CN103183663B - 一种阿折地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种降压药物阿折地平的制备方法，属于医药领域。该方法对传统的合成路线中脒化物4的合成条件进行了改进，将原先的无水反应条件改为有水条件下的反应，不但易于操作，而且降低对反应溶剂无水程度的要求，因而非常适合工业化生产

Description

一种阿折地平的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿折地平的制备方法，属于医药领域。
发明背景：
阿折地平(Azelnidipine)是日本三共株式会社与宇部兴产株式会社共同开发的一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它通过抑制钙离子进入可兴奋的组织，引起外周血管和冠脉血管舒张而起到降血压作用。临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。与同类降压药物相比，阿折地平具有缓慢且持久的降压效果。
阿折地平化学结构与硝苯地平相似：
中国专利CN87107150.9较早地报道了该化合物，并对其合成进行了详细的介绍；此后关于阿折地平的合成大多均采用该路线：
反应以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为原料，制备中间体化合物5；以二苯甲胺和环氧氯丙烷为原料制备化合物2，化合物2与氰基乙酸在DCC作用下反应制备化合物3，化合物3通过氯化氢气体作用下与乙醇加成、氨气氨解、醋酸根阴离子交换得到化合物4，化合物4与化合物5在甲醇钠作用下得到化合物1，即阿折地平。
其中：化合物3既可购买工业成品，也可以按照文献报道的传统方法制得；化合物5按照文献报道的传统方法制得。
传统反应路线在制备脒化物4的过程中，需要先后通入氯化氢气体、氨气，因此反应需要无水试剂，据文献报道，反应收率在70％左右，从工业合成角度考虑，无水试剂的应用无疑会增加成本，同时气体的使用又会增加操作难度，并要求使用耐高压设备，同时反应后处理困难，难以工业化生产，因此该步反应存在需要进一步改进的现实性。
发明内容：
本发明的主要目的是对阿折地平中间体脒化物4的合成工艺进行改进。降低反应难度和对设备的要求，更适合工业化生产。为国内的阿折地平药品生产商提供质优价廉的原料药。
本发明的技术方案是：
一种阿折地平的制备方法，其特征在于，
第一步：1)在氯化氢气体作用下，化合物3与无水乙醇加成，以二氯甲烷作溶剂；
2)在反应1)体系中直接加入氨水进行氨解；
3)以乙腈做溶剂，将反应2)的粗品搅拌至溶解，加入乙酸铵，进行醋酸根阴离子交换，得脒化物4；
第二步：以甲苯做溶剂，化合物4与化合物5在氨基钠用下得到化合物1，即阿折地平
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应1)的温度控制在-5℃以下。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应1)向反应体系中通入氯化氢气体至饱和；
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应2)的氨水浓度为2.5-3.0％。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应2)的氨水浓度为2.5-3.0％，反应温度控制在0-5℃条件下，缓慢将1)的反应体系加入到浓度为2.5-3.0％的氨水中。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应2)氨解时避光、氮气保护。可以避免反应底物被氧化。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应2)的反应体系保持碱性条件。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应2)氨解时的反应液pH在8-9。
本发明优选的技术方案，其特征在于，反应3)的反应温度在55℃-60℃。
本发明的有益效果是对传统的合成路线中脒化物4的合成条件进行改进，将传统的无水反应条件(通入氨气)改为有水条件(滴加氨水)下的反应，不但易于操作，而且降低对反应溶剂无水程度的要求，因而非常适合工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：阿折地平的制备
5L三口瓶中加入50g化合物3，1500mL二氯甲烷，16.64mL无水乙醇，机械搅拌下，-5℃以下通HCl气体至饱和，饱和后-5℃保温反应24h。避光、氮气保护，控制0-5℃条件下，缓慢将上述反应体系加入到1665ml，浓度为2.5-3.0％的氨水中，加完，搅拌0.5h，静置0.5h，分液。二氯甲烷层用2000mL饱和食盐水洗一次，静置1.0h，分液，减压抽干二氯甲烷层，得白色固体，不干燥，将其直接加入2000mL乙腈中，缓缓升温至溶解，加入11.7g乙酸铵，控温于55℃-60℃，机械搅拌下反应2h。降温，析出固体后过滤，干燥，得57.55g脒化物4，收率91.2％，HPLC纯度99.63％，熔点：130-132.3℃。
1000mL三口瓶中分别加入50g脒化物4、43.5g化合物5、1000mL甲苯和7.7g氨基钠，机械搅拌，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温析晶。过滤，固体不干燥直接投入甲苯与正己烷(1∶1.2-1.5)的混合溶液中，升温至回流溶清，自然降温至56℃，加入晶种，停止搅拌，使其自然降温至25℃，过滤。固体按照上述方法再精制一次，40℃减压干燥48h，得α晶型阿折地平66.87g，收率88.2％，熔点：121-123℃。
实施例2；阿折地平的制备
5L三口瓶中加入50g化合物3，1500mL二氯甲烷，16.64mL无水乙醇，机械搅拌下，-5℃以下通HCl气体至饱和，饱和后-6℃至-8℃保温反应24h。控制0-5℃条件下，缓慢将上述反应体系加入浓度为2.5-3.0％的氨水中，pH调至7.8-8.5，加完，搅拌0.5h，静置0.5h，分液。二氯甲烷层用2000mL饱和食盐水洗一次，静置1.0h，分液，减压抽干二氯甲烷层，得白色固体，不干燥，将其直接加入2000mL乙腈中，缓缓升温至溶解，加入11.7g乙酸铵，控温于55℃-60℃，机械搅拌下反应2h。降温，析出固体后过滤，干燥，得59.01g脒化物4，收率93.5％，HPLC纯度99.52％，熔点：130.1-132.0℃。
1000mL三口瓶中分别加入50g脒化物4、43.5g化合物5、1000mL甲苯和7.7g氨基钠，机械搅拌，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温析晶。过滤，固体不干燥直接投入甲苯与正己烷(1∶1.2-1.5)的混合溶液中，升温至回流溶清，自然降温至56℃，加入晶种，停止搅拌，使其自然降温至25℃，过滤。固体按照上述方法再精制一次，40℃减压干燥48h，得α晶型阿折地平68.31g，收率90.01％，熔点：121-123℃。
实施例3：脒化物4的制备
5L三口瓶中加入50g化合物3，1500mL二氯甲烷，16.64mL无水乙醇，机械搅拌下，-5℃以下通HCl气体至饱和，饱和后-7℃至-9℃保温反应24h。控制0-5℃条件下，缓慢将上述反应体系加入到浓度为2.5-3.0％的氨水中，pH调至8.5-9.5，加完，搅拌0.5h，静置0.5h，分液。二氯甲烷层用2000mL饱和食盐水洗一次，静置1.0h，分液，减压抽干二氯甲烷层，得白色固体，不干燥，将其直接加入2000mL乙腈中，缓缓升温至溶解，加入11.7g乙酸铵，控温于55℃-60℃，机械搅拌下反应2h。降温，析出固体后过滤，干燥，得59.5g脒化物4，HPLC纯度99.78％，熔点：130.7-132.2℃。

Claims (2)

1.一种阿折地平的制备方法， 其特征在于，
第一步：
1）在氯化氢气体作用下，化合物3与无水乙醇加成，以二氯甲烷作溶剂；
2）将反应1）体系直接加入氨水中进行氨解；
3）以乙腈做溶剂，将反应2）的粗品搅拌至溶解，加入乙酸铵，进行醋酸根阴离子交换，得脒化物4；
第二步：
以甲苯做溶剂，化合物4与化合物5在氨基钠作用下得到化合物1，即阿折地平
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应2）的氨水浓度为2.5-3.0％。
3. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应2）的氨水浓度为2.5-3.0％，反应温度控制在0-5℃条件下，缓慢将1）的反应体系加入到浓度为2.5-3.0％的氨水中。
4. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应2）氨解时的反应液保持碱性条件。
5. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应2）氨解时避光、氮气保护。
6. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应2）氨解时的反应液pH在8-9。
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