CZ304069B6

CZ304069B6 - Bicyklické agonisty vasopresinu

Info

Publication number: CZ304069B6
Application number: CZ20021339A
Authority: CZ
Inventors: Mary Ashworth@Doreen; Robert William Pitt@Gary; Hudson@Peter; Martyn Yea@Christopher; Jeremy Franklin@Richard
Original assignee: Vantia Limited
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2013-09-18
Also published as: AU1037401A; EP1226122A1; NO20021879L; ATE284871T1; PL206211B1; KR20020029794A; WO2001029005A1; ES2234684T3; GB2355454A; HU229357B1; HK1044155A1; CN1382125A; IL148548A; CN1144788C; HUP0203622A2; AU777092B2; JP2003512356A; NO322920B1; CA2387886A1; DE60016786D1

Abstract

Bicyklické slouceniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde V je kovalentní vazba nebo NH, X je CH.sub.2.n., O a N-alkyl, Z je bud S nebo -CH=CH, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylu, R.sup.3.n. je vybráno z OH, O-alkylu a NR.sup.4.n.R.sup.5.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou kazdé nezávisle H nebo alkyl nebo spolecne jsou -(CH.sub.2.n.).sub.q.n.-, p je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a q je 4 nebo 5. Slouceniny podle resení jsou agonisty receptoru V.sub.2.n. vasopresinu a jsou uzitecné jako antidiuretika a pro-koagulanty.

Description

Bicyklické agonisty vasopresinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká třídy nových chemických sloučenin, které působí jako agonisty peptidového hormonu vasopresinu. Snižují výstup moče z ledvin a tak jsou užitečné při léčbě určitých lidských chorob charakterizovaných polyurií. Jsou také užitečné při regulaci inkontinence moči a chorob krvácení.

Dosavadní stav techniky

Vasopresin je peptidový hormon, vylučovaný žlázou neurohypofýzy. Působí na ledvinu tak, že dochází ke zvýšení retence vody a tím snižuje výstup moči. Z tohoto důvodu je vasopresin alternativně znám jako „antidiuretický hormon“. Také působí na vaskulaturu, kde produkuje hypertenzivní účinek. Bylo prokázáno, že buněčné receptory, které zprostředkovávají tyto dva účinky jsou různé. Antidiuretický účinek je zprostředkován receptorem vasopresinu typu-2, obvykle nazývaným V₂ receptor. Činidla která mohou vzájemně reagovat s V₂ receptorem a aktivovat jej stejným způsobem jako vasopresin se nazývají agonisty V₂ receptorů (nebo jednoduše V₂ agonisty). Tato činidla budou mít antidiuretický účinek. Pokud tato činidla selektivně reagují s V₂receptorem a nikoliv s ostatními subtypy receptorů vasopresinu, pak reagují s V₂ receptorem a nikoliv s ostatními subtypy receptorů vasopresinu, pak nebudou mít hypertenzivní účinek vasopresinu. Toto by mohlo být důležité s ohledem na uvažovanou bezpečnost a činilo by tato činidla zajímavá pro léčbu chorobných stavů u lidí, charakterizovaných polyurií (což zde znamená nadměrnou produkci moči).

Ve skutečnosti toto činidlo toto činidlo již bylo v terapii lidí použito. Desmopressin (jinak [1desamíno, D-Arg⁸]vasopresin, Minirin™, DDAVP™) je peptidový analog vasopresinu, který je selektivní agonist na V₂ receptor. Používá se při léčbě centrálního diabetes insipidus, což je stav, který je výsledkem defektu sekrece vasopresinu. Také se používá k regulaci nočního pomočování a může být použit k regulaci nokturie. Nicméně desmopresin není ideální činidlo ve všech ohledech. Dokonce i nejlepší běžné syntézy tohoto činidla jsou dlouhé a desmopresin není přístupný nej obvyklejším technikám čištění, jako je krystalizace. Následkem toho je desmopresin relativně drahý. Má velmi nízkou biologickou dostupnost a existuje určitá proměnlivost v tomto parametru.

- 1 CZ 304069 B6

Desmopresin

Celkově tedy existuje potřeba pro selektivní agonist V₂ receptoru vasopresinu, který se snadno připraví a čistí a který má vysokou a předvídatelnou orální biologickou dostupnost. Takové vlastnosti se nejpravděpodobněji získají s nepeptidovou sloučeninou. Tyto úvahy vedly jiné skupiny k výzkumu nepeptidových V₂ agonistů vasopresinu ajejich výsledky jsou například uvedeny v mezinárodních patentových přihláškách WO97/22591, W099/06403, W099/06409,

WOOO/46224. WOOO/46225, WOOO/46227 a W00046228. Sloučeniny popsané v těchto dokumentech jsou nicméně méně než ideální. Zejména mají špatnou biologickou dostupnost, pravděpodobně v důsledku jejich špatné rozpustnosti ve vodě. Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny se zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností.

