TW206223B - - Google Patents

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A6 B6 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本發明偽有闋新穎之绖取代之味唑基一丙烯酸衍生 物，其裂法，及其於藥物，待定言之降血® «及抗動脈 硬化症裂剤上之用途。 已知高血K朊原酸（renin)係一種蛋白質水解性酵 素，在活體内可使血管收编素原脱除+胜肽血管收编素I ，該十胜肽則在肺，）|臓或其他组鏃中降解形成高血S 八胜肽血管收缩素Π。血管收缩素Π之各種效果.如. r 例如：收编血管，腎臓中滞留Na+,®上腺釋出醛固酮 及交威神绖条统緊張度提离等统合作用结果使血壓升离 Ο 此外，血管收缩素B具有浞進细胞如，例如，心肌 细胞舆平滑肌细胞等生長舆複製.這種生長與增生在 多種病症中（例如：高血壓.動眤硬化及心功能不足） 則呈提高現象。 除了抑制高血壓朊原酶活性外，另一飼干換离血® 朊原酶-血管收缩索糸统（RAS)之可能起黏為抑制血管收 缩素轉化酶（ACE)及粗斷血管收缩索_Π受居。 ΕΡ324.377 Α2, ΕΡ 4 0 3 , 1 5 8 A 2及 ΕΡ4 0 3 . 1 5 9 A 2等文 經濟部中央標準局3工消費合作社印*''衣 «中啻說明苯基（烷基）眯唑及味唑基烯酸，其中^位 置（參見根據本發明化合物- CH=CH-C〇2R4)之定装範圍 包括丙烯酸及酯類，且末端苯基被—個四唑琛取代.但 未提出此取代形式之代表性寅際物質。 -3 ~ 82.1. 20,000 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格〇n〇 X 297公发） A6 B6 五'發明説明（2)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 式中 R1 代表各含有至多4傾硝原子之直鍵或分支烷基或烯基· R2 代表氫•氰*氣，碘，三氟甲基或五氟乙基· R3 代表氫•含有至多4鶴硪原子之直鐽或分支烷基•或代 表苯基，π夫喃基或_吩基•各該基園可視痛要經氰，氯 ，氮基或甲氧基取代* R4 代表氫，甲基或乙基，且 Rs，R6及R7代表氫 及其鹽類。 根據本S明绶取代之味挫基一丙拥酸衍生物亦可呈 其a類形式存在。通常，此時可述及與有機或無機絵類 或酸類形成之發類。 本發明文中.以生理上可接受之®類較佳。味1^基 — 本紙張尺適用中國國家標竿（CN'S)甲4規格（210 Χ 297公爱〉 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 一丙烯酸衍生物之生理上可接受之锂類可為根姊本發明 物質與無機酸類.羧酸類或《5酸類形成之鹽錤。特別佳 鹽類為例如：彼等與强酌，氫溴酸.硫酸，磷酸，甲磺 酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸.丙 酸，乳酸，酒石酸，檸樺酸，窑馬酸，馬來酸或苯甲酸 等形成之鹽類。 生理上可接受之鹽類亦可為具有一轾游_羧基之根 > 據本S明化合物之金屬鹽或銨鹽。特別佳之鹽類為例如 :納，鉀，ί|或0盏類，亦為衍生自氨或有棟按類如， 例如：乙胺，二一或三乙技，二一或三乙酵胺，二環己 胺，二甲按乙醇，精胺酸' 離胺酸或乙二按等之銨鹽類 〇 根據本登明化合物亦可出現立體異構型，偽出現映 像與鏡侏者（對呋異構物），或不出現映侏與鏡侏者（ 非對映異構物）。本發明偽有關這二種對映異構物或非 對映異構物，及其分別之混合物。消旋型如同非對玦異 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 構物可依已知方法分離成立體化學上一致之成份〔參見 E.L.艾利，δ戾化合物之立匿化學，务考希爾，1962(Ε.1>· Eliel, Stereochonistry of Carbon Compound, H c G r a w Hill, 1962)] 〇 —5 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公发> 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（4 ) 此外，已S現根據本^明通式（I)化合物及其鹽類 之製法，其特擻為 先使通式（I )醛類 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) R-

經濟部中央標準局8工消費合作社印" 式中 R1 , R2 , R5與胪如上述定義， 與通式（E )化合物 R3 - ( C ll〇 - C 02 Rm 式中 R3如上述定義且

Re如上述R4定菝，但不代表g , —6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 206223 A6 B6 五、發明説明a()於一種鹺之存在下，於惰性溶劑中反應，轉化成通式（W ) 化合物

式中 R1 , R2 , R3 . R5 , R6與Rro如上述定義. 然後引入一餡保護基團封住游離羥官能基.最後則在一 種龄之存在下，於惰性溶劑中脱除该保護基團， 若欲裂得酸類時（R4 = Η ),刖水解該酯， 若欲裂得式中R7不為氫之化合物時，則使-ΗΗ官能基烷 基化。 根栋本發明之裂法可例琪下列反* 1丨说明： (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝- 訂· • . 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 —7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂诠） 82.1. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（6 )

-8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ *π. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（7 ,α ,c,hs 1. ) NaOH 2. ) HC1 Λ

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 義説明 '文-中之翔 '基—探護基團通常代表一'種選 護基團：苄氣羰基，甲磺醛基，甲苯磺匿基 ,4-硝苄基，2-硝苄氣欺基，4-硝苄氣羰基 羰基，烯丙氣羰基，4 -甲氣羰基，乙匿基. ,2, 2, 2-三氮乙氣羰基，2, 4-三甲氣苄氣羰 硫甲氣基）乙氣羰基，苯甲薛基.4 -甲苯甲 苯甲藍基，4-氟苯甲藍基.4-氮苯甲匿基或 匿基。以乙匿基，甲磺匿基及甲苯磺匿基較 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 上述定 自下列之保 ,2-硝苄基 ，三级丁氣 三氣乙匿基 基，2-(甲 匿基，4-硝 4-甲氣苯甲 佳。 適於該 有機溶剤。 氫呋喃，乙 ，己烷，環 烷：三羁甲 製法之溶剤為不含在反應條件下變化之習知 較佳者包括K類，如：乙®，二氣陸園，四 二醇二甲艇，及烴類如：苯.甲苯，二甲苯 己烷或礪物油闱份，及豳化烀類如：二菽甲 烷.四氮甲烷，二氮乙烯，三氮乙烯或氮苯 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2002^.3 A6 B6 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，及乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亞碾，二甲基甲較 胺，六甲基磷酸三匿胺，乙腈，丙酮及硝基甲烷。亦可 使用上述溶劑之混令物。較適用於許多不同步驟者為四 氫呋喃，二氮甲烷及甲苯。 根據本發明製法可採用之鹺類為一般無機或有機驗 類。較佳者包括：鹺金屬氫氣化物如，例如：氳氣化納 或氫氣化鉀，鹼土金屬氫氣化物如，例如：氫氣化鋇， 龄金屬碩酸鹽如：碳酸納或磺酸鉀.龄土金屬硪酸鹽如 :磺酸鈣，及鹼金屬或鹺土金屬醇鹽或胺化物如：甲醇 鈉或甲醇鉀，乙醇納或乙醇鉀.或三级丁酵鉀，或二異 丙基胺化鋰（LDA),及有機胺類（三烷基（门-U)胺類） 如：三乙胺，及雜環類如：1,4 -重氮雙琛[2.2.2]辛院 (DABC0), 1,8 -重氮雙環[5_4.0]十一磺-7-烯（DBU)，Ott 啶，二肢基吡聢，甲基六氫吡啶或媽啉，亦可使用鹼金 屬如：納，或其氫化物如：氳化納作為鹺類。以二異丙 基按化g(LDA)及DBU較佳。 通常相對於1莫耳式（m )化合物之用S為Q.Q5契耳 至10冥耳，最好1冥耳至2其耳。 ^ 烴濟部中央標準局8工消費合作社印3衣 根撺本發明裂法通常在-1Q0T：至+ lQ〇t：之S度範圍 内進行，最好在- 78T：下進行。 根撺本發明製法通常在常壓下進行。然而.亦可能 在加壓或減IS下進行（例如：〇 . 5至5巴之範豳内）ύ -1 0 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 206 抑 A6 B6 五、發明説明（9 ) 經谙部中央標準局肖工消費合作社印製 行 。 中 進 者：，鲂用 有異甲.。三劭 進 行 苯 内 佳如如醇適 之，二醇物：氮 中 進 甲 圍 較例鹽甲別 用醇及甲合如過 齡内 在 範 。，酸··特 習丙-:混例或 及圃 好ΊΟ。類如磺如。 上-圍如之，酤 «範 最tilyio絵物屬鹽鉀 用酵陸類剞如½ 溶。度 ，7之[11機化金醇酵 作乙氣ilisn-種啶溫 中在 MTi無氣鹺屬丁 解-二.為述進酌 一 毗之 劑存30K 之氫及金级 水醇或者上類磺 述基ου溶-13知屬，龄三 或甲喃用用龆甲 上肢+60.種以1|+及習金^及或 水：味is使用 , 在甲至 一 D*c下為土化，， 為如氣別可使酸 常二 P 。述在 οί 類龄氣，納評。劑類四待亦要溴 通用 ο 行上好+3,0 齡及氫氫醇鉀溶醇： 。。滔 g ,使在進在最在10之物或酸乙化之：如砠醇視 ,。 時中常下常.常g+用化鉀碳-氣用括頬亞丙可酸酸 團烷通壓通鹺通 t 作氣化或鉀氫作包醚甲異亦®乙 基甲用常用種用 ο 解氫氣鉀醇或解者及 二或用 ，氟 護氮作及作 一作+5水屬氫 _ 甲納水佳 ，與 ，作韵三 保二端溫除述除在於金 ，碩-化於較醇，酵解乙用 進於封室脱上脱好用飴納或钔氣用 。丁 胺丙水 -使 引好該在該在該最適：化納酵氫適剤或監-該韵好 最 好 及 - 括氣酸乙為 溶醇甲醇 乙最 - 最 , 行 包氫磺 -者 機丙基乙 氣·- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 2〇G抑 A6 B6 明 説該 明 發 * 五 在 好 至 V 〇 ο 行 在進 常下 通 V 用80 作卜 解 水

至 V

最 内 圍 範 度 溫 之 V 加 在 可 亦 而 然 0 ο \/ 行下 進巴 下5 壓 常ο· 在 ·· 用如 作例 解 ί 水作 该搡 - 下 常壓 通減 或 壓 至 於 對 相1 , 至 時 1 用好 作最 解 ， 水耳 C 行莫置 進 3 耳 當至荑 1 之 為物 耳 其 常應 通反 量用 用使 0 於 之適 耳待 契ο 間處 中酸 成機 形無 中之 驟知 步習 i 以 第 〇 在類 出酯 離酸 ,單羧 以之 可物 -.合 時化 應明 反發 行本 進據 當 根 之 物 機該 無備 之製 用 C 適酸 較磷 。或 類酸 酸硫 之 -明酸 S溴 本氫 據 ， 根酸 到鹽 得 ： 可如 ，例 酯 ， 酸如 羧括 該包 理酸 ^ 0 即 I 0写 酯法 酸方 羧知 該習 出依 _ 後 0 然 不 〇 中物 琢合 步混 二 應 第反 在性 宜龄 , 之 實 用 證作 已解 時水 酸化 羧酸 之 酯 酸 羧 。 該類 理留 處之 類成 酸形 述琿 上雜 以與 , 酸 時機 環無 雜等 性該 龄到 備 得 裂可 。亦 類 。 酸液 該溶 如 行 進 劑 化 烷 用 使 常 通 用 作 化 烷 該 物 化 卣 基 烷 C6C6 I _ clcl ✓IN /V : 之 如代 例取 ，绶 未 或 代 取 经 或 BH 類 酯 酸 磺 (裱先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 基 c6 碘 基 甲 用 使 好 最 類 酯 酸 磺 基 芳 酯 甲二 酸 硫 或 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 中 劑 溶 種好 I 0 述 . 上 P 在70 常卜 通 用 ο 進 作於下 化 .fig 烷中常 該胺在 0 , 甲内

至 P

至 V 基 甲二 在 好 圍 範 度 之 r }了 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延） 82,1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印- 五、發明説明（11.) 通式（Π)化合物偽本身已知者且可依一種習知方法 製備〔參考 PCT W0 91/00277〕。 通式（II )化合物係本身已知者且可依一種習知方法 製備[參考例如：拜斯坦（Beilstein) 9_， 511]。 真正代表性物質之通式（IV)化合物係新穎者，且可 利用例如：上述製法製得。 上述製法僅供説明用。根據本發明通式（1)化合物 〆 之製法則未限於這些裂法，但這類製法之任何修正法同 疣可用於製備。 根栋本發明之經取代咪唑基一丙烯酸衍生物具有無 法預知之有利之藥理作用範圍。 根據本發明化合物具有專一之AB擷抗作用，因為 該等化合物競爭性地抑制血管收缩素D與受饈之结合作 用。該等化合物抑制血管收缩mn之收缩血管及剌擻醛 同渾]分泌之公果。此外，尚抑制平滑肌细胞增生。 因此該等化合物可用於治療動脈高血壓及動脈硬化 症之椠物上。此外，尚可用於治療冠狀動昵疾病.心功 能不足，腦功能病變，腦缺血病變，周邊循環病受，胬 臟與猙上腺功能病變，出現支氣笛痙罘與多血管病症之 呼吸道病芟，筘谛留及水賊等。 對诎孙削所淡钴叶绵作用：> 彳丨丨丨制作m研究.. 自頸部擊昏雄性與雌性兔子，並放丨ill . -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. -I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 82.1. 20,000 A6 B6 2002^3 五、發明説明（12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或以革布達CNenbutal)(约60 - 80牽兒/公fr . i.v.) 麻醉，並打開胸郸而殺死之。取出胸主動眤，去除粘附 之结缔组锘，切成寬1.5毫米之琿節.在初負重量约3. 5 克下，分別移至保持3 7 °C (恒溫），含9 5 % 02 / 5 % C 02 通氣之克氏-亨氏（Krebs-Henseleit)營養液之10毫升器 官浴中，該營養液之组成如下：119毫契耳/升HaCl; 2.5 毫其耳/升葡萄糖；4.8毫莫耳/升1^1;1.4毫契耳/升 H g S 04 X 7 丨|2 0 及 2 5 毫莫耳 / 升 N a H C 03。 利用橋式放大器（bridge awpliiier)(ifd Huelhein 或D S M A a 1 e η ),使用史塔漢（S t a t h a b ) U C 2細胞在等長度 下偵測收缩作用，使之數字化，並利用A / D鞞化器（糸 统5 7 0 ,慕尼黑市凱特利公司（K e i t h 1 e y , H u n i c h ))分 析。每小時測定催動劑劑量一反®曲综（D R C )。測定瘅 筷DRC時，每隔4分鐘即分別在反應槽中施用3或4値蒺 度。D R C结束時，街壤進行洗腙循環（1 6次，分別以上 述營養液洗條约5秒/分鐘），然後休息或進行培養期 2 8分鐘，此期間之收缩作用通常再度達最初開始之銨值 〇 經濟部中央標準局8工消費合作社印5衣 正常悄況下，採用第三次DRC之离度作為下一次分 析待檢測之受試物質之參考S .測定下一次D R C時EJ丨在 培餐時間開始時施用该受试物質至反匦丨S中，每一次均 提高劑员。此時均使用相同催動劑刺觔各主動眤環一堅 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ） 82.1. 20,000 ^002^3 A6 B6 五、發明説明（13.) 天。 催動劑及其標準濃 度（每種單掲劑置之投 與膣積= 橄升）： KC1 22_7;32.7;42-7;52.7 亳契耳/升 卜正腎上腺素 3x1 〇Λ 3x10' 3x1。·' 3x1〆克 /毫升 羥色胺 -F -7 -ί 10 ; 10 ; 10 ; 10 克/¾升 B-HT 920 •7 Λ -ί 10 ;10 ; 10 ; 克/毫升 甲氣胺（nethoxanine) -7 " -έ .c 10 ; 10 ; 10 ^ 克/毫升 血管收缩素H 3x10 ι; 10 ; 3x10 ; 10 克/毫升 計算I C 50值（待测試化合物具有5 0 %抑制作用時之 濃度），揉用第三次時之效果=次高之催勖劑濃度作為 基準。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 根據本發明化合物依劑量相關性，抑制血管收縮素 Π誘發單離兔子主動脈之收缩作用。而因鉀去極化作用 或其他催動剞所誘發之收缩作用則未受抑制，或僅在高 濃度時稍受抑制。 培专Ifn管杪缩袤Π灌流：> 老鼠：> fill秘刚g沾 使雄性威斯塔（Wistar)老鼠（丹麥哥本哈根市其拉 格公司（K〇ellegaard))(脰坦300-350克）接受硫戊鹾 (t h i 〇 p e n t a 1 ) ( 1 0 0窀克/公斤，i . p )麻舴，進行射符 切開術後.將一支埤笤插入股勅脈中供刺Μ血K ,二支 導管捅入股舴昵中，其中一支供泪注血笤收缩尜H .另 \ -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（'210 X 297公釐） I . 經濟部中央標準局β工消費合作社印- 82.1. 20,000 A6 B6 2002^3 五、發明説明（14.) 一支供投與受試物質。投與神绖節阻斷物本妥啉（petiUliniun) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) (5¾克/公斤，i.v.)後，開始灌注血管收缩素I (0.3 徹克/公斤/分鐘）。一旦血壓值速平穩期時，即绖靜 脈内或口内投與含受試化合物之0.5%纖基.醋酸納（TyCose 懸浮液或溶掖。受物質影遒産生之血壓變化以平均值士 SEH示於表中。 對清醒之高血壓老鼠測定抗高血壓活性 利用接受手術誘使單 '側腎動脈狹窄之淸醛老鼠測試 根據本發明化合物之經口式抗高升壓活性。因此利用一 個内部寬0 . 1 8¾米之銀夾子緊縮右側腎動脈，手術後前 6週之血漿高血壓朊原酶活性提高。採用”尾部袖口” (t a i 1 c u f f )之不流血方式，於投與物質後固定時間間 隔測定這些動物之動腕血壓。以含受試物質之缕基醋酸 鈉懸浮液，依不囘劑量绖由胃管投與至胃内（”經口式”） 。根據本發明化合物使高血壓動物之動昵血壓降低，與 劑量呈臨床上相關性。 此外，根據本發明化合物抑制放射活性血管收缩索 II之專一结合性，與崧度呈相關性。- 梢槌本聆明化合物如牛锊卜眈皮留夕睽部⑸卜丨(丨丨饽竹缩 經濟部中央標準局KK工消費合作社印κ 宏Π专鸪：> v万作用 新鮮取得牛腎上腺皮質（A G C ),並小心去除脒轻質 利用 Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 82.L 20,000 本纸張尺度週用甲阁©•私仔午（uio/ T ” W1U V u u 八二以 I A 4 / A6 B6 20G 此 3 五、發明説明（15.) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,使之於Μ糖溶液（0.32H)中粉碎.産生粗膜均質液， 並绖過二値離心步驟部份纯化，産生膜部份。使用放射， 活性血管收缩素Π於牛AGC之部份純化之膜部份體上探 討受葭结合作甩，分析韹積為0.25毫升，其中含有部份 纯化膜（ 5 0 - 8 0徹克），3Η-血管收缩素Π (3-5ηΜ),測 試缓衝液（50nH Tris, pH7.2, 5bH KaCl2, 0.252BSA)及 待測物質。於室溫下培養S 0分鐘後.利用潮濕之玻璃缒 雒濾组（W h a t m a n , G F / C )分/離读本未结合之放射活性，以 冰冷缓衝溶液（5 0 π Μ T r i s / H c 1 , ρ Η 7 . 4 , 5 % P E G 6 0 0 0 ) 洗跷蛋白質後，於閃爍計數混合掖中，利用光渚分析法 測定结合之放射活性，利用電腦程式分析初步數據，得 到K i或I C 50值 （K i :依所使用之放射活性抆正之I C 50值 ,I C 5〇值：待測物質使放射性配位基之绾结合量受到5 0 % 抑制時之濃度）。 枏墟太兹明化合物對平滑印细朐增牛抑制作用研究 測定該等化合物之抗增生作用時，利用血管中層移 植技術（Media explant technigue)[R.洛斯（Ross), •Ιέ e u . B i a 1 . 5_0_, 17〇, 1971] 自老 鼠主勧 昵取得 之平滑 經濟部中央橒準局8工消費合作社印κ

肌細胞。將细胞接種在適當培萑盤中.通常為2 4傾孔之 平板，於 37Ό, 5%C02 下，含 7.590FCS 與 7.5%HCS, 2idHL -麩屘胺與i 5 id H H E P E S , p H 7 . 4之培钜基i 9 9中培® 2 - 3天 。之後.同時抽取血消2 - 3天，然後以A U .血消或其他 -1 η - 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂、坌〉 20Q2W0 a6 B6 五、發明説明（16.) (請先閲讀背面之注意事項再堵寫本頁) 因子剌激細胞生長。同時添加受试化合物。16-20小時 後，添加1微居橒3H -胸腺喃啶核苷，再過4小時後，測 定细胞之TCA可沈鞣DNA中所包含之此物質。 新穎之活性物質可依已知方式使用情性，無毒，製 藥上可接受之適當賦形劑或溶劑，鞞化成習知配方，如 :藥H,包覆藥H,藥九，粒劑，噴孩劑，糖漿，乳液 ,懸浮液及溶液。各該配方中之發療活性物質猥度應 佔混合物绾重童约0.5至9 (ί% ，即足以逹到所指示劑量 範圍之量。 製備配方時，偽例如：使活性物質與溶劑與/或賦 形剤混合，若適當時可使用乳化劑與/或勻戢劑，若例 如：使用水作為稀釋劑時，適當時可使用有機溶劑作為 辅助i容劑。 投藥方式傜依習知方式進行’，最好绖口式或非绖腸 式，特定言之绖舌下或绖靜脈内。 若非绖腸式投藥時，可揉用以適當液锃賦形劑製成 之活性物質溶掖。 經濟部中央標準局8工消費合作社印- 通常，已證莨绖靜昵内投與约0.0D1至1毫克/公斤 ,最好约0 . 01至0 . 5牽克/公斤皚蜇.即有利於達到有效 之结果，口服劑S則约0 . 01至2 0窀克/公斤，最好0 . 1至 1 〇蒞克/公斤脰H。 傜管如此，仍可能必須偏離上述劑K範囡，尤其當 -18 一 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 002^3 A6 B6 五、發明説明（17·) 方能下天 配可況 一 調下情在 其況他議 , 情其建 0 些此二 ， 反 有有時 之此而藥 物因-投 藥 。理量 對時處大 人化量若 値變劑 。。 , 而之值與 態隔置限投 型間低窩贵 徑與 最最劑 途間述述獨 藥時上上單 投之於.出份 或藥低超数 重投以.能成. 箧及須可分 依式必則内 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌〉 82.1. 20,000 A6 B6

五、發明説明（18_ ) 紀fe彳卜，会物 r · · - g俐I 2 -苄基- 3- [2-正丁基-4-氣-1{(2’-(N-三苯甲基-四唑-5-基）顆笨-4-基）甲基}-1Η-眯唑-5-基]-3-羥基丙酸甲61

(請先閲讀背面之注意事項再嶼寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印3机 使180.4毫克（1.1毫莫耳）3 -苯基丙酸甲酯溶於2 毫升THF中，然後於- 78T：下添加0.8毫升1.5H二異丙基 胺化鋰之環己烷溶液（1.2毫莫耳）。混合物於- 78T：下 搜拌30分鐘，添加662.5毫克（1.0¾莫耳）2 -正丁基- 4-氣-卜[(2’ - (N-三苯甲基-四唑-5-基）聪苯-4-基）甲基] -1H-味唑-5-羧基S之5毫升THF溶掖，混合物於- 78Ό下 报拌3 0分滢.於（TC下添加5毫升跑和氮化枝溶液，以2 0 荖升醚萃取混合物’3次。有機相绶硫酸筘脱水，殘質於 矽睽6 0上.使用乙酸乙酯/石油® ( 1 : 1 )喵析。 收fi : 300¾克（理编值之36%) R f = 0 · 5 3及0 . 4 8非對映立脰異侦物肢合物（乙酸乙酯： 石油醚1 : 1 )。 -2 0- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 A6 B6 2062^3_ 五、發明説明（19.) 音例1 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) (E)-2 -苄基- 3- [2-正丁基-4-氣-1-{(2'-(Ν-三苯甲基一 四唑_5_基）睇苯-4-基）甲基}-1Η-眯唑-5-基]-2-丙烯酸 甲酯

使得自實例I之300毫克（〇.36毫莫耳）化合物溶 於3¾升二氯甲烷中，然後依序添加16毫克（0·13毫其 耳）Η,Η -二甲胺基吡啶（DHAP)與41毫克（0.4毫舆耳） 乙酸酐，混合物於2 5它下jg拌1小時..添加2 €升水及’1 〇 毫升醚。依序以各3¾升跑和硝酸氫納溶液及跑和氣化 納溶液萃取有機相，宰液經硫酸納脱水與濃缩，所彳导之 粗産物溶於3荖升甲苯中後，添加1 8 3毫克（1 . 2笔：其耳） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 1 . 8 - ffi 氣；雙璟[5 · 4 . 0 Η--碳-7 -烯（D B U ) . ;Γέ 合物於 9 〇 t 下抿拌2 Q小時。冷卻後，添加3蒞升齡，以5窀升跑和鈣 化筘溶液萃取混合物.有機相濃細，殘5¾ +經砂傾6 0使用 -2 1 _ 82.1. 20,000 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 20G2k3 五、發明説明（2d ) 乙酸乙酯/石油醚（1:2)層析。 收量·· 120¾克（理論值之41%)

Rf = 0.63 (乙酸乙酯：石油醚1:1) 富例Μ (Ε)-3-[2-正丁基-4-氮-1-{(2’-(Ν-三苯甲基四唑-5-基 )-騎苯-4-基）-甲基）-1Η -味挫-5-基]-2-(2-甲基丙基）7. (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁)

(C.H^C 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 類似實例II之製程，由1.72克（2.13¾莫耳）3-[2-正丁基-4-氣-1- {(2’ - (N-三苯甲基四唑-5-基）聯苯- 4-基）甲基]-1 Η -眯唑5 -基]-3 -羥基-2 - ( 2 -甲驻内S ) - 2 -丙烯酸乙酯裂備者標題化合物。 收贵：440¾克（理諂诅之27%)

Rf = 〇 _ 7 1 (乙 _ 乙酯 / 石汕 = 1 : 2 ) —2 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 ^06 從 3 a6 _B6 _ 五、發明説明（21.)

管仞I IV 2-正丁基-1- [(2, - (N-三苯甲基-四唑-5-基）-_苯-4-基 )甲基]-1H-咪唑-5-羧基g (請先閲讀背面之注意事喟再填寫本頁) 丨裝- 訂.

使 12.0 克（18·1 毫莫耳）2-正丁基-4-氮-l-[(2’-( N-三苯甲基-四哩-5-基）隐苯基）甲基】_1H_昧睡_5_ 羧基S之150¾升甲醇溶液於25 °C , 1.2克紀/战（強度5%) 及2.46克（18.1¾其耳）乙酸納三水合物之存在下，年) 3巴下E化1 · 5小時。滹出溶液中之阀媒，® _，殘興结 矽眵使用乙劻乙酯/石油® ( 1 ·· 1 )嗝析。 收g:3. 85克（理論值之34%) R f = 0 _ 4 1 (乙酸乙酷/石油艇=1 : 1 ) , -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -泉· 經濟部中央標準局8工消費合作社印*''衣 82.1. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印Κ 2062^,3 A6 ___B6 _ 五、發明説明（22 ) 管俐V 3-[2-正丁基- l-{(2’-（N-三苯甲基四挫-5-基）畴苯- 4-基）-甲基丨-1H -味唑-5-基]-2-(2-甲基丙基）-3_翔基丙 酸乙酯

於- 78<t,保護性氣韹下，將5.15毫升（8. 25毫冥 耳）1.6N正丁基鋰之正己烷溶掖注入0·89克（8·75毫莫 耳）N H_二異丙基胺之1Q毫升THF溶掖中。反應溶掖短 皙加溫至〇 T：,再次冷卻至-7 8 t ,並添加1 . 2 4毫升（7 ·5 窀其耳）異己劻乙’酷之5荖升τ H F溶液。混合物於-7 8 下 1¾伴3 0分浣，添加3 . 1 4克（5荖與耳）构岛枉例W之化 合物之2 0毫升T H F i容液，混合物绡於-7 8 X’ >版伴1小時 。然後缓慢回升至2 5 °C ,添加2 0荖升跑和扠化技溶丨夜’ -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌〉 82.1. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇〇^___B6_

五 '發明説明（23J 以各50毫升乙酸乙酯萃取3次。有機相經硫酸納脱水. 濃缩，殘質经矽瞟使用乙酸乙酯/石油醚（3:1)純化。 收S : 1 . 8 2克（理值之4 7 % )

Rf=0.27 (乙酸乙酯/石油醚=2: 1,非對味異構物混 合物）

啻俐VI 3 -乙醛氣基- 3- [2 -正丁基- ：1-{(2’-(Ν -三苯甲基四唑- 5-基）-晞苯-4-基）甲基丨-ΙΗ1眯唑-5-基]-2-(2-丙基甲基） -丙趙乙醋 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁)

.裝. •ΤΓ. 之 V 例 白 得 使 克 耳 其 窀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克¾ 6 2 6 以 中 烷 甲 0 二 升 毫 ( 於 啶物 Btt合 基混 胺 ， 甲理 二ίδ 及 升¾

Φ ··:Μ 下 V 5 2 其 荖 溶N 物Ν’ 合丨 化耳 0 ( ¾水 乙以 \1/ I 耳釋 Μ 稀 ¾0 6 U • 力 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2062^3 A6 ___B6_ ： 五、發明説明（24.) ；1X50毫升），飽和磺酸氫銷溶掖（1X50^升）·及跑和 氮化鈉溶液（1X50毫升）洗滌，有機相經硫酸納脱.水， 濃缩。所得之粗産物绖矽腠使用乙酸乙酯/石油醚（2:1) 層析。 收量：11.7克（理論值之100%)

Rf=0.52(乙酸乙酯/石油醚=2: 1非對映..異構物） 管例V0 3-[2-正丁基_卜丨（2’-(Ν-Ξ苯甲基四唑-5-基）聯苯_4_ 基）-甲基}-1Η -眯唑-5-基]-2-(2-申基丙基）_2_丙博酸 乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

使得自宵例VI之1 1 _ 7克（1 4 . 3逛其耳）化合物溶於 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（25·) 5小時。再添加2¾升（13.5¾契耳）DBU ,混合物於 回流下煮沸2 · 5小時。冷卻後.以鉋和氮化納溶液（1 X 7 0 毫升）洗滌.有機相绖硫酸納脱水，過濾，與濃缩。殘 質經矽膠使用乙酸乙酯/石油醚（1:1)層析。 收量：3克（理論值之28%)

Rf:0.68(乙酸乙酯/石油醚1:1) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装. 經濟部中央標準局δ工消費合作社印*'1衣 -27 一 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 2062^3 A6 B6 五、發明説明（26.) 剪備官例 • · ·奮仞Μ (Ε)-2-苄基-3- [2-正丁基-4-氣-1- {(2’-(四唑-5-基） 聪苯-4-基）甲基）一1Η -眯唑-5-基]-2 -丙烯酸

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 使得自實例Π之8 1毫克（0 . 1毫其耳）化合物溶於3 毫升2Ng氣化鈉甲醇溶液中，混合物加熱至沸騰30分撞 ,冷卻後.以蒺鹽酸酵化至PH 1 ,並以20毫升二氮甲烷萃 取。濃缩後.殘質绖矽膠60使用二氮申烷/甲酵/冰醋酸 (1 0 : 1 : 0 . 0 0 5 ) /§ 析。 收S : 37¾克（理論值之67%) R f : 0 · 4 0 (二氣甲烷/甲醇/冰醋酸=1 0 : 1 : 0 . 0 5 ) ' —28 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（27.) {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 啻例2 (E)-3-[2-正丁基-4-氮 _1-{(2，-(四唑 _5_ 基）睇苯- 4-基）_甲基}_1H -眯唑-5-基]-2-(4-甲氣苄基）-2-丙烯酸

添加2毫升水及2毫升三氟乙酸至35 6¾克（0.42 毫莫耳）3-(2 -正丁基-4-氯Μ-{(2’（Ν -三苯甲基四挫- 5 -基）聯苯-4-基）甲基丨-1Η -咪唑-5-基]-2-(4-甲氣苄基） -2 -丙烯酸甲酯之6毫升THF溶液中。混合物於25 =下1¾ 經濟部中央標準局8工消費合作社印5衣 拌6小時，蒺缩，溶於二氣陸画/水（1 : 1 )中.以濃氣 氯化捏溶掖調成齡性。反應混合物於2 5 t下搜拌3小時 ，以乙餃乙酯振盪萃取，水相·经稀锐酿酌化，並以乙酸 乙酯再萃取一次。有機相绖硫韵钠脱水.碟細，殘贸经 δ夕睽6 0使用二菽甲烷/甲醉（8 : 1 Hi析。 收 fi : 230¾ 克（¾¾¾ 佰之 94%)

Rf: 0.63 (二氮甲烷/甲酵=8:1) -29 - 木紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.1. 20 000 LOG 此 3 A6 B6 五、發明説明（2& ) g例3 (E)-3-[2-正丁基-4-氣-1-{(2’-(四唑-5-基）聯苯-4-基 )甲基}-1Η-眯唑-5-基]-2-(2-甲基丙基）-2-丙烯酸乙酯

(請先閲讀背面之注意事項再項寫表頁) 丨裝. 經濟部中央標準局8工消費合作社印κ 依序添加1 . 5毫升tl2 0與1 . 5萆升三氟乙酸至含4 4 0毫 克（0.56毫莫耳）實例B1化合物之10毫升Τ Η Π容掖中。 混合物於2 5 °C下闱拌2 4小時，以濃氫氣化納溶液調成龄 性.以2 0毫升K洗餻，水相绖半濃镅酸酸化，並以各3 0 毫升乙敢乙酯举取三次。有機相經硫酸納脱水，蒺缩， 殘質绖矽膠60使用二氮甲烷/甲醇（10:1)層析。 收毋：130¾克（理编佰之43%) R f = 0 . 3 1 (二氮甲烷 / 甲龄=1 0 : 1 ) 訂. ;率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 20Q223 A6 B6 五、發明説明（29_) g例4 (E)-3-[2-正丁基-4-氣-1-丨（2，-(四唑-5-基）脚苯-4-基 )甲基}-1Η-眯唑-5-基]-2-(2-¾吩甲基）_2-丙稀酸

類似實例1之製程.由410毫克（0.72毫莫耳）（E) -3-[2-正丁基 _4-氯 _1-{(2，_ (四唑 基）-聯苯 _4 -基） 甲基丨-1H-眯唑-5-基]-2-(2-噻吩甲基）-2-丙稀酸甲醋 裂備標題化合物。 收量：110毫克（理論值之28%) Rf=0.27 (二氮甲烷/甲醇=10: U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,11 •泉· 經濟部中央標準局8工消費合作社印- 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂笼）

ZOQ^S A6 B6 明説 明發 %五 5 俐 基 丁 正 唯 四 基 - 5 1 唑 味 基 丙 基 甲 基 甲 Nly 基酯 4-乙 酸 烯 丙 基 2 苯 聯 H3

32 理 〇 處液 慢溶 缓醇 酸甲 鹽升 猥 毫 升30 毫之 2 物 以合 化 VD 克 例 倒 實液 ) 溶 耳應 其反 毫將 機-/ 有苯 , 甲 用 使 0 矽 經 質 殘 。 〇 析 } 编層¾ 濃}94 與5之 1«:0值 過:5諭 5 2 I 3 S 水 { { 脱酸克 ri醋 8 酸冰1 硫 / : 30绖醇贵 入 相甲收 烷 甲 氯 二 以 中 水 毫 取 萃 \1|/ 升 毫 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. *π. 康. 烴濟部中央標準局®:工消费合作社印製 0 冰 / sf § 甲 / 苯 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父茇〉 82.1. 20,000 -062^3 A6 ___B6 _ 五、發明説明（31.) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

管例B 3-[2-正丁基(四唑_5*基）限1苯_4_基）甲基}-1Η -B米唑-5-基]-2-(2 -甲基丙基）-2 -丙烯酸

添加1克氫氣化筘之1〇毫升甲醇溶液至丨·44克（2·8 毫舆耳）莨例5化合物之50毫升甲酵j容液中，混合物於 50Ό下丨S拌15小時。冷卻後，以稀鹽酸调成酸性，以二 氯甲烷（3X75毫升）及乙酸乙酯（3《75毫升）萃取’合 併之有機相绖硫酸筘脱水.過滹，與濃缩。殘質經砂曙 使用甲苯/甲p/.冰醋酸（35:5:0_2)層析。 收fi : 0.14克（理编值之30%) 經濟部中央標準局β工消費合作社印w^

Rf = 0.12 (甲苯/甲醇/冰醋酌=35:5:0.2) 類似上述鉍程製備表1所示之化含物。 —33 — 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延） 五、發明説明（32 ) 凍 1N冷 之 -量液 耳 容 · 71 契水 等 \ 以圍 陸 氧 A6 B6 之 酸 烯 丙 - 基 唑 眯 應 相 和 中 夜 - 0 乾 凍 冷 並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中央標準局®:工消費合作社印製 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 82.1. 20,000 五、發明説明（33.) 表1 賁例N 〇 . R2 7 C1 8 Η 9 Η 10 Η 11 Η 12 Η 13 Η 14 Η

R3 A

A6 B6

經濟部中夹標準局B工消費合作社印K 二 甲 二 甲 烷 甲 -4 *· 不 / 甲 甲 苯 / 甲 二 甲 烷 甲醇=1 0 : 甲醇=1 0 : /冰醋酸= /冰醋酸= 甲醇/冰醏 I co2r4 VNH R4 異 Η ( -CH3 Η Η Η Η Η -CH3 1 1 35:5:0.2 35:5:1 ^ = 10:1

Rf 0,32b) 0，18c) 0，17d) 0，19a) 0，15d) 0，16d) 0，16d)0,24d) (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ——裝， -11 寒_ .05 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延） 82.1. 20,000 002^3 五、發明説明（34.) A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印*''衣 實 例 [Μ+ΗΓ 1 553 2 JH-NMR 3 547 4 559 5 M-nmr 6 485 7 557[M-HJ', SIMS 8 〜 ^-NMR 9 525 10 519 11 ^ 547 [M-Η]', SIMS 12 553 13 537 . 14 551 一 36 — (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝· ，11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延） 82.1. 20,000 五、發明説明（35·) A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 s s

βwi «-s *·κ ύ 632 s. tts eo £ *"·jd/fN n'· s/~c oi s/w it 90oe0c·"J* e.o>··· rcrcsc ^ -6.73 3-2 e>,ts ΛίΛΤ s-uss-r :B8: CT'esr- 5 s·δ/i ^"•€*5/7« S7 2 dso-c :βδ ·/€ s °ee? s ε έ λα 0‘0 洋 ss,·*· r e,s-*wo 0_·s 0*0 s i c ε s^s'l _° D'D Λ. CJ···'N-~·"-°",·0"c**0-卜-^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 、泉· 本紙張又度適用中國國家標準（CN’S)甲4現格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 2062 #01 A6B6 五、發明説明（36·:

55/°ϊ Nl 72~*-5 %s

' 9 匡¾r/bm VJ °;~·-β.η·【·" •C·"0·« ς.9 a. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 蛵濟部中央標準局®;工消費合作社印製 °_"id/7H »£aβ~ ·*·/"I·· β°°·05_ ccn J" 劣.7--2 Λν°5 ώ,2ί 5 擎 f/ yo>fwJ ugge - m w·- s 2 ¢2 s * s s aw 0K· m3_K 5/ZH λίη,- i fcs·1·c s·"ΰ •ί’/c o •e®"1 OS. 2 0Λ J3 s 2 8 3 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ........... ....................................... ·»

ο*·-°.· 82.1. 20,000 2062^ci A6 B6 五、發明説明（37.)

£m/£*n〇D s IC~JXX 1 . 一 1 0、、'/ 00-匡« 3 經濟部中央標準局8工消费合作社印製

!3π

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延） •~c~--(---ον ον-t·"-β°.β· ·/-β-β 82.1. 20,000 (請先閲讀背面之注意濘項再填寫本頁)

五、發明説明（见） 根據上述裂程裂備表2化合物 弃 2 R3 h3c-(ch2)3

N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 賁例 NO . R3 R4 M 15 CH(CH3)2 C2H5 - Na 16 CH(CH3)2 Na Na 17 ch3 Na 18 Na Na 19 ch3 Na 20 Na Na 4 0 —裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） , ......... 82.1. 20,000

Claims (1)

1. 六·、中專-丨 AT B7 C7 D： __参利申請案第81107194號 ROC Patent Appln· No.81107194 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ V Amended CI a i ns in Chinese - Encl.T (民國 (Subn i 曰送呈） 1993) .如下通式之绶取代之眯唑基一丙烯酵衍生物

   (I) -先閲讀背面之注意事項再填宵本页 f ♦K. 式 R1 R2 R3 中 經濟部中央標準局Η工消費合作杜印製 R4 R5 代表含有至多4個碳原子之直鐽或分支烷基， 代表氫*氰|氯•碘· 代表氫，含有至多4個碳原子之直鏈或分支烷基，或代 表苯基•呋喃基或噻吩基*各該基国可視释要經氟•菊; ，氟基或甲氣基取代· 代表氫•甲基或乙基*且 1^及1^代表氫 及其鹽類。 木紙張尺度適川十闷阐家標準（CNS)規格(210x297公焚） Γ: 06_ A, B" C 六'申A專利範園 2·根據申請專利範圍第1項之經取代之眯唑基一丙烯酸衍生物 ’其係用於治療動脈髙血壓及動脈硬化痺•冠狀動脈疾病. 心功能不足，腦功能病變，腦缺血病變，周邊循環病變•甯 臟與腎上腺功能病變，出現支氣管痙挙與多血管病症之呼吸 道病變，鈉滞留及水腫等。 —種製備如下通式經取代之眯唑基一丙烯酸衍生物之方法 3

   Β6 (I) (綺先閃讀背面之注意事邛再填寫本頁 k. 經濟部中央桴準局R工消費合作社印製 式中 R1 代表含有至多4個碳原子之直鍵或d支烷基| R2 代表氫，氟，氯，碘， R3 代表氫，含有至多4_碳原子之直鐽或分支烷基•或代 表苯基，呋喃基或噻吩基，各該基團可視简要經氟•氣 ，氟基或甲氧基取代> R4 代表氫*甲基或乙基I且 R5，Re及R7代表氫 及其鹽類， · -42 本纸張尺度適川屮W W家標準（CNS) Ψ收!格(210 X 297公釐) .線. AT B7 六、申A專利.：KLS 其待歡為 ' 先使通式（E ) S頚 2 (-先聞請背面之注意事項再填寫本百 • K. 經濟部中夬標準局技工消費合作社印製 式中 fl1 . Rp- . f(s與IIs如上述定较， 與迚式（01 )化含物u3 - (c ιι2 - c 〇2 ir ( si ) 式中 R3如上迖定義且 r如上述r4定菝，但不代表®. 於一棰鈐之存在下.於悄性溶劑中反應，梓化成通式 (IV )化合物 _ 43. _ •訂. •綠. Μ___

   本紙張尺度適川t闲Η家標準（CNS)规格(210X297公货) 六、

   AT B7 ct D： (IV) 5 經濟部中夬浮準局Κ工消費合作社印製 6 式中 R1 , R2 , R3 , R5 , Rs與R‘°如上述定萑， 然後引.入一屆保誤基囷封住游離羥官能基，最後則 在一種龄之存在下，於憎性溶劑\中脱除该保迷基围 .若欲製枵葚類時（R4 = Η ),則水解該酯.若欲裂 得式中R7不為氲之化合物時，則使-Η Η莒能基烷基 化。 根據申請專利範圍第3項之製法•其特m為该反應係於-loo t至+100 Ό之溫度範圍内進行。 一種用於治療動脈高血壓及動脲硬化症·冠狀動脈疾病*心 功能不足•腦功能病變•腦缺血病變，周邊循環病變•醫臟 與腎上腺功能病變|出現支氣管痙孿與多血管病症之呼吸道 病變•納滞留及水腫等之路铕組成物，其係含有至少一棰根 拣申請專利範圍第1項之經取代之眯唑基一丙烯酸衍生物。 根據申請專利範圍第5項之段藥組成物*其偽供治療高血懕 與動脈硬化症。 44 本紙ifc尺度適川t田W宋標平（CHS)4说格（210 X 297公兌） (-先閣讀背面之注意事項再填寫衣頁 k. •線·