JP2004501899A - 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 - Google Patents

融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2004501899A
JP2004501899A JP2002505374A JP2002505374A JP2004501899A JP 2004501899 A JP2004501899 A JP 2004501899A JP 2002505374 A JP2002505374 A JP 2002505374A JP 2002505374 A JP2002505374 A JP 2002505374A JP 2004501899 A JP2004501899 A JP 2004501899A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetrahydro
tautomer
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2002505374A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004501899A5 (ja
JP3935071B2 (ja
Inventor
アッシュワース，ドリーン　メアリー
ピット，ゲイリー　ロバート　ウィリアム
ハドソン，ピーター
イェー，クリストファー　マーティン
フランクリン，リチャード　ジェレミー
センプル，グリーム
ジェンキンス，デイビッド　ポール
Original Assignee
フェリング　ベスローテン　フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フェリング　ベスローテン　フェンノートシャップ filed Critical フェリング　ベスローテン　フェンノートシャップ
Publication of JP2004501899A publication Critical patent/JP2004501899A/ja
Publication of JP2004501899A5 publication Critical patent/JP2004501899A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3935071B2 publication Critical patent/JP3935071B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Ｇ１がアゼピン誘導体でありかつＧ２が一般式（９〜１１）である、一般式（１および２）の化合物は新規である。本発明による化合物はバソプレシンＶ２レセプターアゴニストである。化合物の医薬組成物は抗利尿剤として有効である。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、ペプチドホルモンバソプレシンのアゴニストとして作用する新規な化学的実在物の１クラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少し、それゆえ多尿症により特徴づけられるある種のヒトの疾患の治療に有効である。また、それらは尿失禁および出血性障害の抑制において有効である。
【０００２】
発明の背景
バソプレシンは下垂体後葉により分泌されるペプチドホルモンである。それは腎臓に作用して水保持を増加させ、それゆえ尿排出量を減少させる。この理由で、バソプレシンは「抗利尿性ホルモン」として知られている。また、それは血管に作用し、ここでそれは高血圧効果を生成する。これらの２つの作用を伝達する細胞レセプターは特性決定され、異なることが示された。抗利尿作用は普通にＶ２レセプターと呼ばれる２型バソプレシンレセプターにより伝達される。
【０００３】
バソプレシンと同一方法でＶ２レセプターと相互作用し、それを活性化することができる因子は、Ｖ２レセプターアゴニスト（または単にＶ２アゴニスト）と呼ばれる。このような因子は抗利尿作用を有する。これらの因子がＶ２レセプターと選択的に相互作用するが、他のバソプレシンレセプターのサブタイプと相互作用しない場合、それらはバソプレシンの高血圧効果をもたないであろう。これは１つの重要な安全性の考察であり、このような因子を多尿症（これは過剰の尿産生を意味する）により特徴づけられるヒトの疾患症状の治療のために魅力的なものとする。
【０００４】
【化４】
Figure 2004501899
【０００５】
事実、このような因子はヒトの治療において既に使用されている。デスモプレシン（そうでなければ［１−デスアミノ、Ｄ−Ａｒｇ８］バソプレシン、ＭｉｎｉｒｉｎＴＭ、ＤＤＡＶＰＴＭ、ＯｃｔｏｓｔｉｍＴＭ）は、選択的にＶ２レセプターにおけるアゴニストであるバソプレシンのペプチドアナローグである。それは中枢尿崩症の治療において使用される。中枢尿崩症はバソプレシン分泌欠乏から生ずる症状である。また、それは夜尿症の抑制において使用され、また夜間多尿症の抑制において使用することができる。しかしながら、デスモプレシンはすべての面において理想的ではない。この因子の最良の現在の合成でさえ時間がかかり、デスモプレシンは最も好都合な精製技術、例えば、結晶化が適用不可能である。結局、デスモプレシンは比較的高価である。それは非常に低い経口的生物学的利用能を有し、このパラメーターにおいて多少の変動が存在する。
【０００６】
【化５】
Figure 2004501899
【０００７】
全体的に、製造および精製が容易でありかつ高い、予測可能な経口的生物学的利用能を有する、選択的バソプレシンＶ２レセプターアゴニストの必要性が認識されている。このような性質は非ペプチド化合物を使用して得られるであろう。このような化合物の例は下記の文献に記載されている：Ｏｇａｗａ他、国際特許出願公開ＰＣＴ／ＪＰ９６／０３６５２（ＷＯ９７／２２５９１）、Ｆａｉｌｌｉ他、ＰＣＴ／ＵＳ９８／１５４８７（ＷＯ９９／０６４０３）、ＰＣＴ／ＵＳ００／４６２２４）、およびＰＣＴ／ＵＳ００／００３５８（ＷＯ００／４６２２７）、Ｄｕｓｚａ他、ＰＣＴ／ＵＳ９８／１５４９５（ＷＯ９９／０６４０９）、およびＳｔｅｆｆａｎおよびＦａｉｌｌｉ、ＰＣＴ／ＵＳ００／００８８６（ＷＯ００／４６２２５）およびＰＣＴ／ＵＳ００／００６５８（ＷＯ００／４６２２８）。しかしながら、これらの参考文献に開示されている化合物は理想的な薬物候補ではない。例えば、いくつかはＶ２レセプターについて中程度の選択的を有するだけであり、多数のものは、多分水性媒質中の溶解度が低いために、限界された経口的生物学的利用能を有するだけである。本発明は、よりすぐれた性質の組み合わせを有する化合物を提供する。
【０００８】
デスモプレシンの抗利尿作用は血液の容量オスモル濃度を低下させ、そしてこれは鎌状白血球の疾患の治療および予防において有効であることが示された。抗利尿作用に加えて、デスモプレシンは因子ＶＩＩＩおよびフォン・ウィルブランド因子として知られている凝固タンパク質の血中濃度を増加させるために使用される。臨床的関係において、これによりデスモプレシンは血友病Ａおよびウィルブランド病の治療において有効である。また、デスモプレシンは中枢神経系において効果を示すことが報告された。例えば、それはツレット病の治療において有効であり、そしてコカイン嗜癖の管理において有用であることが報告された。本発明の非ペプチドアゴニストは同様な用途に使用することができる。
【０００９】
発明の要約
本発明は、バソプレシンの非ペプチドアゴニストでありかつＶ２レセプターサブタイプに対して選択的である、一般式１および２の１連の化合物、それらの塩および互変異性体に関する。
【００１０】
【化６】
Figure 2004501899
【００１１】
式中、
ＷはＮまたはＣ−Ｒ４であり、
Ｒ１〜Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２およびＣＮから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることができ、
Ｇ１は一般式３〜８から選択される二環式または三環式融合アゼピン誘導体であり、
【００１２】
【化７】
Figure 2004501899
【００１３】
式中、
Ａ１、Ａ４、Ａ７およびＡ１０の各々はＣＨ２、ＯおよびＮＲ５から独立して選択され、
Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１５の各々はＣＨおよびＮから独立して選択され、
Ａ５は共有結合でありかつＡ６はＳであるか、あるいはＡ５はＮ＝ＣＨでありかつＡ６は共有結合であり、
Ａ８およびＡ１２の各々はＮＨ、ＮＣＨ３およびＳから独立して選択され、
Ａ１６およびＡ１７の両方はＣＨ２であるか、あるいはＡ１６およびＡ１７の一方はＣＨ２でありかつ他方はＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ２、Ｏ、ＳＯａおよびＮＲ５から選択され、
【００１４】
Ｒ５はＨ、アルキルおよび（ＣＨ２）ｂＲ６から選択され、
Ｒ６はフェニル、ピリジル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯ２ＨおよびＣＮから独立して選択され、
ａは０、１または２であり、
ｂは１、２、３または４であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＳであり、そして
Ｇ２は一般式９〜１１から選択される基であり、
【００１５】
【化８】
Figure 2004501899
【００１６】
式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび一または多置換のフェニルまたはピリジルであり、ここで置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２およびＣＮから独立して選択され、
Ｄは共有結合またはＮＨであり、
Ｅ１およびＥ２の両方はＨ、ＯＭｅまたはＦであるか、あるいはＥ１およびＥ２の一方はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＢｎ、ＯＰｈ、ＯＡｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＢｎまたはＮＨＡｃであり、そして他方はＨであるか、あるいはＥ１およびＥ２は一緒になって＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｇＯ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｇＳ−であり、
【００１７】
Ｆ１およびＦ２の両方はＨであるか、あるいは一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、
ＬはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ７はＨ、アルキル、アルケニルおよびＣＯＲ８から選択され、
Ｒ８はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０の両方はアルキルであるか、あるいは一緒になって−（ＣＨ２）ｈ−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−であり、
ＶはＯ、Ｎ−ＣＮまたはＳであり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
【００１８】
ｅは０または１であり、
ｆは０、１、２、３または４であり、
ｇは２または３であり、そして
ｈは３、４または５であり、
ただしｄおよびｅの両方は０ではない。
さらに、本発明は、中枢尿崩症、夜尿症および夜間多尿症の治療において特に有効である、これらのバソプレシンアゴニストを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１９】
発明の説明
第１の面において、本発明は、一般式１および２の新規な４−（アミノメチル）ベンズアミドおよび６−（アミノメチル）ニコチンアミド誘導体に関する。
【００２０】
【化９】
Figure 2004501899
【００２１】
一般式１において、Ｗは窒素原子（Ｎ）または置換炭素原子（Ｃ−Ｒ４）である。置換基Ｒ１〜Ｒ４は水素（Ｈ）、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）および臭素（Ｂｒ）、およびアルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、フェニル（Ｐｈ）、ヒドロキシル（ＯＨ）、アルコキシ（Ｏ−アルキル）、第一級アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（ＮＨ−アルキル）、ジアルキルアミノ（Ｎ（アルキル）２）、ニトロ（ＮＯ２）およびシアノ（ＣＮ）基から独立して選択される。あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることができ、こうしてそれらが結合する環と一緒になってナフタレン、イソキノリンまたはイソキノリン−３−オン融合環系を形成する。
【００２２】
Ｗが窒素Ｒ１がヒドロキシルである、一般式１の化合物を考えるとき、上記２つの一般式の間の関係は明らかである。生ずる２−ヒドロキシピリジンはその２−ピリドン互変異性体として存在することもできる。この互変異性体の形態において、窒素原子はＲ４に等しい置換基を有することができ、このような化合物は一般式２により表される。
基Ｇ１は一般式３〜８から選択される二環式または三環式融合アゼピン誘導体である。それは３〜８のすべてに対して共通のアゼピン環の窒素原子を通して親分子（１または２）のカルボニル基に結合して、アミド結合を形成する。
【００２３】
【化１０】
Figure 2004501899
【００２４】
これらの式において、Ａ１、Ａ４、Ａ７およびＡ１０の各々は酸素原子（Ｏ）またはメチレン（−ＣＨ２−）または置換イミノ（−ＮＲ５−）基を表す。Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１５の各々はメチン基（＝ＣＨ−）または窒素原子（Ｎ）を表す。これらの２またはそれ以上が同一基の中に存在する場合、各々は互いに独立である。こうして、式３において、Ａ２およびＡ３の両方は窒素またはメチンであることができるか、あるいは一方はメチンでありかつ他方は窒素であることができる。
【００２５】
Ａ５およびＡ６は、Ａ５が共有結合でありかつＡ６が硫黄原子（−Ｓ−）であり、チオフェン環を形成するか、あるいはＡ５が基−Ｎ＝ＣＨ−でありかつＡ６が共有結合であり、ピリジン環を形成するように選択される。Ａ８およびＡ１２の各々はイミノ基（−ＮＨ−）、Ｎ−メチルイミノ基（−ＮＣＨ３−）または硫黄原子（−Ｓ−）を表す。Ａ１６およびＡ１７の両方はメチレン基（−ＣＨ２−）を表すか、あるいはＡ１６およびＡ１７の一方はメチレン基を表しかつ他方はヒドロキシメチレン基（−ＣＨ（ＯＨ）−）、ジフルオロメチレン基（−ＣＦ２−）、置換イミノ基（−ＮＲ５−）、酸素原子（−Ｏ−）、または酸化されてもよい硫黄原子（−ＳＯａ−）を表し、ここでａは０、１または２である。
【００２６】
基Ｒ５は水素原子（Ｈ）、アルキル基、または基−（ＣＨ２）ｂＲ６を表し、ここでｂは１、２、３または４である。基Ｒ６はフェニル、ピリジル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、第一級アミノ（−ＮＨ２）、モノおよびジアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２）、ニトロ（−ＮＯ２）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）およびシアノ（−ＣＮ）基から選択される基を表す。
Ｙはメチン基（＝ＣＨ−）または窒素原子（＝Ｎ−）を表す。Ｚは硫黄原子（−Ｓ−）または基ＣＨ＝ＣＨを表す。
【００２７】
基Ｇ２は一般式９〜１１から選択される。
【化１１】
Figure 2004501899
【００２８】
これらの式において、Ｖは酸素（＝Ｏ）および硫黄（＝Ｓ）原子およびシアンイミド（＝Ｎ−ＣＮ）基から選択される２価の基を表す。
一般式９において、Ａｒはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび一または多置換のフェニルまたはピリジル基から選択される芳香族基を表し、ここで置換基はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）および臭素（Ｂｒ）原子およびアルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（Ｏ−アルキル）、第一級アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２）、ニトロ（ＮＯ２）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）およびシアノ（−ＣＮ）基から選択される。ｃ、ｄおよびｅの値は独立して０または１であり、ただしｄおよびｅの両方は０ではない。
【００２９】
一般式１０において、Ｄは共有結合またはイミノ基（−ＮＨ−）である。基　Ｒ７は水素原子（Ｈ）、アルキルまたはアルケニル基、または基ＣＯＲ８を表し、ここでＲ８はヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、第一級アミノ（−ＮＨ２）、またはモノ−またはジアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２）基、またはピロリジニル（−Ｎ（ＣＨ２）４）およびピペリジニル（−Ｎ（ＣＨ２）５）から選択される環状アミノ基を表す。ｆの値は０、１、３または４である。
【００３０】
一般式１１において、Ｅ１およびＥ２の両方は２つの１価の原子または基であり、同一であるか、あるいは異なることができるか、あるいは一緒になってそれらは２価の原子または基を表す。Ｅ１およびＥ２が１価の原子または基であるとき、これらの両方は同時に水素（Ｈ）、フッ素（Ｆ）原子またはメトキシ（−ＯＭｅ）基であるか、あるいは一方はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）または臭素（Ｂｒ）原子、またはヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、ベンジルオキシ（−ＯＢｎ）、フェノキシ（−ＯＰｈ）、アセトキシ（−ＯＡｃ）、アジド（−Ｎ３）、第一級アミノ（−ＮＨ２）、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）またはアセトアミド（−ＮＨＡｃ）基であり、そして他方は水素原子（Ｈ）である。Ｅ１およびＥ２は一緒になって２価の原子または基を表すとき、これは酸素原子（＝Ｏ）またはα，β−ジオキサ−またはジチアポリメチレン基（−Ｏ（ＣＨ２）ｇＯ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｇＳ−）であり、ここでｇの値は２または３である。
【００３１】
Ｆ１およびＦ２の両方は水素（Ｈ）を表す。選択的に、それらは一緒になって酸素（＝Ｏ）または硫黄（＝Ｓ）を表すことができる。Ｌはヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、第一級アミノ（−ＮＨ２）およびモノアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキル）基および−ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し、ここで　Ｒ９およびＲ１０各々は同一であるか、あるいは異なることができるアルキルを表すか、あるいはそれらは一緒になってポリメチレン基（−（ＣＨ２）ｈ−）（ここでｈは３、４または５である）または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−を表す。
【００３２】
本明細書において使用するとき、用語「アルキル」は、６個までの個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝鎖状または環状の基を包含する、飽和炭化水素を意味する。アルキル基の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルおよびシクロヘキシル。
【００３３】
本明細書において使用するとき、用語「アルケニル」はモノ不飽和炭化水素基、例えば直鎖状、分枝鎖状または環状の基を包含する。アルケニルの例はは下記のものを包含するが、これらに限定されない：ビニル、１−プロペニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−シクロペンテニルおよび２，３−ジメチル−２−ブテニル基。
【００３４】
本発明の範囲内のある種の化合物は互変異性体として存在することができる。例えば、Ｗが窒素でありかつＲ１およびＲ２がヒドロキシ基か、あるいはＡｒがヒドロキシル基でさらに置換されたピリジルであるとき、生ずるヒドロキシピリジンはピリドン互変異性体として存在することができる。すべてのこのような互変異性体は本発明の範囲内であると考えられる。
【００３５】
一般式１のある種の化合物は酸または塩基と塩を形成することができる。例えば、１または２以上の塩基性窒素原子を含有する化合物は、鉱酸および有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸および安息香酸との付加塩を形成することができる。酸性基を含有する化合物は塩基と塩を形成することができる。このような塩の例はは下記のものを包含するが、これらに限定されない：ナトリウム、カリウム、トリエチルアンモニウムおよびテトラエチルアンモニウム塩。さらに、酸性基および塩基性基の両方を有する化合物は内部塩（双生イオン）を形成することができる。これらの塩が薬学上許容されるする限りにおいて、それらは本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい態様は一般式１の化合物である。ＷがＣ−Ｒ４である、一般式１化合物はより好ましい。Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが水素以外である、このような化合物はなおより好ましい。Ｒ１〜Ｒ４の１つがメチル、塩素またはフッ素でありかつ他の３つが水素である化合物は最も好ましい。
本発明の他の好ましい態様は、一般式２の化合物である。Ｒ２およびＲ３の両方が水素である、一般式２の化合物はより好ましい。
【００３７】
本発明の他の好ましい態様は、Ｇ１が一般式３〜７のいずれの基である、一般式１または２の化合物である。ＹがＣＨである化合物はより好ましい。Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であってベンゼノイド環を完成する化合物は、なおより好ましい。選択的に、ＺはＳであってチオフェン環を完成することができる。ＹがＮであるとき、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−であってピリジン環を完成することが特に好ましい。
前述の好ましい態様において、より好ましい化合物は、Ｇ１が一般式３の基であるもの、特にＡ１がＣＨ２でありかつＡ２およびＡ３の両方がＣＨであるもの、およびＧ１が一般式６の基であるもの、特にＡ１１がＣＨ２でありかつＡ１２がＳであるものは好ましい化合物である。
【００３８】
本発明の他の好ましい態様は、Ｇ１が一般式８の基である、一般式１または２の化合物である。Ａ１６およびＡ１７がＣＨ２である化合物はより好ましい。Ａ１６およびＡ１７の両方がＣＨ２である化合物はなおより好ましい。
本発明の他の好ましい態様は、Ｇ２が一般式９の基である、一般式１または２の化合物である。Ａｒが一または多置換のフェニルである化合物はより好ましい。少なくとも２つハロゲン（フッ素または塩素）置換基を有するフェニル基はなおより好ましい。最も好ましくは、Ａｒは２，６−ジフルオロフェニルである。
本発明の他の好ましい態様は、Ｇ２が一般式１０の基である、一般式１または２の化合物である。Ｒ７がＣＯＲ８である化合物はより好ましい。Ｒ８がＮ（アルキル）２である化合物は最も好ましい。
【００３９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｇ２が一般式１１の基である、一般式１または２の化合物である。Ｆ１およびＦ２が一緒になって＝Ｏである化合物はより好ましい。また、Ｅ１およびＥ２の両方がＨであるか、あるいは一方がＨでありかつ他方がＯ−アルキルである化合物は好ましい。Ｅ１およびＥ２の一方がＨでありかつ他方がＯ−アルキルである化合物について、ＣＥ１Ｅ２中心における立体化学がＲ絶対配置を有することが好ましい。さらに、環窒素に隣接する立体化学がＳ絶対配置を有することが好ましい。これらの立体配置を下に例示する。
【００４０】
【化１２】
Figure 2004501899
【００４１】
前述の好ましい態様の特徴が互いに独立である程度に、それらをより好ましい態様において組み合わせることができる。こうして、本発明の高度に好ましい態様は、ＷおよびＲ１〜Ｒ４について好ましいオプションをＧ１およびＧ２について好ましいオプションと組み合わせた化合物である。
本発明の最も好ましい態様は、下記から選択される化合物である。
【００４２】
１−（４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイドメチルベンゾイル］ −３−メチルベンゾイル）−５−（３−ピリジル）メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
１−（３−クロロ−４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
４−（３−クロロ−４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン、
【００４３】
１−（３−クロロ−４−（３−（メチルオキシカルボニル）プロパノイルアミノメチル）ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン、
１−（２−メチル−４−（５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル）−３−（メチルオキシカルボニル）尿素、
１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
【００４４】
（４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−４−メトキシ−１−（３−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
【００４５】
（４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−１−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４Ｒ）−１−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアミド。
【００４６】
この組の化合物において、性質の最適なバランスを示す２つは１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドである。
【００４７】
さらに、本発明は、活性成分として前述の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。組成物は、また、第２薬剤、例えば、鎮痙剤またはカリウムチャンネルブロッカーを含むことができ、これらの薬剤は膀胱機能障害を軽減することがこの分野において知られている。好ましくは、組成物はただ１つの活性成分を含む。組成物は、結合剤、増量剤、分散剤、溶媒、安定剤およびその他から選択される賦形剤を含み、このような賦形剤は一般にこの分野において知られている。
【００４８】
使用する賦形剤は処方物の意図する特質に依存し、引き続いて、このような特質は意図する投与経路に依存する。投与は経口的、経粘膜的（例えば、舌下的、経頬的、鼻内、経膣的および経直腸的）、経皮的であるか、あるいは注射（皮下、筋肉内および静脈内）によることができる。経口的投与は一般に好ましい。経口的投与のために、処方物は錠剤またはカプセル剤であろう。他の処方物は、乾燥粉末、溶液、懸濁液、坐剤およびその他を包含する。
【００４９】
それ以上の面において、本発明は、ある種のヒトの生理学的機能障害を治療または抑制する方法に関する。この方法は、このような治療を必要とする患者に、活性成分として前述の化合物を含有する医薬組成物の有効量を投与することを含む。化合物は尿排出量を減少させる作用をし、それゆえ本発明の方法は尿排出量の増加が寄与因子である、すべての症状に適用することができる。また、化合物は因子ＶＩＩＩおよびフォン・ウィルブランド因子として知られている血液凝固タンパク質の産生を増加させ、それゆえ出血性障害を治療することができる。
【００５０】
好ましい態様において、治療する症状は中枢尿崩症である。これは生理学的に活性なバソプレシンを産生し、分泌する体の不能により引き起こされる症状であり、その結果水の再吸収が大きく減少し、大きい体積の尿が産生される。
他の好ましい態様において、治療する症状は夜尿症である。これは個体が睡眠している間における膀胱が空になることとして定義される。それは主として子供に影響を与える症状であり、そして多数の因子をその病因に関係づけることができる。
他の好ましい態様において、治療する症状は夜間多尿症である。これは夜の間に個体が目覚め、膀胱を空にすることを必要とするために十分な尿の産生として定義される。再び、この症状は多数の因子の結果であることがある。
【００５１】
他の好ましい態様において、治療する症状は尿失禁である。この症状は、一部分、膀胱の能力およびコントロールが減少するために、膀胱を頻繁に空にしないかぎり、不随意の排尿が起こることにより特徴づけられる。尿失禁は２つの症状、すなわち、ストレス性尿失禁および切迫尿失禁に分割される。多数の病因学的因子が関係すると考えられる。本発明による治療は、尿失禁の被検者を数時間の乾燥期間に付すことができるように、膀胱を空にする（「排尿を遅延する」）必要性を遅延するために特に有効である。このような排尿の遅延は、また、非尿失禁集団、例えば、延長した期間にわたる会合を行わなくてはならい人々のために有効であることがある。
【００５２】
他の好ましい態様において、治療する症状は血友病Ａまたはフォン・ウィルブランド病である。これは因子ＶＩＩＩまたはフォン・ウィルブランド因子が減少し、個体が延長した出血に悩まされる症状である。
他の好ましい態様において、組成物を外科手術（歯科的外科手術を包含する）前に投与して、血液の凝固を増加させ、こうして手術の血液損失を減少させる。
【００５３】
本発明の組成物の投与は、一般に、医師の抑制下に実施されるであろう。医師は、患者の身体的症状および治療目標を考慮して、組成物の投与量および投与スケジュールを決定する。成人の糖尿病について、典型的な投与量は、単一の錠剤または４個の錠剤／日として、５０ ｍｇ〜１ ｇの活性化合物／日である。非経口的投与は全身的循環の中に治療剤を送達させることにおいていっそう効率的であるので、経口的経路以外の投与経路について、化合物の量は減少されるであろう。フォン・ウィルブランド病および血友病Ａの治療のために、化合物の量を尿崩症の治療よりも多くすることが必要であろう。
【００５４】
本発明の化合物は一般にこの分野において知られている方法により製造することができる。一般式１および２の化合物は、３つの結合されたフラグメント、Ｇ１およびＧ２と、中心の芳香族部分（これはここにおいて「コア」と呼ぶ）とから構成されていると考えることができる。一般に、３つの式に対応する試薬を別々に製造し、次いで合成の後の段階において組み合わせる。
【００５５】
【化１３】
Figure 2004501899
【００５６】
種々の基および置換基のいくつかの例はこの組立てに不適合性であり、それゆえ保護基を必要とするであろう。保護基の使用はこの分野においてよく知られている（例えば、下記文献を参照のこと、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９８１）。保護を必要とすることがある特定の基は、アミン（アミドまたはカルバメートとして保護される）、アルコール（エステルまたはエーテルとして保護される）およびカルボン酸（エステルとして保護される）。論考を目的として、このような保護基は必要に応じて所定位置に存在すると仮定する。
【００５７】
３つのフラグメントを２つの戦略に従い組み合わせて、式１および２の化合物を形成する。第１において、Ｇ１およびコアに対応するフラグメントを結合して、コア−Ｇ１に対応するフラグメントを形成し、次いでこれをフラグメントＧ２と組み合わせる。第２において、コアおよびＧ２に対応するフラグメントを結合して、Ｇ２−コアに対応するフラグメントを形成し、次いでこれをフラグメントＧ１と組み合わせる。フラグメントＧ１とコアフラグメントとの縮合に関係する化学およびコアフラグメントとフラグメントＧ２との縮合に関係する化学は、どの戦略を使用しても同一であろう。
【００５８】
【化１４】
Figure 2004501899
【００５９】
このフラグメントの合成は２つの部分間のアミド結合の形成を必要とする。このタイプの反応はこの分野においてよく知られている。最も好都合には、コアフラグメントに対応する酸塩化物はＧ１アゼピン環の遊離第二級アミノ基との反応を可能とする。一般に、このような反応は非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドを温室またはそれより低い温度において実行される。通常、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンを添加する。あるいは、ペプチド化学分野におけるアミド結合の形成のために開発された多数の試薬の１つを使用して、コアフラグメントに対応するカルボン酸を第二級アミノ基と縮合させる。
【００６０】
このような試薬の例はＤＣＣ（ジシクロヘキシルカーボジイミド）、ＢＯＰ（（ベンゾチアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰＴＭ（（ベンゾチアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢｒｏＰＴＭ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾチアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）である。また、他の試薬が知られている。合成法の詳細は選択した特定の試薬に依存するであろうが、一般に前述したように非プロトン性溶媒および第三級アミン塩基の使用を包含する。試薬をカルボン酸とアゼピンとの混合物に添加するか、あるいはカルボン酸および試薬を前もって混合して反応性中間体（これは単離しない）を生成し、これにアゼピンを添加する。
【００６１】
フラグメントＧ２−コアの形成
Ｇ２の特質に依存して、Ｇ２−コア結合はアミドまたはチオアミド、スルホンアミド、尿素またはチオ尿素、スルホニル尿素またはスルホニルチオ尿素、またはシアノアミド、シアノキニジンまたはスルホニルシアノキニジンの一部分であることができる。Ｇ２−コア結合の形成に関係する化学はこれらの各々について異なる。
【００６２】
【化１５】
Figure 2004501899
【００６３】
これらの化合物は、フラグメントＧ２に対応するカルボン酸または酸塩化物をコアフラグメントの第一級アミノ基と反応させることによって、製造することができる。反応条件は一般にコア−Ｇ１結合の形成について記載した条件に類似するが、ただし第一級アミンはアゼピン窒素よりも反応性であるので、より低い温度およびより短い反応時間を使用することができる。
【００６４】
【化１６】
Figure 2004501899
【００６５】
これらの化合物は、上記対応するアミドについて記載した方法に類似する方法において、適当なチオカルボニル化合物、例えば、ジチオエステル（ＲＣＳ２Ｒ’）を第一級アミンと反応させることによって製造することができる。選択的に、それらはラウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）との反応により対応するアミド（Ｖ＝Ｏ）から製造することができる。
【００６６】
【化１７】
Figure 2004501899
【００６７】
これらの化合物は、一般に、Ｇ２フラグメントに対応するスルホニル塩化物をコアフラグメントの第一級アミンと反応させることによって製造される。この反応は、一般に、アミドを生成するカルボン酸塩化物と第一級アミンとの反応について前述した条件に類似する条件下に実施される。
【００６８】
【化１８】
Figure 2004501899
【００６９】
これらの化合物は、アミンをイソシアネートまたはその等価体との反応により製造することができる。尿素官能基の対称性のために、どの成分をアミンとして作用させるか、そしてイソシアネートとして作用させるかを選択することができる。最も簡単には、Ｇ２が９または１０の基であるとき、対応するイソシアネートは容易にアクセス可能である。それは、追加の試薬を必要としないで非プロトン性溶媒の中で、コアフラグメントの第一級アミンと好都合に反応させることができる。
【００７０】
Ｇ２が１１の基であるとき、イソシアネートを利用することができず、そして塩化カルバモイルをその代わりに使用することができる。塩化カルバモイルは、一般に、対応する第二級アミンをホスゲンまたは等価試薬、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンで処理することによって、使用直前に製造される。選択的に、カルボニルジイミダゾールを使用すると、カルバモイルインダゾールが生成し、これを塩化カルバモイルの代わりに使用することができる。塩化カルバモイルと第一級アミンとの反応は、一般に、第三級アミンを添加して生成する塩化水素を中和することが必要である。
【００７１】
ある場合において、コアフラグメントに対応する第一級アミンをホスゲン（またはカルボニルカーボジイミド）で処理してイソシアネートを生成させることが好ましいことがあり、これは引き続いてＧ２フラグメントに対応する第一級または第二級アミンと反応させることができる。
【００７２】
【化１９】
Figure 2004501899
【００７３】
これらの化合物は、尿素について前述した方法に類似する方法により、単に対応するイソチオシアネートおよびチオホスゲン化合物を使用することによって製造することができる。
【００７４】
【化２０】
Figure 2004501899
【００７５】
これらの化合物は、コアフラグメント対応する第一級アミンを適当なスルホニルイソシアネートと反応させることによって製造することができる。反応条件は、尿素を製造するアミンとイソシアネートとの反応について前述した条件に類似する。
【００７６】
【化２１】
Figure 2004501899
【００７７】
これらの化合物は、スルホニル尿素と同様に、コアフラグメントに対応する第一級アミンを適当なスルホニルイソチオシアネートと反応させることによって製造することができる。
【００７８】
【化２２】
Figure 2004501899
【００７９】
これらの化合物は、コアフラグメントの第一級アミンをＧ２フラグメントに対応するＮ−シアノチオアミドまたはＮ−シアノチオイミデートと反応させることによって製造することができる。
【００８０】
【化２３】
Figure 2004501899
【００８１】
これらの化合物は、コアフラグメントの第一級アミンをＧ２フラグメントに対応するシアノチオ尿素とカーボジイミドの存在下に反応させることによって製造することができる。
【００８２】
【化２４】
Figure 2004501899
【００８３】
これらの化合物は、コアフラグメントの第一級アミンをＧ２フラグメントに対応するＮ−スルホニル−Ｎ’−シアノチオ尿素とカーボジイミドの存在下に反応させることによって製造することができる。
フラグメントに対応する試薬は商業的に入手可能であるか、あるいは文献に記載されている方法により製造することができる。特に関係する主要な参考文献は下記のものを包含する：
【００８４】
Ｇ１についての融合アゼピン誘導体の合成：
Ａｒａｎａｐａｋａｍ他、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９３、１７３３；Ａｒｔｉｃｏ他、Ｆａｒｍａｃｏ． Ｅｄ． Ｓｃｉ． ２４、１９６９、２７６；Ａｒｔｉｃｏ他、Ｆａｒｍａｃｏ． Ｅｄ． Ｓｃｉ． ３２、１９７７、３３９；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３、１９８０、８７８；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３、１９８０、８８４；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３２、１９８９、２５７３；Ｃｈｉｍｉｒｒｉ他、Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ ３６、１９９３、６０１；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３９、１９９６、３５３９；Ｋｌｕｎｄｅｒ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５、１９９２、１８８７；Ｌｉｅｇｅｏｉｓ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７、１９９４、５１９；Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏ他、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９、１９８２、１５０１；Ｗｒｉｇｈｔ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３、１９８０、４６２；Ｙａｍａｍｏｔｏ他、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２４、１９８３、４７１１；および国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９９／０６４０３。
【００８５】
Ｇ２についてのアミジン転移試薬の合成、Ｖ＝Ｎ−ＣＮ
Ｍｅｓｔｒｅｓ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０、７５５；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２１、１９７８、７７３；およびＣｏｒｄ、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８４、１６２０。
Ｇ２＝１１の基についてのピロリン誘導体の合成
Ｄｕｇａｖｅ他、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ３９、１９９８、１１６９；Ｐｅｔｒｉｌｌｏ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３１、１９８８、１１４８；およびＳｍｉｔｈ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３１、１９８８、８７５。
下記の非限定的実施例により、以上の一般的説明をさらに例示する。
【００８６】
実施例
略号
下記の略号を使用した。
ＡＩＢＮ　　　　　　　　アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）
ＢＯＣ　　　　　　　　 ｔ−ブチルオキシカルボニル
（ＢＯＣ）２Ｏ　　　　　　 ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
ＤＭＦ　　　　　　　　 ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ　　　　　　　 酢酸エチル
ＩＰＡ　　　　　　　　 イソプロパノール
Ｍ．Ｓ．　　　　　　　　質量スペクトル
ＮＢＳ　　　　　　　　 Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ　　　　　石油エーテル、６０〜８０ ℃において沸騰する画分
ＴＨＦ　　　　　　　　 テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ　　　　　　　 水溶性カーボジイミド
【００８７】
中間体の製造
フラグメントＧ１およびＧ２に対応する試薬は商業的に入手可能であるか、あるいは特定の実施例に詳細に説明されている以外、発表された方法により製造することができる。コアフラグメントに対応する試薬は下に詳細に説明するように製造した。
【００８８】
実施例 Ａ．４ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） −３−クロロ安息香酸
【００８９】
【化２５】
Figure 2004501899
【００９０】
Ａ１ ．メチル ４ −ブロモメチル− ３ −クロロベンゾエート
四塩化炭素（５０ ｍｌ）中のメチル３−クロロ−４−メチルベンゾエート（５．０ ｇ、２７．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．８ ｇ、３２．０ ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．４４２ ｇ、２．７０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流攪拌した。この混合物を温室に放冷し、次いで真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ０：１００〜５：９５）により精製した；収量５．９６ ｇ（８４％）。
【００９１】
Ａ２ ．４− （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） − ３ −クロロ安息香酸
エタノール（１７０ ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液に、実施例Ａ１からのメチル４−ブロモメチル−３−クロロベンゾエート（５．５ ｇ、２０．９ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、生ずる白色結晶を濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄した。水（１００ ｍｌ）中のこの固体の溶液に、ジオキサン（１００ ｍｌ）中の（ＢＯＣ）２Ｏの溶液および水（１００ ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．８６ ｇ、４６．０ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで真空濃縮した。水性残留物をクエン酸で酸性化し、クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量２．８ ｇ（６７％）。
【００９２】
実施例 Ｂ．４ − （ｔ− ブトキシカルボニルアミノメチル ） − ３ −ニトロ安息香酸
【化２６】
Figure 2004501899
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（４．７５ ｇ、１８．２ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ２の方法に従い反応させると、黄色固体状物が得られた；収量２．６ ｇ（４９％）。
【００９３】
実施例 Ｃ．４ −シアノ− ３ −メチル安息香酸
【化２７】
Figure 2004501899
【００９４】
−７８℃において窒素雰囲気下にＴＨＦ（１００ ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルの溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５ Ｍの溶液（４．４８ ｍｌ、１１．２ ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃において１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（５０ ｍｌ）中の固体二酸化炭素（５ ｇ）上に注いだ。この混合物を温室に放温した。水（２００ ｍｌ）を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。水性層を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、クロロホルムで抽出した（３回）。一緒にしたクロロホルム抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量１．２ ｇ（７３％）。
【００９５】
実施例 Ｄ．４ −シアノ− ２ −メチル安息香酸
【化２８】
Figure 2004501899
４−ブロモメチル−３−メチルベンゾニトリル（２．０ ｇ、１０．２ ｍｍｏｌ）を実施例Ｃの方法に従い反応させると、黄色固体状物が得られ、これをヘキサンで粉砕し、濾過した；収量０．９６ ｇ（５９％）。
【００９６】
実施例 Ｅ．４ − （ｔ −ブトキシカルボニルアミノメチル ） − ２ −フルオロロ安息香酸
【化２９】
Figure 2004501899
【００９７】
Ｅ１ ．２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ ｇ、４４．０７ ｍｍｏｌ）を実施例Ｃの方法に従い反応させると、白色固体状物が得られた；収量４．８９ ｇ（７２％）。
【００９８】
Ｅ２ ．メチル ２ −フルオロ−４−メチルベンゾエート
トルエン（８０ ｍｌ）中の実施例Ｅ１からの２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ ｇ、３９．１８ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６５ ｍｌ、８９．１１ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間加熱還流させ、冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５０ ｍｌ）を添加した。この混合物を温室において２．５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ ｍｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、黄褐色固体状物が得られた；収量５．０７ ｇ（７７％）。
【００９９】
Ｅ３ ．メチル ４ −ブロモメチル− ２ −フルオロベンゾエート
実施例Ｅ２からのメチル２−フルオロ−４−メチルベンゾエート（５．０７ ｇ、３０．１６ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１の方法に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ２０：８０）により精製した；収量５．９ ｇ（８０％）。
【０１００】
Ｅ４ ． ４ − （ｔ −ブトキシカルボニルアミノメチル ） − ２ −フルオロロ安息香酸
実施例Ｅ３からのメチル４−ブロモメチル−２−フルオロベンゾエート （５．９ ｇ、２４．１３ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ２の方法に従い反応させた。生成物をジオキサン／ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒから再結晶化させると、白色結晶が得られた；収量２．４６ ｇ（３８％）。
【０１０１】
実施例 Ｆ．６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） − ２ −クロロニコチン酸
【化３０】
Figure 2004501899
【０１０２】
Ｆ１ ．メチル ２ −クロロ− ６ −メチルニコチネート
０ ℃においてジクロロメタン（１００ ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（５．３ ｇ、３０．８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ ｍｌ）および塩化オキサリル（３．２ ｍｌ、３６．９ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室に放温させ、５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（５０ ｍｌ）およびメタノール（５０ ｍｌ）中に溶解した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、褐色油状物が得られた；収量５．７０　ｇ（１００％）。
【０１０３】
Ｆ ２ ．メチル ６ −ブロモメチル−２−クロロニコチネート
実施例Ｆ１からのメチル２−クロロ−６−メチルニコチネート（５．７０ ｇ、３０．８ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１の方法に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ２０：８０）により精製した；収量４．８ ｇ（５８％）。
【０１０４】
Ｆ３ ．メチル ６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） − ２ −クロロニコチネート
実施例Ｆ２からのメチル６−ブロモメチル−２−クロロニコチネート （４．８ ｇ、１８．０ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ２の方法に従い反応させると、白色固体状物が得られた；収量１．４５ ｇ（２８％）。
【０１０５】
実施例 Ｇ．６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） ニコチン酸
【化３１】
Figure 2004501899
【０１０６】
Ｇ１ ．メチル ６ − （ ブロモメチル ） ニコチネート
メチル６−メチルニコチネート（５．０ ｇ、３３．０ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１の方法に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ２０：８０）により精製した；収量３．７ ｇ（４９％）。
【０１０７】
Ｇ２ ．メチル ６ − （ アジドメチル ） ニコチネート
ＤＭＦ（１５ ｍｌ）中の実施例Ｇ１からのメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（２．０ ｇ、８．６０ ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８４ ｇ、１２．９ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ ｍｌ）を添加し、この混合物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ２０：８０）により精製すると、黄色ゴム状物質；収量１．５５ ｇ（９３％）。
【０１０８】
Ｇ３ ．メチル ６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） ニコチネート
メタノール（５０ ｍｌ）中の実施例Ｇ２からのメチル６−（アジドメチル）ニコチネート（１．６ ｇ、８．３０ ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．１５ ｇ）を添加した。温室において２時間、この混合物を通して水素ガスを泡立てて通入した。セライトのパッドを通す濾過により触媒を除去し、濾液を真空蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、０ ℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．７５ ｇ、１６．０ ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（２．１７ ｇ、９．９６ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室に放温させ、１８時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製すると、黄色固体状物が得られた；収量１．５７ ｇ（７１％）。
【０１０９】
Ｇ４ ． ６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） ニコチン酸
ＴＨＦ（２０ ｍｌ）および水（５ ｍｌ）中の実施例Ｇ３からのメチル６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ニコチネート（１．５６ ｇ、５．８４ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３４ ｇ、８．７６ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで真空濃縮した。水性残留物を１ Ｍのクエン酸溶液の添加により酸性化し、クロロホルム／ＩＰＡ（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させると、白色固体状物が得られた；収量１．３８ ｇ（９４％）。
【０１１０】
実施例 Ｈ．４／５ −ブロモ− ６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジン− ３ −カルボン酸
【化３２】
Figure 2004501899
【０１１１】
Ｈ１ ．メチル １，６ −ジメチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジン− ３ −カルボキシレート
０ ℃においてＤＭＦ（１００ ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（１０ ｇ、６５．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．８３ ｇ、６０％分散液、１４０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０ ℃において１．５時間攪拌し、次いでヨウ化メチル（１２．４ ｍｌ、１９５ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を温室に放温させ、さらに１８時間攪拌した。この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、水性層をｐＨ ５に酸性化した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製すると、白色固体状物が得られた。これをメタノールから再結晶化させ、濾液を真空蒸発させると、所望生成物が得られた；収量６．１ ｇ（５２％）。
【０１１２】
Ｈ２ ．メチル ４／５ −ブロモ− ６ −ブロモメチル− １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジン− ３ −カルボキシレート
実施例Ｈ１のメチル１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６．０ ｇ、３３．０ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１の方法に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製した；収量５．２ ｇ（４６％）。
【０１１３】
Ｈ３ ． ４／５ −ブロモ− ６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジン− ３ −カルボン酸
実施例Ｈ２のメチル４／５−ブロモ−６−ブロモメチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５．２ ｇ、１４．８ ｍｍｏｌ）を実施例Ａ２の方法に従い反応させると、褐色ゴム状物が得られた；収量１．３ ｇ（２４％）。
【０１１４】
実施例 Ｉ．４ −シアノ− ３，５ −ジメチル安息香酸
【化３３】
Figure 2004501899
【０１１５】
Ｉ１ ． ４ −ブロモ− ２，６ −ジメチルベンゾエート
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４．４９ ｇ、２２．４ ｍｍｏｌ）を水（２５ ｍｌ）の中に取り、濃塩酸（８．０ ｍｌ）を添加した。この混合物を超音波処理して懸濁液を形成し、次いで０ ℃に冷却した。次いで水（５ ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６７ ｇ、２４．２ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、反応温度を０〜５ ℃に維持した。この混合物を０〜５ ℃において１／２時間攪拌し、次いで固体状炭酸ナトリウムの添加により中和した。
【０１１６】
次いで、生ずる溶液を７０ ℃において水（２５ ｍｌ）中のシアン化銅（２．４２ ｇ、２７．０ ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６５ ｇ、５６．１ ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。この混合物を７０ ℃において１／２時間攪拌し、放冷し、次いでトルエン（２回）で抽出した。一緒にした抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５：９５）により精製すると、オレンジ色固体状物が得られた；収量３．２ ｇ（６８％）。
【０１１７】
Ｉ２ ． ４ −シアノ− ３，５ −ジメチル安息香酸
実施例Ｉ１からの４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾエート（３．２０ ｇ、１５．２ ｍｍｏｌ）を実施例Ｃの方法に従い反応させると、黄褐色固体状物が得られた；収量１．５ ｇ（５６％）。
下に詳細に説明するように、フラグメントＡ、ＢおよびＣに対応する試薬を組み合わせて特定の実施例の化合物を製造した。
【０１１８】
実施例 １．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３４】
Figure 2004501899
【０１１９】
１Ａ ． １ − （ ４−シアノベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
ジクロロメタン（４０ ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（１．０５ ｇ、７．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノ安息香酸（１．２６ ｇ、８．５７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ ｇ、７．１４ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８７ ｇ、７．１４ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（２．８６ ｇ、１４．２８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流攪拌し、冷却し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと１ ＭのＫＨＳＯ４との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量１．５０ ｇ（７６％）。
【０１２０】
１Ｂ ． １ − （４ − （ アミノメチル ） ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
メタノール（５０ ｍｌ）中の実施例１Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（１．５０ ｇ、５．４３ ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、濃塩酸（１．４ ｍｌ、１６．２ ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（１．１５ ｇ）を添加した。水素ガスを温室において５時間混合物中に泡立てて通入した。セライトのパッドを通す濾過により触媒を除去し、濾液を真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性化し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量１．１２ ｇ（７４％）。
【０１２１】
１Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の実施例１Ｂからのアミン（０．５０ ｇ、１．７９ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７ ｍｌ、１．９７ ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．３１ ｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において２時間攪拌し、次いで真空蒸発させた。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．６２ ｇ（８０％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４３５．１８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
【０１２２】
実施例 ２．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） シアノグアジニノメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３５】
Figure 2004501899
【０１２３】
ＤＭＦ（２０ ｍｌ）中の実施例１Ｂからのアミン（０．１２ ｇ、０．３７９ ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シアノチオ尿素（０．１６ ｇ、０．７５８ ｍｍｏｌ、Ａｔｗａｌ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３０、ｐ． ７３１３、１９８９に従い製造した）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ ｍｌ、０．９４７ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（０．０８７ ｇ、０．４５５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において７２時間攪拌し、次いで真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンと１ ＭのＫＨＳＯ４との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０８４ ｇ（４８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５９．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．０。
【０１２４】
実施例 ３．１ − （６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３６】
Figure 2004501899
【０１２５】
３Ａ ． １ − ［６ − （ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ） ニコチノイル ］ − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｇ４からのカルボン酸（１．３ ｇ、５．４５ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ ｇ、５．５０ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０〜７０：３０）により精製した；収量１．１４ ｇ（５５％）。
【０１２６】
３Ｂ ． １ − ［６ − （ アミノメチル ） ニコチノイル ］ − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例３ＡからのＢＯＣアミン（１．１４ ｇ、２．９８ ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、温室において１時間攪拌し、次いで真空蒸発させ、トルエンと共沸させると、灰色固体状物が得られた；収量１．０ ｇ（定量的）。
【０１２７】
３Ｃ ． １ − （６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例３Ｂからのアミン塩酸塩（０．０７０ ｇ、０．２２０ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０３８ ｇ、０．２４２ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体状物が得られた；収量０．０６０ ｇ（６３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４３６．４７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
【０１２８】
実施例 ４．１ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （３ −メトキシフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３７】
Figure 2004501899
【０１２９】
４Ａ ． １ − （４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ａ２からのカルボン酸（１．０ ｇ、３．５０ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．４７ ｇ、３．２０ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０〜４０：６０
）により精製した；収量０．８８ ｇ（６６％）。
【０１３０】
４Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例４ＡからのＢＯＣアミン（０．８８ ｇ、２．１０ ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、温室において１時間攪拌し、次いで真空蒸発させ、トルエンと共沸させると、灰色固体状物が得られた；収量０．７０ ｇ（９５％）。
【０１３１】
４Ｃ ． １ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （３ −メトキシフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例４Ｂからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１４０ ｍｍｏｌ）を３−メトキシフェニルイソシアネート（０．０２１ ｇ、０．１４０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体状物が得られた；収量０．０６０ ｇ（９３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６３．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２。
【０１３２】
実施例 ５．１ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （２ −クロロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３８】
Figure 2004501899
【０１３３】
実施例４Ｂからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１４０ ｍｍｏｌ）を２−クロロフェニルイソシアネート（０．０２２ ｇ、０．１４０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルと粉砕すると、白色固体状物が得られた；収量０．０６３ ｇ（９８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６７．１２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１。
【０１３４】
実施例 ６．１ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （２ −クロロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化３９】
Figure 2004501899
【０１３５】
実施例４Ｂからのアミン塩酸塩（０．０７５ ｇ、０．２１４ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルフェニルイソシアネート（０．０５４ ｇ、０．３２０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０〜４５：５５）により精製した；収量０．０６８ ｇ（６６％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４８５．１１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋；３５Ｃｌ＝４８６．２、［Ｍ＋Ｈ］＋；３７Ｃｌ＝４８８．１。
実施例 ７．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４０】
Figure 2004501899
【０１３６】
７Ａ ． １ − （４ −シアノ− ２ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｄからのカルボン酸（０．９６ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量０．５９ ｇ（３８％）。
【０１３７】
７Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ２ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例７Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（０．５９ ｇ、２．０３ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．５５ ｇ（８２％）。
【０１３８】
７Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例７Ｂからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２８ ｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．０４１ ｇ（６２％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４４９．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１。
【０１３９】
実施例 ８．１ − （３ −メチル− ４ − ［３ − （ フェニルスルホニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４１】
Figure 2004501899
【０１４０】
８Ａ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．９６ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量１．１０ ｇ（７０％）。
【０１４１】
８Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例８Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（１．１０ ｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量１．２３ ｇ（９８％）。
【０１４２】
８Ｃ ． １ − （３ −メチル− ４ − ［３ − （ フェニルスルホニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例８Ｂからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）をフェニルスルホニルイソシアネート（０．０２８ ｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ８０：２０）により精製した；収量０．０２６ ｇ（２２％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４７７．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
【０１４３】
実施例 ９．１ − （３ −メチル− ４ − ［３ − （２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリド− ３ −イル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４２】
Figure 2004501899
【０１４４】
ジオキサン（５ ｍｌ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（９５ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１ ｍｌ、０．７７１ ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１６ ｍｌ、０．７２５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流攪拌した。実施例８Ｂからのアミン塩酸塩（０．１５ ｇ、０．４５３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９５ ｇ、０．６８０ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間還流攪拌し、冷却し、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンと１ ＭのＫＨＳＯ４との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、メタノール：ジクロロメタン２：９８〜５：９５）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０８４ ｇ（４３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４３０．２０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
【０１４５】
実施例 １０．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４３】
Figure 2004501899
【０１４６】
実施例８Ｂからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２８ ｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．０４４ ｇ（６５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４４９．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１。
【０１４７】
実施例 １１．１ − （３ −ニトロ− ４ − ［２ −ニトロベンジルスルホニルアミノメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【０１４８】
【化４４】
Figure 2004501899
【０１４９】
１１Ａ ． １ − （４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ − ３ −ニトロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｂからのカルボン酸（０．９１１ ｇ、３．０８ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．４５３ ｇ、３．０８ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．５８ ｇ（４３％）。
【０１５０】
１１Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −ニトロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例１１ＡからのＢＯＣ−アミノメチルベンゾイルベンズアゼピン（０．３３ ｇ、０．７６４ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い反応させた。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．２７ ｇ（９８％）。
【０１５１】
１１Ｃ ． １ − （３ −ニトロ− ４ − ［２ −ニトロベンジルスルホニルアミノメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１１Ｂからのアミン塩酸塩（０．０６８ ｇ、０．１８８ ｍｍｏｌ）を塩化２−ニトロベンジルスルホニル（０．０３３ ｇ、０．２６６ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ２５：７５〜５０：５０）により精製した；収量０．０１０ ｇ（１０％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝５２４．１４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
【０１５２】
実施例 １２．１ − （３ −アミノ− ４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４５】
Figure 2004501899
【０１５３】
１２Ａ ． １ − （３ −アミノ− ４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
メタノール（５０ ｍｌ）中の実施例１１Ａからのニトロベンゾイルベンズアゼピン（０．３０ ｇ、０．７００ ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．１０ ｇ）を添加した。水素ガスを温室において１．５時間混合物中に泡立てて通入した。セライトのパッドを通す濾過により触媒を除去し、濾液を真空蒸発させた；収量０．２４５ ｇ（９２％）。
【０１５４】
１２Ｂ ． １ − （３ −アミノ− ４ − ［ アミノメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン二塩酸塩
実施例１２ＡからのＢＯＣ−アミノメチルベンゾイルベンズアゼピン（０．１４ ｇ、０．３５４ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い反応させた。生成物をジＨＣｌ塩として単離した；収量０．０９８ ｇ（７５％）。
【０１５５】
１２Ｃ ． １ − （３ −アミノ− ４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１２Ｂからのアミン塩酸塩（０．１３２ ｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０５５ ｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ７０：３０）により精製し、次いで調製用ＨＰＬＣ（勾配、水：アセトニトリル８０：２０〜２０：８０； ０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥すると、白色固体状物が得られた；収量０．０２７ ｇ（１７％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５０．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
【０１５６】
実施例 １３．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −ジメチルアミノベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４６】
Figure 2004501899
【０１５７】
１３Ａ ． １ − （４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ − ３ −ジメチルアミノベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
１％酢酸／メタノール（２５ ｍｌ）中の実施例１２Ａからのアミン（０．１６ ｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ホルムアルデヒド（水中の３７％溶液、０．０５０ ｍｌ、０．６０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０ ℃において１０分間攪拌し、次いでホウ水素化ナトリウム（０．０５０ ｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌しながら１時間かけて温室に放温し、次いで真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０〜７０：３０）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０９１ ｇ（５６％）。
【０１５８】
１３Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −ジメチルアミノベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１３ＡからのＢＯＣ−アミノメチルベンゾイルベンズアゼピン（０．０８９ ｇ、０．２２５ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い反応させた。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．０７５ ｇ（９７％）。
【０１５９】
１３Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルアミノベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１３Ｂからのアミン塩酸塩（０．０７５ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０３２ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ９０：１０）により精製した；収量０．０４４ ｇ（６５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４７８．２２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
【０１６０】
実施例 １４．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −フルオロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化４７】
Figure 2004501899
【０１６１】
１４Ａ ． １ − （４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ − ２ −フルオロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｅ４からのカルボン酸（０．６０ ｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．２８ ｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ４０：６０）により精製した；収量０．５８ ｇ（７７％）。
【０１６２】
１４Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ２ −フルオロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１４ＡからのＢＯＣ−アミノメチルベンゾイルベンズアゼピン（０．５８ ｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い反応させた。生成物をジＨＣｌ塩として単離した；収量０．２９ ｇ（６０％）。
【０１６３】
１４Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −フルオロベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例１４Ｂからのアミン塩酸塩（０．０４０ ｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２０ ｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ４０：６０〜１００：０）により精製した；収量０．０３８ ｇ（７０％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５３．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１。
【０１６４】
実施例 １５．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化４８】
Figure 2004501899
【０１６５】
１５Ａ ． ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
乾燥ＴＨＦ（１００ ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（４．６８ ｇ、１２３ ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下に、乾燥ＴＨＦ（５０ ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．０ ｇ、３０．９ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を温室に放温し、次いで２時間還流加熱した。次いでこの混合物を０ ℃に冷却し、ＴＨＦ（６０ ｍｌ）中の水性水酸化アンモニウム（１０ ｍｌ）の溶液を滴下した。生ずる懸濁液を１時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させると、黄褐色固体状物が得られた；収量４．３６ ｇ（９５％）。
【０１６６】
１５Ｂ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．６５ ｇ、４．０３ ｍｍｏｌ）を実施例１５Ａからの２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．５０ ｇ、３．３６ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．３６ ｇ（３７％）。
【０１６７】
１５Ｃ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン塩酸塩
実施例１５Ｂからのシアノベンゾイルベンゾジアゼピン（０．３６ ｇ、１．２４ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い反応させた。生成物をジＨＣｌ塩として単離した；収量０．１７ ｇ（４０％）。
【０１６８】
１５Ｄ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１５Ｃからのアミン塩酸塩（０．１７０ ｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０７１ ｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ８０：２０）により精製した；収量０．０８９ ｇ（４３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５０．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
【０１６９】
実施例 １６．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （３ −ピリジル ） メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化４９】
Figure 2004501899
【０１７０】
１６Ａ ． １ − （３ −ピリジル ） メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
１％酢酸／メタノール（２５ ｍｌ）中の実施例１５Ａからの２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．５０ ｇ、３．３８ ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、温室において、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．３５ ｍｌ、０．３７２ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流攪拌し、温室に放冷した。ホウ水素化ナトリウム（０．０５０ ｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．３８６ ｇ（４０％）。
【０１７１】
１６Ｂ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （３ −ピリジル ） メチル− ２，３，４ ，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．３１ ｇ、１．９３ ｍｍｏｌ）を実施例１６Ａからの１−（３−ピリジル）メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．３９ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量０．２８ ｇ（４５％）。
【０１７２】
１６Ｃ ． １ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （３ −ピリジル ） メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
メタノール（２０ ｍｌ）中の実施例１６Ｂからのニトリル（０．２８ ｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）（０．３３８ ｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（０．２７ ｇ、７．２０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ ｍｌ）を添加した。この混合物を真空濃縮し、水性残留物をジエチルエーテルと水との間に分配させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性化し、クロロホルム（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量０．２０ ｇ（７２％）。
【０１７３】
１６Ｄ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （３ −ピリジル ） メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１６Ｃからのアミン（０．０６５ ｇ、０．１６８ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２７ ｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量０．０６８ ｇ（７５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝５４１．２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．２。
【０１７４】
実施例 １７．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチル ） − ５ − （２ − ヒドロキシエチル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化５０】
Figure 2004501899
【０１７５】
１７Ａ ． メチル （２ −オキソ− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン− １ −イル ） アセテート
−１０ ℃においてＤＭＦ（３０ ｍｌ）中の１，３，４，５−テトラヒドロ−［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５．０ ｇ、３０．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．３５ ｇ、６０％分散液、３３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０ ℃において１５分間攪拌し、次いでメチルブロモアセテート（２．９２ ｍｌ、３０．８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０ ℃においてさらに１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃの中に取り、ブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量７．０８ ｇ（９８％）。
【０１７６】
１７Ｂ ． ２ − （２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン− １ −イル ） エタノール
実施例１７Ａからのメチル（２−オキソ−［１，３，４，５−テトラヒドロ−［ｂ］１，４］ジアゼピン−１−イル）アセテート（７．０８ ｇ、３０．２ ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウムと実施例１５Ａにおける手順に従い反応させた；収量４．３３ ｇ（７５％）。
【０１７７】
１７Ｃ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （２ −ヒドロキシエチル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の実施例１Ｃからのカルボン酸（１．３８ ｇ、８．５８ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．３３ ｍｌ、４３．０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間還流攪拌し、次いで真空蒸発させ、トルエン（２回）と共沸させた。残留物をジクロロメタン（５０ ｍｌ）中に溶解し、実施例１７Ｂからの２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル）エタノール（１．５ ｇ、７．８０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、生ずる固体状物を濾過した；収量１．２５ ｇ（４８％）。
【０１７８】
１７Ｄ ． １ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （２ −ヒドロキシエチル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１７Ｃからのシアノベンゾイルベンゾジアゼピン（１．２５ ｇ、３．７３ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物を遊離塩基として単離した；収量０．９４ ｇ（７４％）。
【０１７９】
１７Ｅ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５ − （２ −ヒドロキシエチル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１７Ｄからのアミン（０．９４ ｇ、２．７６ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．４７ ｇ、３．０４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量０．０６８ ｇ（７５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４９４．２１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２。
【０１８０】
実施例 １８．１ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチ ル ］ ベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化５１】
Figure 2004501899
【０１８１】
１８Ａ ． １ −メチル− ２ −オキソ− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
−１０ ℃においてＤＭＦ（３０ ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．０ ｇ、１２．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５４ ｇ、６０％分散液、１３．６ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０ ℃において１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．７７ ｍｌ、１２．３ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０ ℃においてさらに１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃの中に取り、ブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量１．７０ ｇ（７８％）。
【０１８２】
１８Ｂ ． １ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１８Ａからの１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン （１．７ ｇ、９．６５ ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウムと実施例１５Ａにおける手順に従い反応させた；収量１．３４ ｇ（８６％）。
【０１８３】
１８Ｃ ． １ − （４ − ［ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル− ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例Ａ２からのカルボン酸（０．５０６ ｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い実施例１８Ｂからの１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン （０．２４ ｇ、１．４８ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．３０ ｇ（４７％）。
【０１８４】
１８Ｄ ． １ − （４ −アミノメチル− ３ −クロロベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１８ＣからのＢＯＣ−アミノメチルベンゾイルベンゾジアゼピン（０．３０ ｇ、０．６９８ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．２５ ｇ（９８％）。
【０１８５】
１８Ｅ ． １ − （３ −クロロ− ４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１８Ｄからのアミン塩酸塩（０．０６０ ｇ、０．１６４ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２１ ｇ、０．１６４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕することによって精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０５８ ｇ（８７％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４８４．１５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１。
【０１８６】
実施例 １９．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −メチルベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化５２】
Figure 2004501899
【０１８７】
１９Ａ ． １ − （４ −シアノ− ２ −メチルベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例Ｄからのカルボン酸（０．５０ ｇ、３．１０ ｍｍｏｌ）を実施例１８Ｄからの１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．４６ ｇ、２．８０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０〜７０：３０）により精製した；収量０．２７ ｇ（３２％）。
【０１８８】
１９Ｂ ． １ − （４ −アミノメチル− ２ −メチルベンゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン塩酸塩
実施例１９Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（０．２６ ｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．３０ ｇ（９９％）。
【０１８９】
１９Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ２ −メチルベン ゾイル ） − ５ −メチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例１９Ｂからのアミン塩酸塩（０．０６０ ｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２７ ｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ８０：２０）により精製した；収量０．０７０ ｇ（９３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６４．２０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。
【０１９０】
実施例 ２０．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３，５ −ジメチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化５３】
Figure 2004501899
【０１９１】
２０Ａ ． １ − （４ −シアノ− ３，５ −ジメチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｉ２からのカルボン酸（０．４９ ｇ、２．８０ ｍｍｏｌ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．３９ ｇ、２．６３ ｍｍｏｌ）と実施例１７Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量０．６６ ｇ（７７％）。
【０１９２】
２０Ｂ ． １ − （４ −アミノメチル− ３，５ −ジメチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒド ロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例２０Ａからのニトリル（０．６５ ｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）を実施例１６Ｃにおける手順に従い還元した；収量０．４２ ｇ（６４％）。
【０１９３】
２０Ｃ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３，５ −ジメチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例２０Ｂからのアミン （０．０７０ ｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０４３ ｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ４０：６０）により精製した；収量０．０３３ ｇ（３１％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６３．２１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。
【０１９４】
実施例 ２１．１ − （２ −クロロ− ６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化５４】
Figure 2004501899
【０１９５】
２１Ａ ． １ − （６ − ［ｔ −ブチルアミノメチル ］ − ２ −クロロニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｆ３からのカルボン酸（０．５０ ｇ、１．７４ ｍｍｏｌ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．２６ ｇ、１．７４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５５：４５）により精製した；収量０．０３８ ｇ（５％）。
【０１９６】
２１Ｂ ． １ − （６ −アミノメチル− ２ −クロロニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例２１ＡからのＢＯＣ−アミノメチルニコチノイルベンズアゼピン（０．０３６ ｇ、０．０７４ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．０２６ ｇ（９８％）。
【０１９７】
２１Ｃ ． １ − （２ −クロロ− ６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ニコチノイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例２１Ｂからのアミン塩酸塩（０．０２６ ｇ、０．０７３ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０１４ ｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ９０：１０）により精製した；収量０．０３１ ｇ（９０％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４７０．１３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋；３５Ｃｌ＝４７１．１。
【０１９８】
実施例 ２２．１ − （６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジル− ３ −カルボニル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化５５】
Figure 2004501899
【０１９９】
２２Ａ ． １ − （４／５ −ブロモ− ６ − ［ｔ −ブトキシカルボニルアミノメチル ］ − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジル− ３ −カルボニル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例Ｈ３からのカルボン酸（１．３０ ｇ、３．６０ ｍｍｏｌ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．５３ ｇ、３．６０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ６０：４０）により精製した；収量０．７０ ｇ（４０％）。
【０２００】
２２Ｂ ． １ − （４／５ −ブロモ− ６ − ［ｔ −ブトキシカルボニルアミノメチル ］ − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジル− ３ −カルボニル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例２２Ａからのベンズアゼピン（０．０６０ ｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）を実施例１２Ａにおける手順に従い水素化した；収量０．５０ ｇ（９９％）。
【０２０１】
２２Ｃ ． １ − （６ −アミノメチル− １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジル− ３ −カルボニル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン塩酸塩
実施例２２ＢからのＢＯＣ−アミノメチルピリドン（０．５０ ｇ、１．２２ ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．４３ ｇ（９９％）。
【０２０２】
２２Ｄ ． １ − （６ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − １ −メチル− ２ −オキソ− １，２ −ジヒドロピリジル− ３ −カルボニル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
実施例２２Ｃからのアミン塩酸塩（０．０５０ ｇ、０．１４４ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２５ ｇ、０．１４４ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：メタノール ９０：１０）により精製した；収量０．０６４ ｇ（９５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６６．１８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
【０２０３】
実施例 ２３．１ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５ −エチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
【化５６】
Figure 2004501899
【０２０４】
２３Ａ ．１−エチル− ２ −オキソ− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼ ピン
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（１．９５ ｇ、１１．９６ ｍｍｏｌ）をヨウ化エチル（１．４ ｍｌ、１７．５ ｍｍｏｌ）と実施例１８Ａにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量１．７０ ｇ（７５％）。
【０２０５】
２３Ｂ ．１−エチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例２３Ａからの１−エチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン （１．７ ｇ、８．９４ ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウムと実施例１５Ａにおける手順に従い反応させた；収量１．５５ ｇ（９８％）。
【０２０６】
２３Ｃ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ −エチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．５３ ｇ、３．２９ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い実施例２３Ｂからの１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン （０．５１４ ｇ、２．９２ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ６０：４０）により精製した；収量０．５５ ｇ（５９％）。
【０２０７】
２３Ｄ ． １ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ５ −エチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン塩酸塩
実施例２３Ｃからのニトリル（０．５５ ｇ、１．７３ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物をＨＣｌ塩として単離した；収量０．６０ ｇ（９６％）。
【０２０８】
２３Ｅ ． １ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５ −エチル− ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １，５ −ベンゾジアゼピン
実施例２３Ｄからのアミン塩酸塩（０．０７１ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０３８ ｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０〜１００：０）により精製した；収量０．０４４ ｇ（４６％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４７８．２２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
【０２０９】
実施例 ２４．５ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ６，７，８，９ −テトラヒドロ− ５Ｈ −ピリド ［２，３ − ｂ］ アゼピン
【化５７】
Figure 2004501899
【０２１０】
２４Ａ ． ５ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ６，７，８，９ −テトラヒドロ− ５Ｈ −ピリド ［２，３ − ｂ］ アゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．３６ ｇ、２．２６ ｍｍｏｌ）を実施例１７Ｃにおける手順に従い６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（０．３３ ｇ、２．２３ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ８０：２０）により精製した；収量０．４７ ｇ（７３％）。
【０２１１】
２３Ｂ ． ５ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ６，７，８，９ −テトラヒドロ− ５Ｈ −ピリド ［２，３ − ｂ］ アゼピン塩酸塩
実施例２４Ａからのシアノベンゾイルピリドアゼピン（０．４６ ｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物を遊離塩基として単離した；収量０．２８ ｇ（６０％）。
【０２１２】
２３Ｃ ． ５ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ６，７，８，９ −テトラヒドロ− ５Ｈ −ピリド ［２，３ − ｂ］ アゼピン
実施例２４Ｂからのアミン （０．０７１ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０３５ ｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量０．０２０ ｇ（１９％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５０．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
【０２１３】
実施例 ２５．５ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − １ −オキソ− １ λ ４ − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １，５ −ベンゾチアゼピン
【化５８】
Figure 2004501899
【０２１４】
２５Ａ ． ５ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １，５ −ベンゾチアゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．２７ ｇ、１．６８ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン （０．２８ ｇ、１．７０ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ６０：４０）により精製した；収量０．４３ ｇ（８４％）。
【０２１５】
２５Ｂ ． ５ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １，５ −ベンゾチアゼピン
実施例２５Ａからのシアノベンゾイルベンゾチアゼピン（０．４３ ｇ、１．４０ ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂにおける手順に従い水素化した。生成物を遊離塩基として単離した；収量０．１０ ｇ（２９％）。
【０２１６】
２５Ｃ ． ５ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １，５ −ベンゾチアゼピン
実施例２５Ｂからのアミン （０．０１０ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０６１ ｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕することによって精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．１１２ ｇ（７５％）。
【０２１７】
２５Ｄ ． ５ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − １ −オキソ− １ λ ４ − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １，５ −ベンゾチアゼピン
メタノール（４０ ｍｌ）、ジクロロメタン（１０ ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）中の実施例２５Ｃからのチアゼピンの懸濁液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１ ｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において７０時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）により精製した；収量０．０１３ ｇ（８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４８３．１４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．１。
【０２１８】
実施例 ２６．４ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
【化５９】
Figure 2004501899
【０２１９】
２６Ａ ． ４ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
実施例Ｃからのカルボン酸（０．５０ ｇ、３．１０ ｍｍｏｌ）を実施例１Ａにおける手順に従い５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（０．４５ ｇ、２．９５ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒからの再結晶化により精製した；収量０．４８ ｇ（５５％）。
【０２２０】
２６ Ｂ． ４ − （４ −アミノメチル− ３ −メチルベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
実施例２６Ａからのニトリル（０．４８ ｇ、１．６０ ｍｍｏｌ）を実施例１６Ｃにおける手順に従い還元した；収量０．１６ ｇ（３３％）。
【０２２１】
２６Ｃ ． ４ − （４ − ［３ − （２，６ −ジフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
実施例２６Ｂからのアミン （０．０５ ｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２７ ｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をジエチルエーテルで粉砕することによって精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０５２ ｇ（６７％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４５５．１５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１。
【０２２２】
実施例 ２７．４ − （３ −メチル− ４ − ［３ − （２，３，５，６ −テトラフルオロフェニル ） ウレイドメチル ］ ベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
【化６０】
Figure 2004501899
【０２２３】
実施例２６Ｂからのアミン（０．０６２ ｇ、０．２０６ ｍｍｏｌ）を２，３，５，６−テトラフルオロフェニルイソシアネート（０．０７９ ｇ、０．４１３ ｍｍｏｌ、Ｋｕｒｉｔａ． Ｋ、他、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４１、１９７６、ｐ． ２０７０の手順に従いアニリンから製造した）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０）により精製した；収量０．０４５ ｇ（４４％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４９１．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１。
【０２２４】
実施例 ２８．１ − （ ４− ［Ｎ − （４ −メトキシ− ４ −オキソブタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６１】
Figure 2004501899
【０２２５】
２８Ａ ． １ − （４ −シアノ− ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
ジクロロメタン（４０ ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例Ｃからの４−シアノ−３−メチル安息香酸（０．９６ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６６ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（２．１７ ｇ、１０．８８ ｍｍｏｌ）を添加した。残留物をＥｔＯＡｃと１ ＭのＫＨＳＯ４との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量１．１０ ｇ（７０％）。
【０２２６】
２８Ｂ ． １ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
メタノール（４０ ｍｌ）中の実施例２８Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（１．１０ ｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、濃塩酸（０．９８ ｍｌ、１１．３ ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（０．８０ ｇ）を添加した。水素ガスを温室において５時間混合物中に泡立てて通入した。セライトのパッドを通す濾過により触媒を除去し、濾液を真空蒸発させると、生成物がＨＣｌ塩として得られた；収量１．２３ ｇ（９８％）。
【０２２７】
２８Ｃ ． １ − （ ４− ［Ｎ − （４ −メトキシ− ４ −オキソブタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の実施例２８Ｂからのアミン（０．１０ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６１ ｍｌ、０．９０ ｍｍｏｌ）および塩化３−カルボメトキシプロピオニル（０．０４６ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで１ＭのＫＨＳＯ４（３回）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量０．１０ ｇ（８１％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４０８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
【０２２８】
実施例 ２９．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −メトキシ− ２ −オキソエタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６２】
Figure 2004501899
【０２２９】
実施例２８Ｂからのアミン塩酸塩（０．１０ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を塩化メチルオキサリル（０．０３７ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）と実施例２８Ｃにおける手順に従い反応させると、白色固体状物が得られた；収量０．０８５ ｇ（７６％）。算値ｍ／ｅ＝３８０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
【０２３０】
実施例 ３０．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −ヒドロキシ− ２ −オキソエタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６３】
Figure 2004501899
【０２３１】
ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中の実施例２９からのメチルエステル（０．０４５ ｇ、０．１１８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０１０ ｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において２時間攪拌し、１ ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量０．０３４ ｇ（７６％）。算値ｍ／ｅ＝３６６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
【０２３２】
実施例 ３１．１ − （ ４− ［Ｎ − （５ −メトキシ− ５ −オキソエタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６４】
Figure 2004501899
【０２３３】
実施例２８Ｂからのアミン塩酸塩（０．１０ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を塩化メチル４−（クロロホルミル）ブチレート（０．０５０ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）と実施例１Ｃにおける手順に従い反応させると、白色固体状物が得られた；収量０．０６１ ｇ（４８％）。算値ｍ／ｅ＝４２２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
【０２３４】
実施例 ３２．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −エトキシ− ２ −オキソカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６５】
Figure 2004501899
【０２３５】
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の実施例２８Ｂからのアミン（０．１０ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６１ ｍｌ、０．９０ ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナトアセテート（０．０５９ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、１ ＭのＫＨＳＯ４（３回）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量０．０１０ ｇ（８１％）。算値ｍ／ｅ＝４２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
【０２３６】
実施例 ３３．１ − （ ４− ［Ｎ − （ カルボキシメチルカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６６】
Figure 2004501899
【０２３７】
ＴＨＦ（２０ ｍｌ）中の実施例３２からのエチルエステル（０．０５０ ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２０ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において４時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水性層を１ ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、白色固体状物が得られた；収量０．０４６ ｇ（９９％）。算値ｍ／ｅ＝３９５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
【０２３８】
実施例 ３４．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −メチルアミノ− ２ −オキソカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６７】
Figure 2004501899
【０２３９】
ジクロロメタン（２５ ｍｌ）中の実施例３３からのカルボン酸（０．１０ ｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２１ ｍｌｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（０．１２９ ｇ、０．２７８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１０分間攪拌し、次いでメチルアミン塩酸塩（０．０８５ ｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３時間攪拌した。次いで、この混合物を１ ＭのＫＨＳＯ４（３回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ジクロロメタン：メタノール９６：４）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０１８ ｇ（１７％）。算値ｍ／ｅ＝４０８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
【０２４０】
実施例 ３５．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −ジメチルアミノ− ２ −オキソエチルカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６８】
Figure 2004501899
【０２４１】
実施例３３からのカルボン酸（０．０７ ｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）をジメチルアミン塩酸塩（０．０７２ ｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）と実施例７における手順に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、クロロホルム：メタノール：酢酸９８：１：１）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０８ ｇ（１１％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４２２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
【０２４２】
実施例 ３６．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −メトキシ− ２ −オキソエチルカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化６９】
Figure 2004501899
【０２４３】
窒素雰囲気下に０ ℃においてジクロロメタン（２５ ｍｌ）中の実施例３３からのカルボン酸（０．０８０ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ ｍｌ）および塩化オキサリル（３１ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０ ℃〜温室において２時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をメタノール（４ ｍｌ）およびジクロロメタン（１６ ｍｌ）中に溶解し、この混合物を温室において１６時間攪拌した。次いでこの混合物を１ ＭのＫＨＳＯ４（３回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ジクロロメタン：メタノール９６：４）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．０４９ｇ（６０％）。算値ｍ／ｅ＝４０９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。
【０２４４】
実施例 ３７．１ − （ ４− ［Ｎ − （２ −アミノ− ２ −オキソエチルカルバモイル ） アミノメチル ］ − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンズアゼピン
【化７０】
Figure 2004501899
【０２４５】
ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の実施例３３からのカルボン酸（０．１０ ｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾチアゾール（３４ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（５１ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を添加した。次いでアンモニア８８０（０．５ ｍｌ）を添加し、さらに１８時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル）により精製すると、白色固体状物が得られた；収量０．００８ｇ（８％）。算値ｍ／ｅ＝３９４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【０２４６】
実施例 ３８．４ − （ ４− ［Ｎ − （４ −メトキシ− ４ −オキソブタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
【化７１】
Figure 2004501899
【０２４７】
３８Ａ ． ４ − （４ − ［Ｎ − （ｔ −ブトキシカルボニル ） アミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
実施例Ａ２からのカルボン酸（０．６０ ｇ、２．１０ ｍｍｏｌ）を実施例２８Ａにおける手順に従い５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（０．２８ ｇ、１．８０ ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ４０：６０）により精製すると、黄色固体状物が得られた。
【０２４８】
３８ Ｂ． ４ − （４ − ［ アミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン塩酸塩
実施例３８ＡからのＢＯＣアミンを４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３０ ｍｌ）中に溶解した。この混合物を温室において４０分間攪拌し、次いで真空濃縮すると、黄褐色固体状物が得られた；収量０．４１ ｇ（６３％、２工程について）。
【０２４９】
３８Ｃ ． ４ − （ ４− ［Ｎ − （４ −メトキシ− ４ −オキソブタノイル ） アミノメチル ］ − ３ −クロロベンゾイル ） − ５，６，７，８ −テトラヒドロ− ４Ｈ −チエノ ［３，２ − ｂ］ アゼピン
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の実施例３８Ｂからのアミン （０．０３２ ｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ ｍｌ、０．１８ ｍｍｏｌ）および塩化３−カルボメトキシプロピオニル（０．０１４ ｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において１８時間攪拌し、次いで１ ＭのＫＨＳＯ４（３回）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ５０：５０〜６９０：１０）により精製した；収量０．０２２ｇ（５６％）。算値ｍ／ｅ＝４３４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５Ｃｌ＝４３５。
【０２５０】
実施例 ３９．１ − （２ −メチル− ４ − （２，３，４，５ −テトラヒドロ− １ −ベンズアゼピン− １ −イルカルボニル ） ベンジルカルバモイル ） − Ｌ −ピロリン− Ｎ，Ｎ −ジメチルアミド
【化７２】
Figure 2004501899
【０２５１】
３９Ａ ． ２ −メチル− ４ − （（２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンゾ ［ｂ］ アゼピン ） −１−カルボニル ） −ベンゾニトリル
ジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ ｇ、５．４４ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノ−３−メチル安息香酸（０．９６ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７３ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（１．２４ ｇ、６．４８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、冷却し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと１ ＭのＫＨＳＯ４との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ． ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量１．１０ ｇ（７０％）。
【０２５２】
３９Ｂ ． １ − （４ − （ アミノメチル ） − ３ −メチルベンゾイル ） − ２，３，４，５ −テトラヒドロ− １Ｈ − １ −ベンゾ ［ｂ］ アゼピン塩酸塩
メタノール（５０ ｍｌ）中の実施例３９Ａからのシアノベンゾイルベンズアゼピン（１．１０ ｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、濃塩酸（０．９８ ｍｌ、１１．３ ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（０．８０ ｇ）を添加した。水素ガスを温室において５時間混合物中に泡立てて通入した。セライトのパッドを通す濾過により触媒を除去し、濾液を真空蒸発させた；収量１．２３ ｇ（９８％）。
【０２５３】
３９Ｃ ． １ − （２ −メチル− ４ − （２，３，４，５ −テトラヒドロ− １ −ベンズアゼピン− １ −イルカルボニル ） ベンジルカルバモイル ） − Ｌ −ピロリン− Ｎ，Ｎ −ジメチルアミド
ＤＭＦ（１０ ｍｌ）中の実施例３９Ｂからのアミン（０．１０ ｇ、０．３０２ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ ｍｇ、０．３３２ ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．０７４ ｇ、０．４５３ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において４０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ ｍｌ）中のピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（０．１０７ ｇ、０．７５６ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を温室においてさらに１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗製物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、メタノール：ジクロロメタン５：９５）により精製した；収量０．１１５ ｇ（８２％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４６２．２６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
【０２５４】
実施例 ４０．（４Ｒ） − ４ −ヒドロキシ− １ − （２ −メチル− ４ − （２，３，４，５ −テトラヒドロ− １ −ベンズアゼピン− １ −イルカルボニル ） ベンジルカルバモイル ） − Ｌ −ピロリン− Ｎ，Ｎ −ジメチルアミド
【化７３】
Figure 2004501899
【０２５５】
４０Ａ ． Ｌ −トランス− ４ −ヒドロキシピロリン− Ｎ，Ｎ −ジメチルアミド塩酸塩
ジクロロメタン（１００ ｍｌ）中のＢＯＣ−ヒドロキシピロリン（２．９９ ｇ、１３．８９ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ ｍｌ、２１．２４ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．７４ ｇ、１４．２４ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．７２ ｇ、２１．０９ ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（３．１７ ｇ、１６．６８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を温室において３０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（１００ ｍｌ）で希釈し、０．３ ＭのＫＨＳＯ４、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、無色ゴム状物が得られた。この粗製物質を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０ ｍｌ）の中に取り、温室において１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をトルエンおよびジエチルエーテルとともに共沸させると、白色固体状物が得られた；収量０．４５ ｇ（１７％）。
【０２５６】
４０Ｂ ． （４Ｒ） − ４ −ヒドロキシ− １ − （２ −メチル− ４ − （２，３，４，５ −テトラヒドロ− １ −ベンズアゼピン− １ −イルカルボニル ） ベンジルカルバモイル ） − Ｌ −ピロリン− Ｎ，Ｎ −ジメチルアミド
実施例３９Ｂのアミン（０．１０ ｇ、０．３０２ ｍｍｏｌ）を実施例４０Ａのアミン（０．１５３ ｍｇ、０．７８５ ｍｍｏｌ）と実施例３９Ｃの方法に従い反応させた。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、クロロホルム：メタノール：酢酸９５：４：１）により精製した；収量０．９５ ｇ（６６％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ＝４７８．２６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
上記方法に従い、下記の粗生成物をまた製造した。
【０２５７】
【表１】
Figure 2004501899
【０２５８】
【表２】
Figure 2004501899
【０２５９】
【表３】
Figure 2004501899
【０２６０】
【表４】
Figure 2004501899
【０２６１】
【表５】
Figure 2004501899
【０２６２】
【表６】
Figure 2004501899
【０２６３】
【表７】
Figure 2004501899
【０２６４】
【表８】
Figure 2004501899
【０２６５】
【表９】
Figure 2004501899
【０２６６】
【表１０】
Figure 2004501899
【０２６７】
【表１１】
Figure 2004501899
【０２６８】
【表１２】
Figure 2004501899
【０２６９】
【表１３】
Figure 2004501899
【０２７０】
【表１４】
Figure 2004501899
【０２７１】
【表１５】
Figure 2004501899
【０２７２】
【表１６】
Figure 2004501899
【０２７３】
【表１７】
Figure 2004501899
【０２７４】
【表１８】
Figure 2004501899
【０２７５】
【表１９】
Figure 2004501899
【０２７６】
【表２０】
Figure 2004501899
【０２７７】
【表２１】
Figure 2004501899
【０２７８】
【表２２】
Figure 2004501899
【０２７９】
【表２３】
Figure 2004501899
【０２８０】
実施例 １９１．Ｖ ２ レセプターアゴニストの ｉｎ ｖｉｔｒｏ 活性の測定
アゴニスト活性をすべての化合物について測定し、ＥＣ５０値として報告する。ＥＣ５０値は最大細胞活性化の１／２を引き起こすために必要な化合物の濃度である。すべての化合物は１０ μＭまたはそれより低いＥＣ５０値を有し、典型的な結果を表２６に記載する。
【０２８１】
【表２４】
Figure 2004501899
実施例 １９２．ｉｎ ｖｉｖｏ 抗利尿活性の測定
ブラットロボロ（Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ）ラットはバソプレシン欠乏について認識されたモデルである（概観については下記の文献を参照のこと：ＦＤ Ｇｒａｎｔ、”Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ”、Ｅｘｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ８５、２０２Ｓ−２０９Ｓ、２０００）。これらの動物はバソプレシンを分泌せず、結局大きい体積の希薄尿を産生する。本発明の化合物をブラットロボロ・ラットに投与した（メチルセルロース中の０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）。尿を毎時収集し、体積を対照動物と比較した。実験を通じて、動物は自由に食物および水にアクセス可能であった。代表的結果を表２７に記載する。デスモプレシンについての結果を比較のためにに記載する。
【０２８２】
【表２５】
Figure 2004501899
【０２８３】
実施例 １９３．錠剤のための医薬組成物
活性成分として１００ ｍｇの実施例３９の化合物を含有する錠剤を下記の成分から製造することができる：
実施例３９の化合物　　　　　　　　　　　　２００．０ ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　 ７１．０ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　 １８．０ ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　 １３．０ ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３．０ ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　 １９５．０ ｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　５００．０ ｇ
【０２８４】
材料を配合し、次いでプレスして各々が１００ ｍｇの実施例３９のを含有する２５０ ｍｇの２０００個の錠剤を形成する。
本発明の範囲内に入る化合物は標準的化学技術により容易に製造され、そしてこれらの化合物はＶ２レセプターアゴニストに期待される生物学的性質を有することを以上の実施例は証明する。特に、化合物はバソプレシン欠乏の動物モデルにおいて効力のある抗利尿剤である。こうして、化合物は現在デスモプレシンで治療可能であるヒトの疾患、例えば、中枢尿崩症、夜尿症および夜間多尿症の治療において有効であることが明らかである。さらに、デスモプレシンのような抗利尿剤はある型の尿失禁において有効であることが示唆された。これらの推論はまた本発明の化合物に拡張されるであろう。
【０２８５】
また、デスモプレシンはある種の凝固性疾患の治療において使用される。この作用はまたＶ２レセプターを通して伝達されることを示唆するすぐれた証拠が存在し（例えば、下記文献を参照のこと、ＪＥ Ｋａｕｆｍａｎｎ他、”Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃＡＭＰ”、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０６、１０７−１１６、２０００；Ａ Ｂｅｒｎａｔ他、” Ｖ２ ｒｅｃｅｏｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ＤＤＶＡＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ”、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８２、５９７−６０２、１９９７）、それゆえ本発明の化合物は有効な凝固因子であろう。

Claims (43)

  1. 一般式１または２：
    Figure 2004501899
    〔式中、
    ＷはＮまたはＣ−Ｒ４であり、
    Ｒ１〜Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２およびＣＮから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることができ、
    Ｇ１は一般式３〜８：
    Figure 2004501899
    （式中、
    Ａ１、Ａ４、Ａ７およびＡ１０の各々はＣＨ２、ＯおよびＮＲ５から独立して選択され、
    Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１５の各々はＣＨおよびＮから独立して選択され、
    Ａ５は共有結合でありかつＡ６はＳであるか、あるいはＡ５はＮ＝ＣＨでありかつＡ６は共有結合であり、
    Ａ８およびＡ１２の各々はＮＨ、ＮＣＨ３およびＳから独立して選択され、
    Ａ１６およびＡ１７の両方はＣＨ２であるか、あるいはＡ１６およびＡ１７の一方はＣＨ２でありかつ他方はＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ２、Ｏ、ＳＯａおよびＮＲ５から選択され、
    Ｒ５はＨ、アルキル、ＣＯ−アルキルおよび（ＣＨ２）ｂＲ６から選択され、
    Ｒ６はフェニル、ピリジル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯ２ＨおよびＣＮから独立して選択され、
    ａは０、１または２であり、
    ｂは１、２、３または４であり、
    ＹはＣＨまたはＮであり、そして
    ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＳである）
    から選択される二環式または三環式融合アゼピン誘導体であり、そして
    Ｇ２は一般式９〜１１：
    Figure 2004501899
    （式中、
    Ａｒはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび一置換または多置換のフェニルまたはピリジルから選択され、ここで置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２およびＣＮから独立して選択され、
    Ｄは共有結合またはＮＨであり、
    Ｅ１およびＥ２の両方はＨ、ＯＭｅまたはＦであるか、あるいはＥ１およびＥ２の一方はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＢｎ、ＯＰｈ、ＯＡｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＢｎまたはＮＨＡｃであり、そして他方はＨであるか、あるいはＥ１およびＥ２は一緒になって＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｇＯ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｇＳ−であり、
    Ｆ１およびＦ２の両方はＨであるか、あるいは一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、
    ＬはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
    Ｒ７はＨ、アルキル、アルケニルおよびＣＯＲ８から選択され、
    Ｒ８はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
    Ｒ９およびＲ１０の両方はアルキルであるか、あるいは一緒になって−（ＣＨ２）ｈ−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−であり、
    ＶはＯ、Ｎ−ＣＮまたはＳであり、
    ｃは０または１であり、
    ｄは０または１であり、
    ｅは０または１であり、
    ｆは０、１、２、３または４であり、
    ｇは２または３であり、そして
    ｈは３、４または５であり、
    ただしｄおよびｅの両方が０であることはない）
    から選択される基である〕
    により表わされる化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  2. 化合物が一般式１の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  3. ＷがＣ−Ｒ４である、請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  4. Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがＨではない、請求項３に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  5. Ｒ１〜Ｒ４の１つがメチル、ＦまたはＣｌであり、そして他のすべてがＨである、請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  6. 化合物が一般式２の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  7. Ｇ１が一般式３〜７の１つの基である、上記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  8. ＹがＣＨである、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  9. Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項８に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  10. ＺがＳである、請求項８に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  11. ＹがＮであり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  12. Ｇ１が一般式３の基である、請求項７〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  13. Ａ１がＣＨ２であり、そしてＡ２およびＡ３の両方がＣＨである、請求項１２に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  14. Ｇ１が一般式６の基である、請求項７〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  15. Ａ１１がＣＨであり、そしてＡ１２がＳである、請求項１４に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  16. Ｇ１が一般式８の基である、請求項７〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  17. Ａ１７がＣＨ２である、請求項１６に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  18. Ａ１６がＣＨ２である、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  19. Ｇ２が一般式９の基である、上記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  20. Ａｒが一または多置換のフェニルである、請求項１９に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  21. ＡｒがＦおよびＣｌから選択される少なくとも２つハロゲン原子で置換されたフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  22. Ａｒが２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  23. Ｇ２が一般式１０の基である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  24. Ｒ７がＣＯＲ８である、請求項２３に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  25. Ｒ８がＮ（アルキル）２である、請求項２４に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  26. Ｇ２が一般式１１の基である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  27. Ｆ１およびＦ２は一緒になって＝Ｏである、請求項２６に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  28. Ｅ１およびＥ２の両方がＨであるか、あるいは一方がＨでありかつ他方がＯ−アルキルである、請求項２６または２７に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  29. Ｅ１およびＥ２の一方がＨでありかつ他方がＯ−アルキルであり、そしてＣＥ１Ｅ２中心における立体化学がＲ絶対配置を有する、請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  30. 環窒素に隣接する立体化学がＳ絶対配置を有する、請求項２６〜２９のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩。
  31. 下記から選択される請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩：
    １−（４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイドメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
    １−（４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイドメチルベンゾイル］ −３−メチルベンゾイル）−５−（３−ピリジル）メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
    １−（３−クロロ−４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
    ４−（３−クロロ−４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン、
    １−（３−クロロ−４−（３−（メチルオキシカルボニル）プロパノイルアミノメチル）ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン、
    １−（２−メチル−４−（５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル）−３−（メチルオキシカルボニル）尿素、
    １−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−４−メトキシ−１−（３−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−１−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
    （４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および
    （４Ｒ）−１−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアミド。
  32. 下記から選択される請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体または薬学上許容される塩：
    １−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および
    （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−ピロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
  33. 医学組成物の１成分としての、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  34. 夜尿症、夜間多尿症、中枢尿崩症から生ずる多尿症、尿失禁または出血性障害を治療する治療剤としての、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  35. 活性剤として、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
  36. 多尿症の治療するために使用する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 尿失禁の治療するために使用する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  38. 排尿を遅延するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
  39. 出血性障害の治療するために使用する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  40. 治療を必要とする患者に有効量の請求項３５に記載の組成を投与することを含んでなる、夜尿症、夜間多尿症および尿崩症を治療する方法。
  41. 治療を必要とする患者に有効量の請求項３５に記載の組成を投与することを含んでなる、尿失禁を抑制する方法。
  42. 治療が排尿を遅延する、請求項４１に記載の尿失禁を抑制する方法。
  43. 治療を必要とする患者に有効量の請求項３５に記載の組成を投与することを含んでなる、出血性障害を治療する方法。
JP2002505374A 2000-06-26 2001-06-21 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 Expired - Fee Related JP3935071B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015601.8A GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-06-26 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/002737 WO2002000626A1 (en) 2000-06-26 2001-06-21 Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005011930A Division JP2005104990A (ja) 2000-06-26 2005-01-19 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004501899A true JP2004501899A (ja) 2004-01-22
JP2004501899A5 JP2004501899A5 (ja) 2005-12-22
JP3935071B2 JP3935071B2 (ja) 2007-06-20

Family

ID=9894399

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002505374A Expired - Fee Related JP3935071B2 (ja) 2000-06-26 2001-06-21 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
JP2005011930A Withdrawn JP2005104990A (ja) 2000-06-26 2005-01-19 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005011930A Withdrawn JP2005104990A (ja) 2000-06-26 2005-01-19 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7176195B2 (ja)
EP (1) EP1294698B1 (ja)
JP (2) JP3935071B2 (ja)
KR (1) KR100805808B1 (ja)
CN (1) CN1308313C (ja)
AT (1) ATE368650T1 (ja)
AU (2) AU2001274290B9 (ja)
CA (1) CA2412555A1 (ja)
CZ (1) CZ304037B6 (ja)
DE (1) DE60129697T2 (ja)
GB (1) GB0015601D0 (ja)
HK (1) HK1059780A1 (ja)
HU (1) HU229315B1 (ja)
IL (1) IL153358A0 (ja)
MX (1) MXPA02012779A (ja)
NO (1) NO324217B1 (ja)
NZ (1) NZ523066A (ja)
PL (1) PL359187A1 (ja)
RU (1) RU2269517C2 (ja)
UA (1) UA73177C2 (ja)
WO (1) WO2002000626A1 (ja)
ZA (1) ZA200300403B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
JP2008509972A (ja) * 2004-08-20 2008-04-03 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 抗利尿薬として有用なヘテロ環式縮合化合物
JP2008510684A (ja) * 2004-08-24 2008-04-10 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬
JP2013523706A (ja) * 2010-04-01 2013-06-17 ヴァンティア リミテッド 新規な多形体
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法
JP2014509638A (ja) * 2011-03-31 2014-04-21 ヴァンティア リミテッド １−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−ｌ−プロリン−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの調製方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
JP4629657B2 (ja) * 2003-04-11 2011-02-09 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1622698B1 (en) * 2003-05-02 2010-01-06 Worcester Polytechnic Institute Composite gas separation modules having high tamman temperature intermediate layers
EP1512687A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-09 Ferring B.V. Piperazines as oxytocin agonists
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
MXPA06014495A (es) * 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) * 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
WO2012121973A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Life Technologies Corporation Compounds and methods for conjugation of biomolecules
RU2480468C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-27 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПАРА-МЕТОКСИАНИЛИДА 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
CN103373960B (zh) * 2012-04-24 2017-03-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
WO2020154581A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
DE69530690T2 (de) * 1994-06-15 2004-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
CN1183134C (zh) 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
NZ502448A (en) * 1997-07-30 2002-12-20 Wyeth Corp Tricyclic vasopressin agonists and medicaments containing these compounds
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509972A (ja) * 2004-08-20 2008-04-03 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 抗利尿薬として有用なヘテロ環式縮合化合物
JP4705105B2 (ja) * 2004-08-20 2011-06-22 バンテイア・リミテツド 抗利尿薬として有用なヘテロ環式縮合化合物
JP2008510684A (ja) * 2004-08-24 2008-04-10 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬
JP2010285442A (ja) * 2004-08-24 2010-12-24 Vantia Ltd バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬
WO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
JPWO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
JP2013523706A (ja) * 2010-04-01 2013-06-17 ヴァンティア リミテッド 新規な多形体
JP2014509638A (ja) * 2011-03-31 2014-04-21 ヴァンティア リミテッド １−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−ｌ−プロリン−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの調製方法
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB0015601D0 (en) 2000-08-16
RU2269517C2 (ru) 2006-02-10
AU2001274290B9 (en) 2006-06-29
ZA200300403B (en) 2004-04-02
ATE368650T1 (de) 2007-08-15
KR20030010738A (ko) 2003-02-05
HUP0301339A3 (en) 2004-10-28
NO20026094L (no) 2003-02-24
NO324217B1 (no) 2007-09-10
UA73177C2 (en) 2005-06-15
AU2001274290B2 (en) 2006-06-01
HUP0301339A2 (hu) 2003-08-28
MXPA02012779A (es) 2003-09-22
AU7429001A (en) 2002-01-08
CA2412555A1 (en) 2002-01-03
US7176195B2 (en) 2007-02-13
WO2002000626A1 (en) 2002-01-03
HU229315B1 (en) 2013-10-28
NZ523066A (en) 2004-03-26
KR100805808B1 (ko) 2008-02-22
JP3935071B2 (ja) 2007-06-20
NO20026094D0 (no) 2002-12-18
PL359187A1 (en) 2004-08-23
EP1294698B1 (en) 2007-08-01
US20040038962A1 (en) 2004-02-26
CN1308313C (zh) 2007-04-04
DE60129697T2 (de) 2008-06-05
JP2005104990A (ja) 2005-04-21
CZ304037B6 (cs) 2013-09-04
HK1059780A1 (en) 2004-07-16
DE60129697D1 (de) 2007-09-13
CN1462269A (zh) 2003-12-17
IL153358A0 (en) 2003-07-06
EP1294698A1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3935071B2 (ja) 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
AU2001274290A1 (en) Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents
ES2339786T3 (es) Compuestos condensados heterociclicos que son utiles como agentes antidiureticos.
US7560454B2 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
US6664249B1 (en) Bicyclic vasopressin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050119

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050119

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20050119

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20050209

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20050222

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050520

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050527

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20050621

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20050621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050819

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051108

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060201

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060502

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060711

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061102

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20061225

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070306

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070316

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100330

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140330

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees