JPH05213937A - 環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ^１は（置換）Ｃ≦８アルキルなど、Ｒ^２は水
素、ハロゲン、ヒドロキシルなど、Ｒ^３はＣ_３〜８シク
ロアルキル、Ｒ^４は水素、アルキル又はフェニル、Ｒ^５
及びＲ^６は水素、ハロゲン、シアノなど、Ｒ^７は水素又
はＣ≦６アルキル、ｎは０〜５の整数を示す〕の環式基
置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体。 【効果】 上記の環式基置換イミダゾリル−プロペン酸
誘導体は高血圧及びアテローム性動脈硬化の処置に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は環式基置換のイミダゾリル−プロ
ペン酸誘導体、その製造法、並びにその薬剤における、
特に高血圧剤及び抗アテローム性動脈硬化剤としての使
用法に関する。

【０００２】リーニン、即ち蛋白質分解酵素が生体内に
おいてアンギオテンシノーゲンからデカペプチドのアン
ギオテンシンを除去し、これが順次肺臓、腎臓又は他の
組織で分解して高血圧性オクタペプチドのアンギオテン
シンＩＩを与えることは公知である。アンギオテンシン
ＩＩの種々の効果例えば血管収縮、腎臓におけるＮａ⁺
保持、副腎におけるアルドステロン遊離及び交感神経系
の調子の増大は血圧上昇という意味において相乗的に作
用する。

【０００３】更にアンギオテンシンＩＩは、細胞例えば
心筋細胞及び平滑筋細胞の生長及び複写を促進する性質
をもち、これらは種々の病気の状態（例えば高血圧、ア
テローム性動脈硬化及び心不全）において増加する具合
に生長し且つ増殖する。

【０００４】リーニン活性の禁止のほかに、リーニン−
アンギオテンシン系（ＲＡＳ）における干渉の可能な出
発点は、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性の
禁止及びアンギオテンシンＩＩレセプターの遮閉であ
る。

【０００５】刊行物ヨーロッパ特許第３２４，３７７Ａ
２号、第４０３，１５８Ａ２号及び第４０３，１５９Ａ
２号は、アンギオテンシンＩＩレセプター遮閉作用を有
するフェニル（アルキル）イミダゾール及びイミダゾリ
ルアルケン酸を開示している。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ随時炭素数３〜６
のシクロアルキルで置換されていてよいそれぞれ炭素数
８までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを
表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わ
し、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シ
アノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又は
ペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの
直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１
０のアリールを表わし、ｎは数０、１、２、３、４又は
５を表わし、Ｒ³は炭素数３〜８のシクロアルキルを表
わし、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、又はフェニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一で
も異なっていてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオ
ルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしく
は分岐鎖アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素
又は炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす〕
の環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその
塩に関する。

【０００９】本発明の環式基置換イミダゾリル−プロペ
ン酸は塩の形で存在してもよい。一般に有機又は無機の
塩基又は酸と塩がここに言及しうる。

【００１０】本発明との関連において、生理学的に許容
しうる塩は好適である。イミダゾリル−プロペン酸誘導
体の生理学的に許容しうる塩は、本発明による基質の、
鉱酸、カルボン酸又はスルホン酸との塩である。特に好
適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、又は安息香酸との塩である。

【００１１】生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボ
キシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウ
ム塩であってもよい。特に好適な塩は例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、更にア
ンモニア又は有機アミン例えばエチルアミン、ジ又はト
リエチルアミン、ジ又はトリエタノールアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギ
ニン、リシン又はエチレンジアミンに由来するアンモニ
ウム塩である。

【００１２】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう（対掌体）、或いは像及び鏡像としてふるまわ
ない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。
本発明は対掌体又はジアステレオマー及びその各混合物
に関する。ラセミ体形は、ジアステレオマーと同様に、
公知の方法によって立体異性体的に均一な成分に分離す
ることができる〔参照、Ｅ．Ｉ．エリール（Ｅｌｉｅ
ｌ）、「炭素化合物の立体化学」、マックグロウ・ヒル
（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。

【００１３】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ¹がそ
れぞれ随時シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシルで置換されていてよいそれぞれ
炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケ
ニルを表わし、或いはシクロプロピル、シクロペンチル
又はシクロヘキシルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩
素、臭素、沃素、トリフルオルメチル、トリフルオルメ
トキシ、ペンタフルオルエチル、フェニル、又は炭素数
６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わし、ｎが数
０、１、２、３又は４を表わし、Ｒ³がシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルを表わし、Ｒ⁴が水素又は炭素数６ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同
一でも異なってもよく且つ水素、弗素、塩素、臭素、ト
リフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、又は炭素数
４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁷が
水素又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを
表わす、もの及びその塩である。

