CN103373960B

CN103373960B - 一种托伐普坦中间体及其制备方法

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Publication number: CN103373960B
Application number: CN201210123491.XA
Authority: CN
Inventors: 张福利; 梁小敏; 萧伟; 吴泰志; 郭庆明; 姜学书; 陈昊; 张伟
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-24
Filing date: 2012-04-24
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2032-04-24
Also published as: CN103373960A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种托伐普坦中间体1‑(4‑氨基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2，3，4，5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓(I)及其盐的制备方法。采用本发明所述方法制备托伐普坦中间体具有成本低，收率高，环境友好，可操作性强的特点，适合工业化生产。

Description

一种托伐普坦中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于合成托伐普坦的中间体1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(I)及其盐的制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)，化学名为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，其结构式如式(IV)所示：

托伐普坦是由日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharm)开发的一种新型口服非肽类精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗剂。AVP V2受体拮抗剂在不影响患者体内电解质平衡的前提下，可以促进患者体内水分排泄，所以该药品在临床上用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌异常综合症导致的低钠血症。该药品在2009年5月19日获得FDA批准上市。

原研公司日本大冢制药株式会社制备方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)如下：

如上述合成路线所示，采用二氯化锡、浓盐酸在乙醇中还原式(II)化合物制备式(I)化合物，收率仅38％。本发明作者重复上述方法时还发现，反应结束式(I)化合物溶于盐酸乙醇溶液中，在进行后处理中和萃取时由于还原剂二氯化锡和副产物四氯化锡极易水解，尤其是在碱性体系中，生成胶体状沉淀，由于产物包夹在固体沉淀中以及沉淀过滤困难，产物收率低。

杨传伟、穆帅等人(中国医药工业杂志，2011，42(2)：90-92)对该步进行了改进，反应结束后蒸出溶剂，将粗品采用水洗后中和滤液得到式(I)化合物，收率提高至68.7％。

Lu Yin等人(Tetrahydron；Asymmety 2010，21：2390-2393)采用铁粉盐酸在乙醇水溶液中还原，文献未报道具体操作和收率情况。

硝基的金属还原是合成工业界存在的一个普遍难题，《实用有机合成工艺研发手册》(尼尔·G.安德森.实用有机合成工艺研发手册，科学出版社，北京，2011)P51有如下描述：还原反应的后处理可能会很繁琐，尤其是如果形成胶体盐。处理金属盐副产物可能是昂贵的，并且会引起严重的环境问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(I)及其盐的合成方法，能够在工业规模上高收率、低成本、对环境友好的生产出要求的化合物。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的方法，将式(II)化合物在溶剂中，在浓硫酸、金属还原剂的作用下得到式(I)化合物，其反应式如下：

作为优选，所述浓硫酸为浓度为大于70％的浓硫酸，更优选为浓度大于90％浓硫酸，最优为浓度98％的浓硫酸。

更优选地，所述浓硫酸的用量是化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～10倍。

更优选地，所述金属还原剂为铁或者锌。所述金属还原剂的用量优选为化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～7倍。

作为优选，所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇或其两种以上的混合物。

作为优选，硝基还原反应温度为25℃～100℃，优选为60～90℃。

式(II)化合物在金属还原剂铁或者锌的作用下进行还原，得到式(I)化合物。将1mol硝基化合物还原为氨基，需要转移6mol电子，所以理论上需要还原剂Zn或者Fe 3mol，实际操作中还原金属需过量，为底物的3～20倍量，优选为4～7倍量。

在工艺优化过程中，我们对酸进行了一系列的挑选，采用传统方法如浓盐酸、醋酸、氯化铵水溶液等都不能避免后处理时金属盐转化成铁泥导致过滤分离困难及反应产率低等问题。分析原因皆因体系含较大量的水导致产物和反应产生的金属盐溶于反应溶液中，后处理无法实现产物和金属盐的有效分离。在我们使用浓硫酸醇溶液无水体系进行尝试时不但没有发现碳化现象，而且发现反应转化完全、反应结束后只需要过滤便能实现金属盐和产物的有效分离简便(反应产生的金属盐在醇中溶解度小，而产物的硫酸盐在醇中有相当溶解度)，后处理极为简便。溶剂优选为甲醇、乙醇等醇类溶剂。酸的使用量为底物的3～20倍量，优选为4～10倍量。在使用氯化氢醇体系进行尝试时发现由于生产的氯化亚铁和氯化锌溶于醇中，收率中等。使用磷酸醇溶液进行尝试发现反应体系较为复杂。所以最佳的酸为浓硫酸，浓硫酸浓度越高反应越好。

优选地，本发明所述制备式(I)所示托伐普坦中间体的方法还包括以下后处理步骤中的一种：

a)反应结束后直接过滤，实现式(I)化合物与副产物金属盐等不溶物的分离；

b)在反应前或者反应过程中或者反应后加入金属盐结合剂，使反应产生的金属盐与金属盐结合剂结合后，过滤分离式(I)化合物。

制备式(I)所示托伐普坦中间体的反应过程中产生的金属盐固体颗粒较细，为了使得过滤更为效率，考虑到硫酸亚铁及硫酸锌能和硫酸铵结合形成难溶于醇的金属复合盐硫酸亚铁铵及硫酸锌铵，我们便在反应体系中加入了硫酸铵和反应产生的金属盐结合，进一步降低金属盐在醇中的溶解度，并且形成复合盐后使得固体颗粒增大，过滤变得更容易。硫酸铵的使用量为底物的1～20倍量，优选为4～10倍量。反应温度为25℃～100℃，优选为60～90℃。

本发明还提供一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的盐的方法，将式(I)化合物溶解于其良溶剂中，加入酸成盐后在反溶剂的作用下析出结晶，得到式(I)化合物对应的盐，其反应式如下：

所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂；丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；为了使得产物析出完全，加入适当的反溶剂，所用的反溶剂为C1～C6的烷烃；乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等醚类溶剂。所用的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸；醋酸、草酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸，其用量为式(I)化合物摩尔量的n倍。该步骤采用的反应温度为-25℃～45℃，优选为-5～25℃。

如非特别注明，本发明中提及的“一种或多种下列物质”是指单独的一种所列物质，或者两种或两种以上所列物质以任意比例混合的混合物。本领域技术人员可以在操作中根据实际需要选取本发明列举的各种物质，并在混合的情况下任意选择所需比例。

本发明具有如下优点：用到的原料、试剂价廉易得，反应温和，操作简便，对环境友好，收率高，基本克服原研公司报道路线的不足，适合规模化生产，在托伐普坦工业化生产上具有重要价值。

具体实施方式

本发明公开了一种托伐普坦中间体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。其中式(III)化合物可以参考文献Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754及中国医药工业杂志2009，40(9)：648-650进行制备。

实施例1：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(I)化合物)的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(II)化合物)4.70g，铁粉1.60g，98％浓硫酸4.20g，硫酸铵20.0g，乙醇50mL。60℃反应5小时，TLC显示反应完全后过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液后减压旋蒸，得到的产物加入二氯甲烷50mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，得到式(II)化合物4.10g，淡黄色泡沫状固体，mp 190～191℃，收率95.6％。

ESI-MS(m/z)：329(M+H)，351(M+Na)

¹HNMR：(400MHz，DMSO-d₆)1.98(2H，s)，2.16(2H，s)，2.75～2.77(3H，t)，3.80(2H，s)，5.25(2H，s)，6.03～6.49(3H，m)，6.90～6.92(1H，d)，7.38～7.56(2H，m)。

实施例2：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(I)化合物)的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(II)化合物)4.70g，锌粉1.90g，98％浓硫酸4.50g，硫酸铵20.0g，乙醇50mL。60℃反应4小时，TLC显示反应完全后过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液后减压旋蒸，得到的产物加入二氯甲烷50mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，得到式(II)化合物4.00g，淡黄色泡沫状固体，mp 190～191℃，收率93.8％。

实施例3：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(I)化合物)的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(II)化合物)2.0g，铁粉0.7g，70％浓硫酸2.5g，硫酸铵8.5g，乙醇25mL。60℃反应4小时，TLC显示反应完全后过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液后减压旋蒸，得到的产物加入二氯甲烷20mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，得到式(II)化合物1.44g，淡黄色泡沫状固体，mp 190～191℃，收率79.5％。

实施例4：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(I)化合物)的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(II)化合物)2.0g，铁粉0.7g，90％浓硫酸4.50g，硫酸铵8.5g，乙醇25mL。60℃反应4小时，TLC显示反应完全后过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液后减压旋蒸，得到的产物加入二氯甲烷20mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，得到式(II)化合物1.60g，淡黄色泡沫状固体，mp 190～191℃，收率88.7％。

实施例5：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(I)化合物)的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(式(II)化合物)4.70g，锌粉1.90g，氯化氢饱和的乙醇溶液100mL，硫酸铵20.0g。60℃反应4小时，TLC显示反应完全后过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液后减压旋蒸，得到的产物加入二氯甲烷50mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，得到式(II)化合物3.30g，淡黄色泡沫状固体，mp 190～191℃，收率77.6％。

实施例6：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓盐酸盐的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的100mL四口圆底烧瓶中，加入上述实施例1制得的产物，丙酮60mL，冰水浴下加入浓盐酸2mL，缓慢滴加乙醚30mL，搅拌过夜，过滤，用少量乙醚洗涤滤饼，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓盐酸盐4.10g，收率92.0％(以式(II)化合物计)。

实施例7：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓硫酸盐的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的50mL四口圆底烧瓶中，加入上述实施例2制得的产物1.00g，乙醇20mL，冰水浴下加入浓硫酸0.5mL，缓慢滴加异丙醚10mL，搅拌过夜，过滤，用少量异丙醚洗涤滤饼，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓硫酸盐1.06g，收率85.7％(以式(II)化合物计)。

实施例8：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓草酸盐的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的50mL四口圆底烧瓶中，加入上述实施例2制得的产物1.00g，乙醇15mL，冰水浴下加入由0.30g草酸和5mL乙醇组成的溶液，缓慢滴加异丙醚5mL，搅拌过夜，过滤，用少量异丙醚洗涤滤饼，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓草酸盐1.02g，收率89.7％(以式(II)化合物计)。

实施例9：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓乙酸盐的制备

在一装有磁力搅拌机、温度计的50mL四口圆底烧瓶中，加入上述实施例2制得的产物1.00g，乙醇15mL，冰水浴下加入由0.20g乙酸和5mL乙醇组成的溶液，缓慢滴加异丙醚5mL，搅拌过夜，过滤，用少量异丙醚洗涤滤饼，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓乙酸盐1.03g，收率87.3％(以式(II)化合物计)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的方法，其特征在于，将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，在浓硫酸、金属还原剂的作用下进行硝基还原反应，在反应前或者反应过程中加入金属盐结合剂，使反应产生的金属盐与金属盐结合剂结合后，经过滤分离得到式(Ⅰ)化合物，

所述溶剂为醇类溶剂；

所述浓硫酸为浓度为大于90％浓硫酸；

所述金属还原剂为铁或者锌；

所述金属盐结合剂为硫酸铵，所述硫酸铵的用量为化合物(Ⅱ)质量的1～20倍。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸为浓度大于98％的浓硫酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸的用量是化合物(Ⅱ)质量的3～20倍。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸的用量是化合物(Ⅱ)质量的4～10倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属还原剂的用量优选为化合物(Ⅱ)质量的3～20倍。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属还原剂的用量优选为化合物(Ⅱ)质量的4～7倍。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇或其两种以上的混合物。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基还原反应温度为25℃～100℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基还原反应温度为60～90℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫酸铵的用量为化合物(Ⅱ)质量的4～10倍。

11.一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的盐的方法，其特征在于，将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，在浓硫酸、金属还原剂的作用下进行硝基还原反应，在反应前或者反应过程中加入金属盐结合剂，使反应产生的金属盐与金属盐结合剂结合后，经过滤分离得到式(Ⅰ)化合物，

所述溶剂为醇类溶剂；

所述浓硫酸为浓度为大于90％浓硫酸；

所述金属还原剂为铁或者锌；

所述金属盐结合剂为硫酸铵，所述硫酸铵的用量为化合物(Ⅱ)质量的1～20倍；

将式(I)化合物溶解于其良溶剂中，加入酸成盐后在反溶剂的作用下析出结晶，得到式(I)化合物对应的盐。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述良溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮或环己酮；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反溶剂为烷烃类溶剂或醚类溶剂，所述烷烃类溶剂为C6的烷烃；所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。

14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述酸为有机酸或无机酸；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为醋酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。

15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-25℃～45℃。

16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-5～25℃。