CZ297692A3 - Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid - Google Patents
Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297692A3 CZ297692A3 CS922976A CS297692A CZ297692A3 CZ 297692 A3 CZ297692 A3 CZ 297692A3 CS 922976 A CS922976 A CS 922976A CS 297692 A CS297692 A CS 297692A CZ 297692 A3 CZ297692 A3 CZ 297692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostadků snižujících krevní tlak a antisklerotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na+-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II vlastnost zyšovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdeční insufficienci) více rostou a proliferují.
Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .
V publikacích EP 324 377 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou popsány fenyl(alkyl)imidazolové kyseliny a imidazolalkenové kyseliny, u nichž rozsah významů v poloze 2 (viz sloučeniny podle vynálezu -CH=CH4
-CO2R ) zahrnuje propenové kyseliny a jejich estery a koncový fenylový kruh je substituován tetrazolovým kruhem bez toho, že by byl dán nějaký odkaz na konkrétního zástupce tohoto vzoru substituce.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituo váné deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzor ce I
ve kterém značí
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroato my ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými
R5 a R6 atomy nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně se zde jedná o jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo basemi.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové podle předloženého vynálezu je možno jmenovat soli s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kaselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové a amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve etereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak diastereomerů nebo enantiomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické směsi se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1952) .
Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný a šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který může jako heteroatomy obsahovat až 2 kyslíkové, sirné a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s kyslíkem, sírou a/nebo až dvěma dusíkovými atomy. Jako. výhodné je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo tetrazolyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
vzorce
Obzvláště výhodné
I , jsou sloučeniny obecného ve kterém značí
R' skupinou skupinou
-nrV přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy , vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo vzorce ve kterém značí 8 9 z
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
6 v
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a η
R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, vodíkový ato, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluo ru, atomem chloru, kyanoskupinou nebo methoxyskupinou , vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R5, R5 a R7 vodíkový atom, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále zoůsc výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, ze se aldehydy obecného vzorce II
(Π) z >12 5 6 ve kterém mají R , R , R a R výše uvedený význam převedou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III
R3-(CH2)2-CO2R10 (III), >3 ve kterém má R výše uvedený význam a
4
R má význam uvedený výše pro substituent R4, ale neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, na slouče niny obecného vzorce IV
ve kterém mají R1 děný význam,
R·
R' výše uvepotom se blokují volné hydroxylové funkce zavedením ochran ných skupin a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a pro případ kyselin (R^ = H) se estery zmýdelní, a pro případ, že R? neznačí vodíkový atom, se -NH-funkce alkyluje.
Způsoh podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
2
LDA
->
THF (CH2)2-CO2-CH3
«WjC
Ac2O ch2ci2
DMAP
O ~
J
4
Ochranné skupiny hydroxvskupin v rámci výše uvedené definice značí všeobecně ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonvlovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluor benzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.
Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlor ethylen a chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je možno jako výhodné uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.
5
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno všeobecně použít anorganické nebo organické base. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejich amidy, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , dále organické aminy /trialkyl(C^CgJaminy/ , jako je například triethylamin, heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné jako base použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést lithiumdiisopropylamid (LDA) a DBU .
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí obvykle při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C , výhodně při teplotě -78 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při normálním tlaku. Je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Zavádění ochranné skupiny se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.
Blokování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Eliminace se obvykle provádí v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, a za přítomnos ti jedné z výše uvedených basí, výhodně DBU.
Eliminace se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 30 až 130 °C , výhodně při 50 až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou vhodné anorganické base, obvyklé pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo draselný.
Jako rozpouštědla jsou pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalko hol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetra1 7 hydrofuran nebo dioxan, a dále dimethylformamid nebo dimethylsulf oxid . Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol.. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyše lín, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, přičemž výhodná je kyselina trifluoroctová.
Zmýdelňování se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C , výhodně v rozmezí 20 až 80 °C .
Obvykle se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku (například 0,05 až 0,5 MPa).
Při provádění zmýdelňování se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
3
Při provádění reakce vznikají v prvním kroku karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s obvyklými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlo rovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se při tom ukázalo jako výhodné pro zmýdelnění okyselit ve druhém stupni basickou reakční směs bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou isolovat obvyklými způsoby. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituovanými nebo nesubstituovanými dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodidem nebo dimethylsulfátem.
Alkylace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C , výhodně O až 30 °C, a za zvýšeného tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například PCT WO91/00277) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod
9 {viz napříkladBeilstein £, 511} .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se vyrobí například pomocí výše uvedených postupů.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde udávány pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin vzorce I podle vynálezu není omezena pouze na uvedený způsob, pro výrobu je použitelná stejným způsobem každá modifikace tohoto postupu.
Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle vynálezu mají nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty, stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva.
Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při artheriální hypertonii a při atherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně podmíněných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.
Zjistování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty
Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se -vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení ;
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitan sodný.
Kontrakce se zjištují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Munchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje. hodinově. Pro každou DWK se do lázně 4 jednotlivé koncentrace ve Po ukončení DWK a následujícího vymývacího cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sec/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.
aplikují 3 , popřípadě čtyřminutovém intervalu,
V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.
Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :
| KC1 | 22,7 i 32,7 ; — Q | 42,7 ; 52,7 -7 | mmol/1 „ -6 | |
| L-noradrenalin | 3 x 10 | ř 3 | x 10 ; 3 x | 10 ° |
| g/ml | ||||
| serotonin | 10~8 ; 10 | -7 f | 10-6 ; 10-5 | g/ml |
| B-HT 920 | 107 i 10 | -6 i | 10 8 g/ml | |
| methoxamin | 1o7 ; 10 | -6 i | 10 5 g/ml | |
| angiotensin II | -9 | i 10 | -8 , . -8 | _ -7 |
| 3 x 10 | ; 3 x 10 | i 10 | ||
| g/ml . | ||||
| Pro | výpočet hodnoty | IC50 | (koncentrace, při | |
| které zkoušená | substance způsobuje | 50¾ inhibici) | se | |
| bere za základ | efekt vždy na 3. | = submaximální končen- |
traci antagonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angiotensinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.
Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angiotensin II
Samčí krysy kmene Wistar (ř-loellegraad, Kopenhagen, Danemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnoty Í SEM .
Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys
Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arteriglní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezkfevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmí23 ohané v suspensi tylosv intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.
Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek
Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.
Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrá„ 3 ny (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 níl), pufrový roztok (50 mil Tris, pH 7,2 , 5 mM MgCl2 > 0,25%
BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promyti proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 m>l Tris/HCl,, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě
IC[-q (K.j : hodnoty IC^-θ korigované pro použitou radioaktivitu ; ÍC50 : koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .
Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971) . Buňky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na destičky s 24 po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5%
FCS a 7,5% NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH 7,4 v 5% CC^) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 ^uCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpou- AJ štědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit rozmícháním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, především orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-propionové
180,4 mg (1,1 mmol) methylesteru kyseliny 3-fenylpropionové se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a potom se k tomuto roztoku přidá při teplotě -78 °C 0,8 ml 1,5 M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu (1,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 33 minut při teplotě -78 °C , potom se přidá 662,5 mg (1,0 mmol) 2-n-buty1-4-chlor-1-/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a míchá se dalších 30 minut při teplotě -78 °C. Při teplotě 0 °C se přidá 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje 20 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný a zbytek se chromatografuje přes silikagel 60 pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1).
Výtěžek : 300 mg (36 % teorie)
Rf = 0,53 a 0,48 směs diastereomerů (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad II
Methylester kyseliny (E)-2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenové
(C6H5)3C
300 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a potom se postupné přidá 16 mg (0,13 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu (DAMP) a 41 mg (0,4 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C a přidají se 2 ml vody a 10 ml diethyletheru. Organická fáze se postupně extrahuje vždy 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chlo ridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 3 ml toluenu a přidá se 183 mg (1,2 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidají 3 ml diethyletheru, extrahuje se 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .
Výtěžek : 120 mg (41 % teorie)
Rf = 0,63 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad III
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučenina připraví z 1,72 g (2,13 inmol) ethylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1 -/( 2 ’ -(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Výtěžek : 440 mg (27 % teorie)
Rf = 0,71 (ethylacetát/petrolether 1:2).
Příklad IV
2-n-butyl-1-/(2’-N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
Roztok 12,0 g (18,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethy1tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/- 1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se hydrogenuje při teplotě 25 °C za přítomnosti 1,2 g palladia na uhlí (5%) a 2,46 g (18,1 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 1,5 hodiny při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1).
Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie) = 0,41 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad V
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methoxypropyl)-3-hydroxy-propionové
K roztoku 0,89 g (8,75 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu při teplptě -78 °C injikuje 5,15 ml (8,25 mmol)
1,6 N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu O °C , znovu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 1,24 ml (7,5 mmol) ethylesteru kyseliny isokapronové v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom se přidá 3,14 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 20 ml tetrahydrofuranu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C. Potom se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C , přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí na silikagelu za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (3 : 1).
Výtěžek : 1,82 g (47 % teorie)
Rf - 0,27 (ethylacetát/petrolether 2:1, směs diastereomerů)
Příklad VI
Ethylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethy1tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-propylmethyl)-propionové
11,1 g (14,4 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, smísí se se 626 mg (5,13 mmol) N,N’-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 2,04 ml (21,6 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se zředí dimethyletherem, promyje se vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2:1) .
Výtěžek : 11,7 g (100 % teorie)
Rf = 0,52 (ethylacetát/petrolether 2:1, směs diastereomerů) .
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/2’-(N-trifenylmethyl tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
11,7 g /14,3 mmol) sloučeniny z příkladu VI se rozpustí ve 150 ml toluenu, přidá se 5,3 ml (35,8 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 5 hodin za zahřívání pod zpětným chla dičem. Potom se znovu přidají 2 ml /13,5 mmol) DBU a opět se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1) .
Výtěžek : 3 g (28 % teorie)
Rf = 0,63 (ethylacetát ,/petrolether 1:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Kyselina (E)-2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenova
mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 3 ml 2 N methanolického hydroxidu sodného, zahřívá se po dobu 30 minut k varu, po ochlazení se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje se 20 ml dichlormethanu.
Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi dichlormethan/methylalkohol/ledová kyselina octová (10 : 1 : 0,05) .
Výtěžek : 37 mg (67 % teorie)
Rp = 0,40 (dichlormethan/methylalkohol/led. kyselina octová 10 : 1 : 0,05)
Příklad
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenová
K roztoku 356 mg (0,42 mmol) methylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenové v 6 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 ml vody a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 25°C, zahustí se, zbytek se vyjme do směsi dioxanu a vody (1:1) a zalkalisuje se koncentrovaným roztokem hydroxi du lithného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 o„ . , . .
C , roztrepe se s ethylesterem Kyseliny octové, vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodí kovou a znovu se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 50 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (8 : 1).
Výtěžek : 230 mg (94 % teorie)
Rf - 0,63 (dichlormethan/methylalkohol 3:1).
Příklad3
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(te trazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
K roztoku 440 mg (0,56 mmol) sloučeniny z příkladu III v 10 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,5 ml vody a 1,5 ml kyseliny trifluoroctová. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, zalkalisuje se pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného, promyje se 20 ml diethyletheru, vodná fáze se oky selí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na šilikagelu 50 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) .
Výtěžek : 130 mg (43 % teorie) = 0,31 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .
Příklad 4
Kyselina (E)-3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienylmethyl)-2-propenová
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 410 mg (0,72 mmol) ethylesteru kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’- (tetrazol-5-yl) bif eny 1-4-yl) methy l,/-1H-imidazol-5-yl/-(2-thienyImethyl)-2-propenové.
Výtěžek : 110 mg (28 % teorie)
Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .
Příklad 5
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1)-methy1/-1H-imidazol-5-y1/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Roztok 3,0 g (3,9 mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 30 ml methylalkoholu se pomalu smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se vlije reakční roztok do 300 ml vody, extrahuje se dichlormethanem (4 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za.pomoci směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 :
: 5 : 0,5) .
Výtěžek : 1,88 g (94 % teorie)
Rf = 0,21 (toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 ;
: 5 : 0,2) .
Příklad 5
Kyselina 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenová
K roztoku 1,44 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu 5 v 50 ml methylalkoholu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného v 10 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C .
Po ochlazení se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dichlormethanem (3 x 75 ml) a ethyles terem kyseliny octové (3 x 75 ml) , spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silika gelu pomocí směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 : 5 : 0,2) .
Výtěžek : 0,41 g (30 % teorie)
Rf = 0,12 (toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 :
: 5 : 0,2)
Všeobecný pracovní postup pro výrobu solí
Roztok odpovídající kyseliny imidazolyl-propenové ve směsi dioxanu a vody, se neutralisuje ekvimolármm množstvím 1 N hydroxidu sodného, nechá se zmrznout a přes noc se lyofilisuje.
Analogicky, jako je uvedeno ve výše popsaných postupech, se vyrobí sloučeniny, uvedné v následující tabulce 1 a 2 .
Tabulka
| Př. .·£, | . . R2 | R3 | R4 | Isomer | Rf |
| 7 | Cl | H | (Z) | 0,32b) | |
| 8 | H | -ch3 | 0,18C) | ||
| 9 | H | H | 0,17d> | ||
| 10 | H | Jd | H | 0,19a> | |
| 11 | H | H | 0,15d) | ||
| 12 | H | jer | H | 0,16d> | |
| 13 | H | x/ | H | 0,16d> | |
| 14 | H | Xr | -CH3 | 0,24d) | |
| a) | dichlormethan/methylalkohol | 10 : | 1 | ||
| b) | dichlormethan/methylalkohol | 5 : | 1 | ||
| c) | toluen/methylalkohol/led. kys. octová | ||||
| d) | toluen/methylalkohol/led. kys. octová | ||||
| e) | dichlormethan/methylalkohol | /led. | kys. o· | ||
| 10:1 | : 0,05 |
Tabu
Př.čh
CH(CH3)2
CH(CH3)2
F
| c2h5 | Na |
| Na | Na |
| ch3 | Na |
| Na | Na |
| ch3 | Na |
| Na | Na |
Claims (10)
1. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
8 9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
a jejich soli.
2. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí
a jejich soli.
ve kterém značí r1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , ve kterém značí 8 9
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R^ vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
5 S
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a
R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
4. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R vodíkový ato, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu;
3 . ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou nebo methoxyskupinou ,
R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
5 S 7 ,
R , R a R vodíkový atom, a jejich soli.
6.
Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich solí, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce II (II)
12 5 6 ve kterém mají R , Rz , R3 a R° výše uvedený význam převedou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III r3-(ch2)2-co2r10 (III) , ve kterém má výše uvedený význam a
10 4
R má význam uvedený výše pro substituent R*, ale neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, na slouče niny obecného vzorce IV
R výše uvezavedením ochran1 o o c ď ve kterém mají R , R , R , R3 , R° a děný význam, potom se blokují volné hydroxylové funkce ných skupin a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a pro případ kyselin (R^ = H) se estery zmýdelní, a pro případ, že R neznačí vodíkový atom, se -NH-funkce alkyluje.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C . *
7. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 pro potírání netiocí.
8-íc c Léčivo, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 .
- 3 0
9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření vysokého . krevního tlaku a atherosklerosy.
« *
10. Použití substituovaných derivátů kyseliny imi dazolyl-propenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4132632A DE4132632A1 (de) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297692A3 true CZ297692A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922976A CZ297692A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-29 | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0539713A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05213939A (cs) |
| KR (1) | KR930007937A (cs) |
| AU (1) | AU646596B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079268A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297692A3 (cs) |
| DE (1) | DE4132632A1 (cs) |
| FI (1) | FI924355A (cs) |
| HU (1) | HUT62576A (cs) |
| IL (1) | IL103293A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205435A (cs) |
| NO (1) | NO923580L (cs) |
| SK (1) | SK297692A3 (cs) |
| TW (1) | TW206223B (cs) |
| ZA (1) | ZA927500B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
| AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| PT668272E (pt) * | 1994-01-28 | 2000-10-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Processo para a producao de compostos de tetrazolilo |
| JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
| US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
| CZ293257B6 (cs) * | 1998-12-23 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0403159T3 (da) * | 1989-06-14 | 2000-08-14 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyrer |
| CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
-
1991
- 1991-10-01 DE DE4132632A patent/DE4132632A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-14 TW TW081107194A patent/TW206223B/zh active
- 1992-09-15 NO NO92923580A patent/NO923580L/no unknown
- 1992-09-18 EP EP92115969A patent/EP0539713A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-24 MX MX9205435A patent/MX9205435A/es unknown
- 1992-09-25 JP JP4279241A patent/JPH05213939A/ja active Pending
- 1992-09-25 IL IL103293A patent/IL103293A0/xx unknown
- 1992-09-28 CA CA002079268A patent/CA2079268A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 AU AU26024/92A patent/AU646596B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CZ CS922976A patent/CZ297692A3/cs unknown
- 1992-09-29 SK SK2976-92A patent/SK297692A3/sk unknown
- 1992-09-29 FI FI924355A patent/FI924355A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 ZA ZA927500A patent/ZA927500B/xx unknown
- 1992-09-30 KR KR1019920017892A patent/KR930007937A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-01 HU HU9203123A patent/HUT62576A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2079268A1 (en) | 1993-04-02 |
| JPH05213939A (ja) | 1993-08-24 |
| SK297692A3 (en) | 1995-09-13 |
| ZA927500B (en) | 1993-05-03 |
| HU9203123D0 (en) | 1992-12-28 |
| AU646596B2 (en) | 1994-02-24 |
| NO923580D0 (no) | 1992-09-15 |
| IL103293A0 (en) | 1993-02-21 |
| FI924355A (fi) | 1993-04-02 |
| FI924355A0 (fi) | 1992-09-29 |
| NO923580L (no) | 1993-04-02 |
| MX9205435A (es) | 1993-04-01 |
| HUT62576A (en) | 1993-05-28 |
| AU2602492A (en) | 1993-04-08 |
| TW206223B (cs) | 1993-05-21 |
| KR930007937A (ko) | 1993-05-20 |
| DE4132632A1 (de) | 1993-04-08 |
| EP0539713A1 (de) | 1993-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5254543A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists | |
| CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
| US5407948A (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ32994A3 (en) | Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
| US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| US5281615A (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension | |
| CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
| CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
| US5364942A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| SK27593A3 (en) | Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| US5318980A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| US5530016A (en) | Substituted 2,4-imidazolidinediones | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 |