【００１４】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ¹
がそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
又はアルケニル、或いはシクロプロピルを表わし、Ｒ²
が水素、弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオルメチ
ル、ペンタフルオルエチル、フェニル、又は炭素数４ま
での直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わし、ｎが数１、
２又は３を表わし、Ｒ³がシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを表わし、
Ｒ⁴が水素又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アル
キルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同一でも異なってもよく且
つ水素、弗素、塩素又は臭素を表わし、Ｒ⁷が水素、メ
チル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表わす、も
の及びその塩である。

【００１５】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、
塩素、沃素、トリフルオルメチル又はペンタフルオルエ
チルを表わし、ｎが数１又は２を表わし、Ｒ³がシクロ
プロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わ
し、Ｒ⁴が水素、メチル又はエチルを表わし、そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素を表わす、もの及びその塩であ
る。

【００１６】更に一般式（ＩＩ）

【００１７】

【化３】

【００１８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は上述した
意味を有する〕のアルデヒドを、最初に不活性な溶媒
中、塩基の存在下における一般式（ＩＩＩ）

【００１９】

【化４】Ｒ³−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｒ⁸ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ³及びｎは上述した意味を有し、そしてＲ⁸は
Ｒ⁴の上述した意味を有し、但し水素を表わさない〕の
化合物との反応により、転化して一般式（ＩＶ）

【００２０】

【化５】

【００２１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸及
びｎは上述して意味を有する〕の化合物を得、次いでそ
の遊離のヒドロキシル官能基を保護基の導入によって保
護し、そして最後の工程において不活性な溶媒中塩基の
存在下に脱離を行い、また酸（Ｒ⁴＝Ｈ）の場合にはそ
のエステルを加水分解し、そしてＲ⁷が水素を表わさな
い場合には−ＮＨ官能基をアルキル化する、ことを特徴
とする本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が発見さ
れた。

【００２２】本発明の方法は次の反応式で例示すること
ができる：

【００２３】

【化６】

【００２４】上述した定義との関連において、ヒドロキ
シル保護基は一般にベンジロキシカルボニル、メタンス
ルホニル、トルエンスルホニル、２−ニトロベンジル、
４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、アリロキシカルボニル、４−メトキ
シカルボニル、アセチル、トリクロルアセチル、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル、２，４−ジメ
トキシベンジロキシカルボニル、２−（メチルチオメト
キシ）エトキシカルボニル、ベンゾイル、４−メチルベ
ンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオルベンゾ
イル、４−クロルベンゾイル又は４−メトキシベンゾイ
ルを含んでなる群からの保護基を表わす。アセチル、メ
タンスルホニル及びトルエンスルホニルは好適である。

【００２５】本方法に適当な溶媒は、反応条件下に変化
しない通常の有機溶媒である。これらは好ましくは、エ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテル、及び炭化水
素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、又は鉱油留分、及びハロゲノ炭化水素例
えばジクロルメタン、トリクロルメタン、テトラクロル
メタン、ジクロルエチレン、トリクロルエチレン又はク
ロルベンゼン、及び酢酸エチル、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、ア
セトン及びニトロメタンを含む。言及した溶媒の混合物
を用いることも可能である。テトラヒドロフラン、塩化
メチレン及びトルエンは種々の工程に好適である。

【００２６】本発明の方法に使用しうる塩基は、一般に
無機又は有機塩基である。これらは好ましくはアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム、アルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、
及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド又
はアミド例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシド
或いはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）、及び有機アミン（トリア
ルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミン）例えばトリエチルアミン、
及び複素環化合物例えば１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピ
リジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモル
フオリンを含む。アルカリ金属例えばナトリウム又はそ
の水素化物例えば水素化ナトリウムを塩基として用いる
ことができる。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）及びＤＢＵは好適である。

【００２７】一般に塩基は式（ＩＩＩ）の化合物１モル
に対して０．０５〜１０モル、好ましくは１〜２モルの
量で使用される。

【００２８】本発明の方法は一般に−１００〜＋１００
℃の温度範囲、好ましくは−７８℃で行われる。

【００２９】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かしながら、本方法を昇圧下又は減圧下（例えば０．５
〜５バールの範囲で行ってもよい。

