HUT62576A - Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT62576A
HUT62576A HU9203123A HU9203123A HUT62576A HU T62576 A HUT62576 A HU T62576A HU 9203123 A HU9203123 A HU 9203123A HU 9203123 A HU9203123 A HU 9203123A HU T62576 A HUT62576 A HU T62576A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
straight
branched alkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9203123A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203123D0 (en
Inventor
Thomas Kraemer
Juergen Dressel
Rudolf Hanko
Walter Huebsch
Ulrich E Mueller
Matthias Mueller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Johannes-Peter Stasch
Andreas Knorr
Stefan Wohlfeil
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9203123D0 publication Critical patent/HU9203123D0/hu
Publication of HUT62576A publication Critical patent/HUT62576A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

KIVONAT .η ΐ
A találmány tárgya eljárásV(I) általános képletű vegyületek R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, melyek adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vannak szubsztituálva, vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etil-csoporth vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy 6- 10 szénatomos arilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy
6-10 szénatomos aril- vagy 5-7 tagú telített vagy teli-
tetlen legfeljebb 4 heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor helyettesítve lehet azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 csoporttal, ahol
R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, trifluor-metoxi-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport és sói előállítására.
Az (I) általános képletü vegyületek és sói gyógyászati készítmények, különösen vérnyomáscsökkentő és antiatheroszklerotikus szerek hatóanyagai.
:··· .··.
··« ··· ·
999 ··
• 4 ·*··
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY . ) 'X ·)-3- Π ! ü r'^
'·, -> / s
V·' hjC lA σί/.Ά·- Helyettesített imidazolil-propénsav-származékokr eljárás-a- ve— •gyűletek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, Leverkusen, Németország
Feltalálók:
Dr. KRAMER, Thomas DRESSEL, Jürgen Dr. HANKO Rudolf Wuppertal Wuppertal Essen Wuppertal
Dr. HÜBSCH, Walter
Dr. MÜLLER, Ulrich Wuppertal
Dr. MÜLLER-GLIEMANN, Matthias Wuppertal
Dr. BEUCK, Martin Erkrath
Dr. KAZDA, Stanislav Wuppertal
Dr. STASCH, Johannes-Peter Wuppertal
Dr. KNORR, Andreas Erkrath
Dr. WOHLFEIL, Stefan Hilden
Németország
A bejelentés napja: 1992. 10. 01.
Elsőbbsége:
1991. 10. 01. (P 41 32 632.6) Németország
75681-1174-KY/KmO
• · ···· ···
A találmány tárgya új szubsztituált imidazolil-propénsavszármazékok, eljárás a vegyület előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérnyomáscsökkentő és antiatheroszklerotikus szerek előállítására.
Ismeretes, hogy a renin, egy proteolitikus enzim in vivő lehasítja az angiotenzin I dekapeptidet az angiotenzinogénről, és ez az angiotenzin I dekapeptid a tüdőben, a vesében vagy más szövetekben a vérnyomás növelő angiotenzin II oktapeptiddé bomlik le. Az angiotenzin II különböző hatásai, mint például az ér összehúzó hatás, a vese Na+ retenciója és az aldoszteron felszabadulás a mellékvesében és a szimpatikus idegrendszer tónus növekedése szinergetikusan hatnak egy vérnyomás növekedés értelmében.
Ezen kívül az angiotenzin II képes sejtek növekedését és szaporodását, például a szívizomsejtek és simaizomsejtek növekedését és szaporodását fokozni, így különböző betegségi állapotokban, például magas vérnyomásban, atheroszklerózisban és szív elégtelenségben ezek a sejtek jobban nőnek és szaporodnak.
Egy lehetséges beavatkozás a renin angiotenzin rendszerbe (RAS) a reninhatás gátlása mellett az angiotenzin-konverziós enzim (ACE) hatásának gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokádja.
A 324 377 A2 számú, a 403 158 A2 számú és a 403 159 A2 számú európai közzétett szabadalmi leírásokban olyan fenil-alkil-imidazol- és imidazolil-alkénsavakat írnak le, amelyeknél a 2-helyzetben (lásd a -CH=CH-CO2R4 csoportot a találmány szerint előállított vegyületeknél) propénsavak és észterek szerepelnek, a véghelyzetű fenilgyűrű egy tetrazolgyűrűvel van helyettesítve, anélkül· azonban, hogy utalás történne ezen szubsztituens definíció konkrét képviselőjére.
A találmány szerint új (I) általános képletű szubsztituált imidazolil-propénsav-származékokat állítunk elő, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, melyek adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vannak szubsztituálva, vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy 6- 10 szénatomos arilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy
6-10 szénatomos aril- vagy 5-7 tagú telített vagy telítetlen legfeljebb 4 heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor helyettesítve lehet azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 csoporttal, ahol
R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 és R8 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, trifluor-metoxi-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alki'léncsoport, valamint előállítjuk ezen.vegyületek sóit is.
