TW201605847A - 雜環化合物 - Google Patents

雜環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201605847A
TW201605847A TW103138324A TW103138324A TW201605847A TW 201605847 A TW201605847 A TW 201605847A TW 103138324 A TW103138324 A TW 103138324A TW 103138324 A TW103138324 A TW 103138324A TW 201605847 A TW201605847 A TW 201605847A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
optionally substituted
aromatic heterocyclic
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
TW103138324A
Other languages
English (en)
Inventor
吉田雅都
高見和明
冨成祐介
塩川善右
渋谷章人
佐佐木悠祐
東尼 吉普森
高木輝文
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201605847A publication Critical patent/TW201605847A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本發明提供具有IRAK-4抑制作用之雜環化合物，其係適用於預防或治療炎症、自體免疫疾病、骨關節退化性疾病、腫瘤疾病等，及含有該雜環化合物之醫藥。本發明涉及式(I)表示之化合物或其鹽： □ 其中各符號如說明書中所定義。

Description

雜環化合物
本發明有關一種具有介白素1受體相關激酶4(interleukin 1 receptor-associated kinase 4(IRAK-4))抑制作用之雜環化合物，其對發炎性疾病、自體免疫疾病、骨關節退化性疾病、腫瘤疾病和類似疾病之預防或治療有效，以及包含其之醫藥。
IRAK-4為IRAK家族中的成員之一，其為一種蛋白激酶，並位於除了TLR3和介白素-1、-18和-33受體(IL-1R,IL-18R,IL-33R)外之全部類鐸受體(Toll-like receptors,TLRs)之下游(非專利文獻1)。IRAK-4透過一種被稱為髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)的銜接分子(adapter molecule)而被活化，並傳遞下游訊息。該透過MyD88之訊息傳遞活化下游分子包括NF-κ B和MAPK，並產生涉及發炎反應之細胞介素、趨化介素(chemokine)和類似物(非專利文獻2)。
因此，IRAK-4和MyD88被認為是藉由調控發炎介質(inflammatory mediator)之產生，促成生理反應如對病原體之抵禦、發炎、天然免疫和/或後天性免疫之調 控，和細胞存活和/或生長。此外，他們涉及急性和慢性發炎疾病和自體免疫疾病如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)(非專利文獻3)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)(非專利文獻4)、多發性硬化症(multiple sclerosis)(非專利文獻5)和類似疾病(非專利文獻6)。
此外，因為該透過IRAK-4和MyD88之訊息傳遞涉及NF-κ B和MAPK，故其與細胞生長亦密切相關。例如，顯然因為IRAK-4和IRAK-1之抑制，長春花鹼(vinblastine)對惡性黑色素瘤(malignant melanoma)之治療效果增加(非專利文獻7)。
從前述可知，IRAK-4抑制劑具有對急性和慢性發炎疾病、自體免疫疾病和癌症之治療顯現高度功效之潛力。
該具有與本說明書中描述之該化合物相似結構之化合物之實例包括下列化合物。
(1)由下式表示之化合物： 其中，環A為單環之雜芳基；R1為視需要經取代之單環或雙環之雜芳基；R2為-CONH2、-CONH-R0、-CONH-R00-OH、苯基、二唑 基、四唑基或類似物；R3為H、雜環烷基(視需要經R0、鹵素和類似物取代)或類似物；R0為低碳烷基；以及R00為低碳伸烷基，其為IRAK-4抑制劑並對發炎疾病、自體免疫疾病和類似疾病之預防或治療有效(專利文獻1)。
文獻清單 專利文獻
[專利文獻1] WO 2011/043371
非專利文獻
[非專利文獻1] Biochemical Pharmacology, 2010, 80, 1981-1991
[非專利文獻2] Nature Medicine, 2007, 13, 552-559
[非專利文獻3] Arthritis & Rheumatism, 2009, 60(6), 1661-1671
[非專利文獻4] Joint Bone Spine, 2011, 78, 124-130
[非專利文獻5] Journal of Neuroimmunology, 2011, 239, 1-12
[非專利文獻6] The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2010, 42, 506-518
[非專利文獻7] Cancer Research, 2012, 72(23), 6209- 6216
本發明之目的係為提供具有IRAK-4抑制作用之雜環化合物，其對發炎疾病、自體免疫疾病、骨關節退化性疾病、腫瘤疾病和類似疾病之預防和治療有效，以及包含其之藥劑。
本發明實施了集中之研究試圖解決上述問題並發現由式(I)所代表之化合物具有優異的IRAK-4抑制作用，其致使本發明之完成。
因此本發明提供下列者。
[1]由該式(I)所代表之化合物： 其中，R1為視需要經取代之芳香族雜環基或視需要經取代之C6-14芳基；R2為氫原子或取代基；R3和R4獨立為氫原子或取代基，或R3和R4共同視需 要形成視需要經取代之環；R5和R6獨立為氫原子或取代基，或R5和R6共同視需要形成視需要經取代之環；X為CR7R8、NR9、O或S；R7和R8獨立為氫原子或取代基，或R7和R8共同視需要形成視需要經取代之環；以及R9為氫原子或取代基，或其之鹽類(以下有時稱為“化合物(I)”)。
[2]該[1]之化合物或鹽類，其中R1為芳香族雜環基或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之雜環基、C3-10環烷基磺醯基基團、C1-6烷基-羰基、芳香族雜環基磺醯基基和經鹵化之氫硫基(sulfanyl)基團；R2為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C3-10環烷基或視需要經取代之非芳香族雜環基；R3和R4獨立為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基，(4)視需要經取代之C1-6烷氧基，(5)視需要經選自下列取代基單-或二-取代之胺基基團：(i)視需要經取代之C1-6烷基、(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基和(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基，(6)視需要經取代之非芳香族雜環基，(7)羧基，或(8)視需要經C1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，或R5和R6共同視需要形成視需要經取代之 非芳香族雜環或視需要經取代之C3-10環烷；X為CR7R8、NR9、O或S；R7和R8獨立為氫原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或羥基，或R7和R8共同視需要形成視需要經取代之C3-10環烷或視需要經取代之非芳香族雜環；以及R9為氫原子、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基或視需要經取代之C7-16芳烷基。
[3]該[1]或[2]之化合物或其鹽類，其中X為CR7R8或NR9；其中R3和R4皆為氫原子。
[4]N-(3-(3-(2-羥乙基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4-羧醯胺或其鹽類。
[5]N-(1-甲基-3-(2-側氧咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4-羧醯胺或其鹽類。
[6]N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-側氧吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4-羧醯胺或其鹽類。
[7]包含該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類之醫藥。
[8]該[7]之醫藥，其為介白素/受體相關激酶4抑制劑。
[9]該[7]之醫藥，其係用於自體免疫疾病和/或發炎疾病之預防或治療之藥劑。
[10]該[7]之醫藥，其係用於多發性硬化症、全身性紅斑狼 瘡、痛風或花粉熱之預防或治療之藥劑。
[11]該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類用於自體免疫疾病和/或發炎疾病之預防或治療。
[12]該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類用於多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、痛風或花粉熱之預防或治療。
[13]一種於哺乳動物中抑制介白素1受體相關激酶4之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類。
[14]一種於哺乳動物中用於自體免疫疾病和/或發炎疾病之預防或治療之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類。
[15]一種於哺乳動物中用於多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、痛風或花粉熱之預防或治療之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類。
[16]該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類用於自體免疫疾病和/或發炎疾病之預防或治療之用途。
[17]該[1]至[6]之任一化合物或其鹽類用於多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、痛風或花粉熱之預防或治療之用途。
化合物(I)具有優異之IRAK-4抑制作用，其有用於作為發炎疾病、自體免疫疾病、骨關節退化性疾病、腫瘤疾病和其他類似疾病之預防或治療之藥劑。
本發明係詳細解釋於下。
於本說明書中使用之各取代基之定義係詳細描述於下。除非另有特別說明，各取代基具有如下之定義。
於本說明書中，該“鹵素原子”之實例包括氟、氯、溴和碘。
於本說明書中，該“C1-6烷基”之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C1-6烷基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
於本說明書中，該“C2-6烯基”之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯 基和5-己烯基。
於本說明書中，該“C2-6炔基”之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
於本說明書中，該“C3-10環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基和金剛烷基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C3-10環烷基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
於本說明書中，該“C3-10環烯基”之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。
於本說明書中，該“C6-14芳基”之實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
於本說明書中，該“C7-16芳烷基”之實例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
於本說明書中，該“C1-6烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基和己氧基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C1-6烷氧基”之 實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基和己氧基。
於本說明書中，該“C3-10環烷氧基”之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基和環辛氧基。
於本說明書中，該“C1-6烷硫基”之實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基和己硫基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C1-6烷硫基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷硫基。其具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
於本說明書中，該“C1-6烷基羰基”之實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基和庚醯基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C1-6烷基羰基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和己醯基。
於本說明書中，該“C1-6烷氧基羰基”之實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基(hexyloxycarbonyl)。
於本說明書中，該“C6-14芳基羰基”之實例包括苄醯基、1-萘甲醯基和2-萘甲醯基。
於本說明書中，該“C7-16芳烷基羰基”之實例包括苯基乙醯基和苯基丙醯基。
於本說明書中，該“5至14員之芳香族雜環基羰基”之實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基和呋喃甲醯基。
於本說明書中，該“3至14員之非芳香族雜環基羰基”之實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯啶基羰基。
於本說明書中，該“單-或二-C1-6烷基胺甲醯基”之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基和N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
於本說明書中，該“單-或二-C7-16芳烷基胺甲醯基”之實例包括苄基胺甲醯基和苯乙基胺甲醯基。
於本說明書中，該“C1-6烷基磺醯基”之實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、二級丁磺醯基和三級丁磺醯基。
於本說明書中，該“視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲磺醯基、二 氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基、戊磺醯基和己磺醯基。
於本說明書中，該“C6-14芳磺醯基”之實例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基和2-萘磺醯基。
於本說明書中，該“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基團、視需要經取代之雜環基團、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)和視需要經取代之矽基。
於本說明書中，該“烴基”(包括”視需要經取代之烴基”之“烴基”)之實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
於本說明書中，該“視需要經取代之烴基”之實例包括視需要具有選自取代基群組A之取代基之烴基。
[取代基群組A]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基， (7)C6-14芳氧基(如苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(如苄氧基)，(9)5至14員芳香族雜環基氧基(如吡啶氧基)，(10)3至14員非芳香族雜環基氧基(如嗎啉氧基、哌啶氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(如乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(如苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(如苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)，(16)5至14員芳香族雜環基羰氧基(如菸鹼醯基氧基)，(17)3至14員非芳香族雜環基羰氧基(如嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基(如苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基，(21)5至14員芳香族雜環基，(22)3至14員非芳香族雜環基， (23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5至14員芳香族雜環基羰基，(28)3至14員非芳香族雜環基羰基，(29)C1-6烷氧基羰基，(30)C6-14芳氧基羰基(如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(如苯基胺甲醯基)，(36)5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3至14員非芳香族雜環基胺甲醯基(如嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5至14員芳香族雜環基磺醯基(如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯 基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5至14員芳香族雜環基亞磺醯基(如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單-或二-C6-14芳基胺基(如苯基胺基)(47)5至14員芳香族雜環基胺基(如吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷基胺基(如苄基胺基)，(49)甲醯基胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(如乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰基胺基(如苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、三級丁氧羰基胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(如苄氧基羰基胺基)，(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(如苯磺醯胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化之C1-6烷基，(58)C2-6烯基， (59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，以及(62)C6-14芳基。
如上述之取代基於該“視需要經取代之烴基團”中之數目為，例如1至5，較佳為1至3。當該取代基之數目為2或更多時，該分別之取代基可為相同或不同。
於本說明書中，該“雜環基”(包括”視需要經取代之雜環基”之”雜環基”)之實例包括(i)芳香族雜環基、(ii)非芳香族雜環基以及(iii)7至10員橋聯雜環基，其各自包含選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。
於本說明書中，該“芳香族雜環基”(包括“5至14之芳香族雜環基”)之實例包括5至14員(較佳為5至10員)之芳香族雜環基，其包含選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。
該“芳香族雜環基團”之較佳實例包括5或6員單環芳香族雜環基團，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基和類似物；以及 8至14員稠合多環(較佳為二或三環)芳香族雜環基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基和類似物。
於本說明書中，該“非芳香族雜環基”(包括“3至14員之非芳香族雜環基”)之實例包括3至14員(較佳為4至10員)非芳香族雜環基團，其包含選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。
該“非芳香族雜環基團”之較佳實例包括3至8員單環非芳香族雜環基團，如氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二 氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基(dihydropyranyl)、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基和類似物；以及9至14員稠合多環(較佳為二或三環)之非芳香族雜環基團，如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫呔基、四氫啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫硫噻噸基、八氫異喹啉基和類似物。
於本說明書中，該“7至10員之橋聯雜環基”之較佳實例包括啶基和7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
於本說明書中，該“含氮雜環基”之實例包括包含至少一個氮原子作為環構成原子之“雜環基”。
於本說明書中，該“視需要經取代之雜環基”之實例包括視需要具有選自該上述取代基群組A中之取代基之雜環基。
該“視需要經取代之雜環基”中之該取代基數目為例如1至3。當該取代基之數目為2或更多時，該分別之取代基可為相同或不同。
於本說明書中，該“醯基”之實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基和膦醯基，各自視需要具有“1或2個取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳香族雜環基團和3至14員非芳香族雜環基團，其各自視需要具有1至3個取代基選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基和胺甲醯基”。
該“醯基”之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基和雜環基亞磺醯基。
於此，該烴-磺醯基意指有烴基鍵結之磺醯基、該雜環基磺醯基意指有雜環基鍵結之磺醯基、該烴-亞磺醯基意指有烴基鍵結之亞磺醯基以及該雜環基亞磺醯基意指有雜環基鍵結之亞磺醯基。
該“醯基”之較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基)、 單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5至14員芳香族雜環基胺硫甲醯基(如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基以及單-或二-C1-6烷基膦醯基(如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之胺基”之實例包括胺基視需要具有“1或2個取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基以及C6-14芳基磺醯基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二 -(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(如，環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C6-14芳胺基(如苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(如，苄醯胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(如，苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳香族雜環基羰基胺基(如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單-或二-3至14員非芳香族雜環基羰基胺基(如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(如，三級丁氧基羰基胺基)、5至14員芳香族雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲胺基)以及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(如，N-苄醯基-N-甲胺基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之胺甲醯基”之實例包括胺甲醯基視需要具有“1或2個取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基 羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基以及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(如，苄醯基胺甲醯基)以及5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之胺硫甲醯基”之實例包括胺硫甲醯基視需要具有“1或2個取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基以及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之胺硫甲醯基之較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(如，甲基胺硫甲醯基、 乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(如，苄醯基胺硫甲醯基)以及5至14員芳香族雜環基胺硫甲醯基(如，吡啶基胺硫甲醯基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之胺磺醯基”之實例包括胺磺醯基視需要具有”1或2個取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基以及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(如，環丙基胺 磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(如，苄醯基胺磺醯基)以及5至14員芳香族雜環基胺磺醯基(如，吡啶基胺磺醯基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之羥基”之實例包括羥基視需要具有“取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基以及C6-14芳基磺醯基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷基氧基(如，環己基氧基)、C6-14芳基氧基(如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(如，苄醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(如，苄基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基羰基氧基(如，菸鹼醯基氧基)、3至14員 非芳香族雜環基羰基氧基(如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(如，三級丁氧基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基氧基(如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(如，苄基胺甲醯基氧基)、C1-6烷基磺醯基氧基(如，甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基)以及C6-14芳基磺醯基氧基(如，苯磺醯基氧基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之氫硫基”之實例包括氫硫基視需要具有“取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基以及5至14員芳香族雜環基團，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”以及經鹵化之氫硫基。
該視需要經取代之氫硫基之較佳實例包括氫硫基(-SH)基團、C1-6烷硫基基團、C2-6烯硫基(如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷基硫基(如，環己基硫基)、C6-14芳硫基(如，苯硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(如，苄硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(如，苄醯基硫基)、5至14員芳香族雜環基硫基(如，吡啶基硫基)以及經鹵化之硫基(如，五氟硫基)。
於本說明書中，該“視需要經取代之矽基”之實例包括矽基視需要具有”選自C1-6烷基、C2-6烯 基、C3-10環烷基、C6-14芳基以及C7-16芳烷基，其各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
該視需要經取代之矽基之較佳實例包括三-C1-6烷矽基(如，三甲基矽基、三級丁基(二甲基)矽基)。
於本說明書中，該“C1-6伸烷基”之實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-以及-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
於本說明書中，該“C2-6伸烯基”之實例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-以及-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
於本說明書中，該“C2-6伸炔基”之實例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-以及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
於本說明書中，該“烴環”之實例包括C6-14芳香族烴環、C3-10環烷以及C3-10環烯。
於本說明書中，該“C6-14芳香族烴環”之實例包括苯以及萘。
於本說明書中，該“C3-10環烷”之實例包括環丙烷、 環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷以及環辛烷。
於本說明書中，該“C3-10環烯”之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯以及環辛烯。
於本說明書中，該“雜環”之實例包括芳香族雜環及非芳香族雜環，各自包含選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。
於本說明書中，該“芳香族雜環”之實例包括5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環其含有選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。該”芳香族雜環”之較佳實例包括5或6員單環芳香族雜環，如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三和類似物；以及8至14員之稠合多環(較佳為二或三環)芳香族雜環，如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、啡噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔、啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡、啡噻、啡噻以及類似物。
於本說明書中，該“非芳香族雜環”之實例包括3至14員(較佳為4至10員)非芳香族雜環其含有選自氮原子、硫原子和氧原子之1至4個雜原子，作為除了碳原子之外的環構成原子。該“非芳香族雜環”之較佳實例包括3至8員單環非芳香族雜環，如氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑、咪唑啶、唑啉、噁唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫噻喃、嗎啉、噻嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷以及類似物；以及9至14員稠合多環(較佳為二或三環)非芳香族雜環，如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹啉、四氫啡啶、六氫啡噻、六氫啡、四氫呔、四氫啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡、四氫硫噻噸、八氫異喹啉和類似物。
於本說明書中，該“含氮雜環”之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之“雜環”。
於一具體實施例中，該“非芳香族雜環基 團”之較佳實例包括7至14員螺雜環基團，如三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基)、硫雜二氮雜螺壬基(如，7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基)、二氧離子基硫雜二氮雜螺壬基(如，7,7-二氧離子基-7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基以及類似物，除上述該“3至8員單環非芳香族雜環基團”和“9至14員稠合多環(較佳為二或三環)之非芳香族雜環基團”之外。
式(I)中各符號係解釋於下。
R1為視需要經取代之芳香族雜環基團或視需要經取代之C6-14芳基。
R1之該“視需要經取代之芳香族雜環基”之該“芳香族雜環基”和該“視需要經取代之C6-14芳基”之該“C6-14芳基”各自於可取代之位置視需要具有1至3個取代基。當該取代基之數目為複數時，該分別之取代基可為相同或不同。
於一具體實施例中，R1之該“視需要經取代之芳香族雜環基”之該“芳香族雜環基”和該“視需要經取代之C6-14芳基”之該“C6-14芳基”之該“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基(該“雜環基”視需要具有選自取代基群組A之取代基(該取代基係視需要進一步經選自取代基群組A之取代基取代))、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要 經取代之氫硫基(SH)以及視需要經取代之矽基。
R1之用於該“視需要經取代之芳香族雜環基團”之該“芳香族雜環基團”和該“視需要經取代之C6-14芳基”之該“C6-14芳基”之該“取代基”之較佳實例包括：(1)視需要經取代之烴基(如，烴基團視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(2)視需要經取代之雜環基(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A之取代基(該取代基係視需要進一步經選自取代基群組A之取代基取代))，以及(3)醯基。
於另一具體實施例中，R1之用於該“視需要經取代之芳香族雜環基”之該“芳香族雜環基”和該”視需要經取代之C6-14芳基”之該“C6-14芳基”之該“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基(該“雜環基”視需要具有選自取代基群組A以及硫酮基之取代基(該取代基係視需要進一步經選自取代基群組A、疊氮基以及單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基係經選自C3-10環烷基和鹵素原子之取代基取代)之取代基取代))、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)以及視需要經取代之矽基。
R1之該“視需要經取代之芳香族雜環基” 之該“芳香族雜環基”和該“視需要經取代之C6-14芳基”之該“C6-14芳基”之該“取代基”之較佳實例包括：(1)鹵素原子，(2)視需要經取代之烴基(如，烴基團視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之雜環基(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A以及硫酮基之取代基(該取代基係視需要進一步經選自取代基群組A、疊氮基以及單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基係經選自C3-10環烷基以及鹵素原子之取代基取代)之取代基取代))，(4)醯基，以及(5)視需要經取代之氫硫基(SH)。
於一具體實施例中，R1較佳為芳香族雜環基(較佳為5至14員之芳香族雜環基)或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(2)視需要經取代之C6-14芳基(如，C6-14芳基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之雜環基(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A之取代基(該取代基係視需要進一步經選自取代基群組A之取代基取代))，(4)C3-10環烷基磺醯基，(5)C1-6烷基-羰基，以及 (6)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基)。
R1更佳為芳香族雜環基團(較佳為5至14員芳香族雜環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團、8至14員稠合多環芳香族雜環基團)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，或C6-14芳基(如，苯基)，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(1)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)鹵素原子(如，氟原子)，以及(ii)羥基，(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(3)芳香族雜環基團(較佳為5至14員芳香族雜環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(4)非芳香族雜環基團(較佳為3至14員非芳香族雜環基團，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基團)(如，嗎啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(5)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)， (6)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(7)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)。
R1進一步更佳為：(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基團(較佳為5至14員芳香族雜環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iv)非芳香族雜環基團(較佳為3至14員非芳香族雜環基團，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基團)(如，嗎 啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)C1-6烷基(如，甲基)，(ii)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(iii)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)。
R1尤其較佳為芳香族雜環基團(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族族環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代。
於另一具體實施例中，R1更佳為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團、8至14員稠合多環芳香族雜環基團)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a] 嘧啶基))，或C6-14芳基(如，苯基)，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(1)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)鹵素原子(如，氟原子)，以及(ii)羥基，(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(3)芳香族雜環基團(較佳為5至14員芳香族雜環基團，更佳為5至6員單環芳香族雜環基團)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經取代由C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)鹵素原子(如，氟原子)，以及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)，(4)非芳香族雜環基團(較佳為3至14員非芳香族雜環基團，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基團)(如，嗎啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(5)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，(6)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(7)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)。
R1進一步更佳為 (1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)，(iv)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或 (2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基)，(ii)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(iii)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)。
又另一具體實施例中，R1較佳為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基)或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(1)鹵素原子，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之C6-14芳基(如，C6-14芳基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經取代之雜環基團(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A和硫酮基基(該取代基進一步視需要經選自取代基群組A、疊氮基以及單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基經選自C3-10環烷基和鹵素原子之取代基取代)之取代基取代)之取代基)，(5)C3-10環烷基磺醯基，(6)C1-6烷基-羰基，(7)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基)，以及 (8)經鹵化之氫硫基。
R1更佳為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，或C6-14芳基(如，苯基)，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(1)鹵素原子(如，氟原子)，以及(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)鹵素原子(如，氟原子)，以及(ii)羥基，(3)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(4)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及 (b)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)鹵素原子(如，氯原子)，(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(iv)氰基，(v)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)疊氮基，(b)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子(如，氟原子)以及C3-10環烷基(如，環丙基)之1至3個取代基取代，(c)羥基，以及(d)鹵素原子(如，氟原子)，(vi)甲醯基，(vii)羧基，(viii)胺甲醯基，(ix)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及(x)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，二氧雜環戊基(如，1,3-二氧雜環戊基))，(5)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、9至14員稠合多環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，嗎啉基、二氫哌喃基(如，3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫哌喃基、二氫 吡啶基(如，1,2-二氫吡啶基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫苯并呋喃基)、咪唑啶基、吡咯啶基、二氫異唑基(如，4,5-二氫異唑基)、二氫吡咯并吡唑基(如，5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基)、硫雜二氮雜螺壬基(如，7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基)、二氧離子基硫雜二氮雜螺壬基(如，7,7-二氧離子基-7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)羥基，(b)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，(c)氰基，以及(d)C6-14芳基(如，苯基)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺甲醯基，以及(v)硫酮基，(6)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，(7)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，(8)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)，以及 (9)經鹵化之硫基(如，五氟硫基)。
R1進一步更佳為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)鹵素原子(如，氟原子)，以及(II)C3-10環烷基(如，環丙基)，(b)鹵素原子(如，氯原子)， (c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(d)氰基，(e)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)疊氮基，(II)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子(如，氟原子)和C3-10環烷基(如，環丙基)之1至3個取代基取代，(III)羥基，以及(IV)鹵素原子(如，氟原子)，(f)甲醯基，(g)羧基，(h)胺甲醯基，(i)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及(j)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，二氧雜環戊烷基(如，1,3-二氧雜環戊烷基))，(iv)非芳香族雜環基(較佳為3至14員芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、9至14員稠合多環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，嗎啉基、二氫哌喃基(如，3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫哌喃基、二氫吡啶基(如，1,2-二氫吡啶基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫苯并呋喃基)、咪唑啶基、吡咯啶基、二氫異唑基 (如，4,5-二氫異唑基)、二氫吡咯并吡唑基(如，5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基)、硫雜二氮雜螺壬基(如，7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基)、二氧離子基硫雜二氮雜螺壬基(如，7,7-二氧離子基-7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)羥基，(II)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，(III)氰基，以及(IV)C6-14芳基(如，苯基)，(b)側氧基，(c)羥基，(d)胺甲醯基，以及(e)硫酮基，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)鹵素原子(如，氟原子)，(ii)C1-6烷基(如，甲基)，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基， 更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(如，1H-苯并咪唑基))，(iv)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，(v)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)，(vi)經鹵化之硫基(如，五氟硫基)，以及(vii)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，咪唑啶基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取代，以及(b)側氧基。
R1又更佳為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基、吡啶基、吡唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(ii)芳香族雜環基(較佳5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、吡唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (a)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)鹵素原子(如，氟原子)，以及(II)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及(b)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取代，以及(iii)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，咪唑啶基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取代，以及(b)側氧基，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代。
R1尤其較佳為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (1)鹵素原子(如，氟原子)，以及(2)C3-10環烷基(如，環丙基)。
R2為氫原子或取代基。
於一具體實施例中，R2之“取代基”之實例包括該些與本說明書所舉例說明之”取代基”相似者。
R2之“取代基”較佳為視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於另一具體實施例中，R2之“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基團(該“烴基團”視需要具有選自取代基群組A以及具有側氧基之非芳香族雜環基之取代基)、視需要經取代之雜環基團、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)以及視需要經取代之矽基。
R2之“取代基”較佳為視需要經取代之烴基團(如，烴基團視需要具有選自取代基群組A以及具有側氧基之非芳香族雜環基之取代基)，或視需要經取代之雜環基(如，雜環基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A以及具有側氧基之非芳香族雜環基(較佳 為3至14員非芳香族雜環基)之取代基)，(2)視需要經取代之C3-10環烷基(如，C3-10環烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於一具體實施例，R2較佳為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於另一具體實施例，R2較佳為(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A以及具有側氧基之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)之取代基)，(2)視需要經取代之C3-10環烷基(如，C3-10環烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)視需要經取代之非芳香基雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R2更佳為(1)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基)，(ii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(iii)胺甲醯基， (iv)氰基，(v)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，吡咯啶基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基)視需要經1至3個側氧基取代，以及(vi)鹵素原子(如，氟原子)，(2)C3-10環烷基(如，環戊基)視需要經1至3個羥基取代，或(3)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)。
R2進一步更佳為C1-6烷基(如，甲基)。
R3和R4係獨立為氫原子或取代基，或R3和R4共同視需要形成視需要經取代之環。
R3或R4之“取代基”之實例包括該些與本說明書所舉例說明之”取代基”相似者。
R3或R4之“取代基”較佳為視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
由R3和R4形成之“視需要經取代之環”之“環”之實例包括C3-10環烷、C3-10環烯以及非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)。
由R3和R4形成之“視需要經取代之環”之“環”於可取代之位置視需要具有1至3個選自取代 基群組A之取代基。當該取代基之數目為複數時，該分別之取代基可為相同或不同。
R3和R4較佳獨立為氫原子或取代基。
R3和R4更佳獨立為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於一具體實施例中，R3和R4進一步更佳獨立為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)。
於另一具體實施例中，R3和R4進一步更佳獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個選自胺基之取代基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代。
又更佳，R3和R4中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個選自胺基之取代基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代。
又進一步更佳，R3和R4中之一者為氫原子，且另一者為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)。
R3和R4尤其較佳皆為氫原子。
R5和R6獨立為氫原子或取代基，或R5和 R6共同視需要形成視需要經取代之環。
於一具體實施例，R5或R6之“取代基”之實例包括該些與本說明書所舉例說明之“取代基”相似者。
R5或R6之“取代基”係較佳為(1)視需要經取代之羥基，(2)視需要經取代之烴基(如，烴基團視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之胺基，或(4)視需要經取代之雜環基(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為(1)羥基，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺 醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(5)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於另一具體實施例中，R5或R6之“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基(該“烴基”視需要經選自下列之取代基取代：(1)取代基群組A，以及(2)經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷基、(b)C3-10環烷基視需要經1至3個鹵素原子取代、(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)、(d)C1-6烷基磺醯基以及(e)C3-10環烷基-羰基)、視需要經取代之雜環基團、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)基團以及視需要經取代之矽基。
R5或R6之“取代基”較佳為(1)視需要經取代之羥基，(2)視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自下列之取代基：(1)取代基群組A，以及(2)經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷基、(b)C3-10環烷基視需要經1至3個鹵素原子取代、(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)、(d)C1-6烷基磺醯基以及(e)C3-10環烷基-羰基)， (3)視需要經取代之胺基，(4)視需要經取代之雜環基(如，雜環基團視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(5)醯基，更佳為(1)羥基，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自下列之取代基：(1)取代基群組A以及(2)經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷基、(b)C3-10環烷基視需要經1至3個鹵素原子取代、(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)、(d)C1-6烷基磺醯基以及(e)C3-10環烷基-羰基)，(3)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經取代之非芳香族雜環基團(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)， (6)羧基，或(7)胺甲醯基視需要經C1-6烷基單-或二-取代。
由R5和R6形成之“視需要經取代之環”之“環”之實例包括C3-10環烷、C3-10環烯以及非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族族環)，以及其較佳實例包括C3-10環烷以及非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)。
由R5和R6形成之“視需要經取代之環”之“環”於可取代之位置視需要具有1至3個選自取代基群組A之取代基。當該取代基之數目為複數時，該分別之取代基可為相同或不同。
於一具體實施例中，R5和R6較佳獨立為氫原子或取代基。
R5和R6更佳獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基 視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(6)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R5和R6進一步更佳獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (i)羥基，以及(ii)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，或(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)。
又更佳，R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子， (2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，以及(ii)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，或(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)。
尤其較佳，R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或(4)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代。
於另一具體實施例中，R5和R6較佳獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自 下列之取代基：(1)取代基群組A以及(2)胺基經選自下列之取代基單-或二-取代：(a)C1-6烷基、(b)C3-10環烷基視需要經1至3個鹵素原子取代、(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)、(d)C1-6烷基磺醯基以及(e)C3-10環烷基-羰基)，(4)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(6)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(7)羧基，或(8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(2)視需要經取代之C3-10環烷(如，C3-10環烷視需要具有選 自取代基群組A之取代基)。
R5和R6更佳獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，(ii)選擇經下列之取代基單-或二-取代之胺基(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(b)C3-10環烷基(如，環丙基、環丁基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)，(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(e)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(f)C3-10環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(iv)C1-6烷基氫硫基(如，甲基氫硫基)，(v)C1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基 (i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)，(7)羧基，或(8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳3至14員非芳香族雜環基)(如，四氫呋喃)，或(2)C3-10環烷(如，環戊烷)。
進一步更佳，R5和R6中之一者為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)，且另一者為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，(ii)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(b)C3-10環烷基(如，環丙基、環丁基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜 環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)，(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(e)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(f)C3-10環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(iv)C1-6烷基氫硫基(如，甲基氫硫基)，(v)C1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)，(7)羧基，或(8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為3至8員單環非芳香族雜環)(如，四氫呋喃)，或(2)C3-10環烷(如，環戊烷)。
又更佳，R5和R6中之一者為氫原子，且另 一者為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，以及(ii)羥基，或(4)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代。
尤其較佳，R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子，(2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或(3)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代。
尤其地，R5和R6尤其較佳皆為氫原子。
X為CR7R8、NR9、O或S。
X較佳為CR7R8、NR9或O。
X更佳為CR7R8或NR9。
於一具體實施例中，X進一步更佳為CR7R8。
於另一具體實施例中，X進一步更佳為NR9。
R7和R8獨立為氫原子或取代基，或R7和 R8共同視需要形成視需要經取代之環。
R7或R8之“取代基”之實例包括該些與本說明書所舉例說明之“取代基”相似者。
於一具體實施例中，R7或R8之“取代基”較佳為(1)氰基，或(2)視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為(1)氰基，或(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於另一具體實施例中，R7或R8之“取代基”較佳為(1)氰基，(2)視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)視需要經取代之羥基，更佳為(1)氰基，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)羥基。
由R7和R8形成之“視需要經取代之環”之“環”之實例包括C3-10環烷、C3-10環烯以及非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)，且其較佳實例包括C3-10環烷和非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)。
於一具體實施例中，由R7和R8形成之“視需要經取代之環”之“環”於可取代之位置視需要具有1至3個選自取代基群組A之取代基。當該取代基之數目為複數時，該分別之取代基可為相同或不同。
於另一具體實施例中，由R7和R8形成之“視需要經取代之環”之“環”於可取代之位置視需要具有1至3個選自取代基群組A和C7-16芳烷基之取代基。當該取代基之數目為複數時，該分別之取代基可為相同或不同。
於一具體實施例中，R7和R8較佳獨立為氫原子或取代基。
R7和R8更佳獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R7和R8進一步更佳獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)。
於另一具體實施例中，R7和R8較佳獨立為(1)氫原子，(2)氰基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(4)羥基，或R7和R8共同視需要形成(1)視需要經取代之C3-10環烷(如，C3-10環烷視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(2)視需要經取代之非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)(如，非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)視需要具有選自取代基群組A和C7-16芳烷基之取代基)。
R7和R8更佳獨立為(1)氫原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代，或(4)羥基，或R7和R8共同視需要形成(1)C3-10環烷(如，環己烷)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)側氧基，以及(ii)羥基，或(2)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為 3至8員單環非芳香族雜環)(如，吡咯啶、哌啶)視需要經1至3個C7-16芳烷基(如，苄基)取代。
R7和R8進一步更佳獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)。
R9為氫原子或取代基。
R9之“取代基”之實例包括該些與本說明書所舉例說明之“取代基”相似者。
於一具體實施例中，R9之“取代基”較佳為視需要經取代之烴基(如，烴基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，更佳為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於另一具體實施例中，R9之“取代基”較佳為視需要經取代之烴基，更佳為(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(2)視需要經取代之C2-6烯基(如，C2-6烯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)視需要經取代之C7-16芳烷基(如，C7-16芳烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
於一具體實施例中，R9較佳為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R9更佳為C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要 經選自下列之1至3個取代基取代(1)羥基，以及(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代。
於另一具體實施例中，R9較佳為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R9更佳為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，以及(ii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代。
又另一具體實施例中，R9較佳為(1)氫原子，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之C2-6烯基(如，C2-6烯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(4)視需要經取代之C7-16芳烷基(如，C7-16芳烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
R9更佳為，(1)氫原子，或 (2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代，以及(iii)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，(3)C2-6烯基(如烯丙基)，或(4)C7-16芳烷基(如，苄基)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代。
R9進一步更佳為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基，較佳為甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代。
化合物(I)之較佳實例包括下列化合物：
[化合物A-1]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基)或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(2)視需要經取代之C6-14芳基(如，C6-14芳基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之雜環基(如，雜環基視需要具有選 自取代基群組A之取代基(該取代基進一步視需要經選自取代基群組A之取代基取代))，(4)C3-10環烷基磺醯基，(5)C1-6烷基-羰基，以及(6)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基)；R2為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R3和R4獨立為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或 (6)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)；X為CR7R8、NR9或O；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；以及R9為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
[化合物A-2]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基)或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(2)視需要經取代之C6-14芳基(如，C6-14芳基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之雜環基(如，雜環基視需要具有選自取代基群組A之取代基(該取代基進一步視需要經選自取代基群組A之取代基取代))，(4)C3-10環烷基磺醯基， (5)C1-6烷基-羰基，以及(6)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基)；R2為視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R3和R4獨立地為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R5和R6獨立地為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)或(6)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)； X為CR7R8、NR9或O；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；以及R9為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
