CN1462269A - 稠合的氮杂䓬衍生物及其作为抗利尿剂的用途 - Google Patents
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Abstract
根据通式(1和2)的化合物是新的，其中G<sup>1</sup>为氮杂䓬衍生物，而G<sup>2</sup>为根据通式(9－11)的基团。根据本发明的化合物为加压素V<sub>2</sub>受体激动剂。所述化合物的药物组合物用作抗利尿剂。
Description
发明领域
本发明涉及一类用作肽激素加压素的激动剂的新化学个体。它们减少肾脏的尿输出，因而用于治疗某些以多尿为特征的人类疾病。它们还用于控制尿失禁和出血性疾病。
发明背景
加压素是一种由脑垂体后叶分泌的肽激素。它作用于肾脏以增加水潴留，因而减少尿输出。由于这个原因，加压素也可称为“抗利尿激素”。它还作用于脉管系统，在那里产生高血压效应。介导这两种作用的细胞受体已被表征且表现出不同。抗利尿作用通过II型加压素受体，一般称为V2受体介导。可以与V2受体相互作用并以与加压素相同的方式将受体激活的试剂称为V2受体激动剂(或简称V2激动剂)。这些试剂具有抗利尿作用。如果这些试剂选择性地与V2受体而非其它加压素受体亚型相互作用，则它们不具有加压素的高血压效应。这是一种重要的安全性考虑并使这些药剂对治疗以多尿症(本文意指过量尿产生)为特征的人类病症具有吸引力。
加压素
实际上，这种试剂已用于人类治疗。去氨加压素(或[1-脱氨基，D-Arg8]加压素，MinirinTM，DDAVPTM，OctostimTM)是一种作为V2受体选择性激动剂的加压素的肽类似物。它用于治疗中枢性尿崩症，一种由加压素分泌缺陷导致的病症。它还用于控制夜遗尿，并还可用于控制夜尿症。但是，去氨加压素并不是在所有方面都理想的药剂。即使目前最好的药剂合成也是冗长的，且去氨加压素不适于采用最方便的纯化技术如结晶。因此，去氨加压素较昂贵。它具有很低的口服生物利用度，且此参数存在某些可变性。去氨加压素
总的来说，认识到需要一种容易制备和纯化并具有高的和可预测的口服生物利用度的选择性加压素V2受体激动剂。这些性能最可能由非肽化合物获得。这些化合物的实例公开在：Ogawa等人的国际专利申请PCT/JP96/03652(WO97/22591)、Failli等人的PCT/US98/15487(WO99/06403)、PCT/US00/00885(WO00/46224)和PCT/US00/00358(WO00/46227)，Dusza等人的PCT/US98/15495(WO99/06409)，和Steffan和Failli的PCT/US00/00886(WO00/46225)和PCT/USOO/00658(WO00/46228)。但是，这些文献中公开的化合物不是理想的药物候选物。例如，某些对V2受体仅具有中等选择性且许多仅具有非常有限的口服生物利用度，可能是因为它们在水介质中溶解差。本发明提供表现出更好性能组合的化合物。
去氨加压素的抗利尿作用导致血液同渗容摩降低，且这一点已显示可用于治疗和预防镰状细胞病。除了它的抗利尿作用以外，去氨加压素用于增加已知为VIII因子和冯威勒布兰特(冯威勒布兰特)因子的凝血蛋白的血液浓度。在临床中，这使去氨加压素可用于治疗血友病A和冯威勒布兰特病。还报道去氨加压素表现出中枢神经系统作用。例如，已报道它有效地治疗图雷特氏病并用于处理可卡因成瘾。类似的应用对本发明的非肽激动剂开放。
发明概述
本发明涉及根据通式1和2的一系列化合物及其盐和互变异构体，它们是加压素的非肽激动剂并对V2受体亚型具有选择性。
其中：
W为N或C-R4；
R1-R4独立地选自H、F、Cl、Br、烷基、CF3、苯基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN，或者R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-；G1为选自通式3-8的二环或三环稠合的氮杂衍生物，
其中，A1、A4、A7和A10各自独立地选自CH2、O和NR5；
A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自独立地选自CH和N；
A5为共价键而A6为S，或者A5为N＝CH而A6为共价键；
A8和A12各自独立地选自NH、N-CH3和S；
A16和A17均为CH2，或者A16和A17之一为CH2而另一选自CH(OH)、CF2、O、SOa和NR5；
R5选自H、烷基和(CH2)bR6；
R6选自苯基、吡啶基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2、CO2H和CN；
a为0、1或2；
b为1、2、3或4；
Y为CH或N；
Z为CH＝CH或S；和
G2为选自通式9-11的基团，
其中Ar选自苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基或吡啶基，其中所述取代基选自F、Cl、Br、烷基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN；
D为共价键或NH；
E1和E2均为H、OMe或F；或者E1和E2之一为OH、O-烷基、OBn、OPh、OAc、F、Cl、Br、N3、NH2、NHBn或NHAc，而另一为H；或者E1和E2一起形成＝O、-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-；
F1和F2均为H，或者一起形成＝O或＝S；
L选自OH、O-烷基、NH2、NH-烷基和NR9R10；
R7选自H、烷基、链烯基和COR8；
R8选自OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、吡咯烷基和哌啶基；
R9和R10均为烷基，或者一起形成-(CH2)h-或-(CH2)2O(CH2)2-；
V为O、N-CN或S；
c为0或1；
d为0或1；
e为0或1；
f为0、1、2、3或4；
g为2或3；和
h为3，4或5，
附带条件是d和e不都为0。
本发明还包括引入这些加压素激动剂的药物组合物，所述组合物可特别用于治疗中枢性尿崩症、夜遗尿和夜尿症。
发明描述
一方面，本发明包括根据通式1和2的新的4-(氨基甲基)苯甲酰胺和6-(氨基甲基)烟酰胺衍生物。
在通式1中，W代表氮原子(N)或取代的碳原子(C-R4)。取代基R1-R4各自独立地选自氢(H)、氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子，和烷基、三氟甲基(CF3)、苯基(Ph)、羟基(OH)、烷氧基(O-烷基)、伯氨基(NH2)、一烷基氨基(NH-烷基)、二烷基氨基(N(烷基)2)、硝基(NO2)和氰基(CN)基团。可选择地，R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-，从而使得它们与其相连的环一起形成萘、异喹啉或异喹啉-3-酮稠合环系。当考虑其中的W为氮而R1为羟基的通式1的化合物时，以上两个通式之间的关系是清楚的。所得的2-羟基吡啶还可以作为其2-吡啶酮互变异构体存在。在这种互变异构体形式中，氮原子能够携带等同于R4的取代基，且这种化合物由通式2来表示。
基团G1为选自通式3-8的二环或三环稠合的氮杂衍生物。它通过所有3-8共有的氮杂环的氮原子连到母体分子(1或2)的羰基，从而形成酰胺键。
在这些式中，A1、A4、A7和A10各自代表氧原子(-O-)或亚甲基(-CH2-)或取代的亚氨基(-NR5-)基团。A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自代表次甲基(＝CH-)或氮原子(＝N-)。当两个或更多个这些基团在同一组中出现时，每一种彼此出现。因此，如在式3中，A2和A3可以都是氮，都是次甲基，或一个基团可以是次甲基而另一个为氮。一起选择A5和A6以使A5为共价键而A6为硫原子(-S-)以给出噻吩环，或者A5为基团-N＝CH-而A6为共价键以给出吡啶环。A8和A12各自代表亚氨基(-NH-)、N-甲基亚氨基(-NCH3-)或硫原子(-S-)。A16和A17可以都代表亚甲基(-CH2-)，或者A16和A17之一可以代表亚甲基而另一代表羟基亚甲基(-CH(OH)-)、二氟亚甲基(-CF2-)、取代的亚氨基(-NR5-)、氧原子(-O-)或任选氧化的硫原子(-SOa-)，其中a为0、1或2。
基团R5代表氢原子(H)、烷基或基团-(CH2)bR6，其中b为1、2、3或4。基团R6代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)、一烷基氨基和二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)、硝基(-NO2)、羧基(-CO2H)和氰基(-CN)基团。
Y代表次甲基(＝CH-)或氮原子(＝N-)。Z代表硫原子(-S-)或基团-CH＝CH-。
基团G2选自通式9-11。
在这些式中，V代表选自氧(＝O)和硫(＝S)原子以及氰基亚氨(cyanimide)(＝N-CN)基团的二价残基。
在通式9中，Ar代表选自以下的芳香基团：苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基和吡啶基基团，其中所述取代基选自氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子以及烷基、羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)、一烷基氨基和二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)、硝基(-NO2)、羧基(-CO2H)和氰基(-CN)基团。
c、d和e的值独立地为0或1，附带条件是d和e不都为0。
在通式10中，D代表共价键或亚氨基(-NH-)。基团R7代表氢原子(H)、烷基或链烯基或基团-COR8，其中R8代表羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)或一烷基氨基或二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)基团，或者选自吡咯烷基(-N(CH2)4)和哌啶基(-N(CH2)5)的环氨基。f的值为0、1、2、3或4。
在通式11中，E1和E2代表两个一价原子或基团，其可以相同或不同，或者它们一起代表二价原子或基团。当E1和E2代表一价原子或基团时，这两个原子或基团可以同时为氢(H)或氟(F)原子或甲氧基(-OMe)基团，或者一个为氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)原子或羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、苄氧基(-OBn)、苯氧基(-OPh)、乙酸基(-OAc)、叠氮(-N3)、伯氨基(-NH2)、苄基氨基(-NHBn)或乙酰氨基(-NHAc)基团，而另一为氢原子(H)。当E1和E2一起代表二价原子或基团时，这可以是氧原子(＝O)或α，ω-二氧杂-或二硫杂聚亚甲基(-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-)，其中g的值为2或3。
F1和F2可以都代表氢(H)原子。可选择地，它们可以一起代表氧(＝O)或硫(＝S)原子。L代表选自羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)和一烷基氨基(-NH-烷基)基团和-NR9R10的基团，其中R9和R10各自代表可以相同或不同的烷基，或者它们一起代表聚亚甲基(-(CH2)h-)，其中h可以是3、4或5，或-(CH2)2O(CH2)2-。
这里所用的术语“烷基”包括饱和的烃残基，包括具有多至6个碳原子的直链、支链和环状基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基和环己基。
术语“链烯基”包括单不饱和烃残基，包括2-6个碳原子的直链、支链和环状基团。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-环戊烯基和2，3-二甲基-2-丁烯基。
本发明范围内的某些化合物可以作为互变异构体存在。例如，当W为氮而R1或R2为羟基时，或者当Ar为进一步被羟基取代的吡啶基时，所得的羟基吡啶可以作为吡啶酮互变异构体存在。认为所有这些互变异构体均在本发明的范围内。
通式1的某些化合物能够与酸或碱形成盐。例如，包含一个或多个碱性氮原子的化合物可以与诸如以下的无机酸和有机酸形成加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、柠檬酸和苯甲酸。包含酸性基团的化合物可以与碱形成盐。这些盐的实例包括钠、钾、钙、三乙铵和四乙铵盐。而且，同时具有酸性和碱性基团的化合物可以形成内盐(两性离子)。药学上可接受范围内的这些盐包括在本发明的范围内。
本发明的一个优选的实施方案是根据通式1的化合物。更优选其中W为C-R4的通式1的化合物。甚至更优选其中R1-R4中至少一个不为氢的化合物。最优选其中R1-R4之一为甲基、氯或氟而其它三个为氢的化合物。
本发明的另一个优选的实施方案是根据通式2的化合物。更优选其中R2和R3均为氢的通式2的化合物。
本发明的另一个优选的实施方案是根据通式1或2的化合物，其中G1为根据通式3-7之任一的基团。更优选其中Y为CH的化合物。甚至更优选其中Z为-CH＝CH-以形成苯型环的化合物。可选择地，Z可以是S以形成噻吩环。当Y为N时，特别优选Z为-CH＝CH-，以形成吡啶环。
