CN102203077B - 用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物式I，其中R1是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤代(C1-4)烷氧基；R2是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；R3是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；R4是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；R5是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；或R4和R5当连接到同一个碳原子上时，可以与所述碳原子一起形成螺(C3-6)环烷基，其任选地被卤素取代；R6是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；或其药学上可接受的盐，还涉及包含它们的药物组合物以及这些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物用于治疗疼痛、诸如神经性疼痛或炎性疼痛的应用。

Description

用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
本发明涉及(吡咯烷-2-基)苯基衍生物、包含它们的药物组合物和这些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在治疗慢性神经性疼痛中的应用。
神经性疼痛或在神经损伤之后的自发性疼痛和异常敏感性通常源自跌打损伤、感染或疾病、或外科手术，且可以在最初的损伤已经痊愈后持续很久。对于许多人而言，目前的治疗选择是有限的或不适当的。
HCN通道是称作Ih、If或Iq的电流的分子底物。超极化-激活的环核苷酸门控的(HCN)通道也称作起搏点通道，首先在心脏起搏细胞中鉴别出来(Di Francesco,1993Annu Rev Physiol.55:455-472)，还已经在多种周边和中枢神经元中发现(例如Notomi&Shigemoto2004J.Comp.Neurol.471:241-276)。这些通道被超极化缓慢地激活，以产生去极化内向电流(在心脏细胞中称作If，在神经元中称作Ih)，且是钠和钾离子可透过的。在包括丘脑、杏仁核、脊髓和主要感觉神经元的神经系统的疼痛处理区中存在4个HCN通道亚型。所有4个亚基可能存在于背根神经节(DRG)中，HCN1具有最高表达水平，这与从DRG记录的Ih电流的激活动力学相一致(Tu等人,J Neurosci.Res.200476:713-722)。
已经在参与伤害感受的神经系统的多个区域的神经元中检测出Ih电流，包括脊髓的胶状质、背根神经节、杏仁核、扣带回皮质和丘脑。Ih电流似乎由中等/大DRG偏好表达，且可能在大多数C-型(小)DRG的somata中缺失(Scroggs等人,J Neurophysiol.71:271-279;Tu等人,JNeurosci.Res.200476:713-722)。此外，已经报道，大鼠中的神经损伤(Chung模型)会增加大DRG中的Ih电流密度，并在连接的神经中造成起搏点-驱动的自发性动作电位。ZD7288（一种Ih通道阻滞剂）会降低A-β和A-δ纤维中异位放电的点火频率，且不造成传导阻滞(Lee等人2005J Pain417-424)。
Ih阻滞剂ZD7288在神经性疼痛模型中的腹膜内施用，会剂量依赖性地逆转机械的异常性疼痛(Chung/von Frey;Chaplan,等人2003JNeurosci.23:1169-1178)。ZD7288在炎性疼痛的大鼠CFA模型中也会抑制异常性疼痛，并在大鼠轻度热伤模型中阻滞自发性疼痛。另一个研究组已经报道，在大鼠手术后4h，将ZD7288局部施用于坐骨神经，会减弱Brennan模型中的机械的异常性疼痛(Dalle&Eisenach2005Reg.Anesth.和Pain Med243-248)。
有人假设，在慢性疼痛病症期间，由于炎症后的外周致敏，初级传入变成超应激的，且在神经损伤部位的离子通道表达的变化与神经病有关。ZD7288-诱导的Ih抑制会降低神经损伤的有髓的DRG中的自发活性(Yagi等人,2000Proc9th World Congress on Pain109-117)，从而减少有关的疼痛。电流临床前数据表明，Ih通道阻滞剂可以用于治疗慢性神经性疼痛。
因而需要可用于治疗由Ih-通道介导的疼痛状态的化合物。
为此，本发明提供了具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
其中
R1是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤代(C1-4)烷氧基；
R2是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；
R3是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；
R4是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；
R5是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；或
R4和R5当连接到同一个碳原子上时，可以与所述碳原子一起形成螺环(C3-6)环烷基，其任选地被卤素取代；
R6是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；或
其药学上可接受的盐。
在式I的定义中使用的术语(C1-4)烷基是指分支的或未分支的具有1-4个碳原子的烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语卤代(C1-4)烷基是指被1个或多个卤素取代的(C1-4)烷基。优选的卤代(C1-4)烷基是三氟甲基。
在术语(C1-4)烷氧基和卤代(C1-4)烷氧基中，(C1-4)烷基和卤代(C1-4)烷基具有如上所述的含义。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。优选的卤素是F。
根据式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物存在优先选择，其中R1是卤代(C1-4)烷基，尤其是三氟甲基。
其它优选的是这样的根据式I的化合物，其中R2、R3、R4和R5是H，且R6是H或F。
根据式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物的S-立体异构体是优选的。
特别优选的本发明的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物是:
-2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
-2-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
-2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
-6-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷；
-2-(5-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
-2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
-2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；
-2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；
-2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；或
其药学上可接受的盐。
通过有机化学领域普遍已知的方法，可以制备本发明的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
可以如下从式1化合物（其中R3是H）制备式1化合物（其中R3是C(1-4)烷基）：在诸如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈等溶剂中，使用诸如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钠等碱性试剂，用式R3X的试剂（其中R3具有前面给出的含义，且其中X代表离去基团，诸如氯、溴、碘或芳基或烷基磺酸酯，诸如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯）烷基化。也可以如下制备式1化合物（其中R3是C(1-4)烷基）：在优选0℃至100℃的温度，在有还原剂（诸如甲酸、甲酰胺）或金属氢化物试剂（诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化铝锂）存在下，用C(1-4)醛或酮处理式I化合物（其中R3是H）。
通过去保护式2化合物（其中R1、R2、R4、R5和R6具有前面定义的含义，且其中PG是保护基，诸如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)或三氯乙氧基羰基(TROC)），可以制备式1化合物（其中R3是H）。这样的去保护步骤是本领域技术人员众所周知的。可以使用在Greene T.W.‘Protecting Groups in Organic Synthesis’New York,Wiley(1981)中描述的方法。
从式3化合物（其中X’是卤素、优选溴或碘、或磺酸酯诸如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)）和式4的试剂（其中M是金属物质，诸如硼酸、硼酸酯诸如频哪醇硼酸酯或新戊基葡糖酸硼烷（glycolatoboranane），可以制备式2化合物。在有过渡金属催化剂、优选钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯(II)存在下，在有诸如碳酸钠等碱存在下，在溶剂诸如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,2-二甲氧基乙烷中，在高温、优选大于100℃，进行这样的交联反应。通过使用微波辐射作为热源的加热，也可以进行所述反应。
通过本领域技术人员已知的方法，可以从式6化合物制备式4化合物。
或者，使用与上面关于偶联式3和式4化合物所述的条件相同的交联条件，可以从式5和式6化合物（其中X’和M具有与上面所述相同的定义）制备式2化合物。
通过本领域技术人员已知的方法，可以从式3化合物制备式5化合物。这样的方法包括锂-卤素交换，随后用诸如氯化锌等试剂进行金属转移反应（transmetallation），用诸如三异丙基硼酸酯等硼酸酯试剂淬灭锂物质，随后水解，得到硼酸，或用诸如三-正丁基氯化亚锡等氢化锡试剂淬灭。在有诸如1,1'-二(联苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)等过渡金属催化剂和诸如2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯等配体存在下，在诸如二甲亚砜等溶剂中，在高温，可以从式3化合物和适当的二硼烷物质（包括但不限于双戊酰硼烷或双(新戊基葡糖酸)二硼烷[5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷(borinane))]）制备式5化合物（其中M是硼酸酯）。
通过本领域技术人员众所周知的保护方法，可以从式7化合物制备式3化合物。可以使用在Greene T.W.‘Protecting Groups in OrganicSynthesis’New York,Wiley(1981)中所述的方法。这样的保护基(PG)的一个实例是叔丁氧羰基。使用式7化合物和二碳酸二叔丁酯，在诸如四氢呋喃等溶剂中，在环境温度，可以容易地实现该转化。
可以如下从式8化合物制备式7化合物：通过在诸如四氢呋喃等溶剂中，在环境温度，用合适的还原剂诸如硼氢化钠还原。
可以如下从式9化合物（其中R是烷基）制备式8化合物（其中R4和R5是H）：通过在有碱诸如氢化钠存在下用式10的N-乙烯基吡咯烷酮试剂处理，随后对形成的最初中间体进行酸性水解，并进行碱后处理。该吡咯烷合成方法已经描述在文献中(B.E.Maryanoff等人,J.Med.Chem.,1987,30,1433和P.Jacob III,J.Org.Chem.,1982,47,4165)。
可以如下从式11化合物（其中Ar是芳基环，优选苯基或任选地被卤素取代的苯基）制备式7化合物：在-78℃至环境温度的温度，在诸如四氢呋喃等溶剂中，用诸如叔丁醇钾等碱处理，随后加入式12的试剂（其中X是如前面所定义，且X’’是卤素或磺酸酯诸如甲苯磺酸酯基团，X可以与式11中的X’’相同）。加入碱和加入式12的化合物以后，酸化反应物，然后中和和碱化。
可以如下从式13化合物制备式7化合物：通过去保护(即通过本领域技术人员众所周知的去保护方法，去除PG)，并碱化，产生伴随的环化。通过在有诸如三乙胺等碱存在下，在诸如二氯甲烷等溶剂中，用通式RSO2Hal的芳基或烷基磺酰卤处理式14化合物，可以制备式13化合物。借助于硼氢化-氧化次序，诸如用9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)或己基硼烷（thexyborane）处理，随后用过氧化氢鼓泡，可以从式15化合物制备式14化合物。通过上面关于式3化合物的形成所述的保护次序，可以从式16化合物制备通式15的化合物（其中PG具有上述的定义）。