Az új szubsztituált imidazolil-propénsav-származékok előfordulhatnak tehát sóik formájában is, általában szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képezett sókról van szó.
A találmány keretén belül a fiziológiásán elfogadható sók az előnyösek. Fiziológiásán elfogadhatók az imidazolil-propénsav-származékok ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sói. Különösen előnyösek a sósav, a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, maleinsav vagy benzoesav sói.
Fiziológiailag elfogadható sók még a fém- vagy ammóniumsók is, melyek szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekből keletkeznek. Különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, melyeket ammóniából vagy szerves aminokból származtathatunk, ez utóbbiak lehetnek például etilamin, di- illetve trietil-amin, diilletve trietanol-amin, diciklohexil-amin, dimetil-amino-etanol, arginin, lizin vagy etilén-diamin.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formában fordulhatnak elő, melyek vagy kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed mind az enantiomerekre vagy diasztereomerekre, valamint ezek elegyeire. A racém formát ugyanúgy, mint a diasztereomereket ismert módon sztereoizomer szempontból egységes komponensekké választhatjuk külön [E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
A heterociklusos csoport általában 5- - 7-tagú, előnyösen
5- - 6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű, amely heteroatomként legfeljebb 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat. Előnyösek az 5- és 6-tagú egy oxigén-, kén- és/vagy legfeljebb 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűk. Előnyösként megnevezzük a következő gyűrűket: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy tetrazolil-csoport.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoporttal, továbbá lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, fenil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirril- vagy piridil-csoport, melyek adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy -NR8R9 általános képletű csoporttal lehetnek helyettesítve, ahol
R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxivagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos
alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, és ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rx jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, fenil- vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-, furil-, tienil-csoport, melyek adott esetben helyettesítve lehetnek fluor-, klóratommal, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- agy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 általános képletű csoporttal, ahol
R8 és R9 azonos agy különböző, és lehet hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, r4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy izo8 propil-csoport, valamint ezen vegyületek sói.
Egész különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy jódatom, trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-, furil- vagy tienil-csoport, melyek adott esetben fluor-, klóratommal, ciano- vagy metoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva,
R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom valamint ezen vegyületek sói.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - ahol
RÍ, R2, R5 és R6 jelentése a fenti először (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R3 jelentése a fenti és rIO jelentése R4 jelentésének felel meg a hidrogénatomot kivéve inért oldószerben, bázis jelenlétében, (IV) általános képletű vegyületté alakítunk - ahol · ·
- 9 RÍ, R2, R3, r5, r6 és RÍ9 jelentése a fenti majd a szabad hidroxilcsoportot védőcsoporttal védjük és egy utolsó lépésben inért oldószerben bázis jelenlétében a védőcsoportot eltávolítjuk, és R4 hidrogénatom jelentése esetén az észtert elszappanosítjuk, és ha R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az -NH-csoportot alkilezzük.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A hidroxi-védőcsoport általában lehet a következő: benziloxi-karbonil-, metánszulfonil-, toluolszulfonil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil-,
4-nitro-benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 4-metoxi-karbonil-, acetil-, triklór-acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 2-(metil-tio-metoxi)-etoxi-karbonil-, benzoil-, 4-metil-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoilvagy 4-metoxi-benzoil-csoport. Előnyösek az acetil-, metánszulfonil- és toluolszulfonil-csoport.
Oldószerként az eljáráshoz használhatunk szokásos szerves oldószereket, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, * · · • · · «
- 10 triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy ecetsav-etil-észter, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk. Előnyös a különböző lépésekben a tetrahidrofurán, a metilén-klorid és a toluol.
A találmány szerinti eljáráshoz bázisként általában szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk. Használhatunk előnyösen alkáli-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat, például bárium-hidroxidot, alkáli-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, vagy kálium-karbonátot, alkáliföldfém-karbonátokat, például kalcium-karbonátot vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat, például nátrium- vagy kálium-metanolátot, nátrium- vagy kálium-etanolátot vagy kálium-terc-butilátot, vagy lítium-diizopropil-amidot (LDA), vagy szerves aminokat, trialkil-1-6 szénatomos aminokat, például trietil-amint, vagy heterociklusokat, például 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), piridint, diamino-piridint, metil-piperidint vagy morfolint. Bázisként használhatunk alkálifémet, például nátriumot vagy hidridjeit, például nátrium-hidridet. Előnyös a lítium-diizopropil-amid (LDA) és a DBU.
Általában a bázist 0,05 mól - 10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól (III) képletű vegyületre vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárást általában -100 és +100, elő4 9
- 11 nyösen -78 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson végezzük, azonban az eljárást túlnyomásnál vagy alacsonyabb nyomásnál is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar nyomástartományon belül.
A védőcsoport bevezetését általában a felsorolt bázisok egyikében és egy bázisban, előnyösen metilén-kloridban és dimetil-amino-piridinben hajtjuk végre.
A védőcsoport bevezetését általában 0 - 60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük.
A védőcsoport lehasítását általában a felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen toluolban és a felsorolt bázisok egyikének jelenlétében, előnyösen DBU-ban hajtjuk végre.
A lehasítást általában +30 - +130 °C-on, előnyösen +50 +100 °C hőmérsékleten végezzük atmoszférikus nyomáson.
Bázisként az elszappanosításhoz a szokásos szervetlen bázisokat használhatjuk. Előnyösek az alkáli-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy bárium-hidroxid, vagy alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Oldószerként az elszappanosításhoz használhatunk vizet vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószereket.
·♦·
- 12 Ilyenek előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-formamid, vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Ugyanúgy ezen oldószerek elegye is alkalmazható.
Az elszappanosítást adott esetben savval, például trifluor-ecetsavval, ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsawal, kénsavval vagy perklórsavval, előnyösen trifluor-ecetsavval végezhetjük.
Az elszappanosítást általában 0 - +100 °C, előnyösen +20 +80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Általában az elszappanosítást atmoszférikus nyomáson végezzük. Ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomás is alkalmazható, például 0,5-5 bar.
Az elszappanosításhoz a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk az 1 mól észterre vonatkoztatva. Különösen előnyösen a reagenseket moláris mennyiségekben alkalmazzuk.
A reakció során az első lépésben a találmány szerint előállított vegyületek karboxilátjai keletkeznek közbenső termékként, melyeket izolálhatunk. A találmány szerinti savakat a karboxilátok szokásos szervetlen savakkal történő kezelésével kapjuk. Ide tartoznak előnyösen az ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. A karbonsavak előállításánál előnyösnek mutatkozott, hogyha a bázikus reakcióelegyet az elszappanosításnál egy * · « · » ·
- 13 második lépésben a karboxilát izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat azután ismert módon izolálhatjuk bázikus, heterociklusok esetén, a karboxilát oldatokat a felsorolt savakkal kezelve nyerhetjük a heterociklusok szervetlen savakkal képezett sóit is.
Az alkilezést általában alkilezőszerrel, például 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel, szulfonsav-észterrel vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos dialkilvagy diaril-szulfonáttal, előnyösen metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal végezhetjük.
Az alkilezést általában a fent felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen dimetil-formamidban végezzük 0 - +70 °C, előnyösen 0 - +30 °C hőmérsékleten, és atmoszférikus nyomáson.
A (II) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek, vagy ismert módon a PCT W091/00277 számú bejelentés szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok [például Belstein 9, 511].
A (IV) általános képletű vegyületek mint konkrét vegyületek újak, és például a fent felsorolt eljárásokkal állíthatók elő.
A fenti előállítási eljárást csak a találmány megvilágítására adtuk meg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását nem korlátozzuk a fent leírt módra. Ezen eljárások módosítása is hasonlóan alkalmazható az előállításra .
A találmány szerint előállított szubsztituált imidazolil- 14 -propénsav-származékok előre nem látható értékes fa—ökológiai hatásspektrummal rendelkeznek.
Az új vegyületek specifikus A II-antagonista hatással rendelkeznek, mert kompetitiv módon gátolják az anc.srtenzin II kötődését a receptorokra. Elnyomják az angiotenzin ~ ereket összehúzó és aldoszteron szekréció fokozó hatását. Itáltal gátolják a simaizom sejtek szaporodását.
Ennélfogva arteriális magas vérnyomás és atherszzklerózis kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Ezen kívül itszná Ihatok koronária szívmegbetegedések, szívelégtelenség, agy Teljesítmény zavarok, ischémiás agy megbetegedések, perit érts vérkeringési zavarok, a vese és a mellékvese működési za'.-rrai, a hörgő izom görcsös és érrendszeri megbetegedései, n.trium retenció és ödéma kezelésére.
Agonistákkal előidézett összehúzódás gátlásána: -vizsgálata
Mindkét nemű nyulakat megsüketítünk és ki vér ezüstünk nyaki ütéssel, vagy pedig esetenként körülbelül 60-80 mg/. nembutállal narkotizálunk intravénásán, és a mellkas felnyitásával az állatokat leöljük. A mellkast kivesszük, megszabadí.nk a tapadó kötőszövetektől, 1,5 mm széles gyűrű szegmentekre osztjuk és egyenként egy kezdeti 3,5 g-os terhelés isZLlett 10 ml szervfürdőbe helyezzük, amely 37 °C hőmérséklete: temperált karbogénnel gázosított Krebs-Henseleit-tápoldatból ZL, melynek összetétele a következő: 119 mmól/1 nátrium-klorid, 1,, 5 mmól/1 kalcim-klorid x 2 H20; 1,2 mmól/1 KH2PO4; 10 mmól/1 rZLükóz, 4,8 mmól/1 KC1; 1,4 mmól/1 magnézium-szulfát x 7 H2O; é; 25 mmól/1 NaHCO3.
