ES2339786T3 - Compuestos condensados heterociclicos que son utiles como agentes antidiureticos. - Google Patents

Compuestos condensados heterociclicos que son utiles como agentes antidiureticos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1, o un compuesto el cual es un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: W se selecciona de N y CR4; X se selecciona de CH(R8), O, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH y C(=R8); G1 es un derivado de azepina fusionado bicíclico o tricíclico que se selecciona de las fórmulas generales 2 a 9 o un derivado de anilina de acuerdo con la fórmula general 10 **(Ver fórmula)** cada uno de A1, A4, A7 y A10 se selecciona independientemente de CH2, C=O, O y NR10; cada uno de A2, A3, A9, A11, A13, A14, A15, A19 y A20 se selecciona independientemente de CH y N; ya sea que A5 es un enlace covalente y A6 es S; o A5 es N=CH y A6 es un enlace covalente; cada uno de A8, A12, A18 y A21 se selecciona independientemente de CH=CH, NH, NCH3 y S; A16 y A17 son ambos CH2 o uno de A16 y A17 es CH2 y el otro se selecciona de C=O, CH(OH), CF2, O, SOc y NR10; Y se selecciona de CH=CH o S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF3 y O-alquilo; R3 se selecciona de H y alquilo; R4 - R7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF3, OH y O-alquilo; R8 se selecciona de H, (CH2)bR9 y (C=O)(CH2)bR9; R9 se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, OH, O-alquilo, OC(=O)alquilo, NH2, NHalquilo, N(alquilo)2, CHO, CO2H, CO2alquilo, CONH2, CONHalquilo, CON(alquilo)2 y CN; R10 se selecciona de H, alquilo, COalquilo y (CH2)dOH; R11 se selecciona de alquilo, (CH2)dAr, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, (CH2)dCOOalquilo, (CH2)dCOOH y (CH2)dOAr; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, F, Cl, Br, CH(OCH3)2, CHF2, CF3, COOalquilo, CONHalquilo, (CH2)dNHCH2Ar, CON(alquilo)2, CHO, COOH, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, N(alquilo)2, CONH(CH2)dAr y Ar; Ar se selecciona de heterociclos sustituidos opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente; a se selecciona entre 1, 2 y 3; b se selecciona entre 1, 2, 3 y 4; c se selecciona entre 0, 1 y 2; y d se selecciona entre 0, 1, 2 y 3. (Esquema pasa a página siguiente)

Description

Compuestos condensados heterocíclicos que son útiles como agentes antidiuréticos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una clase de nuevas entidades químicas las cuales actúan como agonistas de la hormona peptídica vasopresina. Éstas reducen la producción de orina de los riñones y de esta manera son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas caracterizadas por la poliuria. También son útiles en el control de la incontinencia urinaria y trastornos de sangrado.
Se reivindica la prioridad de la solicitud EP número 04104006.4 y la solicitud de patente de Estados Unidos número 60/602890, que tienen ambas fecha de presentación de 20 de Agosto de 2004.
Antecedentes
La vasopresina es una hormona peptídica que es secretada por la glándula pituitaria posterior. La vasopresina es descrita además p. 1 - 3 en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/00626 con la fecha de publicación internacional del 3 de Enero de 2002. La vasopresina actúa sobre el riñón para incrementar la retención de agua y reducir de esta manera la producción de orina. Por esta razón, la vasopresina es conocida alternativamente como la "hormona antidiurética". También actúa sobre la vasculatura, donde produce un efecto hipertensivo. Los receptores celulares que median estas dos acciones han sido caracterizados y se ha mostrado que son diferentes. La acción antidiurética es mediada por el receptor de vasopresina tipo 2, comúnmente llamado el receptor de V_{2}. Los agentes que pueden interactuar con el receptor de V_{2} y pueden activarlo de la misma manera como la vasopresina son denominados agonistas de receptores de V_{2} (o simplemente agonistas de V_{2}). Estos agentes tendrán una acción antidiurética. Si estos agentes interactúan selectivamente con el receptor de V_{2} y no con los otros subtipos de receptores de vasopresina, entonces no tendrán el efecto hipertensivo de la vasopresina. Esto sería una consideración de seguridad importante y haría atractivos a estos agentes para el tratamiento de condiciones de enfermedades humanas caracterizadas por la poliuria (la cual se toma en este documento para referirse a la producción excesiva de orina).
Permanece la necesidad de agonistas de V_{2} alternativos. Estos compuestos pueden ser ventajosamente compuestos no peptídicos, fáciles de sintetizar.
Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto, la presente invención trata sobre los compuestos de acuerdo con la fórmula 1 de la reivindicación 1, incluyendo tautómeros y sales aceptables de los mismos.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a agonistas de V_{2} novedosos.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones pueden encontrar utilidad en el tratamiento de la poliuria, incluyendo poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación o tratamiento de trastornos de sangrado.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tales como poliuria que incluyen la poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.
De acuerdo con aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de los compuestos y composiciones de la invención en la terapia.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una serie de compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 y a tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
1
En esta fórmula general W se selecciona de N y CR^{4};
X se selecciona de CH(R^{8}), O, S, N(R^{8}), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R^{8}), OC(=O), N(R^{8})C(=O), C(R^{8})=CH y C(=R^{8});
G^{1} es un derivado de azepina fusionado bicíclico o tricíclico que se selecciona de las fórmulas generales 2 a 9 o un derivado de anilina de acuerdo con la fórmula general 10
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2 
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cada uno de A^{1}, A^{4}, A^{7} y A^{10} se selecciona independientemente de CH_{2}, C=O, O y NR^{10};
cada uno de A^{2}, A^{3}, A^{9}, A^{11}, A^{13}, A^{14}, A^{15}, A^{19} y A^{20} se selecciona independientemente de CH y N;
ya sea que A^{5} es un enlace covalente y A^{6} es S; o A^{5} es N=CH y A^{6} es un enlace covalente;
cada uno de A^{8}, A^{12}, A^{18} y A^{21} se selecciona independientemente de CH=CH, NH, NCH_{3} y S;
A^{16} y A^{17} son ambos CH_{2} o uno de A^{16} y A^{17} es CH_{2} y el otro se selecciona de C=O, CH(OH), CF_{2}, O, SO_{c} y NR^{10};
Y se selecciona de CH=CH o S;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF_{3} y O-alquilo;
R^{3} se selecciona de H y alquilo;
R^{4} - R^{7} se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF_{3}, OH y O-alquilo;
R^{8} se selecciona de H, (CH_{2})_{b}R^{9} y (C=O)(CH_{2})_{b}R^{9};
R^{9} se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, OH, O-alquilo, OC(=O)alquilo, NH_{2}, NHalquilo, N(alquilo)_{2}, CHO, CO_{2}H, CO_{2}alquilo, CONH_{2}, CONHalquilo, CON(alquilo)_{2} y CN;
R^{10} se selecciona de H, alquilo, COalquilo y (CH_{2})_{d}OH;
R^{11} se selecciona de alquilo, (CH_{2})_{d}Ar, (CH_{2})_{d}OH, (CH_{2})_{d}NH_{2}, (CH_{2})_{d}COOalquilo, (CH_{2})_{d}COOH y (CH_{2})_{d}OAr;
cada uno de R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente de H, alquilo, F, Cl, Br, CH(OCH_{3})_{2}, CHF_{2}, CF_{3}, COOalquilo, CONHalquilo, (CH_{2})_{d}NHCH_{2}Ar, CON(alquilo)_{2}, CHO, COOH, (CH_{2})_{d}OH, (CH_{2})_{d}NH_{2}, N(alquilo)_{2}, CONH(CH_{2})_{d}Ar y Ar;
Ar se selecciona de heterociclos sustituidos opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente;
a es 1, 2 ó 3;
b es 1, 2, 3 ó 4;
c es 0, 1 ó 2; y
d es 0, 1, 2 ó 3.
Ciertos compuestos dentro del alcance de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando W es nitrógeno y R^{5} o R^{7} es un grupo hidroxi, la hidroxipiridina resultante puede existir como el tautómero de piridona. Se considera que todos estos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Como se utiliza en este texto, el término "alquilo" se propone para designar los grupos alquilo inferior, es decir, los grupos hidrocarburo saturado de entre uno y seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero no están limitados a: C1 - metilo, C2 - etilo, C3 - propilo, isopropilo, ciclopropilo, C4 - n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, C5 - n-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo, dimetilciclopropilo y C6 - n-hexilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.0]hexilo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener uno o más centros estereogénicos ("átomos de carbono asimétricos") y de esta manera pueden exhibir un isomerismo óptico. El alcance de la presente invención incluye todos los epímeros, enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la fórmula general I, incluyendo isómeros individuales, mezclas y racematos.
Ciertos compuestos de la fórmula general 1 son capaces de formar sales con ácidos o bases. Por ejemplo, los compuestos que contienen uno o más átomos de nitrógeno básicos pueden formar sales de adición con ácidos minerales y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido cítrico y ácido benzoico. Los compuestos que contienen grupos ácidos pueden formar sales con bases. Los ejemplos de estas sales incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, trietilamonio y tetraetilamonio. Además, los compuestos que tienen grupos tanto ácidos como básicos pueden formar sales internas (zwitteriones). En cuanto a que estas sales son farmacéuticamente aceptables, éstas se incluyen dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con aspectos de la invención, las realizaciones preferidas de la invención son como se expone a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Estos aspectos comprenden casos donde G^{1} se selecciona de
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3 
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en las que R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se ha definido previamente.
Además, se prefiere el compuesto en el que G^{1} se selecciona de:
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4 
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en las que R^{11} y R^{12} son como se ha definido previamente.
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Se prefiere en mayor grado cuando G^{1} se selecciona de:
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5 
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Se prefiere el compuesto en el que al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} no es H.
Además, se prefiere el compuesto en el que uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} es metilo, Cl o F y el resto son H.
Se prefiere en mayor grado el compuesto en el que R^{2} es metilo o Cl y R^{1} y R^{3} son ambos H.
Se prefiere el compuesto en el que W es C-F, C-Cl o C-Br.
Se prefiere en mayor grado el compuesto en el que W es C-F.
Se prefiere el compuesto en el que X es N(R^{8})C(=O) y a es 1.
Se prefiere en mayor grado el compuesto en el que X es N(R^{8})C(=O), R^{8} es (CH_{2})_{b}R^{9} y a es 1.
Se prefiere el compuesto en el que R^{5} es ya sea H o F y ambos R^{6} y R^{7} son H.
Se prefiere el compuesto en el que W es CR^{4}, X es N(R^{8})C(=O), R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl, R^{3} es H, R^{4} es F y R^{5}, R^{6} y R^{7} son H, y a es 1.
Se prefiere el compuesto en el que G^{1} es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7, en la que Y es CH=CH, A^{16} es CH_{2}, A^{17} es CH_{2}, R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl y R^{3} es H.
Se prefiere el compuesto en el que G^{1} es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2, en la que Y es CH=CH, A^{1} es CH_{2}, ambos A^{2} y A^{3} son CH, R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl y R^{3} es H.
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Se prefiere particularmente un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acético;
Éster metílico del ácido {4-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5,6-difluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5-cloro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-
2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}acético;
\newpage
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hidroxietil)-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hi-
droxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
2-Cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-
2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin-5-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-qui-
noxalin-1-carboxílico;
4-[5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]-diazepin-1-carbonil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1- carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,
4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(7,8-Dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzociclohepten-9-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metilaminoetil)-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(4H,10H-3,3a,9-triaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-(2-hidroxietil)-4-oxo-2,
3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-
benzo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico;
4-[(2-Furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico; y
2-Metil-4-[metil-(2-tiofen-2-ilfenil)carbamoil]bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico.
Los compuestos particularmente preferidos son los agonistas de V_{2} de alta actividad.
Los compuestos de acuerdo con la invención son moléculas pequeñas no peptídicas. Es bien sabido que estos compuestos tienen un potencial significativamente mayor que los péptidos para ser activos oralmente. Como tales, ofrecen más conveniencia y mejor tolerancia del paciente que las entidades peptídicas. Adicionalmente, se sintetizan fácilmente.
De acuerdo con un aspecto, la invención trata sobre una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como un agente activo.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que incorporan un compuesto de acuerdo con la invención utilizado como un agonista de vasopresina, composiciones que son particularmente útiles en el tratamiento de diabetes insípida central, enuresis nocturna y nocturia.
De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición farmacéutica es para el tratamiento de poliuria, control de incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación o tratamiento de trastornos de sangrado.
La composición farmacéutica también puede incluir un segundo agente farmacológico tal como un espasmolítico o un bloqueador de canales de potasio, estos agentes son conocidos en el campo para mejorar la disfunción de vejiga. Preferiblemente, la composición incluye únicamente un constituyente activo. La composición incluirá excipientes seleccionados de agentes de enlace, agentes de abultamiento, dispersantes, solventes, agentes estabilizadores y similares, tales excipientes son conocidos generalmente en el campo.
Cualquier excipiente utilizado dependerá del carácter propuesto de la formulación, el cual dependerá, a su vez, de la ruta de administración propuesta. La administración puede ser oral, transmucosa (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal y rectal), transdérmica o por medio de inyección (tal como subcutánea, intramuscular e intravenosa). Se prefiere generalmente la administración oral. Para la administración oral, la formulación será un comprimido, una cápsula o un sobrecito. Otras formulaciones incluyen polvos secos, soluciones, suspensiones, supositorios y
similares.
De acuerdo con un aspecto, la invención trata sobre el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enuresis nocturna, nocturia, poliuria resultante de diabetes insípida central, incontinencia urinaria y trastornos de sangrado.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de varias enfermedades, trastornos o condiciones. El término "tratamiento" utilizado en este documento se refiere a tanto el tratamiento a fin de curar o aliviar una enfermedad, trastorno o condición como el tratamiento a fin de prevenir el desarrollo de una enfermedad, trastorno o condición. El tratamiento puede realizarse ya sea de una manera aguda o de una manera crónica. El ser humano o animal que es tratado, es decir el paciente, puede ser cualquier mamífero humano o no humano en necesidad del tratamiento de acuerdo con la invención.
En un aspecto adicional, la presente invención describe compuestos para el uso en un procedimiento para tratar o controlar ciertas disfunciones fisiológicas en seres humanos. Los compuestos actúan para reducir la producción de orina y de esta manera el procedimiento de la invención puede aplicarse a todas las condiciones en las cuales la producción elevada de orina es un factor contributivo. Los compuestos también incrementan la producción de las proteínas de coagulación de la sangre conocidas como el Factor VIII o factor von Willebrand y de esta manera se puede emprender el tratamiento de trastornos de sangrado.
En una realización preferida, la condición tratada es la diabetes insípida central. Esta es una condición causada por una incapacidad del cuerpo para producir y secretar vasopresina fisiológicamente activa, con el resultado que la resorción de agua se reduce en gran medida y se producen grandes volúmenes de orina.
En otra realización preferida, la condición tratada es la enuresis nocturna. Ésta es definida como un vaciado de la vejiga mientras que el individuo está durmiendo. Es una condición que afecta principalmente a los niños y pueden estar implicados una variedad de factores en su etiología.
En otra realización preferida, la condición tratada es nocturia. Ésta se define como la producción de suficiente orina durante la noche para requerir que el individuo se despierte y vacíe su vejiga. Nuevamente, esta condición puede ser el resultado de una variedad de factores.
En otra realización preferida, la condición tratada es incontinencia. Esta condición se caracteriza, en parte, por la capacidad y control reducidos de la vejiga de manera que ocurre una micción involuntaria a menos que la vejiga sea vaciada frecuentemente. La incontinencia ha sido dividida en dos condiciones, incontinencia por tensión e incontinencia imperiosa. Se piensa que una variedad de factores etiológicos están involucrados. El tratamiento de acuerdo con la invención es particularmente útil para retardar la necesidad de vaciar la vejiga ("diferimiento de la evacuación") a fin de permitirle al sujeto incontinente un período seco de algunas horas (tal como hasta cuatro horas). Este diferimiento de la evacuación también puede ser útil para la población no incontinente, por ejemplo para las personas obligadas a permanecer en reuniones durante períodos prolongados.
En otra realización preferida, la condición tratada es hemofilia A o enfermedad de von Willebrand. Ésta es una condición en la cual la producción del Factor VIII o factor von Willebrand es reducida y el individuo sufre de sangrado prolongado.
En otra realización preferida, la composición es administrada antes de la cirugía (incluyendo la cirugía dental) para incrementar la coagulabilidad de la sangre y reducir de esta manera la pérdida de sangre peri-operatoria.
La administración de las composiciones de la presente invención será generalmente bajo control de un médico. El médico determinará la cantidad de composición a administrarse y el programa de dosificación, tomando en cuenta la condición física del paciente y los objetivos terapéuticos. Para un paciente adulto con diabetes insípida, una dosis típica podría estar entre 50 mg y 1 g del compuesto activo al día, tomada como un comprimido individual o como hasta cuatro comprimidos durante todo el día. Para las rutas de administración diferentes de la ruta oral, la cantidad de compuesto será reducida, puesto que las rutas no orales tienden a ser más eficientes en términos de suministro de agentes terapéuticos en la circulación sistémica. Para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand y hemofilia A, puede ser necesario que la cantidad de compuesto sea más alta que para el tratamiento de diabetes insípida.
Los aspectos adicionales de la invención se refieren a procedimientos para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones mencionados anteriormente. De acuerdo con un procedimiento conforme a la invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o de la composición farmacéutica descrita anteriormente, es administrada a un paciente en necesidad de este tratamiento. De acuerdo con diferentes aspectos de la invención, trata sobre un procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre enuresis nocturna, nocturia, diabetes insípida, incontinencia urinaria y trastornos de sangrado, que comprende la administración a una persona en necesidad de este tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. De acuerdo con un aspecto preferido, la invención trata sobre un procedimiento para el control de la incontinencia urinaria, donde el tratamiento da por resultado el diferimiento de la evacuación.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que conducirá al efecto terapéutico deseado. La cantidad terapéuticamente efectiva será determinada por el médico que atiende el caso tomando en consideración todos los factores apropiados. Generalmente, una dosis individual comprenderá entre 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, del compuesto activo de acuerdo con la invención. La dosis puede administrarse en una ocasión individual o puede administrarse repetidamente. Cuando se administra repetidamente, puede administrarse en intervalos regulares, tales como una vez, dos veces o tres veces al día o a petición, de acuerdo con la condición que es tratada.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede presentarse en cualquier forma que sea conocida en el campo. Por ejemplo, la formulación puede presentarse como un comprimido, cápsula, polvo, supositorio, crema, solución o suspensión o en una forma más compleja tal como un parche adhesivo. La formulación incluirá generalmente uno o más excipientes, tales como diluyentes, agentes de abultamiento, agentes de enlace, dispersantes, solventes, conservadores, agentes saborizantes y similares. Donde la formulación se presenta como un comprimido o cápsula, los excipientes pueden incluir opcionalmente uno o más agentes para controlar la liberación de las especies activas, tal como un revestimiento de un polímero que sea insoluble a pH bajo pero que sea soluble a pH neutro o alto. Este revestimiento (conocido como un "revestimiento entérico") impide la liberación del agente activo en el estómago pero permite su liberación en los intestinos. La formulación también puede incluir una o más especies adicionales farmacológicamente activas. Preferiblemente, la formulación no incluye estos agentes activos adicionales.
Cuando se utilizan como agentes terapéuticos, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada que sea conocida en el campo. Por ejemplo, puede administrarse por la ruta oral, bucal, sublingual, rectal, intravaginal, nasal, pulmonar o transdérmica. Alternativamente, pueden administrarse por medio de la inyección, incluyendo la inyección intravenosa, subcutánea e intramuscular.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de manipulaciones químicas convencionales. Estas manipulaciones se describen por ejemplo en la solicitud EP 03003394.8 página 14, línea 32 - página 20, línea 31 y el documento WO 03/016316 páginas 12-17.
En general, se puede considerar que los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 consisten de tres partes constituyentes:
\bullet Componente C^{1} correspondiente a G^{1}
\bullet Componente C^{2} correspondiente a la unidad de benzoilo sustituido
\bullet Componente C^{3} correspondiente a la unidad bicíclica, fusionada
6 
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Los productos intermedios que corresponden a estos componentes se preparan y luego se ensamblan para proporcionar el producto final. Estos tres componentes son:
(i)
para C^{1}, una amina preferiblemente una amina primaria o secundaria.
G^{1}-H
(ii)
para C^{2}, un ácido benzoico sustituido
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7 
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(iii)
para C^{3}, una amina secundaria, bicíclica, fusionada
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8 
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Se reconocerá que el ácido benzoico sustituido para C^{2} tiene dos grupos funcionales que necesitarán protección temporal durante el ensamble del compuesto final. Los principios de la protección de grupos funcionales son bien conocidos en el campo y se describen en, por ejemplo, J.F.W.: McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley, 1991; y P.J. Kocienski, "Protecting groups", Georg Thieme Verlag, 1994. El grupo ácido carboxílico será protegido usualmente como un éster, tal como el éster de metilo, bencilo o terc-butilo. La amina primaria será protegida usualmente como un derivado de carbamato tal como el carbamato de terc-butilo (derivado de BOC), el carbamato de bencilo (CBZ o más simplemente derivado de Z) o el carbamato de 9-fluorenilmetilo (derivado de Fmoc). Otros grupos funcionales pueden requerir protección. Por ejemplo, el grupo X puede incluir uno o más grupos amino primarios o secundarios los cuales pueden necesitar protección. En la siguiente descripción general de la metodología de síntesis se asumirá que esta protección se utiliza cuando sea necesario.
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(i) Preparación de amina para C^{1}
Las aminas secundarias correspondientes a C^{1} donde G^{1} es un grupo de acuerdo con las fórmulas generales 2 - 9 no son comercialmente disponibles en general. Se pueden preparar de acuerdo con procedimientos publicados o por medio de modificaciones obvias de estos procedimientos. Las referencias principales particularmente relevantes incluyen las siguientes: Aranapakam y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico y colaboradores, Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico y colaboradores, Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti y colaboradores, J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti y colaboradores, J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti y colaboradores, J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri y colaboradores, Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald y colaboradores, J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder y colaboradores, J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois y colaboradores, J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro y colaboradores, J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright y colaboradores, J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto y colaboradores, Tet. Lett. 24, 1983, 4711; y la Solicitud de patente internacional, número de publicación WO99/06403. Donde G^{1} es un grupo de acuerdo con la fórmula general 10, se puede preparar de acuerdo con procedimientos publicados o modificaciones obvias de los mismos. En particular, se puede utilizar un procedimiento conocido como la reacción de Suzuki la cual está bien descrita en la bibliografía, una referencia particular es Hao y colaboradores, Hecheng Huaxue 8(4), 2000, 335-338.
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(ii) Preparación de ácido benzoico sustituido para C^{2}
Los ácidos benzoicos sustituidos correspondientes a C^{2} no son generalmente artículos comercializados, pero se pueden preparar utilizando procedimientos publicados o variaciones obvias de estos procedimientos.
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(iii) Preparación de amina secundaria, bicíclica, fusionada para C^{3}
Algunas de las aminas secundarias, bicíclicas, fusionadas correspondientes a C^{3} son comercialmente disponibles. Aquellas que no lo son pueden prepararse de acuerdo con procedimientos publicados o por medio de modificaciones obvias de estos procedimientos. Las referencias principales particularmente relevantes incluyen las siguientes: Keller y colaboradores, Polyhedron (1983), 2(7), 595-602; Bradley y colaboradores, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic y Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1972), (16), 2019-23; Hoenel y colaboradores, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1980), (9), 1933-9. Jacobsen y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(1), 158-75.
Con los tres componentes en mano, protegidos adecuadamente si es necesario, el ensamble del compuesto final requiere la formación de dos enlaces: entre C^{1} y C^{2} y entre C^{2} y C^{3}. Estos pasos de formación de enlaces se pueden tomar en cualquier orden. De esta manera, se pueden proponer las siguientes secuencias:
C^{1} + C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}
C^{2} + C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}
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(i) Formulación del enlace de C^{1}-C^{2}
El enlace entre C^{1} y C^{2} es un enlace de amida simple. La química para hacer estos enlaces a partir de un ácido carboxílico y una amina secundaria o primaria es bien conocida en el campo de la síntesis orgánica y particularmente en el campo de la síntesis de péptidos. El ácido carboxílico se puede convertir en una especie más reactiva tal como un cloruro ácido (utilizando, por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) o un anhídrido mezclado (utilizando cloroformiato de isobutilo). Esta especie reactiva luego se agrega a la amina secundaria o primaria en un solvente adecuado, generalmente un solvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina y se permite que la reacción proceda a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del solvente. La selección de la temperatura y el tiempo permitido para la reacción dependerán de la reactividad de los dos componentes.
Alternativamente, el ácido carboxílico y la amina secundaria pueden mezclarse en un solvente adecuado como antes, opcionalmente en presencia de una base y un agente de condensación agregado. Los agentes de condensación adecuados incluyen carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodii-
mida (EDC, también WSCDI para carbodiimida soluble en agua), reactivos de fósforo tales como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP®) y ureas tales como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU).
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(ii) Formación del enlace de C^{2}-C^{3}
El enlace entre C^{2} y C^{3} es una urea. El primer paso en la formación de este enlace es generalmente hacer reaccionar el derivado de amina bicíclica, fusionada con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como 1-cloroformiato de triclorometilo, bis(triclorometil)carbonato o carbonildiimidazol. Nuevamente, se utilizará generalmente un solvente aprótico y una base de amina terciaria. El producto intermedio formado en este paso no es aislado usualmente. La amina se agrega y la reacción se deja continuar, formando directamente el carbamato o urea. Como una alternativa, el producto intermedio reactivo se puede formar por medio de la reacción de C^{2} con el equivalente de fosgeno y la amina bicíclica, fusionada que se agrega en la segunda parte de la síntesis.
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La presente invención es ilustrada adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales se proponen para demostrar la aplicación de la invención pero no para limitar el alcance de la misma.
Ejemplos Abreviaciones
Se han utilizado las siguientes abreviaciones.
9 
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Preparación de Productos Intermedios
Los reactivos correspondientes al fragmento G^{1} fueron comercialmente disponibles o se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados excepto donde se detalla en los Ejemplos específicos. Los Ejemplos A a G describen la síntesis de los productos intermedios. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se describen en los Ejemplos 1 a 219.
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Ejemplo A Ácido 4-(terc-Butiloxicarbonilaminometil)-3-clorobenzoico
10 
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A1. 4-Bromometil-3-clorobenzoato de metilo
A una solución de 3-cloro-4-metilbenzoato de metilo (5,0 g, 27,1 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se agregó NBS (5,8 g, 32,0 mmol) y AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 0:100 a 5:95); rendimiento 5,96 g (84%).
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A2. Ácido 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-3-clorobenzoico
A una solución saturada de amoniaco en etanol (170 ml) se agregó el 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo del Ejemplo A1 (5,5 g, 20,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentro in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico y los cristales resultantes de color blanco se filtraron y se lavaron con más éter dietílico. A una solución de este sólido en agua (100 ml) se agregaron soluciones de (BOC)_{2}O (5,0 g, 23,0 mmol) en dioxano (100 ml) e hidróxido de sodio (1,86 g, 46,0 mmol) en agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo acuoso se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con cloroformo/IPA. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 2,8 g (67%).
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Ejemplo B 5-Fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona 
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11 
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B1. 1,2-Difluoro-3-nitrobenceno
A una solución de 2,3-difluoroanilina (5,0 g, 38 mmol) en ácido tetrafluoroborónico acuoso (48%, 18 ml) se agregó nitrito de sodio (3,9 g, 57 mmol) durante 20 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo/sal. Después de 1 hora, la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con ácido tetrafluoroborónico acuoso y una mezcla de acetona/éter dietílico (40:60). El material precipitado se agregó a una mezcla de cobre (8,0 g, 121 mmol) y nitrito de sodio (39 g, 570 mmol) en agua (90 ml) durante 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla se acidificó con ácido sulfúrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc: éter de pet. 20:80); rendimiento 1,4 g (25%).
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B2. Éster etílico del ácido (2-fluoro-6-nitrofenilamino) acético
A una solución del 1,2-difluoro-3-nitrobenceno del Ejemplo B1 (1,9 g, 12 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se agregó clorhidrato de éster etílico de glicina (1,7 g, 12 mmol), fluoruro de potasio (1,2 g, 20 mmol), 18-corona-6 (309 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,6 ml, 26 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 20:80); rendimiento 2,1 g, 73%.
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B3. 5-Fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
A una solución desgasificada del éster etílico del ácido (2-fluoro-6-nitrofenilamino)acético del Ejemplo B2 (2,1 g, 8,7 mmol) en metanol (65 ml) se agregó paladio sobre carbón (10%, 600 mg). El gas de hidrógeno se burbujeó a través de la mezcla durante 75 minutos, se filtró a través de Celite® y se redujo in vacuo. Los residuos se purificaron por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 50:50); rendimiento 1,02 g, 71%.
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Ejemplo C Ácido 4-ciano-3-metilbenzoico 
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12 
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A una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 10,2 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó gota a gota una solución 2,5 M de n-butil-litio (4,48 ml, 11,2 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y luego se vertió sobre dióxido de carbono sólido (5 g) en THF (50 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 veces). La capa acuosa se acidificó por medio de la adición de HCl concentrado y se extrajo con cloroformo (3 veces). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 1,2 g (73%).
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Ejemplo D
Ácido 4-ciano-2-metilbenzoico
13
El 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (2,0 g, 10,2 mmol) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo C para proporcionar un sólido de color amarillo el cual se trituró con hexano y se filtró; rendimiento 0,96 g (59%).
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Ejemplo E Ácido 4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico
14
E1. Ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico
El 4-bromo-3-fluorotolueno (8,33 g, 44,07 mmol) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo C para proporcionar un sólido de color blanco; 4,89 g (72%).
E2. 2-Fluoro-4-metilbenzoato de metilo
A una solución del ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico del Ejemplo E1 (6,04 g, 39,18 mmol) en tolueno (80 ml) se agregó cloruro de tionilo (65 ml, 89,11 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se agregó metanol (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido color castaño; rendimiento 5,07 g (77%).
E3. 4-Bromometil-2-fluorobenzoato de metilo
El 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo del Ejemplo E2 (5,07 g, 30,16 mmol) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo A1. El producto se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 20:80); rendimiento 5,9 g, (80%).
E4. Ácido 4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico
El 4-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo del Ejemplo E3 (5,9 g, 24,13 mmol) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo A2. El producto se recristalizó de dioxano/éter de pet. para proporcionar cristales de color blanco; rendimiento 2,46 g (38%).
Ejemplo F (4-Aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-il)metanona
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F1. 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-benzonitrilo
A una solución de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina (0,80 g, 5,4 mmol) en diclorometano (40 ml) se agregó el ácido 4-ciano-3-metilbenzoico del Ejemplo C (0,96 g, 6,0 mmol), trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,66 g, 5,4 mmol) y WSCDI (2,2 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y KHSO_{4} 1M. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo se purifico por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 30:70); rendimiento 1,1 g, 70%.
F2. (4-Aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-il)metanona
A una solución del 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)benzonitrilo del Ejemplo F1 (430 mg, 1,48 mmol) en metanol (25 ml) se agregó cloruro de cobalto (II) (710 mg, 3,0 mmol) y se enfrió en un baño de hielo/agua. El borohidruro de sodio (570 mg, 15 mmol) se agregó en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, se agregó HCl 1N (acuoso) (20 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® y el Celite® se lavó con 2-propanol:cloroformo, 20:80 (100 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se basificó con NaOH 2N (acuoso), se agregó cloroformo y la mezcla se filtró a través de Celite®. El Celite® se lavó con cloroformo. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó y se evaporó, rendimiento 340 mg, 78%.
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Ejemplo G (4-Aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona
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G1. 4-(5H,11H-Benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metil-benzonitrilo
A una solución de ácido 4-ciano-3-metilbenzoico del Ejemplo C (1,2 g, 7,5 mmol) y cloruro de tionilo (3,6 ml, 54 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregó 10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepina (1,4 g, 7,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc:éter de pet., 30:70 a 80:20) para proporcionar un sólido de color crema, rendimiento 1,5 g, 63%.
G2. (4-Aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo F2, el 4-(5H,11H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbenzonitrilo del Ejemplo G1 (1,5 g, 4,6 mmol) se trató con cloruro de carbonato (II) (2,2 g, 9,2 mmol) y borohidruro de sodio (1,75 g, 46 mmol) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido, rendimiento 680 mg, 44%.
Ejemplo 1 Éster terc-butílico del ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencil-carbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}-acético 
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1A. Éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-6-nitrofenilamino)propiónico
A una solución del 1,2-difluoro-3-nitrobenceno del Ejemplo B1 (500 mg, 3,1 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agregó el clorhidrato de éster metílico de \beta-alanina (440 mg, 3,1 mmol), fluoruro de potasio (310 mg, 5,3 mmol), 18-corona-6 (84 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (1,2 ml, 7 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 25:75); rendimiento 650 mg, 86%.
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1B. 6-Fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
A una solución desgasificada del éster metílico del ácido 3-(2-fluoro-6-nitrofenilamino)propiónico del Ejemplo 1A (650 mg, 2,7 mmol) en metanol (40 ml) se agregó paladio sobre carbón (10%, 200 mg). El gas de hidrógeno se burbujeó a través de la mezcla durante dos horas, se filtró a través de Celite® y se redujo in vacuo. El residuo se disolvió en propan-2-ol (20 ml) y a éste se agregó ácido acético (2 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas, se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se redujo in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno; rendimiento 480 mg, 99%.
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1C. Éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]-diazepin-1-il)acético
A una solución de la 6-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona del Ejemplo 1B (220 mg, 1,2 mmol) en DMF (4 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 48 mg, 1,2 mmol) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se agregó bromoacetato de terc-butilo (190 \mul, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y la capa orgánica se redujo in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: EtOAc:éter de pet. 60:40); rendimiento 240 mg, 67%.
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1D. Éster terc-butílico del ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-[1,4]diazepin-1-il}acético
A una solución del éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)acético del Ejemplo 1C (240 mg, 0,80 mmol) en THF (8 ml) se agregó una solución de fosgeno en tolueno (20%, 0,55 ml, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (190 \mul, 1,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla se agregó una solución de (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (220 mg, 0,75 mmol) en THF (2 ml) y diisopropiletilamina (190 \mul, 1,1 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 80:20) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 295 mg, 64%.
E.M.: calculada m/e- 614,72; encontrada [M+H]^{+}- 615,3.
Ejemplo 2 Ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}-acético 
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A una solución del éster terc-butílico del ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b][1,4]diazepin-1-il}acético del Ejemplo 1 (250 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (8 ml) se agregó ácido trifluoroacético (8 ml). La mezcla se agitó durante 90 minutos y se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color blanquecino; rendimiento 220 mg, 99%.
E.M.: calculada m/e- 558,61; encontrada [M+H]^{+}- 559,2.
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Ejemplo 3 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-(2-hidroxietil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-carboxílico 
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A una solución del ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencil-carbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}acético del Ejemplo 2 (170 mg, 0,30 mmol) en THF (6 ml) se agregó N-metilmorfolina (47 \mul, 0,43 mmol) y cloroformiato de isobutilo (57 \mul, 0,43 mmol) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se agregó a una solución de borohidruro de sodio (27 mg, 0,70 mmol) en agua (1,5 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre cloroformo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: metanol:diclorometano 6:94) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 104 mg, 64%.
E.M.: calculada m/e- 544,63; encontrada [M+H]^{+}- 545,2.
Ejemplo 4 Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ilideno}acético
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4A. Éster etílico del ácido (8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ilideno)acético
El fosfonoacetato de trietilo (480 \mul, 2,42 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 97 mg, 2,42 mmol) en THF (5 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. Después de 2 horas, se agregó la 8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona y la mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se agregó salmuera y la mezcla se evaporó. El EtOAc y salmuera se agregaron al residuo y se separaron. La capa orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet. al 100% hasta éter de pet.:EtOAc 90:10) para proporcionar un sólido de color verde identificado como el éster etílico del ácido (8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-iliden)acético; rendimiento 50 mg, 18% y un sólido de color verde identificado como el éster etílico del ácido (8-fluoro-1,2-dihidroquinolin-4-il)acético; rendimiento 20 mg, 7%.
4B. Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-iliden}acético
Una mezcla del éster etílico del ácido (8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ilideno)acético del Ejemplo 4A (50 mg, 0,21 mmol), cloroformiato de triclorometilo (28 \mul, 0,23 mmol), diisopropiletilamina (41 \mul, 0,23 mmol) y una espátula pequeña de carbón activado en tolueno (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF al cual se agregó una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona del Ejemplo G (77 mg, 0,23 mmol) y diisopropiletilamina (41 \mul, 0,23 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas, se evaporó y el residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc:éter de pet., 20:80 a 50:50) para proporcionar un sólido de color blanco, rendimiento 4 mg (3%).
E.M.: calculada m/e- 592,7; encontrada [M+H]^{+}- 593,2.
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Ejemplo 5 Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2-dihidroquinolin-4-il}acético
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Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 4B, el éster etílico del ácido (8-fluoro-1,2-dihidroquinolin-4-il)acético del Ejemplo 4A (20 mg, 0,085 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de triclorometilo (11 \mul, 0,094 mmol) y (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona del Ejemplo G (31 mg, 0,094 mmol). La purificación en sílice (EtOAC:éter de pet., 20:80 a 50:50) proporcionó un sólido de color blanco, rendimiento 4 mg (8%).
E.M.: calculada m/e- 592,7; encontrada [M+H]^{+}- 593,2.
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acético 
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A una mezcla (75 mg, 0,13 mmol) del éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ilideno}acético del Ejemplo 4 y el éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2-dihidroquinolin-4-il}acético del Ejemplo 5 se disolvió en metanol (50 ml). A la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbón y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó. La mezcla se disolvió nuevamente en metanol (50 ml), se agregó una cantidad catalítica adicional de paladio al 10% sobre carbón y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco, rendimiento 74 mg (97%).
E.M.: calculada m/e- 594,7; encontrada [M+H]^{+}- 595,2.
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Ejemplo 7 Éster terc-butílico del ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencil-carbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético 
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7A. Éster terc-butílico del ácido (5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético
A una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (475 mg, 2,86 mmol) en THF (10 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 115 mg, 2,86 mg) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se enfrío en un baño de hielo/agua. Se agregó bromoacetato de terc-butilo (460 \mul, 2,86 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre salmuera y EtOAc y la capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: EtOAc;éter de pet. 40:60) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 500 mg, 62%.
7B. Éster terc-butílico del ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencil-carbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético
A una solución del éster terc-butílico del ácido (5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético del Ejemplo 7A (84 mg, 0,30 mmol) en tolueno (4,0 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (36 \mul, 0,30 mmol), diisopropiletilamina (54 \mul, 0,30 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en THF (3,0 ml) y se agregó a una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (85 mg, 0,29 mmol) en THF (3,0 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 75:25) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 120 mg, 66%.
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Ejemplo 8 Ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético 
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A una solución del éster terc-butílico del ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético del Ejemplo 7B (105 mg, 0,175 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se agregó ácido trifluoroacético (4,0 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 95 mg, 100%.
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Ejemplo 9 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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A una solución del ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencil-carbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético del Ejemplo 8 (70 mg, 0,13 mmol) en THF (4,0 ml) se agregó N-metilmorfolina (18 \mul, 0,18 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó cloroformiato de isobutilo (23 \mul, 0,18 mmol). La mezcla se agitó en el baño de hielo/agua durante 1 hora, se filtró y se agregó a una solución de borohidruro de sodio (12 mg, 0,32 mmol) en agua (1,0 ml) en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de amonio saturado (1 ml) y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 56 mg, 81%.
Ejemplo 10 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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A una solución de la 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico del Ejemplo 9 (105 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó periodinano Dess-Martin (100 mg, 0,24 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó. El residuo se tomó en cloroformo y agua y se separó. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente metanol:diclorometano 4:96) para proporcionar un sólido de color blanco: rendimiento 73 mg, 69%.
E.M.: calculada m/e- 528,59; encontrada [M+H]^{+}- 529,4.
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Ejemplo 11 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metilaminoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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El clorhidrato de metilamina (68 mg, 1,0 mmol) se agregó a una solución de la 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico del Ejemplo 10 (53 mg, 0,1 mmol) en metanol (4,0 ml) luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó diisopropiletilamina (185 \mul, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó ácido acético (0,40 ml) y cianoborohidruro de sodio (6,3 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con tolueno y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente diclorometano:metanol:trietilamina 95:4:1) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 22 mg, 41%.
E.M.: calculada m/e- 543,64; encontrada [M+H]^{+}- 544,8.
Ejemplo 12 Éster terc-butílico del ácido {15-cloro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencil-carbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético
28
12A. terc-Butil-(2-cloro-6-nitrofenil)amina
Una mezcla de 2,3-dicloronitrobenceno (5 g, 26 mmol), terc-butilamina (7,4 ml, 71 mmol) y etanol (2,5 ml) se calentó a 150ºC en un tubo sellado durante 3 días. La mezcla se evaporó, el residuo se tomó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo; rendimiento 5,3 g, 90%.
12B. N*2*-terc-Butil-3-clorobenceno-1,2-diamina
Una solución de cloruro de titanio (III) (10% en peso en ácido clorhídrico al 20-30%, 120 ml, 78 mmol) se agregó gota a gota a una solución de terc-butil-(2-cloro-6-nitrofenil)-amina del Ejemplo 12A (5,7 g, 25 mmol) y acetato de sodio (112 g, 1,4 moles) en metanol (205 ml) y agua (63 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, se agregó agua para disolver los sólidos restantes y el solvente orgánico se evaporó. La mezcla se neutralizó con carbonato ácido de sodio sólido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color naranja; rendimiento 4,7 g, 94%.
12C. 4-terc-Butil-5-cloro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
El bromuro de bromoacetilo (2,8 ml, 32 mmol) se agregó gota a gota a una solución de la N*2*-terc-butil-3-clorobenceno-1,2-diamina del Ejemplo 12B (4,1 g, 21 mmol) y diisopropiletilamina (11 ml, 63 mmol) en THF (75 ml) mientras se enfriaba a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se evaporó. Se agregó cloroformo y la mezcla se lavó con carbonato ácido de sodio, se secó y se evaporó. Al residuo se agregó acetonitrilo (90 ml), diisopropiletilamina (5,6 ml, 32 mmol) y yoduro de sodio (3,2 g, 21 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se tomó en cloroformo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAc 100:0 a 50:50) para proporcionar un sólido de color naranja; rendimiento 1,5 g, 29%.
12D. 5-Cloro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
La 4-terc-butil-5-cloro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 12C (1,5 g, 6,1 mmol) se suspendió en ácido sulfúrico 2N (45 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró y el material filtrado se neutralizó con carbonato ácido de sodio, se extrajo con EtOAc, se secó y se evaporó. El residuo se tomó en etanol (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó borohidruro de sodio (460 mg, 12 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (1 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró con agua helada, se filtró, se lavó con agua helada y se secó in vacuo sobre pentóxido de fósforo para proporcionar un sólido de color naranja; rendimiento 550 mg, 49%.
12E. Éster terc-butílico del ácido (5-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético
Siguiendo el mismo procedimiento que aquel descrito para el Ejemplo 1C, la 5-cloro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 12D (350 mg, 1,9 mmol) se hizo reaccionar con hidruro de sodio (60%, 84 mg, 2,1 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (340 \mul, 2,1 mmol). El producto se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAc 100:0 a 50:50) para proporcionar un sólido de color pardo; rendimiento 450 mg, 79%.
12F. Éster terc-butílico del ácido {5-cloro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético
Siguiendo el mismo procedimiento que aquel descrito para 1D, el éster terc-butílico del ácido (5-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético del Ejemplo 12E (450 mg, 1,5 mmol) se trató con fosgeno (2,0 mmol) y diisopropiletilamina (2,0 mmol) seguido por la (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (450 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (2,0 mmol). El producto se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAC, 100:0 a 50:50) para proporcionar un sólido de color rojo pálido; rendimiento 510 mg, 54%.
E.M.: calculada m/e- 617,15; encontrada [M+H]^{+}- 617,2 (^{35}Cl).
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Ejemplo 13 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
29
13A. (5-Fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-acetonitrilo
El hidruro de sodio (60%, 84 mg, 2,1 mmol) se agregó a una solución de la 5-fluoro-3,4-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (316 mg, 1,9 mmol) en THF (2,0 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó bromoacetonitrilo (146 \mul, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, se separó y la fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet. al 100% luego EtOAc:éter de pet. 20:80); rendimiento 183 mg, 47%
13B. 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
A una solución del (5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acetonitrilo del Ejemplo 13A (183 mg, 0,89 mmol) en THF (2 ml) se agregó una solución de fosgeno en tolueno (20%, 0,61 ml, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (200 \mul, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla se agregó una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (260 mg, 0,89 mmol) en THF (2 ml) y diisopropiletilamina (155 \mul, 0,89 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 80:20 hasta EtOAc al 100%) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 268 mg, 57%.
E.M.: calculada m/e- 525,58; encontrada [M+H]^{+}- 526,1.
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Ejemplo 14 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
30
La azida de sodio (78 mg, 1,2 mmol) y cloruro de amonio (21 mg, 0,40 mmol) se agregaron a una solución de la 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico del Ejemplo 13 (210 mg, 0,40 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente CHCl_{3} al 100% hasta CHCl_{3}:metanol:trietilamina 97:2:1 hasta CHCl_{3}:metanol:trietilamina 94:4:2). El producto se dividió entre cloroformo y sulfato ácido de potasio, se separó y la fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo; rendimiento 33 mg, 15%.
E.M.: calculada m/e- 568,61; encontrada [M+H]^{+}- 569,1.
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Ejemplo 15 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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31 
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15A. 1-(3-Aminopropil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
El hidruro de sodio (60%, 48 mg, 1,2 mmol) se agregó a una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (200 mg, 1,2 mmol) en DMF (3 ml) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se agregó el éster terc-butílico del ácido (3-bromopropil)carbámico (290 mg, 1,2 mmol) y yoduro de sodio (180 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera, se separó y la fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 50:50) para proporcionar una goma de color amarillo pálido; rendimiento 230 mg, 59%.
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15B. Éster terc-butílico del ácido (3-{5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}propil)carbámico
A una solución de la 1-(3-aminopropil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 15A (115 mg, 0,36 mmol) en THF (4 ml) se agregó una solución de fosgeno en tolueno (20%, 0,25 ml, 0,47 mmol) y diisopropiletilamina (85 \mul, 0,47 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla se agregó una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (106 mg, 0,36 mmol) en THF (1 ml) y diisopropiletilamina (85 \mul, 0,47 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 85:15) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 145 mg, 63%.
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15C. 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (3-{5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}propil)carbámico del Ejemplo 15B (90 mg, 0,14 mmol) se agregó a una solución de HCl 4N/dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con tolueno, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color amarillo pálido; rendimiento 82 mg, 100%.
E.M.: calculada m/e- 543,64; encontrada [M+H]^{+}- 544,2.
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Ejemplo 16 4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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32 
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16A. 5-Fluoro-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
El hidruro de sodio (60%, 72 mg, 1,8 mmol) se agregó a una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (300 mg, 1,8 mmol) en DMF (6,0 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó el metil éter de 2-bromoetil (170 \mul, 1,8 mmol) y yoduro de sodio (140 mg, 0,9 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con salmuera y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y se separó. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación ultrarrápida (eluyente EtOAc:éter de pet. 55:45) para proporcionar una goma de color amarillo pálido; rendimiento 200 mg, 50%.
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16B. 4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
A una solución de la 5-fluoro-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 16A (100 mg, 0,44 mmol) en tolueno (7,0 ml) se agregó el cloroformiato de triclorometilo (54 \mul, 0,45 mmol), diisopropiletilamina (81 \mul, 0,45 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF (5,0 ml) y se agregó a una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona del Ejemplo G (145 mg, 0,44 mmol) en THF (5,0 ml) y diisopropiletilamina (81 \mul, 0,45 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 90:10) para proporcionar un sólido de color blanquecino; rendimiento 200 mg, 78%.
E.M.: calculada m/e- 581,64; encontrada [M+H]^{+}- 582,2.
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Ejemplo 17 Éster metílico del ácido {4-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}-acético
33
17A. Éster metílico del ácido (5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético
A una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (150 mg, 0,90 mmol) en DMF (3,0 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 36 mg, 0,90 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño de hielo/agua y se agregó bromoacetato de metilo (85 ml, 0,90 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y se separó. La fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 40:60) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 140 mg, 65%.
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17B. Éster metílico del ácido {4-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético
A una solución del éster metílico del ácido (5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)acético del Ejemplo 17A (72 mg, 0,30 mmol) en tolueno (5,0 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (36 ml, 0,30 mmol), diisopropiletilamina (54 ml, 0,30 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF (4,0 ml) y se agregó a una solución de (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona del Ejemplo G (99 mg, 0,30 mmol) en THF (4,0 ml) y diisopropiletilamina (54 ml, 0,30 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 75:25) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 61 mg, 34%.
E.M.: calculada m/e- 595,63; encontrada [M+H]^{+}- 596,2.
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Ejemplo 18 4-(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metil-bencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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18A. 5-Fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
A una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (415 mg, 2,5 mmol) en THF (10 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 100 mg, 2,5 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño de hielo/agua y se agregó yodometano (156 ml, 2,5 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 45:55) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 210 mg, 47%.
18B. 4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
A una solución de la 5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 18A (72 mg, 0,40 mmol) en tolueno (4,0 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (48 ml, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (72 ml, 0,40 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF (3,0 ml) y se agregó a una solución de la (4-aminometil-3-metil-fenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)metanona del Ejemplo G (119 mg, 0,36 mmol) en THF (5,0 ml) y diisopropiletilamina (72 ml, 0,40 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 85:15) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido; rendimiento 112 mg, 58%.
E.M.: calculada m/e- 537,60; encontrada [M+H]^{+}- 538,2.
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Ejemplo 19 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico 
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19A. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico
Una solución de terc-butil-litio en pentano (1,7M, 34 ml, 58 mmol) se agregó con precaución a una solución del éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-fenil)-carbámico mientras que se enfriaba a menos de -50ºC. La mezcla se mantuvo a esta temperatura, se agitó durante 3 horas, luego se vertió en una suspensión espesa de THF y hielo seco. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en agua y se lavó con éter dietílico. Una solución de sulfato ácido de potasio 0,3M se agregó hasta pH6 y se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se redujeron para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 2,7 g, 37%.
19B. Éster 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico
A una solución de carbonato de cesio (1,63 g, 5,0 mmol) en DMF (10 ml) se agregó el ácido 2-terc-butoxicarbonila-
mino-3-fluoro-benzoico del Ejemplo 19A (1,15 g, 4,5 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (1,08 g, 4,5 ml) y yoduro de sodio (680 mg, 4,5 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 3 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre cloroformo y salmuera y la fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc: éter de pet. 15:85) para proporcionar una goma incolora; rendimiento 1,1 g, 59%.
19C. Éster 2-hidroxietílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico
A una solución del éster 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico del Ejemplo 19B (1,2 g, 2,9 mmol) en THF (25 ml) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0M, 5,8 ml, 5,8 mmol) en THF mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre cloroformo y agua y la fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 90:10) para proporcionar una goma incolora; rendimiento 180 mg, 21%.
19D. Éster terc-butílico del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico
La fosfina de trifenilo (204 mg, 0,78 mmol) y el dietilazodicarboxilato del Ejemplo 19C (136 mg, 0,78 mmol) se agregaron a una solución de 2-hidroxi-etil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluoro-benzoico (180 mg, 0,60 mmol) en THF (6,0 ml) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 días y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 70:30 luego nuevamente con EtOAc:éter de pet. 40:60) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 50 mg, 30%.
19E. 9-Fluoro-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]oxazepin-5-ona; clorhidrato
El éster terc-butílico del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico del Ejemplo 19D (50 mg, 0,18 mmol) se agregó a una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 3 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 35 mg, 90%.
19F. 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico
A una solución de la 9-fluoro-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]oxazepin-5-ona; clorhidrato del Ejemplo 19E (22 mg, 0,12 mmol) en tolueno (3,0 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (15 ml, 0,12 mmol), diisopropiletilamina (22 ml, 0,12 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF (2,0 ml) y se agregó a una solución de (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (35 mg, 0,12 mmol) en THF (2,0 ml) y diisopropiletilamina (22 ml, 0,12 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 80:20) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 12 mg, 20%.
E.M.: calculada m/e- 501,6; encontrada [M+H]^{+}- 502,3.
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Ejemplo 20 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidroben-zo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico 
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20A. Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico
A una suspensión de carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmol) en DMF (5,0 ml) se agregó el ácido 2-terc-butoxicarboni-
lamino-3-fluorobenzoico del Ejemplo 19A (890 mg, 3,5 mmol) y yodometano (230 ml, 3,8 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y la capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc;éter de pet. 25:75) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 680 mg, 72%.
20B. Ácido 2-[(2-benciloxicarbonilaminoetil)-terc-butoxicarbonilamino]-3-fluorobenzoico
El hidruro de sodio (60%, 120 mg, 3,0 mmol) se agregó a una solución del éster metílico del ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-fluorobenzoico del Ejemplo 20A (750 mg, 2,8 mmol) en DMF (8,0 ml) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó el éster bencílico del ácido (2-bromoetil)carbámico (360 mg, 2,8 mmol) y yoduro de sodio (420 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera y la capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc:éter de pet. 30:70) para proporcionar una goma incolora; rendimiento 340 mg, 27%.
20C. Éster terc-butílico del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico
Una solución del ácido 2-[(2-benciloxicarbonilaminoetil)-terc-butoxicarbonil-amino]-3-fluorobenzoico del Ejemplo 20B (390 mg, 0,87 mmol), paladio al 10%/carbono (\sim100 mg) y ácido acético (1,0 ml) en metanol (25 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 1,5 horas. La mezcla se filtró, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se tomó en una mezcla de IPA y ácido acético (90:10, 35 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 250 mg, 100%.
20D. 9-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-ona; clorhidrato
El éster terc-butílico del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico del Ejemplo 20C (245 mg, 0,88 mmol) se agregó a una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 10 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 170 mg, 90%.
20E. 2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico
A una solución de la 9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-ona; clorhidrato del Ejemplo 20D (20 mg, 0,11 mmol) en tolueno (3,0 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (14 ml, 0,11 mmol), diisopropiletilamina (20 ml, 0,11 mmol) y una espátula completa de carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se tomó en THF (2,0 ml) y se agregó a una solución de la (4-aminometil-3-metilfenil)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)metanona del Ejemplo F (32 mg, 0,11 mmol) en THF (2,0 ml) y diisopropiletilamina (20 ml, 0,11 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente metanol:CH_{2}Cl_{2} 4:96) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 6 mg, 11%.
E.M.: calculada m/e- 500,6; encontrada [M+H]^{+}- 501,4.
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Ejemplo 21 4-[(2-furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metil-bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico 
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21A. 2-Furan-2-ilfenilamina
A una solución de 2-bromoanilina (137 mg, 0,80 mmol) en THF (4,0 ml) se agregó ácido 2-furanborónico (89 mg, 0,80 mmol), tetracis-(trifenilfosfina)paladio (0) (92 mg, 0,08 mmol) y una solución de carbonato de sodio (2M, 2,0 ml, 4,0 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado utilizando un reactor de microondas (20W) a 130ºC durante 25 minutos. Este procedimiento se llevó a cabo 5 veces y las mezclas de reacción se combinaron. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAc 85:15) para proporcionar un aceite de color pardo; rendimiento 211 mg, 33%.
21B. 4-Ciano-N-(2-furan-2-ilfenil)-3-metilbenzamida
A una solución del ácido 4-ciano-3-metilbenzoico del Ejemplo C (187 mg, 1,16 mmol) en tolueno (10 ml) se agregó cloruro de tionilo (425 ml, 5,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se evaporó in vacuo y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y se agregó a una solución de 2-furan-2-il-fenilamina del Ejemplo 21A (185 mg, 1,16 mmol) y trietilamina (324 ml, 2,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas, se dividió entre agua y cloroformo y se separó. Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAc 80:20) para proporcionar un sólido de color amarillo; sólido de color amarillo 233 mg, 66%.
21C. 4-Ciano-N-(2-furan-2-ilfenil)-3,N-dimetil-benzamida
A una solución de la 4-ciano-N-(2-furan-2-ilfenil)-3-metilbenzamida del Ejemplo 21B (222 mg, 0,734 mmol) en DMF (8,0 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 44 mg, 1,10 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se agregó yodometano (68 ml, 1,10 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se tomó en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de pet.:EtOAc 80:20) para proporcionar un sólido de color pardo; rendimiento 198 mg, 85%.
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21D. 4-Aminometil-N-(2-furan-2-ilfenil)-3,N-dimetilbenzamida
A una solución de la 4-ciano-N-(2-furan-2-ilfenil)-3,N-dimetilbenzamida del Ejemplo 21C (198 mg, 0,626 mmol) en metanol (10 ml) se agregó hexahidrato de cobalto (II) (300 mg, 1,25 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó en porciones borohidruro de sodio (237 mg, 6,26 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó una solución de amoníaco (4,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de Celite® y se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en cloroformo y salmuera, se filtró a través de Celite®, se separó y la capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 200 mg, 100%.
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21E. 1-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)etil]-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
El hidruro de sodio (60%, 128 mg, 3,2 mmol) se agregó a una solución de la 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo B (530 mg, 3,2 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se agregó el (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (789 mg, 3,3 mmol) y yoduro de sodio (495 mg, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y salmuera, se separó y la capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter de pet. 40:60) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido: rendimiento 600 mg, 58%.
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21F. 4-[(2-furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metilbencil-amida del ácido 4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
Una solución de la 1-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona del Ejemplo 21E (1,10 mg, 0,34 mmol) y diisopropiletilamina (77 ml, 0,44 mmol) en THF (8,0 ml) y una solución de fosgeno en tolueno (20%, 233 ml, 0,44 mmol) se agitaron juntos durante 2 horas. Se agregó una solución de la 4-aminometil-N-(2-furan-2-ilfenil)-3,N-dimetilbenzamida del Ejemplo 21D (108 mg, 0,34 mmol) y diisopropiletilamina (77 ml, 0,44 mmol) en THF (5,0 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas y se evaporó in vacuo. El residuo fue directamente al siguiente paso de la síntesis descrito en el Ejemplo 21G.
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21G. 4-[(2-Furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metil-bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
A una solución de la 4-[(2-furan-2-ilfenil)metil-carbamoil]-2-metilbencilamida del ácido 4-[2-(terc-butildimetilsi-
laniloxi)etil]-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico del Ejemplo 21F (0,34 mmol) en THF (5,0 ml) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó y se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por medio de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente CHCl_{3}:metanol 95:5) para proporcionar un sólido de color blanco; rendimiento 120 mg, 64%.
Siguiendo los procedimientos anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos.
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Ejemplo 220 Determinación de la actividad agonista del receptor de V_{2} in vitro
La actividad agonista del receptor de V2 se determinó para todos los compuestos y todos los compuestos de la invención causan una activación celular significativa en concentraciones de 30 \muM o menos. Los compuestos preferidos causan una activación significativa en concentraciones de 300 nM o menos y pueden inducir el mismo efecto máximo como AVP.
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Ejemplo 221 Composición farmacéutica para comprimidos
Los comprimidos que contienen 100 mg del compuesto del Ejemplo 43 como el agente activo se prepararon a partir de lo siguiente:
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Los materiales se combinan y entonces se presionan para proporcionar 2000 comprimidos de 250 mg, cada uno que contiene 100 mg del compuesto del Ejemplo 43.
Los Ejemplos anteriores demuestran que los compuestos dentro del alcance de la invención se preparan fácilmente utilizando técnicas químicas convencionales y que estos compuestos tienen las propiedades biológicas que se esperarían de los agonistas del receptor de V_{2}. De esta manera, es claro que éstos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades humanas que se pueden tratar actualmente con desmopresina, tales como diabetes insípida central, enuresis nocturna y nocturia. Además, se ha sugerido que los antidiuréticos tales como desmopresina pueden ser útiles en ciertos tipos de incontinencia urinaria. Estos argumentos también se extenderían a los compuestos de la presente invención.
La desmopresina también se utiliza en el tratamiento de ciertos trastornos de coagulación. Existe buena evidencia para sugerir que esta acción también es mediada a través del receptor de V_{2} (véase por ejemplo JE Kaufmann y colaboradores, "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V_{2} receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat y colaboradores, "V_{2} receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997) y por lo tanto se esperaría que los compuestos de la presente invención deberían ser pro-coagulantes útiles.

Claims (21)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1, o un compuesto el cual es un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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70 
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en la que:
W se selecciona de N y CR^{4};
X se selecciona de CH(R^{8}), O, S, N(R^{8}), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R^{8}), OC(=O), N(R^{8})C(=O), C(R^{8})=CH y C(=R^{8});
G^{1} es un derivado de azepina fusionado bicíclico o tricíclico que se selecciona de las fórmulas generales 2 a 9 o un derivado de anilina de acuerdo con la fórmula general 10
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cada uno de A^{1}, A^{4}, A^{7} y A^{10} se selecciona independientemente de CH_{2}, C=O, O y NR^{10};
cada uno de A^{2}, A^{3}, A^{9}, A^{11}, A^{13}, A^{14}, A^{15}, A^{19} y A^{20} se selecciona independientemente de CH y N;
ya sea que A^{5} es un enlace covalente y A^{6} es S; o A^{5} es N=CH y A^{6} es un enlace covalente;
cada uno de A^{8}, A^{12}, A^{18} y A^{21} se selecciona independientemente de CH=CH, NH, NCH_{3} y S;
A^{16} y A^{17} son ambos CH_{2} o uno de A^{16} y A^{17} es CH_{2} y el otro se selecciona de C=O, CH(OH), CF_{2}, O, SO_{c} y NR^{10};
Y se selecciona de CH=CH o S;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF_{3} y O-alquilo;
R^{3} se selecciona de H y alquilo;
R^{4} - R^{7} se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF_{3}, OH y O-alquilo;
R^{8} se selecciona de H, (CH_{2})_{b}R^{9} y (C=O)(CH_{2})_{b}R^{9};
R^{9} se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, OH, O-alquilo, OC(=O)alquilo, NH_{2}, NHalquilo,
N(alquilo)_{2}, CHO, CO_{2}H, CO_{2}alquilo, CONH_{2}, CONHalquilo, CON(alquilo)_{2} y CN;
R^{10} se selecciona de H, alquilo, COalquilo y (CH_{2})_{d}OH;
R^{11} se selecciona de alquilo, (CH_{2})_{d}Ar, (CH_{2})_{d}OH, (CH_{2})_{d}NH_{2}, (CH_{2})_{d}COOalquilo, (CH_{2})_{d}COOH y (CH_{2})_{d}OAr;
cada uno de R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente de H, alquilo, F, Cl, Br,
CH(OCH_{3})_{2}, CHF_{2}, CF_{3}, COOalquilo, CONHalquilo, (CH_{2})_{d}NHCH_{2}Ar,
CON(alquilo)_{2}, CHO, COOH, (CH_{2})_{d}OH, (CH_{2})_{d}NH_{2}, N(alquilo)_{2},
CONH(CH_{2})_{d}Ar y Ar;
Ar se selecciona de heterociclos sustituidos opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente;
a se selecciona entre 1, 2 y 3;
b se selecciona entre 1, 2, 3 y 4;
c se selecciona entre 0, 1 y 2; y
d se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G^{1} se selecciona de
72
en el que R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se ha definido previamente.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que G^{1} se selecciona de
73
y en el que R^{11} y R^{12} son como se ha definido previamente.
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que G^{1} se selecciona de
74
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} no es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es metilo, Cl o F y el resto son H.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{2} es metilo o Cl y R^{1} y R^{3} son ambos H.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es C-F, C-Cl o C-Br.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que W es C-F.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es N(R^{8})C(=O) y a es 1.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X es N(R^{8})C(=O), R^{8} es (CH_{2})_{b}R^{9} y a es 1.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es ya sea H o F y ambos R^{6} y R^{7} son H.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es CR^{4}, X es N(R^{8})C(=O), R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl, R^{3} es H, R^{4} es F y R^{5}, R^{6} y R^{7} son H, y a es 1.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G^{1} es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7, en el que Y es CH=CH, A^{16} es CH_{2}, A^{17} es CH_{2}, R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl y R^{3} es H.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G^{1} es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y en el que Y es CH=CH, A^{1} es CH_{2}, ambos A^{2} y A^{3} son CH, R^{1} es H, R^{2} es metilo o Cl y R^{3} es H.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acético;
Éster metílico del ácido {4-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5,6-difluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5-cloro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-
2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;
Ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}acético;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hidroxietil)-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hi-
droxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
2-Cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-
quinoxalin-1-carboxílico;
4-(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin-5-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quino-
xalin-1-carboxílico;
4-[5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]-diazepin-1-carbonil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1- carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-
3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(7,8-Dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzociclohepten-9-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metilaminoetil)-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(4H,10H-3,3a,9-triaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-
oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-(2-hidroxietil)-4-oxo-2,
3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-ben-
zo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico;
2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico;
4-[(2-Furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico; y
2-Metil-4-[metil-(2-tiofen-2-ilfenil)carbamoil]bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico.
\newpage
17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como un agente activo.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, formulada para la administración oral, preferiblemente como un comprimido, una cápsula o un envase flexible.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, para el tratamiento de una condición seleccionada entre poliuria incluyendo poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada entre poliuria incluyendo la poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado entre enuresis nocturna, nocturia, diabetes insípida, incontinencia urinaria y trastornos de sangrado.
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