TW201704206A - 環狀化合物 - Google Patents

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齋藤盛久
和田康史
奈良洋
根来伸行
加藤泰祐
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Abstract

本發明提供具有類鐸受體4(TLR4)傳訊抑制作用之化合物，供作為發炎性疾病及/或中樞神經系統疾病或例如化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷、缺血再灌注損傷(IRI)等疾病之預防及治療藥物之用。 本發明係有關下式(I)所示之化合物及其鹽： □ (其中，各符號於本說明書中詳細說明)。

Description

環狀化合物
本發明係有關具有類鐸受體4(TLR4)訊息抑制作用之新穎環狀化合物及其用途，供作為自體免疫疾病及/或發炎性疾病或例如化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷、缺血再灌注損傷(IRI)等疾病之預防及治療藥物之用。
TLR4最初被發現係識別革蘭氏陰性細菌之脂多醣及活化天然免疫系統之受體。然而，近年來已闡明，TLR4不僅活化防止感染之此類天然免疫性反應，惟亦識別於所述各種疾病中產生之各種內生性配體，並活化於所述疾病中扮演核心作用之各種細胞。此外，已經報導，TLR4之表現於各種疾病損傷中加劇，及於疾病模式動物中，TLR4基因剔除小鼠及突變小鼠之疾病發病與進展明顯受抑制。因此建議，TLR4於自體免疫疾病及/或發炎性疾病、與例如心臟病、腎臟病、肝病、中樞神經系統疾病、傳染病、惡性腫瘤、敗血症、敗血性休克等疾病中，扮演重要角色。
除了此類疾病外，亦報導於器官移植等，缺血情況下， 由於血流再灌注至器官與組織引起之缺血再灌注損傷(缺血再灌注損傷：IRI)之關聯等。High Mobility Group Box 1(HMGB-1)，一種TLR4內生性配體，於移植器官中增加。此外，得自具TLR4功能之基因性受損之供體的移植器官顯示對IRI相關功能異常之抗性。由此類公知知識建議，由於HMGB-1之TLR4訊息於IRI中扮演重要角色(非專利文件1、非專利文件2)。
因此，TLR4傳訊抑制劑(亦可稱為"TLR4抑制劑")被預期為自體免疫疾病及/或發炎性疾病或例如心臟病、腎臟病、肝病、中樞神經系統疾病、傳染病、惡性腫瘤、敗血症、敗血性休克等疾病之預防及治療藥物。
於專利文件1中，下述化合物
(其中，各符號於所述文獻之說明書中敘述)被記述為TLR4傳訊抑制劑。
於專利文件2中，下述化合物
(其中，各符號於所述文獻之說明書中敘述) 被記述為TLR4傳訊抑制劑。
於專利文件3與4中，下述化合物
(其中，各符號於所述文獻之說明書中敘述)被記述為TLR4傳訊抑制劑。
文獻表 專利文件
[專利文件1]WO 99/46242
[專利文件2]WO 2001/010826
[專利文件3]WO 2007/032362
[專利文件4]JP 2008-260760
非專利文件
[非專利文件1]Liver Transpl. 2008 Oct, 14(10), 1517-25
[非專利文件2]J. Hepatol. 2010 Jul 53(1), 67-72
本發明之目的在於提供具優越TLR4傳訊抑制作用之化合物，其有用於作為治療及預防自體免疫疾病 及/或發炎性疾病、與例如化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷、缺血再灌注損傷(IRI)等疾病之藥物。
本發明人等為了達成所述問題之解決方案而勤奮研究，結果，發現下述式(I)所示化合物具優越之TLR4傳訊抑制作用。基於此項發現而完成本發明。
換言之，本發明係如下述。
(1)一種由下述式(I)所示之化合物或其鹽(下文中，簡稱化合物(I)：
(其中，A環為視需要經取代之5或6員環；B環為視需要經取代之苯環；R1與R2獨立地為氫原子或取代基，或R1與R2可互相結合形成視需要經取代之環；W為CH2、NH或O；及R3為取代基)。
(2)根據上述(1)之化合物或鹽，其中A環為環戊烯或環己 烯。
(3)根據上述(1)之化合物或鹽，其中B環為視需要經選自鹵原子與C1-6烷基之1至3個取代基取代之苯環。
(4)根據上述(1)之化合物或鹽，其中關於R1與R2，(1)R1與R2兩者皆為氫原子，或(2)R1與R2有一者為氫原子，另一者為羥基，或R1與R2可互相結合形成視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C1-6烷基所取代之3至8員單環非芳族雜環。
(5)根據上述(1)之化合物或鹽，其中W為CH2或O。
(6)根據上述(1)之化合物或鹽，其中R3為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基取代之C3-10環烷基所取代之C1-6烷氧基。
(7)根據上述(1)之化合物或鹽，其中A環為環戊烯或環己烯；B環為視需要經選自鹵原子與C1-6烷基之1至3個取代基取代之苯環；關於R1與R2，(1)R1與R2兩者皆為氫原子，或(2)R1與R2有一者為氫原子，另一者為羥基，或R1與R2可互相結合形成3至8員單環非芳族雜環，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基之1至3個取代基所取代之C1-6烷基取代；W為CH2或O；及R3為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基取代之C3-10環烷基所取代之C1-6烷氧基。
(8)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯。
(9)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯。
(10)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯。
(11)一種藥劑，其包含根據上述(1)之化合物或鹽。
(12)根據上述(11)之藥劑，其為類鐸受體4抑制劑。
(13)根據上述(11)之藥劑，其為用於預防或治療自體免疫疾病及/或發炎性疾病之製劑。
(14)根據上述(11)之藥劑，其為用於預防或治療化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之製劑。
(15)根據上述(1)之化合物或鹽，係用於預防或治療自體免疫疾病及/或發炎性疾病。
(16)根據上述(1)之化合物或鹽，係用於預防或治療化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)。
(17)一種於哺乳動物中抑制類鐸受體4之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之根據上述(1)之化合物或鹽。
(18)一種於哺乳動物中預防或治療自體免疫疾病及/或發炎性疾病之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之根 據上述(1)之化合物或鹽。
(19)一種於哺乳動物中預防或治療化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之根據上述(1)之化合物或鹽。
(20)一種使用根據上述(1)之化合物或鹽製造用於預防或治療自體免疫疾病及/或發炎性疾病之製劑之用途。
(21)一種使用根據上述(1)之化合物或鹽製造用於預防或治療化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之製劑之用途。
本發明化合物具TLR4傳訊抑制作用，係作為自體免疫疾病及/或發炎性疾病或例如化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷、缺血再灌注損傷(IRI)等疾病之預防及治療藥物用。
茲詳細敘述本發明於下文。
茲詳細敘述本說明書中所用各取代基之界定。除非另行作出相反之說明，否則各取代基具下述界定。
於本說明書中，關於"鹵原子"，可述及者為例如，氟、氯、溴、碘等。
於本說明書中，關於"C1-6烷基"，可述及者為，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C1-6烷基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C1-6烷基等。具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、與6,6,6-三氟己基。
於本說明書中，關於"C2-6烯基"，可述及者為，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
於本說明書中，關於"C2-6炔基"，可述及者為，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
於本說明書中，關於"C3-10環烷基"，可述及者為，例 如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C3-10環烷基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C3-10環烷基等。具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基。
於本說明書中，關於"C3-10環烯基"，可述及者為，例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
於本說明書中，關於"C6-14芳基"，可述及者為，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基等。
於本說明書中，關於"C7-16芳烷基"，可述及者為，例如，苄基、苯乙基、萘基甲基、苯基丙基等。
於本說明書中，關於"C1-6烷氧基"，可述及者為，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C1-6烷氧基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C1-6烷氧基等。具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 戊氧基與己氧基。
於本說明書中，關於"C3-10環烷氧基"，可述及者為，例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
於本說明書中，關於"C1-6烷硫基"，可述及者為，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、己硫基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C1-6烷硫基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C1-6烷硫基等。具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基與己硫基。
於本說明書中，關於"C1-6烷基-羰基"，可述及者為，例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C1-6烷基-羰基等。具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基與己醯基。
於本說明書中，關於"C1-6烷氧-羰基"，可述及者為，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊 氧羰基、己氧羰基等。
於本說明書中，關於"C6-14芳基-羰基"，可述及者為，例如，苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等。
於本說明書中，關於"C7-16芳烷基-羰基"，可述及者為，例如，苯基乙醯基、苯基丙醯基等。
於本說明書中，關於"5至14員芳族雜環基-羰基"，可述及者為，例如，菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基、呋喃甲醯基。
於本說明書中，關於"3至14員非芳族雜環基-羰基"，可述及者為，例如，嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基。
於本說明書中，關於"單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基"，可述及者為，例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
於本說明書中，關於"單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基"，可述及者為，例如，苄基胺甲醯基、苯乙基胺甲醯基。
於本說明書中，關於"C1-6烷基磺醯基"，可述及者為，例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基等。
於本說明書中，關於"視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基"，可述及者為，例如，可具1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C1-6烷基磺醯基等。具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯 基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基與己基磺醯基。
於本說明書中，關於"C6-14芳基磺醯基"，可述及者為，例如，苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
於本說明書中，關於"取代基"，可述及者為，例如，鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)、視需要經取代之矽基等。
於本說明書中，關於"烴基"(包括"視需要經取代之烴基"中之"烴基")，可述及者為，例如，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基與C7-16芳烷基。
於本說明書中，關於"視需要經取代之烴基"，可述及者為，例如，選自下述A組取代基之視需要經取代之烴基。
A組取代基
(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、 (7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)、(9)5至14員芳族雜環基-氧基(例如，吡啶基氧基)、(10)3至14員非芳族雜環基-氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯基氧基)、(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)、(13)C1-6烷氧-羰氧基(例如，甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)、(15)C6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)、(16)5至14員芳族雜環基-羰氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、(17)3至14員非芳族雜環基-羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷硫基、(21)5至14員芳族雜環基、 (22)3至14員非芳族雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5至14員芳族雜環基-羰基、(28)3至14員非芳族雜環基-羰基、(29)C1-6烷氧-羰基、(30)C6-14芳基氧-羰基(例如苯基氧羰基、1-萘基氧羰基、2-萘基氧羰基)、(31)C7-16芳烷基氧-羰基(例如苄基氧羰基、苯乙基氧羰基)、(32)胺甲醯基、(33)胺硫甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、(36)5至14員芳族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3至14員非芳族雜環基-胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5至14員芳族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、 (42)C6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、(43)5至14員芳族雜環基-亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、(47)5至14員芳族雜環基-胺基(例如，吡啶基胺基)、(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)、(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、(53)C1-6烷氧-羰基胺基(例如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基、丁氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基)、(54)C7-16芳烷基氧-羰基胺基(例如苄基氧羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如， 苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基、(59)C2-6炔基、(60)C3-10環烷基、(61)C3-10環烯基、與(62)C6-14芳基。
舉例而言，於"視需要經取代之烴基"中，所述取代基數為1至5，較佳為1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
於本說明書中，關於"雜環基"(包括於"視需要經取代之雜環基"中之"雜環基")，可述及者為，例如，(i)芳族雜環基、(ii)非芳族雜環基與(iii)7至10員橋接雜環基，除了含碳原子外，各者分別含有選自氧、硫與氮原子之1至4個雜原子作為環原子。
於本說明書中，關於"芳族雜環基"(包括"5至14員芳族雜環基")，可述及者為除了含碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環原子之5至14員(較佳為5至10員)芳族雜環基。
關於所述"芳族雜環基"之典範實例，可述及者為5至6員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑 基、三基等；8至14員縮合多環(較佳為雙環或三環)芳族雜環基例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞啶基(phthalidinyl)、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基等。
於本說明書中，關於"非芳族雜環基"(包括"3至14員非芳族雜環基")，可述及者為除了含碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環原子之3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環基。
關於所述"非芳族雜環基"之典範實例，可述及者為3至8員單環非芳族雜環基例如氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基(thiranyl)、四氫吖唉基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、 二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環己烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基等；
9至14員縮合多環(較佳為雙環或三環)非芳族雜環基，可述及者例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-十氫喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫酞啶基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基等。
於本說明書中，關於"7至10員橋接雜環基"之典範實例，可述及者為醌啶基與7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。
於本說明書中，"含氮雜環基"，可述及者為含有至少一個氮原子為環原子內容之"雜環基"中之該等基團。
於本說明書中，關於"視需要經取代之雜環基"，可述及者為，例如，視需要經選自所述A組取代基之(諸)取代基取代之雜環基。
"視需要經取代之雜環基"中之取代基數為例如1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
於本說明書中，關於"醯基"，可述及者為，例如，甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基與膦醯基，各者視需要分別經"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳族雜環基與3至14員非芳族雜環基之1或2個取代基"取代，該等取代基各自可進一步具有選自鹵原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基與胺甲醯基之1至3個取代基。
此外，亦可述及之"醯基"為烴-磺醯基、雜環基-磺醯基、烴-亞磺醯基、雜環基-亞磺醯基。
其中，烴-磺醯基表示與烴基結合之磺醯基；雜環基-磺醯基表示與雜環基結合之磺醯基；烴-亞磺醯基表示與烴基結合之亞磺醯基；雜環基-亞磺醯基表示與雜環基結合之亞磺醯基。
"醯基"之典範實例，可述及者包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆烯基)、C3-10環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、C6-14芳基氧-羰基(例如，苯基氧羰基、萘基氧羰基)、C7-16芳烷基氧-羰基(例如，苄基氧羰基、苯乙基氧羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例 如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5至14員芳族雜環基-胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基、單-或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基與二丁基膦醯基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之胺基"為可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基與C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基可各自分別經選自A組取代基之1至3個取代基取代"之胺基。
關於視需要經取代之胺基之典範實例，可述及者為胺基、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳族雜環基-羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳族雜環基-羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧-羰基胺基(例如第三丁氧羰基胺基)、5至14員芳族雜環基-胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)、(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之胺甲醯基"，可述及者為，例如，視需要經"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰 基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基與單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基取代，各該等取代基可視需要經選自A組取代基之1至3個取代基取代"之胺甲醯基。
關於視需要經取代之胺甲醯基之典範實例，可述及者為胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)、與5至14員芳族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之胺硫甲醯基"，可述及者為，例如，可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基與單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，其中各該等取代基可分別具有選自A組取代基之1至3個取代基"之胺硫甲醯基。
視需要經取代之胺硫甲醯基之典範實例包含胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己硫基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)、與5至14員芳族雜環基-胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之胺磺醯基"可述及者為，可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基與單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，其中各該等取代基可分別具有選自A組取代基之1至3個取代基"之胺磺醯基。
