JPH05320135A - テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロベンズアゼピン誘導体Info
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- JPH05320135A JPH05320135A JP15154192A JP15154192A JPH05320135A JP H05320135 A JPH05320135 A JP H05320135A JP 15154192 A JP15154192 A JP 15154192A JP 15154192 A JP15154192 A JP 15154192A JP H05320135 A JPH05320135 A JP H05320135A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式で示されるテトラヒドロベンズア
ゼピン誘導体。 【化１】 （式中，Ｒはホルミル基又は化２で示される基を意味す
る。 【化２】 式中，Ｒ1，Ｒ2は一方が水素原子，他方が低級アルコキ
シ基，低級アルコキシカルボニル基，フェニル基，Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基。） 【効果】 バソプレシン拮抗作用を有し，水利尿剤，抗
心不全剤，抗高血圧剤等として有用である。
ゼピン誘導体。 【化１】 （式中，Ｒはホルミル基又は化２で示される基を意味す
る。 【化２】 式中，Ｒ1，Ｒ2は一方が水素原子，他方が低級アルコキ
シ基，低級アルコキシカルボニル基，フェニル基，Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基。） 【効果】 バソプレシン拮抗作用を有し，水利尿剤，抗
心不全剤，抗高血圧剤等として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊にアルギニン
バソプレシン拮抗薬として有用な新規なテトラヒドロベ
ンズアゼピン誘導体に関する。
バソプレシン拮抗薬として有用な新規なテトラヒドロベ
ンズアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は，
視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミ
ノ酸からなるペプチドである。従来，このアルギニンバ
ソプレシン拮抗薬としてペプチド性バソプレシン拮抗薬
（例えば，特開平２−３２０９８号参照）や，非ペプチ
ド性バソプレシン拮抗薬（例えば，特開平３−１７３８
７０号，国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
（１９９１）参照）が合成されてきたが，本発明の化合
物は，これらの化合物とは構造を異にする新規な化合物
である。
視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミ
ノ酸からなるペプチドである。従来，このアルギニンバ
ソプレシン拮抗薬としてペプチド性バソプレシン拮抗薬
（例えば，特開平２−３２０９８号参照）や，非ペプチ
ド性バソプレシン拮抗薬（例えば，特開平３−１７３８
７０号，国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
（１９９１）参照）が合成されてきたが，本発明の化合
物は，これらの化合物とは構造を異にする新規な化合物
である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，アルギ
ニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意
研究した結果，本発明を完成した。
ニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意
研究した結果，本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式化２で示される新規なテトラヒドロベンズアゼ
ピン誘導体に関する。
記一般式化２で示される新規なテトラヒドロベンズアゼ
ピン誘導体に関する。
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中，Ｒはホルミル基又は化４で示され
る基を意味する。以下同様
る基を意味する。以下同様
【０００７】
【化４】 式中，Ｒ1 ，Ｒ2 は一方が水素原子，他方が低級アルコ
キシ基，低級アルコキシカルボニル基又はフェニル基
を，Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を意味する。
以下同様）
キシ基，低級アルコキシカルボニル基又はフェニル基
を，Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を意味する。
以下同様）
【０００８】本明細書の一般式の定義において特に断ら
ない限り，『低級』なる用語は炭素数が１乃至６個の直
鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，『低級アル
キル基』としては，具体的には例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチル
ブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，
イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペ
ンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブ
チル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチル
ブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチ
ルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブ
チル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチル
プロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−
エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチ
ルプロピル基等が挙げられ，これらの基のうち，好まし
くは，メチル基，エチル基，イソプロピル基であり，よ
り好ましくは，メチル基，エチル基である。
ない限り，『低級』なる用語は炭素数が１乃至６個の直
鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，『低級アル
キル基』としては，具体的には例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチル
ブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，
イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペ
ンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブ
チル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチル
ブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチ
ルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブ
チル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチル
プロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−
エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチ
ルプロピル基等が挙げられ，これらの基のうち，好まし
くは，メチル基，エチル基，イソプロピル基であり，よ
り好ましくは，メチル基，エチル基である。
【０００９】『低級アルコキシ基』としては，メトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブ
トキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，
１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポキシ
基，ヘキシルオキシ基などが挙げられ，これらの基のう
ち，好ましくは，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ
基，イソプロポキシ基であり，より好ましくメトキシ
基，エトキシ基である。
基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブ
トキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，
１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポキシ
基，ヘキシルオキシ基などが挙げられ，これらの基のう
ち，好ましくは，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ
基，イソプロポキシ基であり，より好ましくメトキシ
基，エトキシ基である。
【００１０】『低級アルコキシカルボニル基』として
は，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プ
ロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，
ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）カルボニル
基，イソペンチルオキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニ
ル基，２−メチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメ
チルプロポキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカ
ルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げら
れ，これらの基のうち，好ましくは，メトキシカルボニ
ル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル
基，イソプロポキシカルボニル基であり，より好ましく
メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基である。
は，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プ
ロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，
ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）カルボニル
基，イソペンチルオキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニ
ル基，２−メチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメ
チルプロポキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカ
ルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げら
れ，これらの基のうち，好ましくは，メトキシカルボニ
ル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル
基，イソプロポキシカルボニル基であり，より好ましく
メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基である。
【００１１】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物に
は，置換基の種類によっては，不斉炭素原子を含む場合
があり，この場合には，各種の光学異性体が含まれる。
また，本発明化合物は，分子中に二重結合を有するため
シス，トランスの幾何異性体が存在し本発明化合物には
これらの分離された幾何異性体又はその混合物が含まれ
る。
は，置換基の種類によっては，不斉炭素原子を含む場合
があり，この場合には，各種の光学異性体が含まれる。
また，本発明化合物は，分子中に二重結合を有するため
シス，トランスの幾何異性体が存在し本発明化合物には
これらの分離された幾何異性体又はその混合物が含まれ
る。
【００１２】本発明化合物のうち，好ましい化合物を例
示すると以下の通りである。 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−メトキシメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン及び
その混合物 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−フェニルメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン及び
その混合物 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−エトキシカルボニルメチリデン
−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン及びその混合物 ５−ホルミル−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼピン
示すると以下の通りである。 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−メトキシメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン及び
その混合物 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−フェニルメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン及び
その混合物 （Ｅ）又は（Ｚ）−５−エトキシカルボニルメチリデン
−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン及びその混合物 ５−ホルミル−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼピン
【００１３】（製造法）一般式（Ｉ）で示される化合物
は，種々の方法により合成されるが，以下に代表的な製
法を例示する。 （第１製造法）
は，種々の方法により合成されるが，以下に代表的な製
法を例示する。 （第１製造法）
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中，Ｘはハロゲン原子を，Ｒ4 は低級
アルキル基を意味する。以下同様）すなわち，本発明化
合物（Ia）は，一般式(II)で示される化合物に一般式(I
IIａ) で示されるホスホニウム塩または，一般式(III
ｂ) で示されるホスホナートを反応させることにより得
ることができる。ホスホニウム塩(IIIａ) との反応は，
通常 Ｗｉｔｔｉｇ 反応によるオレフィンの合成とし
て用いられる条件であれば，特に制限はなく，反応溶媒
としては，例えば，エーテル，テトラヒドロフラン，ベ
ンゼン，トルエン，ジクロロメタン，クロロホルム等で
あり，反応温度は，室温下乃至加温下である。また，反
応系に塩基を添加するのが好ましく，この場合の塩基と
しては水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム等の無機塩
基，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート，トル
エチルアミン，ピリジン等の有機塩基，ｎ−ブチルリチ
ウム等の有機金属等である。なお，Ｘの意味するハロゲ
ン原子としては塩素原子，臭素原子等を意味する。ま
た，ホスホナート(IIIｂ) との反応も，メタノール，エ
タノール，ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラン，
エーテル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド等の反応に不活性な溶媒中，水素化ナトリウム，ナト
リウムアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシド等の塩基を添加して行われる。 （第２製法）
アルキル基を意味する。以下同様）すなわち，本発明化
合物（Ia）は，一般式(II)で示される化合物に一般式(I
IIａ) で示されるホスホニウム塩または，一般式(III
ｂ) で示されるホスホナートを反応させることにより得
ることができる。ホスホニウム塩(IIIａ) との反応は，
通常 Ｗｉｔｔｉｇ 反応によるオレフィンの合成とし
て用いられる条件であれば，特に制限はなく，反応溶媒
としては，例えば，エーテル，テトラヒドロフラン，ベ
ンゼン，トルエン，ジクロロメタン，クロロホルム等で
あり，反応温度は，室温下乃至加温下である。また，反
応系に塩基を添加するのが好ましく，この場合の塩基と
しては水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム等の無機塩
基，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート，トル
エチルアミン，ピリジン等の有機塩基，ｎ−ブチルリチ
ウム等の有機金属等である。なお，Ｘの意味するハロゲ
ン原子としては塩素原子，臭素原子等を意味する。ま
た，ホスホナート(IIIｂ) との反応も，メタノール，エ
タノール，ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラン，
エーテル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド等の反応に不活性な溶媒中，水素化ナトリウム，ナト
リウムアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシド等の塩基を添加して行われる。 （第２製法）
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中，Ｒ1a，Ｒ2aは一方が水素原子又は
低級アルコキシ基を意味する。以下同様）一般式（Ｉ
ｃ）で示される化合物は，一般式（Ｉｂ）で示される化
合物を加水分解することにより得ることができる。加水
分解は，好ましくは酸加水分解であり，塩酸，硫酸，酢
酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の無
機，有機の酸，あるいはトリアルキルシリルハロゲン化
物等により行うことができる。
低級アルコキシ基を意味する。以下同様）一般式（Ｉ
ｃ）で示される化合物は，一般式（Ｉｂ）で示される化
合物を加水分解することにより得ることができる。加水
分解は，好ましくは酸加水分解であり，塩酸，硫酸，酢
酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の無
機，有機の酸，あるいはトリアルキルシリルハロゲン化
物等により行うことができる。
【００１８】このようにして製造された本発明化合物
は，抽出，濃縮，留去，結晶化，再結晶，濾過，各種ク
ロマトグラフィー等の通常用いられる分離操作を処すこ
とにより単離精製される。
は，抽出，濃縮，留去，結晶化，再結晶，濾過，各種ク
ロマトグラフィー等の通常用いられる分離操作を処すこ
とにより単離精製される。
【００１９】
【発明の効果】本発明のバソプレシン拮抗剤は，水利尿
作用，尿素排泄促進作用，第VIII 因子分泌抑制作用，
血管拡張作用，心機能亢進作用，メサンギウム細胞収縮
抑制作用，メサンギウム細胞増殖抑制作用，肝糖新生抑
制作用，血小板凝集抑制作用，アルドステロン分泌抑制
作用，エンドセリン産生抑制作用，中枢性血圧調節作
用，レニン分泌調節作用，記憶調節作用，体温調節作
用，プロスタグランジン産生調節作用等を有し，水利尿
剤，尿素排泄促進剤，血管拡張剤，降圧剤，抗心不全
剤，抗腎不全剤，血液凝固抑制剤等として有用であり，
心不全，低ナトリウム血症，パソプレシン分泌異常症候
群（ＳＩＡＤＨ），高血圧，腎不全，浮腫，腹水，肝硬
変，低カリウム血症，水代謝障害，糖尿病，各種虚血性
疾患，循環不全，腎機能障害等の予防および治療に有効
である。以下に本発明化合物の有用性は以下の試験方法
により確認された。
作用，尿素排泄促進作用，第VIII 因子分泌抑制作用，
血管拡張作用，心機能亢進作用，メサンギウム細胞収縮
抑制作用，メサンギウム細胞増殖抑制作用，肝糖新生抑
制作用，血小板凝集抑制作用，アルドステロン分泌抑制
作用，エンドセリン産生抑制作用，中枢性血圧調節作
用，レニン分泌調節作用，記憶調節作用，体温調節作
用，プロスタグランジン産生調節作用等を有し，水利尿
剤，尿素排泄促進剤，血管拡張剤，降圧剤，抗心不全
剤，抗腎不全剤，血液凝固抑制剤等として有用であり，
心不全，低ナトリウム血症，パソプレシン分泌異常症候
群（ＳＩＡＤＨ），高血圧，腎不全，浮腫，腹水，肝硬
変，低カリウム血症，水代謝障害，糖尿病，各種虚血性
疾患，循環不全，腎機能障害等の予防および治療に有効
である。以下に本発明化合物の有用性は以下の試験方法
により確認された。
【００２０】Ｖ1レセプターバインディングアッセイ (V
1 receptor binding assay)ナカムラらの方法 (J.Biol.
Chem.,258,9283(1983)) に準じて調製したラット肝臓膜
標本を用いて，［Ｈ］3−Ａｒｇ−バソプレシン（vasop
ressin）（2nM, specific activity=75.8Ci/mmol））と
膜標本７０ ｎｇ及び試験薬（１０-8〜１０-4Ｍ）を，
５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％Ｂ
ＳＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．
０）の総量２５０μｌ中で３０分間，２５℃でインキュ
ベーションした。 その後，セルハーベスターを用いて
インキュベーション液を吸引しガラスフィルター（ＧＦ
／Ｂ）に通すことによって遊離リガンドと余分の緩衝液
を取り除いてガラスフィルターにレセプターと結合した
標識リガンドをトラップした。このガラスフィルターを
取り出し，十分乾燥させた後液体シンチレーション用カ
クテルと混合し，液体シンチレーションカウンターにて
膜と結合した［Ｈ］3−バソプレシン量を測定し，阻害
率を次式により算出した。
1 receptor binding assay)ナカムラらの方法 (J.Biol.
Chem.,258,9283(1983)) に準じて調製したラット肝臓膜
標本を用いて，［Ｈ］3−Ａｒｇ−バソプレシン（vasop
ressin）（2nM, specific activity=75.8Ci/mmol））と
膜標本７０ ｎｇ及び試験薬（１０-8〜１０-4Ｍ）を，
５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％Ｂ
ＳＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．
０）の総量２５０μｌ中で３０分間，２５℃でインキュ
ベーションした。 その後，セルハーベスターを用いて
インキュベーション液を吸引しガラスフィルター（ＧＦ
／Ｂ）に通すことによって遊離リガンドと余分の緩衝液
を取り除いてガラスフィルターにレセプターと結合した
標識リガンドをトラップした。このガラスフィルターを
取り出し，十分乾燥させた後液体シンチレーション用カ
クテルと混合し，液体シンチレーションカウンターにて
膜と結合した［Ｈ］3−バソプレシン量を測定し，阻害
率を次式により算出した。
【００２１】
【数１】
【００２２】 Ｃ1； 既知量の供試薬剤と［Ｈ］3−バソプレシンとの
共存下での［Ｈ］3−バソプレシンの膜に対する結合量 Ｃ0； 供試薬剤を除いた時の［Ｈ］3−バソプレシン膜
に対する結合量 Ｂ1； 過剰のバソプレシン（１０-6Ｍ）存在下での
［Ｈ］3−バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が５０％となる供試薬剤の濃度
からＩＣ50値を求め，これから非放射性リガンドの結合
の親和性すなわち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出し
た。
共存下での［Ｈ］3−バソプレシンの膜に対する結合量 Ｃ0； 供試薬剤を除いた時の［Ｈ］3−バソプレシン膜
に対する結合量 Ｂ1； 過剰のバソプレシン（１０-6Ｍ）存在下での
［Ｈ］3−バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が５０％となる供試薬剤の濃度
からＩＣ50値を求め，これから非放射性リガンドの結合
の親和性すなわち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出し
た。
【００２３】
【数２】
【００２４】 ［Ｌ］； 放射性リガンドの濃度 ＫＤ； スキャッチャード・ブロットより求めた解離定
数 上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。Ｖ2レセプターバインディグアッセイ (V2 receptor
binding assay)キャンベルらの方法 (J.Biol.Chem.,24
7,6167(1972)) に準じて調製した。ウサギ腎臓髄質膜標
本を用いて，［Ｈ］3−Ａｒｇ−バソプレシン（２ｎ
Ｍ，specific activity＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と
膜標本１００ ｎｇ及び試験薬（１０-8〜１０-4Ｍ）
を，前記したＶ1レセプターバインディングアッセイと
同様の方法でアッセイを行い，同様にｐＫｉ値を求め
た。
数 上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。Ｖ2レセプターバインディグアッセイ (V2 receptor
binding assay)キャンベルらの方法 (J.Biol.Chem.,24
7,6167(1972)) に準じて調製した。ウサギ腎臓髄質膜標
本を用いて，［Ｈ］3−Ａｒｇ−バソプレシン（２ｎ
Ｍ，specific activity＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と
膜標本１００ ｎｇ及び試験薬（１０-8〜１０-4Ｍ）
を，前記したＶ1レセプターバインディングアッセイと
同様の方法でアッセイを行い，同様にｐＫｉ値を求め
た。
【００２５】本発明化合物（Ｉ）の１種又は２種以上を
有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられ
る担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれで
も良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが挙げられる。
有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられ
る担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれで
も良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが挙げられる。
【００２６】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２７】
【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下実施例によりさらに詳細に説明する。
本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものでは
ない。 実施例１
説明したが，以下実施例によりさらに詳細に説明する。
本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものでは
ない。 実施例１
【００２８】
【化７】
【００２９】メトキシメチルトリフェニルホスフォニウ
ムクロライド１０．３ｇのテトラヒドロフラン溶液２５
０ｍｌにｔ−ブトキシカリウム３．９３ｇを氷冷下で加
え，１時間撹拌した。反応液に１−［４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン４．
０ｇを加え，室温下４時間撹拌した。反応液を氷水にあ
け，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽和食塩水洗
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出される
画分より，（Ｅ）−５−メトキシメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン１．
８３ｇを得た。
ムクロライド１０．３ｇのテトラヒドロフラン溶液２５
０ｍｌにｔ−ブトキシカリウム３．９３ｇを氷冷下で加
え，１時間撹拌した。反応液に１−［４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン４．
０ｇを加え，室温下４時間撹拌した。反応液を氷水にあ
け，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽和食塩水洗
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出される
画分より，（Ｅ）−５−メトキシメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン１．
８３ｇを得た。
【００３０】理化学的性状 融点 ２０１−２０４℃ 元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７４．４６ ６．２５ ６．４３ 実験値 ７４．５６ ６．４４ ６．０５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１
Ｈ，ｍ）， ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ）， ６．２５（１Ｈ，ｓ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ）， ６．９−７．７（１１Ｈ，ｍ） 実施例２
Ｈ，ｍ）， ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ）， ６．２５（１Ｈ，ｓ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ）， ６．９−７．７（１１Ｈ，ｍ） 実施例２
【００３１】
【化８】
【００３２】実施例１と同様にして，酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（１：３）で溶出される画分より，（Ｚ）−５
−メトキシメチリデン−１−［４−（２−メチルベンゾ
イルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．３３ｇを得た。
ヘキサン（１：３）で溶出される画分より，（Ｚ）−５
−メトキシメチリデン−１−［４−（２−メチルベンゾ
イルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．３３ｇを得た。
【００３３】理化学的性状 融点 ２４３−２４７℃ 元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ3・１／２Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７４．４６ ６．２５ ６．４３ 実験値 ７４．６８ ６．２２ ６．２９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１
Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）， ３．６４（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ）， ６．１９（１Ｈ，ｓ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ）， ６．９−７．７（１１Ｈ，ｍ） 実施例３
Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）， ３．６４（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ）， ６．１９（１Ｈ，ｓ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ）， ６．９−７．７（１１Ｈ，ｍ） 実施例３
【００３４】
【化９】
【００３５】ベンジルトリフェニルホスフォニウムクロ
ライド１．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌに
ｔ−ブトキシカリウム０．５９ｇを氷冷下で加え，１時
間撹拌した。反応液に１−［４−（２−メチルベンゾイ
ルアミノ）ベンゾイル］−５−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．６ｇを加
え，室温下２時間，更に還流下２日間撹拌した。反応液
を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽
和食塩水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶
出される画分より粗品を得，ジエチルエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して，（Ｅ）−５−フェニルメチリデ
ン−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾ
イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン０．２７ｇを得た。
ライド１．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌに
ｔ−ブトキシカリウム０．５９ｇを氷冷下で加え，１時
間撹拌した。反応液に１−［４−（２−メチルベンゾイ
ルアミノ）ベンゾイル］−５−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．６ｇを加
え，室温下２時間，更に還流下２日間撹拌した。反応液
を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽
和食塩水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶
出される画分より粗品を得，ジエチルエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して，（Ｅ）−５−フェニルメチリデ
ン−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾ
イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン０．２７ｇを得た。
【００３６】理化学的性状 融点 １２０−１２４℃ 元素分析値（Ｃ32Ｈ28Ｎ2Ｏ2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ８１．３３ ５．９７ ５．９３ 実験値 ８１．２１ ５．９５ ５．８３ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１
Ｈ，ｍ）， ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ）， ３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，
ｍ）， ６．７１（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（１７Ｈ，ｍ） 実施例４
Ｈ，ｍ）， ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ）， ３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，
ｍ）， ６．７１（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（１７Ｈ，ｍ） 実施例４
【００３７】
【化１０】
【００３８】水素化ナトリウム０．１２ｇのテトラヒド
ロフラン溶液３０ｍｌにジエチルホルスホノ酢酸エチル
０．７５ｇを氷冷下で加え，１時間撹拌した。反応液に
１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼビン０．４ｇを加え，室温下一夜撹拌し
た。 反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチルを飽和食塩水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥
後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：３）で溶出される画分より粗品を得，ジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して，（Ｅ）及び
（Ｚ）−５−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの混
合物（Ｅ／Ｚ＝８／２）０．０９ｇを得た。
ロフラン溶液３０ｍｌにジエチルホルスホノ酢酸エチル
０．７５ｇを氷冷下で加え，１時間撹拌した。反応液に
１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼビン０．４ｇを加え，室温下一夜撹拌し
た。 反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチルを飽和食塩水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥
後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：３）で溶出される画分より粗品を得，ジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して，（Ｅ）及び
（Ｚ）−５−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの混
合物（Ｅ／Ｚ＝８／２）０．０９ｇを得た。
【００３９】理化学的性状 元素分析値（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７４．３４ ６．０２ ５．９８ 実験値 ７４．１８ ６．１６ ５．８７ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７−２．
４（２Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ）， ４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ）， ４．５−５．０（１Ｈ，ｍ），６．０５（０．８Ｈ，
ｓ）， ６．０９（０．２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，
ｍ）， ７．０−７．５（１１Ｈ，ｍ） 実施例５
４（２Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ）， ４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ）， ４．５−５．０（１Ｈ，ｍ），６．０５（０．８Ｈ，
ｓ）， ６．０９（０．２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，
ｍ）， ７．０−７．５（１１Ｈ，ｍ） 実施例５
【００４０】
【化１１】
【００４１】（Ｅ）−５−メトキシメチリデン−１−
［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
１．３６ｇとヨウ化ナトリウム５２６ｍｇのアセトニト
リル溶液１００ｍｌにトリメチルシリルクロライド４４
５μ１を加え，室温下５分間撹拌した。反応液に０．５
Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチルを飽和食塩水洗し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルムで
抽出される画分より，５−ホルミル−１−［４−（２メ
チルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン６３０ｍｇを得
た。
［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
１．３６ｇとヨウ化ナトリウム５２６ｍｇのアセトニト
リル溶液１００ｍｌにトリメチルシリルクロライド４４
５μ１を加え，室温下５分間撹拌した。反応液に０．５
Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチルを飽和食塩水洗し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルムで
抽出される画分より，５−ホルミル−１−［４−（２メ
チルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン６３０ｍｇを得
た。
【００４２】理化学的性状 融点 ２１０−２１３℃ 元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ2 Ｏ3・１／３Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７４．６２ ５．９４ ６．６９ 実験値 ７４．６２ ５．９７ ６．５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６−２．２（３Ｈ，ｍ），２．３−２．６（１
Ｈ，ｍ）， ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８−３．１（１Ｈ，ｍ）， ３．７−３．８（０．６Ｈ，ｍ），４．０−４．１
（０．４Ｈ，ｍ）， ４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．７−６．９（１Ｈ，
ｍ）， ７．０−７．７（１１Ｈ，ｍ），９．９３（０．４Ｈ，
ｓ）， １０．１６（０．６Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｍ）， ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８−３．１（１Ｈ，ｍ）， ３．７−３．８（０．６Ｈ，ｍ），４．０−４．１
（０．４Ｈ，ｍ）， ４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．７−６．９（１Ｈ，
ｍ）， ７．０−７．７（１１Ｈ，ｍ），９．９３（０．４Ｈ，
ｓ）， １０．１６（０．６Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 市原 正人 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワー ル春日201 (72)発明者 菊池 和美 茨城県つくば市春日２−37 ４棟404号 (72)発明者 島田 佳明 茨城県つくば市二の宮２丁目５−９ ルー ミー筑波226号 (72)発明者 谷津 雄之 茨城県龍ケ崎市平台２丁目11−７ (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２−22−８
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化１で示されるテトラヒドロベンズ
アゼピン誘導体 【化１】 （式中，Ｒはホルミル基又は化２で示される基を意味す
る。 【化２】 式中，Ｒ1 ，Ｒ2 は一方が水素原子，他方が低級アルコ
キシ基，低級アルコキシカルボニル基又はフェニル基
を，Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を意味する。） - 【請求項２】 Ｒ1 ，Ｒ2 の一方が水素原子であり，他
方が低級アルコキシ基であり，Ｒ3 が低級アルキル基で
ある請求項１記載の化合物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15154192A JPH05320135A (ja) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15154192A JPH05320135A (ja) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320135A true JPH05320135A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=15520770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15154192A Pending JPH05320135A (ja) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320135A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020473A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
| WO1995006035A1 (fr) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la benzazepine, composition pharmaceutique le contenant, et ses intermediaires |
| US5521170A (en) * | 1993-04-13 | 1996-05-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0987264A1 (en) * | 1997-03-06 | 2000-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine derivatives and drug compositions containing them |
| US6096736A (en) * | 1995-12-15 | 2000-08-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzazepine derivatives with vasopressin agonistic activity |
| WO2001029005A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Ferring Bv | Bicyclic vasopressin agonists |
| WO2001049682A1 (en) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Ferring Bv | Condensed azepines as vasopressin agonists |
| US6489321B1 (en) | 1999-11-04 | 2002-12-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists |
-
1992
- 1992-05-19 JP JP15154192A patent/JPH05320135A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020473A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
| US5521170A (en) * | 1993-04-13 | 1996-05-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1995006035A1 (fr) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la benzazepine, composition pharmaceutique le contenant, et ses intermediaires |
| US6096736A (en) * | 1995-12-15 | 2000-08-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzazepine derivatives with vasopressin agonistic activity |
| EP0987264A1 (en) * | 1997-03-06 | 2000-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine derivatives and drug compositions containing them |
| EP0987264A4 (en) * | 1997-03-06 | 2001-01-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 4,4-DIFLUORO-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-1-BENZAZEPINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME |
| WO2001029005A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Ferring Bv | Bicyclic vasopressin agonists |
| US6489321B1 (en) | 1999-11-04 | 2002-12-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists |
| WO2001049682A1 (en) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Ferring Bv | Condensed azepines as vasopressin agonists |
| US7074781B2 (en) | 2000-01-05 | 2006-07-11 | Ferring Bv | Condensed azepines as vasopressin agonists |
| US7560454B2 (en) | 2000-01-05 | 2009-07-14 | Vantia Limited | Condensed azepines as vasopressin agonists |
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