CN102863398B - 一种沙坦类药物中间体的合成方法以及该中间体的应用 - Google Patents
一种沙坦类药物中间体的合成方法以及该中间体的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体的合成方法,包括:N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯和叠氮化钠溶解于有机溶剂体系中,在催化剂的催化作用下进行反应,得到所述药物中间体N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。本发明将稀土金属有机氯化物应用于沙坦类药物中间体的制备过程中,发现其可以取代三丁基氯化锡,并取得了较好的效果,产品的收率和质量都有所提高,反应时间短,并且没有毒性,为沙坦类药物中间体的合成提供了一种新的经济环保的催化辅助剂,具有很高的应用价值和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,具体地,涉及一种药物中间体的合成方法,以及该中间体在合成沙坦类药物中的应用。
背景技术
沙坦类药物,作为其中一种代表性的缬沙坦,是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂,它选择性地作用于AT1受体亚型,阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍),从而抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。该合成药品不作用于血管紧张素转换酶(ACE)、肾素和其它受体,不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道;该合成药品对血管紧张素转换酶没有抑制作用,不影响体内缓激肽水平,因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。也就是说,缬沙坦降低升高的血压,同时不影响心律。对大多数患者,单剂口服2小时内产生降压效果,4~6小时达作用高峰,降压效果维持至服药后24小时以上,治疗2~4周后达最大降压疗效,并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。突然终止缬沙坦治疗,不会引起高血压“反跳”或其他副作用。并且,缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
现有的缬沙坦合成方法较多,用三丁基氯化锡来辅助合成缬沙坦中间体N-[(2'-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的效果最好,但有机锡化物毒性高。另外还有用金属锌化物、钨酸化合物来辅助反应,但效果一般,收率仅为40~60%。
发明内容
为了解决现有技术中的问题,本发明的目的之一在于,提供一种沙坦类药物中间体的合成方法。该方法利用一种新的催化辅助剂参与反应,取代了现有毒性高的有机锡化物,对于沙坦类药物中间体的合成取得了成功。
本发明的另一目的在于,提供所述中间体在合成沙坦类药物中的应用。
本发明提供的药物中间体的合成方法,包括:
N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯和叠氮化钠溶解于有机溶剂体系中,在催化剂的催化作用下进行反应,得到所述药物中间体,即N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。
其中,所述催化剂为稀土金属有机氯化物。
进一步地,所述稀土金属有机氯化物为二(甲基环戊二烯)氯化钐。它是茂稀土金属有机配合物和和中性稀土有机化合物。
其中,所述有机溶剂为:二甲苯、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或硝基苯。
进一步地,所述有机溶剂优选二甲苯。
其中,按摩尔比计,所述催化剂用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯用量的80~120%,优选100~120%,更优选110%。
其中,所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:0.5~1.5,优选1:0.8~1.2,更优选1:1~1.1。
其中,所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂的比例为1:5~15(g:mL),优选1:8~10,更优选1:9.5~10。
其中,反应温度为100~140℃,优选120~140℃,优选130℃。
其中,反应时间为1.8~2小时。
本发明提供得到的中间体在合成沙坦类药物中的应用,即该中间体可用来合成沙坦类药物。
其中,所述沙坦类药物为:缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦或氯沙坦。优选缬沙坦。
一种缬沙坦的合成方法,得到所述中间体(N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯)后,经水解反应得到缬沙坦。
其中,水解反应所用碱性水解试剂为氢氧化钾,也可以用本领域其他碱性水解试剂,如氢氧化钠或碳酸钠;优选氢氧化钾。
其中,水解反应的反应温度为30~50℃,优选40℃。
其中,水解反应的反应时间为3~4小时。
其中,述N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与碱性水解试剂的比例为1:6.0~10.0(g:mL),优选1:8.0~9.0,更优选1:8.5~8.8。
在得到中间体化合物后,反应液经水、饱和食盐水洗涤后,不再分离产物(中间体N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯),直接加入水解反应所用试剂进行搅拌反应。
本发明缬沙坦的合成方法,具体反应方程式如下:
稀土金属有机化合物有很多独特、重要的化学性质和物理性能,特别是稀土金属有机化合物的化学转化可以促进多种有机合成反应。沙坦类药物,尤其是缬沙坦的制备技术中很重要的一步是四氮唑的合成,目前文献报道的催化辅助剂多为三丁基氯化锡,此辅助剂多具有高毒性,生产过程和后处理容易对自然和人体健康造成污染。
本发明使用稀土金属有机氯化物,叠氮酸根先和金属配位,同时反应底物中的氰基也和金属配位,配位后,官能团的电子云会因为和金属配位的原因而发生偏移,同时配位后要发生反应的官能团在空间上会离的更近,易于反应,反应后生成的产物脱离金属离去,即可得到产品四氮唑的五元杂环。
本发明将稀土金属有机氯化物,尤其是二(甲基环戊二烯)氯化钐应用于沙坦类药物,尤其是缬沙坦的药物中间体N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的制备过程中,发现其可以取代三丁基氯化锡,并取得了较好的效果,产品的收率和质量都有所提高,反应时间短,并且没有毒性,为沙坦类药物中间体的合成提供了一种新的经济环保的催化辅助剂,具有很高的应用价值和经济价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
二(甲基环戊二烯)氯化钐的分子式为(C6H7)2SmCl,根据文献[沈琪、江涛,二(甲基环戊二烯)钐氯化物合成和晶体结构,青岛海洋大学学报(自然科学版),2010年第2期]研究制得。
中间体N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的分子式为C25H31N5O3,CAS号为137863-17-3。
合成得到缬沙坦的水解反应过程,各反应条件可以是本领域已经公开的条件,在本发明中,可以优选使用列举出的技术内容。
本发明中所用氢氧化钾水溶液的浓度选择13%(质量比)的较优,也可以使用其他浓度的氢氧化钾水溶液。
本发明实施例中所计算的收率,均是按照N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯计的。
实施例1
将N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯40.6g(0.10mol)溶于400mL干燥过的二甲苯中,除水除氧,氮气保护,将二(甲基环戊二烯)氯化钐37.8g(0.11mol)、叠氮化钠7.2g(0.11mol)加入到反应液中,升温至130℃反应,直至反应完全(反应时间1.8小时)。反应结束,降至室温,加入200mL纯化水洗涤萃取,静置分层。有机层再用饱和食盐水萃取两次,分出有机相,加入350mL13%的氢氧化钾水溶液,升温至40℃反应。反应结束(反应时间3小时)后静置分层,有机相用80mL13%的氢氧化钾水溶液洗涤,静置分层后,将水层合并,用甲苯洗涤3次,洗涤后将水层冷却至4℃,滴加6N HCl,调节PH=1-2。减压抽真空半小时,用600mL乙酸乙酯分3次萃取水层,合并萃取液,有机层再用400mL饱和食盐水分2次洗涤,洗涤后有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤,减压浓缩溶液,降温至0℃以下,搅拌10小时结晶,抽滤、洗涤、烘干,得缬沙坦粗品50g。收率为97.5%。
将上面缬沙坦粗品52g置于100mL乙酸乙酯中,搅拌溶解,48℃活性炭脱色,抽滤,降温至-5℃结晶10小时,抽滤、烘干的产品40g。总收率78%,纯度为99.9%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
实施例2
将N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯60.9g(0.15mol)溶于600mL干燥过的二甲苯中,除水除氧,氮气保护,将二(甲基环戊二烯)氯化钐56.8g(0.165mol)、叠氮化钠10.8g(0.166mol)加入到反应液中,升温至130℃反应,直至反应完全(反应时间2小时)。反应结束,降至室温,加入300mL纯化水洗涤萃取,静置分层。有机层再用饱和食盐水萃取两次,分出有机相,加入530mL13%的氢氧化钾水溶液,升温至40℃反应。反应结束(反应时间3.5小时)后静置分层,有机相用120mL13%的氢氧化钾水溶液洗涤,静置分层后,将水层合并,用甲苯洗涤3次,洗涤后将水层冷却至4℃,滴加6N HCl,调节PH=1-2。减压抽真空半小时,用900mL乙酸乙酯分3次萃取水层,合并萃取液,有机层再用600mL饱和食盐水分2次洗涤,洗涤后有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤,减压浓缩溶液,降温至0℃以下,搅拌10小时结晶,抽滤、洗涤、烘干,得缬沙坦粗品95g。收率为95%。
将上面缬沙坦粗品100g置于100mL乙酸乙酯中,搅拌溶解,48℃活性炭脱色,抽滤,降温至-5℃结晶10小时,抽滤、烘干的产品78g。总收率77.9%,纯度为99.8%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
实施例3
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:使用的有机溶剂为DMF;按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的1.2倍;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:0.8;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂DMF的比例为1:10(g:mL);反应温度为120℃,反应时间2小时。
合成缬沙坦的水解反应中:碱性水解试剂为氢氧化钾,水解反应温度为50℃,氢氧化钾的体积(mL)为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯质量(g)的9倍,反应时间4小时。
得到缬沙坦粗品的收率为90%,纯化后的总收率为68.9%,纯度为99.7%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
实施例4
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:使用的有机溶剂为硝基苯;按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量与N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的相同;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:1.2;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂硝基苯的比例为1:8(g:mL);反应温度为140℃,反应时间2小时。
合成缬沙坦的水解反应中:水解反应温度为30℃,氢氧化钾的体积(mL)为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯质量(g)的8倍,反应时间4小时。
得到缬沙坦粗品的收率为92.5%,纯化后的总收率为70.5%,纯度为99.8%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
实施例5
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:使用的有机溶剂为苯;按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的90%;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:0.5;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂苯的比例为1:15(g:mL);反应温度为100℃,反应时间2小时。
合成缬沙坦的水解反应中:氢氧化钾的体积(mL)为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯质量(g)的6倍,反应时间4小时。
得到缬沙坦粗品的收率为88.5%,纯化后的总收率为66.5%,纯度为99.6%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
实施例6
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:使用的有机溶剂为甲苯;按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的80%;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5;N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂甲苯的比例为1:5(g:mL);反应温度为110℃,反应时间2小时。
合成缬沙坦的水解反应中:氢氧化钾的体积(mL)为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯质量(g)的10倍,反应时间4小时。
得到缬沙坦粗品的收率为87%,纯化后的总收率为64.7%,纯度为99.6%。
样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测,结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC一致。
对比例1
其他条件同实施例1,所不同的是:不使用二(甲基环戊二烯)氯化钐进行催化,得不到缬沙坦中间体N-[(2′-四氮唑基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。
对比例2
其他条件同实施例1,所不同的是:使用三丁基氯化锡代替二(甲基环戊二烯)氯化钐进行反应,在合成中间体的过程中反应7小时后才能反应完全。得到缬沙坦粗品的收率为76%,纯化后的总收率为61.9%。
对比例3
其他条件同实施例1,所不同的是:使用氯化锌代替二(甲基环戊二烯)氯化钐进行反应,在合成中间体的过程中反应12小时后才能反应完全。得到缬沙坦粗品的收率为52%,纯化后的总收率为40.5%。
对比例4
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的75%。反应时间为2.5小时(反应不完全),得到缬沙坦粗品的收率为72.7%,纯化后的总收率为62.1%。
对比例5
其他条件同实施例1,所不同的是中间体的合成中:按摩尔比计,二(甲基环戊二烯)氯化钐的用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的1.25倍。反应时间为2小时,得到缬沙坦粗品的收率为88%,纯化后的总收率为60.5%(金属有机氯化物过多,使反应收率有所降低,杂质大大增多)。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (11)
1.一种药物中间体的合成方法,包括:N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯和叠氮化钠溶解于有机溶剂体系中,在催化剂的催化作用下进行反应,得到所述药物中间体N-[(2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯;
所述催化剂为稀土金属有机氯化物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述稀土金属有机氯化物为二(甲基环戊二烯)氯化钐。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂为:二甲苯、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或硝基苯。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,按摩尔比计,所述催化剂用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯用量的80~120%。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,按摩尔比计,所述催化剂用量为N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯用量的100~120%。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的方法,其特征在于,所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:0.5~1.5;所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂的比例为1:5~15,计量单位为g/mL。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1:0.8~1.2;所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与有机溶剂的比例为1:8~10,计量单位为g/mL。
8.根据权利要求1~5任意一项所述的方法,其特征在于,反应温度为100~140℃;反应时间为1.8~2小时。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,反应温度为120~140℃。
10.一种缬沙坦的合成方法,在按照权利要求1~9任意一项所述方法得到药物中间体N-[(2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯后,经水解反应得到缬沙坦;
所述水解反应所用碱性水解试剂为氢氧化钠,氢氧化钾或碳酸钠;水解反应温度为30~50℃,时间为3~4小时;所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与碱性水解试剂的比例为1:6.0~10.0,计量单位为g/mL。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述N-[(2′-氰基联苯-4-基)亚甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯与碱性水解试剂的比例为1:8.0~9.0,计量单位为g/mL。
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