• A
- 15 Az összehúzódásokat izometriásan mérjük Statham UC2-sejtekkel híd erősítőn keresztül (Mülheim ill. DSM Aalen) és A/D mérővel (570-es rendszer, Keithly München) számszerűsítjük, valamint kiértékeljük. Az agonista dózis-hatás görbét óránként vesszük fel (DWK). Minden DWK-val a fürdőkbe 3 illetve 4 koncentrációt alkalmazunk 4 perces különbségekkel. A dózis-hatás görbe befejezése után, és az ezt követő növekedési ciklusok után (16-szor 5 sec/perc a fenti tápoldattal) lezárul egy 28 perces nyugalmi illetve inkubációs fázis, melyen belül az összehúzódások rendszerint a kiindulási értéket érik el.
A normális esetben 3 DWK magasságát tekintjük viszonyítási nagyságnak a további tesztanyagok értékelésénél, mely tesztanyagot a további dózis-hatás görbéknél mindig növekvő dózisban alkalmazzuk a fürdőbe az inkubációs idő kezdetével. Minden aorta gyűrűt eközben egész nap stimulálunk mindig ugyanazzal az agonistával.
Agonisták és standard koncentrációik (alkalmazott térfogat egyszeri adagolásnál = 100 μΐ)
KC1 22,7;32,7;42,7;52,7; mmól/1
L-noradrenalin 3xl0-9;3xl0-8;3xl0-7;3xl0“6; g/ml
Serotonin ΙΟ-8;107;10-6;10“5 g/ml
B-HT 920 10“7;ΙΟ-6;10-5 g/ml
Methoxamin 10-7;10_6;10-5 g/ml
Angiotensin 3xl0-9;10-8;3X108;10~7 g/ml
Az IC50 kiszámításánál (azaz az a koncentráció, melynél a vizsgált anyag 50 %-os gátlást okoz), a hatást mindig a 3., • ·
- 16 azaz szubmaximális agonista koncentrációnál tekintjük alapként.
A találmány szerint előállított vegyületek dózisfüggően gátolják az angiotenzin II-vel előidézett izolált nyúl aorta összehúzódást. A kálium-depolarizációval vagy más agonistával előidézett összehúzódás gátlása nem következett be, vagy csak igen gyengén magas koncentrációk hatására.
Angiotenzin II-vel infundált patkányon mért vérnyomás
Moellegaard, Koppenhága, Dánia hímnemű Wistar patkányokat, melyeknek testtömege 300 - 350 g, 100 mg/kg tiopentállal érzéstelenítünk intraperitoneálisan. A tracheotromia után a comb verőérbe a vérnyomás mérésére egy katétert helyezünk, és a comb vénába az angiotenzin II infúzióhoz és az anyag adagolásához egy másik katétert helyezünk. A ganglion blokkoló hatású 5 mg/kg pentolinium intravénásán történő adagolása után indítjuk a 0,3 Mg/kg/perc angiotenzin II infúziót. Amint a vérnyomás értékek egy stabil szintet elérnek, a teszt anyagokat vagy intravénásán, vagy 0,5 %-os tilózisban oldott szuszpenzió illetve oldat formájában orálisan adagoljuk. A vérnyomás változásokat az anyag adagolása közben átlagos értékként ±SEM adjuk meg táblázatosán.
Éber magas vérnyomásos patkányokon vérnyomáscsökkentő hatás meghatározása
A találmány szerint előállított vegyületek orális antihipertenzív hatását éber patkányokon vizsgáltuk, melyek sebészetileg előidézett egyoldalú vese artéria sztenózisban szenvednek. Ehhez a jobb vese artériát egy 0,18 mm-es szélességű ··«· • « · · * «· · · e ··* · · •««· · * · • ·«· * · * ·
- 17 ezüst csipesszel beszűkítjük. Ennél a hipertónia formánál a plazma renin hatás az első 6 hétben a beavatkozás után nő. Az artériális vérnyomást az anyag adagolása után farok mandzsettával meghatározott időintervallumokban mérjük. A vizsgált anyagokat egy tilózis szuszpenzióban intragasztrálisan, azaz orálisan különböző dózisokban adagoljuk nyelőcső szondán keresztül. A találmány szerinti vegyületek a magas vérnyomású patkányok artériális vérnyomását klinikailag releváns dózisban csökkentik.
Ezenkívül a vegyületek gátolják koncentráció függvényében a radioaktív angiotenzin II specifikus kötődését.