【００３０】保護基の導入は一般に上述した溶媒の１つ
及び塩基中で、好ましくは塩化メチレン中においてジメ
チルアミノピリジンを用いて行われる。

【００３１】遮閉は一般に０〜＋６０℃の温度範囲で、
好ましくは室温で且つ常圧下に行われる。

【００３２】脱離は一般に上述した溶媒の１つ中、好ま
しくはトルエン中及び言及した塩基の１つ、好ましくは
ＤＢＵの存在下に行われる。

【００３３】脱離は一般に＋３０〜＋１３０℃、好まし
くは＋５０〜＋１００℃の温度範囲で及び常圧で行われ
る。

【００３４】加水分解に適当な塩基は通常の無機塩基で
ある。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物及びア
ルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は水酸化バリウム、及びアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素
ナトリウム、及びアルカリ金属アルコキシド例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドを含む。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムは特に好適に用いられる。

【００３５】加水分解のために適当な溶媒は水又は加水
分解に通常な有機溶媒である。これらは好ましくはアル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール又はブタノール、及びエーテル例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン、及びジメチルホル
ムアミド、並びにジメチルスルホキシドを含む。特に好
ましくはアルコール例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノールが用いられる。上述し
た溶媒の混合物も使用しうる。

【００３６】加水分解は、随時例えばトリフルオル酢
酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸
又は過塩素酸、好ましくはトリフルオル酢酸を用いて行
うこともできる。

【００３７】加水分解は一般に０〜＋１００℃、好まし
くは＋２０〜＋８０℃の温度範囲で行われる。

【００３８】一般に加水分解は常圧で行われる。しかし
ながらこれを減圧下又は昇圧下（例えば０．５〜５バー
ル）で行うこともできる。

【００３９】加水分解を行う場合、塩基はエステル１モ
ルに対して一般に１〜３モル、好ましくは１〜１．５モ
ルの量で使用される。特に好ましくは反応物のモル量が
使用される。

【００４０】反応を行う場合、第１段階において本発明
による化合物のカルボキシレートが中間体として生成す
る。これを単離してもよい。本発明による酸はカルボキ
シレートを通常の無機酸で処理することによって得られ
る。これらは好ましくは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸又は燐酸を含む。この関連においてカルボン酸の製
造には、加水分解からの塩基性反応混合物を、第２段階
においてカルボキシレートを単離することなしに酸性に
することが有利と判明した。次いで酸を常法で単離する
ことができる。塩基性複素環化合物の場合には、カルボ
キシレートの溶液を上述した酸で処理することにより、
複素環化合物の無機酸との塩を得ることもできる。

【００４１】アルキル化は一般にアルキル化剤例えば
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルハライド、スルホン酸エステル或
いは置換又は未置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキル又は（Ｃ₁
〜Ｃ₈）ジアリールスルホネート、好ましくはヨウ化メ
チル又は硫酸ジメチルを用いて行われる。

【００４２】アルキル化は一般に上述した溶媒の１つ
中、好ましくはジメチルホルムアミド中において０〜＋
７０℃、好ましくは０〜＋３０℃の温度範囲及び常圧で
行われる。

【００４３】一般式（ＩＩ）の化合物は、公知であり或
いは常法に従って製造しうる〔参照ＰＣＴ特許願第ＷＯ
９１／００２７７号〕。

【００４４】一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、
又は市販の酸のエステル化による常法によって製造する
ことができる〔参照、例えばＭＳＤブック（Ｂｏｏｋ）
２、１５９３Ｄ〕。

【００４５】一般式（ＩＶ）の化合物は、実際の物質の
代表として新規であり、例えば上述した方法で製造する
ことができる。

【００４６】上述した製造法は簡明化のために示しただ
けである本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造法は
この方法に制限されるものでなく、この方法のいずれの
変法もその製造法と同様に使用することができる。

【００４７】本発明による環式基置換イミダゾリル−プ
ロペン酸及びその誘導体は予見できない有用な薬理学的
作用のスペクトルを示す。

【００４８】本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩ
のレセプターへの結合を競争的に禁止するので、特異的
なＡＩＩ拮抗作用を示す。それはアンギオテンシンＩＩ
の血管収縮及びアルドステロン分泌刺激作用を抑制す
る。更にそれは平滑筋細胞の増殖を禁止する。

【００４９】従ってそれは動脈高血圧及びアテローム性
動脈硬化の処置に対する薬剤に使用しうる。更にそれは
冠状心臓病、心不全、脳機能の変調、虚血性の脳の変
調、末梢循環系の変調、腎臓及び副腎の機能変調、気道
の気管支痙れん及び血管状態の変調、ナトリウム保持及
び浮腫の処置に使用しうる。

【００５０】作動剤(agonists）により誘発された収縮
の抑制の研究 両方の性のウサギを、頸部を強打することにより気絶さ
せそして出血させるか、又は別法としてネムブタル（Ne
mbutal）（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ 静脈内）により麻
酔をかけそして胸部を開くことにより殺す。胸部大動脈
を取り出し、付着している結合組織を取り除き、１．５
ｍｍ幅のリングセグメントに分割し、そしてこれらを、
約３．５ｇの初期荷重下に、下記の組成：１１９ミリモ
ル／ｌＮａＣｌ、２．５ミリモル／ｌ ＣａＣｌ₂×２
Ｈ₂Ｏ、１．２ミリモル／ｌ ＫＨ₂ＰＯ₄、１０ミリモ
ル／ｌ グルコース、４．８ミリモル／ｌ ＫＣｌ、
１．４ミリモル／ｌ ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ及び２５ミリ
モル／ｌ ＮａＨＣＯ₃を持った、３７℃にサーモスタ
ットで調節された、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で通気したク
レブス−ヘンゼライト栄養溶液(Krebs-Henseleit nutri
ent solution)を含む器官浴１０ｍｌに個々に移す。

【００５１】収縮を、ブリッジ増幅器（ミュールハイム
ｉｆｄ又はアーレン ＤＳＭ）によるスタットハム(S
tatham)ＵＣ２セルにより等尺で(isometrically)検出し
そしてＡ−Ｄ変換器〔ムニッヒ、カイスレイ システム
５７０(System 570, Keithley, Munich)によってディ
ジタイズし(digitise)〕そして評価する。作動剤（ａｇ
ｏｎｉｓｔ）の投与応答曲線（ＤＲＣ）実施を時間毎に
作成する。各ＤＲＣを用いて、３又は４つの個々の濃度
を４分間隔で浴に適用する。ＤＲＣの終了及び続く洗浄
サイクル（１６回、それぞれの場合上述した栄養溶液を
用いて約５秒／分）の後、２８分の静置又は保温期間は
置く。この期間中、濃度は概して再び出発値に達する。

【００５２】普通の場合３回目のＤＲＣの高さを、更な
る過程で検討すべき試験物質の評価のための基準量とし
て使用する。それぞれの場合後続のＤＲＣにおける保温
時間の開始時に試験物質を増加投与量で浴に適用する。
この場合には各大動脈環状物を全日の間常に同一の作動
剤で刺激する作動剤とその標準濃度（各投与当りの投与量＝１００μｌ） ＫＣｌ 22.7；32.7；42.7；52.7 ミリモル／ｌ １−ノルアドレナリン 3×10^-9；3×10^-8；3×10^-7；3×10^-6 ｇ／ｍｌ セロトニン 10^-8；10^-7；10^-6；10^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ ９２０ 10^-7；10^-6；10^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン 10^-7；10^-6；10^-5 ｇ／ｍｌ アンギオテンシンＩＩ 3×10^-9；10^-8；3×10^-8；10^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（検討している物質が５０％禁止をもたらす濃
度）の計算に対しては、３回目の準最大作動剤濃度にお
ける効果をそれぞれの場合に基準として用いる。本発明
による化合物は、投与量に依存する具合はアンギオテン
シンＩＩによって誘導されたウサギの切除大動脈の収縮
を禁止する。カリウム減極性化（ｄｅｐｏｌａｒｉｓａ
ｔｉｏｎ）又は他の作動剤によって誘導された収縮は禁
止されないか、又は高濃度において弱く禁止されるにす
ぎなかった。

【００５３】アンギオテンシンＩＩを注入したラットに
対する血圧の測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスター・ラット〔モエ
レガード（Ｍｏｅｌｌｅｇａａｒｄ， Ｃｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎ， Ｄｅｎｍａｒｋ）〕をチオペンタール（ｔｈ
ｉｏｐｅｎｔａｌ， １００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で
麻酔した。気管切開術後、１本のカテテールを血圧測定
のために大腿動脈中に挿入し、１本のカテテールをアン
ギオテンシンＩＩの注入のために且つ１本のカテテール
を基質の投与のために大腿動脈中に挿入する。ガングリ
オン・ブロッカー・ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｖ．）の投与後に、アンギオテンシンＩＩの注入
（０．３μｇ／ｋｇ／分）を開始する。血圧値が安定な
上限値に達するや否や、試験基質を０．５％チロ−ス中
懸濁液又は溶液として静脈内に又は経口的に投与する。
基質の作用による血圧変化を平均値±ＳＥＭとして表に
示す。

【００５４】意識のある高血圧ラットにおける抗高血圧
活性決定 本発明による化合物の経口による抗高血圧活性を、外科
的に誘導した一側性の腎臓動脈狭窄症をもつ意識のある
ラットで試験した。このために右の腎臓動脈の内側巾
０．１８ｍｍの銀製クリップで狭窄した。この高血圧の
形において、血漿リーニン活性はこの狭窄から最初の６
週間上昇した。これらの動物の動脈血圧を「テール・カ
フ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を用いて基質投与後に決め
られた時間に隔で無血（ｂｌｏｏｄｌｅｓｓ）手段によ
り測定した。試験すべき基質は、チロース懸濁液に懸濁
させ、異なる投薬量で胃管により胃内に（「経口的
に」）投与した。本発明による化合物は臨床的に関連し
た投薬量で高血圧ラットの動脈血圧を低下させた。

