CZ297692A3 - Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid - Google Patents
Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297692A3 CZ297692A3 CS922976A CS297692A CZ297692A3 CZ 297692 A3 CZ297692 A3 CZ 297692A3 CS 922976 A CS922976 A CS 922976A CS 297692 A CS297692 A CS 297692A CZ 297692 A3 CZ297692 A3 CZ 297692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 50
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CAFBEPSUFXQTHG-LYBHJNIJSA-N (E)-3-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N1)Cl)/C=C(/C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 CAFBEPSUFXQTHG-LYBHJNIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- ARRQCIRRWDKBQE-LYBHJNIJSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 ARRQCIRRWDKBQE-LYBHJNIJSA-N 0.000 description 1
- WHSKGOVUGMGXTI-HEHNFIMWSA-N (e)-3-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]-2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 WHSKGOVUGMGXTI-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC2=C1CCC2 DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQRUTMGVBMTFQ-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)C OFQRUTMGVBMTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] Chemical compound [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostadků snižujících krevní tlak a antisklerotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na+-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II vlastnost zyšovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdeční insufficienci) více rostou a proliferují.
Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .
V publikacích EP 324 377 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou popsány fenyl(alkyl)imidazolové kyseliny a imidazolalkenové kyseliny, u nichž rozsah významů v poloze 2 (viz sloučeniny podle vynálezu -CH=CH4
-CO2R ) zahrnuje propenové kyseliny a jejich estery a koncový fenylový kruh je substituován tetrazolovým kruhem bez toho, že by byl dán nějaký odkaz na konkrétního zástupce tohoto vzoru substituce.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituo váné deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzor ce I
ve kterém značí
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroato my ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými
R5 a R6 atomy nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně se zde jedná o jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo basemi.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové podle předloženého vynálezu je možno jmenovat soli s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kaselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové a amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve etereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak diastereomerů nebo enantiomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické směsi se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1952) .
Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný a šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který může jako heteroatomy obsahovat až 2 kyslíkové, sirné a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s kyslíkem, sírou a/nebo až dvěma dusíkovými atomy. Jako. výhodné je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo tetrazolyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
vzorce
Obzvláště výhodné
I , jsou sloučeniny obecného ve kterém značí
R' skupinou skupinou
-nrV přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy , vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo vzorce ve kterém značí 8 9 z
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
6 v
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a η
R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, vodíkový ato, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluo ru, atomem chloru, kyanoskupinou nebo methoxyskupinou , vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R5, R5 a R7 vodíkový atom, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále zoůsc výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, ze se aldehydy obecného vzorce II
(Π) z >12 5 6 ve kterém mají R , R , R a R výše uvedený význam převedou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III
R3-(CH2)2-CO2R10 (III), >3 ve kterém má R výše uvedený význam a
4
R má význam uvedený výše pro substituent R4, ale neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, na slouče niny obecného vzorce IV
ve kterém mají R1 děný význam,
R·
R' výše uvepotom se blokují volné hydroxylové funkce zavedením ochran ných skupin a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a pro případ kyselin (R^ = H) se estery zmýdelní, a pro případ, že R? neznačí vodíkový atom, se -NH-funkce alkyluje.
Způsoh podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
2
LDA
->
THF (CH2)2-CO2-CH3
«WjC
Ac2O ch2ci2
DMAP
O ~
J
4
Ochranné skupiny hydroxvskupin v rámci výše uvedené definice značí všeobecně ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonvlovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluor benzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.
Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlor ethylen a chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je možno jako výhodné uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.
5
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno všeobecně použít anorganické nebo organické base. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejich amidy, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , dále organické aminy /trialkyl(C^CgJaminy/ , jako je například triethylamin, heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné jako base použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést lithiumdiisopropylamid (LDA) a DBU .
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí obvykle při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C , výhodně při teplotě -78 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při normálním tlaku. Je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Zavádění ochranné skupiny se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.
Blokování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Eliminace se obvykle provádí v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, a za přítomnos ti jedné z výše uvedených basí, výhodně DBU.
Eliminace se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 30 až 130 °C , výhodně při 50 až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou vhodné anorganické base, obvyklé pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo draselný.
Jako rozpouštědla jsou pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalko hol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetra1 7 hydrofuran nebo dioxan, a dále dimethylformamid nebo dimethylsulf oxid . Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol.. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyše lín, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, přičemž výhodná je kyselina trifluoroctová.
Zmýdelňování se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C , výhodně v rozmezí 20 až 80 °C .
Obvykle se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku (například 0,05 až 0,5 MPa).
Při provádění zmýdelňování se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
3
Při provádění reakce vznikají v prvním kroku karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s obvyklými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlo rovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se při tom ukázalo jako výhodné pro zmýdelnění okyselit ve druhém stupni basickou reakční směs bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou isolovat obvyklými způsoby. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituovanými nebo nesubstituovanými dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodidem nebo dimethylsulfátem.
Alkylace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C , výhodně O až 30 °C, a za zvýšeného tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například PCT WO91/00277) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod
9 {viz napříkladBeilstein £, 511} .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se vyrobí například pomocí výše uvedených postupů.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde udávány pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin vzorce I podle vynálezu není omezena pouze na uvedený způsob, pro výrobu je použitelná stejným způsobem každá modifikace tohoto postupu.
Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle vynálezu mají nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty, stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva.
Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při artheriální hypertonii a při atherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně podmíněných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.
Zjistování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty
Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se -vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení ;
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitan sodný.
Kontrakce se zjištují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Munchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje. hodinově. Pro každou DWK se do lázně 4 jednotlivé koncentrace ve Po ukončení DWK a následujícího vymývacího cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sec/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.
aplikují 3 , popřípadě čtyřminutovém intervalu,
V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.
Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :
| KC1 | 22,7 i 32,7 ; — Q | 42,7 ; 52,7 -7 | mmol/1 „ -6 | |
| L-noradrenalin | 3 x 10 | ř 3 | x 10 ; 3 x | 10 ° |
| g/ml | ||||
| serotonin | 10~8 ; 10 | -7 f | 10-6 ; 10-5 | g/ml |
| B-HT 920 | 107 i 10 | -6 i | 10 8 g/ml | |
| methoxamin | 1o7 ; 10 | -6 i | 10 5 g/ml | |
| angiotensin II | -9 | i 10 | -8 , . -8 | _ -7 |
| 3 x 10 | ; 3 x 10 | i 10 | ||
| g/ml . | ||||
| Pro | výpočet hodnoty | IC50 | (koncentrace, při | |
| které zkoušená | substance způsobuje | 50¾ inhibici) | se | |
| bere za základ | efekt vždy na 3. | = submaximální končen- |
traci antagonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angiotensinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.
Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angiotensin II
Samčí krysy kmene Wistar (ř-loellegraad, Kopenhagen, Danemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnoty Í SEM .
Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys
Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arteriglní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezkfevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmí23 ohané v suspensi tylosv intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.
Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek
Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.
Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrá„ 3 ny (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 níl), pufrový roztok (50 mil Tris, pH 7,2 , 5 mM MgCl2 > 0,25%
BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promyti proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 m>l Tris/HCl,, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě
IC[-q (K.j : hodnoty IC^-θ korigované pro použitou radioaktivitu ; ÍC50 : koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .
Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971) . Buňky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na destičky s 24 po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5%
FCS a 7,5% NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH 7,4 v 5% CC^) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 ^uCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpou- AJ štědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit rozmícháním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, především orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-propionové
180,4 mg (1,1 mmol) methylesteru kyseliny 3-fenylpropionové se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a potom se k tomuto roztoku přidá při teplotě -78 °C 0,8 ml 1,5 M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu (1,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 33 minut při teplotě -78 °C , potom se přidá 662,5 mg (1,0 mmol) 2-n-buty1-4-chlor-1-/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a míchá se dalších 30 minut při teplotě -78 °C. Při teplotě 0 °C se přidá 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje 20 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný a zbytek se chromatografuje přes silikagel 60 pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1).
Výtěžek : 300 mg (36 % teorie)
Rf = 0,53 a 0,48 směs diastereomerů (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad II
Methylester kyseliny (E)-2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenové
(C6H5)3C
300 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a potom se postupné přidá 16 mg (0,13 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu (DAMP) a 41 mg (0,4 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C a přidají se 2 ml vody a 10 ml diethyletheru. Organická fáze se postupně extrahuje vždy 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chlo ridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 3 ml toluenu a přidá se 183 mg (1,2 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidají 3 ml diethyletheru, extrahuje se 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .
Výtěžek : 120 mg (41 % teorie)
Rf = 0,63 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad III
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučenina připraví z 1,72 g (2,13 inmol) ethylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1 -/( 2 ’ -(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Výtěžek : 440 mg (27 % teorie)
Rf = 0,71 (ethylacetát/petrolether 1:2).
Příklad IV
2-n-butyl-1-/(2’-N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
Roztok 12,0 g (18,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethy1tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/- 1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se hydrogenuje při teplotě 25 °C za přítomnosti 1,2 g palladia na uhlí (5%) a 2,46 g (18,1 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 1,5 hodiny při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1).
Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie) = 0,41 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad V
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methoxypropyl)-3-hydroxy-propionové
K roztoku 0,89 g (8,75 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu při teplptě -78 °C injikuje 5,15 ml (8,25 mmol)
1,6 N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu O °C , znovu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 1,24 ml (7,5 mmol) ethylesteru kyseliny isokapronové v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom se přidá 3,14 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 20 ml tetrahydrofuranu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C. Potom se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C , přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí na silikagelu za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (3 : 1).
Výtěžek : 1,82 g (47 % teorie)
Rf - 0,27 (ethylacetát/petrolether 2:1, směs diastereomerů)
Příklad VI
Ethylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethy1tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-propylmethyl)-propionové
11,1 g (14,4 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, smísí se se 626 mg (5,13 mmol) N,N’-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 2,04 ml (21,6 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se zředí dimethyletherem, promyje se vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2:1) .
Výtěžek : 11,7 g (100 % teorie)
Rf = 0,52 (ethylacetát/petrolether 2:1, směs diastereomerů) .
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/2’-(N-trifenylmethyl tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
11,7 g /14,3 mmol) sloučeniny z příkladu VI se rozpustí ve 150 ml toluenu, přidá se 5,3 ml (35,8 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 5 hodin za zahřívání pod zpětným chla dičem. Potom se znovu přidají 2 ml /13,5 mmol) DBU a opět se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1) .
Výtěžek : 3 g (28 % teorie)
Rf = 0,63 (ethylacetát ,/petrolether 1:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Kyselina (E)-2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenova
mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 3 ml 2 N methanolického hydroxidu sodného, zahřívá se po dobu 30 minut k varu, po ochlazení se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje se 20 ml dichlormethanu.
Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi dichlormethan/methylalkohol/ledová kyselina octová (10 : 1 : 0,05) .
Výtěžek : 37 mg (67 % teorie)
Rp = 0,40 (dichlormethan/methylalkohol/led. kyselina octová 10 : 1 : 0,05)
Příklad
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenová
K roztoku 356 mg (0,42 mmol) methylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenové v 6 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 ml vody a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 25°C, zahustí se, zbytek se vyjme do směsi dioxanu a vody (1:1) a zalkalisuje se koncentrovaným roztokem hydroxi du lithného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 o„ . , . .
C , roztrepe se s ethylesterem Kyseliny octové, vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodí kovou a znovu se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 50 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (8 : 1).
Výtěžek : 230 mg (94 % teorie)
Rf - 0,63 (dichlormethan/methylalkohol 3:1).
Příklad3
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(te trazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
K roztoku 440 mg (0,56 mmol) sloučeniny z příkladu III v 10 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,5 ml vody a 1,5 ml kyseliny trifluoroctová. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, zalkalisuje se pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného, promyje se 20 ml diethyletheru, vodná fáze se oky selí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na šilikagelu 50 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) .
Výtěžek : 130 mg (43 % teorie) = 0,31 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .
Příklad 4
Kyselina (E)-3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienylmethyl)-2-propenová
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 410 mg (0,72 mmol) ethylesteru kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’- (tetrazol-5-yl) bif eny 1-4-yl) methy l,/-1H-imidazol-5-yl/-(2-thienyImethyl)-2-propenové.
Výtěžek : 110 mg (28 % teorie)
Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .
Příklad 5
Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1)-methy1/-1H-imidazol-5-y1/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové
Roztok 3,0 g (3,9 mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 30 ml methylalkoholu se pomalu smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se vlije reakční roztok do 300 ml vody, extrahuje se dichlormethanem (4 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za.pomoci směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 :
: 5 : 0,5) .
Výtěžek : 1,88 g (94 % teorie)
Rf = 0,21 (toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 ;
: 5 : 0,2) .
Příklad 5
Kyselina 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenová
K roztoku 1,44 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu 5 v 50 ml methylalkoholu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného v 10 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C .
Po ochlazení se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dichlormethanem (3 x 75 ml) a ethyles terem kyseliny octové (3 x 75 ml) , spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silika gelu pomocí směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 : 5 : 0,2) .
Výtěžek : 0,41 g (30 % teorie)
Rf = 0,12 (toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 :
: 5 : 0,2)
Všeobecný pracovní postup pro výrobu solí
Roztok odpovídající kyseliny imidazolyl-propenové ve směsi dioxanu a vody, se neutralisuje ekvimolármm množstvím 1 N hydroxidu sodného, nechá se zmrznout a přes noc se lyofilisuje.
Analogicky, jako je uvedeno ve výše popsaných postupech, se vyrobí sloučeniny, uvedné v následující tabulce 1 a 2 .
Tabulka
| Př. .·£, | . . R2 | R3 | R4 | Isomer | Rf |
| 7 | Cl | H | (Z) | 0,32b) | |
| 8 | H | -ch3 | 0,18C) | ||
| 9 | H | H | 0,17d> | ||
| 10 | H | Jd | H | 0,19a> | |
| 11 | H | H | 0,15d) | ||
| 12 | H | jer | H | 0,16d> | |
| 13 | H | x/ | H | 0,16d> | |
| 14 | H | Xr | -CH3 | 0,24d) | |
| a) | dichlormethan/methylalkohol | 10 : | 1 | ||
| b) | dichlormethan/methylalkohol | 5 : | 1 | ||
| c) | toluen/methylalkohol/led. kys. octová | ||||
| d) | toluen/methylalkohol/led. kys. octová | ||||
| e) | dichlormethan/methylalkohol | /led. | kys. o· | ||
| 10:1 | : 0,05 |
Tabu
Př.čh
CH(CH3)2
CH(CH3)2
F
| c2h5 | Na |
| Na | Na |
| ch3 | Na |
| Na | Na |
| ch3 | Na |
| Na | Na |
Claims (10)
1. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , přičemž
8 9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
a jejich soli.
2. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí
a jejich soli.
ve kterém značí r1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR8R9 , ve kterém značí 8 9
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R^ vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
5 S
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a
R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
4. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R vodíkový ato, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu;
3 . ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, kyanoskupinou nebo methoxyskupinou ,
R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
5 S 7 ,
R , R a R vodíkový atom, a jejich soli.
6.
Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy,
R vodíkový atom, atom halogenu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich solí, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce II (II)
12 5 6 ve kterém mají R , Rz , R3 a R° výše uvedený význam převedou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III r3-(ch2)2-co2r10 (III) , ve kterém má výše uvedený význam a
10 4
R má význam uvedený výše pro substituent R*, ale neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, na slouče niny obecného vzorce IV
R výše uvezavedením ochran1 o o c ď ve kterém mají R , R , R , R3 , R° a děný význam, potom se blokují volné hydroxylové funkce ných skupin a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a pro případ kyselin (R^ = H) se estery zmýdelní, a pro případ, že R neznačí vodíkový atom, se -NH-funkce alkyluje.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C . *
7. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 pro potírání netiocí.
8-íc c Léčivo, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 .
- 3 0
9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření vysokého . krevního tlaku a atherosklerosy.
« *
10. Použití substituovaných derivátů kyseliny imi dazolyl-propenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4132632A DE4132632A1 (de) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297692A3 true CZ297692A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922976A CZ297692A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-29 | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0539713A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05213939A (cs) |
| KR (1) | KR930007937A (cs) |
| AU (1) | AU646596B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079268A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297692A3 (cs) |
| DE (1) | DE4132632A1 (cs) |
| FI (1) | FI924355A7 (cs) |
| HU (1) | HUT62576A (cs) |
| IL (1) | IL103293A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205435A (cs) |
| NO (1) | NO923580L (cs) |
| SK (1) | SK297692A3 (cs) |
| TW (1) | TW206223B (cs) |
| ZA (1) | ZA927500B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
| AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE69517832T2 (de) * | 1994-01-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolyl-Verbindungen |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| RU2271809C2 (ru) * | 1998-12-23 | 2006-03-20 | Новартис Аг | Применение антагониста рецептора at-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
| EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG52330A1 (en) * | 1989-06-14 | 1998-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolyl-alkenoic acids |
| CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
-
1991
- 1991-10-01 DE DE4132632A patent/DE4132632A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-14 TW TW081107194A patent/TW206223B/zh active
- 1992-09-15 NO NO92923580A patent/NO923580L/no unknown
- 1992-09-18 EP EP92115969A patent/EP0539713A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-24 MX MX9205435A patent/MX9205435A/es unknown
- 1992-09-25 JP JP4279241A patent/JPH05213939A/ja active Pending
- 1992-09-25 IL IL103293A patent/IL103293A0/xx unknown
- 1992-09-28 CA CA002079268A patent/CA2079268A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 FI FI924355A patent/FI924355A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-29 AU AU26024/92A patent/AU646596B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CZ CS922976A patent/CZ297692A3/cs unknown
- 1992-09-29 SK SK2976-92A patent/SK297692A3/sk unknown
- 1992-09-30 KR KR1019920017892A patent/KR930007937A/ko not_active Withdrawn
- 1992-09-30 ZA ZA927500A patent/ZA927500B/xx unknown
- 1992-10-01 HU HU9203123A patent/HUT62576A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9205435A (es) | 1993-04-01 |
| SK297692A3 (en) | 1995-09-13 |
| AU2602492A (en) | 1993-04-08 |
| AU646596B2 (en) | 1994-02-24 |
| IL103293A0 (en) | 1993-02-21 |
| EP0539713A1 (de) | 1993-05-05 |
| KR930007937A (ko) | 1993-05-20 |
| HUT62576A (en) | 1993-05-28 |
| CA2079268A1 (en) | 1993-04-02 |
| FI924355L (fi) | 1993-04-02 |
| JPH05213939A (ja) | 1993-08-24 |
| FI924355A7 (fi) | 1993-04-02 |
| NO923580D0 (no) | 1992-09-15 |
| ZA927500B (en) | 1993-05-03 |
| NO923580L (no) | 1993-04-02 |
| DE4132632A1 (de) | 1993-04-08 |
| HU9203123D0 (en) | 1992-12-28 |
| FI924355A0 (fi) | 1992-09-29 |
| TW206223B (cs) | 1993-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5254543A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists | |
| CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
| US5407948A (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
| CZ32994A3 (en) | Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| US5281615A (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension | |
| CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
| CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
| US5364942A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| SK27593A3 (en) | Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| US5318980A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| US5530016A (en) | Substituted 2,4-imidazolidinediones | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 | |
| HK1012246A1 (en) | Pharmaceutical compositions of an imidazolyl-akenoic acid salt and their use as angiotensin ii antagonists | |
| PL176171B1 (pl) | Trójpodstawione bifenyle i sposób wytwarzania trójpodstawionych bifenyli |