A találmány szerinti vegyületek és angiotenzin II receptor kölcsönhatása szarvasmarha mellékvese kéreg membrán frakcióján
Frissen kivett és kapszula jegytől alaposan megszabadított szarvasmarha mellékvese kérget (NNR) 0,32 mól szacharóz oldatban egy Ultra-Turrax segítségével (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) durva membrán homogenizátummá aprítunk, és parciálisán tisztítunk membrán frakciókká két centrifugálási lépésben.
A receptor kötődési vizsgálatokat szarvasmarha NNR parciálisán tisztított membrán frakcióin végezzük radioaktív angiotenzin II-vel egy 0,25 ml-es kísérleti térfogatban, amely 50 - 80 Mg parciálisán tisztított membránt, 3-5 nM 3H-angiotenzin Il-t, 50 mmól Trisz teszt-pufferoldatot, pH =7,2, 5 mmól magnézium-kloridőt és 0,25 % BSA-t, valamint a vizsgálandó · · · · • · »·>* 999 · * •« « · « · · • « ·« · ♦ · ·
- 18 anyagot tartalmazza. Egy 60 perces szobahőmérsékleten végzett inkubációs idő után a minták nem megkötött radioaktivitását egy megnedvesített üvegszál szűrő segítségével (Whatman GF/C) elkülönítjük és a megkötött radioaktivitást a protein mosása után jéghideg puffer oldattal (50 mmól Trisz/HCl, pH = 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometriásán mérjük egy szcintillációs koktélban. A nyers adatok analízisét komputer programmal végezzük, Κχ, illetve IC50 értékeket kapunk, a K^: az alkalmazott radioaktivitással korrigált IC5Q értékek; az IC5Q értékek: az a koncentráció, amelynél a vizsgálandó anyag a radioligandum teljes kötődését 50 %-osan gátolja.
Simaizom sejtek szaporodásának gátlásának vizsgálata a találmány szerinti vegyületek esetében
A szaporodás gátló hatás megállapításához olyan simaizom sejteket alkalmazunk, amelyeket a patkányok aortáiból média explantátum technikával nyertünk [R. Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172, 1971]. A sejteket rendszerint 24-lyukú lemezekbe elhelyezve megfelelő tenyésztési csészékbe helyezzük és tenyésztjük 2-3 napig 199 közegben, 7,5 % FCS és 7,5 % NCS, 2 mmól L-glutamin és 15 mmól HEPES összetételben, pH = 7,4 5 % szén-dioxidban, 37 °C hőmérsékleten. Ezután szérum elvonással 2-3 napig szinkronizáljuk a sejteket, majd ΑΙΙ-vel, szérummal és más tényezőkkel idézzük elő a növekedést. Egyidejűleg hozzátesszük a teszt vegyületeket. 16-20 óra múlva hozzáadunk 1 pCi 3H-timidint, és további 4 óra múlva mweghatározzuk ezen anyag beépülését a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe.
• · 5·· ·· • * · t *
Az új hatóanyagokat ismert módon alakítjuk a szokásos készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inért, nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket használunk. A gyógyászatilag hatásos vegyületet 0,5- 90 tömeg % koncentrációban használjuk, azaz a megadott dózis játéktér eléréséhez elegendő mennyiséget alkalmazunk.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóval elkeverjük, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszpergálószert használunk, például víz alkalmazásánál hígítószerként adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk segéd oldószerként.
Az alkalmazás ismert módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán.
Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát megfelelő folyékony hordozó alkalmazásával használjuk. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 0,001 - 1 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testtömeg kg dózist alkalmazunk. Orális adagolásnál a dózis 0,01 - 20 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,1 10 mg/testtömeg kg.
Ajánlatos lehet adott esetben eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától és a beteg gyógyszer érzékenységétől függően, továbbá a készítmény kikészítési formájától, az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben a minimális mennyitf
- 20 ségnél kevesebb is elegendő, míg más esetekben a fenti felső határt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet naponta többször kisebb dózist adagolni.
Kiindulási vegyületek
I. példa
2-Benzil-3-[2-n-butil-4-klór-l-{(2’-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il)-3-hidroxi-propionsav-metil-észter (1) képletű vegyület
180,4 mg (1,1 mmól) 3-fenil-propionsav-metil-észtert feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,8 ml 1,5 moláris lítium-diizopropil-amidot 1,2 mmól ciklohexánban oldva. 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 662,5 mg, 1 mmól 2-n-butil-4-klór-l-[ (2 1-(N-trifenil-metil-terazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-1H-imidazol-5-karboxaldehidet 5 ml tetrahidrofuránban, 30 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd 0 ’C-on hozzáadunk 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot és háromszor extraháljuk 20 ml éterrel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, a maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyét használva. Kitermelés: 30 mg (36 %).