【００５５】更に本発明による化合物は、放射線活性の
アンギオテンシンＩＩの特異的結合を、濃度依存性型で
禁止した。

【００５６】牛の副腎皮質の膜画分上での、本発明によ
る化合物のアンギオテンシンＩＩレセプターとの相互作
用 新しく切除し且つ副腎髄質を注意深く除去した牛の副腎
皮質（ＡＧＣ）を、ウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ
−Ｔｕｒｒａｘ）〔ジャンケ・アンド・クンケル（Ｊａ
ｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ， Ｓｔａｕｆｅ， ｉ．
Ｂ．）〕によりショ糖溶液（０．３２Ｍ）中で粉砕して
粗い膜のホモジネートを得、次いで２回の遠心分離段階
で部分的に精製して膜画分を得る。

【００５７】次いで牛のＡＧＣの部分的に精製した膜画
分上で、詳細には部分的に精製した膜（５０〜８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３〜５ｎＭ）、試
験緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ₂、０．２５％ ＢＳＡ）及び検討すべき基質を
含有する放射性アンギオテンシンＩＩを、分析容量０．
２５ｍｌで用いることによりレセプターへの結合に関し
て試験する。室温で６０分間の培養後、試料の結合して
ない放射性を湿ったガラス繊維フィルター〔ホワットマ
ン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃ〕で分離し、結合した放
射性を、蛋白質を氷冷した緩衝溶液（５０ｍＭ トリス
／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５％ ＰＥＧ ６０００）で洗
浄後にシンチレーション・カクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌ
ａｔｉｏｎｃｏｃｋｔａｉｌ）中で分光学的に測定す
る。生のデータの解析を、コンピュータのプログラムを
用いて行い、Ｋ_i又はＩＣ₅₀値を得る（Ｋ_i：用いた放射
性に対して補正したＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀値：検討すべき基
質が放射性物の全結合を５０％禁止させる濃度）。

【００５８】平滑筋細胞の増殖の、本発明の化合物によ
る禁止の検討 化合物の抗増殖活性を決定するために、培地体外移植技
術によりラットの大動脈から得た平滑筋細胞を使用する
〔Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、Ｊ．セル・バイオル（Ｃｅｌ
ｌ． Ｂｉｏｌ．）５０、１７２（１９７１）〕。細胞
を適当な培養皿、概して２４穴皿中に接種し、７．５％
ＰＣＳ及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及
び１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む培地（ｐＨ７．４）中に
おいて５％ ＣＯ₂Ｆ、３７℃で２〜３日培養する。こ
の後、細胞を２〜３日間血清の排除により同期化し、次
いでＡＩＩ、血清又は他の因子により増殖を刺激する。
同時に試験化合物を添加する。１６〜２０時間後、³Ｈ
−チミジン １μＣｉを添加し、この基質の、細胞のＴ
ＣＡ−沈殿可能なＤＮＡ中への導入を更に４時間後に決
定する。

【００５９】本新規な活性基質は、公知の方法により通
常の組成物、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤、及び溶液剤に転化す
ることができ、これには不活性、無毒性、かつ薬理学的
に適当な賦形剤又は溶媒が使用される。治療学的に活性
な化合物は、それぞれの場合全混合物の約０．５〜９０
重量％の濃度で、即ち指示する投与量を与えるのに十分
な量で存在すべきである。

【００６０】組成物は、例えば適当ならば乳化剤及び／
又は分散剤を用いることにより活性物質を溶媒及び／又
は賦形剤で増量することによって製造される。この場合
水を希釈剤として用いる時には、適当ならば有機溶媒を
補助溶媒として使用することができる。

【００６１】投与は常法により、好ましくは経口的に又
は非経口的に、特に舌下的に又は静脈内に行われる。

【００６２】非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用
いる活性物質の溶液が使用できる。一般に効果的な結果
を達成するには、静脈内投与の場合約０．００１〜１ｍ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋ
ｇ、また経口投与の場合には約０．０１〜２０ｍｇ／体
重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を投与
することが有利であると判明した。

【００６３】これにも拘らず、時には特に体重又は投与
方法、個人の薬剤に対する挙動、その組成、並びに投与
を行う時間又は間隔に依存して上述した量から逸脱する
ことも必要である。斯くしていくつかの場合には上述し
た最小量以下で処置することが十分であり、一方他の場
合には上述した上限量を越えなければならない。多量の
投与の場合には、これらを１日にわたりいくつかの個々
の投与量に分割することが有利な場合もある。