Vedle antidiuretických účinků se desmopresin používá ke zvýšení koncentrací koagulačních proteinů v krvi, známých jako Faktor VIII a von Willebrandův faktor v krvi. V klinickém kontextu tato skutečnost činí desmopressin užitečný při léčbě hemofilie A a von Willebrandovy nemoci. Podobné aplikace by mohly být přístupné nepeptidovým agonistům podle předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká řady sloučenin, které jsou nepeptidovými agonisty vasopresinu, a které jsou selektivní vůči subtypu receptoru V₂. Sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem 1 ^V

V je kovalentní vazba nebo NH,

X je CH₂, O a N-alkyl,

Z je buď S nebo-CH=CHR¹ a R² jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylu, R³ je vybráno z OH, O-alkylu a NR⁴R⁵,

-2CZ 304069 B6

R⁴ a R⁵ jsou každé nezávisle H nebo alkyl nebo společně jsou -(CH₂)_qp je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a q je 4 nebo 5.

kde alkyl je Ci_6 lineární nebo rozvětvený alkyl vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, se£-butyl, izobutyl, Zerc-butyl, neopentyl a n-hexyl.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto vasopresinové agonisty, přičemž tyto prostředky jsou zejména užitečné v léčbě centrálního diabetů insipidus, noční enurézy a nokturie.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález popisuje N-acyl tetrahydroazepinové deriváty obecného vzorce

kde V je skupina NH nebo kovalentní vazba, X je methylenová skupina (-CH₂-) nebo atom kyslíku (O) nebo N-alkyl, Z je buď atom síry (S) nebo skupina -CH=CHR¹ a R² jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylových skupin,

R³ je vybráno z OH, O-alkylu a NR⁴R⁵,

R⁴ a R⁵ jsou každé nezávisle H a alkylové skupiny. Alternativně mohou společně být -(CH₂)_qkde q je 4 nebo 5, takže společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.

Číslo p může mít hodnoty 0, 1, 2, 3 a 4. Jestliže p je 0, kovalentní vazba se nachází mezi V a skupinou COR³. Jestliže p je 0 a V je kovalentní vazba, potom se mezi dvěma karbonylovými skupinami nachází jednoduchá kovalentní vazba.

Výraz „alkyl“, jak se zde používá zahrnuje uhlovodíkové zbytky, lineární nebo rozvětvené, které obsahují až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl.

Určité soli obecného vzorce 1 jsou schopné tvořit s kyselinami nebo bázemi soli. Například, sloučeniny obsahující bazický atom dusíku mohou tvořit adiční soli s minerálními a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Sloučeniny obsahující kyselé skupiny mohou tvořit soli s bázemi. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, triethylamoniové a tetraethylamoniové soli. Dále, sloučeniny, které mají jak kyselé jak bazické skupiny mohou tvořit vnitřní soli (zwiteriony). Pokud jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, pak jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

-3 CZ 304069 B6

Ve výhodném provedení vynálezu je Z skupina -CH=CHV dalším výhodném provedení vynálezu Z je S.

V dalším výhodném provedení vynálezu X je methylenová skupina CH₂.

V dalším výhodném provedení vynálezu R¹ je atom vodíku a R² je methylová skupina nebo atom chloru.

V dalším výhodném provedení vynálezu R¹ je methylová skupina nebo atom chloru a R² je atom vodíku.

V dalším výhodném provedení vynálezu R³ je O-alkyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu kombinují rysy těchto výhodných provedení.

Individuální výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují (nikoli však s omezením) následující sloučeniny:

l-(4-[N-(4_methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H1-benzazepin, l-(4-[N-(2-methoxy-4-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lHl-benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroxy—4-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin, l-(4-[N-(5-methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydroIH-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin, l-(3-methyl-[4-(2-methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoy])-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin, l-(4-[N-(2-amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin,.

4- (3chlor-4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno[3,2-b]azepin,

5- (4-(N-(4—methoxy—l-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)—2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin, l-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lHl-benzazepin, l-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin,

-4CZ 304069 B6 l-(4-[N-(5-hydroxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin, l-(4-[N-(5-hydroxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-1-benzazepin, l-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(N'-ethoxykarbonylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-izopropoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-terc-butoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyi)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(3-methyl-4-[N-(2_(l-piperidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(3-methyl-4-[N—(2—(l-pyrrolidino)-2—oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin a l-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methyibenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití metod, známých ve stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být považovány za sloučeniny složené ze tří spojených fragmentů A-C.