Rf = 0,53 és 0,48 diasztereomer-elegy (etil-acetát és petrol-éter 1:1 arányú elegye) • *
- 21 II. példa (E) -2-benzil-3-[2-n-butil-4-klór-l-{ (2 ' - (N-trif enil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-metil-észter (2) képletű vegyület
300 mg, 0,36 mmól I. példa szerinti vegyületet feloldunk 3 ml diklór-metánban, majd egymás után 16 mg, 0,13 mmól N,N-dimetil-amino-piridint és 41 mg, 0,4 mmól acetanhidridet adunk hozzá, 1 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten és hozzáadunk 2 ml vizet és 10 ml étert. A szerves fázist egymást követően egyenként 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 3 ml toluolban feloldjuk, majd 183 mg, 1,2 mmól 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én-t (DBU) adunk hozzá, és 20 óra hosszat keverjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűlés után hozzáadunk 3 ml étert, 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot Kieselgél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyét használva.
Kitermelés: 120 mg (41 %) .
Rf = 0,63 (etil-acetát:petroléter 1:1 arányú elegye).
III. példa (E)—3-[2—n-Buti1-4—klór-1-{(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-2-propánsav-etil-észter (3) képletű vegyület
A II. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 1,72 g, 2,13 mmól 3-[2-n-butil-4-klór-l-{(2(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-metil-propil)-2-propénsav-etil-észtérből állítjuk elő.
Kitermelés: 440 mg (27 %) .
Rf = 0,71 (etil-acetát:petroléter 1:2 arányú elegye).
IV. példa
2-n-Butil-l-[(2'-(N-trifenil-metil-tetrazl-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-karboxaldehid (4) képletű vegyület g, 18,1 mmól 2-n-butil-4-klór-l-[(2(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) -metil]-lH-imidazol-5-karboxaldehid 150 ml metanollal készített oldatát 25 °C hőmérsékleten 1,2 g 5 %-os palládium csontszén katalizátor és 2,46 g, 18,1 mmól nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében 1,5 óra hosszat hidrogénezzük 3 bar hidrogénnyomásnál. Ezután a katalizátort leszűrjük, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyét használva.
Kitermelés: 3,85 g (34 %).
Rf = 0,41 (etil-acetát:petroléter 1:1 arányú elegye).
V. példa
3-[2-n-Butil-l-{(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-3-hidroxi-propionsav-etilészter (5) képletű vegyület
0,89 g, 8,75 mmól N,N-diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához védőgáz alatt -78 °C hőmérsékleten hozzáfecskendezünk 5,15 ml, 8,25 mól 1,6 n oldatot, melyet n-butil-lítiumból n-hexánban készítünk. Ezt követően az oldatot röviden 0 °C-ra melegítjük, majd ismét lehűtjük -78 °C-ra és 1,24 ml, 7,5 mmól izokapronsav-etil-észtert adunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban. 30 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 3,14 g, 5 mmól IV. példa szerinti vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban és 1 óra hosszat keverjük -78 °C hőmérsékleten. Ezt követően lassan felmelegítjük 25 °C-ra, hozzáadunk 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot és háromszor extraháljuk egyenként 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen tisztítjuk etil-acetát és petroléter 3:1 arányú elegyével eluálva.
Kitermelés: 1,82 g (47 %)
Rf = 0,27 (etil-acetát/petroléter 2:1, diasztereomer elegy).
VI. példa
3-Acetoxi-3-[2-n-butil-l-{(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-propil-metil)-propionsav-etil-észter (6) képletű vegyület
11,1 g, 14,4 mmól V. példa szerinti vegyületet feloldunk
100 ml diklór-metánban és 626 mg, 5,13 mmól N,N'-dimetil-amino-piridinnel (DMAP) és 2,04 ml (21,6 mmól) acetanhidriddel elegyítjük és 16 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten. Éterrel hígítjuk, egyszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát és petroléter 2:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 11,7 g (100 %).
Rf = 0,52 (etil-acetát/petroléter =2:1, diasztereomer elegy).
VII. példa
3—[2—n—butil—1—[21-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-2-propénsav-etil-észter (7) képletű vegyület
11,7 g, 14,3 mmól VI. példa szerinti vegyületet feloldunk
150 ml toluolban, hozzáadjuk 5,3 ml, 35,8 mmól 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) és 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután ismét hozzáadunk 2 ml, 13,5 mmól DBU-t és további 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 1 x 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 3 g (28 %).
Rf = 0,68 (etil-acetát/petroléter = 1:1).
Előállítási példák
1. példa (E)-2-Benzil-3-[2-n-butil-4-klór-l-{(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) -metil}-lH-imidazol-5-il] -2-propénsav (8) képletű vegyület mg (0,1 mmól) II. példa szerinti vegyületet 3 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxidban oldunk, 30 percig forralásig melegítjük, lehűtés után koncentrált sósavval pH - 1-re megsavanyítjuk és 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk, diklór-metán/metanol/jégecet 10:1:0,05 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 37 mg (67 %)
Rf = 0,40 (diklór-metán/metanol/jégecet = 10:1:0,05).
2. példa (E)-3-[2-n-Butil-4-klór-l-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(4-metoxi-benzil)-2-propénsav (9) képletű vegyület
356 mg, 0,42 mmól 3-[2-n-butil-4-klór-l-{(2’-(N-trifenil
-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(4-metoxi-benzil)-2-propénsav-metil-észter 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml vizet és 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 6 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten, bepároljuk, dioxán és víz 1:1 arányú elegyében feloldjuk, koncentrált lítium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten, etil-acetáttal kirázzuk, a vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk, majd ismét extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél 60-on diklór-metán és metanol 8:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Kitermelés: 230 mg (94 %)
Rf = 0,63 (diklór-metán/metanol 8:1).
3. példa (E)-3-[2-n-Butil-4-klór-l-(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-2-propénsav-etil-észter (10) képletü vegyület
440 mg, 0,56 mmól III. példa szerinti vegyület 10 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához egymás után 1,5 mlvizet és
1,5 ml trifluor-ecetsavat adunk. 24 óra hosszat keverjük 25 °c hőmérsékleten koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 20 ml éterrel mossuk, a vizes fázist félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 130 mg (43 %).
Rf = 0,31 (diklór-metán/metanol = 10:1).
4. példa (E) -3-[2-n-Butil-4-klór-l-[(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil-metil)-2-propénsav (11) képletű vegyület
Az 1. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 410 mg, 0,72 mmól (E)-3-[2-n-butil-4-klór-l-{(2·-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil-metil)-2-propénsav-metil-észterből.
Kitermelés: 110 mg (28 %)
Rf = 0,27 (diklór-metán/metanol = 10:1).
5. példa
3-[2-n-Butil-l-{2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) -metil}-lE-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-2-propénsav-etil-észter (12) képletű vegyület
3,0 g, 3,9 mmól VII. példa szerinti vegyület 30 ml metanollal készített oldatát lassan 2 ml koncentrált sósavval elegyítjük. 15 perc múlva az oldatot 300 ml vízre öntjük, 4 x 70 ni diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát flett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A t
- 28 maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, toluol, metanol és jégecet 35:5:0,5 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 1,88 g (94 %) .
Rf = 0,21 (toluol/metanol/jégecet 35:5:0,2).
6. példa
3-[2-n-Butil-l-{(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-metil-propil)-2-propénsav (13) képletű vegyület
1,44 g, 2,8 mmól 5. példa szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 1 g nátrium-hidroxid 10 ml metanollal készített oldatát és 16 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után híg sósavval megsavanyítjuk, x 75 ml diklór-metánnal és 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, toluol/metanol/jégecet 35:5:0,2 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 0,41 g (30 %)
Rf = 0,12 (toluol/metanol/jégecet = 35:5:0,2).
A fenti eljárások analógiájára az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
Általában a sókat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő imidazolil-propénsavat dioxán/víz elegyében feloldjuk és az oldatot ekvimoláris mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, befagyasztjuk és éjjel liofilizáljuk.
1. táblázat (IA) képletű vegyületek
Példa száma R2 R3 R4 Izomer Rf
7 Cl H (Z) 0,32b>
8 H -ch3 0,18c>
9 H H 0,17a) b) c) d) e)
10 H X H 0,19a)
11 H H 0,15d)
12 H xr H 0,16d)
13 H H 0,16d)
14 H JA -ch3 0,24d>
a) diklór-metán/metanol = 10:1
b) diklór-metán/metanol = 5:1
c) toluol/metanol/jégecet = 35:5:0,2
d) toluol/metanol/jégecet = 35:5:2
e) diklór-metán/metanol/jégecet = 10:1:0,05
• · · ·«·«
- 30 A 2. táblázatban a fent megadott előírás szerint előállított vegyületeket sorolunk fel.