【００６４】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１｛（２′−（Ｎ
−トリフェニルメチル−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル〕−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸メチル

【００６５】

【化７】

【００６６】ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．
６ｍＭ溶液１０．３ｍｌ（１６．５ミリモル）を、保護
気体下−７８℃において、ＴＨＦ２０ｍｌ中Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミン１．７７ｇ（１７．５ミリモル）の
溶液中に注入した。次いでこの反応溶液を短期間０℃ま
で暖め、再び−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ１０ｍ
ｌ中３−シクロヘキシルプロピオン酸メチル２．５５ｇ
（１５ミリモル）を添加した。この混合物を−７０℃で
３０分間撹拌し、ＴＨＦ１５ｍｌ中２−ｎ−ブチル−４
−クロル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド６．６
３ｇ（１０ミリモル）を添加し、混合物を−７０℃で１
時間更に撹拌した。次いでこれを２５℃までゆっくりと
暖め、飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌを添加し、混
合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣を精製なし
に更に反応せしめた。

【００６７】Ｒ_f＝０．４３及び０．３２（ジアステレ
オマー混合物、酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）実施例ＩＩ ３−アセトキシ−３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−
１−｛（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕−２−シクロヘキシルメチル−プ
ロピオン酸メチル

【００６８】

【化８】

【００６９】実施例Ｉからの化合物８．７ｇ（１０．４
ミリモル）をジクロルメタン１５０ｍｌに溶解し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）４４３ｍｇ
（３．６３ミリモル）及び無水酢酸１．１２ｇ（１０．
９ミリモル）を連続的に添加し、混合物を２５℃で３時
間撹拌した。次いでエーテル３０ｍｌを添加し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液それ
ぞれ５０ｍｌで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮した。このようにして得た生成物を実施
例ＩＩＩにおいて更に反応させた。

【００７０】収量：８．７５ｇ（理論量の９６％） Ｒ_f＝０．６３（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）実施例ＩＩＩ ３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−
（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル〕−２−シクロヘキシルメチル−２−プロペン酸
メチル

【００７１】

【化９】

【００７２】実施例ＩＩからの化合物８．７５ｇ（１
０．４ミリモル）をトルエン１００ｍｌに溶解し、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）を添加し、次いで混合物を９０℃で２０時間
撹拌した。冷却後、これをトルエン／Ｈ₂Ｏ中に入れ、
この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして
残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシ
リカゲル６０でのクロマトグラフィーにかけた。

【００７３】収量：２．８ｇ（理論量の３４％） Ｒ_f＝０．５２（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）実施例ＩＶ ２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チル−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕−１Ｈ−イミダゾル−５−カルボキサルデヒド

【００７４】

【化１０】

【００７５】メタノール１５０ｍｌ中２−ｎ−ブチル−
４−クロル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾル−５−カルボキサルデヒド１
２．０ｇ（１８．１ミリモル）の溶液を、パラジウム
（５％）担持炭１．２ｇ及び酢酸ナトリウム・３水和物
２．４６ｇ（１８．１ミリモル）の存在下に水素圧約３
バールにおいて、２５℃で１．５時間水素化した。次い
で反応溶液から触媒を濾去し、濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけた。

【００７６】収量：３．８５ｇ（理論量の３４％） Ｒ_f＝０．４１（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）実施例Ｖ ３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチル−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−
シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
メチル

【００７７】

【化１１】

【００７８】ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．
６ｍＭ溶液４．１ｍｌ（６．６ミリモル）を、保護気体
下−７８℃において、ＴＨＦ１０ｍｌ中Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミン０．７ｇ（７ミリモル）の溶液中に注入
した。次いでこの反応溶液を短期間０℃まで暖め、再び
−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ５ｍｌ中３−シクロ
ペンチルプロピオン酸メチル０．９４ｇ（６ミリモル）
を添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、
ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例ＩＶからの化合物２．５１ｇ
（４ミリモル）を添加し、混合物を−７８℃で１時間更
に撹拌した。次いでこれを２５℃までゆっくりと暖め、
飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌを添加し、混合物を
酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル／石
油エーテル（３：１）を用いるシリカゲルで精製した。

【００７９】収量：２．１８ｇ（理論量の７０％） Ｒ_f＝０．１８（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２、
ジアステレオマー混合物）実施例ＶＩ ３−アセトキシ−３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２′
−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−
５−イル〕−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸
メチル