Fragment A

Fragment B

Fragment C

Tyto tři fragmenty se obecně mohou připravit odděleně a v posledním stupni syntézy spojit. V některých případech mohou být různé skupiny (zejména R³ a X) nekompatibilní s tímto seskupením a budou vyžadovat použití ochranných skupin. Použití ochranných skupin je ve stavu techniky známé (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, WileyInterscience, 1981). Mezi skupiny, které zejména budou vyžadovat ochranu patří aminy (chráněné jako amidy nebo karbamáty) a karboxylátové kyseliny (chráněné jako estery). Pro účely této diskuze se předpokládá, že takové ochranné skupiny pokud jsou nezbytné, jsou na patřičném místě.

Fragmenty A, B a C se spojí podle dvou strategií, za získání sloučeniny obecného vzorce 1. Podle první se fragmenty A a B spojí za získání příslušného fragmentu AB, který se spojí s fragmentem

-5CZ 304069 B6

C. Podle druhého způsobu se fragmenty B a C spojí za vzniku odpovídajícího fragmentu BC, který se potom spojí s fragmentem A. Chemický způsob použitý při kondenzaci fragmentu A s fragmentem B a způsob použitý při kombinaci fragmentu B a fragmentu C bude stejný, bez ohledu na strategii, která následuje

Tvorba fragmentu AB

Povaha reakce ke vzniku vazby A-B závisí na identitě V.

V = kovalentní vazba {A}

O

H {Ak N

-X

{A} a {B} zde znamená část struktur fragmentů A a B. Vznik amidů reakcí chloridů kyseliny s primárními aminy je velmi dobře znám. Obecně, amin a chlorid kyseliny se smísí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin

V = NH

M

{B} __

O

Vznik močovin, reakcí mezi izokyanátem a primárním aminem je rovněž velmi dobře znám. Obecně, amin a izokyanát se smísí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid. Přítomnost terciárního aminu, jako je triethylamin může být výhodná, ale obecně není nezbytná.

Tvorba fragmentu BC

HN

I

O

I {c\

Vznik amidové vazby mezi fragmenty B a C se nejsnadněji provede tak, že se chlorid kyseliny, odpovídající fragmentu B nechá reagovat se sekundárním aminem, který je částí azepinového kruhu fragmentu C. Reakce se provede v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti terciární aminové báze. V závislosti na přesné povaze dvou fragmentů může tato reakce více nebo méně času, aby se dosáhlo uspokojivých výtěžků produktu. Alternativně, karboxylová kyselina, odpovídající fragmentu B může být kondenzována s azepinem, za použití jednoho z řady reakčních činidel známých ve stavu techniky, k provedení reakcí tvořících takovou amidovou vazbu.

Celkově jsou požadovány pro syntézu sloučeniny podle vynálezu následující meziprodukty i) Pro fragment A chlorid kyseliny, R³CO-(CH₂)_PCOCI

-6CZ 304069 B6 nebo izokyanát, R³CO-(CH₂)_PNCO

Chloridy kyselin jsou dobře známé. Řada z nich je z komerčních zdrojů nebo je popsána v literatuře. Pokud nutný chlorid kyseliny není známý, obecně se může být dostupný v jednom stupni z odpovídající karboxylové kyseliny. Izokyanáty jsou velmi dobře známé. Obecně se mohou připravit z odpovídajícího primárního aminu reakcí fosgenu nebo ekvivalentního reakčního činidla.

i i) Pro fragment B

Vzhledem k tomu, že skupiny primárního aminu a chloridu kyseliny jsou nekompatibilní, musí být připraveny separátně a musí být chráněny. Chlorid kyseliny může být připraven z odpovídající karboxylové kyseliny, která je obvykle chráněna jako její methylester. Primární amin se může připravit z odpovídajícího nitrilu (redukcí) nebo alkoholu (náhradou dusíkovým nukleofilem). Nej lepší metoda bude závislá na povaze substituentů R¹ a R².

iii) Pro fragment C

Kondenzované azepiny tohoto typu se připraví podle metody popsané v literatuře.

Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle shora uvedeného popisu jako aktivní složku. Prostředek může také obsahovat druhé farmakologické činidlo, jako je spasmolytické činidlo nebo blokátor draslíkového kanálku. Tato činidla jsou známá jako činidla, která zmírňují dysfunkci močového měchýře. Výhodně prostředek bude obsahovat pouze jednu aktivní složku. Prostředek bude obsahovat pomocné látky, vybrané ze souboru, který zahrnuje pojivá, činidla ke zvýšení objemu, disperzanty, rozpouštědla, stabilizační činidla a podobně. Takové pomocné látky jsou obecně známé ve stavu techniky.

Použité pomocné látky budou závislé na předpokládané povaze formulace, která zase bude závislá na předpokládané cestě podání.