[化合物A-3]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基)或C6-14芳基，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)鹵素原子，(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之C6-14芳基(如，C6-14芳基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(4)視需要經取代之雜環基(如，雜環基視需要具有選自取代基群組A和硫酮基之取代基(該取代基進一步視需要經選自取代基群組A、疊氮基和單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基經選自C3-10環烷基和鹵素原子之取代基取代)之取代基取代))，(5)C3-10環烷基磺醯基， (6)C1-6烷基-羰基，(7)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基)，以及(8)經鹵化之氫硫基；R2為(1)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A，以及具有側氧基之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)之取代基)，(2)視需要經取代之C3-10環烷基(如，C3-10環烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(3)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R3和R4獨立為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有取代基選自(1)取代基群組A，以及(2)經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷基、(b)C3-10環烷基視需要經1至3個鹵素原子取代、(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基團)、(d)C1-6烷基磺醯基以及(e)C3-10環烷基-羰基)， (4)視需要經取代之C1-6烷氧基(如，C1-6烷氧基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基(如，C1-6烷基-羰基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基(如，C1-6烷基磺醯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(6)視需要經取代之非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)(如，非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基)視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(7)羧基，或(8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)視需要經取代之非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)(如，非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(2)視需要經取代之C3-10環烷(如，C3-10環烷視需要具有選自取代基群組A之取代基)；X為CR7R8、NR9、O或S；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基， (3)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(4)羥基，或R7和R8共同視需要形成(1)視需要經取代之C3-10環烷(如，C3-10環烷視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(2)視需要經取代之非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)(如，非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環)視需要具有選自取代基群組A和C7-16芳烷基之取代基)；以及R9為(1)氫原子(2)視需要經取代之C1-6烷基(如，C1-6烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，(3)視需要經取代之C2-6烯基(如，C2-6烯基視需要具有選自取代基群組A之取代基)，或(4)視需要經取代C7-16芳烷基(如，C7-16芳烷基視需要具有選自取代基群組A之取代基)。
[化合物B-1]
化合物(I)其中R1為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、 咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iv)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基)，(ii)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(iii)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜 環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4獨立為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)經基，以及(ii)視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代之胺基，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，或(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)；X為CR7R8、NR9或O；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)；以及 R9為C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)羥基，以及(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經選自下列之1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代。
[化合物B-2]
化合物(I)其中R1為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自 下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)，(iv)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基)，(ii)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(iii)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4獨立為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，以及(ii)視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代 之胺基，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，或(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)；X為CR7R8、NR9或O；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，或(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，以及(ii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代。
[化合物B-3]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳 香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，或C6-14芳基(如，苯基)，其各自視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子)，(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)鹵素原子(如，氟原子)，以及(ii)羥基，(3)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(4)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)鹵素原子(如，氯原子)，(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)， (iv)氰基，(v)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)疊氮基，(b)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代鹵素原子(如，氟原子)以及C3-10環烷基(如，環丙基)之取代基取代，(c)羥基，以及(d)鹵素原子(如，氟原子)，(vi)甲醯基，(vii)羧基，(viii)胺甲醯基，(ix)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及(x)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，二氧雜環戊烷基(如，1,3-二氧雜環戊烷基))，(5)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、9至14員稠合多環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，嗎啉基、二氫哌喃基(如，3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫哌喃基、二氫吡啶基(如，1,2-二氫吡啶基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫苯并呋喃基)、咪唑啶基、吡咯啶基、二氫異唑基(如，4,5-二氫異唑基)、二氫吡咯 并吡唑基(如，5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基)、硫雜二氮雜螺壬基(如，7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基)、二氧離子基硫雜二氮雜螺壬基(如，7,7-二氧離子基-7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)羥基，(b)視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基，(c)氰基，以及(d)C6-14芳基(如，苯基)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺甲醯基，以及(v)硫酮基基，(6)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，(7)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，(8)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)，以及(9)經鹵化之硫基(如，五氟硫基)；R2為 (1)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基)，(ii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(iii)胺甲醯基，(iv)氰基，(v)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，吡咯啶基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基)視需要經1至3個側氧基取代，以及(vi)鹵素原子(如，氟原子)，(2)C3-10環烷基(如，環戊基)視需要經1至3個羥基取代，或(3)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)；R3和R4獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個選自胺基之取代基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代；R5和R6獨立為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (i)羥基，(ii)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(b)C3-10環烷基(如，環丙基、環丁基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)，(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(e)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(f)C3-10環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(iv)C1-6烷基氫硫基團(如，甲基氫硫基)，(v)C1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)，(7)羧基，或 (8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為3至8員單環非芳香族雜環)(如，四氫呋喃)，或(2)C3-10環烷(如，環戊烷)；X為CR7R8、NR9、O或S；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3羥基取代，或(4)羥基，或R7和R8共同視需要形成(1)C3-10環烷(如，環己烷)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)側氧基，以及(ii)羥基，或(2)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為3至8員單環非芳香族雜環)(如，吡咯啶、哌啶)視需要經1至3個C7-16芳烷基(如，苄基)取代；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (i)羥基，(ii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代，以及(iii)視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基，(3)C2-6烯基(如，丙烯基)，或(4)C7-16芳烷基(如，苄基)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代。
[化合物B-4]
化合物(I)其中R1為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并嗒基(如，咪唑并[1,2-b]嗒基)、吡唑并嘧啶基(如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(如，氟原子)，以及(b)羥基，(ii)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更 佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)鹵素原子(如，氟原子)，以及(II)C3-10環烷基(如，環丙烷)(b)鹵素原子(如，氯原子)，(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(d)氰基，(e)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)疊氮基，(II)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子(如，氟原子)及C3-10環烷基(如，環丙基)之1至3個取代基取代，(III)羥基，以及(IV)鹵素原子(如，氟原子)，(f)甲醯基，(g)羧基，(h)胺甲醯基，(i)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及 (j)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，二氧雜環戊烷基(如，1,3-二氧雜環戊烷基))，(iv)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、9至14員稠合多環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，嗎啉基、二氫哌喃基(如，3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫哌喃基、二氫吡啶基(如，1,2-二氫吡啶基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫苯并呋喃基)、咪唑啶基、吡咯啶基、二氫異唑基(如，4,5-二氫異唑基)、二氫吡咯并吡唑基(如，5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基)、硫雜二氮雜螺壬基(如，7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基)、二氧離子基硫雜二氮雜螺壬基(如，7,7-二氧離子基-7-硫雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)羥基，(II)視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基，(III)氰基，以及(IV)C6-14芳基(如，苯基)，(b)側氧基， (c)羥基，(d)胺甲醯基，以及(e)硫酮基基，(v)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)鹵素原子(如，氟原子)，(ii)C1-6烷基(如，甲基)，(iii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基、8至14員稠合多環芳香族雜環基)(如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(如，1H-苯并咪唑基))，(iv)C3-10環烷基磺醯基(如，環戊基磺醯基)，(v)芳香族雜環基磺醯基(較佳為5至14員芳香族雜環基磺醯基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基磺醯基)(如，噻唑基磺醯基)，(vi)經鹵化之硫基(如，五氟硫基)，以及(vii)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，咪唑啶基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取 代，以及(b)側氧基；R2為(1)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基)，(ii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(iii)胺甲醯基，(iv)氰基，(v)非芳香族雜環基團(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，吡咯啶基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基)視需要經1至3個側氧基取代，以及(vi)鹵素原子(如，氟原子)，(2)C3-10環烷基(如，環戊基)視需要經1至3個羥基取代，或(3)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)；R3和R4中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個選自胺基之取代基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代；R5和R6中之一者為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)，且另一者為 (1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，(ii)視需要經選自下列之取代基取代之胺基(a)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(b)C3-10環烷基(如，環丙基、環丁基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(c)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，氧雜環丁烷基)，(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(e)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及(f)C3-10環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(iv)C1-6烷基氫硫基(如，甲基氫硫基)，(v)C1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)，以及(vi)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(4)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(5)視需要經選自下列之取代基取代之胺基(i)C1-6烷基(如，甲基、乙基)，(ii)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，以及 (iii)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(6)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基)(如，嗎啉基)，(7)羧基，或(8)胺甲醯基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或R5和R6共同視需要形成(1)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為3至8員單環非芳香族雜環)(如，四氫呋喃)，或(2)C3-10環烷(如，環戊烷)；X為CR7R8、NR9、O或S；R7和R8獨立為(1)氫原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代，或(4)羥基，或R7和R8共同視需要形成(1)C3-10環烷(如，環己烷)視需要經選自下列之1至3取代基取代(i)側氧基，以及(ii)羥基，或(2)非芳香族雜環(較佳為3至14員非芳香族雜環，更佳為3至8員單環非芳香族雜環)(如，吡咯啶、哌啶)視需要經 1至3個C7-16芳烷基(如，苄基)取代；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代，以及(iii)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，(3)C2-6烯基(如，烯丙基)，或(4)C7-16芳烷基(如，苄基)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代。
[化合物C-1]
化合物(I)其中R1為(1)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基、吡啶基、吡唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(i)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代，(ii)芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基、吡唑基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單- 或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(I)鹵素原子(如，氟原子)，以及(II)C3-10環烷基(如，環丙基)，以及(b)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取代，以及(iii)非芳香族雜環基(較佳為3至14員非芳香族雜環基，更佳為3至8員單環非芳香族雜環基、7至14員螺雜環基)(如，咪唑啶基、三氮雜螺壬基(如，1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬基))視需要經選自下列之1至3個取代基取代(a)C1-6烷基(如，甲基)視需要經1至3個胺基取代，以及(b)側氧基，或(2)C6-14芳基(如，苯基)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4中之一者為氫原子，且另一者為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)；R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經選自下列之1至3個取代基取代 (i)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，以及(ii)羥基，或(4)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代；X為CR7R8、NR9或O；R7和R8獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)視需要經1至3個羥基取代。
[化合物D-1]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4皆為氫原子；R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為 (1)氫原子，(2)羥基，(3)C1-6烷基(如，甲基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或(4)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代；X為CR7R8；以及R7和R8獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)。
[化合物D-2]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子)，以及(2)C3-10環烷基(如，環丙基)；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4皆為氫原子；R5和R6中之一者為氫原子，且另一者為(1)氫原子， (2)C1-6烷基(如，甲基)視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代，或(3)胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代；X為CR7R8或NR9；R7和R8獨立為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代。
[化合物E-1]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經取代由1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4皆為氫原子；R5和R6皆為氫原子；X為CR7R8或NR9；R7和R8獨立為 (1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代。
[化合物F-1]
化合物(I)其中R1為芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，唑基)視需要經芳香族雜環基(較佳為5至14員芳香族雜環基，更佳為5至6員單環芳香族雜環基)(如，吡啶基)取代，該芳香族雜環基視需要經胺基取代，該胺基視需要經C1-6烷基(如，甲基、乙基)單-或二-取代，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代；R2為C1-6烷基(如，甲基)；R3和R4皆為氫原子；R5和R6皆為氫原子；X為NR9；以及R9為(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(如，甲基、乙基)視需要經1至3個羥基取代。
[化合物G-1]
N-(3-(3-(2-羥乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4- 甲醯胺或其鹽類；或N-(1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4-甲醯胺或其鹽類。
[化合物H-1]
N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-唑-4-甲醯胺或其鹽類。
當化合物(I)為鹽類的形式時，其實例包括金屬鹽類、銨鹽、與有機鹼所形成之鹽類、與無機酸所形成之鹽類、與有機酸所形成之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸所形成之鹽類以及類似物。該金屬鹽類之較佳實例包括鹼金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽和類似物；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽和類似物；鋁鹽以及類似物。該與有機鹼所形成之鹽類之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基乙二胺以及類似物所形成之鹽類。該與無機酸所形成之鹽類之較佳實例包括與氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸以及類似物所形成之鹽類。該與有機酸所形成之鹽類之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和類似物所形成之鹽類。該與鹼性胺基酸所形成之鹽類之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸和類 似物所形成之鹽類。該與酸性胺基酸所形成之鹽類之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸和類似物所形成之鹽類。
於這些之中，藥學上可接受之鹽類為較佳。例如，當化合物具有酸性官能基時，其實例包括無機鹽類，如鹼金屬鹽類(如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(如，鈣鹽、鎂鹽等)和類似物、銨鹽等，以及當化合物具有鹼性官能基時，其實例包括與無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸和類似物所形成之鹽類，以及與有機酸如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和類似物所形成之鹽類。
[製造方法]
本發明之該化合物之製造方法係將解釋於下。
於下列製造方法之各步驟中使用之原料化合物和試劑及獲得之化合物可各自為鹽類之形式，且此鹽類之實例包括該些與本發明之化合物之鹽類相似者以及類似物。
當於各步驟中該獲得之化合物為游離形式時，其可根據本身已知之方法轉換為目標鹽類。當於各步驟中該獲得之化合物為鹽類時，其可根據本身已知之方法轉換為目標游離形式或其他鹽類。
該於各步驟中獲得之化合物可被直接使用作為該反應混合物或作為用於下一反應之粗製品。或者，該於各步驟中獲得之化合物可根據本身已知之方法自反應 混合物中分離和純化，例如，分離手段如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱色層法和類似方法。
該於各步驟使用之原料化合物和試劑為市售時，該市售產品亦可直接使用。
於各步驟之反應中，該反應時間依據該所使用之試劑和溶劑之種類而有所變動，其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時，除非另有說明。
於各步驟之反應中，該反應溫度依據該所使用之試劑和溶劑之種類而有所變動，其通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃，除非另有說明。
於各步驟之反應中，該壓力依據該所使用之試劑和溶劑之種類而有所變動，其通常為1大氣壓(atm)至20atm，較佳為1atm至3atm，除非另有說明。
微波合成器(Microwave synthesizer)如Biotage所生產之Initiator和類似物可於各步驟之反應中使用。該反應溫度依據該所使用之試劑和溶劑之種類而有所變動，其通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃，除非另有說明。該反應時間依據該所使用之試劑和溶劑之種類而有所變動，其通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時，除非另有說明。
於各步驟之反應中，相對於基質，該試劑之用量為0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量，除非另有說明。該試劑被使用作為催化劑時，相對於基質，該試劑之用量為0.001當量至1當量，較佳為0.01 當量至0.2當量。該試劑被用作反應溶劑時，該試劑之用量為溶劑之量。
除非另有說明，各步驟之反應係無溶劑，或藉由溶解或懸浮原料化合物於適當之溶劑中而進行。該溶劑之實例包括該些描述於實例者以及下列溶劑。醇類：甲醇、乙醇、三級丁醇、2-甲氧基乙醇和類似物；醚類：乙醚、苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷和類似物；芳香族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯和類似物；飽和烴類：環己烷、己烷和類似物；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮和類似物；經鹵化之烴類：二氯甲烷、四氯化碳和類似物；腈類：乙腈和類似物；亞碸類：二甲亞碸和類似物；芳香族有機鹼：吡啶和類似物；酐類：乙酐和類似物；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸和類似物；無機酸類：氫氯酸、硫酸和類似物；酯類：乙酸乙酯和類似物；酮類：丙酮、甲基乙基酮和類似物；水。
該上述之溶劑可以其中兩種或更多種以適當比例混合使用。
當鹼被用於各步驟之反應中時，其實例包括該些描述於實例中者以及下列之鹼。 無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂和類似物；鹼式鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉和類似物；有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶和類似物；金屬烷氧化物：乙氧鈉、三級丁氧鉀和類似物；鹼金屬氫化物：氫化鈉和類似物；金屬胺化物：胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽基胺基鋰和類似物；有機鋰類：正丁基鋰和類似物。
當酸或酸性催化劑被用於各步驟之反應中時，其實例包括該些描述於實例中者以及下列之酸和酸性催化劑。 無機酸類：氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸和類似物；有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸和類似物；路易士酸：三氟化硼乙醚錯合物(boron trifluoride diethyl ether complex)、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵和類似物。
除非另有說明，各步驟之反應根據本身已知之方法執行，例如，實驗化學講座，第5版，第13至19卷(Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19)(日本化學會出版)；新實驗化學講座，第14至15卷(Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15)(日本化學會出版)；精細有機化學 (Fine Organic Chemistry)，修訂第2版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；有機命名反應，反應機制與本質(Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence)，修訂版(東郷秀雄(Hideo Togo)，講談社(Kodansha))；有機合成集卷I-VII(ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII)(John Wiley & SonsInc)；實驗室之現代有機合成標準試驗程序集(Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures)(Jie Jack Li,牛津大學(OXFORD UNIVERSITY))；雜環化學大全III(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III)，卷1至14(Elsevier Japan)；有機反應中命名反應的應用策略(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis)(富岡清(Kiyoshi Tomioka)翻譯，化學同人(Kagakudojin))；有機轉換大全(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.),1989中描述之該方法，或類似方法，或於實例中描述之方法。
各步驟中，官能基的保護或去保護(deprotection)反應根據本身已知之方法執行，例如，“有機合成中之保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版”，Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“保護基團(Protecting Groups)第3版”Thieme,2004(P.J.Kocienski)中描述之該方法，或類似方法，或於實例中描述之方法。
醇和酚之經保護羥基之實例包括醚基如甲氧基甲基 醚、苄醚、三級丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚和類似物；羧酸酯基團如乙酸酯和類似物；磺酸酯基如甲磺酸酯和類似物；碳酸酯基如碳酸三級丁基酯或類似物；以及類似物。
醛之經保護羰基之實例包括縮醛基如二甲縮醛和類似物；環狀縮醛如環狀1,3-二烷和類似物；以及類似物。
酮之經保護羰基之實例包括縮酮基如二甲基縮酮和類似物；環狀縮酮基如環狀1,3-二烷和類似物；肟基團如O-甲基肟和類似物；腙基如N,N-二甲基腙和類似物；以及類似物。
經保護羧基之實例包括酯基如甲酯和類似物；醯胺基團如N,N-二甲基醯胺和類似物；以及類似物。
經保護之硫醇基之實例包括醚基如苄硫基醚和類似物；酯基如硫乙酸酯、硫碳酸酯、硫胺甲酸酯和類似物；以及類似物。
經保護之胺基和芳香族雜環(如咪唑、吡咯、吲哚等)之實例包括胺甲酸酯基如胺甲酸苄酯和類似物；醯胺基如乙醯胺和類似物；烷基胺基團如N-三苯基甲基胺和類似物；磺醯胺基團如甲磺醯胺和類似物；以及類似物。
該保護基可根據本身已知之方法移除，例如，運用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫胺甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(如，碘化三甲基矽、溴化三甲基矽)和類似物之方法、還原法以及類似方法。
當各步驟中進行還原法時，該使用之還原 劑之實例包括金屬氫化物如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨和類似物；硼烷類如硼烷四氫呋喃錯合物和類似物；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸和類似物。當碳-碳雙鍵或三鍵被還原時，可以運用使用催化劑如鈀-碳、林德拉催化劑(Lindlar’s catalyst)和類似物之方法。
當各步驟中進行行氧化法時，該使用之氧化劑之實例包括過氧化物如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、三級丁基氫過氧化物和類似物；過氯酸鹽類如四丁基銨過氯酸鹽(tetrabutylammonium perchlorate)和類似物；氯酸鹽類如氯酸鈉和類似物；亞氯酸鹽類如亞氯酸鈉和類似物；過碘酸類如過碘酸鈉和類似物；超價碘試劑(hypervalent iodine reagents)如亞碘醯苯(iodosylbenzene)和類似物；包含錳之試劑如二氧化錳、過錳酸鉀和類似物；鉛類如四乙酸鉛和類似物；包含鉻之試劑如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑和類似物；鹵素化合物如N-溴琥珀醯亞銨(NBS)和類似物；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶錯合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)和類似物。
當各步驟中進行行自由基環化反應時，該使用之自由基引發劑之實例包括偶氮化合物如偶氮二異丁腈(AIBN)和類似物；水溶性之自由基引發劑如4-4’-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)和類似物；在空氣或氧存在下之三乙硼；苯甲醯過氧化物和類似物。使用之自由基試劑之實例 包括三丁基錫烷、三(三甲基矽烷基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤和類似物。
當各步驟中進行行威悌反應(Wittig reaction)時，使用之威悌試劑之實例包括亞烷基膦類(alkylidene phosphoranes)和類似物。該亞烷基膦類可根據本身已知之方法製備，例如，藉由強鹼與鏻鹽反應。
當各步驟中進行霍納爾-艾蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)時，該使用之試劑實例包括膦醯基乙酸酯類(phosphonoacetates)如二甲基膦醯基乙酸甲酯(methyl dimethylphosphonoacetate)、二乙基膦醯基乙酸乙酯(ethyl diethylphosphonoacetate)和類似物；以及鹼類如鹼金屬氫化物、有機鋰類和類似物。
當各步驟中進行夫-夸反應時(Friedel-Crafts reaction)，路易士酸和醯氯(acid chloride)之結合或路易士酸和烷化劑(烷基鹵化物、醇、烯烴等)之結合被使用作為試劑。或者，有機酸或無機酸亦可被使用於取代路易士酸，以及酐如乙酐和類似物亦可被使用以取代醯氯。
當各反應中進行芳香族親核取代反應時，親核劑(如，胺、咪唑等)和鹼(如，鹼式鹽、有機鹼等)被使用作為試劑。
當各步驟中進行藉碳陰離子(carbo anion)的親核加成反應、藉碳陰離子的親核1,4-加成反應(麥可加成反應(Michael addition reaction))或藉碳陰離子的親核置反應時，被使用於該碳陰離子生成之該鹼之實例包括有機鋰 類、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼和類似物。
當各步驟中進行格任亞反應(Grignard reagent)時，被使用之格任亞試劑之實例包括芳基鎂鹵化物(arylmagnesium halides)如溴化苯鎂和類似物；以及烷基鎂鹵化物如溴化甲鎂和類似物。該格任亞試劑可以根據本身以知之方法製備，例如藉由金屬鎂與烷基鹵化物或芳基鹵化物於作為溶劑之醚或四氫呋喃中反應。
當各步驟中進行克內芬內格縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)時，具有含二個拉電子基團的活化亞甲基之化合物(如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和鹼(如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)被使用作為試劑。
當各步驟中進行維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)時，氯化磷醯(phosphoryl chloride)和醯胺衍生物(如，N,N-二甲基甲醯胺等)被使用做為試劑。
當各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸鹽之疊氮化反應時，該使用之疊氮化試劑之實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉和類似物。例如，針對醇之疊氮化反應，係運用使用二苯基磷醯基疊氮化物和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一基-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物和路易士酸之方法和類似方法。
當各步驟中進行行還原之胺化反應時，該使用之還原試劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼 氫化鈉、氫、甲酸和類似物。當該基質為胺化合物時，該使用之羰基化合物之實例包括三聚甲醛(paraformaldehyde)、醛類如乙醛和類似物，以及酮類如環己酮和類似物。當該基質為羰基化合物時，該使用之胺之實例包括氨、一級胺如甲胺和類似物；二級胺如二甲胺和類似物；以及類似物。
當各步驟中進行光延反應(Mitsunobu reaction)時，偶氮二羧酸酯(如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)和三苯基膦被使用作為試劑。
當各步驟中進行行酯化反應、醯胺化反應或脲化反應(ureation reaction)時，該使用之試劑之實例包括醯基鹵化物如醯氯類、醯溴類和類似物；活化羧酸類如酐類、活化酯類、硫酸酯類和類似物。羧酸之活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD)和類似物；三縮合劑如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓n-水合物(DMT-MM)和類似物；碳酸酯縮合劑如1,1-羰基二咪唑(CDI)和類似物；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲胺基鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山試劑(Mukaiyama reagent)；亞硫醯氯；鹵甲酸低碳烷基酯如氯化甲酸乙酯和類似物；O-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合物和類似物。當使用碳二亞胺縮合試劑時，添加劑 如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)和類似物可被添加至該反應系統中。
當各步驟中進行行耦合反應時，該被使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三乙基膦)二氯化鈀(II)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)和類似物；鎳化合物如四(三苯基膦)鎳(0)和類似物；銠化合物如三(三苯基膦)氯化銠(III)和類似物；鈷化合物；銅化合物如氧化銅、碘化銅(I)(碘化亞銅)和類似物；鉑化合物和類似物。此外，可添加鹼至該反應系統中，以及其實例包括無機鹼、鹼式鹽和類似物。
當各步驟中進行硫羰基化反應(thiocarbonylation reaction)時，五硫化二磷通常被使用作為該硫羰基化試劑。或者，具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑(如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑等)亦可被使用於取代五硫化二磷。
當各步驟中進行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)時，該使用之鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯和類似物。此外，可藉由提供自由基引發劑如熱、光、苯甲醯過氧化物、偶氮雙異丁腈和類似物至該反應系統中以加速該反應。
當各步驟中進行羥基之鹵化反應時，該使 用之鹵化劑之實例包括無機酸類之氫鹵酸類和醯鹵類，具體地，對氯化而言，包括氫氯酸、亞氯醯胺、氧氯化磷和類似物；對溴化而言，包括48%氫溴酸和類似物。此外，可運用藉由將醇與三苯膦和四氯化碳或四溴化碳或類似物反應以產生烷基鹵化物之方法。或者，亦可運用透過兩步驟包含將醇轉換為該對應之磺酸酯類，且接著將該磺酸酯類與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應以產生烷基鹵化物之方法。
當各步驟中進行阿布爾佐夫反應(Arbuzov reaction)時，該被使用之試劑之實例包括烷基鹵化物如溴乙酸乙酯和類似物；以及亞磷酸酯類如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三異丙酯和類似物。
當各步驟中進行磺酸酯化反應(sulfonate esterification reaction)時，該被使用之磺酸化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐和類似物。
當各步驟中進行水解反應時，酸或鹼被使用作為試劑。對三級丁基酯之酸性水解反應而言，甲酸、三乙基矽烷和類似物可被添加以還原地捕捉為副產物之三級丁基陽離子(t-butyl cation)。
當各步驟中進行脫水反應時，該被使用之脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、礬土(alumina)、多磷酸和類似物。
當各步驟中進行硝化反應時，該被使用之 硝化試劑之實例包括硝酸、發煙硝酸、硝酸銅和類似物。該硝化試劑係利用濃硫酸、乙酐和類似物活化。
當各步驟中進行鹵化反應時，該被使用之鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、一氯化碘、碘、溴、硫醯氯和類似物。於此反應中，為了該鹵化劑之該活化目的，可以使用添加劑如三氟乙酸和類似物。
醯化反應係藉由醯胺化反應、脲化反應、胺甲酸酯化反應、胺硫甲酸酯化反應或類似反應進行。胺甲酸酯化反應或胺硫甲酸酯化反應所使用之試劑之實例包括碳酸酯縮合劑(如，三光氣(triphosgene)、1,1-羰基二咪唑(CDI)等)、氯碳酸酯類、氯硫代碳酸酯類、異硫氰酸酯類和類似物。
環化反應係藉由光延反應或烷化反應進行。鹼被使用作為用於烷化反應之試劑。
化合物(I)可根據流程A中所示之該方法或其類似之方法，或實例中所述之該方法自化合物(1)產生。
化合物(3)和化合物(4)可根據流程B中所示之該方法或其類似之方法，或實例中所述之該方法自化合物(1)產生。
於各反應中，當該原料化合物或中間產物具有胺基、羧基或羥基為取代基時，該些基團可藉由胜肽化學中使用之保護基團或類似物以保護。於此狀況中，於 該反應後藉由移除該保護基團作為必要手段，方可獲得該目標化合物。
其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，L為脫離基團，G為氫原子或鹵素原子，Y為鹵素原子，以及Z為羥基或脫離基團。
L之該“脫離基團”之實例包括鹵素原子 (較佳為碘原子、溴原子、氯原子)、磺醯氧基和類似物。
Z之該“脫離基團”之實例包括鹵素原子(較佳為碘原子、溴原子、氯原子)、烷氧基、烷基磺醯氧基、琥珀醯亞胺氧基(succinimidooxy)基團、五氟苯氧基和類似物。
G或Y之“鹵素原子”較佳為碘原子、溴原子或氯原子。
化合物(1)、化合物(2)、化合物(5)、化合物(8)、化合物(9)和化合物(10)各自可為市售產品，或亦可根據本身已知之方法或其類似之方法製造。
於各中間產物中，X中之R3、R4、R5和R6，和R7、R8和R9可根據本身已知之方法或其類似方法各自被修飾為另外之取代基。
當化合物(I)具有光學異構物、立體異構物、位置異構物(regioisomer)或旋轉異構物時，這些亦被包含於化合物(I)中，且可根據本身已知之合成方法和分離方法(如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)以單一產物形式獲得。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，解析(resolve)自該化合物之該光學異構物亦被包含於化合物(I)中。
該光學異構物可根據本身已知之方法製造。具體而言，該光學異構物係使用光學活性合成之中間產物獲得或根據本身已知之方法藉由使該消旋體之最終產物接受光學解析(optical resolution)而獲得。
該光學解析之方法可為本身已知之方法，如分段再結 晶(fractional recrystallization)方法、掌性管柱方法、非鏡像異構物方法等。
1)分段再結晶方法
其中以光學活性化合物(如，(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可寧、馬錢子鹼(brucine)等)形成消旋體之鹽類之方法，其係藉由分段再結晶方法分離，必要時，進行中和步驟以取得游離的光學異構物。
2)掌性管柱方法
其中消旋體或其鹽類被施加到針對光學異構物之分離之管柱(掌性管柱)中以使其分離之方法。於液相層析方法之狀況中，例如該些光學異構物之混合物被施加到掌性管柱，如ENANTIO-OVM(由東曹株式会社(Tosoh Corporation)製造)、CHIRAL系列(由泰舍爾化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries,Ltd.)製造)和類似物，以及開發以水、各種緩衝液(如，磷酸緩衝液等)和有機溶劑(如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)單獨地或混合地作為溶析液，以分離該光學異構物。於氣相層析方法中，例如，掌性管柱如CP-Chirasil-DeX CB(由GL Sciences Inc.製造)和類似物被使用以使其分離。
3)非鏡像異構物方法
其中藉由與光學活性試劑之化學反應，將消旋體之混合物製備成非鏡像異構物，其藉由典型之分離手段(如，分段再結晶方法、層析方法等)被製為單一物質之方法和類似 方法，並使其接受化學處理，如水解和類似方法以分離光學活性反應試劑部分，藉此獲得光學異構物。例如，當化合物(I)於分子中包含羥基或一級或二級胺基時，使該化合物和光學活性有機酸(如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)以及類似物接受縮合反應以分別取得該酯化合物或該醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧基時，使該化合物和光學活性之胺或光學活性之醇試劑接受縮合反應以分別取得該醯胺化合物或該酯化合物之非鏡像異構物。該經分離之非鏡像異構物藉由酸水解或鹼水解被轉換為該原化合物之光學異構物。
化合物(I)可為晶體。
化合物(I)之晶體可根據本身已知之結晶方法製造。
該結晶方法之實例包括自溶液的結晶方法、自蒸氣的結晶方法、自熔體(melt)的結晶方法，及類似方法。
該“自溶液的結晶方法”通常為藉由改變涉及化合物溶解度之因子(溶劑組成、pH、溫度、離子強度、氧化還原狀態等)或改變溶劑之量而將非飽和狀態轉變至超飽和狀態之方法。其具體實例包括濃縮法、緩慢降溫法(slow cooling method)、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法(hydrothermal growth method)、助溶劑法及類似方法。所用溶劑之實例包括芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、經鹵化之烴類(如，二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴類(如，己烷、庚烷、環己烷等)、醚類(如，乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等)、腈類(如，乙腈等)、酮類(如，丙酮等)、 亞碸類(如，如二甲亞碸等)、醯胺類(如，N,N-二甲基甲醯胺等)、酯類(如乙酸乙酯等)、醇類(如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水和類似物。這些溶劑被單獨使用或二或以上種類以適當比例混合使用(如，1：1至1：100(體積比))。如有所需，可使用晶種(seed crystal)。
該“自蒸氣的結晶方法”為，例如，汽化法(密封管法(sealed tube method)、氣流法(gas stream method))、氣相反應法、化學傳導法(chemical transportation method)和類似方法。
該“自熔體的結晶方法”為，例如，正常凝固法(normal freezing method)(拉晶法(pulling method)、溫度梯度法(temperature gradient method)、布裡奇曼法(Bridgman method))、區域熔融法(區域熔勻法(zone leveling method)、浮動帶域法(floating zone method))、特別生長法(固液氣法(VLS method)、液相磊晶法(liquid phase epitaxy method))和類似方法。
該結晶方法之較佳實例包括方法包含於20℃至120℃溶解化合物(I)於適當溶劑中(如，醇類如甲醇、乙醇等)，且冷卻該所得之溶液至不高於溶解溫度之溫度(如，0至50℃，較佳為0至20℃)，和類似方法。
因此所得之本發明之結晶可被分離(isolated)，例如，藉由過濾或類似方法。
該所得結晶之分析方法一般為藉由粉末X-光繞射法之晶體分析方法。作為測定晶體定向之方法，亦可使用機 械方法或光學方法和類似方法。
由上述生產方法所獲得之化合物(I)之該結晶具有高純度、高品質以及低吸濕性，即使在一般條件下經過長期的儲存也不會變性，並有極度優異的穩定性。此外，其亦有優秀的生物特性(如，藥物動力學(吸收、分布、代謝、排泄)、效能表現等)且其作為藥劑係極度有效。
化合物(I)之該前驅藥物意指於該生物體中在該生理條件下藉由因酵素、胃酸和類似物引起之反應被轉變為化合物(I)之化合物，即為，藉由因酵素、胃酸和類似物引起之酵素性氧化、還原、水解和類似反應而被轉變為化合物(I)之化合物；藉由因胃酸引起之水解和類似反應而被轉變為化合物(I)之化合物，以及類似物。
化合物(I)之前驅藥物之實例包括藉由使化合物(I)中之胺基接受醯基化、烷基化或磷酸化所獲得之化合物[如，藉由使化合物(I)中之胺基接受二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺羰基化、(5-甲基-2側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、三級丁基化以及其他類似反應所獲得之化合物]；藉由使化合物(I)中之羥基接受醯基化、烷基化、磷酸化或硼化所獲得之化合物(如，藉由使化合物(I)中之羥基接受乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲胺基甲基羰基化以及類似反應所獲得之化合物)；藉由使化合物(I)中之羧基接受酯化或醯胺化所獲得之化合物 (如，藉由使化合物(I)中之羧基接受乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化以及類似反應所獲得之化合物)以及類似物。這些化合物可根據本身已知之方法自化合物(I)製造。
化合物(I)之該前驅藥物亦可為於生理條件下被轉變為化合物(I)者，如於“醫藥品的開發(IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals))”，第7卷，分子設計(Design of Molecules)，第163至198頁，廣川書店(HIROKAWA SHOTEN)出版(1990)中所述。
於本說明書中，化合物(I)和化合物(I)之前驅藥物係有時被共同地簡稱為“本發明之化合物”。
化合物(I)可為水合物、非水合物(non-hydrate)、溶劑合物或非溶劑合物(non-solvate)。
化合物(I)亦包含由同位素(如，3H、14C、35S、125I等)標定之化合物和類似物。
化合物(I)亦包含其中1H被轉變為2H(D)之氘轉化形式。
化合物(I)亦包含其互變異構物。
化合物(I)可為藥學上可接受之共晶(cocrystal)或其鹽類。該共晶或其鹽類意指結晶物質由二或多種特殊固體於室溫下構成，其各自具有不同物理特性(如，結構、熔點、 熔化熱、吸濕性、溶解度和安定度等)。該共晶或其鹽類可根據本身已知之共晶化方法製造。
化合物(I)亦可被使用作為正子斷層造影(PET)示蹤劑。
因為本發明之化合物具有優異之IRAK-4抑制活性，基於此作用其亦有用於作為安全藥劑。
此外，因為本發明之化合物具有TLR1-9(除TLR3外)抑制作用以及IL-1R抑制作用、IL-18R抑制作用和IL-33R抑制作用，基於此作用其亦有用於作為安全藥劑。
例如，包含本發明化合物之本發明藥劑可被用於哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛屬動物、綿羊、猴、人等)作為針對IRAK-4相關疾病之預防劑或治療劑，更具體而言，該些疾病係描述於以下(1)至(4)。(1)發炎性疾病(如，急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、發炎性骨疾病、發炎性肺臟疾病、發炎性腸疾病、乳糜瀉疾病、肝炎、全身性發炎反應症候群(SIRS)、手術後或創傷後發炎、肺炎(自發性間質性肺炎包括自發性肺纖維變性(IPF)等)、腎炎、腦膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜損傷、中樞神經系統疾病(神經組織退化疾病如阿茲海默症等、抑鬱等)、脊椎炎、關節炎、皮膚炎、慢性肺炎、支氣管炎、肺梗塞、矽肺病、肺部類肉瘤、缺血再灌流損傷、痛風(如，急性痛風等)、花粉熱、急性腎臟損傷、隱熱蛋白(cryopyrin)-相關週期性症候群(CAPS)等)，(2)自體免疫疾病(如，牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性 腸疾病(如，克隆氏症、潰瘍性結腸炎等)、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、貝西氏症(Behcet’s disease)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、強直性脊椎炎(ankylopoietic spondylarthritis)、多發性肌炎、皮肌炎(DM)、結節性多動脈炎(PN)、混合結締組織疾病(MCTD)、硬皮症、深部紅斑性狼瘡、慢性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷氏病(Graves’ disease)、自體免疫性胃炎、第I型和第II型糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、器官移植排斥、移植物抗宿主病、愛迪生氏病(Addison’s disease)、不正常自體免疫反應、關節炎、皮膚炎、放射性皮炎、狼瘡性腎炎等)，(3)骨關節退化性疾病(如，類風濕性關節炎、骨疏鬆症、骨關節炎等)，(4)腫瘤疾病[如，惡性腫瘤、血管生成性青光眼(angiogenesis glaucoma)、嬰兒性血管瘤、多種性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病、慢性肉瘤、慢性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤、血管增生、惡病質、乳癌之轉移、癌症(如，大腸直腸癌(如，家族性大腸直腸癌、遺傳性非瘜肉症大腸直腸癌、胃腸道基質瘤等)、肺癌(如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、間皮瘤、胰臟癌(如，胰管癌等)、胃癌(如，乳突性腺癌、黏液性腺癌、腺樣鱗狀細胞癌等)、乳癌(如，浸潤性腺管癌、乳管原位癌、發炎性乳癌等)、卵巢癌(如，上皮性卵巢癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、低 惡性度卵巢腫瘤等)、前列腺癌(如，荷爾蒙依賴性前列腺癌、非荷爾蒙依賴性前列腺癌等)、肝癌(如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、甲狀腺癌(如，甲狀腺髓質癌等)、腎癌(如，腎細胞癌、腎臟和尿管中之移行性上皮細胞癌等)、子宮癌、腦癌(如，松果體星狀細胞瘤、毛狀星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、未分化性星狀細胞瘤等)、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌和類似疾病包括多發性骨髓瘤、腦垂體瘤、神經膠瘤、聽神經瘤、視網膜胚細胞瘤、咽癌、喉頭癌、舌癌、胸腺癌、食道癌、十二指腸癌、大腸直腸癌、直腸癌、肝癌、胰臟內分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、尿管癌、睪丸腫瘤、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、絨毛膜疾病、陰道癌、皮膚癌、蕈狀肉芽腫、基底細胞腫瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球白血病、慢性淋巴球白血病、成年型T細胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰臟內分泌腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、原發位不明癌症(cancer of unknown primary)、活化之類B-細胞型瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(activated B-cell like diffuse large B-cell lymphoma,ABC-DLBCL)]，(5)疼痛(如，神經性病變疼痛、糖尿病性疼痛(diabetic pain)、肌肉纖維化、手術後疼痛、癌症疼痛、發炎性疼痛、偏頭痛、神經痛、肌肉疼痛等)。
本發明之該藥劑較佳可被使用作為針對自 體免疫疾病、發炎性疾病、骨關節退化性疾病或腫瘤疾病，尤其較佳為針對牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸疾病(較佳為克隆氏症或潰瘍性結腸炎)、修格連氏症候群、貝西氏症、多發性硬化症或全身性紅斑狼瘡之預防劑或治療劑。
於另一具體實施例中，本發明之該藥劑較佳可被使用作為針對自體免疫疾病和/或發炎性疾病之預防劑或治療劑，尤其較佳為針對多發性硬化症或全身性紅斑狼瘡、痛風或花粉熱之預防劑或治療劑。
於此，該上述之疾病之“預防”意指，例如，投予包含本發明化合物之藥劑至因某些與該疾病相關之因子而被預期具有發病高風險但尚未得病之病患或已得病但尚未具有主觀症狀(subjective symptom)之病患，或投予包含本發明化合物之藥劑至該疾病治療後害怕該疾病出現復發之病患。
本發明之藥劑展現優異之藥物動力學(如，該藥物於血漿中之半衰期)、低毒性(如HERG抑制、CYP抑制、CYP誘導、細胞毒性等)以及減少之副作用(如，藥物交互作用、體重減少等)。本發明之化合物可直接被使用作為藥劑，或藉由本身已知之手段和一般被使用於醫藥製劑之製造方法，與藥學上可接受之載體混合製造醫藥組成物作為本發明之藥劑。本發明之該藥劑可為口服地或非腸胃道地安全地投予至哺乳動物(如，人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊、山羊等)。
包含本發明化合物之藥劑可被安全地單獨投予或根據本身已知作為醫藥製劑製造方法之方法(如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中所述之方法等)與藥學上可接受之載體混合投予，以及以例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩解錠、頰內錠等)、丸劑、粉劑、顆粒、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、喉錠(troche)、糖漿、液體、乳劑、懸浮液、釋放調控製劑(如，立即釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠囊)、氣霧劑、膜(如，口腔崩解膜、口腔黏膜黏附膜)、注射劑(如，皮下注射、靜脈注射、肌內注射、腹膜內注射)、點滴注射液(drip infusion)、經皮吸收形式製劑、霜劑、軟膏、洗劑(lotion)、黏附製劑(adhesive preparation)、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、粒劑、鼻用製劑、肺部用製劑(吸入劑)、點眼劑和類似製劑的形式以口服地或非腸胃道地(如，靜脈的、肌內的、皮下的、器官內的、鼻內的、皮內的、滴注、大腦內的、直腸內的、陰道內的、腹腔內的以及腫瘤內的投予，投予至腫瘤之附近，以及直接投予至該病灶)投予。
本發明該藥劑中之本發明化合物之含量為占該全部藥劑重量之約0.01至100%。該劑量依據投予對象、投予途徑、疾病和類似條件而變動。例如，針對口服投予至患有牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸疾病、修格連氏症候群、貝西氏症、多發性硬化症或全身性紅斑狼瘡之病患(體重約60公斤)，約每公斤體重0.01mg(毫克)至約每公斤體重500mg，較佳為約每公斤體重0.1mg至約每公斤體重 50mg，更佳為約每公斤體重1mg至約每公斤體重30mg之活性成分(化合物(I))可被每日一次至分為數份投予。
可被使用於本發明藥劑之製造之該藥學上可接受之載體，可例舉慣常被使用作為製劑材料之各式有機或無機載體材料，例如，用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑和崩解劑；或用於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張試劑(isotonic agent)、緩衝試劑、安撫劑(soothing agent)和類似試劑。此外，當有需求，一般添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑和類似試劑亦可視情況使用適當之量。
當本發明化合物被使用作為軟膏時，該軟膏藉由將本發明化合物與一般之軟膏基質(ointment base)混合製備，以使該濃度被調整至約0.001至3%(W/W)，較佳為約0.01至1%(W/W)。該軟膏之製備較佳包含本發明化合物粉末化步驟，以及該配方物之滅菌步驟。該軟膏係根據該病患之條件每日投予一次至四次。
該軟膏基質之實例包括純化之羊毛脂、白凡士林、聚乙烯二醇(macrogol)、樹脂基質、液體石蠟和類似物。
該賦形劑之實例包括乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸以及類似物。
該潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質氧化矽以及類似物。
該結合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉以及類似物。
該崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲澱粉鈉、L-羥丙基纖維素和類似物。
該溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油以及類似物。
該助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉以及類似物。
該懸浮劑之實例包括界面活性劑如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄二烴胺、氯化本索寧、甘油單硬脂酸酯和類似物；親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及類似物；以及類似物。
該等張試劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇以及類似物。
該緩衝試劑之實例包括緩衝溶液如磷酸鹽類、乙酸鹽類、碳酸鹽類、檸檬酸鹽類以及類似物。
該安撫劑之實例包括苯甲醇以及類似物。
該防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸以及類似物。
該抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽類、抗壞血酸、α-生育酚以及類似物。
該著色劑之實例包括水溶性之食用焦油色素(food tar color)(如，食用色素如食用紅色2號和3號、食用黃色4號和5號、食用藍色1號和2號等)、非水溶性之色澱染料(lake dye)(如，前述水溶性之食用焦油色素之鋁鹽等)、天然染料(如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅(ferric oxide red)等)以及類似物。
該甜味劑之實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、阿斯巴甜、甜菊以及類似物。
該吸附劑之實例包括多孔澱粉、矽酸鈣(商標名：Florite RE)、偏矽酸鎂鋁(magnesium alumino metasilicate)(商標名：Neusilin)、輕質無水矽酸(商標名：Sylysia)以及類似物。
該潤濕劑之實例包括單硬脂酸丙二酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚以及類似物。
針對各式疾病之該預防和治療，本發明之該化合物亦可與其他藥物一起使用。以下，使用之藥劑為當本發明之該化合物與其他藥物一起使用時，被稱為”本發明之該組合劑”。
例如，當本發明之該化合物被使用作為IRAK-4抑制劑、TLR1至TLR19(除TLR3外)抑制劑、IL-1R抑制劑、IL-18R抑制劑或IL-33R抑制劑時，其可與下列藥物組合使 用。
(1)非類固醇類消炎藥物(NSAIDs)
(i)傳統NSAIDs
雅可樂芬(alcofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林達酸(sulindac)、妥美丁(tolmetin)、艾特多雷克(etodolac)、非洛諾芬鈣(fenoprofen)、泰普菲酸(thiaprofenic acid)、美克芬那梅(meclofenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、天諾西坎(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、萘布敉痛(nabumeton)、乙醯胺酚、非那西汀(phenacetin)、乙氧基苯胺(ethenzamide)、斯爾比林(sulpyrine)、安替比林、米格來寧(migrenin)、阿斯匹林、邁菲那密酸、氟芬那酸(flufenamic acid)、二克氯吩鈉、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吲哚美洒辛、異布洛芬(ibuprofen)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、那普洛辛(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、匹洛西卡(piroxicam)、依匹唑(epirizole)、鹽酸泰拉邁得(tiaramide hydrochloride)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加貝酯(gabexate mesylate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、烏司他丁(ulinastatin)、秋水仙素、二丙磺胺苯甲酸(probenecid)、賜芬匹拉隆(sulfinpyrazone)、本補麻隆(benzbromarone)、異嘌呤醇、金硫蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東莨菪鹼、嗎啡、配西汀、左旋嗎汎(levorphanol)、 羥二氫嗎啡酮或其鹽類以及類似物。
(ii)環氧合酶抑制劑(COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑等)
水楊酸衍生物(如，塞來昔布(celecoxib)、阿司匹林)、依他昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、二克氯吩、吲哚美洒辛、洛索洛芬(loxoprofen)以及類似物。
(iii)一氧化氮相關NSAIDs。
(iv)JAK抑制劑
托法替尼(tofacitinib)、羅克斯替尼(ruxolitinib)以及類似物。
(2)疾病修飾抗風濕性藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)
(i)金製劑
金諾芬(auranofin)以及類似物。
(ii)青黴胺
D-青黴胺以及類似物。
(iii)胺基水楊酸製劑
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、巴柳氮(balsalazide)以及類似物。
(iv)抗瘧疾藥物
氯喹以及類似物。
(v)嘧啶合成抑制劑
來氟米特(leflunomide)以及類似物。
(vi)普樂可復(prograf)。
(3)抗細胞激素藥物 (I)蛋白質藥物
(i)腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑
依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)、阿達姆單抗(adalimumab)、培瑟妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合蛋白、抗-TNF-α抗體以及類似物。
(ii)介白素-1抑制劑
阿那白滯素(anakinra)(介白素-1受體拮抗劑)、可溶性介白素-1受體以及類似物。
(iii)介白素-6抑制劑
妥西珠單抗(tocilizumab)(抗介白素-6受體抗體)、抗-介白素-6抗體以及類似物。
(iv)介白素-10藥物
介白素-10以及類似物。
(v)介白素-12/23抑制劑
優特克諾(ustekinumab)、布雷奴單抗(briakinumab)(抗介白素-12/23抗體)等。
(II)非蛋白藥物
(i)MAPK抑制劑
BMS-582949等。
(ii)基因調變劑
涉及訊息傳遞之分子，諸如NF-κ、NF-κ B、IKK-1、IKK-2、AP-1等之抑制劑等。
(iii)細胞介素產生抑制劑
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。
(iv)TNF-α轉化酶抑制劑
(v)介白素-1 β轉化酶抑制劑
VX-765等。
(vi)介白素-6拮抗劑
HMPL-004等。
(vii)介白素-8抑制劑
IL-8拮抗劑、CXCR1及CXCR2拮抗劑、瑞帕立辛(reparixin)等。
(viii)趨化介素拮抗劑
CCR9拮抗劑(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗劑等。
(ix)介白素-2受體拮抗劑
地尼白介素(denileukin)、白喉毒素(diftitox)等。
(x)治療性疫苗
TNF-α疫苗等。
(xi)基因療法藥物
基因療法藥物針對促進具有抗發炎作用基因之表現諸如介白素-4、介白素-10、可溶性介白素-1受體、可溶性TNF-α受體等。
(xii)反義化合物
ISIS 104838等。
(4)整合素抑制劑
那他麗珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調變劑(免疫抑制劑)
甲胺喋呤(methotrexate)、環磷醯胺、MX-68、鹽酸阿替莫德(atiprimod dihydrochloride)、BMS-188667、CKD-461、利美索龍(rimexolone)、環孢靈、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathiopurine)、抗淋巴細胞血清、冷凍乾燥磺化正常免疫球蛋白、促紅細胞生成素、集落刺激因子、介白素、干擾素等。
(6)類固醇
地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、甲硫咪唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、乙酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟氫松(fluocinonide)、乙酸氟氫松(fluocinolone acetonide)、潑尼松龍(predonisolone)、甲潑尼松龍(methylpredonisolone)、乙酸可體松(cortisone acetate)、氫化可體松(hydrocortisone)、氟甲松龍(fluorometholone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、雌三醇等。
(7)血管收縮素轉化酶抑制劑
依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、培多普利(perindopril)等。
(8)血管收縮素II受體拮抗劑
坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奥 美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)等。
(9)利尿藥物
氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、螺甾內酯(spironolactone)、呋噻米(furosemide)、吲達帕胺(indapamide)、苄氟噻嗪(bendrofluazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)等。
(10)強心藥物
地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)等。
(11)β受體拮抗劑
卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)等。
(12)Ca增敏劑
MCC-135等。
(13)Ca通道拮抗劑
硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)等。
(14)抗血小板藥物、抗凝血劑
肝素、阿斯匹靈、華法林(warfarin)等。
(15)HMG-CoA還原酶抑制劑
阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等。
(16)避孕藥
(i)性激素或其衍生物
促孕素或其衍生物(孕酮、17 α-羥孕酮、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、諾塞甾酮(norethisterone)、諾塞甾酮庚酸酯 (norethisterone enanthate)、炔諾酮(norethindrone)、炔諾酮乙酸酯(norethindrone acetate)、異炔諾酮(norethynodrel)、左旋甲基炔諾酮(levonorgestrel)、甲基炔諾酮(norgestrel)、雙醋炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去氧孕烯(desogestrel)、諾孕酪(norgestimate)、二烯酮(gestodene)、黃體素、依托孕烯(etonogestrel)、屈螺酮(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)、曲美孕酮(trimegestone)、醋酸烯諾孕酮(nestorone)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、美服培酮(mifepristone)、醋酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、Org-30659、TX-525、EMM-310525)或促孕素或其衍生物及雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate)、環戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇(estradiol dipropionate)、庚酸雌二醇(estradiol enanthate)、環己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸雌二醇(estradiol phenylpropionate)、十一酸雌二醇(estradiol undecanoate)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、雌酮、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、美雌醇(mestranol))之組合藥劑等。
(ii)抗雌激素
奥美昔芬、美服培酮、Org-33628等。
(iii)殺精劑
硫酸纖維素凝膠(ushercell)等。
(17)其他
(i)T細胞抑制劑
(ii)次黄嘌呤單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑
馬替麥考分酯(mycophenolate mofetil)等。
(iii)黏附分子抑制劑
ISIS-2302、選擇素抑制劑、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
(iv)沙利竇邁(thalidomide)
(v)組織蛋白酶抑制劑
(vi)基質金屬蛋白脢(MMPs)抑制劑
V-85546等。
(vii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑
(viii)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑
(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑
羅氟司特(roflumilast)、CG-1088等。
(x)磷脂酶A2抑制劑
(xi)iNOS抑制劑
VAS-203等。
(xii)微小管刺激藥物
太平洋紫杉醇(paclitaxel)等。
(xiii)微小管抑制劑
雷馬空(reumacon)等。
(xiv)第二型MHC拮抗劑
(xv)前列腺環素致效劑
依洛前列素(iloprost)等。
(xvi)CD4拮抗劑
扎木單抗(zanolimumab)等。
(xvii)CD23拮抗劑
(xviii)LTB4受體拮抗劑
DW-1305等。
(xix)5-脂肪加氧酶抑制劑
齊留通(zileuton)等。
(xx)膽鹼酯酶抑制劑
加蘭他敏(galanthamine)等。
(xxi)酪胺酸激酶抑制劑
Tyk2抑制劑(WO2010142752)等。
(xxii)組織蛋白酶B抑制劑
(xxiii)腺核苷去胺酶抑制劑
噴司他丁(pentostatin)等。
(xxiv)成骨刺激劑
(xxv)二肽基肽酶抑制劑
(xxvi)膠原蛋白致效劑
(xxvii)辣椒素軟膏
(xxviii)玻尿酸衍生物
欣維可(synvisc)(海蘭(hylan)G-F20)、奧索維(orthovisc)等。
(xxix)葡萄糖胺硫酸鹽
(xxx)氨普立糖(amiprilose)
(xxxi)CD-20抑制劑
利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、奥法木單抗(ofatumumab)等。
(xxxii)BAFF抑制劑
貝利木單抗(belimumab)、塔巴魯單抗(tabalumab)、阿塞西普(atacicept)、A-623等。
(xxxiii)CD52抑制劑
阿來組單抗(alemtuzumab)等。
(xxxiv)IL-17抑制劑
蘇金單抗(secukinumab(AIN-457))、LY-2439821、AMG827等。
除上述之外其他合併用藥還包含，例如，抗細菌藥劑、抗黴菌藥劑、抗原蟲藥劑、抗生素、鎮咳祛痰藥物、鎮靜劑、麻醉劑、抗潰瘍藥物、抗心律不整藥劑、利尿性降壓藥物、抗凝血劑、鎮定劑、抗精神病藥物、抗腫瘤藥物、降血脂藥物、肌肉鬆弛劑、抗癲癇藥物、抗憂鬱劑、抗過敏藥物、強心劑、心律不整治療藥物、血管擴張劑、血管收縮劑、利尿性降壓藥物、糖尿病治療藥物、抗麻醉藥、維他命、維他命衍生物、止喘藥、頻尿/遺尿治療藥劑、止癢藥物、異位性皮膚炎治療藥劑、過敏性鼻炎治療藥劑、增血壓劑、內毒素-拮抗劑或抗體、訊息傳遞抑制劑、促炎介質活性抑制劑、抑制促炎介質活性抗體、抗促炎介質活性抑制劑、抑制抗促炎介質活性抗體等。其具體實例包含下列者。
(1)抗細菌藥劑
(i)磺胺類藥物
磺胺甲基噻唑(sulfamethizole)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、 磺胺間甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)等。
(ii)喹啉酮抗細菌藥劑
萘啶酸(nalidixic acid)、吡哌酸三水合物(pipemidic acid trihydrate)、依諾沙星(enoxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacin tosylate)、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、司帕沙星(sparfloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)等。
(iii)抗結核藥物
異菸肼(isoniazid)、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、對胺基水楊酸(對胺基水楊酸鈣)、吡甲醯胺(pyrazinamide)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、丙硫異菸醯胺(prothionamide)、利福平(rifampicin)、鏈黴素硫酸鹽、康黴素硫酸鹽(kanamycin sulfate)、環絲胺酸等。
(iv)抗耐酸菌藥物
二胺基苯碸(diaphenylsulfone)、利福平等。
(v)抗病毒藥物
碘苷(idoxuridine)、無環鳥苷(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、丙氧鳥苷(gancyclovir)等。
(vi)抗-HIV藥劑
疊氮脫氧胸苷(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、硫酸茚地那韋乙醇鹽(indinavir sulfate ethanoate)、利托那韋(ritonavir)等。
(vii)抗螺旋體藥物
(viii)抗生素
鹽酸四環素、安比西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、正大黴素(gentamicin)、雙脫氧康黴素(dibekacin)、卡內多黴素(kanendomycin)、里弗杜黴素(lividomycin)、托普黴素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、弗氏黴素(fradiomycin)、西蘇黴素(sisomicin)、四環素、氧四環素、吡甲四環素(rolitetracycline)、去氧羥四環素(doxycycline)、替卡西林(ticarcillin)、噻吩頭孢菌素(cephalothin)、頭孢匹林(cephapirin)、先鋒黴素(cephaloridine)、氯頭孢菌素(cefaclor)、頭孢力欣(cephalexin)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢卓西(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢托安(cefotoam)、呋肟頭孢菌素(cefuroxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢替安己酯(cefotiam hexetil)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢布宗(cefbuperazone)、拉氧頭孢(latamoxef)、氟氧頭孢(flomoxef)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、噻嗎靈(moxalactam)、沙納黴素(thienamycin)、磺胺澤辛 (sulfazecin)、氨曲南(aztreonam)或其鹽、灰黃黴素(griseofulvin)、蘭卡殺菌素群組(lankacidin-group)[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、唑類化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)等]等。
(2)抗黴菌藥劑
(i)多烯抗生素(如，兩性黴素(Bamphotericin B)、制黴素 (nystatin)、刺黴素(trichomycin)
(ii)灰黃黴素、吡咯尼群(pyrrolnitrin)等
(iii)胞嘧啶代謝拮抗劑(如，氟胞嘧啶(flucytosine))
(iv)咪唑衍生物(如，益康唑(econazole)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、聯苯苄唑(bifonazole)、氯康唑(croconazole))
(v)三唑衍生物(如，氟康唑、伊曲康唑)
(vi)硫代胺甲酸衍生物(如，三萘酚(trinaphthol))等。
(3)抗原蟲藥劑
甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、檸檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、鹽酸奎寧(quinine hydrochloride)、硫酸奎寧(quinine sulfate)等。
(4)鎮咳祛痰藥物
鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸那可丁(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、 磷酸二氫可待因(dihydrocodeine phosphate)、鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃鹼(methylephedrine hydrochloride)、阿洛拉胺(alloclamide)、敵退咳(chlophedianol)、吡哌乙胺(picoperidamine)、咳平(cloperastine)、胡椒喘定(protokylol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、羥蒂巴酚(oxymetebanol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride)、磷酸二甲啡烷(dimemorfan phosphate)、海苯酸替培啶(tipepidine hibenzate)、檸檬酸噴托維林(pentoxyverine citrate)、鹽酸氯苯達諾(clofedanol hydrochloride)、苯佐那酯(benzonatate)、愈創甘油醚(guaifenesin)、鹽酸溴已胺(bromhexine hydrochloride)、鹽酸安布索(ambroxol hydrochloride)、乙醯半胱胺酸(acetylcysteine)、鹽酸半胱胺酸乙酯(ethyl cysteine hydrochloride)、羧甲半胱胺酸(carbocysteine)等。
(5)鎮靜劑
鹽酸氯普麻(chlorpromazine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、苯巴比妥(phenobarbital)、巴比妥(barbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、蘇裡塔耳鈉(thiamylal sodium)、硝基安定(nitrazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟胺安定(flurazepam)、鹵噁唑侖(haloxazolam)、三唑侖(triazolam)、氟硝安定(flunitrazepam)、溴滑利尿素(bromovalerylurea)、 水合氯醛(chloral hydrate)、磷酸三氯乙酯鈉(triclofos sodium)等。
(6)麻醉劑 (6-1)局部麻醉劑
鹽酸可卡因(cocaine hydrochloride)、鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、利多卡因(lidocaine)、鹽酸地布卡因(dibucaine hydrochloride)、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、鹽酸甲哌卡因(mepivacaine hydrochloride)、鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride)、鹽酸丁氧普魯卡因(oxybuprocaine hydrochloride)、胺基苯甲酸乙酯(ethyl aminobenzoate)、奧昔卡因(oxethazaine)等。
(6-2)全身麻醉劑
(i)吸入麻醉劑(如，乙醚、氟烷(halothane)、笑氣(nitrous oxide)、異氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))、(ii)靜脈麻醉劑(如，鹽酸氯胺酮(ketamine hydrochloride)、氟哌利多(droperidol)、硫噴妥鈉、蘇裡塔耳鈉、戊巴比妥)等。
(7)抗潰瘍藥物
鹽酸組胺酸(histidine hydrochloride)、蘭索拉唑(lansoprazole)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌侖西平(pirenzepine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、抗潰瘍素(urogastrone)、奧昔卡因、丙谷胺(proglumide)、奧美拉唑(omeprazole)、硫糖鋁(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、西曲酸酯(cetraxate)、吉法 酯(gefarnate)、尿囊素鋁(aldioxa)、替普瑞酮(teprenone)、前列腺素等。
(8)抗心律不整藥劑
(i)鈉通道阻斷劑(如，奎寧定(quinidine)、普魯卡因醯胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿嗎靈(ajmaline)、利多卡因、美西律(mexiletine)、苯妥英(phenytoin))、(ii)β-阻斷劑(如，普萘洛爾(propranolol)、阿普洛爾(alprenolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol hydrochloride)、氧烯洛爾(oxprenolol)、阿替洛爾、醋丁洛爾(acebutolol)、美托洛爾、畢索洛爾(bisoprolol)、吲哚洛爾(pindolol)、卡替洛爾(carteolol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol hydrochloride))、(iii)鉀通道阻斷劑(如，胺碘酮(amiodarone))、(iv)鈣通道阻斷劑(如，維拉帕米、地爾硫卓)等。
(9)利尿性降壓藥物
六甲溴銨(hexamethonium bromide)、鹽酸可樂定(clonidine hydrochloride)、氫氯噻嗪、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、呋噻米、依他尼酸(ethacrynic acid)、布美他尼(bumetanide)、美夫西特(mefruside)、阿左噻米(azosemide)、螺甾內酯、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、胺苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、乙醯唑胺(acetazolamide)、D-甘露醇、異山梨酯、胺茶鹼(aminophylline)等。
(10)抗凝血劑
肝素鈉(heparin sodium)、檸檬酸鈉、活化蛋白C、組織因子通道抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、華法林鉀(warfarin potassium)、阿加曲班(argatroban)、加貝酯(gabexate)、奧扎格雷鈉(ozagrel sodium)、廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、鹽酸噻氯匹啶(ticlopidine hydrochloride)、配妥西非林(pentoxifylline)、待匹力達(dipyridamole)、替索激酶(tisokinase)、尿激酶、鏈球菌激酶等。
(11)鎮定劑
二氮平(diazepam)、樂耐平(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、美達西泮(medazepam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯噁唑侖(cloxazolam)、氯氮平(clotiazepam)、溴氮平(bromazepam)、依替唑侖(etizolam)、氟二氮平(fludiazepam)、羥嗪(hydroxyzine)等。
(12)抗精神病藥物
鹽酸氯普麻、丙氯陪拉辛(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、鹽酸硫利達嗪(thioridazine hydrochloride)、馬來酸奮乃靜(perphenazine maleate)、氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazine enanthate)、馬來酸丙氯陪拉辛(prochlorperazine maleate)、馬來酸甲氧異丁嗪(levomepromazine maleate)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、氟派醇(haloperidol)、溴哌醇(bromperidol)、螺環哌啶酮(spiperone)、利血平(reserpine)、鹽酸氯卡帕明(clocapramine hydrochloride)、舒必利、佐替平(zotepine)等。
(13)抗腫瘤藥物
6-O-(N-氯乙醯胺甲醯基)煙曲黴素(6-O-(N- chloroacetylcarbamoyl)fumagillol)、博來黴素(bleomycin)、甲胺蝶呤、放線菌素(Dactinomycin D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(adriarmycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil)、必醫你舒(picibanil)、香菇多糖(lentinan)、左咪唑(levamisole)、貝他定(bestatin)、阿齊美克(azimexon)、甘草甜素(glycyrrhizin)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、鹽酸博來黴素(bleomycin hydrochloride)、硫酸培來黴素(peplomycin sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、硫替派(thiotepa)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、順鉑(cisplatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、庚酸睾固酮(testosterone enanthate)、美雄烷(mepitiostane)、磷雌酚(fosfestrol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)等。
(14)降血脂藥物
安妥明(clofibrate)、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)- 苯基]丙酸乙酯[Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1990,38,2792-2796]、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀、普羅布考(probucol)、苯扎貝特(bezafibrate)、克利貝特(clinofibrate)、尼可莫爾(nicomol)、膽苯烯胺(cholestyramine)、右旋糖酐硫酸酯鈉(dextran sulfate sodium)等。
(15)肌肉鬆弛劑
二苯哌丙醇(pridinol)、筒箭毒鹼(tubocurarine)、潘庫溴銨(pancuronium)、鹽酸托哌酮(tolperisone hydrochloride)、氯苯甘油醚胺甲酸酯(chlorphenesin carbamate)、巴氯芬(baclofen)、氯美扎酮(chlormezanone)、美芬辛(mephenesin)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、乙哌立松(eperisone)、替扎尼定(tizanidine)等。
(16)抗癲癇藥物
苯妥英、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯唑胺、氯二氮平、三甲雙酮(trimethadione)、卡巴氮平(carbamazepine)、苯巴比妥、去氧苯巴比妥(primidone)、硫噻嗪(sulthiame)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、可那氮平(clonazepam)、二氮平、硝基安定等。
(17)抗憂鬱劑
丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、諾昔替林(noxiptiline)、苯乙肼(phenelzine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸米安色林(mianserin hydrochloride)、鹽酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)、舒必利、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)等。
(18)抗過敏藥物
苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、曲吡那敏(tripelennamine)、甲地拉明(metodilamine)、克立咪唑(clemizole)、二苯拉林(diphenylpyraline)、甲氧那明(methoxyphenamine)、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、曲尼斯特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、酮替芬(ketotifen)、特芬那定(terfenadine)、過敏美奎(mequitazine)、鹽酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)、依匹斯汀(epinastine)、鹽酸奧扎格雷(ozagrel hydrochloride)、水合普侖司特(pranlukast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)等。
(19)強心劑
反式-π-氧化樟腦(trans-π-oxocamphor)、特瑞非洛(terephyllol)、胺茶鹼、依替福林(etilefrine)、多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺、地諾帕明(denopamine)、維司力農(vesnarinone)、氨利酮(amrinone)、匹莫苯(pimobendan)、泛癸利酮(ubidecarenone)、洋地黃毒素(digitoxin)、地高辛、甲基地高辛(methyldigoxin)、毛花苷C(lanatoside C)、G-毒毛旋花苷(G-strophanthin)等。
(20)血管擴張劑
奧昔非君(oxyfedrine)、地爾硫卓、托拉佐林(tolazoline)、海素苯定(hexobendine)、巴美生(bamethan)、可樂定、甲基多巴(methyldopa)、胍那芐(guanabenz)等。
(21)血管收縮劑
多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明等。
(22)利尿性降壓藥
六甲溴銨、噴托銨(pentolinium)、梅坎米胺(mecamylamine)、乙肼苯噠嗪(ecarazine)、可樂定、地爾硫卓、硝苯地平等。
(23)糖尿病治療藥物
甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列本脲(glibenclamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、曲格列酮(troglitazone)、昇糖素(glucagon)、格列嘧啶(glymidine)、格列吡嗪(glipizide)、苯乙福明(phenformin)、丁福明(buformin)、甲福明(metformin)等。
(24)抗麻醉藥
萊瓦洛芬(levallorphan)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)或其鹽等。
(25)脂溶性維他命
(i)維他命A：維他命A1、維他命A2及棕櫚酸維他命A(retinol palmitate)
(ii)維他命D：維他命D1、D2、D3、D4及D5
(iii)維他命E：α-生育醇、β-生育醇、γ-生育醇、δ-生育醇、dl-α-菸鹼酸生育醇
(iv)維他命K：維他命K1、K2、K3及K4
(v)葉酸(維他命M)等。
(26)維他命衍生物
各種維他命衍生物，例如，維他命D3衍生物諸如5,6-反式-膽促鈣醇、2,5-羥基膽促鈣醇、1-α-羥基膽促鈣醇等，維他命D2衍生物諸如5,6-反式-麥角鈣化醇等等。
(27)止喘藥
鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、鹽酸特美奎諾(trimetoquinol hydrochloride)、鹽酸妥布特羅(tulobuterol hydrochloride)、硫酸奧西普那林(orciprenaline sulfate)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol hydrobromide)、鹽酸麻黃鹼、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、氟托溴銨(flutropium bromide)、茶鹼(theophylline)、胺茶鹼、色甘酸鈉、曲尼斯特、瑞吡司特、氨來呫諾、異丁司特、酮替芬、特芬那定、過敏美奎、氮斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷、水合普侖司特、塞曲司特、地塞米松、普賴蘇穠(prednisolone)、氫化可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、丙酸倍氯米松等。
(28)頻尿/遺尿治療藥劑
鹽酸黄酮哌酯(flavoxate hydrochloride)等。
(29)異位性皮膚炎治療藥劑
色甘酸鈉等。
(30)過敏性鼻炎治療藥劑
色甘酸鈉、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、 酒石酸阿利馬嗪(alimemazine tartrate)、富馬酸奎地平(clemastine fumarate)、鹽酸高氯環嗪(homochlorcyclizine hydrochloride)、非索非那定(fexofenadine)、過敏美奎等。
(31)增血壓劑
多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、洋地黃毒素、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、G-毒毛旋花苷等。
(32)其他
羥基喜樹鹼(hydroxycam)、雙醋瑞因(diacerein)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、麥角溴煙酯(nicergoline)、前列腺素等。
組合使用時，本發明化合物與合併用藥之給藥時間並無限制，本發明化合物或合併用藥可同時給予給藥對象，或可在不同時間給予。可根據臨床使用劑量而決定合併用藥之劑量，及可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當地選擇劑量。
組合使用之給藥形式無特別限制，只需在給藥時將本發明化合物及合併用藥組合。此種給藥模式之實例包含下列者：(1)給藥經由同時處理本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經相同給藥途徑，同時給藥經分別製做之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(3)經相同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製做之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(4)經不同給藥途徑，同時給藥經分別製做之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(5)經不同給藥途徑， 以交錯方式給藥經分別製做之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(如，以本發明化合物然後合併用藥之順序，或以相反之順序)等。
可基於給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當地選擇本發明組合藥劑中本發明化合物與合併用藥之混合比率。
例如，雖然本發明組合藥劑中之本發明化合物含量取決於製劑劑型而變化，一般為全部製劑之約0.01至100wt%，較佳為約0.1至50wt%，更佳為約0.5至20wt%。
本發明組合藥劑中之合併用藥含量取決於製劑劑型而變化，一般為全部製劑之約0.01至100重量%，較佳為約0.1至50重量%，更佳為約0.5至20重量%。
雖然本發明組合藥劑中之添加物諸如載體等之含量取決於製劑劑型而變化，一般為基於製劑之約1至99.99重量%，較佳為約10至90重量%。
當本發明化合物與合併用藥係分別製備時，可採用相同含量。
組合藥劑之劑量取決於本發明化合物之種類、給藥途徑、病癥、患者年齡等而變化。例如，用於乾癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、貝塞特氏症(Behcet’s disease)、多發性硬化症或全身性紅斑性狼瘡患者(體重為約60kg)之口服給藥，可每天給藥1次或數次約0.1mg/kg體重至約50mg/kg體重，較佳約1mg/kg體重至約30mg/kg體重之化合物(I)。
作為持續釋放製劑之本發明醫藥組成物劑量取決於化 合物(I)之種類及含量、劑型、持續藥物之釋放時間、給藥對象動物(如，哺乳類諸如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、綿羊、猴、人類等)及給藥之目標而變化。例如，經由腸外給藥而施用時，每星期須從所給予製劑釋放約0.1至約100mg之化合物(I)。
只要副作用不造成問題，可採用任何含量之合併用藥。以合併用藥而言每日劑量取決於對象之嚴重性、年齡、性別、體重、敏感度差異、給藥期間、間隔、性質、藥理學、藥物製劑種類、有效成分種類等而變化，並無特別限制，就口服給藥而言，藥物含量為例如，每1kg哺乳動物一般為約0.001至2000mg，較佳為約0.01至500mg，更佳為約0.1至100mg，且一般1天分1至4次給藥。
給藥本發明組合藥劑時，可同時給予本發明化合物及合併用藥，或以交錯方式給藥。以時間間隔給藥時，該時間間隔取決於有效成分、劑型、及給藥方法而變化，及，例如，先給予合併用藥時，實例之方法為在給藥合併用藥後於1分鐘至3天，較佳10分鐘至1天，更佳15分鐘至1小時之時間範圍內給藥本發明化合物。先給予本發明化合物時，實例之方法為在給藥本發明化合物後於1分鐘至1天，較佳10分鐘至6小時，更佳15分鐘至1小時之時間範圍內給藥合併用藥。
[實施例]
將參照下列實施例、實驗例及調配例而詳細地說明本發明，但這些實例不應當解釋為限制，且可在 本發明之範疇內變化本發明。
以下實施例中，“室溫”一般意指約10℃至約35℃。除非另有說明，用於表明混合溶劑之比率為體積混合比率。除非另有說明，%意指wt%。
矽膠管柱層析中，NH意指使用胺基丙基矽烷結合矽膠，及Diol意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷結合矽膠。HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用十八烷基結合矽膠。除非另有說明，洗提溶劑之比率為體積混合比率。
實施例中，使用下列簡稱。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
CDCl3：氘氯仿
DMSO-d6：氘二甲基亞碸
1H NMR：質子核磁共振光譜
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴灑離子化
APCI：大氣壓化學離子化
DME：1,2-二甲氧乙烷
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
TFA：三氟乙酸
LHMDS：六甲基二矽氮烷鋰
n-：正
s-：第二
t-：第三
用傅氏轉換型NMR測量1H NMR。分析使用ACD/SpecManager(商品名)等。未描述質子非常微弱之波峰諸如羥基、胺基等。
用LC/MS測量MS。至於離子化方法，則使用ESI方法或APCI方法。數據表明實際測量值(實測值)。一般而言，觀察到分子離子峰([M+H]+、[M-H]-等)。例如，在化合物具有第三丁氧羰基之情況下，消除第三丁氧羰基或第三丁基後可觀察到波峰呈碎片離子。在化合物具有羥基之情況下，消除H2O後可觀察到波峰呈碎片離子。在鹽之情況下，一般可觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。
旋光性([α]D)樣品濃度單位為g/100mL。
以計算值(Calcd)及實際測量值(實測值)說明元素分析值(Anal.)。
實施例1 N-(3-((4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑基-4-甲醯胺水合物 A)(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-1-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)吡咯啶-2-酮
將3-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.7g)、(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(1.8g)、碘化亞銅(I)(315mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.36mL)及磷酸三鉀(3.5g)之環戊基甲醚(34mL)溶液於120℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液、水及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.1g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：295.9。
B)(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(2.07g)之乙酸酐(21mL)溶液中添加發煙硝酸(0.58mL)之乙酸酐(21mL)溶液，於冷卻下將混合物攪拌1.5hr。於反應混合物中添加冰水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.9g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：341.0。
C)(4S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)吡咯啶-2-酮
於氫氛圍下將(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基) -1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(2.7g)、10%鈀碳(0.85g)、THF(27mL)及甲醇(27mL)之混合物在室溫攪拌2hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(2.3g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：310.9。
D)(4-溴吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於室溫在4-溴吡啶-2-胺(45g)之第三丁醇(336mL)懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(84mL)，將混合物於50℃攪拌3hr，並經過濾收集沉澱物。於減壓下濃縮母液，將殘留物懸浮於己烷，經過濾收集固體。合併收集之固體，用二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(56g)。合併濾液，並於減壓下濃縮，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(6.4g)。
MS(ESI+)，實測值：217.0。
E)(4-溴吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(4-溴吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.5g)、碳酸銫(2.7g)及DMF(15mL)之混合物中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌15hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54(9H,s),4.78(1H,d,J=8.8 Hz),4.82(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,dd,J=5.4,1.7Hz),7.96(1H,s),8.17(1H,d,J=5.4Hz).
F)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(4-溴吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(2.0g)、聯硼酸頻那醇酯(2.2g)及乙酸鉀(1.1g)之DMF(30mL)溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(394mg)。於氮氛圍下將反應混合物於80℃攪拌2hr，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(Diol，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35(12H,s),1.52(9H,s),4.74(1H,d,J=8.8Hz),4.76-4.80(1H,m),7.41(1H,dd,J=4.8,0.9Hz),7.91(1H,s),8.38(1H,dd,J=4.6,1.0Hz).
G)2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
於(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(15g)、2-溴-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(9.0g)、碳酸銫(23g)、水(20mL)及DME(80mL)之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1.3g)。於氮氛圍下將反應混合物於80℃攪拌16hr，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物 (13g)。
MS(ESI+)，實測值：359.9。
H)2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸
於2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(13g)之乙醇(100mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(30mL)。將反應混合物於室溫攪拌16hr，用水稀釋，用1M鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。用二異丙醚洗滌殘留物，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.56(9H,s),4.83(1H,d,J=8.8Hz),4.87(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,dd,J=5.1,1.5Hz),8.39(1H,s),8.44(1H,s),8.52(1H,dd,J=5.1,0.7Hz).
I)(4-(4-((3-((4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於冰冷卻下在(4S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(2.3g)及2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(2.9g)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(3.4g)及二異丙基乙胺(3.9mL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽 水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(1：1)之混合溶劑洗滌所得固體，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(3.3g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：680.3。
J)N-(3-((4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺水合物
將(4-(4-((3-((4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(3.3g)及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(30mL)之甲醇(8.0mL)溶液於室溫攪拌1hr。將4M氯化氫乙酸乙酯溶液(10mL)加至反應混合物中，將混合物於室溫再攪拌30min。用乙酸乙酯(40mL)稀釋反應混合物，經過濾收集沉澱固體，用乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥。將所得固體、Amberlyst A21(註冊商標)(45g)及甲醇(300mL)之混合物於室溫攪拌15min，過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用THF/乙酸乙酯/己烷再結晶。將所得固體(1.4g)懸浮於水中(150mL)，將該溶液於50℃攪拌過夜。經過濾收集固體，用水洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.32-2.45(1H,m),2.96(1H,dd,J=17.1,6.1Hz),3.71(1H,d,J=11.2Hz),3.81(3H,s),4.08 (1H,dd,J=11.2,4.9Hz),4.17-4.31(2H,m),4.40-4.50(1H,m),5.42(1H,d,J=3.7Hz),7.12-7.26(2H,m),7.65(1H,t,J=6.6Hz),8.21-8.31(2H,m),8.89(1H,s),11.00(1H,s).
元素分析值計算值C；47.21，H；4.17，N；20.28%(C19H18N7O4F3.H2O)
實測值C；47.46，H；4.14，N；20.33%
實施例2 N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於-78℃在1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(1.5g)之THF(60mL)溶液中添加1.3M LHMDS THF溶液(7.3mL)，並將混合物於-78℃攪拌1hr。將碘甲烷(0.60mL)加至反應混合物中，並將混合物於室溫攪拌4hr。於反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(927mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：179.8。
B)3-甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(97mg)之乙酸酐(1.2mL)溶液中添加發煙硝酸(45μL)， 並於冰冷卻下將混合物攪拌1.5hr。將反應混合物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(53mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：225.1。
C)(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於氫氛圍下將3-甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(53mg)、10%鈀碳(25mg)、THF(2.0mL)及甲醇(2.0mL)之混合物在室溫攪拌2hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。於所得殘留物、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(92mg)及HATU(108mg)之DMF(2.0mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(133mg)。
MS(ESI+)，實測值：464.2。
D)N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(133mg)、4M氯化氫乙酸乙酯溶液(3.0mL)及甲醇(1.0mL)之混合物於室溫攪拌3hr。於減壓下濃縮反應混合物，將所得固體、Amberlyst A21(註冊商標)(200mg)及甲醇(5.0mL)之混合物於室溫攪拌5min。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.74-1.88(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.71-2.84(1H,m),3.76-3.91(5H,m),4.17-4.31(2H,m),7.15-7.23(2H,m),7.61(1H,t,J=6.6Hz),8.21-8.28(2H,m),8.88(1H,s),10.97(1H,s).
實施例3 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)4-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於4-((苯甲氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(836mg)、3-碘-1-甲基-1H-吡唑(856mg)、碘化亞銅(I)(80mg)及磷酸三鉀(1.7g)之環戊基甲醚(20mL)溶液中添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(87μL)。將反應混合物於120℃攪拌22hr，並用乙酸乙酯稀釋，於其中添加飽和氯化銨水溶液。用飽和鹽水洗 滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.1g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.3。
B)4-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在發煙硝酸(0.32mL)及乙酸酐(5.0mL)之混合物中添加4-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(1.1g)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1hr，於其中添加水，用8M氫氧化鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.1g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 331.0。
C)(3-(4-((苯甲氧基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於4-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(1.1g)、二碳酸二第三丁酯(0.95mL)、三乙胺(0.71mL)、THF(8.0mL)及甲醇(8.0mL)之混合物中添加10%鈀-碳(156mg)。於氫氛圍下將反應混合物在室溫攪拌16hr。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),2.47(1H,dd,J=17.4,6.4Hz),2.70(1H,dd,J=17.4,9.0Hz),2.76-2.88(1H, m),3.52(2H,d,J=6.4Hz),3.75(3H,s),3.80(1H,dd,J=10.8,5.9Hz),4.04(1H,dd,J=10.8,8.1Hz),4.54(2H,s),7.28-7.39(5H,m),7.76(1H,s),8.42(1H,brs).
D)(4-(4-((3-(4-((苯甲氧基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(3-(4-((苯甲氧基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(114mg)之甲醇(3.0mL)溶液中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌2hr，於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物、HATU(128mg)及2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(125mg)之DMF(5.0mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.15mL)。將反應混合物於室溫攪拌3hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物粗製品。此化合物不經進一步純化而用於下一個步驟。
E)(4-(4-((3-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於得自實施例3步驟D之(4-(4-((3-(4-((苯甲氧基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三 丁酯(191mg)之THF(3.0mL)及甲醇(5.0mL)混合溶劑之溶液中添加10%鈀-碳(41mg)。於氫氛圍下將反應混合物在60℃攪拌6hr。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(96mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 580.2。
F)(4-(4-((3-(4-甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(4-(4-((3-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(94mg)之乙腈(3.0mL)溶液中添加Dess-Martin氧化劑(100mg)。將反應混合物於室溫攪拌4hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。通過矽膠層過濾萃取液，於減壓下蒸發溶劑。殘留物不經進一步純化而用於下一個步驟。
G)(4-(4-((3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於得自實施例3步驟F之(4-(4-((3-(4-甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(94mg)、2M二甲胺THF溶液(0.12mL)及乙酸(14μL)之THF(5.0mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(69mg)。將反應混合物於室溫 攪拌2hr，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(71mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 607.0。
H)N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(71mg)之甲醇(2.0mL)溶液中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌16hr，於減壓下蒸發溶劑。將殘留物懸浮於甲醇中，用甲氧化鈉鹼化懸浮液，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(51mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.26-2.44(3H,m),2.65-2.79(2H,m),3.32(6H,s),3.66(1H,dd,J=10.4,5.5Hz),3.80(3H,s),3.91-3.99(1H,m),4.18-4.30(2H,m),7.16(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.20(1H,s),7.64(1H,t,J=6.6Hz),8.24(1H,d,J=5.4Hz),8.26(1H,s),8.88(1H,s),11.03(1H,s).
實施例4 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基) 吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)4-((苯甲氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在4-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(499mg)及碘甲烷(0.32mL)之THF(10mL)溶液中添加1.3M LHMDS THF溶液(3.3mL)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(459mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 313.9。
B)4-((苯甲氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在4-((苯甲氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(459mg)及乙酸酐(3.0mL)之混合物中添加發煙硝酸(0.12mL)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1hr，於其中添加水，用8M氫氧化鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(343mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 359.3。
C)(3-(4-羥基甲基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於4-((苯甲氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基 -1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(343mg)及二碳酸二第三丁酯(0.27mL)之甲醇(10mL)溶液中添加10%鈀-碳(107mg)。於氫氛圍下將反應混合物在50℃攪拌4hr。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.15(3H,s),1.33(3H,s),1.49(9H,s),1.81-1.91(1H,m),2.35-2.49(1H,m),3.65(1H,dd,J=10.6,8.0Hz),3.73-3.78(4H,m),3.82-3.92(1H,m),3.99(1H,dd,J=10.6,8.0Hz),7.79(1H,s),8.63(1H,brs).
D)(3-(4-甲醯基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於(3-(4-羥基甲基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(174mg)之乙腈(5.0mL)溶液中添加Dess-Martin氧化劑(348mg)。將反應混合物於室溫攪拌3hr，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。殘留物不經進一步純化而用於下一個步驟。
E)(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於得自實施例4步驟D之(3-(4-甲醯基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(173mg)、2M二甲胺THF溶液(0.39mL)及乙酸(30μL)之THF(5.0mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(220mg)。 將反應混合物於室溫攪拌16hr，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)，然後HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA))而純化殘留物，並於減壓下濃縮所得分液而得到標題化合物(112mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.09(3H,s),1.29(3H,s),1.48(9H,s),2.24(6H,s),2.32-2.43(3H,m),3.53-3.61(1H,m),3.74(3H,s),3.93-4.00(1H,m),7.78(1H,s),8.66(1H,brs).
F)(4-(4-((3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(109mg)之甲醇(3.0mL)溶液中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌3hr，於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物、HATU(140mg)及2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑基-4-羧酸(128mg)之DMF(5.0mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.16mL)。將反應混合物於室溫攪拌3hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)，然後矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(136mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(3H,s),1.38(3H,s),1.55(9H,s),2.25(6H,s),2.34-2.51(3H,m),3.63(1H,dd,J=10.6,8.9Hz),3.82(3H,s),4.02(1H,dd,J=10.9,7.0Hz),4.82(1H,d,J=8.8Hz),4.87(1H,d,J=8.6Hz),7.76-7.80(1H,m),8.19(1H,s),8.31-8.36(2H,m),8.50(1H,d,J=5.1Hz),11.33(1H,s).
G)N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(134mg)之甲醇(3.0mL)溶液中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌20hr，於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該溶液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)，然後HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA))而純化殘留物，並於減壓下濃縮所得分液而得到標題化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.25(6H,s),2.35-2.51(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.97-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.83(1H,t,J=6.8Hz),7.20-7.23(1H,m),7.34(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,dd,J=5.3,0.6Hz),8.30(1H,s),11.31(1H,s).
實施例5 N-(1-甲基-3-((4S)-4-(甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.5g)之THF(75mL)溶液中添加酞酐(2.2g)，並將混合物於室溫攪拌1hr。於減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶於乙酸酐(50mL)，並將溶液於80℃攪拌2hr。冰冷卻反應混合物，於其中添加發煙硝酸(0.68mL)，於冰冷卻下將混合物攪拌1hr，使其回溫至室溫。於其中添加發煙硝酸(0.66mL)，並將混合物於室溫攪拌20min。將反應混合物冷卻至0℃，於其中添加8M氫氧化鈉水溶液，經過濾收集產生之沉澱物而得到標題化合物(2.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.04(3H,s),7.84(2H,dd,J=5.5,3.1Hz),8.00(2H,dd,J=5.5,3.1Hz),8.28(1H,s).
B)(3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.2g)之甲醇(41mL)溶液中添加10%鈀-碳(864mg)及二碳酸二第三丁酯(2.8mL)，並於氫氛圍下將混合物於室溫攪拌過夜。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.1g)。
MS(ESI+)，實測值：243.1。
C)(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於(3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(1.8g)之甲醇(26mL)溶液中添加聯胺單水合物(0.38mL)，並將混合物於室溫攪拌3hr。濃縮反應混合物，並經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.1g)。
MS(ESI+)，實測值：157.1。
D)((2S)-4-((4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-羥基-4-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
於(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(1.0g)、(3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(1.5g)及HATU(2.2g)之DMF(24mL)溶液中添加二異丙基乙胺(1.2mL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到粗製品(2.6g)。於冰冷卻下在硼氫化鋰(0.26g)之THF(20mL)懸浮液中添加粗製品(2.2g)之甲醇(10mL)溶液，並將混合物於0℃攪拌1hr。將水加至反應混合物中，並於減壓下濃縮混合物。用乙酸乙酯萃取殘留物，用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.6g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 448.7。
E)((3S)-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苯甲酯
於冰冷卻下在((2S)-4-((4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-羥基-4-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(1.6g)、三正丁基膦(1.3mL)、甲苯(18mL)及THF(6.0mL)之混合物中添加40%偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(1.8mL)，並將混合物於60℃攪拌1hr。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.3g)。
MS(ESI+)，實測值：330.1。
F)((3S)-1-(4-(((2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苯甲酯
將((3S)-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苯甲酯(1.3g)及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(15mL)之混合物於室溫攪拌1.5hr，於減壓下蒸發溶劑。於殘留物、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(1.2g)及HATU(1.4g)之DMF(16mL)溶液中添加二異丙基乙胺(2.7mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.0g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 699.2。
G)(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於((3S)-1-(4-(((2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苯甲酯(1.0g)、THF(7.2mL)及甲醇(7.2mL)之混合物中添加10%鈀-碳(154mg)，於氫氛圍下將混合物在室溫攪拌1.5hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(817mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 565.1。
H)N-(1-甲基-3-((4S)-4-(甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(83mg)之THF(0.73mL)溶液中添加37%福馬林(32μL)，並將混合物於室溫攪拌3hr。冰冷卻反應混合物，於其中添加硼氫化鈉(28mg)及甲醇(0.73mL)，於冰冷卻下將混合物攪拌1hr。於減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶於TFA(0.70mL)，將溶液於室溫攪拌20min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.28(3H,s),2.38(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.85(1H,dd,J=17.1,7.2Hz),3.35-3.41(1H,m),3.66(1H,dd,J=10.6,3.1Hz),3.81(3H,s),3.99(1H,dd,J=10.6,6.4Hz),4.17-4.31(2H,m),7.16(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.20(1H,s),7.64(1H,t,J=6.6Hz),8.25(1H,d,J=5.3Hz),8.26(1H,s),8.88(1H,s),11.02(1H,s).
實施例6 N-(1-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯丁醯胺
於冰冷卻下在4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(310mg)及三乙胺(0.37mL)之THF(8.8mL)溶液中添加4-氯丁醯氯(0.22mL)，並將混合物於0℃攪拌30min。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(456mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 280.0。
B)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯丁醯胺(456mg)之DMF(8.1mL)溶液中添加氫化鈉60%礦油分散液(72mg)，並將混合物於0℃攪拌30min。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純 化殘留物而得到標題化合物(114mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 244.0。
C)(4-(4-胺甲醯基-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(519mg)及1-羥基苯并三唑銨鹽(306mg)之DMF(6.7mL)溶液中添加N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(385mg)，並將混合物於室溫攪拌2hr。於其中添加二異丙醚，經過濾收集沉澱物而得到標題化合物(519mg)。
MS(ESI-)：[M-H]- 385.1。
D)(4-(4-((1-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
將1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(59mg)、(4-(4-胺甲醯基-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(93mg)、碘化亞銅(I)(4.6mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(5.1μL)及磷酸三鉀(102mg)之THF(1.2mL)溶液用微波輻射於120℃攪拌14hr。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(8.7mg)。
MS(ESI+)，實測值：450.1。
E)N-(1-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4- 基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((1-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(8.7mg)溶於TFA(0.30mL)，並將溶液於室溫攪拌3hr。於減壓下濃縮反應混合物，並經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(4.5mg)。
實施例7 N-(3-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸
於4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(312mg)之水(2.0mL)及甲苯(2.0mL)混合溶劑之溶液中添加依康酸(245mg)。將反應混合物於120℃攪拌5hr，於減壓下蒸發溶劑。殘留物不經進一步純化而用於下一個步驟。
B)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在得自實施例7步驟A之1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(511mg)之THF(3.0mL)溶液中添加1.1M硼烷-THF錯合物之THF溶液(5.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌20hr，並用乙酸乙酯稀釋。用飽和鹽水洗滌稀釋溶液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)及(甲醇/乙酸 乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(84mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 273.8。
C)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮
於1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(84mg)及1H-咪唑(27mg)之DMF(3.0mL)溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(54mg)。將反應混合物於室溫攪拌20hr，並用乙酸乙酯稀釋。用水及飽和鹽水洗滌稀釋溶液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(44mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 388.0。
D)N-(3-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例6步驟D及實施例3步驟H相同之方式得到標題化合物(1.0mg)。
實施例8 N-(3-(3-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲腈
於1-甲基-1H-吡唑-3-胺(223mg)之環戊基甲醚(5.0mL)溶液中添加1-氰基環丙烷羧酸乙酯(0.90mL)。將反應混合物於120℃攪拌30hr，並用乙酸乙酯稀釋。用水及飽和鹽水洗滌稀釋溶液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶 劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(237mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 190.8。
B)N-(3-(3-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟B、C及I相同之方式得到標題化合物。
實施例9 N-(3-((4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)N-(3-((4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟I相同之方式得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2。
B)N-(3-((4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於N-(3-((4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺(32mg)之THF(2.0mL)溶液中添加1M四正丁基氟化銨THF溶液(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5hr。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標 題化合物(10mg)。
實施例11 N-(3-(3-氰基-3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)3-乙基-1-(4-氟苯甲醯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲腈
於冰冷卻下在1-(4-氟苯甲醯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲腈(25g)之DMF(215mL)溶液中添加氫化鈉60%礦油分散液(6.5g)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1hr，並於其中緩慢添加碘乙烷(17mL)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌2hr，並倒入10%檸檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(23g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(3H,t,J=7.5Hz),1.76-1.87(1H,m),2.06-2.17(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.63(1H,dt,J=13.3,6.5Hz),3.99-4.07(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.61-7.70(2H,m).
B)3-乙基-2-側氧基吡咯啶-3-甲腈
於3-乙基-1-(4-氟苯甲醯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲腈(11g)之THF(80mL)溶液中添加辛胺(8.5mL)。將反應混合物於室溫攪拌60hr，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(5.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,t,J=7.4Hz),1.70-1.84(1H,m),2.00-2.16(1H,m),2.22(1H,ddd,J=13.5,7.6,6.4 Hz),2.61(1H,ddd,J=13.0,7.7,4.9Hz),3.34-3.46(1H,m),3.47-3.61(1H,m),6.63(1H,brs).
C)N-(3-(3-氰基-3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟A、B、C及I相同之方式得到標題化合物。
實施例13-I N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽 A)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
用與實施例1步驟A至I相同之方式得到標題化合物。
MS(ESI+)，實測值：478.2。
B)N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(280mg)及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(4.0mL)之甲醇(1.0mL)溶液於室溫攪拌3hr。用乙酸乙酯(3.0mL)稀釋反應混合物，並經過濾收集沉澱固體，用乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(195mg)。
實施例13-II N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽水合物 A)3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
將3-碘-1-甲基-1H-吡唑(200mg)、3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(109mg)、碘化亞銅(I)(73mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.083mL)及磷酸三鉀(408mg)之環戊基甲醚(4mL)溶液於120℃攪拌過夜。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(170mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：194.1
B)3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(170mg)之乙酸酐(2.1mL)溶液中添加發煙硝酸(0.073mL)，於冰冷卻下將混合物攪拌1.5hr。將反應混合物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(170mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：239.1
C)1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡 咯啶-2-酮
於氫氛圍下將3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(170mg)、10%鈀-碳(76mg)、THF(2mL)及甲醇(2mL)之混合物在室溫攪拌2hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(140mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：208.9。
D)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(140mg)、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(260mg)及HATU(383mg)之DMF(3mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.352mL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。用水(5mL)稀釋反應混合物，經過濾收集沉澱物，用水洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(280mg)。
MS(ESI+)，實測值：478.2。
E)N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽水合物
將(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(280mg)及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL)之甲醇(1mL)溶液於室溫攪拌3hr。用乙酸乙酯 (3mL)稀釋反應混合物，並經過濾收集沉澱固體，用乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(195mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.23(6H,s),2.05(2H,t,J=7.0Hz),3.76-3.90(5H,m),4.32-4.49(2H,m),7.28(1H,dd,J=5.9,1.5Hz),7.44(1H,s),8.21-8.31(2H,m),8.51(1H,brs),8.96(1H,s),10.92(1H,s).
元素分析值計算值C；47.42，H；4.74，N；18.43，Cl；6.67%(C21H22F3N7O3.HCl.H2O)
實測值C；47.20，H；4.63，N；18.32，Cl；6.55%
實施例14 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(光學異構物)
經由SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=740/260/1)解析消旋N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(37mg)而得到具有較短滯留時間之標題化合物(14mg)。
使用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=740/260/1，流速：4mL/min)分析標題化合物時，滯留時間為3.93min。
實施例15 N-(3-((4S)-4-甲氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)(4S)-4-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於(4S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(158mg)之THF(3.0mL)溶液中添加1M四正丁基氟化銨THF溶液(1.1mL)，並將混合物於室溫攪拌2hr。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯及正丁醇萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(97mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 182.1。
B)(4S)-4-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於冰冷卻下在(4S)-4-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(97mg)之THF(3.0mL)溶液中添加氫化鈉60%礦油分散液(24mg)，於冰冷卻下將混合物攪拌10min。於冰冷卻下將碘甲烷(50μL)加至反應混合物中，並將該混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(30mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 196.1。
C)N-(3-((4S)-4-甲氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟B至J相同之方式得到標題化合物。
實施例16 N-(3-((4S)-4-(二甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸第三丁基酯
於冰冷卻下在1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.336g)及(3S)-4-第三丁氧基-3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(1.0g)之DMF(17.28mL)溶液中添加HATU(1.577g)及二異丙基乙胺(0.905mL)，並將混合物於室溫攪拌2hr。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(1.17g)。
MS(ESI+)，實測值：257.1。
B)((2S)-1-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸第三丁酯
於(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(1.17g)之THF(10.6mL)/甲醇(5.29mL)混合溶劑之溶液中添加硼氫化鋰(0.484g)，並將混合物於室溫攪拌2hr，然後於60℃經3hr。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。 用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.553g)。
MS(ESI+)，實測值：243.1。
C)((3S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
於冰冷卻下在((2S)-1-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(553.0mg)及三正丁基膦(0.924mL)之甲苯(9mL)/THF(3mL)混合溶劑之溶液中添加40%偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(0.954mL)，並將混合物於60℃攪拌1hr。於減壓下濃縮反應混合物，並經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(358mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：281.2。
D)(4S)-4-(二甲基胺基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於((3S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(340mg)之乙酸乙酯(1.2mL)溶液中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(6.0mL)，並將混合物於室溫攪拌2hr，並於減壓下濃縮。於冰冷卻下在殘留物與37%福馬林(0.45mL)之甲醇(6.1mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3g)，將混合物於0℃攪拌40min。將反應混合物倒入0.5M氫氧化鈉水溶液中，依次用乙酸乙酯及第二丁醇萃取混合物。合併萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶 劑。將殘留物溶於濃硫酸(4.0mL)，於冰冷卻下在其中添加發煙硝酸(0.25mL)，並將混合物於室溫攪拌2hr。用8M氫氧化鈉水溶液中和反應混合物，依次用乙酸乙酯及第二丁醇萃取混合物。合併萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(70mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 254.1。
E)(4S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-酮
於氫氛圍下將(4S)-4-(二甲基胺基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(69.9mg)、10%鈀-碳(24.9mg)及甲醇(1.38mL)之混合物在室溫攪拌1hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(55.6mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：224.1。
F)(4-(4-((3-((4S)-4-(二甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(4S)-1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-酮(69.9mg)、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(146mg)及HATU(143mg)之DMF(1.57mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.082mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5hr。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(63.7mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 593.3。
G)N-(3-((4S)-4-(二甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((3-((4S)-4-(二甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(63.6mg)及TFA(2mL)之混合物於室溫攪拌30min，並於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，於其中添加Amberlyst A21，並將混合物於室溫攪拌30min。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯/己烷再結晶殘留物而得到標題化合物(38.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.18(6H,brs),2.58(1H,dd,J=17.1,7.3Hz),2.77(1H,dd,J=17.1,7.8Hz),3.11-3.27(1H,m),3.73(1H,dd,J=10.4,6.5Hz),3.81(3H,s),3.99(1H,dd,J=10.4,7.2Hz),4.13-4.33(2H,m),7.16(1H,dd,J=5.4,1.5Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,0.5Hz),7.63(1H,t,J=6.5Hz),8.24(1H,dd,J=5.4,0.5Hz),8.26(1H,s),8.89(1H,s),10.91(1H,s).
實施例17 N-(3-((5S)-4-羥基-3,3,5-三甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4- 基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 A)(5S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-3,3,5-三甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
將3-碘-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(197mg)、(5S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-3,3,5-三甲基吡咯啶-2-酮(200mg)、碘化亞銅(I)(30mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(33μL)及磷酸三鉀(330mg)之環戊基甲醚(5.0mL)溶液於120℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液、水及飽和鹽水洗滌混合物，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)然後矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(90mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.2。
B)N-(3-((5S)-4-羥基-3,3,5-三甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽
於氫氛圍下將(5S)-4-((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)-3,3,5-三甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(90mg)、10%鈀-碳(25mg)、THF(4.0mL)及甲醇(4.0mL)之混合物在室溫攪拌5hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。於殘留物、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(91mg)及HATU(107mg)之DMF(3.0mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.12mL)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，用 乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。將所得固體及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)之甲醇(0.50mL)溶液於室溫攪拌3hr。於減壓下濃縮反應混合物，並將所得固體及Amberlyst A21(註冊商標)(100mg)之甲醇(3.0mL)溶液於室溫攪拌10min。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA))純化殘留物，並於減壓下濃縮所得分液而得到標題化合物(15mg)。
實施例18 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(光學異構物)
經由SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=740/260/1)解析消旋N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(37mg)而得到具有較長滯留時間之標題化合物(13mg)。
使用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=740/260/1，流速：4mL/min)分析標題化合物時，滯留時間為5.55min。
實施例19 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於密封管中將2-溴-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(150mg)、嗎啉(89mg)、碳酸鉀(188mg)及碘化亞銅(I)(26mg)溶於DMF(5.0mL)，於氮氛圍下將該溶液於125℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用飽和氯化銨水溶液洗滌混合物3次，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘留物溶於THF(3mL)，於其中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.68mL)，並將混合物於室溫攪拌4hr。用2M鹽酸酸化反應混合物並調為pH=3，於減壓下濃縮。將殘留物、1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(213mg)、HATU(389mg)及三乙胺(0.29mL)溶於DMF(4.0mL)，並將該溶液於室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並用飽和氯化銨水溶液洗滌混合物3次，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.0mg)。
實施例20 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將2-苯基-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(86mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)、THF(1.0mL)及乙醇(1.0mL)之混合物於室溫攪拌1hr。用水稀釋反應混合物，用2M鹽酸中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物、1-(4- 胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(82mg)及HATU(181mg)之DMF(2.0mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.14mL)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(14mg)。
實施例23 N-(3-(4-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2,4-二側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
用與實施例1步驟A至I相同之方式得到標題化合物。
B)(4-(4-((3-(4-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2,4-二側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(40mg)及乙醇(2.0mL)之混合物中添加硼氫化鈉(3.8mg)，並將混合物於室溫攪拌2hr。用數滴飽和氯化銨水溶液使反應淬息，並用乙酸乙酯稀釋。用飽和鹽水洗滌萃取液3次，經無水硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮而得到標題化合物(32mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 594.3。
C)N-(3-(4-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟J相同之方式得到標題化合物。
實施例28 N-(3-((4S)-4-乙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(51mg)之吡啶(0.30mL)溶液中添加乙酸酐(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌10min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/甲醇)純化殘留物。將殘留物溶於TFA(0.45mL)，並將溶液於室溫攪拌10min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/甲醇/己烷再結晶而得到標題化合物(19mg)。
實施例29 N-(1-甲基-3-((4S)-4-((甲基磺醯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(51mg)之THF(0.45mL)溶液中添加三乙胺(19μL)及甲烷磺醯氯(8.0μL)，並將混合物於室溫攪拌1hr。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於TFA(0.45mL)，並將溶液於室溫攪拌20min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/甲醇/己烷再結晶而得到標題化合物(24mg)。
實施例30 N-(3-((4S)-4-(二乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(82mg)及乙醛(32mg)之THF(0.24mL)/甲醇(0.48mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154mg)，並將混合物於0℃攪拌2hr。於減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶於TFA(0.70mL)，並將溶液於室溫攪拌20min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(34mg)。
實施例31 N-(1-甲基-3-((4S)-4-(嗎啉-4-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)- 1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(79mg)及碳酸氫鈉(70mg)之甲苯(0.70mL)溶液中添加2,2'-二溴二乙醚(0.035mL)，並將混合物於100℃攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於TFA(0.70mL)，並將溶液於室溫攪拌30min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(3.3mg)。
實施例32 N-(3-((4S)-4-(乙胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
於(4-(4-((3-((4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(42mg)之THF(1.0mL)溶液中添加乙醛(37μL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。於其中添加硼氫化鈉(28mg)及甲醇(0.20mL)，將混合物於室溫攪拌1hr，並於減壓下濃縮。將殘留物溶於TFA(0.70mL)，並將溶液於室溫攪拌20min。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用 乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(14mg)。
實施例33 N-(3-(4-胺基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 A)甲烷磺酸1-(4-(((2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基酯
將(4-(4-((3-(4-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(40mg)溶於乙腈(2.0mL)，於其中添加三乙胺(14μL)及甲烷磺醯氯(5.7μL)，將該混合物於室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並用飽和氯化銨水溶液洗滌混合物3次，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(15mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 672.2。
B)(4-(4-((3-(4-疊氮基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
將甲烷磺酸1-(4-(((2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基酯(15mg)溶於DMF(0.50mL)，於其中添加疊氮化鈉(22mg)及18-冠-6(5.9 mg)，並將混合物於室溫攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用飽和氯化銨水溶液洗滌混合物3次，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(5.0mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 619.1。
C)N-(3-(4-胺基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽
將(4-(4-((3-(4-疊氮基-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(5.0mg)溶於甲醇(2.0mL)。於其中添加10%鈀-碳(0.086mg)，並於氫氛圍下將混合物於室溫攪拌過夜。用甲醇稀釋反應溶液，通過矽藻土過濾混合物，並於減壓下濃縮濾液。將殘留物溶於TFA(0.50mL)，並將溶液於室溫攪拌20min。於減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶於數滴乙腈中。於其中添加二異丙醚，移除上澄液而得到標題化合物(2.0mg)。
實施例34 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺 A)3-(1,3-噻唑-2-基硫基)苯甲酸甲酯
於3-硫基苯甲酸甲酯(375mg)及碳酸鉀(616mg)之DMF(11mL)溶液中添加2-氯-1,3-噻唑(533mg)，並將混合物於100℃攪拌過夜，冷卻至室溫。於其中添加氫化鈉60%礦油 分散液(89mg)，並將混合物於100℃攪拌3hr。於室溫將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(76mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 252.2。
B)3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲酸甲酯
於3-(1,3-噻唑-2-基硫基)苯甲酸甲酯(76mg)之乙酸乙酯(1.5mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸(225mg)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。依次用飽和碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(82mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.96(3H,s),7.65-7.71(2H,m),7.99(1H,d,J=3.2Hz),8.29-8.35(2H,m),8.74(1H,dd,J=1.5,1.4Hz).
C)3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲酸
於3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲酸甲酯(82mg)之甲醇(1.5mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.58mL)，並將混合物於室溫攪拌2hr。冰冷卻反應混合物，於其中添加1M鹽酸(1.0mL)，經過濾收集沉澱物而得到標題化合物(67mg)。
MS(ESI-)：[M-H]- 268.0。
D)N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺
於1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(30mg)及3-(1,3-噻唑-2-基磺醯基)苯甲酸(33.0mg)之DMF(0.61mL)溶液中添加HATU(56mg)及二異丙基乙胺(43μL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水中，經過濾收集沉澱物，用矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(40mg)。
實施例47 N-(1-甲基-3-((3R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)(3R)-3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯
於(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁酸(0.30mL)及DMF(20μL)之THF(5.0mL)溶液中添加氯化乙二醯(0.25mL)。將反應混合物於室溫攪拌3hr，並於其中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg)及三乙胺(0.62mL)。將反應混合物於室溫攪拌15hr，並用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(345mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 226.2.
B)(2R)-4-羥基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺
於冰冷卻下在硼氫化鋰(97mg)之THF(5.0mL)溶液中 添加(3R)-3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(240mg)之甲醇(1.0mL)溶液。將反應混合物於室溫攪拌2hr，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(208mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 197.8。
C)(3R)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮
於(2R)-4-羥基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(216mg)及三正丁基膦(0.54mL)之THF(10mL)溶液中添加40%偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(1.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌15hr，並用乙酸乙酯稀釋。用飽和鹽水洗滌稀釋溶液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)，然後HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA))而純化殘留物，於所得分液中添加乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮溶劑而得到標題化合物(97mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 180.3。
D)N-(1-甲基-3-((3R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例1步驟B及實施例3步驟C、D及H相同 之方式得到標題化合物。
實施例48 N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮
將3-碘-1-甲基-1H-吡唑(250mg)、1-甲基咪唑啶-2-酮(120mg)、碘化亞銅(I)(46mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.052mL)及磷酸三鉀(510mg)之環戊基甲醚(5mL)溶液在120℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依次用飽和氯化銨水溶液、水及飽和鹽水洗滌混合物。經無水硫酸鎂乾燥萃取液，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(161mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：180.8。
B)1-甲基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮
於冰冷卻下在1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(161mg)之乙酸酐(2.1mL)溶液中添加發煙硝酸(0.074mL)，並於冷卻下將混合物攪拌1.5hr。將反應混合物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(101mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：226.1。
C)(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於氫氛圍下將1-甲基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(101mg)、10%鈀-碳(47mg)、THF(2mL)及甲醇(2mL)之混合物在室溫攪拌2hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。於殘留物、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(174mg)及HATU(205mg)之DMF(3mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.157mL)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷洗滌而得到標題化合物(138mg)。
MS(ESI+)，實測值：465.0。
D)N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(138mg)及4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2mL)之甲醇(1mL)溶液於室溫攪拌2hr。於減壓下濃縮反應混合物，將殘留物溶於甲醇(4mL)。於其中添加Amberlyst A21(300mg)，將混合物於室溫攪拌10min，並過濾。於減 壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用DMF/水再結晶而得到標題化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.88(3H,s),3.51-3.60(2H,m),3.77(3H,s),3.80-3.87(2H,m),4.17-4.32(2H,m),7.14-7.24(2H,m),7.59(1H,t,J=6.5Hz),8.17-8.28(2H,m),8.86(1H,s),11.33(1H,s).
實施例49 N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基胺基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例3步驟G及H相同之方式得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 521.2.
實施例51 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺 A)2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
將嗎啉(1.5mL)及2-溴-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(200mg)之混合物於50℃攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(193mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 242.8。
B)N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
於2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(100mg)之乙醇(6.0mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並將混合物於室溫攪拌44hr，用1M鹽酸(3.0mL)中和，並於減壓下濃縮。於殘留物中添加1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(50mg)、HATU(101mg)、DMF(6.0mL)及三乙胺(57μL)，並將混合物於室溫攪拌20hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並於其中添加水。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用二異丙醚/乙酸乙酯混合溶劑洗滌所得固體，於減壓下乾燥而得到標題化合物(69mg)。
實施例52 6-乙醯基-N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺
於室溫在1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(50mg)、6-乙醯基吡啶-2-羧酸(37mg)及HATU(101mg)之DMF(3.0mL)溶液中添加乙基二異丙胺(71μL)，將混合物攪拌20hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，於其中添加水。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(74mg)。
實施例53 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-羥基乙基)吡啶-2-甲醯胺
於室溫在6-乙醯基-N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺(32mg)及甲醇(5.0mL)之混合物中添加硼氫化鈉(5.3mg)，並將混合物於室溫攪拌3hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，於其中添加水。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用二異丙醚洗滌所得固體，於減壓下乾燥而得到標題化合物(25mg)。
實施例54 N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺
於0℃在6-乙醯基-N-(3-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醯胺(35mg)及THF(3.0mL)之混合物中添加3M甲基溴化鎂二乙醚溶液(0.33mL)，並將混合物於室溫攪拌4hr。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，於其中添加水。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，用二異丙醚洗滌所得固體，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(14mg)。
實施例55 N-(1-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑啶-2-酮
用與實施例1步驟A相同之方式得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 168.2。
B)3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑啶-2-酮
於冰冷卻下在3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑啶-2-酮(85mg)之濃硫酸(2.5mL)溶液中添加發煙硝酸(32μL)，並將混合物於0℃攪拌2hr。於冰冷卻下用8M氫氧化鈉水溶液中和反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(58mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 213.1。
C)2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸五氟苯基酯
於2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(315mg)、五氟苯酚(0.10mL)及三乙胺(0.23mL)之DMF(4.1mL)溶液中添加HATU(371mg)，並將混合物於室溫攪拌2hr。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(450mg)。
MS(ESI+)，實測值：497.9。
D)(4-(4-((1-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2- 三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於氫氛圍下將3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑啶-2-酮(58mg)、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸五氟苯基酯(197mg)、10%鈀-碳(29mg)及三乙胺(76μL)之甲醇(1.4mL)溶液於室溫攪拌過夜。通過矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(28mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 552.2。
E)N-(1-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
用與實施例6步驟E相同之方式得到標題化合物。
實施例56 N-(3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲醯胺 A)1-(2-(苯甲氧基)乙基)咪唑啶-2-酮
於冰冷卻下在咪唑啶-2-酮(500mg)之DMF(5.0mL)溶液中添加氫化鈉60%礦油分散液(232mg)，於冰冷卻下將混合物攪拌20min。將((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.83mL)加至反應混合物中，將混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱 層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(388mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 220.9。
B)(4-(4-((3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
用與實施例1步驟B至J相同之方式得到標題化合物。MS(ESI+)：[M+H]+ 685.3。
C)N-(3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(53mg)之TFA(2.0mL)溶液於室溫攪拌2hr。於減壓下濃縮反應混合物，經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(23mg)。
實施例57-I N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(400mg)之TFA(4.0mL) 溶液於室溫攪拌3hr，於減壓下濃縮反應混合物。於氫氛圍下(3atm)將所得殘留物及20%氫氧化鈀-碳(80mg)之乙酸(10mL)溶液在室溫攪拌5hr。通過膜濾器過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)然後矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物。用乙酸乙酯/己烷(1：1)混合溶劑洗滌所得固體，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(100mg)。
實施例57-II N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)膠基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮
於冰冷卻下在1-甲基-1H-吡唑-3-胺(10g)之THF(100mL)溶液中逐滴添加1-氯-2-(異氰酸基)乙烷(8.33mL)。將反應混合物於室溫攪拌30min，於冰冷卻下在其中添加第三丁基氧化鉀(12.71g)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，於減壓下蒸發溶劑。於殘留物中添加水(100mL)，將混合物攪拌30min，經由過濾收集沉澱物，用水洗滌。於所得固體及第三丁基氧化鉀(9.86g)之DMF(127mL)溶液中添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(13.29mL)，並將混合物於60℃攪拌30min。於減壓下濃縮反應混合物，於殘留物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(21.3g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：301.3。
B)1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮
於冰冷卻下在乙酸酐(22mL)中添加發煙硝酸(2.76mL)，將混合物攪拌5min。於冰冷卻下在所得溶液中逐滴添加1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(10g)之乙酸酐(44mL)溶液，並將混合物於0℃攪拌30min。用水稀釋反應混合物，用8M氫氧化鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(8.20g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：346.3。
C)(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯
於氫氛圍下，將1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(8.14g)、10%鈀-碳(2.508g)、二碳酸二第三丁酯(8.21mL)及甲醇(81.4mL)之混合物在室溫攪拌6hr，然後於60℃經2.5hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液，並經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(7.65g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：326.2。
D)1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羥基乙基)咪唑啶-2-酮鹽酸鹽
於(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(7.65g)中添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(76.5mL)，並將混合物於室溫攪拌30min。於減壓下濃縮反應混合物，於殘留物中添加甲醇(30mL)，將混合物攪拌10min，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(5.21g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：226.1。
E)(4-(4-((3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羥基乙基)咪唑啶-2-酮鹽酸鹽(5.21g)、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(6.43g)、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.45g)及1-羥基苯并三唑水合物(3.56g)之DMF(64.3mL)溶液中添加三乙胺(5.55mL)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於反應混合物中添加1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羥基乙基)咪唑啶-2-酮鹽酸鹽(435mg)、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(318mg)、1-羥基苯并三唑水合物(254mg)及三乙胺(0.463ml)，並將混合物於室溫攪拌3hr。用水使反應淬息，並將混合物於室溫攪拌30min。再次於其中添加水，並將混合物於室溫攪拌30min。經過濾收集沉澱物，用水洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(7.56g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：595.1。
F)N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(1.00g)及3M氫化氯之乙酸乙酯/甲醇(1：1)(10mL)混合溶劑溶液之混合物於室溫攪拌過夜。經過濾收集沉澱物，並用乙酸乙酯/甲醇(9：1)洗滌所得固體，於減壓下乾燥。於所得固體中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.39ml)及水(4ml)，並將混合物於室溫攪拌30min，然後於0℃經30min。經過濾收集沉澱物，用水洗滌，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(531mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.34-3.38(2H,m),3.58-3.68(4H,m),3.77(3H,s),3.80-3.87(2H,m),4.10-4.35(2H,m),4.86(1H,brs),7.07-7.25(2H,m),7.56(1H,t,J=6.48Hz),8.12-8.30(2H,m),8.86(1H,s),11.26(1H,s).
實施例58 N-(1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺水合物 A)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
於冰冷卻下在1-甲基-1H-吡唑-3-胺(500mg)之THF(10mL)溶液中逐滴添加1-氯-2-(異氰酸基)乙烷(0.442mL)。將 反應混合物於室溫攪拌30min，並於冰冷卻下在其中添加第三丁基氧化鉀(635mg)。將反應混合物於0℃攪拌30min，然後於室溫1hr，並於冰冷卻下在其中添加二碳酸二第三丁酯(1.793mL)、三乙胺(1.076mL)及4-二甲基胺基吡啶(62.9mg)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，於冰冷卻下在其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。並用乙酸乙酯/己烷再結晶殘留物，用二異丙醚洗滌而得到標題化合物(910mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.56(9H,s),3.80(3H,s),3.90(4H,s),6.72(1H,d,J=2.6Hz),7.24(1H,d,J=2.3Hz)
B)3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
於冰冷卻下在乙酸酐(30mL)中添加發煙硝酸(3.77mL)，將混合物攪拌5min。於冰冷卻下將所得溶液逐滴加至3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(12.1g)之乙酸酐(60mL)溶液中，並將混合物於0℃攪拌30min。用水稀釋反應混合物，用8M氫氧化鈉水溶液中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(11.3g)。
MS(ESI+)，實測值：256.1。
C)3-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
於氫氛圍下將3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(11.1g)、10%鈀-碳(3.79g)及二碳酸二第三丁酯(10.76mL)之甲醇(100mL)溶液在室溫攪拌9hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(7.61g)。
MS(ESI+)，實測值：270.1。
D)1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮鹽酸鹽
將3-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(7.61g)溶於2M氫化氯甲醇溶液中(50mL)，並將混合物於60℃攪拌3hr。冰冷卻反應混合物，於其中添加乙酸乙酯(50mL)，經過濾收集沉澱物，並於減壓下乾燥而得到標題化合物(4.15g)。
MS(ESI+)，實測值：182.2。
E)(4-(4-((1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(3.09g)、2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(5.50g)、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.27g)及1-羥基苯并三唑水合物(2.39g)之DMA(40mL)溶液中添加三乙胺(3.96mL)， 並將混合物於室溫攪拌1hr，然後於50℃經3hr。冰冷卻反應混合物，並於其中添加水。經過濾收集沉澱物，依次用DMA/水(1/2)、水及二異丙醚洗滌。將所得固體懸浮於乙醇中，將懸浮液於室溫攪拌15min，經過濾收集固體，用乙醇洗滌而得到標題化合物(4.46g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：551.1。
F)N-(1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺水合物
將(4-(4-((1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸第三丁酯(4.40g)溶於4M氯化氫乙酸乙酯溶液(20mL)及2M氫化氯甲醇溶液(20mL)之混合物中，並將混合物於60℃攪拌2hr。將乙酸乙酯(20mL)加至反應混合物中，將混合物冷卻至室溫，並經過濾收集沉澱物。將所得固體懸浮於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和懸浮液，經過濾收集不溶固體，並用二甲基亞碸/水再結晶而得到粗製品(3.60g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.51(2H,dd,J=9.2,8.2Hz),3.77(3H,s),3.89(2H,dd,J=9.2,7.2Hz),4.18-4.30(2H,m),7.14(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.19(1H,dd,J=1.3,1.0Hz),7.37(1H,s),7.60(1H,t,J=6.5Hz),8.21(1H,s),8.23(1H,d,J=5.4Hz),8.86(1H,s),11.35(1H,s).
經由HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA))純化 粗製品(2.63g)，並於減壓下蒸發所得分液之溶劑。將殘留物溶於二甲基亞碸，於其中逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將混合物於室溫攪拌30min。經過濾收集沉澱物，並用二甲基亞碸/水再結晶所得晶體而得到標題化合物(2.19g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.51(2H,dd,J=8.6,7.0Hz),3.77(3H,s),3.89(2H,dd,J=9.2,7.0Hz),4.18-4.30(2H,m),7.14(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.19(1H,s),7.37(1H,s),7.60(1H,t,J=6.5Hz),8.21(1H,s),8.23(1H,d,J=5.1Hz),8.86(1H,s),11.35(1H,s).
元素分析值計算值C；46.10，H；4.09，N；23.92%(C18H17N8O3F3．H2O)
實測值C；46.13，H；4.08，N；23.85%
實施例59 2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)(4-溴吡啶-2-基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯
於(4-溴吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(46.1g)、氫化鈉60%礦油分散液(10.13g)及DMF(338mL)之混合物中添加溴甲基環丙烷(19.64mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，並倒入水/乙酸乙酯混合物中，過濾混合物。分離濾液之有機層，用水及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留 物而得到標題化合物(55.2g)。
MS(ESI+)，實測值：271.0.
B)(環丙基甲基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於氮氛圍下將(4-溴吡啶-2-基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯(55.2g)、聯硼酸頻那醇酯(55.7g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(6.89g)、乙酸鉀(33.1g)及DMF(694mL)之混合物於80℃攪拌過夜，倒入水/乙酸乙酯混合物中，通過矽藻土過濾混合物。分離濾液之有機層，用飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(58.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.14-0.21(2H,m),0.34-0.41(2H,m),1.05-1.16(1H,m),1.35(12H,s),1.51(9H,s),3.83(2H,d,J=7.1Hz),7.34(1H,dd,J=4.9,0.9Hz),7.88(1H,dd,J=1.0,0.9Hz),8.39(1H,dd,J=4.9,1.0Hz).
C)2-(2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
將(環丙基甲基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(48.3g)、2-溴-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(25.8g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.79g)、碳酸鉀(32.4g)及DME(489mL)/水(98mL)之混合物於80℃攪拌4hr，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水 硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(33.3g)。
MS(ESI+)，實測值：332.1。
D)2-(2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸
將2-(2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(13.88g)及2M氫氧化鈉水溶液(140mL)之乙醇(140mL)/THF(140mL)混合溶劑溶液於室溫攪拌4hr，用2M鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(12.32g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 0.19-0.29(2H,m),0.37-0.47(2H,m),1.11-1.23(1H,m),1.51(9H,s),3.86(2H,d,J=6.8Hz),7.65(1H,dd,J=5.1,1.5Hz),8.30(1H,s),8.56(1H,dd,J=5.1,0.7Hz),8.98(1H,s),13.37(1H,brs).
E)(環丙基甲基)(4-(4-((3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於氫氛圍下(4atm)將1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(500mg)及20%氫氧化鈀-碳(185mg)之乙酸(15mL)溶液在室溫攪拌4hr。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將殘留物、2-(2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(780mg)、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(277 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(222mg)及三乙胺(0.605mL)之DMF(6mL)溶液混合物於室溫攪拌過夜，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(208mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+：567.2。
F)2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(環丙基甲基)(4-(4-((3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(208mg)、4M氯化氫乙酸乙酯溶液(5mL)及甲醇(5mL)之混合物於50℃攪拌1hr，冷卻反應混合物，於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於水，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化該溶液，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.19-0.26(2H,m),0.42-0.49(2H,m),1.01-1.12(1H,m),3.17(2H,t,J=6.2Hz),3.34-3.38(2H,m),3.58-3.69(4H,m),3.77(3H,s),3.80-3.88(2H,m),4.86(1H,t,J=5.5Hz),6.98-7.04(2H,m),7.06(1H,s),8.14(1H,d,J=5.1Hz),8.20(1H,s),8.83(1H,s),11.26(1H,s).
實施例60 2-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 A)2-(2-胺基吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺(4.28g)、2-溴-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(4.28g)、碳酸鉀(5.38g)及DME(78mL)/水(19.45mL)之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.712g)，並於氬氛圍下將混合物於80℃攪拌3hr，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，並經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.42g)。
MS(ESI+)：[M+H]+：234.0。
B)2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
將2-(2-胺基吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(75.9mg)、二碳酸二第三丁酯(0.151mL)及第三丁醇(2.0mL)之混合物於室溫攪拌2hr，然後於50℃經15hr，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，用二異丙醚洗滌而得到標題化合物(58.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.55(9H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.42(1H,brs),7.71(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),8.32(1H,s),8.36(1H,dd,J=5.4,0.7Hz),8.57(1H,s).
C)2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)吡啶 -4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
於2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(58mg)之DMF(2mL)溶液中添加氫化鈉60%礦油分散液(9.05mg)，然後於其中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(74.5mg)。將反應混合物於室溫攪拌30min，用乙酸乙酯稀釋，並於其中添加水。分離有機層，用水及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(69.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.56(9H,s),4.33-4.49(4H,m),5.99-6.34(1H,m),7.75(1H,dd,J=5.1,1.5Hz),8.33(1H,s),8.41(1H,s),8.47(1H,d,J=5.1Hz).
D)2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸
於2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(69.4mg)之甲醇(5mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，將混合物攪拌45min。用1M鹽酸中和反應混合物，並於減壓下蒸發甲醇。用乙酸乙酯萃取殘留物，經無水硫酸鎂乾燥萃取液，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(57.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(9H,s),4.40(2H,td,J=14.2,4.3Hz),6.15-6.50(1H,m),7.70(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),8.29(1H,s),8.58(1H,dd,J=5.1,0.7Hz),8.97(1H,s),13.38(1H,brs).
E)(4-(4-((3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2-酮(74mg)之THF(3mL)/甲醇(3mL)混合溶劑之溶液中添加10%鈀-碳(22.8mg)，於氫氛圍下將混合物在室溫攪拌3hr。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將殘留物及2-(2-((第三丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(30.9mg)溶於DMF(3mL)，並於其中添加HATU(63.6mg)。將混合物於室溫攪拌22hr，用乙酸乙酯稀釋，並於其中添加水。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(52.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55(9H,s),3.55-3.65(2H,m),3.66-3.77(4H,m),3.81(3H,s),3.89-4.00(2H,m),4.39(2H,td,J=13.3,4.5Hz),4.55(2H,s),5.97-6.36(1H,m),7.21-7.36(5H,m),7.73(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),8.19(1H,s),8.31(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,d,J=5.1Hz),11.60(1H,s).
F)2-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
將(4-(4-((3-(3-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2- 基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸第三丁酯(52.2mg)及TFA(3mL)之混合物於室溫攪拌3hr，並濃縮。將殘留物溶於乙酸(5mL)，於其中添加20%氫氧化鈀碳(3.0mg)，並於氫氛圍下(3atm)將混合物在室溫攪拌2hr，並過濾。於減壓下濃縮濾液，並經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，用二異丙醚洗滌而得到標題化合物(17.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.45-3.52(2H,m),3.65-3.74(2H,m),3.78-3.93(5H,m),3.93-4.00(2H,m),4.01-4.10(2H,m),4.86(1H,t,J=5.7Hz),5.79-6.15(2H,m),7.09(1H,dd,J=5.4,1.2Hz),7.45(1H,s),8.18-8.23(2H,m),8.26(1H,s),11.47(1H,s).
實施例61 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(光學異構物)
經由SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H(商標名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=860/140/1)解析消旋N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(66mg)而得到具有較短滯留時間之標題化合物(22mg)。
使用SFC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=860/140/1，流速：4mL/min)分析標題化合物時，滯留時間為4.60min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.26(6H,s),2.34-2.50(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.84(1H,t,J=6.7Hz),7.22(1H,s),7.34(1H,dd,J=5.4,1.2Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,d,J=5.1Hz),8.30(1H,s),11.30(1H,s).
實施例62 N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(光學異構物)
經由SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H(商標名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=860/140/1)解析消旋N-(3-(4-((二甲基胺基)甲基)-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(66mg)而得到具有較長滯留時間之標題化合物(20mg)。
使用SFC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=860/140/1，流速：4mL/min)分析標題化合物時，滯留時間為5.84min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.26(6H,s),2.34-2.50(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.84(1H,t,J=6.7Hz),7.22(1H,s),7.34(1H,dd,J=5.4,1.2Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,d,J=5.1 Hz),8.30(1H,s),11.30(1H,s).
實施例77 N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA(商標名)，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：己烷/乙醇=500/500)解析消旋N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(399mg)，並用THF/二異丙醚再結晶具有較短滯留時間之化合物(186.7mg)而得到標題化合物(183.7mg)。
使用HPLC(管柱：CHIRALPAK IA(商標名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries製造，移動相：己烷/乙醇=5/5，流速：0.5mL/min)分析標題化合物時，滯留時間為14.56min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(3H,d,J=7.1Hz),1.89(1H,dq,J=12.6,8.7Hz),2.40-2.50(1H,m),2.74-2.85(1H,m),3.83(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.94-4.02(1H,m),4.12-4.24(2H,m),4.84(1H,t,J=6.6Hz),7.22(1H,s),7.35(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),8.21(1H,s),8.27(1H,d,J=4.6Hz),8.30(1H,s),11.35(1H,s).
下列表1-1至1-32中顯示根據上述製造方法或實施例或其類似之方法而製造之實例化合物。表中之MS意指實際測量值。
實驗例1 IRAK-4酵素抑制試驗
用LANCE方法(PerkinElmer)測量測試化合物之IRAK-4酵素抑制活性。首先，將用分析緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、 0.01% Tween 20、0.01% BSA)稀釋之測試化合物以每孔2μL加至384孔盤中。然後，於每孔添加2μL分別經分析緩衝液稀釋為240ng/mL及37.5nM之IRAK-4(Carna Biosciences,Inc.)及螢光標記之肽基質(ULight-ACC肽，PerkinElmer)溶液。然後，經由每孔添加2μL用分析緩衝液製備之1.5mM ATP溶液而開始酵素反應。於室溫反應1hr後，每孔添加6μL製備成20mM EDTA、1nM銪標記抗磷酸化ACC抗體(PerkinElmer)之檢測緩衝液(PerkinElmer)。置於室溫1hr後，經由孔盤檢測儀，Envision(PerkinElmer)，測量螢光強度(激發波長340nm，螢光波長665nm，延遲時間100微秒)。將未加酵素之孔之螢光強度當成100%抑制而計算各化合物之相對值抑制活性。
下列表2顯示濃度1μM之化合物之IRAK-4酵素抑制率。
實驗例2 大鼠之R848耐受度試驗
使用6週齡雄性LEW/CrlCrlj(Lewis)大鼠(Japane Charles River Laboratories)，每組8隻。將R848(Enzo Life Sciences)溶於二甲基亞碸(500mM)，用鹽水將溶液濃度調為300μM，將其中1.0mL腹膜內給藥大鼠。在給藥R848前1hr先口服給予化合物。口服給予0.5%甲基纖維素(5mL/kg)作為對照組。給藥R848後1hr從腹主動脈收集血液。將血液置於4℃過夜，經離心收集血清。用Human TNF-alpha Quantikine ELISA Kit(R&D Systems)測量血清中產生之腫瘤壞死因子α(TNF α)量。使用Shirley-Williams試驗檢驗劑量依賴性，及p0.05時評估為顯著級別。表3顯示其結果。
實驗例3 大鼠之NC1誘導腎炎
使用8週齡雌性WKY大鼠(Japan Charles River Laboratories)，每組7隻。將牛NC1(第四型膠原之α 3鍵上的非膠原結構域，Chondrex,inc)溶於磷酸鹽緩衝液而調成濃度0.3mg/mL。於其中添加相等量之完全佛朗氏佐劑(H37 Ra,Diffco)而得到乳狀液。將乳狀液(0.2mL)經皮內注射至大鼠尾頭(第0天)。口服給藥化合物5星期(第0至第35天，每天2次)。給予0.5%甲基纖維素(5mL/kg)作為對照組。在前1天(前值)及第35天收集尿液4hr。於4℃將收集之尿液在400G離心5min，將上澄液維持於-80℃，測量肌酐及蛋白量。於第0天及第35天測量體重。經由Dunnett試驗分析各組間之比較，p0.05時評估為有意義級別。表4及表5顯示其結果。
調配例1(膠囊製造)
將1)、2)、3)及4)混合並填充入明膠膠囊。
調配例2(錠劑製造)
將1)、2)、3)及4)總量(30g)與水一起揉捏、真空乾燥並過篩。將過篩之粉末與4)(14g)及5)(1g)混合，經由壓錠機衝壓混合物，由此得到每錠含30mg實施例1化合物 之1000片錠劑。
調配例3(軟膏製造)
於研缽中將1)及2)混合均勻，在邊揉捏下於其中逐漸添加3)而使總重為100g，將所得揉捏產物分裝填充入管中而得到軟膏。
[產業可利用性]
本發明化合物具有優異之IRAK-4抑制作用，適用作為炎症、自體免疫疾病、骨關節退化性疾病、腫瘤疾病等之預防或治療藥劑。
本申請案係以在日本2013年11月8日提交之專利申請案No.2013-232571及2014年6月23日提交之專利申請案No.2014-128562為基礎，將其全部內容包含於本文中。

Claims (17)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其鹽： 其中R1為視需要經取代之芳香雜環基或視需要經取代之C6-14芳基；R2為氫原子或取代基；R3及R4獨立為氫原子或取代基，或R3及R4共同視需要形成視需要經取代之環；R5及R6獨立為氫原子或取代基，或R5及R6共同視需要形成視需要經取代之環；X為CR7R8、NR9、O或S；R7及R8獨立為氫原子或取代基，或R7及R8共同視需要形成視需要經取代之環；及R9為氫原子或取代基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為芳香雜環基或C6-14芳基，其各視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之雜環基、C3-10環烷基磺醯基、C1-6烷基-羰基、芳香雜環基磺醯基及鹵化硫基之 取代基取代；R2為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C3-10環烷基或視需要經取代之非芳香雜環基；R3及R4獨立為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；R5及R6獨立為(1)氫原子、(2)羥基、(3)視需要經取代之C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經選自(i)視需要經取代之C1-6烷基、(ii)視需要經取代之C1-6烷基-羰基及(iii)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基之取代基單-或二-取代之胺基、(6)視需要經取代之非芳香雜環基、(7)羧基或(8)視需要經C1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，或R5及R6共同視需要形成視需要經取代之非芳香雜環或視需要經取代之C3-10環烷；X為CR7R8、NR9、O或S；R7及R8獨立為氫原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或羥基，或R7及R8共同視需要形成視需要經取代之C3-10環烷或視需要經取代之非芳香雜環；及R9為氫原子、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基或視需要經取代之C7-16芳烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中X為CR7R8或NR9；及R3及R4皆為氫原子。
  4. N-(3-(3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺或其鹽。
  5. N-(1-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺或其鹽。
  6. N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺或其鹽。
  7. 一種醫藥，其包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥，其為介白素1受體相關激酶4抑制劑。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥，其為自體免疫疾病及/或炎症之預防或治療藥劑。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥，其為多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、痛風或花粉熱之預防或治療藥劑。
  11. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於預防或治療自體免疫疾病及/或炎症。
  12. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於預防或治療多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、痛風或花粉熱。
  13. 一種抑制哺乳動物中之介白素1受體相關激酶4之方法，其包括給予哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  14. 一種預防或治療哺乳動物之自體免疫疾病及/或炎症之 方法，其包括給予哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  15. 一種預防或治療哺乳動物之多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、痛風或花粉熱之方法，其包括給予哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  16. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造預防或治療自體免疫疾病及/或炎症之藥劑。
  17. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造預防或治療多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、痛風或花粉熱之藥劑。
TW103138324A 2013-11-08 2014-11-05 雜環化合物 TW201605847A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013232571 2013-11-08
JP2014128562 2014-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201605847A true TW201605847A (zh) 2016-02-16

Family

ID=51999482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103138324A TW201605847A (zh) 2013-11-08 2014-11-05 雜環化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9321757B2 (zh)
EP (1) EP3066094B1 (zh)
JP (1) JP6412148B2 (zh)
CN (1) CN105899505B (zh)
BR (1) BR112016010041B1 (zh)
CA (1) CA2929316C (zh)
EA (1) EA201690952A1 (zh)
ES (1) ES2777123T3 (zh)
TW (1) TW201605847A (zh)
UY (1) UY35821A (zh)
WO (1) WO2015068856A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
BR112016010041B1 (pt) * 2013-11-08 2023-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto heterocíclico com uma ação inibitória de irak-4, composição farmacêutica, e, uso do composto
CN108473501B (zh) * 2016-02-18 2021-07-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物、其组合物及使用方法
EP3438109B1 (en) * 2016-03-31 2021-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN106317952B (zh) * 2016-08-19 2018-03-09 福建中烟工业有限责任公司 一种增白组合物、其制备方法及用途
JP2019196309A (ja) * 2016-09-15 2019-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP4212523A1 (en) * 2016-10-26 2023-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
CN110494434B (zh) * 2017-03-14 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 吡唑并氯苯基化合物、其组合物及其使用方法
BR112019024322A2 (pt) 2017-05-22 2020-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
KR20200140302A (ko) 2018-04-05 2020-12-15 메르크 파텐트 게엠베하 타입 ii irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3553061A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-16 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) New inhibitors of bone resorption
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
KR102625224B1 (ko) 2018-10-31 2024-01-15 주식회사 큐로젠 피라졸-온 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
BR112022008610A2 (pt) 2019-11-05 2022-08-09 Dermira Inc Composições tópicas compreendendo inibidores de irak4 para uso em tratamento de condições dermatológicas caracterizadas por inflamação
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4172163A4 (en) * 2020-06-30 2024-07-24 Dermira Inc IRAK4 INHIBITORS AND TOPICAL USES THEREOF
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1836188A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
JP5063700B2 (ja) * 2006-10-31 2012-10-31 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
EP2070924A1 (de) * 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
MX2012011533A (es) * 2010-04-07 2012-12-17 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso.
BR112016010041B1 (pt) * 2013-11-08 2023-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto heterocíclico com uma ação inibitória de irak-4, composição farmacêutica, e, uso do composto

Also Published As

Publication number Publication date
CN105899505B (zh) 2018-08-28
ES2777123T3 (es) 2020-08-03
US20160311811A1 (en) 2016-10-27
JP2016535772A (ja) 2016-11-17
EP3066094B1 (en) 2020-01-08
CN105899505A (zh) 2016-08-24
UY35821A (es) 2015-06-30
BR112016010041A2 (pt) 2020-10-27
JP6412148B2 (ja) 2018-10-24
US9321757B2 (en) 2016-04-26
CA2929316A1 (en) 2015-05-14
EA201690952A1 (ru) 2016-08-31
US9890145B2 (en) 2018-02-13
WO2015068856A1 (en) 2015-05-14
BR112016010041B1 (pt) 2023-04-18
US20150133451A1 (en) 2015-05-14
CA2929316C (en) 2021-12-28
EP3066094A1 (en) 2016-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201605847A (zh) 雜環化合物
US11851449B2 (en) Heterocyclic amide compounds having an RORvt inhibitory action
ES2793014T3 (es) Derivados de oxadiazol útiles como inhibidores de HDAC
JP6689297B2 (ja) 複素環化合物
AU2015285142B2 (en) Heterocyclic compounds and their use as Retinoid-related orphan receptor (ROR) gamma-T inhibitors
EP3187497A1 (en) Heterocyclic compound
US10357484B2 (en) Heterocyclic compound
WO2018052058A1 (ja) 複素環化合物
WO2013100027A1 (ja) 複素環化合物
TW201602105A (zh) 雜環化合物
CA2943643A1 (en) Heterocyclic compound
CN107835800B (zh) 环状化合物
WO2015146928A1 (ja) 複素環化合物