【００８０】

【化１２】

【００８１】実施例Ｖからの化合物１１．３ｇ（１４．
４ミリモル）をジクロルメタン１００ｍｌに溶解し、こ
の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
６９４ｍｇ（５．６９ミリモル）及び無水酢酸２．０４
ｇ（２１．６ミリモル）で処理し、混合物を２５℃で１
６時間撹拌した。これをエーテルで希釈し、水（１×４
０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。このように
して得た粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（２：
１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
た。

【００８２】収量：９．３８ｇ（理論量の７９％） Ｒ_f＝０．６１（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）実施例ＶＩＩ ３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチル−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−
シクロペンチルメチル−２−プロペン酸メチル

【００８３】

【化１３】

【００８４】実施例ＶＩからの化合物９．３８ｇ（１
１．４ミリモル）をトルエン１００ｍｌに溶解し、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）４．２６ｍｌ（２８．５ミリモル）を添加
し、混合物を還流下に６時間沸とうさせた。次いでＤＢ
Ｕ４．２５ｍｌ（２８．５ミリモル）を更に添加し、フ
ラスコの内容物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、
混合物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×７０ｍｌ）で洗
浄し、濾過し、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／石
油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけた。

【００８５】収量：５．１ｇ（理論量の５８％） Ｒ_f＝０．７２（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）製造実施例 実施例１ ３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−
（テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−シクロヘキ
シルメチル−２−プロペン酸

【００８６】

【化１４】

【００８７】実施例ＩＩＩからの化合物２．８ｇ（３．
４３ミリモル）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、水９．１ｍ
ｌ及びトリフルオル酢酸９．１ｍｌを添加し、混合物を
２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を希塩酸で
再び酸性にし、酢酸エチルそれぞれ２０ｍｌで３回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そし
て残渣をジクロルメタン／メタノール（１０：１）を用
いるシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにかけた。

【００８８】収量：１．０７ｇ（理論量の５４％） Ｒ_f＝０．４３（ジクロルメタン／メタノール＝１０：
１）実施例２ ３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−
（テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−シクロペン
チルメチル−２−プロペン酸メチル

【００８９】

【化１５】

【００９０】実施例１の方法と同様にして、３−〔２−
ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフ
ェニルメチルテトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−
シクロペンチルメチル−２−プロペン酸メチル２．８ｇ
（３．５ミリモル）から標題の化合物を製造した。

【００９１】収量：１．２ｇ（理論量の６２％） Ｒ_f＝０．４５（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）実施例３ ３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕−２−シクロペンチルメチル−２
−プロペン酸メチル

【００９２】

【化１６】

【００９３】実施例ＶＩＩからの化合物５．０ｇ（６．
６６ミリモル）のメタノール５０ｍｌ中溶液を、濃塩酸
２ｍｌでゆっくり処理した。１５分後に反応溶液を水３
００ｍｌ中に注ぎ、ジクロルメタン（３×７０ｍｌ）で
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮した。この残渣をトルエン／メタノール／氷酢酸（３
５：５：０．２）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。

【００９４】収量：２．０６ｇ（理論量の７５％） Ｒ_f＝０．２５（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３
５：５：０．２）実施例４ ３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕−２−シクロペンチルメチル−２
−プロペン酸

【００９５】

【化１７】

【００９６】実施例３からの化合物１．８ｇ（３．４ミ
リモル）のメタノール５０ｍｌ中溶液に、メタノール１
０ｍｌ中水酸化ナトリウム１ｇの溶液を添加し、混合物
を５０℃で１６時間撹拌した。冷却後、これを希塩酸で
酸性にし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）及びジクロルメ
タン（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を
トルエン／メタノール／氷酢酸（３５：５：０．２）を
用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。

【００９７】収量：１．４１ｇ（理論量の８０％） Ｒ_f＝０．１４（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３
５：５：０．２） 実施例１〜４の方法と同様にして表１に示す化合物を製
造した。

【００９８】塩製造の一般的方法 対応するイミダゾリル−プロペン酸のジオキサン／水中
溶液を当モル量の１ＮＮａＯＨで中和し、凍結し、終夜
凍結乾燥した。

【００９９】

【表１】

【０１００】一般的な方法に従って次の化合物も製造し
た。

【０１０１】

【表２】

【０１０２】ａ）酢酸エチル／石油エーテル＝２：１ ｂ）トルエン／メタノール／氷酢酸＝３５：５：１ ｃ）ジクロルメタン／メタノール＝１０：１ ｄ）トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝１０：３０：１ 本発明の特徴及び態様は以下の通りである： １．一般式

【０１０３】

【化１８】

【０１０４】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ随時炭素数３〜６
のシクロアルキルで置換されていてよいそれぞれ炭素数
８までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを
表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わ
し、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シ
アノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又は
ペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの
直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１
０のアリールを表わし、ｎは数０、１、２、３、４又は
５を表わし、Ｒ³は炭素数３〜８のシクロアルキルを表
わし、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、又はフェニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一で
も異なっていてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオ
ルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしく
は分岐鎖アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素
又は炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす〕
の環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその
塩。

【０１０５】２．Ｒ¹がそれぞれ随時シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで置
換されていてよいそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは
分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、或いはシクロ
プロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わ
し、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオ
ルメチル、トリフルオルメトキシ、ペンタフルオルエチ
ル、フェニル、又は炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキルを表わし、ｎが数０、１、２、３又は４を表わ
し、Ｒ³がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表わし、Ｒ
⁴が水素又は炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを
表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同一でも異なってもよく且つ水
素、弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、トリフル
オルメトキシ、又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキルを表わし、Ｒ⁷が水素又は炭素数４までの直鎖
もしくは分岐鎖アルキルを表わす、上記１の環式基置換
イミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩。

【０１０６】３．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキル又はアルケニル、或いはシクロプ
ロピルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、沃
素、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、フェ
ニル、又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
を表わし、ｎが数１、２又は３を表わし、Ｒ³がシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシク
ロヘプチルを表わし、Ｒ⁴が水素又は炭素数４までの直
鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同一
でも異なってもよく且つ水素、弗素、塩素又は臭素を表
わし、Ｒ⁷が水素、メチル、エチル、プロピル又はイソ
プロピルを表わす、上記１の環式基置換イミダゾリル−
プロペン酸誘導体及びその塩。

【０１０７】４．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が
水素、弗素、塩素、沃素、トリフルオルメチル又はペン
タフルオルエチルを表わし、ｎが数１又は２を表わし、
Ｒ³がシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを表わし、Ｒ⁴が水素、メチル又はエチルを表わ
し、そしてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素を表わす、上記１の
環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその
塩。

【０１０８】５．病気を抑制するための上記１の環式基
置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体。

【０１０９】６．一般式

【０１１０】

【化１９】

【０１１１】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ随時炭素数３〜６
のシクロアルキルで置換されていてよいそれぞれ炭素数
８までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを
表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わ
し、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シ
アノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又は
ペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの
直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１
０のアリールを表わし、ｎは数０、１、２、３、４又は
５を表わし、Ｒ³は炭素数３〜８のシクロアルキルを表
わし、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、又はフェニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一で
も異なっていてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオ
ルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしく
は分岐鎖アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素
又は炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす〕
の環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその
塩を製造するに当って、一般式（ＩＩ）

【０１１２】

【化２０】

【０１１３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は上述した
意味を有する〕のアルデヒドを、最初に不活性な溶媒
中、塩基の存在下における一般式（ＩＩＩ）

【０１１４】

【化２１】Ｒ³−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｒ⁸ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ³及びｎは上述した意味を有し、そしてＲ⁸は
Ｒ⁴の上述した意味を有し、但し水素を表わさない〕の
化合物との反応させて一般式（ＩＶ）

【０１１５】

【化２２】

【０１１６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸及
びｎは上述した意味を有する〕の化合物に変え、次いで
その遊離のヒドロキシル官能基を保護基の導入によって
保護し、そして最後の工程において不活性な溶媒中塩基
の存在下に脱離を行い、また酸（Ｒ⁴＝Ｈ）の場合には
そのエステルを加水分解し、そしてＲ⁷が水素を表わさ
ない場合には−ＮＨ官能基をアルキル化する、一般式
（Ｉ）のイミダゾリル−プロペン酸誘導体の製造法。

【０１１７】７．反応を−１００〜＋１００℃の温度範
囲で行う上記６の方法。

【０１１８】８．上記１の少くとも１種の環式基置換イ
ミダゾリル−プロペン酸誘導体を含有する薬剤。

【０１１９】９．高血圧及びアテローム性動脈硬化の処
置のための上記８の薬剤。

【０１２０】１０．上記１の環式基置換イミダゾリル−
プロペン酸誘導体の、薬剤の製造に対する使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4300エツセン・バル トザウム25 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ビルトシユタイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアル
   キルで置換されていてよいそれぞれ炭素数８までの直鎖
   もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、或い
   は炭素数３〜８のシクロアルキルを表わし、 Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はペ
   ンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの直
   鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１０
   のアリールを表わし、 ｎは数０、１、２、３、４又は５を表わし、 Ｒ³は炭素数３〜８のシクロアルキルを表わし、 Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖アルキ
   ル、又はフェニルを表わし、 Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異なっていてもよく且つ水素、ハ
   ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロ
   キシル、トリフルオルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数
   ６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシを
   表わし、 Ｒ⁷は水素又は炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル
   を表わす〕の環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導
   体及びその塩。