Podání může být orální, transmukosální (jako sublinguální, bukální, intranasální, vaginální a rektální) transdermální nebo injekcí (jako subkutánní, intramuskulámí a intravenózní). Obecně je výhodné orální podání. Pro orální podání je formulace ve formě tablety nebo kapsle. Další formulace zahrnují suché prášky, roztoky, suspenze, čípky a podobně. ^V

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká metody léčby nebo regulace určitých lidských fyziologických funkcí. Tato metoda zahrnuje podání člověku, v případě potřeby takové léčby, účinného množství farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle shora uvedené-7CZ 304069 B6 ho popisu jako účinnou složku. Sloučeniny působí tak, že redukují výstup moči a tak může být metoda podle vynálezu aplikována na všechny stavy, kde zvýšení výstup moči je jedním z faktorů. Sloučeniny podle vynálezu také zvyšují proteinů koagulace krve, známých jako Faktor Vlil a von Willebrandův faktor a tak mohou být léčeny choroby související s krvácením.

Ve výhodném provedení je stav, který se má léčit žíznivka. Toto je stav, který je způsobený neschopností těla produkovat a vylučovat fyziologicky aktivní vasopresin, s výsledkem, že opětná absorpce vody se silně sníží a dochází k produkci velkého množství moči.

V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit noční pomočování. Toto je definováno jako vyprázdnění močového měchýře během spaní. Tento stav zejména postihuje děti a v této etiologii je zahrnuta řada faktorů.

V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit nokturie. Tento stav je definován jako produkce dostatečného množství moče během noci, což vyžaduje u jednotlivce vsát a vyprázdnit svůj měchýř. Opět, tento stav je výsledkem mnoha faktorů.

V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit inkontinence. Tento stav je charakterizován, částečně, sníženou kapacitou močového měchýře a sníženou regulací, takže dochází k nechtěnému močení, pokud se močový měchýř nevyprazdňuje často. Inkontinence je rozdělena do dvou stavů na stresovou inkontinenci a nucenou inkontinenci. Předpokládá se že se na inkontinenci podílí řada etiologických faktorů. Léčba podle předkládaného vynálezu je zejména užitečná proto, že zpožďuje potřebu pro vyprázdnění močového měchýře (odložení vyprazdňování „voiding postponement“), a tím umožní subjektu, který trpí inkontinenci „suchou periodu“ po několik hodin (například 4 hodiny). Takové odložení vyprazdňování může být užitečné i pro ' populaci, která netrpí inkontinenci, například pro lidi, kteří musí být na schůzích po delší dobu.

V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit hemofilie A nebo Wilebrandova choroba. Toto jsou stavy, ve kterých je snižována produkce Faktoru VIII nebo Willebrandova faktoru a jednotlivec trpí prodlouženým krvácením.

V dalším provedení se prostředek podává před chirurgickým zákrokem (včetně dentální chirurgie), aby se zvýšila koagulace krve a tak se snížila ztráta krve během operace.

Podání prostředku podle vynálezu je obvykle pod kontrolou lékaře. Lékař určí množství prostředku, které se má podávat a harmonogram dávkování, přičemž bere v úvahu stav pacienta a terapeutický cíl. V případě dospělého pacienta, trpícího žíznivkou, typická dávka může být mezi 50 mg a 1 g aktivní sloučeniny za den, která se podá jako jedna tableta nebo až ve 4 tabletách podaných v průběhu dne. Při jiném podání než je orální cesta, se množství sloučeniny sníží, poněvadž neorální cesty podání jsou mnohem účinnější, pokud se týká rozšiřování terapeutických činidel do systémové cirkulace. Při léčení hemofilie A a von Willebrandovy nemoci může být vyžadováno větší množství sloučeniny než v případě žíznivky.

Shora uvedený popis bude nyní dále ilustrován řadou příkladů, které však v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky.

V předkládaném vynálezu se používají následující zkratky. AIBN Azo-bis-(izobutyronitril)

BOC terc-Butyloxykarbonyl

-8CZ 304069 B6 (BOC)₂O Di-terc-butyldikarbonát

DIEA Diizopropylethylamin

DMF Dimethylformamid

EtOAc Ethylacetát

IPA Izopropanol

M.S. Hmotnostní spektrometrie

NBS N-Bromsukcinimid

NMR Spektrum nukleární magnetická rezonance pet. ether petrolether, frakce s teplotou varu 60 až 80 °C

PyProP® Bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát

THF Tetrahydrofuran

WSCD1 Karbodiimid rozpustný ve vodě

Příprava meziproduktů

Reakční složky odpovídající fragmentu A a C jsou komerčně dostupné nebo se připraví podle publikovaných postupů, s výjimkou těch, které jsou popsány ve specifických příkladech.

Reakční složky odpovídající fragmentu B se připraví jak je podrobně popsáno dále.