在前述优选的实施方案内，更优选的化合物是其中的G1为根据通式3的基团的化合物，特别是其中的A1为CH2而A2和A3都为CH的化合物，以及其中的G1为根据通式6的基团的化合物，特别是其中的A11为CH而A12为S的化合物。
本发明的另一个优选的实施方案是根据通式1或2的化合物，其中，G1为根据通式8的基团。更优选其中A16和A17之一为CH2的化合物。甚至更优选其中A16和A17都为CH2的化合物。
本发明的另一优选的实施方案是根据通式1或2的化合物，其中G2为根据通式9的基团。更优选其中的Ar为一取代或多取代苯基的化合物。甚至更优选具有至少两个卤素(氟或氯)取代基的苯基。最优选Ar为2，6-二氟苯基。
本发明的另一个优选的实施方案是根据通式1或2的化合物，其中G2为根据通式10的基团。更优选其中的R7为COR8的化合物。最优选其中的R8为N(烷基)2的化合物。
本发明的另一个优选的实施方案是根据通式1或2的化合物，其中G2为根据通式11的基团。更优选其中F1和F2一起形成＝O的化合物。还优选其中E1和E2都为H或其中之一为H而另一为O-烷基的化合物。对于其中的E1和E2之一为H而另一为O-烷基的化合物，优选CE1E2中心的立体化学是R绝对构型。还优选与环氮原子相邻的立体化学是S绝对构型。这些构型如以下所示。
前述优选实施方案的特征彼此独立，在这个意义上它们可以在更优选的实施方案中组合。因此，本发明高度优选的实施方案是将W和R1-R4的优先选择与G1和G2的优先选择相结合的化合物。
本发明最优选的实施方案是选自以下的化合物。
1-(4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
1-(3-氯-4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
4-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂
1-(3-氯-4-(3-(甲氧羰基)丙酰基氨基甲基)苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
1-(2-甲基-4-(5-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-1-基羰基)苄基)-3-(甲氧羰基甲基)脲
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-4-苄氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-2-甲基-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
(4R)-1-(4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-2-甲基-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫代酰胺
在这组化合物内，表现出最佳性能平衡的两种化合物是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺和(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
本发明还包括包含至少一种根据前述说明的化合物作为活性成分的药物组合物。所述组合物还可以包含第二种药剂，如解痉剂或钾通道阻滞剂，这些药剂在本技术中已知用于改善膀胱功能异常。优选所述组合物仅包含一种活性组分。所述组合物将包含选自以下的赋形剂：粘合剂、膨胀剂、分散剂、溶剂、稳定剂等等，这些赋形剂在本技术中是常知的。
所用的赋形剂将取决于配方制剂的目标性质，后者依次取决于目标给药途径。给药可以通过口服、跨粘膜(如舌下、口含、鼻内、阴道和直肠)、透皮给药或通过注射给药(如皮下、肌内和静脉内)。一般优选口服。对于口服，制剂可以是片剂或胶囊。其它制剂包括干粉、溶液、悬浮液、栓剂等等。
另一方面，本发明是一种治疗或控制某些人类生理功能异常的方法。该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的药物组合物，所述组合物包含前述的化合物作为活性成分。所述化合物用于减少尿输出，因此本发明的方法可以应用于以尿输出量升高为起作用因素的所有病症。所述化合物还增加称为VIII因子和冯威勒布兰特因子的凝血蛋白的产生，从而可以治疗出血性疾病。
在一个优选的实施方案中，所治疗的病症为中枢性尿崩症。这是一种由于机体不能产生和分泌生理活性加压素导致的病症，结果是水的再摄取大大减少并产生大量尿液。
在另一个优选的实施方案中，所治疗的病症为夜遗尿。这种病症定义为个体在睡眠时发生膀胱排空。它是一种主要影响儿童的病症，且在其病因学中可能涉及多种因素。
在另一个优选的实施方案中，所治疗的病症为夜尿症。这种病症定义为在夜间产生足量的尿以致于需要个体醒来并排空他(或她)的膀胱。同样，这种病症可能是多种因素导致的。
在另一个优选的实施方案中，所治疗的病症为尿失禁。这种病症的部分特征是膀胱容量和控制降低，从而发生不自主排尿，除非频繁地排空膀胱。尿失禁分成两种病症，压迫性尿失禁和急迫性尿失禁。认为其中涉及多种病因因素。本发明的治疗可特别用于延迟排空膀胱的需要(“排泄延缓”)，从而允许尿失禁对象有数小时(如多至四小时)的干燥期。这种排泄延缓还可以用于非尿失禁人群，例如用于被迫处在长时间的会议中的人。
在另一个优选的实施方案中，所治疗的病症为血友病A或冯威勒布兰特疾病。这是一种VIII因子或冯威勒布兰特因子产生减少且个体患有出血延长的病症。
在另一个实施方案中，在外科手术(包括牙科手术)之前施用所述组合物以增加血液的凝固性，因而减少围手术期失血。
本发明组合物的给药一般在医师的控制下进行。医师将考虑患者的身体状况和治疗目标而确定组合物的给药量和服药方案。对于成人尿崩症患者，典型的剂量可以是每天50mg到1g之间的活性化合物，在一天中作为单一片剂或多至四片片剂服用。对于除了口服途径之外的给药途径，化合物量将减少，因为非口服途径在将治疗剂送递入全身循环方面趋于更为有效。对于冯威勒布兰特病和血友病A的治疗，化合物的量可能需要高于治疗尿崩症的量。
本发明的化合物可以使用本技术中已知的方法制备。认为通式1和2的化合物可由三个连接的片段组成，G1、G2和中心芳族部分(本文称其为“核心”)。对应于三个片段的试剂一般分别单独制备，然后在合成的后期结合。
多种基团和取代基的某些实例可能不适于这种装配，因而需要使用保护基。保护基的使用在本技术中是已知的(例如参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1981)。可能需要保护的具体的基团为胺(保护为酰胺或氨基甲酸酯)、醇(保护为酯或醚)和羧酸(保护为酯)。为此讨论的目的，假设这种必需的保护基在适当位置。
可以根据两种策略组合三个片段以得到式1和2的化合物。在第一种策略中，使对应于G1和核心的片段连接得到对应于核心-G1的片段，然后将其与片段G2结合。在第二种策略中，将对应于核心和G2的片段连接得到对应于G2-核心的片段，然后将其与片段G1结合。不管依据哪一种策略，在片段G1与核心片段缩合中涉及的化学反应，与在核心片段与片段G2缩合中涉及的化学反应是相同的。
核心-G1片段的形成
这种片段的合成要求在这两部分之间形成酰胺键。这种类型的反应在本技术中是已知的。非常便利的是，可以使对应于核心片段的酰基氯与G1氮杂环的游离仲氨基反应。这种反应一般在质子惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行，反应温度等于或略低于室温。通常加入叔胺碱如三乙胺或二甲基氨基吡啶。可选择地，可以使用多种已在肽化学领域开发用于形成酰胺键的试剂中的一种，使对应于核心片段的羧酸与仲氨基缩合。这些试剂的实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)、BOP((苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP((苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)、PyBroP(溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)和HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐)。其它试剂也是已知的。合成方法的细节将取决于所选择的具体试剂，但一般包括质子惰性溶剂和叔胺碱的使用，如以上所述。将试剂加入羧酸和氮杂的混合物中，或将羧酸和试剂预混合以形成反应性中间产物(不进行分离)，向其中加入氮杂。
G2-核心片段的形成
根据G2的性质，G2-核心键可以是酰胺或硫代酰胺、磺酰胺、脲或硫脲、磺酰脲或磺酰硫脲，或氰基脒，氰基胍或磺酰氰基胍的一部分。在G2-核心键的制备中涉及的化学反应对于这其中的每一种各不相同。
(i.a)酰胺类{G2＝10，D＝共价键，V＝O}
可以通过对应于片段G2的羧酸或酰基氯与核心片段的伯氨基反应而形成这些化合物。反应条件一般与核心-G1键形成的条件类似，除了伯胺比氮杂氮更具有反应性，因而可以使用较低的温度和较短的反应时间。
(i.b)硫代酰胺类{G2＝10，D＝共价键，V＝S}
可以通过适宜的硫代羰基化合物如二硫代酯(RCS2R’)与伯胺以上面关于对应的酰胺所述的类似方式反应而形成这些化合物。可选择地，它们可以由对应的酰胺(V＝O)通过与Lawesson试剂的反应制备。
(ii)磺酰胺类{G＝9，d＝1，e＝0}
一般通过对应于G2片段的磺酰氯与核心片段的伯胺反应而制备这些化合物。此反应一般在类似于以上关于羧酸酰基氯与伯胺反应得到酰胺的条件下进行。
(iii.a)脲类{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝O；G2＝10，D＝NH，V＝O；G2＝11，V＝O}
这些化合物可以通过胺与异氰酸酯或其等同物反应制备。由于脲官能团的对称性，可以选择用作胺的组分和用作异氰酸酯的组分。最简单地，当G2为根据9或10的基团时，对应的异氰酸酯容易接近。它可以在无需加入额外试剂的情况下与核心片段的伯胺在质子惰性溶剂中便利地反应。当G2为根据11的基团时，该异氰酸酯不可利用，可以用氨基甲酰氯代替它使用。氨基甲酰氯一般通过用光气或等同的试剂如双光气或三光气处理对应的仲胺而在应用之前即时制备。可选择地，羰基二咪唑的使用导致形成可以代替氨基甲酰氯使用的氨基甲酰基咪唑衍生物。氨基甲酰氯与伯胺的反应一般要求加入叔胺碱以中和所形成的氯化氢。
在某些情况下，可以优选使用光气(或羰基二咪唑)处理对应于核心片段的伯胺以形成异氰酸酯，然后使该异氰酸酯与对应于G2片段的伯胺或仲胺反应。
(iii.b)硫脲类{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝S；G2＝10，D＝NH，V＝S；G2＝11，V＝S}
可以采用以上关于脲类所述的类似方法，简单地通过使用对应的异硫代氰酸酯和硫代光气化合物制备这些化合物。
(iv.a)磺酰脲类{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝O}
可以通过对应于核心片段的伯胺与适宜的磺酰异氰酸酯反应制备这些化合物。反应条件类似于以上关于胺与异氰酸酯反应制备脲类的条件。
(iv.b)磺酰硫脲类{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝S}
这些化合物可以类似于磺酰脲类通过对应于核心片段的伯胺与适宜的磺酰异硫代氰酸酯反应制备。
(v.a)氰基脒类{G2＝10，D＝共价键，V＝N-CN}
可以通过核心片段的伯胺与对应于G2片段的N-氰基硫代酰胺或N-氰基硫代亚胺酸酯反应制备这些化合物。
(v.b)氰基胍类{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝N-CN；G2＝10，D＝NH，V＝N-CN；G2＝11，V＝N-CN}
可以在碳二亚胺存在下，通过核心片段的伯胺与对应于G2片段的氰基硫脲反应制备这些化合物。
(v.c)磺酰氰基胍类{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝N-CN}
可以在碳二亚胺存在下，通过核心片段的伯胺与对应于G2片段的N-磺酰基-N’-氰基硫脲反应以类似的方式制备这些化合物。
对应于所述片段的试剂可商购得到，或者它们可以由文献中所述的方法制备。特别相关的主要参考资料包括以下。
关于G1的稠合的氮杂衍生物的合成：
Aranapakam等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等人，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等人，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等人，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald等人，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等人，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegeois等人，J.Med.Chem.37，1994，5 19；Olagbemiro等人，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等人，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto等人，Tet.Lett.24，1983，4711；和国际专利申请，公开号WO99/06403。
关于G2的脒转移试剂的合成，V＝N-CN
Mestres等人，Synthesis，1980，755；Petersen等人，J.Med.Chem.21，1978，773；和Cord，J.Chem.Soc.，1948，1620。
关于G2＝根据11的基团的脯氨酸衍生物的合成
Dugave等人，Tet.Lett.39，1998，1169；Petrillo等人，J.Med.Chem.31，1988，1148；和Smith等人，J.Med.Chem.31，1988，875。
以下以大量非限定性的实施例进一步例示以上的一般性描述。
实施例
缩写
使用了以下的缩写AIBN 偶氮-二-(异丁腈)BOC 叔丁氧羰基(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯DMF 二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯IPA 异丙醇M.S. 质谱NBS N-溴丁二酰亚胺pet.ether 石油醚，在60-80℃沸腾的馏分THF 四氢呋喃WSCDI 水溶性碳二亚胺
中间产物的制备
对应于片段G1和G2的试剂可以商购得到，或者根据公开的方法制备，除了在特定的实施例中详述以外。对应于核心片段的试剂如以下详述制备。
实施例A
4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸
A1.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯
将NBS(5.8g，32.0mmol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)加入在四氯化碳(50ml)中的3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)溶液。将混合物回流搅拌18小时。使混合物冷却至室温然后真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 0∶100-5∶95)；产率5.96g(84％)。
A2.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸
将来自实施例A1的4-溴甲基3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)加入在乙醇中的氨饱和溶液(170ml)。室温下将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙醚研磨残余物，滤出所得的白色结晶并进一步用乙醚洗涤。向此固体在水中的溶液(100ml)加入在二噁烷(100ml)中的(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)溶液和在水(100ml)中的氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)溶液。室温下将混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。用柠檬酸酸化含水残余物并用氯仿/IPA萃取。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率2.8g(67％)。
实施例B
4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸
根据实施例A2的方法使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)反应得到一种黄色固体；产率2.6g(49％)。
实施例C
4-氰基-3-甲基苯甲酸
在-78℃和氮气氛下往在THF(100ml)中的4-溴-2-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)溶液滴加2.5M正丁基锂溶液(4.48ml，11.2mmol)。-78℃下将混合物搅拌1小时，然后倾至在THF(50ml)中的固体二氧化碳(5g)上。将混合物温至室温。加入水(200ml)并用乙醚萃取混合物(3次)。加入浓HCl酸化水层并用氯仿萃取(3次)。用水洗涤合并的氯仿萃取物，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率1.2g(73％)。
实施例D
4-氰基-2-甲基苯甲酸
根据实施例C的方法使4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)反应得到一种黄色固体，将此固体与己烷一起研磨并滤出；产率0.96g(59％)。
实施例E
4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸
E1.2-氟-4-甲基苯甲酸
根据实施例C的方法使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)反应得到一种白色固体；4.89g(72％)。
E2.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(65ml，89.11mmol)加入在甲苯(80ml)中的来自实施例E1的2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)溶液。将混合物加热回流2.5小时，冷却并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入甲醇(50ml)。室温下将混合物搅拌2.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种棕褐色固体；产率5.07g(77％)。
E3.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯
根据实施例A1的方法使来自实施例E2的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 20∶80)；产率5.9g(80％)。
E4.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸
根据实施例A2的方法使来自实施例E3的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)反应。从二噁烷/pet.ether重结晶产物得到白色结晶；产率2.46g(38％)。
实施例F
6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯烟酸
F1.2-氯-6-甲基烟酸甲酯
0℃下往在二氯甲烷(100ml)中的2-氯-6-甲基烟酸(5.3g，30.8mmol)悬浮液加入DMF(1ml)和草酰氯(3.2ml，36.9mmol)。将混合物温至室温并搅拌5小时。真空下除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)。室温下将混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种褐色油；产率5.70g(100％)。
F2.6-溴甲基-2-氯烟酸甲酯
根据实施例A1的方法使来自实施例F1的2-氯-6-甲基烟酸甲酯(5.70g，30.8mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 20∶80)；产率4.8g(58％)。
F3.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯烟酸甲酯
根据实施例A2的方法使来自实施例F2的6-溴甲基-2-氯烟酸甲酯(4.8g，18.0mmol)反应得到一种灰白色固体；产率1.45g(28％)。
实施例G
6-(叔丁氧羰基氨基甲基)烟酸
G1.6-(溴甲基)烟酸甲酯
根据实施例A1的方法使6-甲基烟酸甲酯(5.0g，33.0mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 20∶80)；产率3.7g(49％)。
G2.6-(叠氮甲基)烟酸甲酯
往在DMF(15ml)中的来自实施例G1的6-(溴甲基)烟酸甲酯(2.0g，8.60mmol)溶液加入叠氮化钠(0.84g，12.9mmol)。室温下将混合物搅拌18小时。加入EtOAc(100ml)并用水洗涤混合物(3次)，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 20∶80)得到一种黄色胶；产率1.55g(93％)。
G3.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)烟酸甲酯
往在甲醇(50ml)中的来自实施例G2的6-(叠氮甲基)烟酸甲酯(1.6g，8.30mmol)的脱气溶液加入10％担载在碳上的钯(0.15g)。室温下使氢气冒泡通过混合物，持续2小时。通过C盐滤垫过滤除去催化剂，并将滤液真空蒸发。将残余物溶于二氯甲烷并冷却至0℃。往此溶液中加入三乙胺(1.67g，16.0mmol)和(BOC)2O(2.17g，9.96mol)。将混合物温至室温并搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc并用水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)得到一种黄色固体；产率1.57g(71％)。
G4.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)烟酸
将氢氧化锂一水合物(0.37g，8.76mol)加入在THF(20ml)和水(5ml)中的来自实施例G3的6-(叔丁氧羰基氨基甲基)烟酸甲酯(1.56g，5.84mmol)溶液。室温下将混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。加入1M柠檬酸溶液将含水残余物酸化，并用氯仿/IPA萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸发得到一种白色固体；产率1.38g(94％)。
实施例H
4/5-溴-6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶
-3-甲酸
H1.1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
0℃下往在DMF(100ml)中的3-羟基-6-甲基烟酸(10g，65.0mmol)溶液加入氢化钠(4.83g，60％分散液，140mmol)。0℃下将混合物搅拌1.5小时，然后加入碘代甲烷(12.4ml，195mmol)并将混合物温至室温，再搅拌18小时。将混合物在水和EtOAc之间分配并将水层酸化至pH5。进行分层并用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95∶5)得到一种白色固体。用甲醇重结晶此固体并将滤液真空蒸发得到目标产物；产率6.1g(52％)。
H2.4/5-溴-6-溴甲基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲
酯
根据实施例A1的方法使来自实施例H1的1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(6.0g，33.0mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95∶5)；产率5.2g(46％).
H3.4/5-溴-6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢
吡啶3-甲酸
根据实施例A2的方法使来自实施例H2的4/5-溴-6-溴甲基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(5.2g，14.8mmol)反应得到一种褐色胶；产率1.3g(24％)。
实施例I
4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸
I1.4-溴-2，6-二甲基苄腈
在水(25ml)中吸收4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)，并加入浓盐酸(8.0ml)。将混合物进行声波振荡形成细悬浮液，然后冷却至0℃。随后滴加在水中的亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)溶液以使反应温度保持在0-5℃。0-5℃下将混合物搅拌1/2小时，然后加入固体碳酸钠中和。然后在70℃下将所得的溶液分批加入氰化铜(2.42g，27.0mmol)和氰化钾(3.65g，56.1mmol)在水(25ml)中的溶液。70℃下将混合物搅拌1/2小时，冷却，然后用甲苯萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 5∶95)得到一种橙色固体；产率3.2g(68％).
I2.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸
根据实施例C的方法使来自实施例I1的4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.20g，15.2mmol)反应得到一种棕褐色固体；产率1.5g(56％)。
将对应于片段A、B和C的试剂结合得到如以下详述的特定实施例。
实施例1
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
1A.1-(4-氰基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(40ml)中的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(1.05g，7.14mmol)溶液加入4-氰基苯甲酸(1.26g，8.57mmol)、三乙胺(1.00g，7.14mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.87g，7.14mmol)和WSCDI(2.86g，14.28mol)。将混合物回流搅拌18小时，冷却并真空蒸发。将残余物在EtOAc和1M KHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率1.50g(76％)。
1B.1-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在甲醇(50ml)中的来自实施例1A的氰基苯甲酰基苯并氮杂(1.50g，5.43mmol)的脱气溶液加入浓盐酸(1.4ml，16.2mmol)和10％担载在碳上的钯(1.15g)。室温下使氢气冒泡通过混合物，持续5小时。通过C盐滤垫过滤除去催化剂并将滤液真空蒸发。将残余物在EtOAc和水之间分配。加入饱和碳酸氢钠溶液碱化含水层并用二氯甲烷萃取(2次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并真空浓缩得到一种白色固体；产率1.12g(74％)。
1C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四
氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(20ml)中的来自实施例1B的胺(0.50g，1.79mmol)溶液中加入三乙胺(0.27ml，1.97mmol)和2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.31g，1.97mmol)。室温下将混合物搅拌2小时，然后真空蒸发。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)得到一种白色固体；产率0.62g(80％)。
M.S.：计算值m/e＝435.18；实测值[M+H]+＝436。
实施例2
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)氰基胍基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四
氢-1H-1-苯并氮杂
往在DMF(20ml)中的来自实施例1B的胺(0.12g，0.379mmol)溶液中加入1-(2，6-二氟-苯基)-3-氰基-硫脲(0.16g，0.758mmol，根据Atwal等人，Tetrahedron Lett.，30，p7313，1989制备)、二异丙基乙胺(0.16ml，0.947mmol)和WSCDI(0.087g，0.455mmol)。室温下将混合物搅拌72小时，然后真空蒸发。将残余物在二氯甲烷和1MKHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50-70∶30)得到一种白色固体；产率0.084g(48％)。
M.S.：计算值m/e＝459.19；实测值[M+H]+＝460.0
实施例3
1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]烟酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
3A.1-[6-(叔丁氧羰基氨基甲基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-
苯并氮杂
根据实施例1A的方法使来自实施例G4的羧酸(1.38g，5.45mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.80g，5.50mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70-70∶30)；产率1.14g(55％)。
3B.1-[6-(氨基甲基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
盐酸盐
将来自实施例3A的BOC胺(1.14g，2.98mmol)溶于4N HCl/二噁烷，室温下搅拌1小时，然后真空蒸发，与甲苯共沸，得到一种灰白色固体；产率1.0g(定量)。
3C.1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]烟酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C的方法使来自实施例3B的胺盐酸盐(0.070g，0.220mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.038g，0.242mmol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.060g(63％).
M.S.：计算值m/e＝436.47；实测值[M+H]+＝437.2。
实施例4
1-(3-氯-4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-
四氢-1H-1-苯并氮杂
4A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A的方法使来自实施例A2的羧酸(1.0g，3.50mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.47g，3.20mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70-40∶60)；产率0.88g(66％)。
4B.1-(4-[氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并
氮杂盐酸盐
将来自实施例4A的BOC胺(0.88g，2.10mmol)溶于4N HCl/二噁烷并在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发，与甲苯共沸，得到一种白色固体；产率0.70g(95％).
4C.1-(3-氯-4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C的方法使来自实施例4B的胺盐酸盐(0.050g，0.140mol)与3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.021g，0.140mol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.060g(93％)。
M.S.：计算值m/e＝463.17；实测值[M+H]+＝464.2。
实施例5
1-(3-氯-4-[3-(2-氯苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例4B的胺盐酸盐(0.050g，0.140mol)与2-氯苯基异氰酸酯(0.022g，0.140mol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.063g(98％)。
M.S.：计算值m/e＝467.12；实测值[M+H]+；35Cl＝468.1。
实施例6
1-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)硫代脲基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例4B的胺盐酸盐(0.075g，0.214mmol)与2，6-二氟苯基异硫代氰酸酯(0.054g，0.320mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70-45∶55)；产率0.068g(66％)。
M.S.：计算值m/e＝485.11；实测值[M+H]+；35Cl＝486.2，[M+H]+；37Cl＝488.1
实施例7
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
7A.1-(4-氰基-2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例D的羧酸(0.96g，5.95mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.80g，5.44mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70)；产率0.59g(38％)。
7B.1-(4-[氨基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
并氮杂盐酸盐
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例7A的氰基苯甲酰基苯并氮杂(0.59g，2.03mmol)。分离产物为HCl盐；产率0.55g(82％)。
7C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例7B的胺盐酸盐(0.050g，0.151mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.028g，0.181mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.041g(62％)。
M.S.：计算值m/e＝449.19；实测值[M+H]+＝450.1。
实施例8
1-(3-甲基-4-[3-(苯基磺酰基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-
四氢-1H-1-苯并氮杂
8A.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.96g，5.95mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.80g，5.44mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70)；产率1.10g(70％)。
8B.1-(4-[氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
并氮杂盐酸盐
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例8A的氰基苯甲酰基苯并氮杂(1.10g，3.79mmol)。分离产物为HCl盐；产率1.23g(98％)。
8C.1-(3-甲基-4-[3-(苯基磺酰基)脲基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例8B的胺盐酸盐(0.050g，0.151mmol)与苯基磺酰基异氰酸酯(0.028g，0.151mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 80∶20)；产率0.026g(22％)。
M.S.：计算值m/e＝477.17；实测值[M+H]+＝478.2.
实施例9
1-(3-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)脲基甲基]苯甲
酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二噁烷(5ml)中的2-羟基烟酸(95mg，0.68mmol)悬浮液加入三乙胺(0.11ml，0.771mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.16ml，0.725mol)。将混合物回流搅拌3小时。加入来自实施例8B的胺盐酸盐(0.15g，0.453mmol)和三乙胺(0.095ml，0.680mol)，将混合物再回流搅拌18小时，冷却并真空蒸发。将残余物在二氯甲烷和1M KHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂甲醇∶二氯甲烷2∶98-5∶95)得到一种白色固体；产率0.084g(43％)。
M.S.：计算值m/e＝430.20；实测值[M+H]+＝431.1.
实施例10
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C的方法使来自实施例8B的胺盐酸盐(0.050g，0.151mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.028g，0.181mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.044g(65％)。
M.S.：计算值m/e＝449.19；实测值[M+H]+＝450.1。
实施例11
1-(3-硝基-4-[2-硝基苄基磺酰基氨基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
11A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-
四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例B的羧酸(0.911g，3.08mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.453g，3.08mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.58g(43％)。
11B.1-(4-[氨基甲基]-3-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-
苯并氮杂盐酸盐
根据实施例4B中的方法使来自实施例11A的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并氮杂(0.33g，0.764mol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.27g(98％)。
11C.1-(3-硝基-4-[2-硝基苄基磺酰基氨基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例11B的胺盐酸盐(0.068g，0.188mmol)与2-硝基苄基磺酰氯(0.033g，0.226mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 25∶75-50∶50)；产率0.010g(10％)。
M.S.：计算值m/e＝524.14；实测值[M+H]+＝525.2。
实施例12
1-(3-氨基-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
12A.1-(3-氨基-4-[叔丁氧羰基氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-
四氢-1H-1-苯并氮杂
往在甲醇(50ml)中的来自实施例11A的硝基苯甲酰基苯并氮杂(0.30g，0.700mol)的脱气溶液中加入10％担载在碳上的钯(0.10g)。室温下使氢气冒泡通过混合物，持续1.5小时.通过C盐滤垫过滤除去催化剂并将滤液真空蒸发；产率0.254g(92％)。
12B.1-(3-氨基-4-[氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-
苯并氮杂二盐酸盐
根据实施例4B中的方法使来自实施例12A的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并氮杂(0.14g，0.354mmol)反应。分离产物为二盐酸盐；产率0.098g(75％)。
12C.1-(3-氨基-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例12B的胺盐酸盐(0.132g，0.35mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.055g，0.35mmol)反应。产物的纯化采用硅胶急骤层析法(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 70∶30)，然后采用制备HPLC(梯度水∶乙腈80∶20-20∶80；0.1％TFA)。将HPLC馏分冻干，得到一种白色固体；产率0.027g(17％)。
M.S.：计算值m/e＝450.19；实测值[M+H]+＝451.2。
实施例13.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-二甲基氨基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
13A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-二甲基氨基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在1％乙酸/甲醇(25ml)中的来自实施例12A的胺(0.16g，0.40mmol)的冰冷溶液加入甲醛(37％水溶液，0.050ml，0.60mol)。0℃下将混合物搅拌10分钟，然后加入硼氢化钠(0.050g，0.80mmol)。1小时内将混合物搅拌温至室温，然后真空蒸发。将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether30∶70-70∶30)得到一种白色固体；产率0.091g(56％).
13B.1-(4-[氨基甲基]-3-二甲基氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例4B中的方法使来自实施例13A的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并氮杂(0.089g，0.225mol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.075g(97％)。
13C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-二甲基氨基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例13B的胺盐酸盐(0.075g，0.20mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.032g，0.20mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 90∶10)；产率0.044g(65％)。
M.S.：计算值m/e＝478.22；实测值[M+H]+＝479.2。
实施例14.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-
四氢-1H-1-苯并氮杂
14A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-2-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四
氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例E4的羧酸(0.60g，2.22mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.28g，1.89mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 40∶60)；产率0.58g(77％)。
14B.1-(4-[氨基甲基]-2-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
并氮杂
根据实施例4B中的方法使来自实施例14A的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并氮杂(0.58g，1.42mmol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.29g(60％)。
14C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-氟苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C的方法使来自实施例14B的胺盐酸盐(0.040g，0.12mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.020g，0.13mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 40∶60-100∶0)；产率0.038g(70％)。
M.S.：计算值m/e＝453.17；实测值[M+H]+＝454.1。
实施例15.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
15A.2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
氮气氛下往在无水THF(100mol)中的氢化锂铝(4.68g，123mmol)冰冷溶液滴加在无水THF(50ml)中的2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-2-酮(5.0g，30.9mmol)溶液。将混合物温至室温，然后回流加热2小时。随后将混合物冷却至0℃，并滴加在THF(60ml)中的氢氧化铵水溶液(10ml)。将所得的悬浮液搅拌1小时，然后通过C盐滤垫过滤。将滤液真空蒸发得到一种棕褐色固体；产率4.36g(95％)。
15B.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并
二氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.65g，4.03mmol)与来自实施例15A的2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.50g，3.36mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.36g(37％)。
15C.1-(4-[氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1，5-苯并二氮杂盐酸盐
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例15B的氰基苯甲酰基苯并二氮杂(0.36g，1.24mmol)。分离产物为HCl盐；产率0.17g(40％)。
15D.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例15C的胺盐酸盐(0.170g，0.46mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.071g，0.46mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 80∶20)；产率0.089g(43％)。
M.S.：计算值m/e＝450.19；实测值[M+H]+＝451.2。
实施例16.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡
啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
16A.1-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
室温下往在1％乙酸/甲醇(25ml)中的来自实施例15A的2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.50g，3.38mmol)溶液加入吡啶-3-甲醛(0.35ml，03.72mmol)。将混合物回流搅拌18小时，然后冷却至室温。加入硼氢化钠(0.050g，0.80mmol)。将混合物搅拌2小时，然后真空蒸发。将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc)得到一种白色固体；产率0.386g(40％)。
16B.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-
四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.31g，1.93mmol)与来自实施例16A的1-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.39g，1.61mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc)；产率0.28g(45％)。
16C.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基
-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
往在甲醇(20ml)中的来自实施例16B的腈(0.28g，0.72mmol)溶液加入氯化钴(0.338g，1.42mmol)和硼氢化钠(0.27g，7.20mmol)。室温下将混合物搅拌1小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)。将混合物真空浓缩并将残余物水溶液在乙醚和水之间分配。加入饱和碳酸氢钠溶液碱化含水层并用氯仿萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率0.20g(72％)。
16D.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例16C的胺(0.065g，0.168mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.027g，0.17mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc)；产率0.068g(75％)。
M.S.：计算值m/e＝541.23；实测值[M+H]+＝542.2。
实施例17.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(2-羟
基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
17A.(2-氧代-2，3，4 5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-1-基)乙酸
甲酯
-10℃下往在DMF(30ml)中的1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(5.0g，30.8mmol)溶液加入氢化钠(1.35g，60％分散液，33.9mmol)。-10℃下将混合物搅拌15分钟，然后加入溴乙酸甲酯(2.92ml，30.8mmol)。-10℃下将混合物再搅拌1小时，然后真空浓缩。用EtOAc吸收残余物并用盐水洗涤(3次)，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc)得到一种白色固体；产率7.08g(98％)。
17B.2-(2，3，4，5-四氢-1H-15-苯并二氮杂-1-基)乙醇
根据实施例15A中的方法用氢化锂铝还原来自实施例17A的(2-氧代-[1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-基)-乙酸甲酯(7.08g，30.2mmol)；产率4.33g(75％)。
17C.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基-5-(2-羟基乙基)-2，3，4，5-四
氢-1H-1，5-苯并二氮杂
往在二氯甲烷(50ml)中的来自实施例1C的羧酸(1.38g，8.58mmol)溶液加入亚硫酰氯(3.33ml，43.0mmol)。将混合物回流搅拌2小时，然后真空蒸发，与甲苯共沸(2次)。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入来自实施例17B的2-(2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-1-基)乙醇(1.5g，7.80mmol)。室温下将混合物搅拌18小时，然后真空蒸发。将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物与EtOAc一起研磨并滤出所得的固体；产率1.25g(48％)。
17D.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5-(2-羟基乙
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例17C的氰基苯甲酰基苯并二氮杂(1.25g，3.73mmol)。分离产物为游离碱；产率0.94g(74％)。
17E.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-5-(2-羟基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例17D的胺(0.94g，2.76mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.47g，3.04mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc)；产率0.068g(75％)。
M.S.：计算值m/e＝494.21；实测值[M+H]+＝495.2。
实施例18.
1-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5-甲基
-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
18A.1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
-10℃下往在DMF(30ml)中的2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-2-酮(2.0g，12.3mmol)溶液加入氢化钠(0.54g，60％分散液，13.6mmol)。-10℃下将混合物搅拌15分钟，然后加入碘代甲烷(0.77ml，12.3mmol)。-10℃下将混合物再搅拌1小时，然后真空浓缩。用EtOAc吸收残余物并用盐水洗涤(3次)，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc)得到一种白色固体；产率1.70g(78％)。
18B.1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例15A中的方法用氢化锂铝还原来自实施例18A的1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(1.7g，9.65mmol)；产率1.34g(86％)。
18C.1-(4-叔丁氢羰基氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5-甲基
-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例A2的羧酸(0.506g，1.77mmol)与来自实施例18B的1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.24g，1.48mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.30g(47％)。
18D.1-(4-氨基甲基-3-氯苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢
-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例4B中的方法使来自实施例18C的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并二氮杂(0.30g，0.698mmol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.25g(98％)。
18E.1-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5-甲
基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例18D的胺盐酸盐(0.060g，0.164mol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.021g，0.164mmol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.058g(87％)。
M.S.：计算值m/e＝484.15；实测值[M+H]+；35Cl＝485.1。
实施例19.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-5-甲基
-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
19A.1-(4-氰基-2-甲基苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢
-1H-1，5-苯并二氮杂盐酸盐
根据实施例1A中的方法使来自实施例D的羧酸(0.50g，3.10mmol)与来自实施例18B的1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.46g，2.80mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70-70∶30)；产率0.27g(32％)。
19B.1-(4-氨基甲基-2-甲基苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1
H-1，5苯并二氮杂盐酸盐
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例19A的氰基苯甲酰基苯并氮杂(0.26g，0.88mmol)。分离产物为HCl盐；产率0.30g(99％)。
19C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-5-
甲基-2，3，4 5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例19B的胺盐酸盐(0.060g，0.17mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.027g，0.17mmol)反应，用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 80∶20)；产率0.070g(93％)。
M.S.：计算值m/e＝464.20；实测值[M+H]+＝465.2。
实施例20.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3，5-二甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
20A.1-(4-氰基-3，5-二甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
并氮杂
根据实施例17C中的方法使来自实施例12的羧酸(0.49g，2.80mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.39g，2.63mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70)；产率0.66g(77％)。
20B.1-(4-氨基甲基-3，5-二甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例16C中的方法还原来自实施例20A的腈(0.65g，2.12mmol)；产率0.42g(64％)。
20C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3，5-二甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例20B的胺(0.070g，0.23mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.043g，0.28mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 40∶60)；产率0.033g(31％)。
M.S.：计算值m/e＝463.21；实测值[M+H]+＝464.2。
实施例21.
1-(2-氯-6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]烟酰基)-2，3，4，5-四
氢-1H-1-苯并氮杂
21A.1-(6-[叔丁基氨基甲基]-2-氯烟酰基)-2，3，4，5-四氢
-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例F3的羧酸(0.50g，1.74mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.26g，1.74mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 55∶45)；产率0.038g(5％)。
21B.1-(6-氨基甲基-2-氯烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮
杂盐酸盐
根据实施例4B中的方法使来自实施例21A的BOC-氨基甲基烟酰基苯并氮杂(0.036g，0.074mmol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.026g(98％)。
21C.1-(2-氯-6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]烟酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例21B的胺盐酸盐(0.026g，0.073mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.014g，0.08mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 90∶10)；产率0.031g(90％)。
M.S.：计算值m/e＝470.13；实测值[M+H]+；35Cl＝471.1。
实施例22.
1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢
吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
22A.1-(4/5-溴-6-[叔丁氧羰基氨基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-
二氢吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例H3的羧酸(1.30g，3.60mmol)与2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.53g，3.60mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 60∶40)；产率0.70g(40％)。
22B.1-(4/5-溴-6-[叔丁氧羰基氨基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2
二氢吡啶基-3-羰基)-2，3，4.5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例12A中的方法氢化来自实施例22A的苯并氮杂(0.60g，1.23mmol)；产率0.50g(99％).
22C.1-(6-氨基甲基-1-甲基-2-氧代-1.2-二氢吡啶基-3-羰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂盐酸盐
根据实施例4B中的方法使来自实施例22B的BOC-氨基甲基吡啶酮(0.50g，1.22mmol)反应。分离产物为HCl盐；产率0.43g(99％)。
22D.1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-
二氢吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例22C的胺盐酸盐(0.050g，0.144mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.025g，0.144mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶甲醇90∶10)；产率0.064g(95％)。
M.S.：计算值m/e＝466.18；实测值[M+H]+＝467.2。
实施例23.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-乙基
-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
23A.1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例18A中的方法使2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(1.95g，11.96mmol)与碘代乙烷(1.4ml，17.5mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc)；产率1.70g(75％)。
23B.1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例15A中的方法使来自实施例23A的1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(1.7g，8.94mmol)与氢化锂铝反应；产率1.55g(98％)。
23C.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢
-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.53g，3.29mmol)与来自实施例23B的1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂(0.514g，2.92mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 60∶40)；产率0.55g(59％)。
23D.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢
-1H-1，5-苯并二氮杂盐酸盐
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例23C的腈(0.55g，1.73mmol)。分离产物为HCl盐；产率0.60g(96％)。
23E.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-
乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
根据实施例1C的方法使来自实施例23D的胺盐酸盐(0.071g，0.20mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.038g，0.25mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50-100∶0)；产率0.044g(46％)。
M.S.：计算值m/e＝478.22；实测值[M+H]+＝479.2。
实施例24.
5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂
24A.5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并
[2，3-b]氮杂
根据实施例17C中的方法使来自实施例C的羧酸(0.36g，2.26mmol)与6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂(0.33g，2.23mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 80∶20)；产率0.47g(73％)。
24B.5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶
并[2，3-b]氮杂
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例24A的氰基苯甲酰基吡啶并氮杂(0.46g，1.58mmol)。分离产物为游离碱；产率0.28g(60％)。
24C.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例24B的胺(0.071g，0.20mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.035g，0.23mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc)；产率0.020g(19％).
M.S.：计算值m/e＝450.19；实测值[M+H]+＝451.2。
实施例25.
5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-1-氧代
-1λ
4
-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂
25A.5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂
氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.27g，1.68mmol)与2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂(0.28g，1.70mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 60∶40)；产率0.43g(84％)。
25B.5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并
硫杂氮杂
根据实施例1B中的方法氢化来自实施例25A的氰基苯甲酰基苯并硫杂氮杂(0.43g，1.40mmol)。分离产物为游离碱；产率0.10g(29％)。
25C.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例25B的胺(0.10g，0.32mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.061g，0.39mmol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.112g(75％).
25D.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-1-
氧代-1λ
4
-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂
往在甲醇(40ml)、二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中的来自实施例25C的硫杂氮杂(0.15g，0.33mmol)悬浮液加入高碘酸钠(0.21g，0.99mmol)。室温下将混合物搅拌70小时，然后过滤。将滤液真空蒸发，并用硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc)；产率0.013g(8％)。
M.S.：计算值m/e＝483.14；实测值[M+H]+＝484.1。
实施例26.
4-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
26A.4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]氮杂
根据实施例1A中的方法使来自实施例C的羧酸(0.50g，3.10mmol)与5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂(0.45g，2.95mmol)反应。从EtOAc∶pet.ether重结晶而纯化产物；产率0.48g(55％).
26B.4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩
并[3，2-b]氮杂
根据实施例16C中的方法还原来自实施例26A的腈(0.48g，1.60mmol)；产率0.16g(33％)。
26C.4-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例26B的胺(0.05g，0.18mmol)与2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.027g，0.18mmol)反应。产物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到一种白色固体；产率0.052g(67％)。
M.S.：计算值m/e＝455.15实测值[M+H]+＝456.1。
实施例27.
4-(3-甲基-4-[3-(2，3，5，6-四氟苯基)脲基甲基]苯甲酰
基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例26B的胺(0.062g，0.206mol)与2，3，5，6-四氟苯基异氰酸酯(0.079g，0.413mmol，根据Kurita.K等人，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，41，1976，p2070.的方法从苯胺制备)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50)；产率0.045g(44％)。
M.S.：计算值m/e＝491.13实测值[M+H]+＝492.1。
实施例28
1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
28A.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮
杂
往在二氯甲烷(40ml)中的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.80g，5.44mmol)溶液加入来自实施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.76g，5.44mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.66g，5.44mmol)和WSCDI(2.17g，10.88mmol)。将混合物回流搅拌18小时，冷却并真空蒸发。将残余物在EtOAc和1M KHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70)；产率1.10g(70％)。
28B.1-(4-[氨基甲基]3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
并氮杂盐酸盐
往在甲醇(40ml)中的来自实施例28A的氰基苯甲酰基苯并氮杂(1.10g，3.79mmol)的脱气溶液加入浓盐酸(0.98ml，11.3mmol)和10％担载在碳上的钯(0.80g)。室温下使氢气冒泡通过混合物，持续5小时。通过C盐滤垫过滤除去催化剂并将滤液真空蒸发得到产物，为HCl盐；产率1.23g(98％)。
28C.1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲
酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(10ml)中的来自实施例28B的胺(0.10g，0.30mmol)溶液加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和3-甲酯基丙酰氯(0.046g，0.30mol)。室温下将混合物搅拌18小时，然后用1M KHSO4(3次)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率0.10g(81％)。
M.S.：计算值m/e＝408；实测值[M+H]+＝409。
实施例29.
1-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例28C中的方法使来自实施例28B的胺盐酸盐(0.10g，0.30mmol)与甲基草酰氯(0.037g，0.30mmol)反应得到一种白色固体；产率0.085g(76％)。
M.S.：计算值m/e＝380；实测值[M+H]+＝381。
实施例30.
1-(4-[N-(2-羟基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在THF(10ml)和水(5ml)中的来自实施例29的甲酯(0.045g，0.118mmol)溶液加入氢氧化锂一水合物(0.010g，0.23mmol)。室温下将此混合物搅拌2小时，加入1M HCl酸化至pH 1并用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率0.034g(76％)。
M.S.：计算值m/e＝366；实测值[M+H]+＝367。
实施例31.
1-(4-[N-(5-甲氧基-5-氧代戊酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例1C中的方法使来自实施例28B的胺盐酸盐(0.10g，0.30mmol)与4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.050g，0.30mmol)反应得到一种白色固体；产率0.061g(48％)。
M.S.：计算值m/e＝422；实测值[M+H]+＝423。
实施例32
1-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基
苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(10ml)中的来自实施例28B的胺(0.10g，0.30mmol)溶液加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和异氰酸根合乙酸乙酯(0.059g，0.45mmol)。室温下将混合物搅拌18小时，然后用1M KHSO4(3次)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率0.10g(81％)。
M.S.：计算值m/e＝423；实测值[M+H]+＝424。
实施例33.
1-(4-[N-(羧甲基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰
基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在THF(20ml)和水(5ml)中的来自实施例32的乙酯(0.050g，0.10mmol)溶液加入氢氧化锂一水合物(0.020g，0.45mmol)。室温下将混合物搅拌4小时。将混合物真空浓缩并用水稀释残余物，然后用乙醚洗涤。加入1M HCl将水层酸化至pH 1并用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到一种白色固体；产率0.046g(99％)。
M.S.：计算值m/e＝395；实测值[M+H]+＝396。
实施例34
1-(4-[N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲
基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(25ml)中的来自实施例33的羧酸(0.10g，0.25mmol)溶液加入DIEA(0.221ml，1.26mmol)和PyBroP(0.129g，0.278mmol)。室温下将混合物搅拌10分钟，然后加入盐酸甲胺(0.085g，1.26mmol)。再继续搅拌3小时。然后将混合物用1M KHSO4(3次)、饱和碳酸氢钠溶液(3次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇96∶4)得到一种白色固体；产率0.018g(17％)。
M.S.：计算值m/e＝408；实测值[M+H]+＝409。
实施例35
1-(4-[N-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-
甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
根据实施例7中的方法使来自实施例33的羧酸(0.07g，0.18mmol)与盐酸二甲胺(0.072g，0.88mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗剂氯仿∶甲醇∶乙酸98∶1∶1)得到一种白色固体；产率0.08g(11％)。
M.S.：计算值m/e＝422；实测值[M+H]+＝423。
实施例36
1-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基]氨基甲基]-3-甲基
苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往氮气氛下0℃的在二氯甲烷(25ml)中的来自实施例33的羧酸(0.080g，0.20mmol)溶液加入DMF(20ml)和草酰氯(31mg，0.24mmol)。0℃至室温下将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇(4ml)和二氯甲烷(16ml)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用1M KHSO4(3次)、饱和碳酸氢钠溶液(3次)和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇96∶4)得到一种白色固体；产率0.049g(60％)。
M.S.：计算值m/e＝409；实测值[M+H]+＝410。
实施例37
1-(4-[N-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯
甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
往在二氯甲烷(20ml)中的来自实施例33的羧酸(0.10g，0.25mmol)溶液加入羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和WSCDI(51mg，0.25mmol)。室温下将混合物搅拌10分钟。然后加入氨880(0.5ml)并再继续搅拌16小时。将混合物真空浓缩，并用硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂乙酸乙酯)得到一种白色固体；产率0.008g(8％)。
M.S.：计算值m/e＝394；实测值[M+H]+＝395。
实施例38
4-(4-(N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-氯苯甲酰
基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
38A.4-(4-[N-(叔丁氧羰基)氨基甲基]3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-
四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂盐酸盐
根据实施例28A的方法使来自实施例A2的羧酸(0.60g，2.10mmol)与5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂(0.28g，1.80mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 40∶60)得到一种黄色固体。
38B.4-(4-[氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩
并[3，2-b]氮杂盐酸盐
将来自实施例38A的BOC胺溶于4N HCl/二噁烷(30ml)。室温下将混合物搅拌40分钟，然后真空浓缩，留下一种棕褐色固体；产率0.41g(63％，对2步而言)。
38C.4-(4-[N-4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-氯苯甲酰
基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
往在二氯甲烷(10ml)中的来自实施例38B的胺(0.032g，0.08mmol)溶液加入三乙胺(0.025ml，0.18mmol)和3-甲酯基丙酰氯(0.014g，0.08mol)。室温下将混合物搅拌18小时，然后用1M KHSO4(3次)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤层析法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 50∶50-90∶10)；产率0.022g(56％)。
M.S.：计算值m/e＝434；实测值[M+H]+ 35Cl＝435。
实施例39
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基
甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
39A.2-甲基-4-((2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂)-1-羰基)-
苄腈
往在二氯甲烷(50ml)中的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(0.80g，5.44mmol)溶液加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.60g，5.95mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.73g，5.95mmol)和WSCDI(1.24g，6.48mmol)。将混合物回流加热18小时，冷却并真空蒸发。将残余物在EtOAc和1M KHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。用硅胶急骤层析法纯化粗产物(洗脱剂EtOAc∶pet.ether 30∶70)；产率1.10g(70％)。
39B.1-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯
并[b]氮杂盐酸盐。
往在甲醇(50ml)中的实施例39A的氰基苯并氮杂(1.10g，3.79mmol)的脱气溶液加入浓盐酸(0.98ml，11.3mmol)和10％担载在碳上的钯(0.80g)。室温下使氢气冒泡通过混合物，持续5小时。通过C盐滤垫过滤除去催化剂并将滤液蒸发；产率1.23g(98％).
39C.1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄
基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
氮气氛下，往在DMF(10ml)中的实施例39B的胺(0.10g，0.302mol)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(43mg，0.332mmol)和羰基二咪唑(0.074g，0.453mmol)。室温下将混合物搅拌40分钟。加入在DMF(1ml)中的脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(0.107g，0.756mol)溶液。再在室温下将混合物搅拌16小时。真空下除去溶剂，并用硅胶急骤层析法纯化粗产物(洗脱剂甲醇∶二氯甲烷5∶95)；产率0.115g(82％)。
M.S.：计算值m/e＝462.26；实测值[M+H]+＝463.2。
实施例40
(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基
羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺
40A.L-反式-4-羟基脯氨酸-N，N-二甲基酰胺盐酸盐
往在二氯甲烷(100ml)中的BOC-羟基脯氨酸(2.99g，13.89mmol)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(3.7ml，21.24mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.74g，14.24mol)、盐酸二甲胺(1.72g，21.09mmol)和WSCDI(3.17g，16.68mmol)。室温下将混合物搅拌30小时。用二氯甲烷(100ml)稀释混合物并用0.3M KHSO4、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到一种无色胶。在4N HCl/二噁烷(50ml)中吸收该粗产物并在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物与甲苯和乙醚共沸得到一种白色固体；产率0.45g(17％).
40B.(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-1-基羰基)苄基-氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
根据实施例39C的方法使实施例39B的胺(0.10g，0.302mol)与实施例40A的胺(0.153mg，0.785mmol)反应。用硅胶急骤层析法纯化产物(洗脱剂氯仿∶甲醇∶乙酸95∶4∶1)；产率0.95g(66％)。
M.S.：计算值m/e＝478.26；实测值[M+H]+＝479.2。
根据以上方法，还制备了以下化合物。
表A-实施例41-44
| 实施例 | Ar | W | Z | M+H+ |
| 41 | Ph | N | CH＝CH | 465.4 |
| 42 | Ph | CH | S | 470.2 |
| 43 | 4-Me-Ph | CH | CH＝CH | 478.1 |
| 44 | 2-Me-Ph | CH | CH＝CH | 478.1 |
表B-实施例45-55
| 实施例 | Ar | R1 | R2 | R3 | A16 | V | M+H+ |
| 45 | 2，6-F2-Ph | H | H | H | NCH2Ph | O | 527.4 |
| 46 | 2，6-F2-Ph | H | H | H | S | O | 454 |
| 47 | 1-Nap | H | H | Cl | CH2 | O | 484 |
| 48 | Ph | H | H | Cl | CH2 | O | 434 |
| 49 | 3-Pyr | H | H | Me | CH2 | S | 431.1 |
| 50 | 2，6-F2-Ph | MeO | H | H | CH2 | O | 466 |
| 51 | 2，6-F2-Ph | H | CH∶CH-CH∶CH | CH2 | O | 486 | |
| 52 | 2，6-F2-Ph | H | H | Me | N(CH2)2NMe2 | O | 522.3 |
| 53 | 2，6-F2-Ph | Cl | H | Cl | CH2 | O | 504.1 |
| 54 | 2，6-F2-Ph | H | H | Me | SO2 | O | 500.2 |
| 55 | 2，6-F2-Ph | H | H | Me | NCH2CO2H | O | 509.2 |
表C-实施例56-57
表D-实施例58-61
表E-实施例62-70 
表F-实施例71-77
| 实施例 | A16 | f | R2 | R3 | R8 | M+H+ |
| 71 | O | 2 | H | H | OMe | 397 |
| 72 | CH2 | 1 | H | Me | OMe | 415 |
| 73 | CH2 | 1 | H | Me | OEt | 409 |
| 74 | CH2 | 1 | H | Me | OH | 381 |
| 75 | CH2 | 2 | H | Me | OH | 395 |
| 76 | CH2 | 3 | H | Me | OH | 409 |
| 77 | CH2 | 1 | Me | H | OMe | 395 |
表G-实施例78-90
表H-实施例91-106 
表I-实施例107-124 
表J-实施例125-153
| 实施例 | E1 | E2 | F1 | F2 | L | M+H+ | |
| 125 | H | H | H | H | OMe | R | 436.4 |
| 126 | H | H | H | H | OMe | S | 436.2 |
| 127 | H | H | ＝O | NMeEt | R | 477.2 | |
| 128 | H | OPh | ＝O | OMe | R | 542.3 | |
| 129 | H | OPh | ＝O | OH | RS | 528.3 | |
| 130 | H | OPh | ＝O | NMe2 | RS | 555.3 | |
| 131 | H | F | ＝O | OH | R | 454.4 | |
| 132 | OMe | OMe | ＝O | OMe | R | 510.3 | |
| 133 | OMe | OMe | ＝O | OH | R | 496.2 | |
| 134 | H | H | ＝O | OtBu | R | 492.5 | |
| 135 | H | H | ＝O | OH | R | 436.3 | |
| 136 | H | OH | ＝O | OMe | R | 466.0 | |
| 137 | H | OH | ＝O | OEt | R | 480.2 | |
| 138 | H | H | ＝S | NMe2 | R | 479.2 | |
| 139 | H | OMe | ＝O | OMe | R | 480.2 | |
| 140 | H | H | ＝O | OiPr | R | 478.2 | |
| 141 | H | OH | ＝O | OH | R | 452.1 | |
| 142 | H | OBn | ＝O | OiPr | R | 584.2 | |
| 143 | H | OH | ＝O | OiPr | R | 494.1 | |
| 144 | H | OBn | ＝O | NMe2 | R | 569.2 |
| 145 | H | OMe | ＝O | OH | R | 466.2 |
| 146 | H | OEt | ＝O | NMe2 | R | 507.3 |
| 147 | H | Cl | ＝O | OMe | R | 484.1 |
| 148 | H | Cl | ＝O | OH | R | 470.1 |
| 149 | H | Cl | ＝O | NMe2 | R | 497.2 |
| 150 | Cl | H | ＝O | NMe2 | R | 497.2 |
| 151 | H | F | ＝O | OMe | R | 468.3 |
| 152 | H | F | ＝O | NMe2 | R | 481.3 |
| 153 | OMe | OMe | ＝O | NMe2 | R | 523.3 |
表K-实施例154-159
| 实施例 | R2 | R3 | E2 | F1 | F2 | M+H+ |
| 154 | H | Cl | H | ＝O | 483.4 | |
| 155 | Me | H | H | ＝O | 463.2 | |
| 156 | Cl | H | H | ＝O | 483.1 | |
| 157 | H | Cl | H | ＝S | 499.2 | |
| 158 | H | Cl | OBn | ＝O | 589.2 | |
| 159 | H | Cl | OH | ＝O | 499.2 | |
表L-实施例160-164
| 实施例 | R2 | E2 | M+H+ |
| 160 | Cl | H | 489.1 |
| 161 | Me | H | 469.2 |
| 162 | Me | OH | 485.0 |
| 163 | Cl | OMe | 519.3 |
| 164 | Me | OMe | 499.3 |
表M-实施例165-170
| 实施例 | R4 | E2 | F1 | F2 | V | M+H+ |
| 165 | H | H | ＝O | S | 479.4 | |
| 166 | H | OH | ＝O | S | 495.0 | |
| 167 | H | H | ＝S | S | 495.1 | |
| 168 | Me | H | ＝O | O | 477.2 | |
| 169 | H | OBn | ＝O | S | 585.2 | |
| 170 | H | OBn | ＝S | O | 585.0 | |
表N-实施例171-177
| 实施例 | E1 | E2 | F1 | F2 | L | M+H+ |
| 171 | H | H | ＝S | NMe2 | 516.2 | |
| 172 | H | OBn | ＝O | NMe2 | 606.3 | |
| 173 | H | OH | ＝O | NMe2 | 507.3 | |
| 174 | OMe | OMe | ＝O | OMe | 547.3 | |
| 175 | -OCH2CH2O- | ＝O | OMe | 545.3 | ||
| 176 | -OCH2CH2O- | ＝O | NMe2 | 558.3 | ||
| 177 | -SCH2CH2S- | ＝O | NMe2 | 590.2 | ||
表O-实施例178-182
| 实施例 | E1 | E2 | F1 | F2 | L | M+H+ |
| 178 | H | OH | ＝O | NMe2 | 516.1 | |
| 179 | H | H | ＝S | NMe2 | 516.2 | |
| 180 | H | OMe | ＝O | NMe2 | 530.4 | |
| 181 | -OCH2CH2O- | ＝O | OMe | 545.3 | ||
| 182 | -OCH2CH2O- | ＝O | OH | 531.3 | ||
表P-实施例183-190
| 实施例 | A10 | R3 | E2 | F1 | F2 | M+H+ |
| 183 | O | Me | H | ＝O | 519.3 | |
| 184 | NMe | Me | H | ＝O | 532.33 | |
| 185 | NMe | Me | OH | ＝O | 548.1 | |
| 186 | NMe | Me | OMe | ＝O | 562.3 | |
| 187 | O | Me | OMe | ＝O | 549.2 | |
| 188 | NMe | Me | OMe | ＝S | 578.2 | |
| 189 | O | Cl | OMe | ＝O | 569.1 | |
| 190 | O | Me | OMe | ＝S | 565.2 | |
表Q-代表性NMR数据
| 实施例号 | 1H NMR(CDCl3) |
| 28 | δ1.40-1.60(1H，m)，1.84-2.20(3H，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.54(2H，m)，2.58-2.92(4H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.65(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，4.99(1H，d，J＝12.9Hz)，5.90(1H，s)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78-6.96 |
| (3H，m)，7.00-7.16(2H，m)，7.21(1H，m)ppm | |
| 29 | δ1.48-1.70(1H，m)，1.96-2.16(3H，m)，2.26(3H，s)，2.78-3.18(3H，m)，3.98(3H，s)，4.50(2H，d，J＝6.8Hz)，5.08(1H，d，J＝12.7Hz)，6.72(1H，d，7.6Hz)，6.88-7.06(3H，m)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.36(2H，m)ppm |
| 30 | δ1.40-1.62(1H，m)，1.84-2.24(3H，s)，2.17(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，4.99(1H，d，J＝12.9Hz)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.02-7.28(3H，m)，7.38(1H，br s)ppm |
| 31 | δ1.42-1.62(1H，m)，1.84-2.28(8H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.70-2.94(2H，m)，2.96-3.12(1H，m)，3.65(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.3Hz)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.75(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78-6.98(3H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.21(1H，d，J＝6.6Hz)ppm |
| 32 | δ1.18(3H，t，J＝17.3Hz)，1.38-1.55(1H，m)，1.80-2.10(3H，m)，1.95(3H，s)，2.60-2.98(3H，m)，3.84(2H，s)，4.04(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.3Hz)，4.87-4.92(1H，m)，5.73(2H，br s)，6.50(1H，d，J＝7.3Hz)，6.63-6.97(5H，m)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)ppm |
| 33 | δ1.30-1.50(1H，m)，1.75-2.05(3H，m)，1.94(3H，s)，2.60-2.98(3H，m)，3.59(2H，br s)，4.01(2H，br s)，4.80-4.85(1H，m)，6.05(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75-6.99(5H，m)，7.11(1H，d，J＝7.2Hz)ppm. |
| 34 | δ1.40-1.60(1H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.20(3H，s)，2.60(3H，d，J＝4.0Hz)，2.65-3.05(3H，m)，3.60(2H，d，J＝4.0Hz)，4.15(2H，d，J＝4.0Hz)，4.90-5.00(1H，m)，6.10-6.30(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70-7.20(8H，m)ppm |
| 35 | δ1.39-1.50(1H，m)，1.86-2.10(3H，m)，2.07(3H，s)，2.57(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，2.85(3H，s)，3.95(2H，d，J＝4.0Hz)，4.16(2H，d，J＝5.6Hz)，4.90-5.00(1H，m)，5.74(1H，br s)，6.11(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78-7.18(6H，m)ppm |
| 36 | δ1.38-1.50(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.00(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，3.64(3H，s)，3.90(2H，s)，4.10(2H，s)，4.85-4.95(1H，m)，6.52(1H，d，J＝7.2Hz)，6.67-7.02(7H，m)，7.13(1H，d，J＝6.2Hz)ppm |
| 37 | δ1.40-1.76(2H，m)，1.84-2.16(2H，m)，2.29(3H，s)，2.66-3.10(3H，s)，3.95(2H，s)，4.56(2H，s)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.59(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.00-7.12(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)ppm |
| 38 | δ1.70-1.86(3H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.60-2.72(2H， |
| m)，2.86-2.98(2H，m)，3.67(3H，s)，3.85(1H，br s)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，6.18(1H，d，J＝5.3Hz)，6.28(1H，br s)，6.68(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)ppm | |
| 39 | δ1.35-1.55(1H，m)，1.74-2.10(3H，m)，2.11(3H，s)，2.17-2.35(1H，m)，2.60-2.82(2H，m)，2.86(3H，s)，2.90-3.14(2H，m)，3.05(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝14.9 & 7.2Hz)，3.40-3.53(1H，m)，3.64-3.84(1H，m)，4.03-4.19(1H，m)，4.29-4.42(1H，m)，4.55-4.68(1H，m)，474-4.81(1H，m)，4.85-4.98(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，6.75-6.89(2H，m)，6.91-7.06(3H，m)，7.16(1H，d，J＝6.5Hz)，7.93-8.03(1H，m)ppm |
| 40 | δ1.65-1.80(2H，m)，1.85-2.00(3H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.10(3H，s)，2.80-3.10(3H，m)，2.85(3H，s)，3.00(3H，s)，3.40-3.30(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.65-3.95(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.30-4.55(1H，m)，4.91(1H，t，J＝7.7Hz)，5.15-5.30(1H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.55-6.65(1H，m)，6.85-7.50(5H，m)ppm |
| 66 | δ1.17(6H，d，J＝6.3Hz)，1.20-1.24(1H，m)，1.80-2.10(3H，m)，2.00(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，3.85(2H，d，J＝5.3Hz)，4.10(2H，d，J＝4.9Hz)，4.82-4.85(1H，m)，4.96(1H，sept，J＝6.2Hz)，5.33(1H，t，J＝5.2Hz)，5.43(1H，t，J＝4.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.6Hz)ppm |
| 67 | δ1.38-1.42(1H，m)，1.38(9H，s)，1.78-2.10(3H，m)，1.97(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，3.78(2H，s)，4.07(2H，s)，4.89-4.94(1H，m)，5.50(2H，br s)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64-6.98(5H，m)，7.12(1H，d，J＝7.7Hz)ppm |
| 68 | δ1.38-1.50(1H，m)，1.80-2.06(3H，m)，2.60-3.00(3H，m)，2.70(3H，s)，2.87(3H，s)，3.96(2H，d，J＝4.0Hz)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85-4.95(1H，m)，5.98(1H，t，J＝6.0Hz)，6.14(1H，t，J＝4.0Hz)，6.55(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80-7.16(6H，m)ppm |
| 69 | δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.85-2.20(3H，m)，2.04(3H，s)，2.45(2H，t，J＝6.27Hz)，2.65-3.10(3H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.00-4.20(4H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.50-5.70(2H，m)，6.50-7.20(7H，m)ppm |
| 70 | δ1.20-1.45(1H，m)，1.65-2.05(3H，m)，1.95(3H，s)，2.05-2.25(2H，m)，2.50-3.00(3H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.85-4.05(2H，m)，4.65-4.90(1H，m)，5.80-6.20(1H，brs)，6.40-7.20(9H，m)ppm |
实施例191
体外V
2
受体激动剂活性测定
测定所有化合物的激动剂活性并报道为EC50值，该值是导致半数最大细胞活化所需的化合物浓度。所有化合物的EC50值为10μM或更小，典型的结果列在表R中。
表R-典型化合物的EC50值
| 实施例化合物 | EC50(nM) | 实施例化合物 | EC50(nM) |
| 1 | 39 | 15 | 44 |
| 2 | 160 | 16 | 16 |
| 3 | 300 | 17 | 16 |
| 4 | 300 | 18 | 17 |
| 5 | 150 | 19 | 40 |
| 6 | 47 | 20 | 17 |
| 7 | 24 | 21 | 180 |
| 8 | 220 | 22 | 1000 |
| 9 | 50 | 23 | 40 |
| 10 | 4 | 24 | 92 |
| 11 | 21 | 25 | 280 |
| 12 | 50 | 26 | 10 |
| 13 | 38 | 27 | 23 |
| 14 | 240 |
实施例192.
体内抗利尿活性测定
Brattleboro大鼠是被认可的加压素缺乏模型(综述参见FD Grant，“Genetic models of Vasopressin deficiency(加压素缺乏的遗传模型)”，
Exp.Physiol.(实验生理学).85，203S-209S，2000)。该动物不分泌加压素，因而产生大量的稀释尿液。给Brattleboro大鼠施用本发明的化合物(0.1-10mg/kg p.o.在甲基纤维素中)。每小时收集尿液并将体积与对照动物进行比较。整个实验期间动物自由获取食物和水。表S给出代表性的结果。给出去氨加压素的结果用于比较。
表S-抗利尿活性
| 实施例化合物 | 剂量 | 尿输出抑制％(1小时) |
| 32 | 1mg/kg | 74 |
| 33 | 1mg/kg | 38 |
| 35 | 1mg/kg | 45-82 |
| 39 | 1mg/kg | 82 |
| 62 | 1mg/kg | 58 |
| 88 | 1mg/kg | 60 |
| 103 | 1mg/kg | 63 |
| 107 | 1mg/kg | 84 |
| 119 | 1mg/kg | 68 |
| 163 | 1mg/kg | 90 |
| 去氨加压素 | 0.1mg/kg | 37 |
| 1mg/kg | 100 | |
| 10mg/kg | 100 |
实施例193.
片剂的药物组合物
包含100mg实施例39的化合物作为活性剂的片剂由以下制备：
实施例39的化合物 200.0g
玉米淀粉 71.0g
羟丙基纤维素 18.0g
羧甲基纤维素钙 13.0g
硬脂酸镁 3.0g
乳糖 195.0g
总量 500.0g
将这些物质混合，然后压片得到2000片250mg的片剂，每片包含100mg实施例39的化合物。
上述的实施例表明使用常规化学技术容易地制备本发明范围内的化合物，且这些化合物具有对V2受体激动剂所预期的生物学性能。特别是，这些化合物在加压素缺乏动物模型中是有效的抗利尿剂。因此，显然它们可以用于治疗目前可用去氨加压素治疗的人类疾病，如中枢性尿崩症、夜遗尿和夜尿症。还提示抗利尿剂如去氨加压素可以用于某些类型的尿失禁。这些论证还延伸至本发明的化合物。
去氨加压素还用于某些凝血障碍的治疗。有很好的证据表明这种作用也是通过V2受体介导的(例如参见JE Kaufmann等人，“Vasopressin-induced Willebrand factor secretion fromendothelial cells involves V2 receptors和cAMP(加压素诱导的内皮细胞分泌冯威勒布兰特因子涉及V2受体和cAMP)”，
J.Clin. Invest(临床研究杂志).106，107-116，2000；A Bernat等人，“V2receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasisfactors in consc ious dogs(DDAVP诱导的无麻醉狗止血因子释放的V2受体拮抗作用)”，
J.Pharmacol.Exp.Ther.(药理实验治疗杂志)282，597-602，1997)，因此可以预期本发明的化合物应该是有用的促凝血剂。
本发明的范围由以下的权利要求进一步定义。
Claims (43)
1.根据通式1或2的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
W为N或C-R4；
R1-R4独立地选自H、F、Cl、Br、烷基、CF3、苯基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN，或者R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-；G1为选自通式3-8的二环或三环稠合的氮杂衍生物、
其中，A1、A4、A7和A10各自独立地选自CH2、O和NR5；
A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自独立地选自CH和N；
A5为共价键而A6为S，或者A5为N＝CH而A6为共价键；
A8和A12各自独立地选自NH、NCH3和S；
A16和A17均为CH2，或者A16和A17之一为CH2而另一选自CH(OH)、CF2、O、SOa和NR5；
R5选自H、烷基、CO-烷基和(CH2)bR6；
R6选自苯基、吡啶基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2、CO2H和CN；
a为0、1或2；
b为1、2、3或4；
Y为CH或N；
Z为CH＝CH或S；和
G2为选自通式9-11的基团，
其中Ar选自苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基或吡啶基，其中所述取代基选自F、Cl、Br、烷基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN；
D为共价键或NH；
E1和E2均为H、OMe或F，或者E1和E2之一为OH、O-烷基、OBn、OPh、OAc、F、Cl、Br、N3、NH2、NHBn或NHAc，而另一为H，或者E1和E2一起形成＝O、-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-；
F1和F2均为H，或者一起形成＝O或＝S；
L选自OH、O-烷基、NH2、NH-烷基和NR9R10；
R7选自H、烷基、链烯基和COR8；
R8选自OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、吡咯烷基和哌啶基；
R9和R10均为烷基，或者一起形成-(CH2)h-或-(CH2)2O(CH2)2-；
V为O、N-CN或S；
c为0或1；
d为0或1；
e为0或1；
f为0、1、2、3或4；
g为2或3；和
h为3，4或5，
附带条件是d和e不都为0。
2.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物为根据通式1的化合物。
3.根据权利要求2的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中W为C-R4。
4.根据权利要求3的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中至少R1-R4之一不为H。
5.根据权利要求4的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1-R4之一为甲基、F或Cl，而其它基团都为H。
6.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物为根据通式2的化合物。
7.根据前述权利要求之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G1为根据通式3-7之一的基团。
8.根据权利要求7的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Y为CH。
9.根据权利要求8的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Z为-CH＝CH-。
10.根据权利要求8的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Z为S。
11.根据权利要求7的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Y为N，而Z为-CH＝CH-。
12.根据权利要求7-11之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G1为根据通式3的基团。
13.根据权利要求12的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中A1为CH2，而A2和A3均为CH。
14.根据权利要求7-11之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G1为根据通式6的基团。
15.根据权利要求14的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中A11为CH，而A12为S。
16.根据权利要求1-6之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G1为根据通式8的基团。
17.根据权利要求16的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中A17为CH2。
18.根据权利要求16或17的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中A16为CH2。
19.根据前述权利要求之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G2为根据通式9的基团。
20.根据权利要求19的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Ar为一取代或多取代苯基。
21.根据权利要求19或20的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Ar为被至少两个选自F和Cl的卤原子取代的苯基。
22.根据权利要求19-21之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Ar为2，6-二氟苯基。
23.根据权利要求1-18之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G2为根据通式10的基团。
24.根据权利要求23的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7为COR8。
25.根据权利要求24的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R8为N(烷基)2。
26.根据权利要求1-18之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中G2为根据通式11的基团。
27.根据权利要求26的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中F1和F2一起形成＝O。
28.根据权利要求26或27的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中E1和E2均为H，或者一个为H而另一个为O-烷基。
29.根据权利要求26-28之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中E1和E2之一为H，而另一为O-烷基，且CE1E2中心的立体化学为R绝对构型。
30.根据权利要求26-29之任一项的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中与环氮相邻的立体化学是S绝对构型。
31.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自
1-(4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂，
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂，
1-(3-氯-4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂，
4-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂，
1-(3-氯-4-(3-(甲氧羰基)丙酰基氨基甲基)苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂，
1-(2-甲基-4-(5-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-1-基羰基)苄基)-3-(甲氧羰基甲基)脲，
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-4-苄氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-1-(4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-2-甲基-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，
(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和
(4R)-1-(4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮杂-10-基羰基)-2-甲基-苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫代酰胺。
32.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和
(4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
33.根据权利要求1-32之任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途是作为药物组合物的组分。
34.根据权利要求1-32之任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途是作为治疗夜遗尿、夜尿症、由中枢性尿崩症导致的多尿、尿失禁或出血性疾病的治疗剂。
35.一种药物组合物，所述组合物包含作为活性剂的权利要求1-32之任一项的化合物。
36.根据权利要求35的药物组合物，所述组合物欲用于治疗多尿症。
37.根据权利要求35的药物组合物，所述组合物欲用于控制尿失禁。
38.根据权利要求37的药物组合物，所述组合物用于排泄延缓。
39.根据权利要求35的药物组合物，所述组合物欲用于治疗出血性疾病。
40.一种治疗夜遗尿、夜尿症和尿崩症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的权利要求35的组合物。
41.一种控制尿失禁的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的权利要求35的组合物。
42.根据权利要求41的控制尿失禁的方法，其中该治疗导致排泄延缓。
43.一种治疗出血性疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的权利要求35的组合物。
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