JPH05213939A - 置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） 〔式中Ｒ^１はＣ_≦８アルキル（随時Ｃ_３〜６シクロアル
キルで置換されていてもよい）、Ｃ_３〜８シクロアルキ
ルを；Ｒ^２はＨ、ハロバン、ＯＨ，ＮＯ_２，ＣＮ，ＣＦ
_３等を；Ｒ^３はＨ，Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_６〜１０ア
リール、Ｓ，Ｎ，Ｏから選ばれたヘテロ原子を４個まで
有していてよい５員乃至７員の複素環を；Ｒ^４はＨ，Ｃ
_≦８アルキル、フェニルを；Ｒ^５，Ｒ^６はＨ、ハロゲ
ン、ＣＮ，ＮＯ_２，ＣＦ_３，ＯＨ等を；Ｒ^７はＨ，Ｃ
_１〜６アルキルを表わす〕の置換されたイミダゾリル−
プロペン酸誘導体。 【効果】 式（Ｉ）の誘導体は高血圧及び抗アテローム
性動脈硬化の薬剤における活性物質として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な置換されたイミダゾリル−
プロペン酸誘導体、その製造法、並びにその高血圧及び
抗アテローム性動脈硬化薬剤としての使用法に関する。

【０００２】リーニン、即ち蛋白質分解酵素が生体内に
おいてアンギオテンシノーゲンからデカペプチドのアン
ギオテンシンＩを除去し、このデカペプチドが順次肺
臓、腎臓又は他の組織で分解して高血圧性オクタペプチ
ドのアンギオテンシンＩＩを与えることは公知である。
アンギオテンシンＩＩの種々の効果例えば血管収縮、腎
臓におけるＮａ⁺保持、副腎におけるアルドステロン遊
離及び交感神経系の調子の増大は血圧上昇という意味に
おいて相乗的に作用する。

【０００３】更にアンギオテンシンＩＩは、細胞例えば
心筋細胞及び平滑筋細胞の生長及び複写を促進する性質
をもち、これらは種々の病気の状態（例えば高血圧、ア
テローム性動脈硬化及び心不全）において増加する具合
に生長し且つ増殖する。

【０００４】リーニン活性の禁止のほかに、リーニン−
アンギオテンシン系（ＲＡＳ）における干渉の可能な出
発点は、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性の
禁止及びアンギオテンシンＩＩレセプターの遮閉であ
る。

【０００５】刊行物のヨーロツパ特許第３２４,３７７
Ａ２号、第４０３,１５８Ａ２号及び第４０３,１５９Ａ
２号において、位置２の意味の範囲（本発明による化合
物を参照、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ³）がプロペン酸及び
そのエステルを包含し且つ末端のフエニル環がテトラゾ
ール環で置換されているフエニル（アルキル）イミダゾ
ール及びイミダゾリル−カルケン酸を記述しているが、
この置換パターンの代表的な実際の物質については参考
例を示していない。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】［式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素或いは炭素
数１０までを有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
或いは炭素数６〜１０のアリール或いはＳ、Ｎ及びＯを
含んでなる系からのヘテロ原子を４つまで有していてよ
い５〜７員の飽和又は不飽和の複素環を表わし、但しこ
れらの各は随時同一の又は異なるハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシにより或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−Ｎ
Ｒ⁸Ｒ⁹の基によりモノ〜トリ置換されていてよく、なお
Ｒ⁸及びＲ⁹は同一でも異なつてもよく且つ水素、炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフエニルを示
し、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、或いはフエニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異
なつてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオルメトキ
シ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素又は炭素
数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わす］の置
換されたイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩に
関する。

【０００９】本発明の置換されたイミダゾリル−プロペ
ン酸誘導体は、その塩の形で存在してもよい。一般に有
機又は無機の塩基又は酸との塩がここに言及しうる。

【００１０】本発明との関連において、生理学的に許容
しうる塩は好適である。イミダゾリル−プロペン酸誘導
体の生理学的に許容しうる塩は、本発明による基質の、
鉱酸、カルボン酸又はスルホン酸との塩である。特に好
適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、又は安息香酸との塩である。

【００１１】生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボ
キシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウ
ム塩であつてもよい。特に好適な塩は例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、更にア
ンモニア又は有機アミン例えばエチルアミン、ジ又はト
リエチルアミン、ジ又はトリエタノールアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギ
ニン、リシン又はエチレンジアミンに由来するアンモニ
ウム塩である。

【００１２】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう（対掌体）、或いは像及び鏡像としてふるまわ
ない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。
本発明は対掌体又はジアステレオマー及びその各混合物
に関する。ラセミ体形は、ジアステレオマーと同様に、
公知の方法によつて立体異性体的に均一な成分に分離す
ることができる［参照、Ｅ.Ｉ.エリール（Eliel）、
「炭素化合物の立体化学」、マツクグロウ・ヒル（McGr
aw Hill）、１９６２］。

【００１３】複素環は一般に５〜７員の、好ましくは５
〜６員の、２つまでの酸素、硫黄及び／又は窒素原子を
ヘテロ原子として含有していてよい飽和又は不飽和環を
表わす。１つの酸素、硫黄及び／又は２つまでの窒素原
子を含有する５及び６員環は好適である。次のものは好
適なものとして言及しうる：チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテ
トラゾリル。

【００１４】一般式（Ｉ）の好適な化合物はＲ¹がそれ
ぞれ炭素数６までを有し且つそれぞれ随時シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
で置換されていてよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又は
アルケニルを表わし、或いはシクロプロピル、シクロペ
ンチル、又はシクロヘキシルを表わし、Ｒ²が水素、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルメチル、トリフ
ルオルメトキシ、ペンタフルオルエチル、フエニル、或
いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
Ｒ³が水素或いは炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを表わし、或いはそれぞれ随時同一の又は異なる弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオルメチル又はトリフルオルメトキシにより或いは
炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ
により或いは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基により２つまで置換され
ていてもよいフエニル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピリル又はピリジルを表わし、但しＲ⁸及びＲ⁹が同
一でも異なつてもよく且つ水素或いは炭素数４までの直
鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁴が水素或いは炭素
数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶が同一でも異なつてもよく且つ水素、弗素、塩素、
臭素、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、或
いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
Ｒ⁷が水素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを表わす、もの及びその塩である。

【００１５】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ¹
がそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
又はアルケニル、或いはシクロプロピルを表わし、Ｒ²
が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルメチ
ル、ペンタフルオルエチル、フエニル、或いは炭素数４
までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ³が水素或
いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
或いはそれぞれ随時弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシ
ル、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシによ
り或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はア
ルコキシにより或いは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基により置換され
ていてもよいフエニル、フリル又はチエニルを表わし、
但しＲ⁸及びＲ⁹が同一でも異なつてもよく且つ水素、メ
チル又はエチルを表わし、Ｒ⁴が水素或いは炭素数４ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同
一でも異なつてもよく且つ水素、弗素、塩素、又は臭素
を表わし、Ｒ⁷が水素、メチル、エチル、イソプロピ
ル、又はプロピルを表わす、もの及びその塩である。

【００１６】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アル
キル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩
素、ヨウ素、トリフルオルメチル、又はペンタフルオル
エチルを表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数４までの直鎖
又は分岐鎖アルキルを表わし、或いはそれぞれ随時弗
素、塩素、シアノ又はメトキシで置換されていてもよい
フエニル、フリル又はチエニルを表わし、Ｒ⁴が水素、
メチル、又はエチルを表わし、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素
を表わす、もの及びその塩である。

【００１７】更に一般式（ＩＩ）

【００１８】

【化３】

【００１９】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上述した
意味を有する］のアルデヒドを、最初に不活性な溶媒中
塩基の存在下において、一般式(ＩＩＩ)

【００２０】

【化４】 Ｒ³-(ＣＨ₂)₂-ＣＯ₂Ｒ¹⁰ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ³は上述した意味を有し、そしてＲ¹⁰は上述
したＲ⁴の意味を有し、但しこれは水素を表わさない］
の化合物と反応させることによつて、一般式（ＩＶ）

【００２１】

【化５】

【００２２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ
¹⁰は上述した意味を有する］の化合物を製造し、次いで
遊離のヒドロキシル官能基を保護基の導入によつて保護
し、そして最後の工程において不活性な溶媒中塩基の存
在化に脱離を行い、また酸（Ｒ⁴＝Ｈ）の場合にはエス
テルを加水分解し、そしてＲ⁷が水素を表わさない場合
には−ＮＨ官能基をアルキル化する、ことを特色とする
本発明による一般式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法
が発見された。

【００２３】本発明の方法は例えば次の反応式で例示す
ることができる。

【００２４】

【化６】

【００２５】上述した定義との関連において、ヒドロキ
シル保護基は一般にベンジロキシカルボニル、メタンス
ルホニル、トルエンスルホニル、２−ニトロベンジル、
４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、アリロキシカルボニル、４−メトキ
シカルボニル、アセチル、トリクロルアセチル、２,２,
２−トリクロルエトキシカルボニル、２,４−ジメトキ
シベンジロキシカルボニル、２−（メチルチオメトキ
シ）エトキシカルボニル、ベンゾイル、４−メチルベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオルベンゾイ
ル、４−クロルベンゾイル又は４−メトキシベンゾイル
を含んでなる群からの保護基を表わす。アセチル、メタ
ンスルホニル及びトルエンスルホニルは好適である。

【００２６】本方法に適当な溶媒は、反応条件下に変化
しない通常の有機溶媒である。これらは好ましくは、エ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテル、及び炭化水
素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、又は鉱油留分、及びハロゲノ炭化水素例
えばジクロルメタン、トリクロルメタン、テトラクロル
メタン、ジクロルエチレン、トリクロルエチレン又はク
ロルベンゼン、及び酢酸エチル、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、ア
セトン及びニトロメタンを含む。言及した溶媒の混合物
を用いることも可能である。テトラヒドロフラン、塩化
メチレン及びトルエンは種々の工程に好適である。

【００２７】本発明の方法に使用しうる塩基は、一般に
無機又は有機塩基である。これらは好ましくはアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム、アルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、
及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド又
はアミド例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシド
又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド或いはリチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）、及び有機アミン（トリア
ルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミン）例えばトリエチルアミン、
及び複素環化合物例えば１,４−ジアザビシクロ［２.
２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシク
ロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモルフオ
リンを含む。アルカリ金属例えばナトリウム又はその水
素化物例えば水素化ナトリウムを塩基として用いること
もできる。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及
びＤＢＵは好適である。

【００２８】一般に塩基は式（ＩＩＩ）の化合物１モル
に対して０.０５〜１０モル、好ましくは１〜２モルの
量で使用される。

【００２９】本発明の方法は一般に−１００〜＋１００
℃の温度範囲、好ましくは−７８℃で行われる。

【００３０】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かしながら、本方法を昇圧下又は減圧下（例えば０.５
〜５バールの範囲）で行なつてよい。