Příklad A

4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina

Al. Methyl 4-brommethyl-3-chlorbenzoát

K roztoku methyl 3-chlor-4-methylbenzoátu (5,0 g, 27,1 mmol) v chloridu uhličitém (50 ml) se přidá NBS (5,8 g, 32,0 mmol) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 18 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent EtOAc: pet. ether 0:100 až 5:95); výtěžek 5,96g (84 %).

A2. 4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina

K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methyl 4-brommethyl-3-chlorbenzoát z příkladu Al (5,5 g, 20,9 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a vzniklé bílé krystaly se filtrují a promyjí se větším množstvím diethyletheru. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidá roztok (BOC)₂O (5,0 g, 23,0 mmol) v dioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmol) ve vodě (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroform/IPA. organická

-9CZ 304069 B6 vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 2,8 g (67 %).

Příklad B

4-Kyano-3-methylbenzoová kyselina

io

K roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmol) v THF (100 ml) se při -78 °C a pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 2,5M roztok n-butyllithia (4,48 ml, 11,2 mmol). Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a poté se vlije do pevného oxidu uhličitého (5 g) v THF (50 ml). Směs se zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje diethyletherem (3 krát). Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HC1 a extrahuje se chloroformem (3 krát). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 1,2 g (73 %).

Příklad C

4-Kyano-2-methylbenzoová kyselina

CN

4—Brom—3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) se nechá reagovat podle metody příkladu B a 25 získá se žlutá pevná látka, která se trituruje s hexanem a poté se filtruje; výtěžek 0,96 g (59 %).

Příklad D

4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina

O. .OH

NHBOC

-10CZ 304069 B6

Dl. 2-Fluor-4-methylbenzoová kyselina

4-Brom-3-fluortoluen (8,33 g, 44,07 mmol) reaguje podle postupu popsaném v příkladu B a získá se bílá pevná látka; 4,89 g (72 %).

D2.Methyl 2-fluor-4-methylbenzoát

K roztoku 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny z příkladu Dl (6,04 g, 39,18 mmol) v toluenu (80 ml) se přidá thionylchlorid (6,5 ml, 89,11 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny, ochladí se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se methanol (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá pevná látka; výtěžek 5,07 g (77 %).

D3. Methyl-4-brommethy 1-2-fluorbenzoát

Methyl 2-fluor-4-methylbenzoát z příkladu D2 (5,07 g, 30,16 mmol) se nechá reagovat způsobem příkladu Al. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent EtOAc:pet ether 20:80); výtěžek 5,9 g (80 %).

D4. 4-terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina

Methyl 4-brommethyl-2-fluorbenzoát z příkladu D3 (5,9 g, 34,13 mmol) se nechá reagovat podle způsobu příkladu A2. Produkt se rekrystalizuje ze směsi dioxan/pet.ether a získají se bílé krystaly; výtěžek 2,46 g (38 %).

Reakční činidla odpovídající fragmentům A, B a C se spojí a získají se sloučeniny příkladů, jak je popsáno dále.

Příklad 1 l-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin

A. 1 -(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l -benzazepin

K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinu (0,80 g, 5,44 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 4-kyano-3-methylbenzoová kyselina z příkladu B (0,96 g, 5,96 mmol), triethylamin (0,76 g, 5,44 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin (0,66 g, 5,44 mmol) a WSCDI (2,17 g, 10,88 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, ochladí se a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 1M KHSO₄. Organická vrstva se promyje nasyceným

- 11 CZ 304069 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent EtOAc: pet. ether 30:70); výtěžek 1,10 g (70%).

1B. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinu

K odplyněnému roztoku kyanobenzoylbenzazepinu z příkladu 1A (1,10 g, 3,79 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,80 g). Směsí se probublává při teplotě místnosti plynný vodík po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a filtrát se odpaří ve vakuu a získá produkt ve formě HCI soli; výtěžek 1,23 g (98 %).

1C. l-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutano\l)aminomethyl]-3-methylbcnzoyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin

K roztoku aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) a 3-karbomethoxypropionylchlorid (0,046 g, 0,30 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a promyje se 1M KHSO₄ (3 krát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,10 g (81 %).

'H NMR: δ 1,40 - 1,60 (1H, m), 1,84 - 2,20 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 - 2,54 (2H, m), 2,58 2,92 (4H, m), 2,94 - 3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 - 6,96 (3H, m), 7,00 - 7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm.

M.S.: vypočteno m/z = 408; nalezeno [M+H]⁺ = 409.

Příklad 2 l-(4-[N-(2-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin

O

Hydrochlorid aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá reagovat s methyloxalylchloridem (0,037 g, 0,30 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 1C a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,085 g (76 %).

'HNMR: δ 1,48 - 1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78 -3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,72 (1H, d, 7,6 Hz), 6,88 - 7,06 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22 - 7,36 (2H, m) ppm.

M.S.: vypočteno m/e; nalezeno [M+H]⁺ = 381.

- 12CZ 304069 B6

Příklad 3 l-(4-[N-(2-Hydroxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro_lH1-benzazepin

O

K roztoku methylesteru z příkladu 2 (0,045 g, 0,118 mmol) v THF (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,010 g, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 ío hodiny, okyselí se na pH 1 přidáním IM HCI a extrahuje se s EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,034 g (76 %).

‘HNMR: δ 1,40- 1,62 (IH, m), 1,84-2,24 (3H, m), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, 15 d, J = 5,9 Hz), 4,99 (IH, d, J = 12,9 Hz), 6,63 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,80 - 6,98 (3H, m), 7,02 7,28 (3H, m), 7,38 (IH, br s) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=366; nalezeno [M+H]⁺ = 367.

Příklad 4 l-(4-[N-(5-Methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoylj-2,3,4,5-tetrahydro-

Hydrochlorid aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá reagovat s methyl (4-chlorfor25 myl)butyrátem (0,050 g, 0,30 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 1C a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,061 g (48 %).

’H NMR: δ 1,42 - 1,62 (IH, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30 - 2,50 (4H, m), 2,70 - 2,94 (2H, m), 2,96 - 3,12 (IH, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,99 (IH, d, J = 13,9 Hz), 5,75 (IH, br s), 6,63 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,78 - 6,98 (3H, m), 7,02 - 7,16 (2H, m), 7,21 (IH, d, J = 6,6 Hz) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=422; nalezeno [M+H]⁺ = 423.

- 13 CZ 304069 B6

Příklad 5 l-(4-[N-(2-Ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin

ίο K roztoku aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) a ethylizokyanátoacetát (0,059 g, 0,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se promyje 1M KHSO₄ (třikrát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,10 g (81 %).

’HNMR:ó 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 - 1,55 (1H, m), 1,80 - 2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60 - 2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,87 - 4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,63 -6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz).

M.S.: vypočteno m/e=423; nalezeno [M+H]⁺ = 424.

Příklad 6 l-(4-[N-(K.arboxymethylkarbamoyl)aminomethyl]-3_methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin

O

K roztoku ethylesteru z příkladu 5 (0,050 g, 0,10 mmol) v THF (20 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,020 g, 0,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se zředí vodou a poté se promyje diethyl30 etherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 přidáním 1M HCI a extrahuje se EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se síranem sodným a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,046 g (99 %).

-14CZ 304069 B6 'Η NMR: δ 1,30- 1,50 (1H, m), 1,75 -2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80 - 4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,75 - 6,99 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), ppm.

M.S.: vypočteno m/e=395; nalezeno [M+H]⁺ = 396.

Příklad 7 l-(4-[N-(2-Methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l -benzazepin

K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 6 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidá DIEA (0,221 ml, 1,26 mmol) a PyBroP (0,129 g, 0,278 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a poté se přidá hydrochlorid methylaminu (0,85 g, 1,26 mmol). Míchání pokračuje další 3 hodiny. Směs se poté promyje 1M KHSO₄ (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluent dichlormethammethanol 96:4) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,018 g (17 %).

’H NMR: δ 1,40 - 1,60 (1H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,00 -2,20 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,6 - 3,05 (3H, m), 3,60 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,90 - 5,00 (1H, m), 6,10 - 6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 - 7,20 (8H, m) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=408; nalezeno [M+H]⁺ = 409.

Příklad 8 l-(4-[N-2-Dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-1 -benzazep in

- 15CZ 304069 B6

Karboxylová kyselina z příkladu 6 (0,07 g, 0,18 mmol) se nechá reagovat s hydrochloridem dimethylaminu (0,072 g, 0,88 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 7. Produkt se poté čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent chloroform:methanol:kyselina octová 98:1:1) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,08 g (11 %).

'H NMR: δ 1,39 - 1,50 (1H, m), 1,86 - 2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60 - 3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,90 - 5,0 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 - 7,18 (6H, m) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=422; nalezeno [M+H]⁺ = 423.

Příklad 9 l-(4-[N-(2-Methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin

K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 6 (0,080 g, 0,20 mmol) se pod atmosférou dusíku v dichlormethanu (25 ml) přidá při teplotě 0 °C DMF (20 μΐ) a oxalylchlorid (31 mg, 0,24 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C až teplota místnosti po dobu 2 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (4 ml) a přidá se dichlormethan (16 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se poté promyje 1M KHSO₄ (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent dichlormethan:methanol 96:4) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,049 g (60 %).

'H NMR: δ 1,38 - 1,50 (1H, m), 1,80 - 2,0 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60 - 3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85 - 4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,67 - 7,02 (7H, m), 7,13 (1H, d, J = 6,2 Hz) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=409; nalezeno [M+H]⁺ = 410.

Příklad 10 l-(4-[N-(2-Amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin

-16CZ 304069 B6

K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 6 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) a WSCD1 (51 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Přidá se amoniak 880 (0,85 ml) a směs se míchá dalších 16 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent ethylacetát) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,008 g (8 %).

'H NMR: δ 1,40 - 1,76 (2H, m), 1,84 - 2,16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66 - 3,10 (3H, s), 3,95 ίο (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,80 6,98 (3H, m), 7,00 - 7,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz) ppm.

M.S.: vypočteno m/e=394; nalezeno [M+H]⁺ = 395.

Příklad 11

4-(4-|N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro—4Hthieno[3,2-b]benzazepin

A. Hydrochlorid 4-(4-[N-(terc-butyloxykarbonyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepinu

Karboxylová kyselina z A2 (0,60 g, 2,10 mmol) se nechá reagovat s 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepinem (0,28 g, 1,80 mmol) podle postupu popsaném v příkladu IA. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent EtOAc:pet. etheru 40:60) a získá se žlutá pevná látka.

11B. Hydrochlorid 4-(4-[aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2bjazepinu

BOC amin z 11A se rozpustí v 4N směsi HCl/dioxan (30 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut a poté se koncentruje ve vakuu a získá se nahnědlá pevná látka; výtěžek 0,41 g (63 %,

2 stupně).

- 17CZ 304069 B6

C. 4-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno[3,2-b]azepin

K roztoku aminu z příkladu 11B (0,032 g, 0,08 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) a 3-karbomethoxypropionylchlorid (0,014 g, 0,08 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se promyje 1M K.HSO4 (třikrát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent EtOAcipet. ether 50:50 až 90:10); výtěžek 0,022 g (56 %).

o ’H NMR: δ 1,70 - 1,86 (3H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,44 - 2,56 (2H, m), 2,60 - 2,72 (2H, m), 2,86 - 2,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, br s), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,18 (lH,d, J = 5,3 Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz) ppm.

M.S.: vypočteno m/z=434; nalezeno [M+H]⁺³⁵C1 = 435.

Příklady 12 až 28

Podle způsobů popsaných shora se připraví následující sloučeniny.

- 18CZ 304069 B6

Vybraná ’Η NMR data:

a 1,17 (6H, d,J = 6,3 Hz), 1,20 - 1,24 (IH, m), 1,80 - 2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60 - 3,00 5 (3H, m), 3,85 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,10 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,82 - 4,85 (IH, m), 4,96 (IH, sept,

J = 6,2 Hz), 5,33 (IH, t, J = 5,2 Hz), 5,43 (IH, t, J = 4,9 Hz), 6,52 (IH, d, J = 7,6 Hz) ppm.

b 1,38 - 1,42 (IH, m), 1,38 (9H, s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60 - 3,00 (3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89 - 4,94 (IH, m), 5,50 (2H, br s), 6,51 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,64 6,98 (5H, m), 7,12 (IH, d, J = 7,7 Hz) ppm

- 19CZ 304069 B6 c 1,38 - 1,50 (1H, m), 1,80 - 2,06 (3H, m), 2,60 - 3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 0,4 Hz), 4,27 (2H, d, J = 0,6 Hz), 4,85 - 4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,14 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 - 7,16 (6H, m) ppm.

d 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 - 1,60 (1H, m), 1,85 -2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,45 (2H, t,

J = 6,27 Hz), 2,65 - 3,10 (3H, m), 3,30 - 3,50 (2H, m), 4,00 - 4,20 (4H, m), 4,90 - 5,00 (1H, m), 5,50 - 5,70 (2H, m), 6,50 - 7,20 (7H, m), ppm.

e 1,20 - 1,45 (1H, m), 1,65 - 2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05 - 2,25 (2H, m), 2,50 - 3,00 (3H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,85 - 4,05 (2H, m), 4,65 - 4,90 (1H, m), 5,80 - 6,20 (1H, br s), 6,40 - 7,20 (9H, m) ppm.

io Příklad 29

In vitro biologická charakteristika

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními agonisty na V₂ receptor. Ve standardních radioli15 gandových vytěsňovacích zkouškách, všechny sloučeniny poskytují hodnoty Kj pod 10 μΜ pro V2 receptor.

Příklad 30

In vivo biologická charakteristika

U krysy Brattleboro je zjištěn model nedostatečnosti vasopresinu (přehled viz FD Grant, „Genetic model of vasopresin deficiency“, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Zvířata nevylučují vasopresin a následkem toho vylučují velké množství zředěné moči. Sloučeniny podle vynálezu byly podávány krysám Bartlleboro (0,1 až 10 mg/kg p.o.) v methylcelulóze. Moč se sbírala po hodině a objemy se porovnávaly s kontrolní skupinou. Během pokusu měla zvířata měla volný přístup k potravě a vodě. Reprezentativní výsledky jsou uvedeny v tabulce. Pro porovnání jsou uvedeny výsledky s desmopresinem.

Sloučenina příkladu	Dávka	%/inhibice výstupu moči (po 1 hodině)
5	1 mg/kg	74
6	1 mg/kg	38
8	1 mg/kg	45-82
25	1 mg/kg	58
Desmopresin	0,1 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg	37 100 100

Příklad 31

Farmaceutický prostředek pro tabletu

Tableta, obsahující 100 mg sloučeniny příkladu 5 jako aktivní složku se připraví následujícím způsobem:

-20CZ 304069 B6

Sloučenina příkladu 5	200,0 g
Kukuřičný škrob	71,0g
Hydroxypropylcelulóza	18,0 g
Karboxymethylcelulóza vápenatá	13,0 g
Stearát hořečnatý	3,0 g
Laktóza	195,0 g

Celkem 500,0 g

Tyto materiály se smísí a lisují a tak se získá 2000 tablet o hmotnosti 250 mg, přičemž každá obsahuje 100 mg sloučeniny příkladu 5.

Shora uvedené příklady demonstrují, že sloučeniny, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu se snadno připraví za použití standardních chemických technik a že tyto sloučeniny mají biologické vlastnosti, takže mohou být očekávanými agonisty receptorů V₂. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu silnými antidiuretiky u zvířecích modelů s nedostatečností vasopresinu. Z toho vyplývá, že mohou být užitečné při léčbě lidských chorob, které jsou běžně léčitelné ío desmopresinem, jako je žíznivka, noční enuréza a nokturie. Dále se předpokládá, že antidiuretika, jako je desmopresin mohou být užitečná při některých typech močové inkontinence. Tyto argumenty mohou být také rozšířeny na sloučeniny podle vynálezu.

Desmopresin je také užitečný při léčbě některých koagulačních chorob. Tato skutečnost je dob15 rým důkazem předpokladu, že toto působení je také zprostředkováno receptorem V₂ (viz například JE Kaufmann a kol., „Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V₂ receptor and cAMP“, J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernart a kol., „V₂ receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostatis factors in conscious dogs“, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997) a proto se očekává, že sloučeniny podle předkláda20 ného vynálezu budou užitečnými prokoagulanty.

Rozsah předkládaného vynálezu je dále definován následujícími nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

30 1. Bicyklický agonista vasopresinu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl

-21 CZ 304069 B6 kde

V je kovalentní vazba nebo NH,

X je CH₂, O a N-alkyl,

Z je buď S nebo -CH=CHR¹ a R² jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylu,

R³ je vybráno z OH, O-alkylu a NR⁴R⁵,

R⁴ a R⁵ jsou každé nezávisle H nebo alkyl nebo společně jsou -(CH₂)_qp je 0, 1,2, 3 nebo 4 a q je 4 nebo 5, kde alkyl je C|_₆ lineární nebo rozvětvený alkyl vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, seÁ:-butyl, izobutyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl.
2. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je -CH=CH
3. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je S.
4. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X je CH₂.
5. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹ je H a R² je vybráno z methylu a chloru.
6. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R¹ je vybráno z methylu a Cl a R² je H.
7. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R³ je O-alkyl.
8. Bicyklický agonista vasopresinu nebo jeho sůl podle nároku 1, kterou je l-(4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H1-benzazepin, l-(4-[N-(2-methoxy-4-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H1-benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroxy-4-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyI)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin, l-(4-[N-(5-methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-1-benzazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l -benzazepin,

1 -{4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H- 1-benzazepin, l-(3-methyl-4-[N-(2-methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l-benzazepin,

-22CZ 304069 B6 l-(4-[N-(2-amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η—1 -benzazepin,

4- (3-chlor-4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno[3,2-b]azepin,

5- (4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin, l-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin, l-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-1 -benzazepin, l-(4-[N-(4-hydroxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin, l-(4-[N-(5-hydroxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(N'-ethoxykarbonylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-izopropoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin, l-(4-[N-(2-terc-butoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin, l-(3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin,

1 -(3-methyl-4-[N-(2-( 1 -piperidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l-benzazepin,

1—(3—methyl—4- [N—(2—(1—pyrrolidino)—2—oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)—2,3,4,5tetrahydro- 1 Η-1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin, a l-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l-benzazepin nebo jejich sůl.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní látku vybranou z bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 8.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k léčbě polyurie.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k regulaci inkontinence moči.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k odkladu vyprazdňování.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k léčbě chorob krvácení.
14. Použití bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu polyurie.
15. Použití bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro regulaci inkontinence moči.
16. Použití bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nárokjů 1 až 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nočního pomočování, nokturie a žíznivky.
17. Použití bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nočního pomočování, nokturie a žíznivky, kdy léčba vede k odložení vyprazdňování.
18. Použití bicyklického agonisty vasopresinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu chorob krvácení.