視需要經取代之胺磺醯基之典範實例包含胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺 磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)與5至14員芳族雜環基-胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之羥基"可述及者為，可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環基-羰基、3至14員非芳族雜環基-羰基、C1-6烷氧-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基與C6-14芳基磺醯基之取代基，其中各該等取代基可分別具有選自A組取代基之1至3個取代基"之羥基。
視需要經取代之羥基之典範實例包含羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰氧 基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5至14員芳族雜環基-羰氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、3至14員非芳族雜環基-羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧-羰氧基(例如第三丁氧羰氧基)、5至14員芳族雜環基-氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苄基胺甲醯基氧基)、C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)與C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之氫硫基"，可述及者為，例如，可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基與5至14員芳族雜環基之取代基，其中各該等取代基可分別具有選自A組取代基之1至3個取代基"之氫硫基與經鹵化之氫硫基。
視需要經取代之氫硫基之典範實例包含氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷-羰基硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14 芳羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5至14員芳族雜環基-硫基(例如，吡啶基硫基)與經鹵化之硫基(例如，五氟硫基)。
於本說明書中，關於"視需要經取代之矽基"，可述及者為，例如，可具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基與C7-16芳烷基之1至3個取代基，其分別可具有選自A組取代基之1至3個取代基"之矽基。
關於視需要經取代之矽基之典範實例，可述及者為三-C1-6烷基矽基(例如三甲基矽基與第三丁基(二甲基)矽基)。
於本說明書中，關於"C1-6伸烷基"，可述及者為，例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-(CCH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
於本說明書中，關於"C2-6伸烯基"，可述及者為，例如，-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
於本說明書中，關於"C2-6伸炔基"為例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-(CCH3)2-C≡C-、-C≡C-(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
於本說明書中，關於"烴環"，可述及者為， 例如，C6-14芳族烴環、C3-10環烷與C3-10環烯。
於本說明書中，關於"C6-14芳族烴環"，可述及者為，例如，苯與萘。
於本說明書中，關於"C3-10環烷"，可述及者為，例如，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷與環辛烷。
於本說明書中，關於"C3-10環烯"，可述及者為，例如，環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯與環辛烯。
於本說明書中，關於"雜環"，可述及者為，例如，除了含碳原子外，分別含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環原子之芳族雜環類與非芳族雜環類。
於本說明書中，關於"芳族雜環"，可述及者為，例如，除了含碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環原子之5至14員(較佳為5至10員)芳族雜環類。該"芳族雜環"之典範實例包含5至6員單環芳族雜環類例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三等； 及8至14員縮合多環(較佳為雙或三環)芳族雜環類例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧 啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、吩噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞(phthalazine)、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡、啡噻、啡等。
於本說明書中，關於"非芳族雜環"，可述及者為，例如，除了含碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環原子之3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環類。關於該"非芳族雜環"之典範實例為，3至8員單環非芳族雜環類例如氮丙啶、環氧乙烷、硫雜環丙烷、四氫吖唉、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、唑啉、唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫噻喃、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷等，及， 9至14員縮合多環(較佳為雙或三環)非芳族雜環類例如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-十氫喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹啉、四氫啡啶、六氫啡噻、六氫啡、四氫酞、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、 四氫吖啶、四氫啡、四氫硫雜蒽、八氫異喹啉等
於本說明書中，關於"含氮雜環"為，"雜環"中，含有至少1個氮原子作為環原子者。
於本說明書中，如下式所示，當存在與芳族環Q’縮合之非芳族環Q時，則該非芳族環Q形成其中C1C2鍵結為雙鍵之環。
舉例而言，當該縮合QQ’環為二氫茚環時，則使用該非芳族環Q為環戊烯環，及該芳族環Q’為苯之敘述。
於下文詳細敘述式(I)中各符號之界定。
A環為視需要經取代之5或6員環。
A環所示之"視需要進一步經取代之5或6員環"之"5或6員環"，可述及者為苯環、C5-6環烯、5或6員單環芳族雜環與5至6員單環非芳族雜環。
關於該C5-6環烯，可述及者為該"C3-10環烯"中之5或6員環烯。
就該5至6員單環芳族雜環而言，可述及者為該"芳族雜環"之5至6員單環。
就該5至6員單環非芳族雜環而言，可述及者為該"非芳族雜環"之5至6員單環。
A環所示"視需要進一步經取代之5或6員 環"之"5或6員環"可進一步經選自例如該A組取代基之取代基取代，其中取代基數，可述及者為，例如，1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
A環較佳為視需要進一步經取代之C5-6環烯(例如，環戊烯、環己烯)。
A環更佳為C5-6環烯(例如環戊烯、環己烯)。
A環又更佳為環戊烯或環己烯。
A環特佳為環戊烯。
B環為視需要經取代之苯環。
B環所示"視需要經取代之苯環"之"苯環"，舉例而言，可經選自該A組取代基之一或多個取代基取代，其中取代基數為例如1至3個。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
B環較佳為視需要經選自(1)鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)與(2)C1-6烷基(例如，甲基)之1至3個取代基取代之苯環。
B環更佳為視需要經1至3個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代之苯環。
R1與R2獨立地為氫原子或取代基，或R1與R2可互相結合形成視需要經取代之環。
關於由R1與R2互相結合形成之"視需要經取代之環"之"環"，可述及者為非芳族烴環(C3-10環烷、C3-10環烯)與非芳族雜環。
由R1與R2互相結合形成之"視需要經取代之環"之"環 "，例如，可經選自該A組取代基之一或多個取代基取代，其中取代基數為例如1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。此外，所述A組取代基亦可經選自所述A組取代基之一或多個取代基取代，其中取代基數為例如1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
由R1與R2互相結合形成之"視需要經取代之環"之"環"較佳為3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環，更佳為3至8員單環非芳族雜環[例如，二氧雜環戊烷(dioxolane)]。
R1與R2較佳為獨立地為氫原子或視需要經取代之羥基，或R1與R2可互相結合形成視需要經取代之3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環，較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷)。
R1與R2更佳為獨立地為，氫原子或羥基(較佳為，兩者皆為氫原子，或一者為氫原子及另一者為羥基)或R1與R2可互相結合形成3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環，較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷)，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代。
又更佳為，(1)R1與R2兩者皆為氫原子，或(2)R1與R2有一者為氫原子，另一者為羥基，或R1與R2可互相結合形成3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷)，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷 氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代。
特佳為，R1與R2可互相結合形成3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環(較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷))，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代。
W為CH2、NH或O。
W較佳為CH2或O。
W更佳為CH2。
R3為取代基。
R3較佳為視需要經取代之羥基。該視需要經取代之羥基上之取代基(A組取代基)亦可經選自A組取代基之取代基取代，其中取代基數，可述及者為，例如，1至3。當取代基數為2或2以上時，各取代基可相同或不同。
R3更佳為視需要經取代之C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
R3進一步更佳為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代之C3-10環烷基(例如，環丙基)所取代之C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
R3又更佳為C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
下述化合物為可述及之典範化合物(I)。
化合物A
化合物(I)，其中，A環為可進一步經取代之C5-6環烯(例如，環戊烯、環己烯)，B環為視需要經取代之苯環，R1與R2獨立地為氫原子或視需要經取代之羥基，或R1與R2可互相結合形成視需要經取代之3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環，較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷)，W為CH2或O，及，R3為視需要經取代之C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
化合物B
化合物(I)，其中，A環為C5-6環烯(例如環戊烯、環己烯)，B環為視需要經選自於下之1至3個取代基取代之苯環(1)鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)與(2)C1-6烷基(例如，甲基)，R1與R2獨立地為氫原子或羥基(較佳為，二者皆為氫原子或一者為氫原子及另一者為羥基)或R1與R2可互相結合形成3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環(較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷))，其視需要 經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代，W為CH2或O，及，R3為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代之C3-10環烷基(例如，環丙基)所取代之C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
化合物C
化合物(I)，其中，A環為環戊烯或環己烯。
B環為視需要經選自於下之1至3個取代基取代之苯環
(1)鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)與(2)C1-6烷基(例如，甲基)，關於R1與R2，(1)R1與R2兩者皆為氫原子，或(2)R1與R2有一者為氫原子，另一者為羥基，或R1與R2可互相結合形成3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷)，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代，W為CH2或O，及，R3為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代之C3-10環烷基(例如，環丙基)所取代之C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
化合物D
化合物(I)，其中，A環為C5-6環烯(例如，環戊烯、環己烯)，B環為視需要經1至3個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代之苯環，R1與R2可互相結合形成3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環(較佳為3至8員單環非芳族雜環(例如，二氧雜環戊烷))，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C1-6烷基(例如，甲基)所取代，W為CH2，及，R3為C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
實施例1至21化合物為可述及之所述化合物(1)之具體實例。其中，以(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(實施例6)、(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(實施例14)、與(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(實施例21)較佳。
當化合物(I)為鹽時，可述及之該等鹽為，例如，金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。可述及金屬鹽之典範實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等，鹼土金屬鹽 例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等。與有機鹼之鹽之典範實例包括與，例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基伸乙二胺等之鹽。與無機酸之鹽之典範實例包括與，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。與有機酸之典範實例包括與，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。與鹼性胺基酸之鹽之典範實例包括與，例如，精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。與酸性胺基酸之鹽之典範實例包括與，例如，天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
其中，藥物學上許可之鹽為佳。舉例而言，當化合物具酸官能性時，可述及者為無機鹽例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)等及銨鹽；當化合物具鹼官能性時，可述及者為與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽，及與有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
製造方法
茲敘述本發明化合物之製造方法。
用於下述製造方法中任何步驟之起始物質與試劑及所得化合物可呈個別鹽型。此類鹽之實例，可述及者為與本發明化合物所述鹽相同種類之鹽。
於任何步驟中所得化合物為游離化合物時，該游離化合物可使用其本身悉知之方法轉化為目標鹽。反之，於任何步驟中所得化合物為鹽時，該鹽可利用其本身悉知之方法轉化為游離體或其他類型之預期鹽(intended salt)。
任何步驟中所得化合物可於仍呈反應液形式時，或得到粗產物後，於下述反應中使用。替代地，各步驟中所得化合物可根據習知方法，利用例如濃縮、結晶化、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析法等分離方法，從反應混合物中單離及/或純化。
任何步驟中之原料或試劑若為已上市之市售產品，則可使用此類產品。
於任何步驟之反應中，反應時間取決於所用試劑及溶劑而不同，惟除非另行具體說明，否則所述反應時間通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
於任何步驟之反應中，反應溫度取決於所用試劑及溶劑而不同，惟除非另行具體說明，否則該反應溫度通常為-78℃至300℃，較佳為-78°至150℃。
於任何步驟之反應中，壓力取決於所用試劑及溶劑而不同，惟除非另行具體說明，否則該壓力通常為1大氣壓至20大氣壓，較佳為1大氣壓至3大氣壓。
於任何步驟之反應中，舉例而言，可使用微波合成裝置例如由Biotage Corporation製造之引發器。反應溫度取決於所用試劑及溶劑而不同，惟除非另行具體 說明，否則反應溫度通常為室溫至300℃，較佳為50°至250℃。反應時間取決於所用試劑及溶劑而不同，惟除非另行具體說明，否則反應時間通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
於任何步驟之反應中，除非另有與此相反之具體說明，否則相對於受質，係使用0.5當量至20當量，更佳為0.8當量至5當量之試劑。使用試劑作為觸媒時，相對於受質，係使用0.001當量至1當量，更佳為0.01當量至0.2當量之試劑。當試劑作為反應溶劑時，係使用為溶劑量之試劑。
於任何步驟之反應中，除非另有與此相反之具體說明，否則此類反應可於無溶劑或溶解或懸浮於適當溶劑中進行。至於具體實例，可述及者為於下文實施例敘述之彼等溶劑，或下述溶劑：醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧乙醇等；醚類：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷等；芳族烴：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等；鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等； 有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。
該溶劑可以適當比例組合其二或多種使用。
於任何步驟之反應中使用鹼時，可使用例如下文所示之鹼，或實施例中敘述之鹼。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬醇鹽：乙醇鈉、第三丁醇鉀等；鹼金屬氫化物：氫化鈉等；金屬胺類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二(三甲基矽基)胺化鋰(lithium hexamethyl disilazide)等；有機鋰類：正丁基鋰等。
於任何步驟之反應中使用酸或酸觸媒時，可使用例如下文所示之酸或酸觸媒，或實施例中敘述之酸或酸觸媒。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等； 路易士酸：三氟化硼乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅鉛、無水氯化鐵等。
除非另行具體說明，否則任何步驟中之反應並無限制，可根據本身悉知之方法進行，例如，見述於Fifth Series of Experimental Chemistry,Vol.13 to 19,(The Chemical Society of Japan)；New Experimental Chemistry Course,Vol.14 to 15(The Chemical Society of Japan)；Fine Organic Chemistry,Revised Second Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Revised Organic Name Reactions,their mechanism and essence(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII(John Wiley & Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY Publication)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1 to Vol.14(Elsevier Japan Co.Ltd.)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(Translation Supervised by Tomioka Kiyoshi,Kagaku Dojin Publication),Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc)1989等中之方法，或根據如實施例中敘述之方法。
於各步驟中，官能基之保護或去保護反應係根據本身悉知之方法進行，例如，見述於2007年Wiley-Interscience出版之"Protective Groups in Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M. Wuts)；或2004年Thieme出版之"Protecting Groups 3rd Ed."中之方法，或根據如實施例中敘述之方法。
於保護醇及酚系羥基之情形下，舉例而言，可述及者為醚基例如甲氧甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚等；羧酸酯基例如乙酸酯等；磺酸酯基例如甲磺酸酯等；碳酸酯基例如碳酸第三丁酯等。
於保護醛類之羰基之情形下，舉例而言，可述及者為縮醛基例如二甲基縮醛等；環狀縮醛基例如1,3-二烷等。
於保護酮類之羰基之情形下，舉例而言，可述及者為縮酮基例如二甲基縮酮等；環狀縮酮基例如1,3,-二烷等；肟基例如O-甲肟等；腙基例如N,N-二甲腙等。
於保護羧基之情形下，舉例而言，可述及者為酯基例如甲酯等；醯胺基例如N,N-二甲基醯胺等。
於保護硫醇之情形下，舉例而言，可述及者為醚基例如苄基硫醚等；酯基例如硫乙酸酯、硫碳酸酯、胺硫甲酸酯等。
於保護胺基及芳族雜環類例如咪唑、吡咯、吲哚等之情形下，舉例而言，可述及者為胺甲酸酯基例如胺甲酸苄酯等；醯胺基例如乙醯胺等；烷基胺基例如N-三苯基甲胺等；磺醯胺基例如甲磺醯胺基等。
保護基之去除可使用其本身悉知之方法進行，例如使用酸、鹼、UV光、肼、苯基肼、N-甲基二胺硫甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)之方法，或還原法等。
於任何步驟中進行還原反應時，所用還原劑可包括，舉例而言，金屬氫化物例如氫化鋁鋰、乙醯氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、乙醯氧硼氫化四甲銨等；硼烷例如硼烷四氫呋喃複合物等；雷氏(Raney)鎳、雷氏鈷、氫、甲酸等。還原碳-碳雙鍵或三鍵時，可施用使用觸媒例如鈀-碳觸媒、林德拉(Lindlar)觸媒等之方法。
於任何步驟中進行氧化反應時，所用氧化劑可包括過氧酸例如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、氫過氧化第三丁基等；過氯酸鹽例如過氯酸四丁銨等；氯酸鹽例如氯酸鈉等；亞氯酸鹽例如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽例如過碘酸鈉等；高原子價碘試劑例如氧碘苯等；含錳試劑例如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛化合物例如四乙酸鉛等；含鉻試劑例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯(Jones)試劑等；鹵化物例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧、臭氧、三氧化硫/吡啶複合物、四氧化鋨、二氧化硒、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
於任何步驟中進行自由基環化反應時，所用自由基引發劑可包括偶氮化合物例如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引發劑例如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯等。此外，就所用自由基反應試劑而言，可述及者為三丁基錫、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
於任何步驟中進行威悌(Wittig)反應時，所用威悌試劑可述及者為亞烷基磷烷等。亞烷基磷烷可利用其本身悉知之方法製備，例如，舉例而言，鏻鹽與強鹼之反應。
於任何步驟中進行霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應時，所用試劑可包括膦醯乙酸酯例如二甲基膦醯乙酸甲酯、二乙基膦醯乙酸乙酯等；鹼例如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
於任何步驟中進行夫-夸(Friedel-Crafts)反應時，所用試劑可述及者為可包括路易士酸與醯基氯之組合物或路易士酸與烷化劑(例如烷基鹵化物、醇、烯烴等)之組合物。替代地，可用有機酸及/或無機酸代替路易士酸，及用酸酐類例如乙酸酐等代替醯基氯。
於任何步驟中進行芳族親核取代反應時，所用試劑可為親核試劑(例如，胺、咪唑等)及鹼(例如，有機鹼等)。
於任何步驟中進行使用碳陰離子之親核加成反應、使用碳陰離子之親核1,4-加成反應[麥可(Michael)加成反應]或使用碳陰離子之親核取代反應時，用以產生該碳陰離子之鹼，可述及者為有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼等。
於任何步驟中進行格任亞(Grignard)反應時，該格任亞試劑可包括芳基鎂鹵化物例如苯基溴化鎂等；烷基鎂鹵化物例如甲基溴化鎂等。格任亞試劑可利用 其本身悉知之方法製備，例如，於溶劑四氫呋喃或醚中，使金屬鎂與烷基鹵化物或芳基鹵化物反應。
於任何步驟中進行克氏(Knoevenagel)縮合反應時，所用試劑可包含具兩個親電子基團之活性亞甲基化合物(例如，丙二酸酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)與鹼(例如有機鹼、金屬醇鹽、無機鹼)。
於任何步驟中進行維-哈(Vilsmeier-Haack)反應時，所用試劑可包含氧氯化磷與醯胺衍生物(例如N,N-二甲基甲醯胺等)。
於任何步驟中，以醇、烷基鹵化物或磺酸鹽進行疊氮化物形成反應時，所用疊氮化物形成劑，可述及者為二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。舉例而言，以醇進行疊氮化物形成時，例如，可施用使用二苯基磷醯基疊氮化物與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法或使用三甲基矽基疊氮化物與路易士酸之方法。
於任何步驟中進行還原胺化反應時，所用還原劑可包括乙醯氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所用羰基化合物，除了多聚甲醛外，可述及者為醛例如乙醛等；酮例如環己酮等。當受質為羰基化合物時，所用之胺，可述及者為氨、一級胺例如甲胺等、或二級胺例如二甲胺等。
於任何步驟中進行光延(Mitsunobu)反應時，所用試劑，可使用偶氮二羧酸酯[例如，偶氮二羧酸二 乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等]與三苯膦。
於任何步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所用試劑，可述及者為經鹵化之醯基化合物例如酸氯化物、酸溴化物等；活化之羧酸化合物例如酸酐類、活性酯、硫酸酯等。關於羧酸活化劑，可述及者為碳二亞胺系縮合劑例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三系縮合劑例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓-n-水合物(DMT-MM)；碳酸酯系縮合劑例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲胺基鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓[向山(Mukaiyama)試劑]；亞硫醯氯、鹵甲酸低級烷基酯例如氯甲酸乙酯等；六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲鎓(HATU)；硫酸；或彼等之組合物等。使用碳二亞胺系縮合劑時，亦可於反應中添加例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等添加劑。
於任何步驟中進行偶合反應時，所用金屬觸媒，可述及者為鈀化合物例如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)、乙酸鈀(II)等；鎳化合物例如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物例如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物例如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，可於 反應中添加鹼，此類鹼，可述及者為無機鹼等。
於任何步驟中進行硫羰基化反應時，硫羰基化劑，通常使用五硫化磷，惟除了五硫化磷，可使用具1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑，例如2,4-雙(4-甲氧苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物[勞森(Lawesson)試劑]。
於任何步驟中進行沃-齊(Wohl-Ziegler)反應時，鹵化劑可包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、氯硫酸等。此外，該反應可藉由在反應中施加熱、光、自由基引發劑例如過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等予以加速。
於任何步驟中進行羥基鹵化時，所用鹵化劑包括無機酸與氫鹵酸之酸鹵化合物；具體實例包括氯化情形下之鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等；及溴化情形下之48%氫溴酸等。此外，可使用基於三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳之作用，從醇得到烷基鹵化物之方法等。替代地，可施用經由兩階段反應之方法，其中先使醇轉化為磺酸酯，然後利用與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應，合成烷基鹵化物。
於任何步驟中進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應時，所用試劑可包括烷基鹵化物例如溴乙酸乙酯等；亞磷酸酯例如亞磷酸三乙酯或亞磷酸三(異丙酯)等。
於任何步驟中進行磺酸酯形成反應時，所用磺醯化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸 酐、對甲苯磺酸酐等。
於任何步驟中進行水解反應時，係使用酸或鹼作為試劑。此外，進行第三丁酯之酸水解時，可添加甲酸及/或三乙基矽烷等俾使捕捉使用還原時附帶產生之第三丁基陽離子。
於任何步驟中進行脫水反應時，所用脫水劑，可述及者為硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
化合物(I)可利用下述方法，以化合物(2)製造。
(其中，LG為脫離基，其他符號具所述相同意義)
關於LG所示之脫離基，可述及者為，例如，鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、經取代之磺醯基氧基(C1-6烷基磺醯基氧基例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基等；C6-14芳基磺醯基氧基例如苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等；C7-16芳烷基磺醯基氧基例如苄基磺醯基氧基等)、醯基氧基 (乙醯氧基、苯甲醯氧基等)等。
化合物(4)可利用於鹼存在下，進行使用化合物(3)之取代反應，以化合物(2)製造。
化合物(3)可利用下述方法，以化合物(5)合成。
(其中，LG具所述相同意義)
化合物(5)可為市售產品，或可利用悉知方法或根據如此過程之方法製造。
化合物(2)可根據其本身悉知之方法合成；舉例而言，化合物(2a)可利用下述方法，以化合物(7)製造。
(其中，各符號具所述相同意義)
化合物(9)可於鹼存在下，使用硫乙酸或硫乙酸鹽之利用取代反應，以化合物(8)製造。至於硫乙酸之鹽，可述及者為鉀鹽、鈉鹽等。
化合物(7)可根據其本身悉知之方法合成； 舉例而言，化合物(7a)可根據文獻(Synthetic Communications,16(2),149-156(1986))中悉知之方法合成。
此外，化合物(7)，為化合物(7b)時，可根據文獻(WO2011/093512A1)中悉知之方法合成。
化合物(2)，為化合物(2b)時，可利用下述方法，以化合物(12)製造。
(其中，PG為保護基，其他符號具所述相同意義)
化合物(13)可於鹼存在下，利用使用羰基化試劑之羰基化反應，以化合物(12)製造。至於羰基化試劑，可述及者為碳酸二乙酯、氯甲酸乙酯、乙醯氯、乙酸酐、N,N-二甲基甲醯胺。
化合物(15)可於鹼存在下，使用硫乙酸或硫乙酸鹽之利用化合物(14)之取代反應製造。至於硫乙酸之鹽，可述及者為鉀鹽、鈉鹽等。
化合物(19)可於酸存在下，使用縮醛交換反應，以化合物(18)製造。
化合物(18)可利用下述方法，以化合物(20)合成。
(其中，各符號具所述相同意義)
化合物(12)與化合物(20)可為市售產品，或可利用悉知之方法或根據如此過程之方法製造。
化合物(2)，為化合物(2c)時，可利用下述方法，以化合物(16)製造。
(其中，各符號具所述相同意義)。
化合物(4)，為化合物(4b)時，可利用下述方法，以化合物(2b)製造。
(其中，R4為視需要經取代之烷基，其他符號具所述相同意義)
化合物(4a)可於鹼存在下，利用使用化合物(3)之取代反應，以化合物(2b)製造。
化合物(4b)可於鹼存在下，利用使用化合物(22)之烷化，以化合物(4a)製造。
可使用市售產品作為化合物(22)，或其可利用悉知方法或根據如此過程之方法製造。
當化合物(I)包含光學異構物、立體異構物、位置異構物或轉動異構物時，彼等亦包含於化合物(I)內，而且，可經由本身悉知之合成技術及分離技術(例如， 濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)，分別呈單離產物製得。舉例而言，當化合物(I)中存在光學異構物時，從該化合物解析之光學異構物亦包含於化合物(I)內。
光學異構物可使用本身悉知之方法製造。更具體而言，光學異構物可依照習知程序，使用光學活性中間產物或解析最終消旋產物製得。
至於光學解析方法，係使用本身悉知之方法，例如分段結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。
1)分段結晶法
一種於消旋物與光學活性化合物[例如，(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可尼汀(cinchonidine)、馬錢子鹼等]間形成鹽之方法，接著利用分段結晶法將其分離，然後根據需求，經由中和步驟得到游離光學異構物。
2)掌性管柱法
一種使用光學異構物分離管柱(掌性管柱)分離消旋物或其鹽之方法。舉例而言，於液相層析法之情形下，添加光學異構物之混合物至ENANTIO-OVM(Tosoh Corp.製造)或一種CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries Ltd.製造)中，然後以含水、各種緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝液等)與有機溶劑(例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)之一種或其混合物之溶液進行展開，從而分離該等光學異構物。此外，例如，於氣相層析法之情形下，可使 用例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.製造)等之掌性管柱引起分離。
3)非鏡像異構物法
一種利用與光學活性試劑之化學反應，使消旋混合物形成非鏡像異構物之混合物，然後經由習知分離方法(例如，分段結晶、層析法等)等，將此混合物形成單一物質，接著利用化學處理，例如水解反應等，經由裂解光學活性試劑位置得到光學異構物之方法。舉例而言，當化合物(I)於該分子內含羥基或一級或二級胺基時，經由進行該化合物與光學活性有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-甲氧乙酸等)之縮合反應，分別得到該酯或醯胺化合物之非鏡像異構物。一方面，當化合物(I)含羧基時，經由進行該化合物與光學活性胺或醇試劑之縮合反應，分別得到該酯或醯胺之非鏡像異構物。然後經由進行酸水解或水解後水解，可使該分離之非鏡像異構物轉化為原始化合物之光學異構物。
化合物(I)可為晶體。
化合物(I)之結晶可經由進行化合物(I)本身悉知之結晶化程序導致結晶化予以製造。
其中有關結晶化方法，可述及者為，例如，從溶液結晶化之方法、從蒸氣結晶化之方法、從熔化物結晶化之方法等。
關於該"從溶液結晶化之方法"，方法中通常係施加使用與該化合物溶解度有關之因素(溶劑組成、pH、 溫度、離子強度、氧化還原狀態等)或溶劑量，達到從不飽和狀態至超飽和狀態之轉變；具體實例包括，例如，濃縮法、緩冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱培養法、熔融法等。至於所使用之溶劑，可述及者為，例如，芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴(例如，己烷、庚烷、環己烷等)、醚(例如，乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷等)、腈(例如，乙腈等)、酮(例如，丙酮等)、亞碸(例如，二甲亞碸等)、醯胺(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)、酯(例如，乙酸乙酯等)、醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。此等溶劑可單獨使用，或可使用適當比例[例如，1：1至1：100(容積比)]之其二或多個之混合物。根據需求可使用種晶。
關於該"從蒸氣結晶化之方法"，可述及之方法為，例如，蒸發法(封管法、氣流法)、氣相反應法、化學輸送法等。
關於該"從熔化物結晶化之方法"，可述及者為，例如，正常凝固法[上拉法、溫度梯度法、布里奇曼(Bridgman)法]、帶域熔化法(帶域調平法、懸浮帶域法)、特殊長晶法(VLS方法、液相磊晶法)等。
結晶化方法之典範實例，可述及者為，於溫度20至120℃，使化合物(I)溶於適當溶劑(醇等，例如，甲醇、乙醇等)中，然後使所得溶液冷卻至低於其溶解時之溫度(例如，0至50℃，較佳為0至20℃)之方法等。
以此方式得到之本發明結晶，舉例而言，可利用過濾 等予以單離。
通常使用根據粉末X光繞射之晶體學分析方法，作為分析所得結晶之方法。此外，關於測定晶體定位之方法，可述及者為，機械法或光學法等。
利用該製造方法所得化合物(I)之結晶具高純度與高品質、低吸濕性，且，即使長期貯存於室溫條件下，其品質不劣化，因此具有極為優越之安全性。再者，生物性能[例如，藥物動力學(吸收性、分佈、代謝、排出)、藥物效力表現等]極佳；該等性能於藥物中非常有用。
化合物(I)之前藥為於生理條件下，利用由於胃酸或酵素等之反應而轉化為化合物(I)之化合物；亦即由於發生酵素性氧化、還原、水解等，而轉化成為化合物(I)之化合物；及由於發生胃酸引起之水解等，而轉換成為化合物(I)之化合物。化合物(I)前藥之實例包括其中化合物(I)之胺基已醯基化、烷基化或磷醯基化之化合物[例如，其中化合物(I)之胺基已花生醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或第三丁基化]之化合物；其中化合物(I)之羥基已醯基化、烷基化、磷醯基化或氧硼基化之化合物[例如，其中羥基已乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺甲基羰基化等之化合物]；及其中化合物(I)之羧基已形成酯或醯胺之化合物[例如，其中化合物(I)之羧基已形成乙酯基、 苯酯基、羧基甲酯基、二甲胺基甲酯基、三甲基乙醯氧基甲酯基、乙氧羰氧基乙酯基、酞酯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲酯基、環己基氧羰基乙酯基、或甲基醯胺基之化合物]等。彼等化合物可利用悉知之方法，以化合物(I)製造。
此外，化合物(I)之前藥可為於如"Development of Pharmaceuticals"(Hirokawa Publishing,1990)vol.7,Molecular Design 163-198中所述之生理條件下，以相同方式轉化為化合物(I)者。
於本說明書中，化合物(I)與化合物(I)之前藥可統稱為"本發明化合物"。
化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物及非溶劑合物之任一者。
經同位素(例如，以3H、14C、35S、125I等)標記之化合物亦涵蓋於化合物(I)中。
此外，其中1H已被2H(D)置換之經重氫取代之化合物亦涵蓋於化合物(I)之內。
互變異構物亦涵蓋於化合物(I)之內。
化合物(I)可呈藥理學上可接受之共晶或共晶鹽存在。其中，共晶與共晶鹽代表由具有各種不同物理特性(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解度與穩定性等)之至少兩個獨特固體於室溫構成之晶體物質。共晶與共晶鹽根據悉知之結晶化方法製造。
化合物(I)可作為PET示蹤劑用。
本發明化合物具優越之TLR4傳訊抑制作用，因此該化合物基於上述作用，可作為安全藥物用。
因此，本發明中之TLR4傳訊抑制物質可作為有關哺乳動物生物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類等)之例如自體免疫疾病及/或發炎性疾病，及例如傳染病、心臟病、中樞神經系統疾病、免疫力低下等疾病之預防及/或治療劑用；舉例而言，包括嚴重性敗血症之敗血症(sepsis)、敗血性休克、敗血病(septicemia)、內毒素性休克、外毒素性休克、全身性發炎反應症候群(SIRS)、補償性抗發炎反應症候群(CARS)、燒傷、創傷、手術後併發症、心衰竭、休克、低血壓、類風濕性關節炎、骨關節炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、壓力誘發性胃潰瘍、克隆氏(Crohn’s)症、自體免疫疾病、器官移植後之移植排斥、缺血再灌注損傷(IRI)、肝損傷[急性肝損傷(ALI)、ACLF]、急性冠狀動脈微血管栓塞、休克誘發性血管栓塞[瀰漫性血管內凝血(DIC)等]、缺血性腦病變、動脈硬化症、惡性貧血、范康尼氏頑固性貧血(Fanconi anemia)、鐮狀細胞貧血、胰臟炎、腎病症候群、急性與慢性腎病變、腎炎、腎衰竭、胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、肝性吡咯紫質沉著症、酒精中毒、巴金森氏(Parkinson’s)症、慢性白血病、急性白血病、腫瘤、骨髓瘤、嬰兒與成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺部疾病、失智症、阿茲海默症、多發性硬化症、視神經脊髓炎、維生素E缺乏症、老化、曬傷、肌肉萎縮症、心肌炎、心肌症、 心肌梗塞、心肌梗塞後遺症、骨質疏鬆症、肺炎、肝炎、牛皮癬、疼痛、白內障、流行性感冒感染、瘧疾、人類免疫缺失症病毒(HIV)感染、輻射傷害、燒傷、高鈣血症、僵直性脊椎炎、骨質缺乏症、佩吉特氏症(Paget’s疾病)、骨質軟化症、骨折、急性細菌性腦膜炎、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染、侵入性葡萄球菌病、結核病、全身性真菌感染、單純疱疹病毒感染、水痘帶狀疱疹病毒感染、人類乳突病毒感染、急性病毒性腦炎、腦炎、腦膜炎、低免疫性伴隨感染、支氣管性氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、逆流性食道炎、發燒、高膽固醇血症、高甘油酯血症、高脂血症、糖尿病併發症、糖尿病腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、痛風、胃弛緩、痔瘡、全身性紅斑性狼瘡、脊髓損傷、失眠、思覺失調症、癲癇、肝硬化、肝功能不全、不穩定型心絞痛、心臟瓣膜疾病、由於洗腎之血小板減少症或低血壓、急性缺血性腦中風、急性腦栓塞、癌症轉移、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、卵巢癌、攝護腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、非霍奇金氏淋巴瘤、由於抗癌劑及免疫抑制劑藥物給藥之副作用、慢性阻塞性肺部疾病、囊狀纖維化症、肺纖維化症、自體免疫溶血性貧血、腦膜炎、發炎性肺部疾病(例如，矽肺病、肺部類肉瘤病、結核病)、子宮內膜異位症、惡病體質(例如，由於感染之惡病體質、癌性惡病體質、由於後天性免疫缺失症候群之惡病體質)、癌症疼痛、艾迪森氏病 (Addison’s疾病)、由於發炎之急性疼痛、由於慢性發炎之疼痛、手術後疼痛(切開創傷疼痛、深部疼痛、內臟疼痛、慢性手術後疼痛等)、肌痛(伴隨慢性疼痛、落枕之肌痛等)、關節痛、牙痛、顳下頜關節痛、頭痛(偏頭痛、緊張性頭痛、伴隨發燒之頭痛、伴隨高血壓之頭痛)、內臟疼痛(心臟痛、心絞痛疼痛、腹部疼痛、腎臟疼痛、泌尿道疼痛、膀胱疼痛)、產科與婦科領域之疼痛(經間痛、經痛與陣痛)、神經性疼痛(椎間盤突出、神經根疼痛、帶狀泡疹後神經痛、三叉神經神經痛、腰痛等)、化學療法((紫杉烷抗癌藥物(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇)、歐洲紫杉醇(docetaxel))、長春花生物鹼抗癌藥物(例如，長春花新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine))、鉑製劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))、分子標靶藥物(例如，硼替佐米(bortezomib)等))誘發之周邊神經病變(CIPN)及相關之神經症狀(化療誘發之神經性疼痛(CINP)(感覺遲鈍例如麻木及/或疼痛(例如，肌肉疼痛、神經疼痛)))、反射性交感神經萎縮症、複雜性局部疼痛症候群、腦下垂體膿腫、甲狀腺炎、腹膜炎、結節性紅斑)、過敏性結膜炎、花粉症、金屬過敏、滲出性中耳炎、梅尼爾氏症、接觸性皮膚炎、急性過敏症、蕁麻疹、重症肌無力、蕭格倫症候群(Sjogren’s syndrome)、巴塞多氏病(Basedow’s疾病)、白血球異常、腎臟腎小管與組織間隙功能異常(包括原纖維性病理)、急性心臟冠狀動脈症候群、動脈粥狀硬化主動脈瘤、心臟急性過敏症、深部靜脈血栓 症、眼科疾病(例如，翼狀贅肉(pterygium)、春季卡他性結膜炎(spring catarrh)、乾眼症等)、食物過敏、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃MALT淋巴瘤、由於非類固醇類抗發炎藥物之潰瘍、胃酸過多、由於手術後壓力之胃酸過多及潰瘍、肥胖症、水腫、肉芽腫、異位性脊髓炎、神經纖維瘤、鼻腔黏膜過敏症、骨關節炎、硬皮症等。此外，本發明之TLR4傳訊抑制物質亦可用於提高體外人工受精之效率。
其中，該疾病之"預防"意指，舉例而言，係針對尚未形成該疾病惟由於與該疾病相關之一些因素被認為具發病高風險之病患，或針對已形成該疾病惟無主觀症狀之病患給予含本發明化合物之藥物；或針對於治療該疾病後，擔心該疾病復發之病患給予含本發明化合物之藥物。
含本發明化合物之藥物可單獨呈本發明化合物或根據用於製造藥物製劑悉知之方法(例如，根據日本藥典之方法)呈本發明化合物與藥理學上可接受載體混合物之醫藥組成物使用。含有本發明化合物之醫藥組成物可經口或不經腸(例如，經靜脈內、肌內、皮下、由器官內給藥、經鼻內、皮內、利用點眼劑、經大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內、由腫瘤內給藥、由腫瘤近側給藥、於病灶中心給藥等)；例如呈錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口腔崩解錠劑、口頰錠劑)、丸劑、粉末、粒劑、膠囊製劑(包括軟膠囊劑與微膠囊劑)、酏劑、漿劑、液態製劑(包括器官保存液與器官灌注液)、乳劑、懸浮劑、控制釋放劑(例如，速釋劑、緩釋劑、控釋微囊劑)、氣溶膠、 薄膜劑(例如，口腔崩解片、口腔黏膜貼片)、注射用(例如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌內注射劑、腹膜內注射劑)、滴注劑、經皮吸收製劑、霜劑、軟膏、洗劑、貼片、栓劑(例如，肛門栓劑、陰道栓劑)、小丸、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、滴注劑或類似物，而安全地給藥。
本發明化合物於本發明藥物中之含量為全部藥物之約0.01wt.%至約100wt.%。該劑量取決於給藥對象、給藥途徑、疾病等而不同；然而，舉例而言，對於罹患化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之病患(重量約60kg)，可呈經口給藥劑，以每天約0.01mg/kg體重至約500mg/kg體重，較佳為約0.1mg/kg體重至約50mg/kg體重，更佳為約1mg/kg體重至約30mg/kg體重之有效成分(化合物(I))給予，一天一次或數次。
關於可用於製造本發明藥物之藥理學上可接受之載體，可述及者為各種習用之有機或無機載體物質，例如，固體製劑中之賦形劑、潤滑劑、結合劑與崩散劑；及液體製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑與止痛劑等。再者，例如習知之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等添加劑可根據需求適量適當使用。
當本發明醫藥組成物為緩釋劑時，其劑量依各種方式而不同，係取決於化合物(I)之種類與含量、劑型、藥物釋放期間、給藥對象動物(哺乳動物生物例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、綿羊、猴、人類 等)及給藥目的；然而，舉例而言，以不經腸給藥途徑施用時，該給藥製劑可經設計，俾使於一週中釋放約0.1至約100mg化合物(I)。
賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽酸膠等。
結合劑之實例包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩散劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羥甲胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑例如硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化本索寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性巨分子例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等滲劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑之實例包括緩衝液例如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
止痛劑之實例包括苄醇等。
防腐劑之實例包括對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
於預防及/或治療各種疾病期間，本發明化合物可與其他製劑一起使用。下文中，本發明化合物伴隨其他藥物使用時所用之藥物將稱為"本發明之組合使用劑"。
TLR4傳訊抑制物質可伴隨其他藥物合併使用。此類共用藥物(co-used drugs)之實例包括抗細菌劑、抗真菌劑、非類固醇類消炎藥、類固醇藥物、抗凝血劑、抗血小板藥物、血栓溶解藥物、免疫調節劑、抗原蟲藥物、鎮咳祛痰藥物、鎮靜劑、麻醉藥物、麻醉藥品拮抗劑、抗潰瘍藥、高脂血症治療藥物、動脈硬化症治療藥物、提升HDL之藥物、不穩定斑塊之穩定藥物、心肌保護劑、甲狀腺功能低下症治療藥物、腎病症候群治療藥物、慢性腎衰竭治療藥物、利尿劑、抗高血壓藥物、心衰竭治療藥物、肌肉鬆弛劑、抗癲癇藥物、強心劑、血管舒張劑、血管收縮劑、心律不整治療藥物、糖尿病治療藥物、血管加壓劑、鎮靜劑、抗精神病藥、阿茲海默症治療藥物、抗巴金森病製劑、肌萎縮側索硬化症治療藥物、神經營養因子、抗憂 鬱劑、思覺失調症治療藥物、抗癌藥物、維生素藥物、維生素衍生物、關節炎治療藥物、抗風濕藥、抗過敏藥物、平喘藥物、異位性皮膚炎治療藥物、過敏性鼻炎治療藥物、頻尿/非自主排尿治療藥物、蛋白水解類藥物、蛋白酶抑制劑、抗SIDS藥物、消毒藥物、抗敗血性休克藥物、內毒素拮抗劑或抗體、訊息傳遞抑制劑、發炎介質作用抑制劑、發炎介質作用抑制抗體、發炎介質產生抑制劑、抗發炎介質作用抑制劑、抗發炎介質作用抑制抗體、抗發炎介質產生抑制劑、α 1腎上腺素劑、止吐劑、防止變性血紅素升高之製劑。其中，以抗癌藥物、抗細菌劑、抗真菌劑、非類固醇類消炎藥、類固醇藥物、抗凝血劑、止吐劑、防止變性血紅素升高之製劑等較佳。下述包含具體實例。
(1)抗細菌劑
(i)磺胺類藥物
磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺異唑、泰滅淨(sulfamonomethoxine)、磺胺甲二唑、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)等。
(ii)喹啉抗細菌劑
萘啶酮酸、吡哌酸三水合物(pipemidic acid trihydrate)、依諾沙星(enoxacin)、諾氟沙星、氧氟沙星(ofloxacin)、甲苯磺酸托氟沙星(tosufloxacin tosilate)、鹽酸賽普沙星、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)等。
(iii)抗結核劑
異菸酸酊、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、對胺水楊酸鹽(對胺水楊酸鈣)、吡甲醯胺、乙硫異菸醯胺、丙硫異煙胺(protionamide)、利福平、硫酸鏈黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸等。
(iv)抗酸性細菌藥物
二胺二苯碸、利福平西林(rifampicillin)等。
(v)抗病毒劑
碘苷、無環鳥糞核苷、阿糖腺苷(vidarabine)、丙氧鳥苷(ganciclovir)等。
(vi)抗HIV藥物
齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、硫酸印第納維爾乙醇鹽(indinavir sulfate ethanolate)、利托那韋(ritonavir)等。
(vii)抗螺旋體藥物 (viii)抗生素
鹽酸四環黴素、安比西林、必倍西林(piperacillin)、正大黴素、地貝卡星(dibekacin)、康納多黴素(kanendomycin)、青紫黴素(lividomycin)、妥布黴素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、弗氏黴素(fradiomycin)、西梭黴素(sisomicin)、四環黴素、氧四環黴素、羅利四環黴素(rolitetracycline)、去氧羥四環素、安比西林、必倍西林、替卡西林(ticarcillin)、噻吩頭孢菌素、西華比林(cephapirin)、頭孢利定(cephaloridine)、頭孢可若、頭孢力新、頭孢洒啶(cefroxadine)、頭孢卓西、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢福 辛(cefuroxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢替安己酯(cefotiam hexetil)、頭孢福辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢狄尼(cefdinir)、頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢布宗(cefbuperazone)、拉氧頭孢(latamoxef)、氟氧頭孢(flomoxef)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢氧呱唑(cefoperazone)、頭孢唑(ceftizoxime)、艾內醯胺(moxalactam)、沙納黴素(thienamycin)、磺醯胺菌素(sulfazecin)、氨曲南(aztreonam)或其鹽、灰黃黴素(griseofulvin)、蘭卡殺菌素(Lankacidin)種類(J.Antibiotics,38,877-885(1985))及類似物。
(2)抗真菌藥物
(i)多烯抗生素[例如，兩性黴素B、制黴素、曲古黴素(trichomycin)]
(ii)灰黃黴素、硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)等。
(iii)胞嘧啶代謝拮抗劑[例如，氟胞嘧啶(flucytosine)]
(iv)咪唑衍生物[例如，益康唑(econazole)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸黴康唑(miconazole)、聯苯芐唑(bifonazole)、氯康唑(croconazole)]
(v)三唑衍生物[例如，氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑 (itraconazole)、唑化合物(2-((1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-4-(4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮)
(vi)硫胺甲酸衍生物[例如，托萘酯(tolnaftate)]
(vii)棘白菌素(Echinocandin)衍生物[例如卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、阿尼芬淨(anidulafungin)]。
(3)非類固醇類消炎藥
乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、乙氧基苯醯胺(ethenzamide)、斯而比林(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格來寧(Migrenin)、阿斯匹靈、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、羅索普洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、酮苯丙酸(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、依匹唑(epirizole)、鹽酸噻拉米特(tiaramide)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加貝酯(gabexate)、甲磺酸卡莫司他(camostat)、烏司他汀(ulinastatin)、秋水仙素(colchicine)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴香豆酮(benzbromarone)、別嘌呤醇(allopurinol)、金硫基丁二酸鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水楊 酸、阿托平(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、嗎啡、配西汀(pethidine)、左嗎南(levorphanol)、酮苯丙酸、萘普生、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、美洛昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及其鹽等。
(4)類固醇藥物
地塞米松、己雌酚、甲巰基咪唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、氟羥強的松龍(triamcinolone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、去氫皮質醇(prednisolone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、乙酸皮質酮、氫皮質酮、氟甲龍(fluorometholone)、丙酸氯地米松(beclomethasone)、雌三醇等。
(5)抗凝血劑
肝素鈉、檸檬酸鈉、活化蛋白C、組織因子途徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素(dalteparin)鈉、華法靈鉀、阿加曲班(argatroban)、加貝酯(gabexate)、檸檬酸鈉等。
(6)抗血小板藥物
奧扎格雷(ozagrel)鈉、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素(beraprost)鈉、前列地爾(alprostadil)、鹽酸得泰寧(ticlopidine)、配妥西菲林(pentoxifylline)、二吡待摩(dipyridamole)等。
(7)血栓溶解藥物
替索激酶(tisokinase)、尿激酶、鏈球菌激酶等。
(8)免疫調節劑
環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤、抗淋巴球血清、乾燥磺化免疫球蛋白、紅血球生成素、群落刺激因子、介白素、干擾素等。
(9)抗原蟲藥物
甲硝唑、替硝唑(tinidazole)、檸檬酸乙胺(二乙基carbamazine)、鹽酸奎寧、硫酸奎寧等。
(10)鎮咳祛痰藥物
鹽酸麻黃鹼、鹽酸那可丁、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙基腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、鹽酸那可丁、阿洛拉胺(alloclamide)、氯苯達諾(chlorphedianol)、吡哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀(cloperastine)、胡椒喘定(protokylol)、異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutalin)、羥蒂巴酚(oxymetebanol)、鹽酸嗎啡、氫溴酸右美沙芬(dextropethorphan)、鹽酸氧可酮(oxycodone)、磷酸二嗎吩烷(dimorphan)、替培定(tipepidine hibenzate)、檸檬酸噴托維林(pentoxyverine)、鹽酸克洛菲達諾(clofedanol)、苯佐那酯(benzonatate)、呱芬那辛(guaifenesin)、鹽酸溴己新(bromhexine)、鹽酸氨溴索(ambroxol)、乙醯半胱胺酸、鹽酸半胱胺酸乙酯、卡玻西典(carbocisteine)等。
(11)鎮靜劑
鹽酸氯丙、硫酸阿托平、苯巴比妥、巴比妥、異戊 巴比妥、戊巴比妥、硫戊巴比妥鈉、硫阿米妥鈉、硝西泮(nitrazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟基安啶、鹵唑侖(haloxazolam)、三唑侖(triazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、溴化纈草酸尿素(bromvalerylurea)、水合氯醛、三氯乙磷酸(triclofos)鈉等。
(12)麻醉藥物
(12-1)局部麻醉劑
鹽酸古柯鹼、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸待布卡因、鹽酸四卡因、鹽酸甲呱卡因(mepivacaine)、鹽酸布比卡因(bupivacaine)、鹽酸丁氧普魯卡因(oxybuprocaine)、乙胺苯甲酸、奧克息沙唑因(oxethazaine)及類似物。
(12-2)全身麻醉劑
(i)吸入性麻醉劑[例如，乙醚、氟烷(halothan)、氧化亞氮、因佛寧(influran)、安氟醚]
(ii)靜脈注射麻醉劑[例如，鹽酸克他明、達哌啶醇(droperidol)、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、戊巴比妥]及類似物。
(13)麻醉藥品拮抗劑
丙烯左嗎喃(levallorphan)、納洛芬、那若松及其鹽等。
(14)抗潰瘍藥
甲氧氯普胺(metoclopromide)、鹽酸組胺酸、蘭索拉唑(lansoprazole)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、匹雷辛平(pirenzepine)、西美替定、雷尼替定(ranitidine)、法莫替定(famotidine)、尿抑胃素(urogastrin)、奧昔卡因 (oxethazaine)、丙谷胺(proglumide)、奧美拉唑(omeprazole)、斯克拉非(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、西查細特(cetraxate)、吉法酯(gefarnate)、尿囊素鋁(aldioxa)、替普瑞酮(teprenone)、前列腺素等。
(15)高脂血症治療藥物
HMG-Co還原酶抑制劑[例如，氟伐他汀(fluvastatin)、薛利伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)等]、纖維酸酯類系統製劑[例如，雙貝特(simfibrate)、氯貝酸鋁(aluminum clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、芬諾纖維酸酯(fenofibrate)等]、膽汁酸吸附劑(例如，消膽鹼等)、菸鹼酸製劑[例如，菸酸環己醇酯(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)、生育酚菸酸酯等]、普洛可(probucol)及其衍生物、多元不飽和脂肪酸衍生物[例如，二十碳五烯酸乙酯、多烯磷脂醯膽鹼、美利胺(melinamide)等]、植物固醇(例如，γ-米糠醇、大豆固醇等)、彈性蛋白酶、葡聚糖硫酸酯鈉、鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧酶抑制劑、CETP抑制劑、2-氯-3-(4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基)丙酸乙酯(Chem,Pharm.Bull,38,2792-2796(1990))、LDL受體增強劑、膽固醇吸收抑制劑[依折麥布(Ezetimibe)等]、MTP抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑、SCAP配體、FXR配體類等。
(16)動脈硬化症治療藥物
MMP抑制劑、凝乳酶抑制劑、ACAT抑制劑[阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)等]、apoAI Milano及其類似物、清除劑受體抑制劑、15-脂肪加氧酶抑制劑、磷脂 酶A2抑制劑、ABCA1活化劑、LXR配體、神經磷脂酶抑制劑、對氧磷酶(paraoxonase)活化劑、雌激素受體促效劑等。
(17)提升HDL藥物
鯊烯合成酶抑制劑、CETP抑制劑、LPL活化劑等。
(18)不穩定斑塊之穩定藥物
MMP抑制劑、凝乳酶抑制劑、ACAT抑制劑、富含脂質之斑塊收縮劑等。
(19)心肌保護劑
心臟ATP-K之口服劑、內皮素拮抗劑、尾體素拮抗劑等。
(20)甲狀腺功能低下症治療藥物
乾燥甲狀腺劑(Chireoido)、左甲狀腺素鈉(Thyradin-S)、三碘甲狀腺胺酸鈉[甲狀腺胺酸、甲狀腺素(thyromine)及類似物]。
(21)腎病症候群治療藥物
去氫皮質醇[普力多寧(predonine)]、去氫皮質醇琥珀酸鈉(普力多寧)、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉(Solu-Medrol)、倍他米松(Rinderon)、及類似物。
(22)慢性腎衰竭治療劑
利尿劑[例如，呋塞米(furosemide)(Lasix)、布美他尼(bumetanide)(Lunetoron)、阿佐塞米(azosemide)(Diart)]。抗高血壓劑(例如，ACE抑制劑、馬來酸伊那拉普利(Renivace)、鈣拮抗劑[馬尼地平(manidipine)]、α受體阻斷 劑、AII拮抗劑[坎地沙坦(Candesartan)]及類似物。
(23)利尿劑
噻類衍生物利尿劑(芐基氫氯噻、環戊氯噻、乙噻、氫氯噻、氫氟甲噻、甲氯噻、戊氟噻、聚噻、三氯甲噻等)、亨氏環利尿劑[氯薩利酮、氯非那胺(clofenamide)、吲達帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美替克侖(meticrane)、索托拉宗(sotolazone)、曲帕胺(tripamide)、喹乙唑酮(quinethazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米等)]、保鉀利尿劑[螺內酯、三胺蝶素(triamterene)等)]。
(24)抗高血壓藥物
(i)抑交感神經作用製劑
α 2促效劑[例如，可尼丁、胍那芣(guanabenz)、胍法辛(guanfacine)、甲基多巴等)]、神經節阻斷劑(gangliolytic)[例如，六羥季銨、咪噻吩(trimethaphan)等]、突觸前阻斷劑[例如，阿舍西隆(alseroxylon)、二甲胺基利血平(dimethylamino reserpinate)、利新納明(rescinnamine)、蛇根鹼、新洛哥平(syrosingopine)等]、神經元阻斷劑[例如，倍他尼定(betanidine)、胍乙啶等]、α 1阻斷劑[例如，布那唑(bunazosin)、多沙唑(doxazosin)、哌唑(prazosin)、特拉唑(terazosin)、烏拉地爾(urapidil)等]、β阻斷劑[例如，普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、噻嗎洛爾(timolol)、尼普地洛(nipradilol)、布尼洛爾(bunitrolol)、茚諾洛爾(indenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、卡替洛爾 (carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)等]及類似物。
(ii)血管舒張劑
鈣離子通道拮抗劑[例如，馬尼地平、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、貝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)等]、酞類[例如，布酞(budralazine)、卡屈(cadralazine)、乙肼苯達(ecarazine)、聯胺肼、托屈(todralazine)等]及類似物。
(iii)ACE抑制劑
阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopnil)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、伊那拉普利、利欣諾普利(lisinopril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、苯那普利(benazepril)、培林哚普利(perindopril)等。
(iv)AII拮抗劑
氯沙坦(losartan)、坎地沙坦、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、福拉沙坦(forasartan)等。
(v)利尿劑
(例如，上述利尿劑等)。
(25)心衰竭治療藥物
強心劑[例如，毛地黃毒苷、地谷新、甲基地谷新、毛花洋地黃苷(lanatoside)C、海蔥次苷(proscillaridin)等]、α、β促效劑[例如，腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、多卡巴胺(docarpamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、得諾巴明等]、磷酸二酯酶抑制劑[例如，氨利酮(amrinone)、米利酮(milrinone)、鹽酸奧普利酮(olprinone)等]、鈣離子通道增敏劑[例如，匹莫苯(pimobendan)等)、硝基血管舒張劑(例如，硝化甘油、二硝酸異山梨醇酯等)、ACE抑制劑(例如，上述ACE抑制劑等)、利尿劑(例如，上述利尿劑等)、卡培立肽(carperitide)、泛癸利酮(ubidecarenone)、維司利酮(vesnarinone)、胺茶鹼(aminophylline)等。
(26)肌肉鬆弛劑
普立地諾(pridinol)、筒箭毒鹼(tubocurarine)、潘庫溴銨(pancuronium)、鹽酸托哌酮(tolperisone)、胺甲酸氯苯甘油酯(chlorphenesin carbamate)、巴氯芬(baclofen)、氯美扎酮(chlormezanone)、嘜酚生(mephenesin)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、乙哌立松(eperisone)、替扎尼定(tizanidine)等。
(27)抗癲癇藥物
苯妥英、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯偶氮胺、氯二氮平、三甲雙酮(trimethadione)、卡巴馬平、苯巴比妥、普里米酮(primidone)、舒噻美(sultiame)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、可那氮平、二氮平、硝西泮等。
(28)強心劑
胺茶鹼、依替福林(etilefrine)、多巴胺、多巴酚丁胺、得諾巴明、胺榮鹼、氨利酮、匹莫苯丹(pimobendane)、泛癸利酮、毛地黃毒苷、地谷新、甲基地谷新、毛花洋地黃苷C、G-毒毛旋花子苷等。
(29)血管舒張劑
奥昔非君(oxyfedrine)、迪太贊(diltiazem)、苄咪唑林、海索苯定(hexobendine)、巴美生(bamethan)、克氯尼定、甲基多巴、胍那芐等。
(30)血管收縮劑
多巴胺、多巴酚丁胺、得諾巴明等。
(31)心律不整治療藥物
(i)鈉離子通道阻斷劑[例如，奎寧定、普鲁卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿嗎靈鹼、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因、二苯乙內醯脲(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英等)
(ii)β阻斷劑[例如，普萘洛爾、阿普洛爾(alprenolol)、布非洛爾(bufetolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、比索洛爾、吲哚洛爾、卡替洛爾、阿羅洛爾等]。
(iii)鉀離子通道阻斷劑[例如，胺碘酮(amiodarone)等]。
(iv)鈣離子通道阻斷劑[例如，維拉帕米(verapamil)、迪太贊等]及類似物。
(32)血管加壓劑
多巴胺、多巴酚丁胺、得諾巴明、毛地黃毒苷、地谷新、甲基地谷新、毛花洋地黃苷C、毒毛旋花苷G等。
(33)糖尿病治療藥物
磺醯脲製劑[例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列丁唑(glybuzole)等)、雙胍類製劑[例如，鹽酸二甲雙胍(metformin)、鹽酸丁雙胍(buformin)等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑[例如，伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(acarbose)等]、胰島素增敏劑[例如，吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(roziglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等]、胰島素、升糖素、糖尿病併發症治療劑[例如，依帕司他(epalrestat)等]、DPP4抑制劑[例如，西他格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(linagliptin)等]及類似物。
(34)鎮靜劑
二氮平、勞拉西泮(lorazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、氯二氮平、美達西泮(medazepam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯唑侖(cloxazolam)、氯噻西泮(clotiazepam)、溴基安定(bromazepam)、依替唑侖(etizolam)、氟地西泮(fludiazepam)、羥(hydroxyzine)等。
(35)抗精神病藥
鹽酸氯丙(chlorpromazine)、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、三氟吡啦(trifluoperazine)、鹽酸硫利達、馬來酸羥哌氯丙、庚酸氟非那(fluphenazine enanthate)、馬來酸普氯苯噻肼(prochlorperazine maleate)、馬來酸左旋甲丙(levomepromazine maleate)、鹽酸普敏太啶、氟哌醇(haloperidol)、溴哌利多(bromperidol)、螺環哌啶酮(spiperone)、利血平、鹽酸氯卡帕明(clocapramine)、舒必利、絡篤平(zotepine)等。
(36)治療藥物阿茲海默症
(i)膽鹼酯酶抑制劑例如多奈派齊、利佛斯狄明(rivastigmine)、加蘭他敏等。
(ii)大腦功能活化劑等；例如艾地苯醌(idebenone)、美金剛胺(memantine)、長春西汀(vinpocetine)等。
(37)抗巴金森病藥
L-DOPA、苯炔胺(deprenyl)、碳杜巴+左旋多巴、培高利特(pergolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、普拉克索(pramipexole)、恩他卡朋(entacapone)、拉扎貝胺(lazabemide)等。
(38)肌萎縮側索硬化症治療藥物
利魯唑(riluzole)、美卡舍明(mecasermin)、加巴噴丁(gabapentin)等。
(39)抗憂鬱劑
伊米帕明、氯米帕明、諾昔替林(noxiptiline)、苯乙肼、 鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林(nortriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸米安色林(rnianserin)、鹽酸麥普替林(maprotiline)、舒必利、馬來酸氟伏沙明、鹽酸曲唑酮(trazodone)等。
(40)思覺失調症治療藥物
奥氮平、利培酮、喹硫平(quetiapine)、伊潘立酮(iloperidone)等。
(41)抗癌藥物
6-O-(N-氯乙醯基胺甲醯基)煙曲黴醇(fumagillol)、博萊黴素、胺甲喋呤、放線菌黴素D、絲裂黴素C、道諾黴素(daunorubicin)、阿德力黴素、新制癌菌素(neocarzinostatin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃-5-氟尿嘧啶、必醫你舒(Picibanil)、香菇多醣(lentinan)、左旋咪唑、貝他定(bestatin)、阿齊美克(azimexon)、甘草素、鹽酸多柔比星(doxorubicin)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin)、鹽酸博萊黴素、硫酸培來黴素(peplomycin sulphate)、硫酸長春花新鹼、硫酸長春花鹼、鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan)、環磷醯胺、黴法蘭、硫酸布他卡因、噻替哌(thiotepa)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine)、順鉑、硫唑嘌呤、硫醇嘌呤、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲基睾固酮、丙酸睪固酮、庚酸睪固酮、美雄烷(mepitiostane)、磷雌酚(fosfestrol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin)、乙酸布舍瑞林(buserelin)、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、奧沙利鉑、長 春花新鹼、長春花鹼、順鉑、卡鉑、硼替佐米等。
(42)維生素藥物
(i)維生素A類：維生素A1、維生素A2與視黃醇棕櫚酸酯
(ii)維生素D類：維生素D1、D2、D3、D4與D5
(iii)維生素E類：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、菸鹼酸dl-α-生育酚類
(iv)維生素K類：維生素K1、K2、K3與K4
(v)葉酸(維生素M)
(vi)維生素B類：維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6與維生素B12
(vii)生物素(維生素H)等。
(43)維生素衍生物
各種維生素衍生物例如，舉例而言，抗壞血酸、維生素D3衍生物例如5,6-反式-膽鈣化固醇、2,5-羥膽鈣化固醇與1-α-羥膽鈣化固醇等、維生素D2衍生物例如5.6-反式-麥角鈣化固醇等。
(44)抗過敏藥物
苯海拉明、氯菲安明、曲吡那敏(tripelennamine)、氯咪唑(clemizole)、二苯比拉林(diphenylpyraline)、甲氧非那明(methoxyphenamine)、色甘酸二鈉、曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、酮替芬(ketotifen)、特芬那定(terfenadine)、美喹他(mequitazine)、氮卓斯汀(azelastine)、依匹斯汀 (epinastine)、鹽酸奧扎格雷、普侖司特水合物(Pranlukast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)等。
(45)平喘藥物
鹽酸異丙基腎上腺素(isoprenaline)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol)、硫酸特布他林(terbutaline)、鹽酸特美奎諾(trimetoquinol)、鹽酸妥布特羅(tulobuterol)、硫酸奥西那林(orciprenaline)、氫溴酸菲諾特洛(fenoterol)、鹽酸麻黃鹼、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、氟托溴銨(flutropium bromide)、茶鹼、胺茶鹼、色甘酸二鈉、曲尼司特、瑞吡司特、異丁司特、酮替芬、特芬那定、美喹他、氮卓斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷鹽、普侖司特水合物、塞曲司特、地塞米松、去氫皮質醇、氫皮質酮、丙酸倍氯米松(beclomethasone)等。
(46)異位性皮膚炎治療藥物
色甘酸二鈉等。
(47)過敏性鼻炎治療藥物
色甘酸二鈉、馬來酸氯苯那敏、酒石酸異丁(alimemazine)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、鹽酸高氯環(homochlorcyclizine)、特芬那定、美喹他等。
(48)頻尿/非自主排尿治療藥物
鹽酸黄酮哌酯(flavoxate)等。
(49)消毒藥物
胜肽化合物例如rBPI-21(增加殺菌通透性之蛋白質)、 BI-51017(抗凝血酶III)、SC-59735(rTFPI)、r-PAF乙醯水解酶、LY-203638(r-活化蛋白C)、抗TNF-α抗體、抗CD14抗體、CytoFab、鹼性磷酸酶(LPS去活劑)等；非胜肽化合物例如JTE-607、依立托侖(eritoran)、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046[西維來司(sivelestat)]、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等；及類似物。
(50)冠狀動脈繞道手術後之預後增進藥物
依立托崙(eritoran)等。
(51)止吐劑
啡噻衍生物、5-HT3受體拮抗劑等。
(52)防止變性血紅素升高之製劑
亞甲基藍、抗壞血酸等。
(53)抗細胞介素劑
(I)蛋白質製劑 (i)TNF抑制劑
依那西普(Etanercept)、英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗體等。
(ii)介白素-1抑制劑
阿那白滯素(anakinra)(介白素-1受體拮抗劑)、可溶性介白素-1受體等。
(iii)介白素-6抑制劑
托珠單抗(tocilizumab)(抗介白素-6受體抗體)、抗介白素-6抗體等。
(iv)介白素-10藥物
介白素-10等。
(v)介白素-12/23抑制劑
優特克單抗(ustekinumab)、布雷奴單抗(briakinumab)(抗介白素-12/23抗體)等。
(vi)介白素-17抑制劑
蘇金單抗(Secukinumab)、艾科珠單抗(ixekizumab)、布羅達單抗(brodalumab)等。
(II)非蛋白質製劑 (i)MAPK抑制劑
BMS-582949等。
(ii)基因控制藥物
與訊息傳遞有關分子之抑制劑，例如NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等。
(iii)細胞介素生產抑制劑
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。
(iv)TNF-α轉化酶抑制劑 (v)介白素-1 β轉化酶抑制劑
VX-765等。
(vi)介白素-6拮抗劑
HMPL-004等。
(vii)介白素-8抑制劑
IL-8拮抗劑、CXCR1 & CXCR2拮抗劑、頭孢氨芣(cefalexin)等。
(viii)趨化素拮抗劑
CCR9拮抗劑(CCX-282、CCX-O25)、MCP-1拮抗劑等。
(ix)介白素-2受體拮抗劑
地尼介白素(Denileukin diftitox)等。
(x)醫療用疫苗
TNF-α疫苗等。
(xi)基因療法藥物
具有提升具抗發炎作用基因表現目的之基因療法藥物，例如介白素-4、介白素-10、可溶性介白素-1受體、可溶性TNF-α受體等。
(xii)反義化合物
ISIS-104838等。
(54)整合素抑制劑
那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。
抗憂鬱劑藥物[例如，阿密替林、米帕明、氯米帕明、地昔帕明、多慮平、去甲替林(nortriptyline)、度洛西汀(duloxetine)、米那普崙(milnacipran)、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等]
抗痙攣藥物[例如，卡巴氮平、普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁、拉莫三(lamotrigine)、苯妥英、丙戊酸等]
麻醉劑[例如，嗎啡、氧可酮、酚太尼、美沙酮、可待 因、曲馬多(tramadol)等]。
(55)其他
羥基喜樹鹼(hydroxycam)、雙醋瑞因(diacerein)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、麥角溴菸鹼酯、前列腺素等。
組合使用期間，本發明化合物與該共用藥物之給藥時間並未受限，本發明化合物和共用藥物可於相同或不同時間給予給藥對象。若共用藥物之劑量係根據臨床所用劑量，則該共用劑量可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病與組合適當選定。
該組合物之給藥形式並未特別受限，本發明化合物和共用藥物可於給藥期間組合。此類給藥形式，可述及者為，例如，(1)於相同時間時給予經由調配本發明化合物與共用藥物得到之單一醫藥製劑；(2)於相同時間及經由相同給藥途徑給予其中本發明化合物與共用藥物分開調配之兩種醫藥製劑；(3)於不同時間惟經由相同給藥途徑給予其中本發明化合物與共用藥物分開調配之兩種醫藥製劑；(4)於相同時間及經由不同給藥途徑給予其中本發明化合物與共用藥物分開調配之兩種醫藥製劑；及(5)於不同時間惟經由不同給藥途徑給予其中本發明化合物與共用藥物分開調配之兩種醫藥製劑(例如，於給予本發明化合物後，才給予共用藥物，或依與此相反之順序給予)。
於本發明之組合使用劑中，本發明化合物與共用藥物之調配比率可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病等適當選定。
舉例而言，於本發明組合使用劑中，本發明化合物之含量取決於製劑形式而不同，然而，相對於全部醫藥製劑，該含量通常為約0.01至100wt.%，較佳為約0.1至50wt.%，更佳為約0.5至20wt.%。
於本發明之組合使用劑中，共用藥物之含量取決於製劑形式而不同，然而，相對於全部醫藥製劑，該含量通常為約0.01至100wt.%，較佳為約0.1至50wt.%，更佳為約0.5至20wt.%。
於本發明之組合使用劑中，添加劑例如載體等之含量取決於製劑形式而不同，然而，相對於全部醫藥製劑，該含量通常為約1至99.99wt.%，較佳為約10至90wt.%。
此外，於藥劑分開各自調配時，可含有類似含量之本發明化合物和共用藥物。
劑量取決於本發明化合物種類、給藥途徑、病患之症狀與年齡等而不同；及，舉例而言，於經口給予罹患化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之病患(體重約60kg)時，每天係給予約0.1mg/kg體重至約30mg/kg體重，較佳為約1mg/kg至20mg/kg體重之化合物(I)，此為一次或分開數次之給藥劑量。
當本發明藥物為緩釋劑時，其劑量取決於化合物(I)之種類與含量、劑型、藥物持續釋放時間、給藥之對象動物(例如，哺乳動物生物例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、綿羊、猴、人類等)及給藥目的而不 同，惟例如經由不經腸給藥施加時，於1週期間，應從給藥之醫藥製劑釋放約0.1至100mg之化合物(I)。
共用藥物之量可於沒有不良反應問題之用量範圍內確立。共用藥物之日劑量取決於症狀嚴重性、年齡、性別、體重與給藥對象敏感性、給藥持續時間、間隔、藥物製劑的性質、化合物及種類及活性成分類型而不同；並未特別限制，然而，經口給藥之藥物劑量通常每公斤哺乳動物生物體重為約0.001至2000mg，較佳為約0.01至500mg，更佳為約0.1至100mg；每天分1至4次。
於給予本發明之共用藥物時，本發明化合物與共用藥物可於相同時段期間給藥、或可於不同時段期間給藥。於不同時段期間給藥時，其時間差取決於給藥活性成分、配方與給藥方法而不同，然而，舉例而言，先給予共用藥物時，可採取於給予共用藥物後，1分鐘至3天內，較佳為10分鐘至1天內，又更佳為15分鐘至1小時內，給予本發明化合物之方法；先給予本發明化合物時，可採取於給予本發明化合物後，1分鐘至1天內，較佳為10分鐘至6小時內，更佳為15分鐘至1小時內，給予共用藥物之方法。
實施例
茲參照下述實施例、測試例與製備例，詳細說明本發明；惟本發明決不受其侷限，此外於不偏離本發明範圍之界限內可對其進行改變。
在下述實施例中，"室溫"通常表示約10℃至約35℃。除非另行特別指定，否則所示混合溶劑比例表示容量比。 除非另行特別指定%表示重量%。
於HPLC(高效液相層析法)中，C18之敘述表示係使用鍵結十八烷基之矽膠。除非另行特別指定，否則洗提溶劑之比例係表示容量比。
於下述實施例中，使用下述縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
[M+H]+(M-H)-：分子之離子峰
M：莫耳濃度
N：當量
CDCl3：氘化之氯仿
DMSO-d6：氘化之二甲亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電灑游離
APCI：大氣壓化學游離
SFC：超臨界流體層析法
THF：四氫呋喃
DME：1,2-二甲氧乙烷
IPE：二異丙醚
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
DMSO：二甲亞碸
CPBA：間氯過氧苯甲酸
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基矽酯
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯。
以傅立葉轉換型NMR測量1H NMR；使用ACD/SpecManager(商品名)等進行分析。非常輕微之質子峰，例如羥基與胺基等，未予敘述。
MS係使用LC/MS測量；游離化方法係使用ESI法或APCI法；所示數據係實測值(found)。通常，可看到分子之離子峰；然而，當化合物具有第三丁氧羰基時，於除去第三丁氧羰基或第三丁基後可觀察到片段離子之峰。再者，於化合物具有羥基之情形下，於排除H2O後可觀察到峰。於鹽之情形下，通常係觀察到化合物之片段離子峰或分子之離子峰。
於旋光度[(α)D]中，試樣濃度(c)單位為g/100mL。
元素分析值(Anal)方面，係提供理論值(Calcd)及實測值(Found)。
實施例1
6-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)
步驟A
以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(1.7g)於4-氯二氫茚-1-酮(5.0g)之乙醇溶液(60mL)，此混合物於室溫攪拌一小時。減壓蒸餾去除約一半溶劑，加水於殘留物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉 乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為白色固體之4-氯二氫茚-1-醇(5.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.77(1H,d,J=7.2Hz),1.91-2.03(1H,m),2.47-2.59(1H,m),2.79-2.90(1H,m),3.05-3.16(1H,m),5.25-5.32(1H,m),7.17-7.33(3H,m)。
步驟B
0℃下，添加三溴化磷(2.8mL)於4-氯二氫茚-1-醇(5.0g)之乙醚溶液(70mL)，此混合物於相同溫度攪拌四小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為無色油狀物質之1-溴-4-氯二氫茚(6.83g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47-2.72(2H,m),2.92-3.05(1H,m),3.11-3.26(1H,m),5.57(1H,dd,J=6.2,2.5Hz),7.15-7.26(2H,m),7.31(1H,d,J=7.6Hz)。
步驟C
室溫下，添加碳酸鉀(7.74g)於戊二醛(5.6M水溶液，150mL)與(二乙氧磷醯基)乙酸乙酯(115mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。添加碳酸鉀(116g)水溶液(300mL)於反應混合物，於相同溫度攪拌隔夜。添加氯化鈉(100g)於反應混合物，以乙酸乙酯進行萃取。濃縮液體萃取物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(54.6g)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29-1.34(3H,m),1.54-1.62(1H,m),1.71-1.85(3H,m),2.10-2.30(2H,m),3.13(1H,d,J=2.6Hz),4.24(2H,q,J=6.9Hz),4.54(1H,brs),7.10(1H,t,J=4.0Hz)。
步驟D
室溫下，相繼添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(3.88g)與乙酸酐(90mL)於6-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(54.0g)之吡啶溶液(350mL)，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-乙醯氧基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(42.0g)。
MS：[M+H]+ 213.2。
步驟E
室溫下，相繼添加三乙胺(30.3mL)與硫乙酸鉀(27.1g)於6-乙醯氧基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(42.0g)之乙醇溶液(320mL)，此混合物於相同溫度攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，加水於殘留物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-(乙醯硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(37.1g)。
MS：[M+H]+ 229.2。
步驟F
室溫下，添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液，203mL)於6-(乙醯硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(37.0g)之乙醇溶液(200mL)，此混合物於50℃攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於殘留物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-氫硫基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(21.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.66-1.75(1H,m),1.85-1.97(3H,m),2.11(1H,d,J=6.8Hz),2.14-2.38(2H,m),4.01-4.08(1H,m),4.18-4.28(2H,m),6.92-6.96(1H,m)。
步驟G
以冰冷卻下，添加DBU(0.18mL)於6-氫硫基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(200mg)、1-溴-4-氯二氫茚(249mg)與DMF(4mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌20分鐘。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)(338mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28-1.34(3H,m),1.68-1.85(2H,m),1.88-2.04(2H,m),2.13-2.30(2H,m),2.30-2.45(1H,m), 2.51-2.67(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.08-3.20(1H,m),3.97(1H,d,J=14.4Hz),4.17-4.27(2H,m),4.50-4.60(1H,m),6.94-6.99(1H,m),7.09-7.21(2H,m),7.23-7.33(1H,m)。
步驟H
以冰冷卻下，添加mCPBA(4.14g，72%)於6-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)(338mg)與乙腈(4mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之6-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)(342mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.30-1.40(3H,m),1.53-1.79(2H,m),1.94-2.15(1H,m),2.17-2.32(1H,m),2.35-2.52(2.5H,m),2.58-2.75(1H,m),2.86-3.09(1.5H,m),3.21-3.36(1H,m),4.22-4.31(2H,m),4.36-4.41(0.5H,m),4.59-4.64(0.5H,m),4.86-4.92(1H,m),7.15-7.24(1H,m),7.28-7.32(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.48(0.5H,d,J=7.6Hz),7.62(0.5H,d,J=7.6Hz)。
實施例2
(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)
步驟A
以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(52.5g)於(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二羧酸二甲酯(87mL)之甲醇溶液(1000mL)，此混合物於相同溫度攪拌一小時，於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，接著以飽和氯化鈉水溶液稀釋，於室溫攪拌一小時，然後以乙酸乙酯萃取八次。合併液體萃取物，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為稻草色油狀物質之((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲醇(64.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(6H,s),3.40-3.58(4H,m),3.67-3.82(2H,m),4.81(2H,t,J=5.7Hz)。
步驟B
室溫下，添加氫型Amberlyst 15(4.8g，購自SIGMA-ALDRICH)於((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲醇(86g)、甲醇(121mL)與水(1205mL)之混合物，此混合物於60℃攪拌隔夜。過濾去除固體，減壓濃縮濾液。添加乙醇於殘留物，濃縮此混合物至乾。所得固體以研缽搗碎，以己烷/IPE=1/1之液體混合物洗滌，得到(2R,3R)-丁烷-1,2,3,4-四醇(51.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.48-2.53(2H,m),3.28-3.43(4H,m),4.22(2H,d,J=5.7Hz),4.35-4.48(2H,m)。
步驟C
室溫下，添加苯甲醯氯(103mL)於(2R,3R)-丁烷-1,2,3,4-四醇(51.7g)之NMP溶液(1000mL)，此混合物於50 ℃攪拌兩小時。加水(1500mL)於反應混合物，過濾回收形成之固體，以水洗滌。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到二苯甲酸(2R,3R)-2,3-二羥丁烷-1,4-二酯(77.3g)。
MS，實測值：353.0。
步驟D
以冰冷卻下，添加氯三甲基矽烷(62.8mL)於二苯甲酸(2R,3R)-2,3-二羥丁烷-1,4-二酯(77.3g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(2.86g)、三乙胺(71.8mL)與DMF(780mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。所得固體以己烷洗滌，得到二苯甲酸(2R,3R)-2,3-雙((三甲基矽基)氧基)丁烷-1,4-二酯(105g)。
MS，實測值：475.2。
步驟E
回流加熱下，添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(100g)之THF溶液(300mL)於碳酸二乙酯(189g)、第三丁醇鉀(216g)與THF(900mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌五小時。過濾回收之固體以乙酸乙酯洗滌並溶於水(100mL)中，接著於以冰冷卻下，添加於水(50mL)與乙酸(50mL)之液體混合物中，然後以乙酸乙酯萃取三次。合併液體萃取物，以水(兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥及使用矽膠過濾。減壓濃縮濾液，得到為油狀物質之8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(101g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.13-1.21(3H,m),1.76(2H,t,J=6.6Hz),2.33-2.42(4H,m),3.86-3.99(6H,m),12.14(1H,s)。
步驟F
-78℃下，添加三氟甲磺酸酐(124mL)於8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(115g)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(106mL)與甲苯(1008mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，於室溫攪拌30分鐘，之後，減壓蒸餾去除約一半有機溶劑，所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併液體萃取物，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，得到8-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(181g)。
MS：[M+H]+ 361.0。
步驟G
室溫下，添加硫乙酸鉀(91g)於8-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(144g)之DMSO(500mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌六小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為 稻草色油狀物質之8-(乙醯硫基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(71.8g)。
MS，實測值：309.0。
步驟H
以冰冷卻下，添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液，345mL)於8-(乙醯硫基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(79.1g)之THF(500mL)溶液，此混合物於室溫攪拌六小時，接著進一步添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液，1036mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物至容積為約500mL約，然後以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之6-(乙醯氫硫基)-3-側氧環己-1-烯-1-羧酸乙酯(59.1g)。
MS=(M-H)-241.0。
步驟I
以冰冷卻下，添加對甲苯磺酸吡啶鎓(20.2g)於6-(乙醯硫基)-3-側氧環己-1-烯-1-羧酸乙酯(18.5g)、三甲氧甲烷(40.5g)與甲醇(382mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌六小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，減壓蒸餾去除有機溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取兩次，合併萃取物，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。重複添加甲苯於殘留物，然後真空蒸餾予以去除之程序數次，從而得到6-(乙醯硫基)-3,3-二甲氧環己-1- 烯-1-羧酸乙酯(22.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.70-1.83(1H,m),1.84-1.96(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.12-2.28(1H,m),2.32(3H,s),3.25(3H,s),3.30(3H,s),4.15-4.26(2H,m),4.63-4.70(1H,m),6.81-7.03(1H,m)。
步驟J
以冰冷卻下，添加TMSOTf(755μL)於6-(乙醯硫基)-3,3-二甲氧基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(24g)、二苯甲酸(2R,3R)-2,3-雙((三甲基矽基)氧基)丁烷-1,4-二酯(39.5g)與乙腈(550mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以己烷洗滌，得到(2R,3R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(41.5g)。
MS，實測值：577.1。
步驟K
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(86mg)於(2R,3R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物)(115mg)、1-溴-4-氯二氫茚(48mg)與甲醇(4mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌三小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯/THF液體混合物進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2R,3R) -8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(62.0mg)。
MS，實測值：477.4。
步驟L
以冰冷卻下，添加mCPBA(66.7mg，74%)於(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(62.0mg)之乙腈溶液(2mL)，此混合物於室溫攪拌兩小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(57mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30-1.41(3H,m),1.83-1.95(1H,m),2.07-2.15(1H,m),2.27-2.51(3.5H,m),2.59-2.71(1H,m),2.84-2.93(0.5H,m),2.96-3.11(1H,m),3.20-3.33(1H,m),3.68-3.77(2H,m),3.78-3.91(2H,m),3.98-4.04(0.5H,m),4.07-4.36(5H,m),4.55-4.60(0.5H,m),4.84-4.93(1H,m),6.92-6.97(0.5H,m),6.99-7.04(0.5H,m),7.16-7.23(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.45-7.50(0.5H,m),7.52-7.59(0.5 H,m)。
實施例3
(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲 基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)
步驟A
室溫下，添加氫型Amberlyst 15(1.0g，購自SIGMA-ALDRICH)於((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲醇(30.0g)、甲醇(28mL)與水(280mL)之混合物，此混合物於60℃攪拌隔夜。過濾去除固體，減壓濃縮濾液。所得固體以己烷洗滌，得到(2S,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇(22.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.32-3.48(6H,m),4.21(2H,d,J=5.3Hz),4.37-4.44(2H,m)。
步驟B
室溫下，添加苯甲醯氯(39.8mL)於(2S,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇(19.0g)之NMP溶液(200mL)，此混合物於50℃攪拌兩小時。冷卻反應混合物至室溫，之後，加水(800mL)，此混合物於室溫攪拌兩小時。過濾回收固體，使其溶於乙酸乙酯中，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷液體混合物洗滌，得到二苯甲酸(2S,3S)-2,3-二羥丁烷-1,4-二酯(31.6g)。
MS，實測值：353.1。
步驟C
以冰冷卻下，添加氯三甲基矽烷(16.3mL)於二苯甲酸(2S,3S)-2,3-二羥丁烷-1,4-二酯(20.0g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.74g)、三乙胺(18.6mL)與DMF(300mL)之混合物， 此混合物於相同溫度攪拌兩小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為白色固體之二苯甲酸(2S,3S)-2,3-雙((三甲基矽基)氧基)丁烷-1,4-二酯(22.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.15-0.19(18H,m),4.09-4.16(2H,m),4.34-4.43(2H,m),4.47-4.57(2H,m),7.42-7.51(4H,m),7.51-7.60(2H,m),8.03-8.08(4H,m)。
步驟D
以冰冷卻下，添加TMSOTf(176μL)於6-(乙醯硫基)-3,3-二甲氧基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(5.61g)、二苯甲酸(2S,3S)-2,3-雙((三甲基矽基)氧基)丁烷-1,4-二酯(12.0g)與乙腈(100mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到(2S,3S)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(10.1g)。
MS，實測值：577.1。
步驟E
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(202mg)於(2S,3S)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(270mg)、1-溴-4-氯二氫茚(113mg)與甲醇(8mL)之混合物，此混合物於室溫 攪拌三小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯/THF液體混合物進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(177mg)。
MS，實測值：477.3。
步驟F
以冰冷卻下，添加mCPBA(205mg，72%)至(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(177mg)之乙腈溶液(4mL)，此混合物於50℃攪拌三小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，接著使用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA之系統))分離及回收兩次，得到(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(26.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32-1.38(3H,m),1.91-2.07(2H,m),2.39-2.61(3H,m),2.82-3.04(2H,m),3.22-3.32(1H,m),3.67-3.75(2H,m),3.81-3.90(2H,m),4.01-4.35(6H,m),4.54-4.92(2H,m),6.91-7.03(1H,m),7.17-7.23(1H,m), 7.29-7.33(1H,m),7.47-7.58(1H,m)。
實施例4
6-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-3-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(消旋物，低極性)
實施例5
6-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-3-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(消旋物，高極性)
步驟A
以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(3.41g)於7-氯二氫茚-1-酮(10.0g)之乙醇溶液(200mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除約一半溶劑，加水於殘留物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之7-氯二氫茚-1-醇(8.82g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.06-2.16(1H,m),2.30(1H,d,J=2.9Hz),2.37-2.47(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.15-3.24(1H,m),5.40-5.45(1H,m),7.14-7.23(3H,m)。
步驟B
0℃下，添加三溴化磷(5.43mL)之乙醚溶液(10mL)至7-氯二氫茚-1-醇(8.82g)之乙醚溶液(200mL)，此混合物於相同溫度攪拌兩小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為稻草色油狀物質之1-溴-7- 氯二氫茚(11.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.51-2.58(2H,m),2.87-2.96(1H,m),3.22-3.37(1H,m),5.56-5.62(1H,m),7.14-7.22(3H,m)。
步驟C
以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(0.24g)於6-(乙醯硫基)-3-側氧環己-1-烯-1-羧酸乙酯(1.56g)、氯化鈰(III)(2.88g)、乙醇(35mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌三小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之3-羥基-6-氫硫基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(單一相對組態)(361mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.75(1 H,brs),1.84-1.93(1H,m),1.99-2.12(3H,m),2.19(1H,d,J=7.2Hz),3.95-4.02(1H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.34-4.41(1H,m),6.76-6.79(1H,m)。
步驟D
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(247mg)於3-羥基-6-氫硫基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(單一相對組態)(361mg)、1-溴-7-氯二氫茚(413mg)與甲醇(6mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌兩小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質6-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚 -1-基)硫基)-3-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)(245mg)。
MS，實測值：375.1。
步驟E
以冰冷卻下，添加mCPBA(646mg，72%)於6-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-3-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4個立體異構物之混合物)(432mg)之乙腈溶液(8mL)，此混合物於室溫攪拌五小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，回收低極性化合物區分與高極性化合物區分，得到6-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-3-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(消旋物)。低極性化合物(產量37mg)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.83-2.14(4H,m),2.32-2.51(2H,m),2.82-2.99(2H,m),3.36-3.48(1H,m),4.27-4.35(3H,m),4.85-4.90(1H,m),5.06(1H,d,J=7.9Hz),7.19-7.25(4H,m)。
高極性化合物(產量57mg)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.87-2.16(4H,m),2.47-2.64(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.45-3.59(1H,m),4.16-4.26(2H,m),4.30-4.39(1H,m),4.52-4.57(1H,m),5.10(1H,d,J=7.9Hz),7.19-7.25(4H,m)。
實施例6
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
步驟A
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(5.70g)於之混合物，(2R,3R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(7.63g)、1-溴-7-氯二氫茚(3.19g)與甲醇(100mL)，此混合物於室溫攪拌一小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯/THF液體混合物進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(3.86g)。
MS，實測值：477.1。
步驟B
以冰冷卻下，添加mCPBA(4.68g，72%)至(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(3.86g)、乙腈(60mL)與DMF(30mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌四小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物 質之(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(3.23g)。
MS，實測值：504.1。
步驟C
使用HPLC(管柱=CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙酸乙酯=20/80)分離及回收(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(100mg)，回收得自第一峰與第二峰之區分，合併，予以濃縮(50mg)。以HPLC(管柱=CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，移動相：2-丙醇)分離及回收30mg殘留物，回收得自第二峰之區分，予以濃縮，從而得到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(18mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.90-1.99(2H,m),2.14-2.32(2H,m),2.42-2.64(3H,m),2.71-2.80(1H,m),2.84-2.95(1H,m),3.43-3.57(1H,m),3.67-3.77(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.07-4.26(4H,m),4.57(1H,d,J=4.2Hz),5.10(1H,d,J=7.9Hz),6.97-7.00(1H,m),7.17-7.25(3H,m)。
實施例6化合物可使用根據下述步驟D至步驟I之合成方法合成。
步驟D
氮氣氛圍、以冰冷卻下，添加硼烷二甲硫醚複合物(12.1mL)於1M(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊烷(oxazaborole)(甲苯溶液，48.0mL)之THF溶液(200mL)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。以冰冷卻下，添加7-氯二氫茚-1-酮(20.0g)之THF溶液(130mL)於反應混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。添加甲醇(48.6mL)於反應混合物，減壓下進行濃縮。以1N鹽酸稀釋殘留物並以乙酸乙酯/THF之液體混合物進行萃取。其水相以乙酸乙酯萃取，合併萃取物，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物通過矽膠予以過濾，以乙酸乙酯進行溶析。減壓蒸餾去除溶劑，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以甲苯/己烷再結晶，以冷甲苯/己烷混合溶劑洗滌，得到(1S)-7-氯二氫茚-1-醇(11.1g)。光學純度99.8%ee(分析條件；CHIRALCEL OD，4.6mmID×250mmL，移動相：己烷/2-丙醇=90/10，流速：1.0mL/min，管柱溫度：30℃)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.11(1H,dddd,J=13.9,8.6,4.2,3.2Hz),2.27(1H,d,J=3.8Hz),2.42(1H,ddt,J=14.1,8.7,6.9Hz),2.87(1H,ddd,J=16.3,9.0,4.2Hz),3.20(1H,dt,J=16.1,7.8Hz),5.43(1H,dt,J=6.8,3.4Hz),7.11-7.24(3H,m)。
步驟D化合物亦可根據步驟D'所示之合成方法合成。
(步驟D')
室溫下，於7-氯二氫茚-1-酮(25.0g)、甲酸鉀(25.2g)、2-丙醇(1.242mL)與水(186mL)之懸浮液中，添加氯((1S,2S)-(+)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)(4-甲苯磺醯基)醯胺)(對異丙甲苯)釕(II)(0.955g)，氬氣氛圍下，於50℃攪拌此混合物隔夜。所得混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。添加己烷(20mL)於所得油，使混合物於冷凍庫中固化。於其內添加己烷(200mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集所得固體，以己烷洗滌。所得固體以甲苯再結晶，得到為白色固體之(1S)-7-氯二氫茚-1-醇(5.19g)。光學純度99.5% ee(分析條件；管柱：CHIRALCEL ODH，4.6mmID×250mmL，移動相：己烷/2-丙醇=90/10，流速：1.0mL/min，管柱溫度：30℃)。合併母液與洗液，濃縮至乾，所得固體以己烷再結晶，得到為白色固體之額外(1S)-7-氯二氫茚-1-醇(13.2g)。光學純度99.5% ee(分析條件；管柱：CHIRALCEL ODH，4.6mmID×250mmL，移動相：己烷/2-丙醇=90/10，流速：1.0mL/min，管柱溫度：30℃)。
步驟E
10℃下，添加三溴化磷(2.80mL)於(1S)-7-氯二氫茚-1-醇(5.0g)之乙醚溶液(150mL)，此混合物於相同溫度攪拌兩小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂 乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為無色油狀物質之(1R)-1-溴-7-氯二氫茚(6.13g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.52-2.59(2H,m),2.87-2.97(1H,m),3.22-3.37(1H,m),5.57-5.62(1H,m),7.15-7.23(3H,m)。
步驟F
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(11.9g)於(2R,3R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(15.6g)之甲醇溶液(281mL)，此混合物於相同溫度攪拌一小時。添加1N鹽酸(215mL)於反應混合物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之(2R,3R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(6.39g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.81-2.03(3H,m),2.07-2.36(4H,m),3.66-4.32(9H,m),6.47-6.63(1H,m)。
步驟G
(2R,3R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(7.50g)以甲苯(5mL)結晶化，並於甲苯/IPE=10/1之混合溶劑中研磨成粉末。過濾回收固體，得到為白色固體之(2R,3R,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙 酯(1.82g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.83-2.32(7H,m),3.65-4.34(9H,m),6.58(1H,s)。
步驟H
以冰冷卻下，添加DBU(2.28g)之THF溶液(19mL)於(2R,3R,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(3.50g)、(1R)-1-溴-7-氯二氫茚(3.99g)與THF(38mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得油於冷凍庫中存放3天，使用部分形成之固體以乙腈結晶化，過濾回收之固體以乙腈/己烷再結晶，得到為白色固體之(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2.60g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.82-1.96(3H,m),2.02-2.40(4H,m),2.45-2.58(1H,m),2.89(1H,dd,J=16.3,8.2Hz),3.23-3.36(1H,m),3.64-3.76(2H,m),3.79-3.95(3H,m),4.05-4.33(4H,m),4.68(1H,d,J=6.8Hz),6.54(1H,s),7.08-7.17(3H,m)。
步驟I
以冰冷卻下，添加mCPBA(3.10g，70%)於(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2.60g)、乙腈(20mL) 與DMF(20mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，殘留物以乙酸乙酯/己烷結晶化。過濾回收之固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到為白色固體之(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(1.69g)。
實施例7
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
步驟A
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(3.74g)至(2S,3S)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(5.0g)、1-溴-7-氯二氫茚(2.09g)與甲醇(80mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯/THF液體混合物進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(2.16g)。 MS，實測值：477.1。
步驟B
室溫下，添加mCPBA(2.84g，72%)於(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2.16g)、乙腈(30mL)與DMF(30mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌五小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(1.60g)。
MS，實測值：509.1。
步驟C
利用HPLC(管柱=CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙酸乙酯=40/60)分離及回收(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(800mg)，回收並濃縮得自第四個峰之分次區分，得到(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(196mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.86-2.05(3H,m),2.15-2.28(1H,m),2.41-2.62(3H,m), 2.71-2.81(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.44-3.57(1H,m),3.67-3.77(2H,m),3.81-3.91(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.10-4.26(3H,m),4.57(1H,d,J=4.9Hz),5.08(1H,d,J=8.3Hz),6.90-6.93(1H,m),7.17-7.25(3H,m)。
實施例8
(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(1-甲基環丙基)甲酯(4個非鏡像異構物之混合物)
步驟A
添加0.75M氫氧化鋇八水合物水溶液(23.7mL)於(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(4個非鏡像異構物之混合物)(2.7g)之乙腈溶液(60mL)，此混合物於60℃攪拌兩小時。以1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。有機相以1N氫氧化鈉水溶液萃取並以乙酸乙酯洗滌。水相以2N鹽酸調成酸性(pH=3至4)並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為淡黃色固體之(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(4個非鏡像異構物之混合物)(2.45g)。
MS，實測值：449.1。
步驟B
以冰冷卻下，添加二氮烯(diazene)-1,2-二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液，632mg)於(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚 -1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(4個非鏡像異構物之混合物)(310mg)、(1-甲基環丙基)甲醇(96μL)、三苯基膦(381mg)與THF(6mL)之混合物，加溫至室溫下，攪拌此混合物隔夜。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(1-甲基環丙基)甲酯(4個非鏡像異構物之混合物)(206mg)。
MS，實測值：518.2。
步驟C
以冰冷卻下，添加mCPBA(219mg，72%)於(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(1-甲基環丙基)甲酯(4個非鏡像異構物之混合物)(206mg)、乙腈(1.5mL)與DMF(3mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌四小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸(1-甲基環丙基)甲酯(4個非鏡像異構物之混合物)(75mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.33-0.57(4H,m),1.08-1.22(3H, m),1.77-2.08(4H,m),2.14-2.30(1.5H,m),2.35-2.53(2H,m),2.57-2.64(0.5H,m),2.71-2.99(2H,m),3.38-3.55(1H,m),3.66-3.76(2H,m),3.80-3.91(2H,m),4.00-4.11(2H,m),4.15-4.25(1H,m),4.53-4.57(0.5H,m),4.91-4.99(0.5H,m),5.03-5.13(1H,m),6.91-7.04(1H,m),7.16-7.25(3H,m)。
實施例14
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
步驟A
氮氣氛圍、以冰冷卻下，添加硼烷二甲硫醚複合物(15.0mL)於(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊烷(3.0g)之THF溶液(100mL)，此混合物於相同溫度攪拌一小時。-78℃下，添加7-氯-5-氟二氫茚-1-酮(5.0g)之THF溶液(20mL)於反應混合物，加溫至室溫下，攪拌此混合物隔夜。以冰冷卻下，以甲醇稀釋反應混合物，減壓濃縮反應混合物。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色固體之(1S)-7-氯-5-氟二氫茚-1-醇(4.87g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.08-2.21(2H,m),2.37-2.50(1H,m),2.80-2.91(1H,m),3.13-3.26(1H,m),5.35-5.41(1H,m),6.84-6.97(2H,m)。
步驟B
-78℃下，添加三溴化磷(505μL)於(1S)-7-氯-5-氟二氫茚-1-醇(1.0g)之乙醚溶液(20mL)，加溫至0℃下，攪拌此 混合物兩小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為稻草色油狀物質之(1R)-1-溴-7-氯-5-氟二氫茚(1.33g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.54-2.62(2H,m),2.86-2.95(1H,m),3.22-3.36(1H,m),5.51-5.57(1H,m),6.85-6.99(2H,m)。
步驟C
以冰冷卻下，添加DBU(0.16mL)於(2R,3R,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(286mg)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟二氫茚(305mg)與THF(6mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氫硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(450mg)。
MS，實測值：495.1。
步驟D
以冰冷卻下，添加mCPBA(506mg，72%)於(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(454mg)、乙腈(4mL)與DMF(4mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌六小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃 取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，然後以乙酸乙酯/己烷結晶化。過濾回收之固體以乙酸乙酯/己烷結再晶兩次，得到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(64mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.88-2.00(2H,m),2.13-2.27(2H,m),2.37-2.66(3H,m),2.68-2.77(1H,m),2.83-2.94(1H,m),3.43-3.57(1H,m),3.67-3.76(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.07-4.30(4H,m),4.51-4.55(1H,m),5.09(1H,d,J=7.9Hz),6.89-7.01(3H,m)。
實施例15
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
步驟A
使用HPLC(管柱=CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙醇=50/50)分離及回收(2S,3S)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(3.0g)，濃縮第一個峰區分，得到為白色固體之(2S,3S,8R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(1.36g)。
MS，實測值：577.2。
步驟B
以冰冷卻下，添加碳酸鉀(632mg)於(2S,3S,8R)-8-(乙醯硫基)-2,3-雙((苯甲醯氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(846mg)、甲醇(8mL)與THF(8mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。添加氯三甲基矽烷(1.35mL)於反應混合物，此混合物以飽和氯化鈉水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2S,3S,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(368mg)。
MS=(M-H)-303.0。
步驟C
以冰冷卻下，添加DBU(94μL)於(2S,3S,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(173mg)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟二氫茚(184mg)與THF(2mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(145mg)。
MS，實測值：495.1。
步驟D
以冰冷卻下，添加mCPBA(227mg，70%)於(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(145mg)、乙腈(1mL)與DMF(0.5mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，接著使用HPLC(管柱=CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙醇=20/80)分離及回收，濃縮所得區分。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(31mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.87-1.96(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.33-2.47(1H,m),2.49-2.66(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.89(1H,dd,J=16.2,8.7Hz),3.42-3.60(1H,m),3.67-3.78(2H,m),3.81-3.91(2H,m),3.98-4.08(1H,m),4.14-4.34(3H,m),4.52(1H,d,J=4.9Hz),5.08(1H,d,J=7.9Hz),6.88-6.94(2H,m),6.98(1H,dd,J=8.7,1.9Hz)。
實施例16
(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(單一非鏡像異構物，第一個峰)
實施例17
(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(單一非鏡像異構物，第二個峰)
步驟A
回流加熱3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.90g)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(5.06g)、吡啶(4mL)與乙醇(80mL)之混合物兩小時又30分鐘。減壓濃縮反應混合物，以1N鹽酸稀釋殘留物，並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之N-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺(6.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.81(2H,m),2.63-2.73(4H,m),3.90(3H,s),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.77-7.88(1H,m)。
步驟B
室溫下，添加乙酸鈀(II)(106mg)於N-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺(1.65g)、N-氯琥珀醯亞胺(1.32g)與乙酸(60mL)之混合物，此混合物於90℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以2N氫氧化鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之8-氯-N-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺(1.78g)。
MS：[M+H]+ 210.1。
步驟C
回流加熱8-氯-N-甲氧基-3,4-二氫-萘-1(2H)-亞胺(1.78g)、6N鹽酸(30mL)與DME(20mL)之混合物三小時。以乙酸乙酯萃取反應混合物。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之8-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.34g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.94-2.07(2H,m),2.62(2H,t,J=6.6Hz),2.96(2H,t,J=6.2Hz),7.29-7.41(2H,m),7.43-7.51(1H,m)。
步驟D
以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(0.63g)於8-氯-3,4-二氫-萘-1(2H)-酮(2.0g)之乙醇溶液(50mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除約一半溶劑，加水於殘留物，以乙酸乙酯進行萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(2.03g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.73-1.84(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.15-2.24(1H,m),2.36(1H,dd,J=3.8,1.1Hz),2.64-2.77(1H,m),2.81-2.91(1H,m),5.06-5.11(1H,m),7.02-7.07(1H,m),7.14(1H,t,J=7.7Hz),7.21-7.25(1H,m)。
步驟E
0℃下，添加8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(2.03g)於三溴化磷(1.05mL)之醚溶液(50mL)，此混合物於相同溫度攪拌兩小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為稻草色油狀物質之1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫萘(2.54g)。
MS=(M-H)-244.8。
步驟F
以冰冷卻下，添加DBU(0.125mL)於(2R,3R,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(230mg)、1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫萘(186mg)與THF(6mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色固體之(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(269mg)。
MS，實測值：491.2。
步驟G
以冰冷卻下，添加mCPBA(302mg，7%)於(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合 物)(269mg)、乙腈(3mL)與DMF(3mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，接著使用HPLC(管柱=CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，移動相：己烷/2-丙醇=75/25)分離及回收。分別濃縮得自第一個峰及第二個峰之區分，得到(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(為單一非鏡像異構物)。
第一個峰(產量98.5mg)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.57-1.67(1H,m),1.87-1.99(2H,m),2.11-2.34(4H,m),2.49-2.74(4H,m),3.05-3.16(1H,m),3.66-3.75(2H,m),3.80-3.92(2H,m),4.06-4.21(4H,m),4.56(1H,d,J=4.2Hz),5.20(1H,dd,J=7.6,2.6Hz),6.96-6.98(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.20(1H,t,J=7.7Hz),7.26-7.29(1H,m)。
第二個峰(產量45.5mg)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.74(1H,m),1.84-2.10(5H,m),2.23-2.37(2H,m),2.63-2.75(2H,m),3.01-3.14(1H,m),3.66-3.75(2H,m),3.79-3.93(2H,m),4.00-4.23(3H,m),4.27-4.36(2H,m),4.87(1H,d,J=4.9Hz),5.27(1H,dd,J=6.4,1.9Hz),6.93-6.97(1H,m),7.11(1H,d,J=7.6Hz),7.18-7.24(1H,m),7.27-7.31(1 H,m)。
實施例18
(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯
步驟A
以冰冷卻下，添加DBU(0.37mL)於6-氫硫基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(0.42g)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟二氫茚(0.63g)與THF(5mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，接著使用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA之系統)分離及回收，濃縮第一個峰區分，得到為無色油狀物質之(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(270mg)。
MS，實測值：359.0。
步驟B
以冰冷卻下，添加mCPBA(494mg，70%)於(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(270mg)與乙腈(3mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，然後以乙酸乙酯/IPE再結晶。所得固體使用SFC(管柱= CHIRALPAK AD-H，20mmID×250mmL，移動相：二氧化碳/2-丙醇=90/10)分離及回收，減壓濃縮所得區分，得到為淡褐色固體之(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)環己-1-烯-1-羧酸乙酯(176mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.64-1.84(2H,m),1.96-2.34(2H,m),2.39-2.67(3H,m),2.76(1H,dd,J=14.2,7.4Hz),2.89(1H,dd,J=16.1,8.9Hz),3.43-3.61(1H,m),4.09-4.30(2H,m),4.59(1H,d,J=5.7Hz),5.11(1H,d,J=7.9Hz),7.14-7.25(3H,m),7.39(1H,t,J=4.0Hz)。
實施例19
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
[0001]
步驟A
氮氣氛圍、-78℃下，添加硼烷二甲硫醚複合物(2.91mL)於(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊烷(0.61g)、8-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.0g)、與THF(30mL)之混合物，加溫至室溫下，將其攪拌隔夜。以冰冷卻下，添加甲醇於反應混合物，濃縮此混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以甲苯/己烷再結晶，得到為無色固體之(1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(0.69g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.73-1.84(2H,m),1.91-2.04 (1H,m),2.15-2.24(1H,m),2.36(1H,dd,J=3.8,1.1Hz),2.64-2.77(1H,m),2.81-2.91(1H,m),5.06-5.11(1H,m),7.03-7.07(1H,m),7.14(1H,t,J=7.6Hz),7.21-7.25(1H,m)。
步驟B
-10℃下，添加三溴化磷(118μL)於(1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(230mg)之乙醚溶液(4mL)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到為褐色油狀物質之(1R)-1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫萘(196mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.88-2.02(1H,m),2.03-2.13(1H,m),2.23-2.41(1H,m),2.41-2.53(1H,m),2.79-3.07(2H,m),5.68(1H,brs),7.01(1H,d,J=7.6Hz),7.10-7.18(1H,m),7.19-7.25(1H,m)。
步驟C
以冰冷卻下，添加DBU(0.15mL)於(2S,3S,8R)-2,3-雙(羥甲基)-8-氫硫基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(368mg)、(1R)-1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫萘(196mg)與THF(3mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4- 二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(279mg)。
MS，實測值：491.2。
步驟D
以冰冷卻下，添加mCPBA(367mg，70%)於(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(279mg)與乙腈(5mL)之混合物。此混合物於室溫攪拌三小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，接著使用SFC(管柱=CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，移動相：二氧化碳/甲醇=86/14)分離及回收，減壓濃縮所得區分。殘留物以乙酸乙酯/庚烷結晶化，得到(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(47mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.70(1H,m),1.84-1.97(2H,m),2.00-2.09(1H,m),2.09-2.39(3H,m),2.46-2.55(1H,m),2.56-2.74(3H,m),3.02-3.18(1H,m),3.64-3.77(2H,m),3.80-3.93(2H,m),3.97-4.24(4H,m),4.55(1H,d,J=5.3Hz),5.19(1H,dd,J=7.6,2.3Hz),6.86-6.92(1H,m),7.06-7.13(1H,m),7.16-7.24(1H,m),7.28(1H,s)。
實施例20
3-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-3,6-二氫-2H-吡 喃-4-羧酸乙酯(單一非鏡像異構物)
步驟A
以冰冷卻，使內溫保持於20℃或20℃以下，逐滴添加(3R,4S)-四氫呋喃-3,4-二醇(45.0g)於過碘酸鈉(97.0g)之水溶液(220mL)，然後於室溫攪拌此混合物隔夜。室溫下，添加碳酸氫鈉(7.26g)與(二乙氧磷醯基)乙酸乙酯(60.6mL)於反應混合物，此混合物於相同溫度攪拌三小時。添加碳酸氫鈉(84.0g)於反應混合物，此混合物於50℃內溫下，攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，然後過濾去除固體。以THF洗滌該固體，使洗液與濾液合併。添加氯化鈉於此混合物，以乙酸乙酯進行萃取。其水相進一步以乙酸乙酯/THF液體混合物萃取兩次，合併萃取物，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(25.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.79(1H,d,J=4.9Hz),3.72(1H,dd,J=11.9,3.2Hz),3.95(1H,dd,J=11.7,3.0Hz),4.18-4.43(5H,m),7.04-7.08(1H,m)。
步驟B
以冰冷卻下，添加三乙胺(31.2mL)於3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(25.8g)之THF(300mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌十分鐘。添加甲磺醯氯(14.5mL)於反應混合物，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。以冰冷之1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。以冰冷卻下，相繼添加硫乙酸(12.6mL)與三乙胺(26.7mL)於殘留物與甲苯(400mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。以1N鹽酸稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之3-(乙醯硫基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(24.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.34(3H,s),3.85(1H,dd,J=11.9,2.5Hz),4.00(1H,dd,J=12.1,1.1Hz),4.17-4.31(3H,m),4.37-4.46(1H,m),4.52(1H,brs),7.05-7.09(1H,m)。
步驟C
室溫下，添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液，70mL)於3-(乙醯硫基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(24.7g)之乙醇溶液(70mL)，此混合物於45℃攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之3-氫硫基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(19.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.23(1H,d,J=9.1Hz),3.67-3.75(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.01(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),4.22-4.32(3H,m),4.37-4.47(1H,m),6.82-6.86(1H,m)。
步驟D
以冰冷卻下，添加DBU(0.34mL)於3-氫硫基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(0.43g)、(1R)-1-溴-7-氯二氫茚(0.63g)與THF(5mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為無色油狀物質之3-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(0.32g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.23-1.40(3H,m),2.23-2.60(2H,m),2.77-2.96(1H,m),3.20-3.42(1H,m),3.70(0.6H,brs),3.75-3.92(1.4H,m),4.05(0.6H,dd,J=11.7,1.5Hz),4.16-4.33(3.4H,m),4.34-4.47(1H,m),4.53(0.4H,d,J=6.4Hz),4.79(0.6H,d,J=6.8Hz),6.85-6.92(0.6H,m),6.94-6.99(0.4H,m),7.06-7.21(3H,m)。
步驟E
以冰冷卻下，添加mCPBA(0.58g，70%)於3-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2個非鏡像異構物之混合物)(0.32g)與乙腈(3mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌一小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，減壓濃縮高極性區分。使用SFC(管 柱=CHIRALPAK AD-H，20mmID×250mmL，移動相：二氧化碳/甲醇=77/23)分離及回收100mg所得殘留物，減壓濃縮第一個峰區分。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(單一非鏡像異構物)(36mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.35-2.52(1H,m),2.67(1H,dd,J=14.2,7.4Hz),2.87(1H,dd,J=15.9,8.7Hz),3.40-3.57(1H,m),3.79(1H,dd,J=12.7,3.2Hz),4.23-4.41(4H,m),4.52-4.63(1H,m),4.80-4.88(1H,m),5.24(1H,d,J=7.6Hz),7.15-7.25(4H,m)。
實施例21
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯
步驟A
以冰冷卻下，添加氫化鈉(1.26g，60%油)於(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(5.72g)、碘甲烷(7.14g)與DMF(50mL)之混合物，此混合物於相同溫度攪拌一小時。以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂洗滌，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為稻草色油狀物質之(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二 氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(5.91g)。
MS，實測值：532.2。
步驟B
以冰冷卻下，添加mCPBA(7.15g，65%)於(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(5.91g)、DMF(50mL)與乙腈(50mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取。液體萃取物以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙醇/己烷結晶化，過濾回收固體。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到為白色固體之(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯(3.47g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.85-2.01(1H,m),2.15-2.35(1H,m),2.39-2.62(3H,m),2.76(1H,dd,J=14.4,7.6Hz),2.88(1H,dd,J=16.2,8.7Hz),3.40(3H,s),3.42(3H,s),3.44-3.66(5H,m),3.98-4.07(1H,m),4.08-4.27(3H,m),4.49-4.58(1H,m),5.07(1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,s),7.13-7.25(3H,m)。
根據諸實施例中所示方法或其類似方法，製造下文諸表中之實施例9至13之化合物。諸實施例之化合物示於下文諸表中。表中之MS表示實際值。
實施例13化合物之NMR如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28-1.37(3H,m),2.07-2.30(2H,m),2.33-2.43(3H,m),2.46-2.67(4H,m),2.76-2.92(2H,m),3.33-3.47(1H,m),3.61-3.86(4H,m),3.98-4.11(1H,m),4.15-4.37(4H,m),4.64-4.77(1H,m),4.78-4.90(0.25H,m),5.03-5.09(0.5H,m),5.30(0.25H,d,J=7.9Hz),7.00-7.25(4H,m)。
測試例1：有關NO產生之抑制效力
使用鼠類巨噬細胞株RAW264.7，利用該測試化合物由於添加脂多醣(LPS)結果有關NO產生之抑制率，測定對TLR4之抑制效力。使用補充10%去活化胎牛血清之RPM1-1640培養液(不含酚紅)，將細胞調整至2×106個細胞/mL，然後平板培養於384槽之培養盤中，俾使每槽含6×104個細胞/30μL。之後，使該細胞於37℃、5% CO2/95%空氣下培養過夜。將溶於DMSO中之測試化合物，以RPM1-1640培養液稀釋200倍，並調整俾使形成濃度為500nM之化合物。添加10μL所製備之測試化合物至細胞中(最終濃度100nM)，並添加其量為10μL之LPS(Sigma)與小鼠干擾素γ(Wako Pure Chemicals)俾使分別形成1.25ng/mL與0.2ng/mL之最終濃度。將細胞繼續培養過夜，然後測量培養上清液中之亞硝酸根離子(穩定之NO代謝物)濃度，作為NO產生之指數。該亞硝酸根離子濃度係利用添加10μL溶於0.2N HCl中之20μg/mL 2,3-二胺基萘(DAN)至20μL培養上清液中，於室溫培育10分鐘，然後添加 10μL 0.5N NaOH，使用EnVision微量盤讀取計(Perkin Elmer)測量460nm(激發波長355nm)處之螢光值進行分析。NO產生抑制率係使用未添加刺激劑之值作為100%抑制之對照組，及未添加化合物之值作為0%抑制之對照組進行計算；其結果示於表2。
測試例2：有關經由LPS刺激提升血液TNF-α濃度之效力
在活體內伴隨發炎反應與免疫力異常等會產生各種細胞介素。因此，使用實驗動物研究測試化合物有關提升血液TNF α濃度之作用。
購買BALB/c母小鼠(6週齡)，初步飼養約1週後，將小鼠分組，每組四隻動物。使測試化合物溶於10%磺丁基醚-β-環糊精(captisol)水溶液中，以3mg/kg之劑量靜脈注射給予測試組。以相同方式將溶劑給予對照組。於測試化合物或溶劑給藥1小時後，將LPS(5mg/kg)腹膜內注射給予測試組與對照組，1小時後，採取血液試樣。從所得血液分離血清，使用R&D Systems Inc.製造之分析套組測量血清中之TNF α臎濃度。相對於對照組之測試組抑制率示於表3。
測試例3：經由半乳糖胺/LPS刺激對肝損傷之作用
利用以血液丙胺酸轉胺酶(ALT)量作為指數之提升，評估經由半乳糖胺/LPS刺激對肝損傷之作用。經腹膜內注射給予BALB/c小鼠(母鼠，7週齡，Japan Charles River)半乳糖胺(700mg/kg)與LPS(5μg/kg)。8小時後，於肝素存在下 採集血液。使所得血液離心(4℃，10000×rpm，10分鐘)，收集血漿，以日立7180型自動分析儀(Hitachi High-Technologies Corporation)測量血漿中之ALT量。使化合物6溶於10%磺丁基醚-β-環糊精溶液中(0.3、1、3mg/kg)，半乳糖胺/LPS給藥1小時前，將該溶液經靜脈內注射給予小鼠尾靜脈。各組血漿中ALT量之平均值±標準誤差示於表4。
如表4中所示，由於半乳糖胺/LPS之刺激，化合物6(0.3、1、3mg/kg)劑量依賴性且顯著地抑制血漿中ALT量之增加。該等結果清楚提示，化合物6於預防或治療肝損傷上具效力。
測試例4：經HMGB-1刺激之人類庫弗氏細胞(Kupffer cell)對TNF α生產之抑制效力
使用購自GIBCO之人類初代庫弗氏細胞(Cat# HUKCCS，Lot#HK8226)，經由添加HMGB-1(SHINO-TEST)， 以該測試化合物對TNF α產生之抑制率，評估人類庫弗氏細胞中之TLR4訊息抑制活性。將以補充10%去活化胎牛血清之RPMI 1640-Gluta MAXTM培養液製備之細胞懸浮液，平板培養於已被覆第1型膠原蛋白之96槽培養盤中，俾使每槽含3.1×104個細胞/100μL。然後，於37℃、5% CO2/95%空氣下，培養該等細胞6小時以黏附於培養盤底部。未黏附之細胞以PBS沖洗掉，添加溶於DMSO中之測試化合物至黏附之細胞(最終濃度：1、10、100nM)，培養此混合物1小時。然後，於其內添加HMGB-1(最終濃度：10μg/mL)，追加培此混合物育24小時。利用ELISA法(R&D systems)定量培養上清液中所含之TNF α生產量。TNF α生產抑制率(%)係使用無HMGB-1條件下之值作為100%抑制之對照組及不含化合物條件下之值作為0%抑制之對照組進行計算；結果示於表5。
測試例5：針對奧沙利鉑誘發之神經性病變疼痛模式小鼠之止痛作用評估
以生理鹽水依預定濃度稀釋奧沙利鉑，以0.3mg/kg 對小鼠(C57BL/6N，公鼠，8週齡)進行腹膜內給藥。使測試化合物溶於10%磺丁基醚-β-環糊精或含0.1% N-甲基-2-吡咯烷酮之10%磺丁基醚-β-環糊精中。在對小鼠進行各種抗癌藥物腹膜內給藥之前一刻，立即進行該化合物之靜脲注射給藥(0.1至10mg/kg體重)。於奧沙利鉑給藥1週後，測量疼痛閾值。疼痛閾值被評估為使用天平式加壓裝置(Ugo Basile)按壓右後肢之腳掌(footpad)時，顯示偽逃脫反應(pseudo-escape reaction)之加權值(克)。結果示於表6。表中數值顯示該等加權值之平均值±標準誤差。
醫藥製備例1(膠囊之製造)
總共 60mg
將1)、2)、3)與4)混合，然後裝入明膠膠囊中。
醫藥製備例2(錠劑之製造)
將全部數量之1)、2)與3)與30g之4)與水捏揉，然後使捏揉混合物進行真空乾燥及造粒。於該粒狀粉末中摻合14g之4)與1g之5)，然後使用打錠機使混合物進行打錠。以此方式，得到1000粒錠劑，每錠劑含30mg實施例1化合物。
產業利用性
本發明化合物具有TLR4傳訊之抑制作用，係作為自體免疫疾病及/或發炎性疾病，或例如化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷、缺血再灌注損傷(IRI)等疾病之預防及治療劑之用。
本申請案係根據2015年5月8日於日本申請之專利申請案No.2015-095817，其內容全部併入本文。

Claims (7)

  1. 一種下述式(I)所示之化合物或其鹽， 其中，A環為環戊烯或環己烯；B環為視需要經選自鹵原子與C1-6烷基之1至3個取代基取代之苯環；關於R1與R2，(1)R1與R2兩者皆為氫原子，或(2)R1與R2有一者為氫原子，另一者為羥基，或R1與R2可互相結合形成3至8員單環非芳族雜環，其視需要經1至3個之視需要經選自羥基與C1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C1-6烷基所取代；W為CH2或O；及R3為視需要經1至3個之視需要經1至3個C1-6烷基取代之C3-10環烷基所取代之C1-6烷氧基。
  2. 一種(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯。
  3. 一種(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯 -7-羧酸乙酯。
  4. 一種(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯基)-2,3-雙(甲氧甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸乙酯。
  5. 一種藥劑，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之藥劑，該藥劑為用於預防或治療自體免疫疾病及/或發炎性疾病之製劑。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之藥劑，該藥劑為用於預防或治療化療誘發之周邊神經病變(CIPN)、化療誘發之神經性病變疼痛(CINP)、肝損傷及/或缺血再灌注損傷(IRI)之製劑。
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