可以如下从式11化合物制备式16化合物：用诸如叔丁醇钾等碱处理，并与通式17的烷化剂反应，随后进行酸水解。使用本领域技术人员已知的文献中的方法，也可以制备光学纯形式的通式16的化合物。这样的方法包括，从式18化合物（其中CA是手性助剂）去除手性助剂。通过将式20的烯丙基金属（其中M’是金属物质，优选镁、锂、铟或锌）添加到式19的亚胺上，可以制备式18的化合物。通过用式CA-NH2的胺和脱水剂（诸如硫酸镁、四乙氧基钛、四氯化钛或硫酸钠）处理，可以从式21的醛制备式19的亚胺。这样的亚胺形成是本领域技术人员已知的。
式19的亚胺的实例包括、但不限于：从胺衍生出的那些亚胺，其中CA-NH2是苯基甘氨酰胺(J.Dalmolen等人,Eur.J.Org.Chem.2004,1544和M.vd Sluis等人,Org Lett.,2001,3,3943)、缬氨酸甲基酯或缬氨醇(A.Bacoum等人,J.Chem.Soc.,Chem Commun.,1993,1542)和苯基甘氨醇(T.Valaivan,J.Org.Chem.,2005,70,3464)。式19的亚胺的其它实例包括sulphinamine，其中CA是S(O)C6H5CH3或S(O)tBu，在硫中心处具有任一种立体化学。使用P.Zhou等人,Tetrahedron,2004,60,8003所述的方法，可以制备式17的亚胺，其中CA是S(O)C6H5CH3或S(O)tBu，在硫中心处具有任一种立体化学。
按照K.M.Brinner和J.A.Ellman,Org.Biomol.Chem.,2005,3,2109报道的方法，也可以从式19化合物（其中CA是S(O)C6H5CH3或S(O)tBu，在硫中心处具有任一种立体化学）制备式7化合物（其中R4和R5是H）。
生成式15的手性化合物（其中R4和R5是H）的其它方法包括，从式21的醛开始，对映选择性的转移氨基烯丙基化反应(M.Sagiura等人,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,11038)。
式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物和它们的盐可以含有至少一个手性中心，且因此作为立体异构体存在，包括对映异构体和非对映异构体。本发明内包括在它们的范围内的前述立体异构体和式I化合物和它们的盐的每种单独的R和S对映异构体，它们基本上不含有碱，即伴有小于5%、优选小于2%、尤其小于1%的其它对映异构体，和这些对映异构体的任意比例的混合物，包括含有基本上等量的两种对映异构体的外消旋混合物。
使用诸如手性盐形式的结晶、手性色谱分离或使用酶方法的拆分等方法，可以将式1、2、3、5、7、13、14、15和16的化合物拆分成单一对映异构体。这样的方法是本领域技术人员众所周知的。可以使用在‘Advanced Organic Chemistry’(March J.,New York,Wiley(1985))中和在“Chirality in Industry”(A.N.Collins,G.N.Sheldrake和J.Cosby编,1992;John Wiley)中所述的方法。使用诸如结晶或色谱分离等方法，可以将式18化合物分离成单一非对映异构体。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文所述的那些相同，差别在于下述事实，即一个或多个原子被替换为其原子质量或质量数不同于在自然界常见的原子质量或质量数的原子。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、和36Cl。
某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用更重的同位素诸如氘(即，2H)取代，可以提供某些源自更大的代谢稳定性的治疗优点(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在有些情况下可能是优选的。通常按照与在上面和/或在下文的实施例中公开的那些类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂替换同位素未标记的试剂，可以制备同位素标记的式(I)的化合物。
通过用无机酸（诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸和硫酸）或有机酸（诸如例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、延胡索酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、醋酸和甲磺酸）处理式I化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂（诸如水、乙醇等）的溶剂化形式存在。一般而言，对于本发明的目的，认为溶剂化形式与未溶剂化形式等效。
本发明另外提供了药物组合物，其包含根据通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅剂和任选的其它治疗剂的混合物。术语“可接受的”是指与组合物的其它成分相容，且对其接受体无害。组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌肉内、透皮、肺、局部、眼、或直肠给药等的那些，都是单位给药剂型。优选的给药途径是口服途径。
对于口服给药，活性成分可以作为离散单位存在，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如预定量的注射液，例如在密闭瓶和安瓿中，且也可以储存在冷冻干燥(低压冻干)条件下，只需要在使用前加入无菌液体载体，例如水。
与这样的药学上可接受的辅剂相混合，例如如标准参考文献Gennaro,A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,2000,具体参见第5部分:Pharmaceutical Manufacturing)所述，可以将活性剂压制成固体剂量单位，诸如丸剂、片剂，或加工成胶囊剂、栓剂或贴剂。借助于药学上可接受的液体，可以将活性剂制成液体组合物，例如注射制剂，其形式为溶液、悬浮液、乳状液，或喷雾剂，例如喷鼻剂。
为了制备固体剂量单位，预见到诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等常规添加剂的使用。一般而言，可以使用不干扰活性化合物的功能的任意药学上可接受的添加剂。可以与本发明的活性剂一起作为固体组合物给予的适当载体包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于肠胃外给药，可以使用水混悬液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，其含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包括上文所述的药物组合物，其与适合所述组合物的包装材料相组合，所述包装材料包括关于将所述组合物用于上文所述用途的说明书。
本发明的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物可以用作Ih通道的抑制剂，如使用在HEK细胞中表达的人HCN1通道(参见国际专利申请WO01/090142:“Full length human HCN1Ih channel subunits and variants”-Akzo Nobel N.V.)通过膜片箝电生理学所测得的。
本发明的化合物可以用于治疗由Ih通道的调节介导的疼痛，优选神经病性或炎性疼痛，诸如在病症中发生的神经性疼痛，如三叉神经痛、疱疹后神经痛(在带状疱疹以后的疼痛)、糖尿病性神经病、截肢术以后的幻肢痛、多发性硬化、化疗后的疼痛、纤维肌痛(慢性肌肉痛障碍)、HIV感染、酒精中毒、癌症(作为癌症对周围神经的直接结果，或作为某些化疗药物的副作用)和典型的面部疼痛。
本发明的化合物也可以与其它药物联合使用，例如止痛药诸如阿片样物质和非类固醇类抗炎药(NSAID)，包括COX-2选择性抑制剂。
本发明的化合物可以以足够的量施用于人足够的时间，以减轻症状。例如，用于人类的剂量水平可以是在0.001-50mg/kg体重的范围内，优选剂量是0.01-20mg/kg体重。
实验
化合物1
(S,E)-2-(2-溴亚苄基氨基)-2-苯基乙醇
向搅拌的(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(271mmol,37.2g)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中，加入2-溴苯甲醛(271mmol,31.8mL,50.2g)和无水硫酸镁(50g)。将混合物在室温搅拌3h，然后静置过夜。通过硅藻土过滤，并蒸发至干燥，得到淡黄色固体。在干乙醚(100mL)中搅拌该固体30min，然后过滤，用乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到(S,E)-2-(2-溴亚苄基氨基)-2-苯基乙醇(65.1g)，为无色固体。
MS(ES):m/z[M+H]+304和306。
化合物2
(S)-2-((S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基)-2-苯基乙醇
向在氮下的搅拌的锌(70.8mmol,4.63g,<10微米)在四氢呋喃(35mL)中的悬浮液中，在室温在1分钟内加入烯丙基溴(70.8mmol,6.16mL,8.57g)。存在中等放热，将得到的灰色悬浮液搅拌1.5h，然后在冰/盐水浴中冷却。在30分钟内，逐滴加入(S,E)-2-(2-溴亚苄基氨基)-2-苯基乙醇(化合物1;23.60mmol,7.18g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并在0℃搅拌10分钟。将浴替换为25℃水浴，并在室温搅拌灰色悬浮液30分钟，然后通过一次性加入水(50mL)进行淬灭。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物搅拌1h，然后向该混合物中加入饱和碳酸氢钠(50mL)。通过硅藻土过滤混合物，并分离层。用二氯甲烷进一步萃取分离的水层，有机萃取物经硫酸钠干燥，并蒸发成淡黄色油，将其在200g二氧化硅垫上纯化，其中使用醋酸乙酯/庚烷(10-30%)，得到纯的(S)-2-((S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基)-2-苯基乙醇(4.52g),MS(ES):m/z[M+H]+346和348。
化合物3
(S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸化物
方法A
用高碘酸(340mmol,77g)在甲醇(50mL)中的溶液，逐滴处理搅拌的(S)-2-((S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基)-2-苯基乙醇(化合物2;124mmol,42.8g)在甲醇(500mL)和甲基胺(680mmol,71.1mL,在乙醇中的33%溶液)中的溶液，同时用冰/水冷却维持内部温度小于25℃。将混合物在室温搅拌3小时，然后静置过夜。用2M氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭混合物，得到浓沉淀物，将其搅拌1小时，然后在真空下去除甲醇。通过硅藻土过滤混合物，并用水(200mL)洗涤凝胶状饼，然后加入二氯甲烷(250mL)。分离层，并用二氯甲烷(200mL)萃取水层。合并的萃取物经硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗(S,E)-N-亚苄基-1-(2-溴苯基)丁-3-烯-1-胺(31.65g)，为黄色油。
用水(80mL)处理搅拌的该粗产物(15.37mmol,4.83g)在四氢呋喃(80mL)中的溶液，得到浑浊的溶液，向其中加入盐酸羟胺(30.7mmol,2.14g)。45min后，在真空下去除四氢呋喃，并用5M HCl(10mL)酸化混合物，用醋酸乙酯(2x50mL)洗涤，然后用10M KOH碱化，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并蒸发成淡黄色油，将其溶于乙醚中，用2M HCl乙醚溶液酸化，过滤，并蒸发，得到(S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸化物(3.16g),MS(ES):m/z[M+H]+226和228。手性HPLC和与外消旋物的对比证实，该物质具有100%对映异构体纯度。
方法B
向在氮下在环境温度的(1R,3R,4S)-3-烯丙基-3-氨基-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮(241mmol,50g)在1,3-二氯丙烷(400mL)中的溶液中，加入2-溴苯甲醛(253mmol,46.9g)，随后加入D/L-樟脑磺酸(21.55mmol,5g)，将溶液加热至50℃过夜。加入另外0.05当量的2-溴苯甲醛，将反应物在50℃搅拌另外2小时。向50℃的反应混合物中，加入0.5M醋酸羟胺的甲醇溶液(1000mL)[该溶液如下制备：将盐酸羟胺(46.5g)溶解在甲醇(500mL)中，然后加入氢氧化钠片(20g)，在环境温度搅拌30min，然后在环境温度缓慢加入冰醋酸(30g)，搅拌另外30min，然后使用甲醇稀释至1000mL]，并在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，并用10M盐酸缓慢地酸化(直到达到pH1)。用水(250mL)稀释它，并用二氯甲烷(4x500mL)萃取，然后用氢氧化钠片将酸性水溶液碱化至pH14，同时进行冰-水冷却，然后用二氯甲烷(3x500mL)萃取，合并的有机相经碳酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到淡绿色油，用二氯甲烷将其载到二氧化硅垫上(400g二氧化硅)，并用100%醋酸乙酯至在醋酸乙酯中的3%甲醇(含有一些2M氨水)洗脱，得到(S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯-1-胺(18.4g)，通过手性HPLC测得对映异构体比例为97.6:2.4，MS(ES):m/z[M=H]+26和228。用在乙醚中的HCl，将该物质转化成盐酸化物盐。
化合物4
(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基甲酸酯
将(S)-1-(2-溴苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸化物(化合物3;70.2mmol,18.44g)悬浮于在环境温度的干燥的二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(154mmol,21.49mL)，随后加入二碳酸二叔丁酯(77mmol,16.86g)。用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，并在氩下搅拌得到的溶液2天。
用0.5%枸橼酸(200mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(2x200mL)萃取，用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基甲酸酯(22.2g),MS(ES):m/z[M+H]+326和328。
化合物5
(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸酯
在盐-冰浴中冷却2-甲基-2-丁烯(204mmol,21.68mL)溶解于四氢呋喃(150mL)中的溶液，缓慢地加入1M硼烷-THF复合物(34.1mmol,34.1mL)，维持温度低于0℃。完全加入后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后缓慢地加入(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)丁-3-烯基氨基甲酸酯(化合物4;68.1mmol,22.23g)的四氢呋喃溶液，维持温度低于5℃。一旦加入结束，马上去除冷却浴，使温度温热至室温，并搅拌60分钟。60分钟后，将反应混合物冷却回0℃，在5℃以下缓慢地加入4N氢氧化钠(80mmol,20mL)，然后加入27.5%过氧化氢水溶液(68.1mmol,20mL)，保持温度低于5℃，一旦加入结束，马上去除冷却浴，使温度温热至环境温度，并搅拌过夜。用乙醚(500mL)、然后用水(500mL)稀释反应混合物，对水相进行相分离，并用乙醚(3x500mL)重新萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到白色固体，将其放入二氯甲烷中，载到二氧化硅垫上，并用40%醋酸乙酯-庚烷洗脱，得到(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸酯(8.08g),MS(ES):m/z[M+H]+344和346。
化合物6
(S)-4-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基甲磺酸酯
向在冰浴中冷却的(S)-叔丁基1-(2-溴苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸酯(化合物5;59.4mmol,20.44g)在干燥的二氯甲烷(500mL)中的溶液中，加入N-乙基二异丙胺(119mmol,15.35g)，随后在氮下缓慢加入甲磺酰氯(60.0mmol,6.87g)，维持反应温度低于5℃。一旦加入结束，马上去除冷却浴，使反应混合物温热至环境温度，并搅拌2天。在45℃在真空下蒸发反应混合物，将残余物放入二氯甲烷(500mL)中，用0.5%枸橼酸洗涤，经含有活性炭的硫酸镁干燥，通过硅藻土床过滤，并蒸发，得到轻微油状的固体，将其与庚烷一起研磨，得到(S)-4-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基甲磺酸酯（23.25g），为淡褐色固体,MS(ES):m/z[M+H]+422和424。
化合物7
(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷盐酸化物
在氮下，将在2L-烧瓶中的2M氯化氢乙醚溶液(700mL)冷却至5℃，缓慢地加入在甲醇(300mL)中溶解的(S)-4-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基甲磺酸酯(化合物6;55.1mmol,23.25g)，维持温度低于20℃。形成澄清的橙色溶液，将其在环境温度搅拌，并通过薄层色谱法(50%醋酸乙酯-庚烷)监测，直到不存在原料。在45℃去除乙醚中过量的HCl，得到橙色/褐色油，向其中加入2N HCl(200mL)，用乙醚(3x200mL)洗涤，冷却至低于5℃，用固体KOH碱化至pH14，同时用冰冷却维持温度低于10℃。用二氯甲烷(4x300mL)萃取水混合物，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到褐色油。将其溶于无水甲醇(100mL)中，冷却，并缓慢地加入在乙醚(150mL)中的2N HCl，维持温度低于10℃。去除溶剂，得到轻微油状的褐色固体，将其与乙醚一起研磨，得到(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷盐酸化物(13.1g),MS(ES):m/z[M+H]+226和228，为淡褐色固体。手性HPLC分析证实100%对映异构体纯度。
化合物8
5-(2-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
将氢化钠(977mmol,23.45g)悬浮于四氢呋喃(700mL)中，并用冰-水浴冷却至5℃。在大约20分钟内向该冷的悬浮液中加入1-乙烯基吡咯烷-2-酮(465mmol,51.7g)，维持内部反应温度小于5℃，然后加入2-溴苯甲酸乙酯(437mmol,100g)。加入结束后，将反应物在5℃搅拌10分钟，然后回流2小时，并冷却至室温。向该悬浮液中逐滴加入5N HCl(600mL)，维持反应温度在25℃至35℃。然后在真空下在60℃的温度，蒸馏出大部分四氢呋喃。冷却得到的溶液，并另外加入5N盐酸(600mL)，将混合物回流过夜。然后用盐-冰浴冷却溶液至5℃，并通过小心地加入氢氧化钠片(～250g)进行碱化，维持内部温度在10至15℃之间。当反应混合物达到pH13时，去除冷却浴，使温度达到室温。然后用二氯甲烷(1L)萃取反应物，并用另外的二氯甲烷(2x1L)萃取水层。合并的二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥，得到5-(2-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(92.2g)。
化合物9
5-(2-溴-5-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
从2-溴-5-甲基苯甲酸乙酯开始，以与化合物8类似的方式，制备该化合物。
化合物10
2-(2-溴苯基)吡咯烷
将5-(2-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(化合物8;393mmol,88g)溶于甲醇(1300mL)中，然后加入醋酸(330mL)，并在氮气氛下将溶液冷却至-65℃。在1小时内逐份加入硼氢化钠(589mmol,22.28g)。在-65℃搅拌反应物30分钟，然后去除冷却浴，使反应混合物温度升高至室温。在真空下去除大部分甲醇，然后加入5N HCl(950mL)，并用醚(2x500mL)萃取溶液。然后用氢氧化钠片(310g)碱化水溶液，同时用冰-浴冷却，维持反应温度小于30℃。然后用醋酸乙酯(3x800mL)萃取碱化的水溶液，用盐水(800mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发，并在1kg硅胶上色谱分离，用19:1至9:1二氯甲烷-乙醇洗脱，得到2-(2-溴苯基)吡咯烷(68.5g)。
化合物11
2-(2-溴-5-甲基苯基)吡咯烷
从化合物9开始，以与化合物10类似的方式，制备该化合物。
化合物12
(E)-N-(2-溴亚苄基)-1,1-二苯基甲胺
使用G.Cainelli等人,J.Org.Chem.,1996,51,5134所述的方法，从联苯基甲胺和2-溴苯甲醛制备该物质。
以类似的方式，制备：
化合物13
(E)-N-(2-溴-5-氟亚苄基)-1,1-二苯基甲胺，原料为2-溴-5-氟苯甲醛。
化合物14
(E)-N-(2-溴-4-氟亚苄基)-1,1-二苯基甲胺，原料为2-溴-4-氟苯甲醛。
化合物15
2-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷
在氮下，将化合物13(13.58mmol,5g)溶于四氢呋喃中，并冷却至-78℃。逐滴加入1M叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(16.29mmol,16.29mL)，产生深紫色溶液。5分钟后，快速地加入1-氯-3-碘丙烷(136mmol,27.8g)，产生从紫色至粉色的颜色变化。然后使反应物温热至0℃，并搅拌20min，直到颜色再次变成乳白色。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到液体。将粗中间体溶于丙酮中，加入2M盐酸(20mL)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在减压下去除丙酮，用4M氢氧化钠水溶液碱化反应物，并用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到暗红色液体，将其溶于甲醇中，用10M KOH处理，在室温搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使用在二氯甲烷中的2%甲醇，在二氧化硅上通过柱色谱法纯化产物，得到2-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷(1.7g)，为褐色液体。
以类似的方式，制备下述的:
化合物16
2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷，原料为化合物14。
化合物17
6-(2-溴苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
，原料为化合物12和1,1-二(碘代甲基)环丙烷。
化合物18
2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向用水浴冷却的2-(2-溴苯基)吡咯烷(化合物10;257mmol,58g)在无水四氢呋喃(870mL)中的溶液中，在～30分钟内逐滴加入在四氢呋喃(150mL)中的二碳酸二叔丁酯(264mmol,57.7g)。去除冷却浴，将反应物在室温搅拌2天。在真空中去除溶剂，将残余物放入二氯甲烷(1L)中，用0.5M枸橼酸(400mL)、盐水(500mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。从异己烷结晶，得到2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42g)，通过在800g硅胶上对母液进行色谱法，用9:1至3:1的庚烷-醋酸乙酯洗脱，得到另外的2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33g)。
以类似的方式，制备下述的:
化合物19
(S)-叔丁基-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸酯，原料为(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷
化合物20
(R)-叔丁基-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸酯，原料为(R)-2-(2-溴苯基)吡咯烷
化合物22
2-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，原料为2-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷
化合物23
2-(2-溴-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，原料为2-(2-溴-5-甲基苯基)吡咯烷
化合物24
2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，原料为2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷
化合物25
6-(2-溴苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯，原料为6-(2-溴苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷。
化合物26
(S)-叔丁基2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1- 甲酸酯
向放在预烘干的烧瓶中的化合物19(6.13mmol,2g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(9.20mmol,2.08g)、乙酸钾(18.39mmol,1.802g)和1,1'-二(联苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(6.13mmol,100mg)的溶液中，加入DMSO(20mL)，并在氩下加热至110℃过夜。将反应混合物淬灭入水(200mL)中，并用醋酸乙酯(3x100mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到暗褐色油，在120g二氧化硅柱上纯化，用20%醋酸乙酯-庚烷洗脱，得到标题化合物(1.08g)。
以类似的方式，制备下述的:
化合物27
2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，原料为化合物18。
化合物28
(R)-叔丁基2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1- 甲酸酯，原料为化合物20。
化合物29
2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，原料为化合物22。
化合物30
2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯，原料为化合物23。
化合物31
2-(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，原料为化合物24。
化合物32
6-(2-((5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚 烷-5-甲酸叔丁酯，原料为化合物25。
实施例1
2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶
向2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(2.212mmol,0.5g)和化合物26在甲苯(60mL)和乙醇(50mL)中的溶液中，加入2M碳酸钠溶液(40mmol,20mL)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.087mmol,0.1g)。将溶液加热至回流过夜。加入4N氢氧化钠溶液，并用醋酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到褐色油，在120g二氧化硅柱上纯化，用25%醋酸乙酯-庚烷洗脱，得到(2S)-叔丁基2-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.59g)。将该物质溶于干燥的二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三氟醋酸(1.5mL)，并搅拌溶液，直到通过TLC证实没有原料。将反应混合物上预调节的20g SCX柱，并用甲醇洗脱，随后用氨水/甲醇洗脱。蒸发适当的级分，得到(374mg)，将其分离为马来酸盐和琥珀酸盐,MS(ES):m/z293[M+H]+。
通过超临界流体色谱法(SFC)分离外消旋的(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶，也分离出(2-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶，其中使用Berger Multigram II SFC仪器，流速为40mL/min，检测器波长为220nm，温度为35℃，压力为100巴CO2，在ChiralpakADH柱(25cm X2cm)上，使用20%异丙醇/0.1%异丙胺作为改性剂。
以类似的方式，制备下述的:
实施例2
2-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶
，原料为化合物28,MS(ES):m/z293[M+H]+。
实施例3
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶
，原料为化合物29，并使用作为溶剂的1,2-二甲氧基乙烷和微波辐射,MS(ES):m/z311[M+H]+。
实施例4
6-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
，原料为化合物32,MS(ES):m/z319[M+H]+。
实施例5
2-(4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶
，原料为化合物30,MS(ES):m/z307[M+H]+。
实施例6
2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶
，原料为化合物27和2-溴-3-甲基吡啶,MS(ES):m/z239[M+H]+。
实施例7
2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶
，原料为化合物31和2-溴-3-甲基吡啶，并使用作为溶剂的1,2-二甲氧基乙烷和微波辐射,MS(ES):m/z257[M+H]+。
实施例8
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶
，原料为化合物29和2-溴-3-甲基吡啶，并使用作为溶剂的1,2-二甲氧基乙烷和微波辐射,MS(ES):m/z257[M+H]+。
实施例9
2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶
，原料为化合物27和2-溴-3-甲氧基吡啶，并使用作为溶剂的1,2-二甲氧基乙烷和微波辐射,MS(ES):m/z255[M+H]+。
实施例10
2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶
，原料为化合物31和2-溴-3-甲氧基吡啶，并使用作为溶剂的1,2-二甲氧基乙烷和微波辐射,MS(ES):m/z273[M+H]+。
实施例11
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶
，原料为化合物29和2-溴-3-甲氧基吡啶,MS(ES):m/z273[M+H]+。
实施例12
使用自动化的膜片箝电生理学的生物学试验
A:细胞培养
在添加了10%Fetalclone（胎儿克隆）II+0.1mM非必需氨基酸+1mM丙酮酸钠+10mM HEPES+0.5mg/mL G418的MEM(含有Earle氏盐)中，在225cm2烧瓶中培养HEK-hHCN1-2H10细胞。将细胞常规地维持在37℃、在5%CO2气氛和100%相对湿度，直到50%汇合。在使用前24小时，在30℃培养细胞，以增加HCN1膜表达，并在即将进行膜片箝实验之前收获。在真空下抽吸生长培养基，在50mLDulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(没有CaCl2和MgCl2;D-PBS)中洗涤细胞。通过在37℃用5ml0.1%胰蛋白酶/0.04%EDTA和细胞解离液(CDS)的1:1混合物温育2分钟，然后使细胞解离。通过加入5mL生长培养基，终止细胞解离，然后，通过使用10mL液管轻轻研磨3-4次，机械地解离细胞。使用血球计数器计数细胞，通过在212g离心11/2分钟进行回收，并重新悬浮于5mL过滤的外部记录溶液(参见下面)中。通过如上所述的离心，再次回收细胞，并以2X106细胞/mL的密度，重新悬浮于过滤的胞外溶液中，研磨4–5次。将细胞立即转移至IonWorks。
B:膜片箝记录
使用IonWorks Quattro(MDS Analytical Technologies)，进行自动化的膜片箝记录。使用细胞内记录溶液(按mM计算：葡糖酸钾，130；NaCl，10；MgCl2，1；EGTA，1；HEPES，10，pH7.35)和细胞外(按mM计算：葡糖酸钠，104；NaCl，10；KCl，30；MgCl2，1；CaCl2，1.8；Hepes，10；葡萄糖，5；pH7.35)记录溶液，预处理IonWorksQuattro。使用0.1mg/mL两性霉素B(于0.36%DMSO)，建立穿孔的膜片箝记录，细胞电压压箝设定在-40mV。在2个分开的运行中，进行全细胞穿孔的膜片箝记录，电压阶跃为-80mV和-120mV持续1s；在通道活化之前，使用-10mV电压脉冲进行泄漏减少。在12个浓度(半对数间隔;1%DMSO)测试化合物，并在电流记录之间温育10分钟。在下述情况下排除细胞：全细胞电流小于100pS，密封电阻<50MΩ，或如果在实验过程中密封电阻变化>50%。将在加入化合物之前和之后由HCN介导的时间-依赖性的电流的波幅，测量为步进到实验电压时的瞬时容量之后立即记录的电流与在它已经达到稳态波幅后测量的电流之间的差。使用IonWorks Quattro系统软件2版，处理数据，并在具有XLFit4.1的Activity Base中分析，其中使用标准的4参数逻辑函数。建立浓度响应曲线，并将化合物对hHCN1通道的效价报告为pEC50，具有适当的置信区间。
在-80mV电压阶跃，本发明的化合物具有大于4的pEC50活性，且在-80mV电压阶跃，本发明的优选化合物具有大于5的pEC50活性。

Claims (8)

1.具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
其中
R1是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤代(C1-4)烷氧基；
R2是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；
R3是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；
R4是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；
R5是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；或
R4和R5当连接到同一个碳原子上时，可以与所述碳原子一起形成螺(C3-6)环烷基，其任选地被卤素取代；
R6是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；或
其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中R1是卤代(C1-4)烷基。
3.如权利要求1或2所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中R2、R3、R4和R5是H。
4.如权利要求3所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中R6是H或F。
5.如权利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，它选自:
2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
2-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
6-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷；
2-(4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；
2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；
2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；
2-(5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；
2-(4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；或
其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的辅剂混合的如权利要求1-5中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
7.如在权利要求1-5中任一项的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Ih通道的调节介导的疼痛。
8.如在权利要求7的应用，其中所述的疼痛选自神经病性疼痛和炎性疼痛。
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