2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 R4 M
15 CH(CH3)2 c2h5 Na
16 CH(CH3)2 Na Na
17 ch3 Na
18 Na Na
19 A' ch3 Na
20 XT’ Na Na
• · ··· ··· · · • · · • ·« · · ··

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű szubsztituált imidazolil-propénsav-származékok, ahol
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, melyek adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vannak szubsztituálva, vagy
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy 6- 10 szénatomos arilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy
    6-10 szénatomos aril- vagy 5-7 tagú telített vagy telítetlen legfeljebb 4 heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor helyettesítve lehet azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 csoporttal, ahol
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogén « ** * · · · · · » * · · · ·· ··· ··· · · ···· « · * atom egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, trifluor-metoxi-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport és sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált imidazolil-propénsav-származékok - ahol
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoporttal, továbbá lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, fenil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirril- vagy piridil-csoport, melyek adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy -NRSR9 általános képletű csoporttal lehetnek helyettesítve, ahol
    R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxivagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport és sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált imidazolil-propénsav-származékok - ahol
    Rl jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, fenil- vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, c >
    - 34 R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-, furil-, tienil-csoport, melyek adott esetben helyettesítve lehetnek fluor-, klóratommal, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- agy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 általános képletű csoporttal, ahol
    R8 és R9 azonos agy különböző, és lehet hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
    R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport és sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált imidazolil-propénsav-származékok - ahol
    R]_ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy jódatom, trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-, furil- vagy tienil-csoport, melyek adott esetben fluor-, klóratommal, ciano- vagy metoxicsoporttal lehetnek
    -35szubsztituálva,
    R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
    R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom és sói.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek -
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, melyek adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vannak szubsztituálva, vagy
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy 6- 10 szénatomos arilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy
  6. 6-10 szénatomos aril- vagy 5-7 tagú telített vagy telítetlen legfeljebb 4 heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor helyettesítve lehet azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR8R9 csoporttal, ahol ·· ·
    V ···* • ♦ · • * · ·♦ *·*» ·
    4 » · ·
    - 36 R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, trifluor-metoxi-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - ahol
    R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti először (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti és
    R10 jelentése R4 jelentésének felel meg a hidrogénatomot kivéve inért oldószerben, bázis jelenlétében, (IV) általános képletű vegyületté alakítunk - ahol
    RÍ, R2, R3, , r6 és RÍO jelentése a fenti majd a szabad hidroxilcsoportot védőcsoporttal védjük és egy utolsó lépésben inért oldószerben bázis jelenlétében a védőcsoportot eltávolítjuk, és R4 hidrogénatom jelentése esetén az észtert elszappanosít- juk, és ha R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az -NH-csoportot alkilezzük.
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -100 és +100 °C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    A meghatalmazott:
    KÖZZÉTÉTELI
    PÉLDÁNY
    7/1
HU9203123A 1991-10-01 1992-10-01 Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT62576A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4132632A DE4132632A1 (de) 1991-10-01 1991-10-01 Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203123D0 HU9203123D0 (en) 1992-12-28
HUT62576A true HUT62576A (en) 1993-05-28

Family

ID=6441874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203123A HUT62576A (en) 1991-10-01 1992-10-01 Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0539713A1 (hu)
JP (1) JPH05213939A (hu)
KR (1) KR930007937A (hu)
AU (1) AU646596B2 (hu)
CA (1) CA2079268A1 (hu)
CZ (1) CZ297692A3 (hu)
DE (1) DE4132632A1 (hu)
FI (1) FI924355A (hu)
HU (1) HUT62576A (hu)
IL (1) IL103293A0 (hu)
MX (1) MX9205435A (hu)
NO (1) NO923580L (hu)
SK (1) SK297692A3 (hu)
TW (1) TW206223B (hu)
ZA (1) ZA927500B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
PT668272E (pt) * 1994-01-28 2000-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Processo para a producao de compostos de tetrazolilo
JP3883205B2 (ja) * 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
US6465502B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
CZ293257B6 (cs) * 1998-12-23 2004-03-17 Novartis Ag Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0403159T3 (da) * 1989-06-14 2000-08-14 Smithkline Beecham Corp Imidazolylalkensyrer
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process

Also Published As

Publication number Publication date
CA2079268A1 (en) 1993-04-02
JPH05213939A (ja) 1993-08-24
SK297692A3 (en) 1995-09-13
ZA927500B (en) 1993-05-03
HU9203123D0 (en) 1992-12-28
AU646596B2 (en) 1994-02-24
NO923580D0 (no) 1992-09-15
IL103293A0 (en) 1993-02-21
FI924355A (fi) 1993-04-02
FI924355A0 (fi) 1992-09-29
NO923580L (no) 1993-04-02
MX9205435A (es) 1993-04-01
AU2602492A (en) 1993-04-08
TW206223B (hu) 1993-05-21
CZ297692A3 (en) 1993-04-14
KR930007937A (ko) 1993-05-20
DE4132632A1 (de) 1993-04-08
EP0539713A1 (de) 1993-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SK279433B6 (sk) Substituované bifenylpyridóny, spôsob ich výroby,
HUT64057A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
US5352687A (en) Substituted phenylacetamides
HUT62578A (en) Process for producing cyclic group-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT62577A (en) Process for producing imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT64039A (en) Process for producing imidazole-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
HU216829B (hu) Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
US5364942A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines
HUT64037A (en) Process for producing cycloalkyl- or heterocyclic group-substituted imidazolyolpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ15893A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
HU219479B (hu) Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények