KR100725555B1 - 바이사이클릭 바소프레신 작용제 - Google Patents

바이사이클릭 바소프레신 작용제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 1로 표현되는 새로운 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
[일반식 1]
Figure 112002008438188-pct00045
상기 식에서, V는 공유 결합 또는 NH이고, X는 CH2, O 및 N-알킬이고, Z는 S 또는 -CH=CH-이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 OH, O-알킬 및 NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나 또는 함께 -(CH2)q 가 되고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 4 또는 5임. 이들 화합물은 바소프레신 V2 수용체의 작용제이고 항이뇨제 및 응혈원 약제로 유용한 것이다.
바소프레신, 데스모프레신, 배뇨, 요실금, 야뇨증, 야간빈뇨증, 요붕증, 혈액 응고, V2 수용체, N-아실 테트라하이드로아제핀 유도체, 빌레브란트

Description

바이사이클릭 바소프레신 작용제 {BICYCLIC VASOPRESSIN AGONISTS}
본 발명은 펩타이드 호르몬인 바소프레신의 작용제로서 작용하는 일군의 새로운 화학단에 관한 것이다. 이들은 신장으로부터 배뇨량을 감소시키므로 다뇨증을 특징으로 하는 특정 인간의 질병의 치료에 유용하다. 이들은 또한 요실금 및 출혈성 질병의 제어에 유용하다.
바소프레신은 뇌하수체 후엽에서 분비되는 펩타이드 호르몬이다. 이것은 신장에서 수분의 보유를 증가시키도록 작용하여 배뇨량을 감소시킨다. 이러한 이유 때문에, 바소프레신은 다른 말로 "항이뇨 호르몬"으로도 알려져 있다. 바소프레신은 또한 맥관구조에도 작용하여 혈압상승 효과를 일으킨다. 이러한 2가지 작용을 중재하는 세포의 수용체는 특정화되어 있고 상이한 것으로 밝혀졌다. 항이뇨 작용은 통상 V2 수용체로 칭해지는 2형 바소프레신 수용체 작용제에 의해 조절된다. V2 수용체와 상호작용할 수 있고 바소프레신과 동일한 방법으로 활성화시키는 약제를 V2 수용체 작용제(또는 간단히 V2 작용제)라 칭한다. 이러한 약제는 항이뇨 작용을 할 것이다. 이러한 약제가 V2 수용체와 선택적으로 상호작용하고 다른 바소프레신 수용체 아형과는 작용하지 않는다면, 이들은 바소프레신의 혈압상승 작용을 가지지 않을 것이다. 이것은 다뇨증(본 명세서에서는 과도한 소변의 생산을 의미함)을 특징으로 하는 인간의 질병 증상의 치료에 이러한 약제의 활용을 고려하게 하는 중요한 안전상의 참작 사항이 되는 것이다.
Figure 112002008438188-pct00001
바소프레신
실제로, 이러한 약제는 인간의 치료에 이미 사용되고 있다. 데스모프레신(즉, [1-데스아미노, D-Arg8]바소프레신, Minirin™, DDAVP™)은 V2 수용체에서 선택적인 작용제인 바소프레신의 펩타이드 동족체이다. 이것은 바소프레신의 불충분한 분비에 의해 초래되는 증상인 중추 요붕증(central diabetes insipidus)의 치료에 사용되고 있다. 또한, 야뇨증의 조절에 사용하고 야간빈뇨의 제어에도 사용할 수 있을 것이다. 그러나, 데스모프레신은 모든 면에서 이상적인 약제는 아니다. 가장 최신의 합성법이라고 해도 약제의 합성은 시간이 오래 걸리고, 결정화와 같은 정제법의 가장 순쉬운 방법으로는 데스모프레신을 변경시킬 수 없다. 결과적으로, 데스모프레신은 상대적으로 고가이다. 경구투여시 매우 낮은 생물학적 활성을 가지고 이러한 인자에 의해 다소의 변수가 존재한다.
Figure 112002008438188-pct00002
데스모프레신
전반적으로, 제조 및 정제에 용이하고 경구 투여시 예측가능한 높은 생물학적 활성을 지니는 석택적인 바소프레신 V2 수용체 작용제에 대한 필요성이 존재하고 있다. 이러한 특성은 비-펩타이드 화합물에 의해 얻어질 것으로 예상된다. 이러한 고려 상항은 다른 연구진들이 비펩타이드-바소프레신 V2 작용제를 연구하도록 하였고, 이러한 결과는 예를 들면 국제 특허 출원 공보 WO97/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 및 WO00/46228에 나타나 있다. 그러나 이러한 문헌에 개시된 화합물은 이상적인 것은 아니다. 특히, 이들은 아마도 낮은 수용성에 부분적으로 기인한 경구 투여에 의한 생물학적 활성이 부족하다. 본 발명은 개선된 가용성 및 생물학적 활성을 가진 화합물을 제공한다.
항이뇨 작용 외에, 데스모프레신은 Factor Ⅷ 및 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자로 알려진 혈액 중 응고 단백질의 농도를 증가시키는 데 사용된다. 임상의 배경에서는 이러한 점이 데스모프레신을 헤모필리아 A 및 폰 빌레브란트병의 치료에 사용가능하게 한다. 본 발명의 비-펩타이드 작용제도 유사한 작용에 적용할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 발명은 비-펩타이드 작용제이고 V2 수용체 아형에 대해 선택적인 일련의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 일반식 (1)로 기재된 것이다.
[일반식 1]
Figure 112002008438188-pct00003
상기 식에서,
V는 공유 결합 또는 NH이고,
X는 CH2, O 및 N-알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
Z는 S 또는 -CH=CH-이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 OH, O-알킬 및 NR4R5로 이루어진 군에서 선택되고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬기이거나 함께 -(CH2)q-을 형성하고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 4 또는 5임.
본 발명은 또한 이들 바소프레신 작용제가 혼입된 제약학적 조성물을 포함한다. 이들 제약학적 조성물은 중추 요붕증, 야뇨증 및 야간빈뇨증에 특히 유용하다.
(상세한 설명)
본 발명은 다음의 일반식 1로 표현되는 N-아실 테트라하이드로아제핀 유도체를 포함한다:
[일반식 1]
Figure 112002008438188-pct00004
이 식에서, V는 NH기 또는 공유결합을 의미한다. X는 메틸렌기(-CH2-), 산소 원자(O) 또는 N-알킬기를 나타낸다. Z는 황 원자(S) 또는 -CH=CH-기를 나타낸다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R3은 OH, O-알킬 및 NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 이들은 함께 -(CH2)q가를 형성할 수 있고 이들을 연결하는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 이때, q는 4 또는 5이다.
정수 p는 0, 1, 2, 3 및 4가 될 것이다. p가 0인 경우, V와 COR3기 사이에 공유결합이 존재한다. p가 0이고 V가 공유결합인 경우, 2개의 카보닐기 사이에 단일 공유 결합이 존재한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실과 같은 선상 또는 분지상의 포화 탄화수소 잔기를 포함한다.
일반식 1의 특정 화합물은 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예를 들면 염기성 질소 원자를 함유한 화합물은 염산, 황산, 인산, 초산 삼불화초산, 메탄술폰산, 구연산 및 벤조산과 같은 무기산 및 유기산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 산성기를 함유한 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 또한, 산성과 염기성 기를 가진 화합물은 내부의 염(쯔비터이온)을 형성할 수 있다. 이들 염이 제약학적으로 수용가능하다면, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시예는 Z 기가 -CH=CH-인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 Z는 S인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 X는 메틸렌기 CH2인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 R1은 수소 원자이고 R2는 메틸기 또는 염 소 원자인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 R1은 메틸기 또는 염소 원자이고 R2는 수소원자인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 R3은 O-알킬기인 것이다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 이들 바람직한 실시예의 특징을 결합한 것이다.
본 발명의 개별적인 바람직한 화합물은 다음을 비제한적으로 포함한다:
1-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(5-메톡시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(3-메틸-4-[N-(2-메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
4-(3-클로로-4-[N-(4-메톡시-2-옥소부타노일)아미노메틸]벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀,
5-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤족스아제핀,
1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
1-(4-[N-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(3-하이드록시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(4-하이드록시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(5-하이드록시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(N'-에톡시카보닐카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-이소프로폭시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(3-클로로-4-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(3-메틸-4-[N-(2-(1-피페리디노)-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(3-메틸-4-[N-(2-(1-피롤리디노)-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[N-(3-에톡시-3-옥소프로필카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀, 및
1-(4-[N-(3-하이드록시-3-옥소프로필카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 일반식 1의 화합물은 3개의 연결된 분획(A-C)으로 이루어진 것으로 간주할 수 있다.
Figure 112002008438188-pct00005
이들 3개의 분획은 일반적으로 분리하여 제조한 후, 합성의 후기 단계에서 결합시킨다. 다양한 기 중 일부의 예(특히 R3 및 X)는 이러한 조합에 참여할 수 없어서 보호기를 사용해야 할 것이다. 보호기의 사용은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들면 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). 보호기가 필요한 특정 기로는 아민(아마이드 또는 카바메이트로 보호됨) 및 카복시산(에스테르로 보호됨)이 있다. 이러한 논리를 위해, 필요한 경우 이러한 보호기는 제 자리에 있는 것으로 가정할 것이다.
일반식 1의 화합물을 제공하는 2가지 전략에 따라 분획 A, B 및 C를 결합시킬 수 있다. 첫번째 전략은 분획 A와 분획 B를 연결하여 AB에 해당하는 분획을 제공한 후, 분획 C와 연결한다. 두 번째 전략은 분획 B 및 C를 연결하여 BC에 해당하는 분획을 제공한 후 분획 A와 연결한다. 분획 A와 B의 축합 및 분획 B와 분획 C의 축합에 사용된 화학기술은 전략이 다음과 같을 때는 동일한 것이다.
분획 AB의 형성
A-B 결합 형성반응의 상태는 V에 따라 달라진다.
V=공유결합
Figure 112002008438188-pct00006
상기 식에서, {A} 및 {B}는 분획 A 및 분획 B의 일부 구조를 각각 나타내는 것이다. 산성 염화물과 1급 아민의 반응에 의해 아미드를 형성하는 방법은 잘 알려져 있다. 일반적으로 아민과 산성 염화물은 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 혼합된다.
V=NH
Figure 112002008438188-pct00007
이소시아네이트와 1급 아민 사이의 반응에 의해 우레아를 형성하는 방법도 잘 알려져 있다. 일반적으로 아민과 이소시아네이트는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 혼합된다. 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재는 유익하지만 항상 필요한 것은 아니다.
분획 BC의 형성
Figure 112002008438188-pct00008
분획 B와 분획 C 사이의 아미드 결합의 형성은 분획 B에 해당하는 산성 염화물을 분획 C의 아제핀 고리의 일부인 2급 아민과 반응시켜 용이하게 달성할 수 있다. 3급 아민 염기의 존재하의 비양자성 용매에서 반응을 진행한다. 2가지 분획의 정확한 상태에 따라, 이 반응은 산물의 만족할만한 수율을 달성하기 위해 다소의 반응 시간이 필요할 것이다. 바꾸어 말하면, 분획 B에 해당하는 카복시산은 상기 아미드 결합 형성 반응을 위해서 본 기술분야에 공지된 많은 반응제 중 하나를 이용하여 아제핀과 축합될 수 있을 것이다.
대략, 다음의 중간물이 본 발명의 화합물의 합성을 위해 필요하다.
ⅰ) 분획 A
산성 염화물
Figure 112002008438188-pct00009
이소시아네이트
Figure 112002008438188-pct00010
산성 염화물은 잘 알려져 있다. 다수가 시판되고 있는 물품이고 문헌에 공 지되어 있는 것이다. 필요한 산성 염화물은 공지된 화합물이 아닌 경우, 통상 해당 카복시산으로부터 한단계로 제공할 수 있을 것이다. 이소사아네이트도 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이들은 해당 1급 아민으로부터 포스겐 또는 등가의 반응제와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
ⅱ) 분획 B
Figure 112002008438188-pct00011
1급 아민과 산성 염화물기는 상용화할 수 없기 때문에, 분리하여 성장시키고 보호해야만 한다. 산성 염화물은 해당 카복시산으로부터 제조할 수 있고 메틸 에스테르로서 편리하게 보호될 것이다. 1급 아민은 해당 니트릴(환원에 의해) 또는 알콜(질소 친핵기과 대체)로부터 제조할 수 있다. 최고의 방법은 치환기 R1 및 R2의 상태에 따라 변할 것이다.
ⅲ) 분획 C
Figure 112002008438188-pct00012
이러한 유형의 융합된 아제핀을 문헌에 기제된 방법에 따라 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로 상기 설명에 따라 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 추가로 포함한다. 조성물은 또한 진경약(spasmolytic) 또는 칼륨 채널 차단제와 같은 2차 약리학적 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 방광 기능 장애를 개선하기 위해 본 기술 분야에 공지된 것이다. 조성물은 오직 하나의 활성제만을 포함하는 것이 바람직하다. 조성물은 결합제, 벌크제, 분산제, 용매, 안정화제 등으로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 본 기술 분야에 일반적으로 것이다.
사용된 부형제는 제형의 의도된 상태에 따라 즉, 의도된 투여 경로에 따라 변한다. 경구, 점막내(설하, 구강, 비강, 질내 및 직장), 경피 또는 주사(피하, 근육내 및 정맥내)로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 투여를 위한 제형은 정제 또는 캡슐일 것이다. 다른 제형으로는 분말, 용액, 현탁액, 좌약 등을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 특정 인간의 생리적 기능저하를 치료 또는 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 제약학적 조성물을 상기 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 조성물은 상기 기재된 바를 다르는 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 화합물은 배뇨량을 감소시키므로, 본 발명의 방법은 상승된 배뇨량에 기인한 모든 증상에 적용할 수 있다. 화합물은 또한 인자 Ⅷ 및 폰 빌레브란트 인자로 알려진 혈액 응고 단백질의 생산을 증가시켜서 출혈성 질병의 치료를 실시할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 치료하고자 하는 증상은 요붕증이다. 이것은 생리적으로 활성인 바소프레신을 생산하고 분비하지 못하는 신체의 불능에 의해 초래된 증상이다. 그 결과로 수분 재흡수가 크게 감소하고 다량의 소변이 생산된다.
다른 바람직한 실시예에서, 치료하고자 하는 증상은 야뇨증이다. 이것은 개인이 수면 중에 배뇨되는 증상이다. 이 증상은 주로 어린이에게 영향을 미치는 것으로 수많은 인자가 병인에 관여될 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 치료하고자 하는 증상은 야간빈뇨증이다. 이것은 야간에 개인이 배뇨를 위해 일어나도록 하기에 충분한 소변이 생산되는 증상이다. 이 증상도 다수의 인자에 의해 일어날 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 치료하고자 하는 증상은 요실금이다. 이 증상은 부분적으로 방광의 용량이 감소되는 것을 특징으로 하고 방광을 자주 비워주지 않으면 비자발적인 배뇨가 일어난다. 배뇨증은 스트레스성 요실금과 절박 요실금의 2가지 증상으로 나뉜다. 다수의 병인학적 인자가 관여되는 것으로 생각된다. 본 발명에 따르는 치료는 특히 요실금 환자에게 수시간(예를 들면 4시간까지)의 마른 기간(dry period)을 허용하기 위해 배뇨의 욕구를 연장하는 데("voiding postponement") 유용하다. 이러한 연기는 요실금 환자 이외의 대상, 예를 들면 장기간동안 회합을 유지해야하는 사람에서도 유용할 수 있을 것이다.
다른 바람직한 실시예에서, 치료하고자 하는 증상은 해모필리아 A 또는 폰빌레브란트병이다. 이들 증상은 인자 Ⅷ 또는 폰빌레브란트 인자의 생성이 감소되고 출혈이 연장되어 고통받는다.
다른 바람직한 실시예에서, 조성물을 수술(치과 수술 포함) 전에 투여하여 혈액의 응고능을 증가시켜, 수술시 혈액의 손실을 감소시키고자 한다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 의사의 조절하에서 투여될 것이다. 의사는 환자의 신체 증상 및 치료학적 목표를 고려하여 투여하고자 하는 조성물의 양 및 투여 스케쥴을 결정할 것이다. 성인의 요붕증 환자에게 통상적인 1일 함량은 활성 화합물이 50 ㎎ 내지 1 g이 되도록 1일 동안 1알의 정제 또는 4알 이하의 정제를 섭취할 것이다. 비 경구 경로는 전신 순환계로 치료제를 운반하는 데 더욱 효과적인 경향이 있기 때문에, 경구 이외의 투여 경로에서 화합물의 함량을 감소시킬 수 있다. 해모필리아 A 및 폰빌레브란트병의 치료를 위해서 요붕증의 치료를 위한 화합물의 함량보다 더 많은 화합물의 함량이 필요할 수 있다.
상기의 전반적인 설명은 다수의 비제한적인 실시예와 함께 더욱 설명될 것이다.
약어
다음의 약어가 사용된다.
AIBN 아조-bis-(이소부티로니트릴)
BOC tert-부틸옥시카보닐
(BOC)2O 디-tert-부틸 디카보네이트
DIEA 디이소프로필 에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
IPA 이소프로판올
M.S. 질량 분광분석법
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기공명 분광측정법
pet.ether 페트롤륨 에테르, 60-80℃의 분류 비등점
PyBroP? 브로모트리스(피롤리디노)포포늄 헥사플루오로포스페이트
THF 테트라하이드로푸란
WSCDI 수용성 카보디이미드
중간체의 제조
분획 A 및 분획 B에 해당하는 반응제는 특정 실시예에서 상세하게 설명하는 것 이외에는 시판하고 있는 것 또는 공지된 방법에 따라 제조하였다.
분획 B에 해당하는 반응제를 이하에서 설명하는 바와 같이 준비하였다.
실시예 A
4-( tert- 부틸옥시카보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
Figure 112002008438188-pct00013
A1. 메틸 4-부로모메틸-3-클로로벤조에이트
메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(5.0g, 27.1 mmol)의 카본 테트라클로라이드(50 ㎖) 용액에 NBS(5.8 g, 32.0 mmol) 및 AIBN(0.442 g, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하며 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc: pet.ether 0:100 내지 5:95)로 정재하였다. 수율 5.96 g (84%).
A2. 4-(tert-부틸옥시카보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
포화된 암모니아의 에탄올 용액(170 ㎖)에 실시예 A1에서 얻은 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트(5.5 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 가루로 만들어서 얻어진 백색의 결정을 여과하여 한 차례 더 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체의 수용액(100 ㎖)에 (BOC)2O(5.0 g, 23.0 mmol)의 디옥산(100 ㎖) 용액 및 수산화나트륨(1.86 g, 46.0 mmol)의 수용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산으로 산성화시키고 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였고 진공하에서 농축하여 백색의 고체를 2.8 g(67%)의 수율로 얻었다.
실시예 B
4-시아노-3-메틸벤조산
Figure 112002008438188-pct00014
4-브로모-2-메틸벤조니트릴(2.0 g, 10.2 mmol)의 THF(100 ㎖)의 용액에 -78℃ 질소 분위기하에서 n-부틸 리튬(4.48 ㎖, 11.2 mmol)의 2.5M 용액을 적하하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 THF(50 ㎖)내 고체 이산화탄소(5 g)에 부었다. 혼합물을 실온으로 승온되도록 하였다. 물을 첨가하고(200 ㎖) 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다(3회). 수층을 농축된 HCl을 첨가하여 산성화시키고 클로로포름으로 추출하였다(3회). 혼합된 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 진공하에서 농축하여 백색의 고체를 1.2 g(73%)의 수율로 얻었다.
실시예 C
4-시아노-2-메틸벤조산
Figure 112002008438188-pct00015
4-브로모-3-메틸벤조니트릴(2.0 g, 10.2 mmol)을 실시예 B의 방법에 따라 반응시켜서 이것을 헥산과 함께 저작하고 여과하여 황색의 고체를 0.96 g(59%)의 수율로 얻었다.
실시예 D
4-( tert- 부틸옥시카보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
Figure 112002008438188-pct00016
D1. 2-플로오로-4-메틸벤조산
4-브로모-3-플루오로톨루엔(8.33 g, 44.07 mmol)을 실시예 B의 방법에 따라 반응시켜 백색의 고체를 4.89 g(72%)의 수율로 얻었다.
D2. 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트
실시예 D1에서 얻은 2-플루오로-4-메틸벤조산(6.04 g, 39.18 mmol)의 톨루엔(80 ㎖) 용액에 티오닐 클로라이드(6.5 ㎖, 89.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 환류하며 가열하고 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해하고 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해하고 포화 중탄산나트륨 및 소금물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 황갈색의 고체를 5.07 g(77%)의 수율로 얻었다.
D3. 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트
실시예 D2에서 얻은 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트(5.07 g, 30.16 mmol)를 실시예 A1의 방법에 따라 반응시켰다. 산물은 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 5.9 g(80%).
D4. 4-(tert-부틸옥시카보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
실시예 D3에서 얻은 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트(5.9 g, 24.13 mmol)를 실시예 A2의 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 디옥산/pet.ether로부터 재결정화하여 백색의 결정을 2.46 g(38%)의 수율로 얻었다.
분획 A, B 및 C에 해당하는 반응물을 결합하여 이하에 상세하게 설명되는 특정 실시예를 제공한다.
실시예 1
1-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00017
1A. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.80 g, 5.44 mmol)의 디클로로메탄(40 ㎖)의 용액에 실시예 B에서 얻은 4-시아노-3-메틸벤조산(0.96 g, 5.95 mmol), 트리에틸아민(0.76 g, 5.44 mmol), 4-(디메틸아민)피리딘(0.66 g, 5.44 mmol) 및 WSCDI(2.17g, 10.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하며 혼합하였고 냉각한 후 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc과 1M KHSO4 사이 에서 분류하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리액 EtOAc:pet.ether 30:70). 수율 1.10 g(70%).
1B. 1-(4-[아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 1A에서 얻은 사아노벤조일 벤즈아제핀(1.10 g, 3.79 mmol)의 가스가 제거된 메탄올(40 ㎖) 용액에 농축된 염산(0.98 ㎖, 11.3 mmol) 및 10% 팔라듐-온 카본(0.80 g)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 혼합물을 통해 수소 가스의 기포를 발생시켰다. 결정을 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공하에서 증발시켜 HCl 염의 산물을 1.23 g(98%)의 수율로 얻었다.
1C. 1-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 1B에서 얻은 아민(0.10 g, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액을 트리에틸아민(0.061 ㎖, 0.90 mmol) 및 3-카보메톡시 프로피오닐 클로라이드(0.046 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 1M KHSO4(3회), 물 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 백색 의 고체를 0.10 g(81%)로 제공하였다.
Figure 112002008438188-pct00018
M.S.: 계산값 m/e = 408; 실험값 [M+H]+ = 409
실시예 2
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00019
실시예 1B에서 얻은 아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.30 mmol)를 실시예 1C의 방법에 따라 메틸 옥살릴 클로라이드(0.037 g, 0.30 mmol)와 반응시켜 백색의 고체를 0.085 g(76%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00020
M.S.: 계산값 m/e = 380; 실험값 [M+H]+ = 381
실시예 3
1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00021
실시예 2에서 얻은 메틸에스테르(0.045 g, 0.118 mmol)의 THF(10㎖)와 물(5㎖)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.010 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다(3회). 유기 추출물의 혼합물을 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색의 고체를 0.034 g(76%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00022
M.S.: 계산값 m/e = 366; 실험값 [M+H]+ = 367
실시예 4
1-(4-[N-(5-메톡시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테 트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00023
실시예 1B에서 얻은 아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.30 mmol)를 실시예 1C의 방법에 따라 메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트(0.050 g, 0.30 mmol)와 반응시켜 백색의 고체를 0.061 g(48%)의 수율로 얻었다
Figure 112002008438188-pct00024
M.S.: 계산값 m/e = 422; 실험값 [M+H]+ = 423
실시예 5
1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00025
실시예 1B에서 얻은 아민(0.10 g, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.061 ㎖, 0.90 mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트(0.059 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 1M KHSO4(3회), 물, 및 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 백색의 고체를 0.10 g(81%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00026
M.S.: 계산값 m/e = 423; 실험값 [M+H]+ = 424.
실시예 6
1-(4-[N-(카복시메틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00027
실시예 5에서 얻은 에틸 에스테르(0.050 g, 0.10 mmol)의 THF(20 ㎖)과 물(5 ㎖)의 용액에 리튬 하이드록시 모노하이드레이트(0.020 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔 류물을 물로 희석한 후에 디에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다(3회). 유기 추출 혼합물을 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 백색의 고체를 0.046 g(99%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00028
M.S.: 계산값 m/e = 395; 실험값 [M+H]+ = 396.
실시예 7
1-(4-[N-(2-메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00029
실시예 6에서 얻은 카복시산(0.10 g, 0.25 mmol)의 디크로로메탄(25 ㎖)의 용액에 DIEA(0.221 ㎖, 1.26 mmol) 및 PyBroP(0.129 g, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후, 메틸아민 하이드로클로라이드(0.085 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 교반을 추가 3시간 동안 계속하였다. 이후 혼합물을 1M KHSO4(3회), 중탄산나트륨 포화 용액(3회) 및 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 디클로로메탄:메탄올 96:4)에 의해 정제하여 백색의 고체를 0.018 g(17%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00030
M.S.: 계산값 m/e = 408; 실험값 [M+H]+ = 409.
실시예 8
1-(4-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00031
실시예 6에서 얻은 카복시산(0.07 g, 0.18 mmol)를 실시예 7의 방법에 따라 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.072 g, 0.88 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 클로로포름:메탄올;초산 98:1:1)에 의해 정 제하여 백색의 고체를 0.08 g(11%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00032
M.S.: 계산값 m/e = 422; 실험값 [M+H]+ = 423.
실시예 9
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00033
0℃ 질소 분위기 하에서 실시예 6에서 얻은 카복시산(0.080 g, 0.20 mmol)의 디클로로메탄(25 ㎖)의 용액에 DMF(20 ㎕) 및 옥살릴 클로라이드(31 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간동안 교반한 후, 메진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(4 ㎖) 및 디클로로메탄(16 ㎖)내에 용해시키고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 1M KHSO4(3회), 중탄산나트륨 포화 용액(3회) 및 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 디클로로메탄:메 탄올 96:4)에 의해 정제하여 백색의 고체를 0.049 g(60%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00034
M.S.: 계산값 m/e = 409; 실험값 [M+H]+ = 410.
실시예 10
1-(4-[N-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H- 1-벤즈아제핀
Figure 112002008438188-pct00035
실시예 6에서 얻은 카복시산(0.10 g, 0.25 mmol)의 디크로로메탄(20 ㎖)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸(34 ㎎, 0.25 mmol) 및 WSCDI(51 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이후 암모니아 880(0.5 ㎖)을 첨가하고 추가 16시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 의 고체를 0.008 g(8%)의 수율로 얻었다.
Figure 112002008438188-pct00036
M.S.: 계산값 m/e = 394; 실험값 [M+H]+ = 395.
실시예 11
4-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4 H- 티에노[3,2-b]아제핀
Figure 112002008438188-pct00037
11A. 4-(4-[N-tert-부톡시카보닐)아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
실시예 A2에서 얻은 카복시산(0.60 g, 2.10 mmol)을 실시예 1A의 방법에 따라 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,4-b]아제핀(0.28 g, 1.80 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc:pet.ether 40:60)로 정제하여 황색의 고체를 얻었다.
11B. 4-(4-[아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
실시예 11A에서 얻은 BOC 아민을 4N HCl/다이옥산(30 ㎖)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 후 진공하에서 농축하여 황갈색의 고체를 0.41 g(2단계, 63%)의 수율로 얻었다.
11C. 4-(4-[N-(4-메톡시-4옥소부타노일)아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7, 8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
실시예 11B에서 얻은 아민(0.032 g, 0.08 mmol)의 디클로로메탄(10 ㎖)의 용액에 트리에틸아민(0.025 ㎖, 0.18 mmol) 및 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.014 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 1M KHSO4(3회), 물 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAC:pet.ether 50:50-90:10)에 의해 정제하였다. 수율 0.022 g(56%).
Figure 112002008438188-pct00038
M.S.: 계산값 m/e = 434; 실험값 [M+H]+ = 435.
실시예 12-28
다음의 화합물을 상기에 기재된 것과 비슷한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002008438188-pct00039
Figure 112002008438188-pct00040
Figure 112002008438188-pct00041
선택된 1H NMR 데이터:
Figure 112002008438188-pct00042
실시예 29
실험관내의 생물학적 특징
본 발명의 화합물은 V2 수용체에서 선택적인 작용제이다. 표준 방사성-리간드 치환 분석(radio-ligand displacement assay)에서, 모든 화합물은 V2 수용체에 대해 10 μM 미만의 Ki 값을 제공한다.
실시예 30
생체내 생물학적 특징
브래틀보로 래트(Brattleboro rat)는 바소프래신이 결핍된 것으로 인정받은 모델이다(FD Grant, "Genetic model of vasopressin deficient", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). 이 동물은 바소프레신을 분비하지 않고 결과적으로 다량의 묽은 소변을 생산한다. 본 발명의 화합물을 이 브래틀보로 래트에게 투여(메틸 셀루로즈 형태에서 0.1-10 ㎎ 경구로)하였다. 매시간 마다 소변을 수집하고 용량을 대조군의 동물과 비교하였다. 실험 기간 내내 동물에게 음식물과 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 결과는 표에 나타나 있다. 데스모프레신에 대한 결과를 비교를 위해 제공하였다.
Figure 112002008438188-pct00043
실시예 31
정제를 위한 제약학적 조성물
활성성분으로 실시예 5의 화합물을 100 ㎎ 함유한 정제를 다음과 같이 제조하였다:
실시예 5의 화합물 200.0 g
옥수수 녹말 71.0 g
하이드록시프로필셀룰로즈 18.0 g
카복시메틸셀룰로즈 칼슘 13.0 g
마그네슘 스테아레이트 3.0 g
락토즈 195.0 g
총량 500.0 g
원료를 혼합하고 가압하여 실시예 5의 화합물을 100 ㎎으로 함유한 250 ㎎의 정제를 2000개 얻었다.
상기 실시예에는 본 발명의 범주 내의 화합물이 표준 화학 기술을 사용하여 용이하게 제조될 수 있고 이들 화합물이 V2 수용체 작용제로서 작용할 수 있는 생물학적 특성을 가진다는 것이 기재되어 있다. 특히, 이들 화합물은 바소프레신 결핍된 동물 모델에서 강력한 항이뇨제가 된다. 따라서, 이들 화합물이 중추 요붕증, 야간빈뇨증, 및 야뇨증과 같은 데스모프레신으로 치료가능한 인간의 질병 치료에도 유용할 것이라는 것은 명백하다. 데스모프레신과 같은 항이뇨제가 특정한 유형의 요실금에 유용할 것이고 제안된 바 있다. 이러한 제안은 본 발명의 화합물에까지 확장할 수도 있을 것이다.
데스모프레신은 또한 임의의 응고 이상의 치료에도 유용하다. 이러한 작용 이 V2 수용체에 의해 중재된다는 것을 제안하는 훌륭한 증거가 있다(참조: JE Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cell involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997). 따라서, 본 발명의 화합물이 응집을 도와줄 것이라고 예상된다.
본 발명의 범주는 다음의 청구범위에서 더욱 정의된다.

Claims (17)

  1. 일반식 1의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염:
    [일반식 1]
    Figure 112006097604916-pct00044
    상기 식에서,
    V는 공유 결합 또는 NH이고,
    X는 CH2, O 및 N-(C1-C6)알킬이고,
    Z는 S 또는 -CH=CH-이고
    R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 OH, O-(C1-C6)알킬 및 NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 함께 -(CH2)q를 형성하고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 4 또는 5임.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 -CH=CH-인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Z는 S인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 CH2인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고 R2는 메틸 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸 및 Cl로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 H인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3는 O-(C1-C6)알킬인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    1-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(5-메톡시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(3-메틸-4-[N-(2-메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    4-(3-클로로-4-[N-(4-메톡시-2-옥소부타노일)아미노메틸]벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀,
    5-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤즈옥스아제핀,
    1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
    1-(4-[N-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(3-하이드록시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(4-하이드록시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(5-하이드록시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(N'-에톡시카보닐카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-에톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-이소프로폭시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(3-클로로-4-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(3-메틸-4-[N-(2-(1-피페리디노)-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(3-메틸-4-[N-(2-(1-피롤리디노)-2-옥소에틸카바모일)아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[N-(3-에톡시-3-옥소프로필카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀, 및
    1-(4-[N-(3-하이드록시-3-옥소프로필카바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 다뇨증, 헤모필리아 A, 폰 빌레브란트병, 야뇨증, 야간빈뇨증 또는 요붕증의 치료, 또는 요실금 또는 배뇨지연 제어용 제약학적 조성물.
  10. 삭제
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