【００３１】保護基の導入は一般に上述した溶媒の１つ
及び塩基の存在下に、好ましくは塩化メチレン中、ジメ
チルアミノピリジンを用いて行われる。

【００３２】保護は一般に０〜＋６０℃の温度範囲、好
ましくは室温で且つ常圧下に行われる。

【００３３】脱離は一般に上述した溶媒の１つ、好まし
くはトルエン中において言及した塩基の１つ、好ましく
はＤＢＵの存在下に行われる。

【００３４】脱離は一般に＋３０〜＋１３０℃、好まし
くは＋５０〜＋１００℃の温度範囲及び常圧下に行われ
る。

【００３５】加水分解に適当な塩基は通常の無機塩基で
ある。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物及びア
ルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は水酸化バリウム、及びアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素
ナトリウム、及びアルカリ金属アルコキシド例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドを含む。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムは特に好適に用いられる。

【００３６】加水分解のために適当な溶媒は水又は加水
分解に通常な有機溶媒である。これらは好ましくはアル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール又はブタノール、及びエーテル例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン、及びジメチルホル
ムアミド、並びにジメチルスルホキシドを含む。特に好
ましくはアルコール例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノールが用いられる。上述し
た溶媒の混合物も使用しうる。

【００３７】加水分解は、随時例えばトリフルオル酢
酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸
又は過塩素酸、好ましくはトリフルオル酢酸を用いて行
うこともできる。

【００３８】加水分解は一般に０〜＋１００℃、好まし
くは＋２０〜＋８０℃の温度範囲で行われる。

【００３９】一般に加水分解は常圧で行われる。しかし
ながらこれを減圧下又は昇圧下（例えば０.５〜５バー
ル）で行うこともできる。

【００４０】加水分解を行う場合、塩基はエステル１モ
ルに対して一般に１〜３モル、好ましくは１〜１.５モ
ルの量で使用される。特に好ましくは反応物のモル量が
使用される。

【００４１】反応を行う場合、第１段階において本発明
による化合物のカルボキシレートが中間体として生成す
る。これを単離してもよい。本発明による酸はカルボキ
シレートを通常の無機酸で処理することによつて得られ
る。これらは好ましくは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸又は燐酸を含む。この関連においてカルボン酸の製
造には、加水分解からの塩基性反応混合物を、第２段階
においてカルボキシレートを単離することなしに酸性に
することが有利と判明した。次いで酸を常法で単離する
ことができる。塩基性複素環化合物の場合には、カルボ
キシレートの溶液を上述した酸で処理することにより、
複素環化合物の無機酸との塩を得ることもできる。

【００４２】アルキル化は一般にアルキル化剤例えば
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルハライド、スルホン酸エステル或
いは置換又は未置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキル又は（Ｃ₁
〜Ｃ₈）ジアリールスルホネート、好ましくはヨウ化メ
チル又は硫酸ジメチルを用いて行われる。

【００４３】アルキル化は一般に上述した溶媒の１つ
中、好ましくはジメチルホルムアミド中において０〜＋
７０℃、好ましくは０〜＋３０℃の温度範囲及び常圧で
行われる。

【００４４】一般式（ＩＩ）の化合物は、公知であり或
いは常法に従つて製造しうる［参照ＰＣＴ特許願第ＷＯ
９１／００２７７号］。

【００４５】一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり又
は通常の方法で製造することができる［参照、バイルシ
ユタイン（Beilstein）９、５１１］。

【００４６】一般式（ＩＶ）の化合物は、実際の物質の
代表として新規であり、例えば上述した方法で製造する
ことができる。

【００４７】上述した製造法は簡明化のために示しただ
けである本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造法は
この方法に制限されるものでなく、この方法のいずれの
変法もその製造法と同様に使用することができる。

【００４８】置換されたイミダゾリル−プロペン酸誘導
体は予見できない有用な薬理学的作用を示す。

【００４９】本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩ
のレセプターへの結合を競争的に禁止するので、特異的
なＡＩＩ拮抗作用を示す。それはアンギオテンシンＩＩ
の血管収縮及びアルドステロン分泌刺激作用を抑制す
る。更にそれは平滑筋細胞の増殖を禁止する。

【００５０】従つてそれは動脈高血圧及びアテローム性
動脈硬化の処置に対する薬剤に使用しうる。更にそれは
冠状心臓病、心不全、脳機能の変調、虚血性の脳の変
調、末梢循環系の変調、腎臓及び副腎の機能変調、気道
の気管支痙れん及び血管状態の変調、ナトリウム保持及
び浮腫の処置に使用しうる。

【００５１】作動剤で誘導した収縮の禁止に関する検討 雌雄のウサギの首を一撃して麻痺させ且つ出血させ、或
いはウサギをネンブタル（Nembutal）（約６０〜８０ｍ
ｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.）で麻酔をかけ、胸を開けて殺す。胸
部大動脈を取り出し、付着する連結組織を除去し、巾
１.５ｍｍの環部分に分け、これらをそれぞれ、３７℃
に保持した且つ次の組成をもつ９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で
ばつ気したクレブス−ヘンセライト栄養溶液を含む器官
浴１０ｍｌに約３.５ｇの初期負荷量で添加する：Ｎａ
Ｃｌ １１９ミリモル／ｌ；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ ２.５
ミリモル／ｌ；ＫＨ₂ＰＯ₄ １.２ミリモル／ｌ；グルコ
ース１０ミリモル／ｌ；ＫＣｌ ４.８ミリモル／ｌ；Ｍ
ｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ １.４ミリモル／ｌ及びＮａＨＣＯ₃
２５ミリモル／ｌ。

【００５２】収縮はブリツジ増巾器［ｉｆｄミユルハイ
ム（Muelheim）又はＤＳＭアーレン（Aalen）］を用い
てスタタム（Statham）ＵＣ２セルにより等長的に検知
し、Ａ／Ｄ変換器［５７０システム、キースリー（Keit
hley，Munich）］を用いてデシタル化し且つ評価する。
作動剤（agonist）の投与応答曲線（ＤＲＣ）の決定は
時間毎に行う。各ＤＲＣを用いて、３又は４つの個々の
濃度を４分間隔で浴に適用する。ＤＲＣの終了及び続く
洗浄サイクル（１６回、それぞれの場合上述した栄養溶
液を用いて約５秒／分）の後、２８分の静置又は保温期
間を置く。この期間中、濃度は概して再び出発値に達す
る。

【００５３】普通の場合３回目のＤＲＣの高さを、更な
る過程で検討すべき試験物質の評価のための基準量とし
て使用する。それぞれの場合後続のＤＲＣにおける保温
時間の開始時に試験物質を増加投与量で溶に適用する。
この場合には各大動脈環状物を全日の間常に同一の作動
剤で刺激する。

【００５４】作動剤とその標準濃度（各投与当りの投与量＝１００μｌ） ＫＣｌ 22.7；32.7；42.7；52.7 ミリモル/1 1−ノルアドレナリン 3×10^-9；3×10^-8；3×10^-7；3×10^-6 g/ml セロトニン 10^-8；10^-7；10^-6；10^-5 g/ml Ｂ−ＨＴ ９２０ 10^-7；10^-6；10^-5 g/ml メトキサミン 10^-7；10^-6；10^-5 g/ml アンギオテンシンＩＩ 3×10^-9；10^-8；3×10^-8；10^-7 g/ml ＩＣ₅₀（検討している物質が５０％禁止をもたらす濃
度）の計算に対しては、３回目の準最大作動剤濃度にお
ける効果をそれぞれの場合に基準として用いる。本発明
による化合物は、投与量に依存する具合にアンギオテン
シンＩＩによつて誘導されたウサギの切除大動脈の収縮
を禁止する。カリウム減極性化（depolarisation）又は
他の作動剤によつて誘導された収縮は禁止されないか、
又は高濃度において弱く禁止されるにすぎなかつた。

【００５５】アンギオテンシンＩＩを注入したラツトに
対する血圧の測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウイスター・ラツト［モエ
レガード（Moellegaard，Copenhagen，Denmark）］をチ
オペンタール（thiopental，１００ｍｇ／ｋｇｉ.ｐ.）
で麻酔した。気管切開術後、１本のカテテールを血圧測
定のために大腿動脈中に挿入し、１本のカテテールをア
ンギオテンシンＩＩの注入のために且つ１本のカテテー
ルを基質の投与のために大腿静脈中に挿入する。ガング
リオン・ブロツカー・ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ
ｉ.ｖ.）の投与後に、アンギオテンシンＩＩの注入
（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始する。血圧値が安定な
上限値に達するや否や、試験基質を０.５％チロース中
懸濁液又は溶液として静脈内に又は経口的に投与する。
基質の作用による血圧変化は平均値±ＳＥＭとしてその
表に示される。

【００５６】意識のある高血圧ラツトにおける抗高血圧
活性の決定 本発明による化合物の経口による抗高血圧活性を、外科
的に誘導した一側性の腎臓動脈狭窄症をもつ意識のある
ラツトで試験した。このために右の腎臓動脈を内側巾
０.１８ｍｍの銀製クリツプで狭窄した。この高血圧の
形において、血漿リーニン活性はこの狭窄から最初の６
週間上昇した。これらの動物の動脈血圧を「テール・カ
フ（tail cuff）」を用いて基質投与後に決められた時
間々隔で無血（bloodless）手段により測定した。試験
すべき基質は、チロース懸濁液に懸濁させ、異なる投薬
量で胃管により胃内に（「経口的に」）投与した。本発
明による化合物は臨床的に関連した投薬量で高血圧ラツ
トの動脈血圧を低下させた。更に本発明による化合物
は、放射線活性のアンギオテンシンＩＩの特異的結合
を、濃度依存性型で禁止した。

【００５７】牛の副腎皮質の膜画分上での、本発明によ
る化合物のアンギオテンシンＩＩレセプターとの相互作
用 新しく切除し且つ副腎髄質を注意深く除去した牛の副腎
皮質（ＡＧＣ）を、ウルトラ−ツラツクス（Ultra-Turr
ax）［ジヤンケ・アンド・クンケル（Janke &Kunkel，S
taufen i.B.）］によりシヨ糖溶液（０.３２Ｍ）中で粉
砕して粗い膜のホモジネートを得、次いで２回の遠心分
離段階で部分的に精製して膜画分を得る。

【００５８】次いで牛のＡＧＣの部分的に精製した膜画
分上で、詳細には部分的に精製した膜（５０〜８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３〜５ｎＭ）、試
験緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂、０.２５％ ＢＳＡ）及び検討すべき基質を含有
する放射性アンギオテンシンＩＩを、分析容量０.２５
ｍｌで用いることによりレセプターへの結合に関して試
験する。室温で６０分間の培養後、試料の結合してない
放射性を湿つたガラス繊維フイルター［ホワツトマン
（Whatman）ＧＦ／Ｃ］で分離し、結合した放射性を、
蛋白質を氷冷した緩衝溶液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、
ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）で洗浄後にシンチレ
ーシヨン・カクテル（scintillation cocktail）中で分
光学的に測定する。生のデータの解析を、コンピユータ
のプログラムを用いて行い、Ｋｉ又はＩＣ₅₀値を得る
（Ｋｉ：用いた放射性に対して補正したＩＣ₅₀値；ＩＣ
₅₀値：検討すべき基質が放射性物の全結合を５０％禁止
させる濃度）。

【００５９】平滑筋細胞の増殖の、本発明の化合物によ
る禁止の検討 化合物の抗増殖活性を決定するために、培地体外移植技
術によりラツトの大動脈から得た平滑筋細胞を使用する
［Ｒ．ロス（Ross）、Ｊ．セル・バイオル（Cell．Bio
l.）５０、１７２（１９７１）。細胞を適当な培養皿、
概して２４穴皿中に接種し、７.５％ＰＣＳ及び７.５％
ＮＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓを含む培地（ｐＨ７.４）中において５％ＣＯ₂下、３
７℃で２〜３日培養する。この後、細胞を２〜３日間血
清の排除により同期化し、次いでＡＩＩ、血清又は他の
因子により増殖を刺激する。同時に試験化合物を添加す
る。１６〜２０時間後、³Ｈ−チミジン１μＣｉを添加
し、この基質の、細胞のＴＣＡ−沈殿可能なＤＮＡ中へ
の導入を更に４時間後に決定する。

【００６０】本新規な活性基質は、公知の方法により通
常の組成物、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エー
ロゾル、シロツプ、乳剤、懸濁剤、及び溶液剤に転化す
ることができ、これには不活性、無毒性、かつ薬理学的
に適当な賦形剤又は溶媒が使用される。治療学的に活性
な化合物は、それぞれの場合全混合物の約０.５〜９０
重量％の濃度で、即ち指示する投与量を与えるのに十分
な量で存在すべきである。

【００６１】組成物は、例えば適当ならば乳化剤及び／
又は分散剤を用いることにより活性物質を溶媒及び／又
は賦形剤で増量することによつて製造される。この場合
水を希釈剤として用いる時には、適当ならば有機溶媒を
補助溶媒として使用することができる。

【００６２】投与は常法により、好ましくは経口的に又
は非経口的に、特に舌下的に又は静脈内に行われる。

【００６３】非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用
いる活性物質の溶液が使用できる。一般に効果的な結果
を達成するには、静脈内投与の場合約０.００１〜１ｍ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋ
ｇ、また経口投与の場合には約０.０１〜２０ｍｇ／体
重ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を投与
することが有利であると判明した。

【００６４】これにも拘らず、時には特に体重又は投与
方法、個人の薬剤に対する挙動、その組成、並びに投与
を行う時間又は間隔に依存して上述した量から逸脱する
ことも必要である。斯くしていくつかの場合には上述し
た最小量以下で処置することが十分であり、一方他の場
合には上述した上限量を越えなければならない。多量の
投与の場合には、これらを１日にわたりいくつかの個々
の投与量に分割することが有利な場合もある。

【００６５】出発化合物

【００６６】

【実施例】実施例Ｉ ２−ベンジル−３−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１
−｛（２′−（Ｎ−トリフエニルメチル−テトラゾル−
５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
メチル

【００６７】

【化７】

【００６８】３−フエニルプロピオン酸メチル１８０.
４ｍｇ（１.１ミリモル）をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、次
いでシクロヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの
１.５Ｍ溶液０.８ｍｌ（１.２ミリモル）を−７８℃で
添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ
５ｍｌ中２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−［（２′−
（Ｎ−トリフエニルメチル−テトラゾル−５−イル）ビ
フエニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾル−５
−カルボキサルデヒド６６２.５ｍｇ（１.０ミリモル）
を添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽
和塩化アンモニウム溶液５ｍｌを０℃で添加し、そして
混合物をエーテル２０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、残りを酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：１）を用いるシリカゲル６０でのクロマトグラ
フイーにかけた。

【００６９】収量：３００ｍｇ（理論量の３６％） Ｒｆ＝０.５３及び０.４８ジアステレオマー混合物（酢
酸エチル：石油エーテル１：１）実施例ＩＩ （Ｅ）−２−ベンジル−３−［２−ｎ−ブチル−４−ク
ロル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフエニルメチル−テト
ラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル｝−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−プロペン酸メチル

【００７０】

【化８】

【００７１】実施例Ｉからの化合物３００ｍｇ（０.３
６ミリモル）をジクロルメタン３ｍｌに溶解し、次いで
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１６ｍｇ
（０.１３ミリモル）及び無水酢酸４１ｍｇ（０.４ミリ
モル）を連続して添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌
し、そして水２ｍｌ及びエーテル１０ｍｌを添加した。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナト
リウム溶液各３ｍｌで連続的に抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。このようにして得た粗生
成物をトルエン３ｍｌに溶解し、次いで１,８−ジアザ
ビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１
８３ｍｇ（１.２ミリモル）を添加し、混合物を９０℃
で２時間撹拌した。冷却後エーテル３ｍｌを添加し、混
合物を飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで抽出し、有機相
を濃縮し、そして残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（１：２）を用いるシリカゲル６０でのクロマトグラフ
イーにかけた。

【００７２】収量：１２０ｍｇ（理論量の４１％） Ｒｆ＝０.６３（酢酸エチル：石油エーテル１：１）実施例ＩＩＩ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２′−（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾル−５−
イル）−ビフエニル−４−イル）−メチル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル］−２−（２−メチルプロピル）−
３−プロペン酸エチル

【００７３】

【化９】

【００７４】実施例ＩＩの方法と同様にして、３−［２
−ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−（Ｎ−トリ
フエニルメチルテトラゾル−５−イル）−ビフエニル−
４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−
３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−２−プ
ロペン酸エチル１.７２ｇ（２.１３ミリモル）から標題
の化合物を製造した。

【００７５】収量：４４０ｍｇ（理論量の２７％） Ｒｆ＝０.７１（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）実施例ＩＶ ２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフエニルメ
チル−テトラゾル−５−イル）−ビフエニル−４−イ
ル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド

【００７６】

【化１０】

【００７７】メタノール１５０ｍｌ中２−ｎ−ブチル−
４−クロル−１−［（２′−（Ｎ−トリフエニルメチル
−テトラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド１
２.０ｇ（１８.１ミリモル）の溶液を、パラジウム担持
炭（５％）１.２ｇ及び酢酸ナトリウム・３Ｈ₂Ｏ ２.４
６ｇ（１８.１ミリモル）の存在下に、約３バール、２
５℃で１.５時間水素化した。次いで溶液を触媒から濾
別し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフイー
にかけた。

【００７８】収量：３.８５ｇ（理論量の３４％） Ｒｆ＝０.４１（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）実施例Ｖ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフエ
ニルメチルテトラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−
（２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオン
酸エチル

【００７９】

【化１１】

【００８０】ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１.
６Ｎ溶液５.１５ｍｌ（８.２５ミリモル）を、保護気体
下−７８℃においてＴＨＦ１０ｍｌ中Ｎ,Ｎ−ジイソプ
ロピルアミン０.８９ｇ（８.７５ミリモル）の溶液中に
注入した。次いでこの反応溶液を短期間０℃まで暖め、
再び−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ５ｍｌ中イソカプロン
酸エチル１.２４ｍｌ（７.５ミリモル）を添加した。こ
の混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ２０ｍｌ
中の実施例ＩＶからの生成物３.１４ｇ（５ミリモル）
を添加し、混合物を更に−７８℃で１時間撹拌した。次
いでこれを２５℃までゆつくり暖め、飽和塩化アンモニ
ウム溶液２０ｍｌを添加し、それぞれ酢酸エチル５０ｍ
ｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を
用いるシリカゲルで精製した。収量：１.８２ｇ（理論
量の４７％） Ｒｆ＝０.２７（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１、
ジアステレオマー混合物）実施例ＶＩ ３−アセトキシ−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２′
−（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾル−５−イル）ビ
フエニル−４−イル）−メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−
５−イル）−２−（２−プロピルメチル）−プロピオン
酸エチル

【００８１】

【化１２】

【００８２】実施例Ｖからの化合物１１.１ｇ（１４.４
ミリモル）をジクロルメタン１００ｍｌに溶解し、Ｎ,
Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６２６ｍｇ
（５.１３ミリモル）及び無水酢酸２.０４ｍｌ（２１.
６ミリモル）で処理し、混合物を２５℃で１６時間撹拌
した。これをエーテルで希釈し、水（１×５０ｍｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍｌ）、及び飽和塩
化ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し且つ濃縮した。このようにして
得た粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を
用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーにかけた。

【００８３】収量：１１.７ｇ（理論量の１００％） Ｒｆ＝０.５２（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１、
ジアステレオマー混合物）実施例ＶＩＩ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフエ
ニルメチルテトラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−
（２−メチルプロピル）−２−プロペン酸エチル

【００８４】

【化１３】

【００８５】実施例ＶＩからの化合物１１.７ｇ（１４.
３ミリモル）をトルエン１５０ｍｌに溶解し、１,８−
ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）５.３ｍｌ（３５.８ミリモル）を添加し、混合物を
還流下に５時間沸とうさせた。次いで更にＤＢＵ２ｍｌ
（１３.５ミリモル）を添加し、混合物を還流下に更に
２.５時間沸とうさせた。冷却後、これを飽和塩化ナト
リウム溶液（１×７０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、且つ濃縮した。残渣を酢酸
エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルで
のクロマトグラフイーにかけた。

【００８６】収量：３ｇ（理論量の２８％） Ｒｆ＝０.６８（酢酸エチル／石油エーテル１：１）製造実施例 実施例１ （Ｅ）−２−ベンジル−３−［２−ｎ−ブチル−４−ク
ロル−１−｛（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフエ
ニル−４−イル）−メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−
イル］−２−プロペン酸

【００８７】

【化１４】

【００８８】実施例ＩＩからの化合物８１ｍｇ（０.１
ミリモル）を２Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液３
ｍｌに溶解し、混合物を沸とうするまで３０分間加熱
し、冷却後塩酸でｐＨ１まで酸性にし、ジクロルメタン
２０ｍｌで抽出した。濃縮後、残渣をジクロルメタン／
メタノール／氷酢酸（１０：１：０.５）を用いるシリ
カゲル６０でのクロマトグラフイーにかけた。

【００８９】収量：３７ｍｇ（理論量の６７％） Ｒｆ＝０.４０（ジクロルメタン／メタノール／氷酢酸
＝１０：１：０.５）実施例２ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２′−（テトラゾル−５−イル）−ビフエニル−４
−イル）−メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−
２−（４−メトキシベンジル）−２−プロペン酸

【００９０】

【化１５】

【００９１】ＴＨＦ６ｍｌ中３−［２−ｎ−ブチル−４
−クロル−１−｛（２′−（Ｎ−トリフエニルメチルテ
トラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル｝
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（４−メトキシ
ベンジル）−２−プロペン酸メチル３５６ｍｇ（０.４
２ミリモル）の溶液に水２ｍｌ及びトリフルオル酢酸２
ｍｌを添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌し、
濃縮し、ジオキサン／水（１：１）中に入れ、濃水酸化
リチウム溶液でアルカリ性にした。この反応混合物を２
５℃で３時間撹拌し、酢酸エチルで振とうにより抽出
し、水性相を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで１回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣
をジクロルメタン／メタノール（８：１）を用いるシリ
カゲル６０でのクロマトグラフイーにかけた。

【００９２】収量：２３０ｍｇ（理論量の９４％） Ｒｆ＝０.６３（ジクロルメタン／メタノール＝８：
１）実施例３ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２′−（テトラゾル−５−イル）−ビフエニル−４
−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２
−（２−メチルプロピル）−２−プロペン酸エチル

【００９３】

【化１６】

【００９４】ＴＨＦ１０ｍｌ中実施例ＩＩＩからの化合
物４４０ｍｇ（０.５６ミリモル）の溶液に、Ｈ₂Ｏ １.
５ｍｌ及びトリフルオル酢酸１.５ｍｌを連続的に添加
した。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、エーテル２０ｍｌで洗浄し、
そして水性相を半濃塩酸で酸性にし、それぞれ酢酸エチ
ル３０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、そして残渣をジクロルメタン／メタノ
ール（１０：１）を用いるシリカゲル６０でのクロマト
グラフイーにかけた。

【００９５】収量：１３０ｍｇ（理論量の４３％） Ｒｆ＝０.３１（ジクロルメタン／メタノール＝１０：
１）実施例４ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフエニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−
（２−チエニルエチル）−２−プロペン酸

【００９６】

【化１７】

【００９７】実施例１の方法と同様にして、（Ｅ）−３
−［２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−｛（２′−（テ
トラゾル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル｝
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニル
メチル）−２−プロペン酸メチル４１０ｍｇ（０.７２
ミリモル）から標題の化合物を製造した。

【００９８】収量：１１０ｍｇ（理論量の２８％） Ｒｆ＝０.２７（ジクロルメタン／メタノール＝１０：
１）実施例５ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（テトラゾル−
５−イル）ビフエニル−４−イル）−メチル｝−１Ｈ−
イミダゾル−５−イル］−２−（２−メチルプロピル）
−２−プロペン酸エチル

【００９９】

【化１８】

【０１００】メタノール３０ｍｌ中の実施例ＶＩＩから
の化合物３.０ｇ（３.９ミリモル）の溶液を濃塩酸２ｍ
ｌでゆつくり処理した。１５分後に反応溶液を水３００
ｍｌに注ぎ、ジクロルメタン（４×７０ｍｌ）で抽出
し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をトルエン／メタノール／氷酢酸（３
５：５：０.５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラ
フイーにかけた。

【０１０１】収量：１.８８ｇ（理論量の９４％） Ｒｆ＝０.２１（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３
５：５：０.２）実施例６ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２′−（テトラゾル−
５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル］−２−（２−メチルプロピル）−
２−プロペン酸

【０１０２】

【化１９】

【０１０３】メタノール５０ｍｌ中の実施例５からの化
合物１.４４ｇ（２.８ミリモル）の溶液に、メタノール
１０ｍｌ中水酸化ナトリウム１ｇの溶液を添加し、混合
物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却後、これを希塩酸
で酸性にし、ジクロルメタン（３×７５ｍｌ）及び酢酸
エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。こ
の残渣をトルエン／メタノール／氷酢酸（３５：５：
０.２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーに
かけた。

【０１０４】収量：０.４１ｇ（理論量の３０％） Ｒｆ＝０.１２（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３
５：５：０.２） 上述した方法と同様にして表１に示す化合物を製造し
た。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】塩の一般的な製造法 対応するイミダゾリル−プロペン酸の、ジオキサン／水
中溶液を等モル量の１Ｎ ＮａＯＨで中和し、凍結し、
終夜凍結乾燥した。

【０１０７】表２の化合物を上述の方法に従つて製造し
た。

【０１０８】

【表２】

【０１０９】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る。

【０１１０】１．一般式

【０１１１】

【化２０】

【０１１２】［式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素或いは炭素
数１０までを有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
或いは炭素数６〜１０のアリール或いはＳ、Ｎ及びＯを
含んでなる系からのヘテロ原子を４つまで有していてよ
い５〜７員の飽和又は不飽和の複素環を表わし、但しこ
れらの各は随時同一の又は異なるハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシにより或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−Ｎ
Ｒ⁸Ｒ⁹の基によりモノ〜トリ置換されていてよく、なお
Ｒ⁸及びＲ⁹は同一でも異なつてもよく且つ水素、炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフエニルを示
し、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、或いはフエニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異
なつてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオルメトキ
シ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素又は炭素
数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わす］の置
換されたイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩。

【０１１３】２．Ｒ¹がそれぞれ炭素数６までを有し且
つそれぞれ随時シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシルで置換されていてよい直鎖
もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、或い
はシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシ
ルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ペンタフ
ルオルエチル、フエニル、或いは炭素数６までの直鎖又
は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いはそれぞ
れ随時同一の又は異なる弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシにより或いは炭素数６までの直鎖又は分岐
鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の
基により２つまで置換されていてもよいフエニル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピリル又はピリジルを表
わし、但しＲ⁸及びＲ⁹が同一でも異なつてもよく且つ水
素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わ
し、Ｒ⁴が水素或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶が同一でも異なつてもよく
且つ水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、ト
リフルオルメトキシ、或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁷が水素或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす、上記１の置換され
たイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩。

【０１１４】３．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキル又はアルケニル、或いはシクロプ
ロピルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、フエ
ニル、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを
表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数６までの直鎖又は分岐
鎖アルキルを表わし、或いはそれぞれ随時弗素、塩素、
シアノ、ヒドロキシル、トリフルオルメチル又はトリフ
ルオルメトキシにより或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹
の基により置換されていてもよいフエニル、フリル又は
チエニルを表わし、但しＲ⁸及びＲ⁹が同一でも異なつて
もよく且つ水素、メチル又はエチルを表わし、Ｒ⁴が水
素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わ
し、Ｒ⁵及びＲ⁶が同一でも異なつてもよく且つ水素、弗
素、塩素、又は臭素を表わし、Ｒ⁷が水素、メチル、エ
チル、イソプロピル、又はプロピルを表わす、上記１の
置換されたイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその
塩。

【０１１５】４．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖又
は分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が水
素、弗素、塩素、ヨウ素、トリフルオルメチル、又はペ
ンタフルオルエチルを表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数
４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いはそれ
ぞれ随時弗素、塩素、シアノ又はメトキシで置換されて
いてもよいフエニル、フリル又はチエニルを表わし、Ｒ
⁴が水素、メチル、又はエチルを表わし、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷が水素を表わす、上記１の置換されたイミダゾリル
−プロペン酸誘導体及びその塩。

【０１１６】５．病気を駆除するための上記１の置換さ
れたイミダゾリル−プロペン酸誘導体。

【０１１７】６．一般式

【０１１８】

【化２１】

【０１１９】［式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素或いは炭素
数１０までを有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
或いは炭素数６〜１０のアリール或いはＳ、Ｎ及びＯを
含んでなる系からのヘテロ原子を４つまで有していてよ
い５〜７員の飽和又は不飽和の複素環を表わし、但しこ
れらの各は随時同一の又は異なるハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシにより或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−Ｎ
Ｒ⁸Ｒ⁹の基によりモノ〜トリ置換されていてよく、なお
Ｒ⁸及びＲ⁹は同一でも異なつてもよく且つ水素、炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフエニルを示
し、Ｒ⁴は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、或いはフエニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異
なつてもよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシル、トリフルオルメトキ
シ、或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖
アルキル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素又は炭素
数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わす］の置
換されたイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩の
製造に当つて、一般式（ＩＩ）

【０１２０】

【化２２】

【０１２１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上述した
意味を有する］のアルデヒドを、最初に不活性な溶媒中
塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）

【０１２２】

【化２３】Ｒ³-(ＣＨ₂)₂-ＣＯ₂Ｒ¹⁰ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ³は上述した意味を有し、そしてＲ¹⁰は上述
したＲ⁴の意味を有し、但しこれは水素を表わさない］
の化合物と反応させることによつて、一般式（ＩＶ）

【０１２３】

【化２４】

【０１２４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ
¹⁰は上述した意味を有する］の化合物を製造し、次いで
遊離のヒドロキシル官能基を保護基の導入によつて保護
し、そして最後の工程において不活性な溶媒中塩基の存
在化に脱離を行い、また酸（Ｒ⁴＝Ｈ）の場合にはエス
テルを加水分解し、そしてＲ⁷が水素を表わさない場合
には−ＮＨ官能基をアルキル化する、上記１の置換され
たイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩の製造
法。

【０１２５】７．反応を−１００〜＋１００℃の温度範
囲で行う上記６の方法。

【０１２６】８．上記１による置換されたイミダゾリル
−プロペン酸誘導体を少くとも１種含有する薬剤。

【０１２７】９．高血圧及びアテローム性動脈硬化の処
置のための上記８による薬剤。

【０１２８】１０．薬剤の使用に対する置換されたイミ
ダゾリル−プロペン酸誘導体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/415 ＡＢＸ 7252−4Ｃ (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4300エツセン・バル トザウム25 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ビルトシユタイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有し且つそれぞ
   れ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置換されていて
   もよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表
   わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わし、
   Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はペ
   ンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの直
   鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１０
   のアリールを表わし、Ｒ³は水素或いは炭素数１０まで
   を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
   数６〜１０のアリール或いはＳ、Ｎ及びＯを含んでなる
   系からのヘテロ原子を４つまで有していてよい５〜７員
   の飽和又は不飽和の複素環を表わし、但しこれらの各は
   随時同一の又は異なるハロゲン、ヒドロキシル、ニト
   ロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメト
   キシにより或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖又は分岐
   鎖アルキル又はアルコキシにより或いは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の
   基によりモノ〜トリ置換されていてよく、なおＲ⁸及び
   Ｒ⁹は同一でも異なつてもよく且つ水素、炭素数６まで
   の直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフエニルを示し、Ｒ
   ⁴は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或
   いはフエニルを表わし、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異なつて
   もよく且つ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
   オルメチル、ヒドロキシル、トリフルオルメトキシ、或
   いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキ
   ル又はアルコキシを表わし、Ｒ⁷は水素又は炭素数６ま
   での直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わす］の置換され
   たイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩。