CN103145697A - 一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用,本发明的硝基苯并咪唑类化合物,由5-硝基苯并咪唑、吲哚、苯环与羧基有机的联接而成。制备方法:由苯甲酰基保护的溴甲基吲哚与5-硝基苯并咪唑环,通过亲核取代反应得到含有苯并咪唑环、甲基吲哚、苯甲酰基三部分结构的化合物,然后在碱性条件下水解脱去保护基,得到只含有苯并咪唑环和甲基吲哚结构的化合物,该化合物与邻氟苯腈在碳酸钾和DMF存在的条件下,反应生成含有邻氰基苯结构的产物,再在碱性条件下进行水解,使得氰基变为羧基,从而制备出硝基苯并咪唑类化合物。应用于制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于苯并咪唑类化合物及其制备和应用领域,特别涉及一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节人体血压、维持水电解质平衡和高血压病的发病中起着重要作用。血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素I(AngI),AngI可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素II(AngII),AngII是RAS的主要介质,在维持心血管的自身稳定方面起着重要的作用。目前已知的AngII受体有AT1、AT2、AT3和AT4四种亚型。研究表明:AngII的主要生理药理作用是通过G蛋白偶联的AT1受体起作用的。AT1受体主要分布在人体的肾脏、心脏、血管平滑肌细胞、肾上腺皮质、脑、血小板及胎盘,其介导的功能有:血管收缩、增加钠潴留、抑制血管紧张素原分泌、增加内皮素分泌、增加加压素释放、促进心肌肥大、心肌纤维化、增加心肌收缩力、诱发心律失常等。AT1受体拮抗剂通过与组织的AT1受体结合,完全阻断AngII直接收缩血管(包括非ACE途径生成的AngII)的作用,降低外周血管阻力;通过抑制醛固酮的分泌,减少肾小管的水钠重吸收,使血压下降;通过抑制AngII的促血管平滑肌细胞、心肌细胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;此外,还可以改善原发性高血压病患者的胰岛素敏感性,降低血浆去甲肾上腺素水平,降低交感神经兴奋性。研究证明:AT1受体拮抗剂对其他受体、酶、离子通道以及激肽系统均无影响,对RAS更具有特异性和选择性。
由于AT1受体拮抗剂的独特的抗高血压作用,近年来陆续开发了一系列高效的AT1受体拮抗剂药物,美国FDA也相继批准氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、坎弟沙坦(Candesartan)、替米沙坦(telmixartan)等应用于临床。
氯沙坦于1994年在瑞典上市,成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明:在苄基对位引入1个额外的苯环,构成联苯结构,生物活性提高;引人的苯环邻位有一酸性官能团,酸性越强亲和力越大,例如:-CN、-COOMe、CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力,四氮唑不仅如此,而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用,效果更好;末端苯环上的酸性取代基位置十分重要,2’、6’双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加,会导致亲合力下降一个数量级;咪唑环的2位取代基为长度3~4个碳原子的亲脂性侧链,如正烷烃;而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力;咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团;咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团,如醇、醛、酸等。
氯沙坦的发现为AngⅡ受体拮抗剂的研究提供了分子模型,揭示了该类化合物的3大部分结构:咪唑环结构、4-亚甲基-1,1’-联苯结构、四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板,进行结构修饰和改造,得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂大多是对氯沙坦结构的改造,如Candesartan(J.Med.Chem.1993,36,15:2182-2195),Pomisartan(中国药科大学学报,2005,36,2:99-101)、TAK-536(J.Med.Chem.1996,39,26:5228-5235)是将氯沙坦的咪唑结构用苯并咪唑结构代替。对苯并咪唑类化合物的研究,主要集中在对苯并咪唑6位(Pomisartan、Telmisartan等)和7位(如Candesartan等)的修饰。Bali等人最近对其的5位进行取代研究,在5位分别引入-NO2,-NH2,-NHCONH3,-SO3H,-SO2NHR,其中以5-硝基苯并咪唑的活性最好,其活性优于Candesartan。5-SO2NHR的活性与Candesartan相当。提出了一个新的ARB药物与受体结合模型:苯并咪唑2位烷基与Phe182、Phe171、Ala163和Ser103组成的“口袋”L1相互作用;联苯部分通过范德华力与Val108处的“口袋”L2相互作用;苯并咪唑的N-3和末端的羧基通过氢键分别与Tyr113和Tyr184相互作用;硝基与由Tyr292、His256、Tyr253和Leu112组成的“口袋”L4通过范德华力或者氢键相互作用。苯并咪唑5位用硝基取代,可以与受体形成一个新的氢键,并且“突起的”硝基基团能够更好的填充受体的“口袋”,从而使药物与受体结合的更牢固(Med.Chem.Lett.2005,15:3962-3965)(Bioorg&Med Chem,2008,16:10210-10215)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。该专利发明的化合物I、II系列与已上市药物氯沙坦相比,能更好的抑制Ang II与AT1受体结合,有明显的降压作用,其中化合物Ic的降压效果最为显著,果最为显著,最大降压值达到42mmHg,且有效降压时间可维持24小时以上,具有进一步新药研发的价值。
本发明的一种硝基苯并咪唑类化合物,其特征在于:所述化合物的结构式为:
系列Ⅰ 系列Ⅱ
其中R为C2--C5的正烷基链。
所述R为乙基(a),正丙基(b),正丁基(c),正戊基(d)。该类化合物包括:
2-(4-((2-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰa),
2-(4-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰb),
2-(4-((2-丁基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰc),
2-(4-((2-戊基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰd),
2-(5-((2-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱa),
2-(5-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱb),
2-(5-((2-丁基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱc),
2-(5-((2-戊基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱd)。
本发明的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法:
包括以下步骤:
(1)将1~20m mol的化合物I1和1~2mmol碱,溶于1~50mmol的有机溶剂中,然后在60~70℃下搅拌30~60min,之后加入1~20mmol的I2(或Ⅱ2),升温至回流,继续反应6小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,然后进行柱层析分离纯化。
(2)将1~3mmol的I3(或Ⅱ3)溶于1~20mmol有机溶剂中,加入1~3mol/L的无机碱溶液,搅拌回流1~4小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,然后进行柱层析分离纯化;
(3)将1~5m mol的I4(或Ⅱ4),1~6mmol的邻氟苯腈,1~10mmol的碱,加入到1~10mmol有机溶剂中,搅拌回流1~6小时,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,对所得残留物进行柱层析分离纯化;
(4)将1~5m mol的I5(或Ⅱ5)溶于1~10mmol有机溶剂中,加入1~5mol/L碱溶液,搅拌回流1~4小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,反应液中加入酸,调节PH为4~5,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,对所得残留物进行柱层析分离纯化。
所述步骤(1)中所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇、甲醇、丙酮或THF,但又不限于这些溶剂;碱是碳酸钾、碳酸钠,但又不限于这些碱。
所述步骤(2)中所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇或甲醇,但又不限于这些溶剂;碱是氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂,但又不限于这些碱。
所述步骤(3)所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇或甲醇,但又不限于这些溶剂;碱是碳酸钾、碳酸钠,但又不限于这些碱,但又不限于这些碱。
所述步骤(4)用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇、甲醇,但又不限于这些溶剂;酸是盐酸、硫酸,但又不限于这些酸。
所述步骤(1)~(4)中柱层析分离中的填充剂为硅胶,洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶剂,混合比例为1:1~5:1。
本发明一种硝基苯并咪唑类化合物的应用,该化合物是血管紧张素Ⅱ的AT1型受体的拮抗剂,用于制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
本发明提供的硝基苯并咪唑类化合物,由5-硝基苯并咪唑、吲哚、苯环与羧基有机的联接而成看,可以通过下述方法制备:由苯甲酰基保护的溴甲基吲哚与5-硝基苯并咪唑环,通过亲核取代反应得到含有苯并咪唑环、甲基吲哚、苯甲酰基三部分结构的化合物,然后在碱性条件下水解脱去保护基,得到只含有苯并咪唑环和甲基吲哚结构的化合物。该化合物与邻氟苯腈在碳酸钾和DMF存在的条件下,反应生成含有邻氰基苯结构的产物,其再在碱性条件下进行水解,使得氰基变为羧基,从而制备出硝基苯并咪唑类化合物。
有益效果
本专利发明的化合物I、II系列与已上市药物氯沙坦相比,能更好的抑制Ang II与AT1受体结合,有明显的降压作用,其中化合物Ic的降压效果最为显著,果最为显著,最大降压值达到42mmHg,且有效降压时间可维持24小时以上,具有进一步新药研发的价值。
附图说明
图1为化合物Ic、IIc对125I-AngII与AT1受体结合的抑制曲线;
图2为化合物Ic对SHR大鼠MAP的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
2-(4-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰb)的制备方法具体包括以下步骤:
(1)合成(4-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲基酮(化合物Ⅰb3)
将Ⅰb1(100mg,0.487mmol)溶于10mL丙酮中,加入K2CO3(87mg,0.633mmol),于50℃搅拌30min。冷却至室温,加入Ⅰb2(153mg,0.487mmol)。升温至60℃,继续反应6h。将反应液倒入10mL水中,用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3),收集有机相,用饱和食盐水洗一次(15mL)。加入无水硫酸镁干燥,抽滤旋干。柱层析,PE:EA=7:2分离,得淡黄色粉末状固体(Ⅰb3)76mg,产率:35.7%。
(2)合成1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(化合物Ⅰb4)
将Ⅰb3(318mg,0.73mmol)溶于12mL甲醇中,再加入2mol/L的NaOH溶液12mL。搅拌回流加热3h。减压蒸去甲醇。反应液中加入5mL水稀释。用CH2Cl2萃取四次(15mL×4),合并有机相,用饱和食盐水洗一次(20mL)。加入无水硫酸镁干燥,过滤旋干。柱层析分离,CH2Cl2:CH3OH=250:1,得淡黄色颗粒状固体(Ⅰb4)207mg,产率:85.7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(1H,d,1H,J=1.98Hz,Ph-H),8.44(1H,s,N-H),8.13(1H,dd,J1=2.02Hz,J2=8.89Hz,Ph-H),7.41(1H,d,J=8.18Hz,Ph-H),7.32(1H,t,J=2.84Hz,Ph-H),7.26(1H,s,Ph-H),7.10(1H,t,J=7.06Hz,indo-H),6.47(1H,d,J=7.28Hz,Ph-H),6.45(1H,s,indo-H),5.70(2H,s,Ph-CH 2),2.93(2H,t,J=7.54Hz,-CH 2CH2CH3),1.92(2H,sext,J=7.44Hz,-CH2CH 2CH3),1.03(3H,t,J=7.34Hz,-CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:335.0[M+H]+。
(3)2-(4-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈(化合物Ⅰb5)
将化合物Ⅰb4(158mg,0.47mmol)溶于10mL DMF中,加入邻氟苯腈(0.08mL,0.74mmol),K2CO3(135mg,0.98m mol)。N2保护下,加热搅拌回流5h。反应液中加入水(80mL)中,用乙酸乙酯萃取三次(30mL×3),饱和食盐水洗一次(30mL)。加入无水硫酸镁干燥,过滤旋干。柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得黄色粉末状固体(Ⅰb5)163mg,产率:79.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(1H,d,J=2.12Hz,Ph-H),8.09(1H,dd,J1=2.15Hz,J2=6.72Hz,Ph-H),7.87(1H,d,J=7.82Hz,Ph-H),7.78(1H,t,J=7.70Hz,Ph-H),7.60(1H,d,J=8.11Hz,Ph-H),7.56(1H,t,J=7.66Hz,Ph-H),7.47(1H,d,J=3.40Hz,Ph-H),7.26(1H,d,J=2.12Hz,Ph-H),7.24(1H,s,Ph-H),7.09(1H,t,J=7.63Hz,indo-H),6.98(1H,d,J=3.40Hz,Ph-H),6.46(1H,d,J=7.32Hz,indo-H),5.71(2H,s,Ph-CH 2),2.90(2H,t,J=7.44Hz,-CH 2CH2CH3),1.91(2H,q,J=7.40Hz,-CH2CH 2CH3),1.03(3H,t,J=7.36Hz,-CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:436.5[M+H]+。
(4)合成2-(4-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ⅰb)
将Ⅰb5(107mg,0.25mmol)溶于10mL甲醇中,再加入5mol/L NaOH溶液10mL,加热搅拌回流34h。减压蒸去甲醇。反应液中加入6mol/L HCl溶液,将pH值调至6。用二氯甲烷萃取5次(20mL×5),饱和食盐水洗一次(100mL)。加入无水硫酸镁干燥,过滤旋干。柱层析分离,二氯甲烷:甲醇=40:1,得淡黄色固体,得淡黄色粉末状固体(Ⅰb)57mg,产率:51.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.8(1H,s,-COOH),8.52(1H,d,J=1.99Hz,Ph-H),8.11(1H,dd,J1=2.02Hz,J2=8.90Hz,Ph-H),7.94(1H,d,J=7.62Hz,Ph-H),7.78(1H,t,J=8.75Hz,Ph-H),7.69(1H,d,J=8.89Hz,Ph-H),7.601H,(d,J=7.60Hz,Ph-H),7.51~7.49(2H,m,Ph-H),7.01(2H,m,Ph-H,indo-H),6.54(1H,d,J=3.12Hz,Ph-H),6.39(1H,t,J=3.25Hz,indo-H),5.91(2H,s,-Ph-CH2),2.87(2H,t,J=7.40Hz,CH 2CH2CH3),1.99~1.75(2H,q,J=7.40Hz,CH2CH 2CH3),0.93(3H,t,J=7.32Hz,CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:453.1[M+H]+。
实施例2
2-(4-((2-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰa)的制备方法:
I1为其中R为乙基,其它实验步骤如实施例1所述,产率:47.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.9(s,1H,-COOH),8.54(1H,d,J=2.15Hz,Ph-H),8.13(1H,dd,J1=2.20Hz,J2=8.94Hz,Ph-H),7.94(1H,d,J=7.91Hz,Ph-H),7.74(2H,t,J=8.89Hz,Ph-H),7.60(1H,t,J=7.51Hz,Ph-H),7.53(1H,s,Ph-H),7.51(1H,d,J=4.15Hz,Ph-H),7.00(2H,d,J=8.53,Ph-H,indo-H),6.64(1H,d,J=3.24Hz,Ph-H),6.42(1H,q,J=4.35Hz,indo-H),5.91(2H,s,Ph-CH2-),2.91(2H,t,J=7.44Hz,-CH 2 CH3),1.30(3H,t,J=7.44Hz,-CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:441.2[M+H]+。
实施例3
2-(4-((2-丁基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰc)的制备方法:
I1为其中R为正丁基,其它实验步骤如实施例1所述,产率:59.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.68(1H,d,J=2.09Hz,Ph-H),8.12(1H,dd,J1=2.14Hz,J2=8.87Hz,Ph-H),8.00(1H,d,J=7.65Hz,Ph-H),7.64(1H,t,J=7.56Hz,Ph-H),7.57(1H,t,J=7.62Hz,Ph-H),7.42(1H,d,J=7.78Hz,Ph-H),7.32(1H,d,J=3.31Hz,Ph-H),7.25(1H,d,J=8.89Hz,Ph-H),7.18(1H,J=8.26Hz,Ph-H),7.08(1H,t,J=7.42Hz,indo-H),6.60(1H,d,J=3.28Hz,Ph-H),6.51(1H,d,J=7.21Hz,indo-H),5.70(2H,s,Ph-CH2),5.32(1H,s,-CONH2),5.10(1H,s,-CONH2),2.92(2H,t,J=7.56Hz,-CH 2CH2CH2CH3),1.89~1.81(2H,m,-CH2CH 2CH2CH3),1.46~1.40(2H,m,-CH2CH2CH 2CH3),0.93(3H,t,J=4.68Hz,-CH2CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:468.4[M+H]+。
实施例4
2-(4-((2-戊基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅰd)的制备方法:
I1为其中R为正戊基,其它实验步骤如实施例1所述,产率:47.7%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.85(1H,s,-COOH),8.52(1H,d,J=2.12Hz,Ph-H),8.11(1H,dd,J1=2.18Hz,J2=8.92Hz,Ph-H),7.93(1H,d,J=1.40Hz,Ph-H),7.74(1H,s,Ph-H),7.70(1H,d,J=9.08Hz,Ph-H),7.59(1H,s,Ph-H),7.51~7.48(2H,m,Ph-H),7.02~7.00(2H,m,Ph-H,indo-H),6.63(1H,d,J=3.28Hz,Ph-H),6.31(1H,m,indo-H),5.90(2H,s,Ph-CH2),2.88(2H,t,J=6.76Hz,CH 2CH2CH2CH2CH3),1.74~1.72(2H,m,CH2CH 2CH2CH2CH3),1.26~1.24(4H,m,CH2CH2CH 2CH 2CH3),0.81(3H,t,J=7.04Hz,CH2CH2CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:483.3[M+H]+。
实施例5
2-(5-((2-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱa)的制备方法:
I1为其中R为乙基,I2为其它实验步骤如实施例1所述,1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.7(s,1H,-COOH),8.64(1H,d,J=2.15Hz,Ph-H),8.19(1H,dd,J1=2.20Hz,J2=8.99Hz,Ph-H),7.99(1H,d,J=7.88Hz,Ph-H),7.79(2H,t,J=8.93Hz,Ph-H),7.69(1H,t,J=7.61Hz,Ph-H),7.59(1H,s,Ph-H),7.58(1H,d,J=4.12Hz,Ph-H),7.10(2H,d,J=8.63,Ph-H,indo-H),6.68(1H,d,J=3.34Hz,Ph-H),6.49(1H,q,J=4.25Hz,indo-H),5.81(2H,s,Ph-CH2-),2.91(2H,t,J=7.54Hz,-CH 2 CH3),1.40(3H,t,J=7.54Hz,-CH2CH 3)。产率:47.7%。MS(ESI)m/z:441.2[M+H]+。
实施例6
2-(5-((2-丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱb)的制备方法:
I1为其中R为正丙基,I2为其它实验步骤如实施例1所述,产率:61.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.84(1H,s,-COOH),8.49(1H,d,J=2.12Hz,Ph-H),8.12(1H,dd,J1=2.16Hz,J2=8.92Hz,Ph-H),7.91(1H,d,J=1.44Hz,Ph-H),7.76(1H,d,J=8.92Hz,Ph-H),7.56(1H,d,J=0.84Hz,Ph-H),7.48(1H,d,J=7.84Hz,Ph-H),7.44(2H,d,J=3.24Hz,Ph-H),7.35(1H,s,indo-H),7.05(1H,s,Ph-H),6.97(1H,d,J=2.84Hz,Ph-H),6.58(1H,s,indo-H),5.66(2H,s,Ph-CH2),2.94(2H,t,J=7.40Hz,-CH2CH2CH3),1.85~1.79(2H,m,-CH2CH2CH3),0.98(3H,t,J=7.32Hz,-CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:455.2[M+H]+。
实施例7
2-(5-((2-丁基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱc)的制备方法
I1为其中R为正丁基,I2为其它实验步骤如实施例1所述,产率:77.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(d,1H,J=2.08Hz,Ph-H),8.13(1H,dd,J1=2.12Hz,J2=8.96Hz,Ph-H),8.02(1H,d,J=7.72Hz,Ph-H),7.85(1H,t,J=7.63Hz,Ph-H),7.54(2H,m,Ph-H),7.40(1H,d,J=3.4Hz,Ph-H),7.32(1H,d,J=2.68Hz,Ph-H),7.30~7.25(2H,m,Ph-H,indo-H),6.95(1H,d,J=3.51Hz,Ph-H),6.68(1H,s,indo-H),5.51(2H,s,Ph-CH2),2.95(2H,t,J=7.60Hz,-CH 2CH2CH2CH3),1.92~1.84(2H,m,-CH2CH 2CH2CH3),1.5~1.44(2H,m,-CH2CH2CH2CH3),0.95(3H,t,J=7.36Hz,-CH2CH2CH2CH 3)。MS(ESI)m/z:450.3[M+H]+。
实施例8
2-(5-((2-戊基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(Ⅱd)
I1为其中R为正戊基,I2为其它实验步骤如实施例1所述,1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.85(1H,s,-COOH),8.52(1H,d,J=2.12Hz,Ph-H),8.11(1H,dd,J1=2.18Hz,J2=8.92Hz,Ph-H),7.93(1H,d,J=1.40Hz,Ph-H),7.74(1H,s,Ph-H),7.70(1H,d,J=9.08Hz,Ph-H),7.59(1H,s,Ph-H),7.51~7.48(2H,m,Ph-H),7.02~7.00(2H,m,Ph-H,indo-H),6.63(1H,d,J=3.28Hz,Ph-H),6.31(1H,m,indo-H),5.90(2H,s,Ph-CH2),2.88(2H,t,J=6.76Hz,CH 2CH2CH2CH2CH3),1.74~1.72(2H,m,CH2CH 2CH2CH2CH3),1.26~1.24(4H,m,CH2CH2CH 2CH 2CH3),0.81(3H,t,J=7.04Hz,CH2CH2CH2CH2CH 3)。产率:58.8%。MS(ESI)m/z:483.5[M+H]+。
实施例9
化合物受体结合活性实验
受试细胞为SD大鼠血管平滑肌细胞,药品为实施例1-8的化合物,氯沙坦,125I-AngII,[Sar1-Ile8]-Ang II。
平滑肌细胞原代培养及鉴定:将SD大鼠用水合氯醛麻醉后,在无菌条件下剪开胸、腹腔,暴露心脏,除去结缔组织,分离主动脉,用PBS缓冲液冲洗直至血管内无残留血液。然后撕去血管外膜至血管光滑透明,用眼科剪将血管剪开,用眼科镊钝性刮去血管内膜,再用眼科剪将血管剪成1-2mm2大小后用胶原酶37℃消化1h,加入DMEM培养液(FBS15%)终止消化并离心倾去上清液,离心管中加入新鲜的培养基重悬细胞,接种于培养瓶中,静置培养3天,当细胞密度达到90%时进行消化传代。细胞鉴定:常规消化细胞,将细胞接种于已处理的盖玻片。第2天用PBS缓冲液轻缓洗涤后,加入4%多聚甲醛在室温下固定30min,再用PBS缓冲液洗涤3次,2min/次。然后用1%Triton X-100(PBS配制)室温下渗透细胞10min,增加细胞通透性以便抗体更好地进入细胞。再用3%H2O2室温作用10min,PBS洗3次,5min/次。用山羊血清封闭非特异性抗原30min,滴加抗SMC-α-actin抗体(1:200),放置4℃过夜后用PBS缓冲液洗涤3次,5min/次。次日回收一抗,用PBS洗涤3次,5min/次,以下步骤避光操作,加入二抗(1:200)在室温下孵育1h,PBS缓冲液洗涤3次,5min/次,然后用荧光封片剂封片后在荧光显微镜下检测。
放射配基受体结合试验:
饱和实验:将定量125I-Ang II溶解于1mL PBS溶液,再稀释成不同浓度的溶液。取血管平滑肌3-7代用于试验,铺于24孔板(1×105/孔),贴壁后用于试验。结合反应:总体积为500μL,细胞板每孔依次加入浓度逐渐增加的125I-Ang II溶液,使其终浓度为0-1.5nM,4℃反应150min,为了扣除非特异性结合,每孔加入未标记的Ang II(终浓度为1×10-6M)和浓度递增的125I-Ang II溶液(终浓度为0-1.5nM),4℃反应150min,反应结束后去除多余的反应液,用PBS洗涤3次,加入0.1mol/L NaOH溶液消化细胞10min,将细胞消化液移入塑料管,用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPad Prism4饱和曲线拟合程序处理得到125I-Ang II受体结合饱和曲线。每个浓度采用2复孔。
竞争试验:药物溶液:取一定量的化合物溶于1mL DMSO溶液,浓度为10-2M,再10倍稀释成不同浓度的溶液(1×10-10M~1×10-4M)。细胞铺板(1×105/孔)后,每孔加入0.1nM125I-Ang II以及不同浓度的新化合物(终浓度1×10-6~1×10-11mol/L),总体积为500μL,4℃反应150min,反应结束后去除游离的125I-Ang II,用PBS洗涤3次,加入0.1mol/L NaOH溶液消化10min,将细胞液移入塑料管,用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPad Prism4竞争结合曲线拟合程序处理即可得出新型化合物抑制与膜蛋白结合的半抑制常数和IC50值。
实验结果:受试的化合物与血管平滑肌细胞膜AT1受体均有很好的亲和性,亲和比较IC50值与Ki值发现,化合物Ic、IIc与氯沙坦相比对AngII有更好的抑制作用(图1),化合物Id和IId对AngII无明显的抑制作用,而其余的化合物与氯沙坦相比无明显差异,说明该化合物系列中的化合物IIb能很好地抑制Ang II与血管平滑肌细胞膜AT1受体的结合,值得进一步的研究。
表1.化合物系列与AT1受体的亲和性比较
实施例10
降压药物活性筛选实验
受试药品:实施例1-8的化合物。
阳性对照药:氯沙坦,灌胃剂量为10mg/kg。
实验方法:选用100只自发性高血压大鼠(SHR)模型,分为空白组,阳性对照组,化合物系列Ia、Ib、Ic、Id、IIa、IIb、IIc、IId八个给药组,用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统(上海,奥尔科特),四肢皮下插入针形电极,连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。股动脉插管法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP),收缩压(SAP),舒张压(DAP),心率(HR)及心电图(ECG)。试验时将待试化合物配制成浓度为10mg/kg的水溶液。阳性对照药氯沙坦,试验时配制成浓度为10mg/kg的水溶液。
试验前SHR采取股动脉进行手术,过夜恢复。第二天SHR连接多道生理信号系统,在线连续检测检测血压,记录给药前及给药后血压值变化。
实验结果:血压测试结果:以治疗前后血压差值作为变量,各组均值比较有显著差异(P<0.01),再经多样本均数的q检验证明,化合物I、II系列与空白组比较均有极显著差异(P<0.01),且与阳性对照药相比,化合物I、II组给药后10h内血压降低值与阳性对照组比较均有显著差异(P<0.05),降压效果显著,且降压持续时间长于氯沙坦,其中化合物Ic的降压效果最为显著,最大降压值达到42mmHg(图2),且有效降压时间可维持24小时以上。实验证明,化合物对心率均无影响。
结合体外受体实验和动物体内降压实验的结果,我们筛选出化合物Ic,相较于目前已上市的药物氯沙坦,它能更好的抑制Ang II与AT1受体的结合,降低并维持血压,具有进一步新药研发的价值。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,包括:
(1)将1~20mmol的化合物I1和1~2mmol的碱,溶于1~50mmol的有机溶剂中,然后在60~70℃下搅拌30~60min,之后加入1~20mmol的I2,升温至回流,继续反应6小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,然后进行柱层析分离纯化,即得I3;
(2)将1~3mmol的I3溶于1~20mmol有机溶剂中,加入1~3mol/L的碱溶液,搅拌回流1~4小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,然后进行柱层析分离纯化,即得I4;
(3)将1~5mmol的I4,1~6mmol的邻氟苯腈,1~10mmol的碱,加入到1~10mmol有机溶剂中,搅拌回流1~6小时,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,对所得残留物进行柱层析分离纯化,即得I5;
(4)将1~5mmol的I5溶于1~10mmol有机溶剂中,加入1~5mol/L,搅拌回流1~4小时,反应结束后,减压先除去有机溶剂,反应液中加入无机酸,调节PH值为4~5,萃取,水洗,干燥,过滤,减压除去溶剂,对所得残留物进行柱层析分离纯化,即得,其中I1为,I2为或,I3为
3.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇、甲醇、丙酮或THF;碱是碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇或甲醇;碱是氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
5.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇或甲醇;碱是碳酸钾或碳酸钠。
6.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、乙二醇、甲醇;碱是碳酸钾或碳酸钠;酸是盐酸或硫酸;调节PH为4~5。
7.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中I1、I3~I5中的R为C2--C5的正烷基链。
8.根据权利要求2所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)~(4)中柱层析分离中的填充剂为硅胶,洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯或石油醚与二氯甲烷的混合溶剂,混合比例为1:1~5:1。
9.根据权利要求1所述的一种硝基苯并咪唑类化合物的应用,其特征在于:所述化合物是血管紧张素Ⅱ的AT1型受体的拮抗剂,可用于制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
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Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101798300A (zh) * | 2010-02-23 | 2010-08-11 | 陈志龙 | N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101798300A (zh) * | 2010-02-23 | 2010-08-11 | 陈志龙 | N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Y-J,DA ET AL.: "Synthesis, Anti-hypertensive Effect of a Novel Angiotensin II AT1Receptor Antagonist and its Anti-tumor Activity in Prostate Cancer", 《ARZNEIMITTELFORSCHUNG》, vol. 62, 30 November 2012 (2012-11-30), pages 637 - 643 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106467515A (zh) * | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 宁波洞密生物科技有限公司 | 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 |
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