KR20200140302A - 타입 ii irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IRAK 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 IRAK 억제제로서 화학식(I)의 화합물 및 암 치료에서의 이들의 용도, 및 염증성 질환, 자가면역 질병, 및 암을 포함하는 IRAK 과발현과 관련된 다른 질병의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.
키나아제는 단백질, 지질, 당, 뉴클레오시드 및 다른 세포성 대사산물의 인산화를 촉매하고 진핵세포 생리학의 모든 점에서 중요한 역할을 한다. 특히 단백질 키나아제 및 지질 키나아제는 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인과 같은 세포외 조절자 또는 자극에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화 및 생존을 조절하는 신호전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 2개 집단으로 분류되며, 이들은 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 것들과 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 것들 2개 집단으로 분류된다.
키나아제는 항염증 약물의 개발의 중요한 치료 표적(Cohen, 2009. Current Opinion in 세포 Biology 21, 1-8)이며, 예를 들어 적응가능하고 선천적인 면역 반응의 조직화에 관련이 있는 키나아제가 있다. 특히 흥미로운 키나아제 표적은 IRAK 패밀리의 구성원들이다.
IRAK(IL-1 수용체 관련 키나아제)는 TNF-R, IL-1b-R, IL-18R 및 톨-유사 수용체의 하류에서 Ser/Thr 키나아제 신호전달이다. 결국 IRAK는 JNK/p38 및 NFkB 활성화를 중재하여 염증촉진(pro-inflammatory) 사이토카인 생성을 유도한다. 4개 패밀리 구성원으로부터 단지 IRAK1 및 4는 키나아제 활성을 가지며, 여기서 IRAK4는 동일한 경로 내에서 IRAK1의 상류에서 작용한다. 골수성 세포에서 IRAK1은 LPS-유도된 IL-8 및 ILF-ν 방출, STAT3 활성화, IL10 방출 및 β2-인테그린-중재 세포 스프레딩(spea디ng)에 필요하다. pDC'에서, IRAK는 INF-a의 9-유도된 방출 및 TLR7을 중재한다. T 세포에서, IRAK는 IL-18-유도된 Th1 세포 증식 및 INF-ν 생성뿐만 아니라 IL-2 생성 및 증식을 중재한다. IRAK의 발현은 특히 내피세포, 상피(epithelium), 대식세포, 단핵구, 비만 세포, 과립구, 수지상 세포, B, T 및 NK 세포에서 특히 높다. IRAK-1 또는 4가 결핍된 마우스는 TLR7/9 활성화에 대한 반응에서 손상된 INF-a 생성을 나타내어, IL-I8 또는 IL-1에 대한 반응으로 NFkB를 활성화시키는데 실패하고, Th1 및 NK 세포에 의해 INF-ν 생성이 크게 감소하는 것을 나타낸다. 이들은 또한 LPS-유도된 심부전, CIA, 카라기난(Carageenan), 폐 염증 및 섬유증 및 MOG-유도된 EAE의 모델에서 보호된다. IRAK1 인산화는 RA 환자의 윤할막의 LPS 치료시 증가된다. IRAK1에서 SNP는 SLE와 관련되어 있다.
인터류킨-1 수용체-관련 키나아제(IRAK)는 내세포성 신호전달 네트워크 제어 염증의 조절에 임계적으로 관련된다(Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7).
IRAKs는 많은 세포타입에서 발현되고 톨-유사 수용체(TLRs)를 포함하는 다양한 세포 수용체로부터 신호를 중재할 수 있다. IRAK4는 TLR3를 제외하고 모든 톨-유사 수용체(TLR) 및 인터루킨-1(IL-1) 수용체의 하류에서 활성화된 초기 단백질 키나아제로 여겨지고, IRAK1의 빠른 활성화 및 IRAK2의 느린 활성화를 통해 선천적인 면역 시스템에서 신호전달을 시작한다. IRAK1은 IL-1 타입 1 수용체와 공동 면역촉발시키는 IL-1 종속 키나아제 활성의 생화학적 정제를 통해 1차적으로 확인되었다(Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2는 IRAK1에 유사한 시퀀스에 대한 인간 발현된 시퀀스 태그(EST) 데이터베이스의 조사에 의해 확인되었다(Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3(또한 IRAKM라 함)는 식물성혈구응집소-활성화된 말초혈액 백혈구(human phytohemagglutinin-activated peripheral blood leukocyte, PBL) cDNA 라이브러리를 스크린하기 위하여 IRAK1에 큰 상동성을 갖는 폴리펩티드를 암호화하는 쥐과 EST 시퀀스를 사용하여 확인되었다 (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4는 보편적인 cDNA 라이브러리의 PCR 및 IRAK-유사 시퀀스에 대한 데이터베이스 조사에 의해 확인되었다 (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
야생-타입 키나아제 대신에 촉매적으로 불활성 돌연변이 IRAK4를 발현하는 마우스는 몇가지 TLR 아고니스트에 의해 촉발된 패혈성 쇼크에 완전히 저항적이며 IL-1에 대한 이들 반응에 손상된다. 유전적 손상으로 인하여 IRAK4가 결핍된 아이들은 화농균(pyogenic bacteria)에 의해 감염 재발로 고통을 받는다. IRAK-종속 TLR 및 IL-IR은 일부 화농균에 대해 어린시절 면역성에 대해서는 필수적이나 성인에서 대부분 감염에서는 방어면역에서 불필요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러므로 IRAK4 억제제는 박테리아 및 바이러스 감염에 대해 지나치게 민감하게 만들지 않고 성인들의 만성 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). 강력한 IRAK4 억제제가 개발되었다(Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1는 IRF7의 TLR7 -중재되고 TLR9-중재된 활성화 및 인터페론-알파(IFN-α)의 제조에 필수적이며, 이는 IRAK1 억제제가 전신홍반루푸스 (SLE)의 치료에 유용할 수 있다는 것을 암시한다. IRAK2는 IRAK4의 하류에서 활성되고, 염증전 사이토카인 생성에서 중요 역할을 한다. 그러므로, IRAK2 억제제는 염증성 질환에 유용할 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 다음 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매 화합물, 염, 수화물 및 스테레오아이소머를 제공한다:
여기서 각 A', L, X, Y, Z, R1, 및 R2는 이하 정의되고 실시예에 설명되어 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IRAK와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 적당한 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 포유류, 특히 인간의 질병 상태에서 IRAK의 활성 또는 기능을 조절, 특히 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라 자가 면역, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경변성 질병, 박테리아 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 정자 활력, 적혈구 결핍증, 이식편 거부반응, 폐손상, 호흡기관 질환, 허혈 장애, 및 암으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 타입 II 모드의 결합을 갖는 IRAK-4 및/또는 IRAK-1에 대해 선택적인 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 타입 II 모드의 결합을 갖는 IRAK-4 및/또는 IRAK-1에 대해 선택적인 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
1.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 양상에서, 본 발명은 IRAK의 억제제를 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물은 여기 설명된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수 들은 여기 정의되고 설명되어 있다.
2.
화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것들을 포함하고, 여기 개시된 류, 하부 류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것처럼 달리 정의되지 않으면 다음 정의들을 적용할 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원자들은 원자 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed )에 따라 동일하다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 이론은 "Organic Chemistry"[Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 설명되어 있고, 그 전체 내용은 여기 참조로서 설명되어 있다.
여기 사용된 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱기"는 직쇄(즉, 비분지된) 또는 분지된, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하나 아로마틱은 아닌(또한 여기서는 ""카르보사이클" "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"라 함) 모노시클릭하이드로카본 또는 비시클릭하이드로카본을 의미하며, 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는다. 다르게 특정하지 않는 한, 앨리패틱기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기는 1-5 앨리패틱기 탄소 원자를 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬")는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 의미하나, 아로마틱은 아니며 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는다. 예시적 앨리패틱기는 선형 또는 분지된, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알킬 기 및 이들의 하이브리드이고, 예를 들어(시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이 있다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다. 예시적 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인(임의 산화된 형태의 질소, 황, 또는 인; 4차화된 형태의 임의 염기성 질소 또는; 헤테로 시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼) 또는 NR+ (N-치환 피롤리디닐에서 처럼)을 포함)을 의미한다.
여기 사용된 용어 "불포화된"은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모이어티를 의미한다.
여기 사용된 것으로서 용어, "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 직쇄 또는 분지된 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알킬렌 사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌"는 2가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬" 은 폴리메틸렌기, i.e., -(CH2)n-이고, 여기서 n 은 양의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌기이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌" 은 2가 알케닐기을 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기이다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
사용된 용어 "아릴"은 단독 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 처럼 보다 큰 모이어티의 일부로서 총 5 내지 14 링 구성원을 갖는 모노시클릭 및 비시클링 링 시스템을 의미하며, 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 아로마틱이며 여기서 상기 시스템의 각 링은 3 내지 7 링 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 링"과 교환가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴 기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 유사한 것들이고, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 여기 사용된 것으로 용어 "아릴"의 범위내에 포함되는 것은, 아로마틱링이 하나 이상의 비아로마틱링에 융착된 기, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것들이다.
단독 또는 e.g., "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자; 및 탄소원자 외에 1 내지 5 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황를 의미하고, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태이 염기성 질소를 포함한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 포함하고, 및 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황을 포함하고, 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 또한 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융착된 기이며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로아로마틱 링 위에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로아릴" 는 용어 "헤테로아릴 링", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로아로마틱"와 교환가능하게 사용되며, 이들 중 임의 것은 선택적으로 치환되는 링을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 링" 은 교환가능하게 사용되고, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 안정한 5- 내지 7-구성원자 모노시클릭 또는 7-10-구성원자 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미하고, 탄소원자 외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4의 상기 정의된 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로시클의 링 원자를 참조하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 상기 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼), 또는 +NR (N-치환 피롤리디닐에서 처럼)이다.
헤테로시클릭 링은 결과적으로 안전한 구조체가 되는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소원자에서 펜던트 기에 부착될 수 있고, 상기 링 원자들 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴뉴클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼"는, 여기서 교환가능하게 사용되고, 또한 헤테로시클릭 링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링에 융착되는 기를 포함하고, 예를 들어 인돌릴, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하고, 부착 라디칼 또는 부착점이 헤테로시클릭 링 위에 있다. 헤테로시클릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "부분적으로 불포화된"은, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 여기 정의된 것으로서 불포화 다중 사이트를 갖는 링을 포함하고자 하는 것이나 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하고자 의도한 것은 아니다.
여기 설명된 것으로서, 본 발명의 특정 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로 용어 "치환"은 용어 "선택적으로"가 선행되거나 또는 그렇지 않거나 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. "치환" 은 다음 구조체로부터 분명하거나 내포된 하나 이상의 수소에 적용한다(e.g., 
는 적어도 
이고; 및 
는 적어도
또는 
이다. 다르게 지정하지 않는 한, "선택적으로 치환된"기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에서 적당한 치환기를 가지며, 임의 주어진 구조체에서 하나 이상의 위치는 특정된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다르다. 본 발명에 의해 가시화된 치환기들의 조합은 안정하거나 화학적으로 용이한 화합물을 결과적으로 형성하는 것들이 바람직하다. 여기 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 생성, 검출, 및 특정 실시예에서, 이들의 회수, 정제, 및 여기 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도가 가능하게 하는 조건을 부여하도록 할 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물들을 의미한다.
"선택적으로 치환"기의 치환가능한 탄소 원자에서 적당한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°으로 선택적으로 치환된, -CH=CHPh,; R°으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2, 여기서 각 R°은, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되고, 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 구성원자 헤테로아릴 링), 또는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4의 헤테로원자를 갖는 아릴링, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 독립적인 2개 출현은 이들 중개 원자들과 함께 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링를 형성한다.
R°(또는 R°의 독립적인 2개 출현은 이들 중개 원자와 함께 형성된 링) 위 적당한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이며, 여기서 각 R●는, 비치환되거나 또는 "할로"가 선행되는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이다. R° 의 포화된 탄소원자 위의 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된"기의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*은 독립적으로 각각 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 비치환 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된"기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다. -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 R* 독립적인 각 출현은 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 비치환 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링으로부터 선택된다.
R*의 앨리패틱 상의 적당한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하며, 여기서 각 R●는, 비치환되거나, 또는 "할로"로 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐에 의해서만 치환되고, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링이다.
"선택적으로 치환된"기의 치환가능한 질소 위의 적당한 치환기는 -R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는 -N(R+)S(O)2R+을 포함하며, 여기서 각 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 비치환 -OPh, 또는 비치환 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 독립적인 2개의 R+는 이들의 중간의 원자와 함께 비치환 3-12-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 모노- 또는 비시클릭 링 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴을 형성한다.
R+ 의 앨리패틱기 상의 적당한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각 R●는 비치환 또는 "할로"가 선행하는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5-6-구성원자 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링이다.
특정 실시예에서, 용어 "선택적으로 치환", "선택적으로 치환 알킬," "선택적으로 치환 "선택적으로 치환 알케닐", "선택적으로 치환 알킬", "선택적으로 치환 카르보시클릭", "선택적으로 치환 아릴", " 선택적으로 치환 헤테로아릴", "선택적으로 치환 헤테로시클릭" 및 임의의 다른 선택적으로 치환된 기는, 여기 사용된 것으로서, 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함하는 전형적인 치환기들과 그 위의 1, 2, 또는 3 이상의 수소 원자의 독립적 교체에 의해 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O-알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)- 카르보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-카르보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알킬, -OCO2- 카르보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH- 알킬, -OCONH-카르보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카르보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-카르보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH-카르보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-카르보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알키닐, -NHC(NH)NH-카르보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-카르보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카르보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알킬, -S(O)-카르보시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클릴. -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알킬, -SO2NH-카르보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH- 헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, - NHSO2-알킬, -NHSO2-카르보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카르보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S-알키닐, -S-카르보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 하등 동물 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기적 반응 및 이와 유사한 것들없이 사용하기에 적당하고, 합리적인 이득/위험 비율에 비례하는 이들 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 설명하고 있으며, 여기 참조로서 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도한 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 당해 기술 분야에서 사용된 다른 방법, 예를 들어 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토메이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적당한 염기로부터 유래한 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 게다가, 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절할 때, 무독성 암모늄, 4기 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 여기 묘사된 구조체들은 또한 모든 아이소머들(e.g., 구조체의 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널)) 형태; 예를 들어 각 비대칭 센터에 대하여 R 및 S 구성; Z 및 E 이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포메이셔널 아이소머를 포함하도록 하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 화합물의 단일 입체화학적 아이소머뿐만 아니라 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널) 혼합물이 본 발명의 범위 내이다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토우머릭 형태는 본 발명의 범위 내이다.
추가적으로, 다르게 언급되지 않는 한, 여기 묘사된 구조체는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 트리튬으로 교체, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 교체된 것을 포함하는 본 구조체를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 속한다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다는 것을 의도한다. 화학식 I의 화합물의 동위원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자는 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수가 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 교체된다는 것을 제외하고는 본 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 이용가능하고 잘 알려진 방법으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI의 동위원소를 각각 포함한다. 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 화학식 I의 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 수 많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사선동위원소, 예를 들어 3H 또는 14C가 통합된, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 의약 및/또는 기질 조직 분배 분석에 적당하다. 이들 방사선 동위원소, i.e. 트리튬(3H) 및 탄소-14 (14C)는, 단순한 제조 및 우수한 검출가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물에 넣는 것은 동위원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사산물 안정성으로 인하여 치료적 장점을 갖는다. 보다 높아진 대사산물 안정성은 직접적으로 증가된 인비보 반감기 또는 낮아진 용량으로 번역되고, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낼 것이다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 합성 반응식 및 관련된 설명, 분문의 실시예 및 제조 부분에 개시된 절차를 수행하여, 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체를 비-동위원소표지된 반응체와 교체하는 것으로 통상 제조될 수 있다.
중수소(2H)는 또한 1차 동력학적 동위원소 효과(primary kinetic isotope effect)의 방법으로 화합물의 산화적 물질 대사를 조절하기 위한 목적으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있다. 1차 동력학적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환 결과인 화학 반응의 속도 변화이며, 이는 결국 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저상태 에너지에서 변화에 의해 야기된다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합의 기저 상태 에너지를 낮추게 되므로 속도 제한 결합 절단의 감소를 야기하게 된다. 만약 결합 절단이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내 또는 근방에서 일어난다면, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명: 만약 중수소가 비교환가능한 위치에서 탄소 원자에 결합된다면, kM/kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보 화합물의 프로파일은 급격하게 변형될 수 있고 그 결과 약동학적 성질이 개선된다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 통상의 기술자는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들은 산화적 물질대사에 민감하다고 가정하는 것이 논리적이다. 현재 이용가능한 인비트로 간 마이크로솜 어세이는 이 타입의 산화적 물질대사 과정에서 귀중한 정보를 제공하고, 이는 결국 그러한 산화적 물질대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 합리적으로 디자인할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일에서 커다란 개선이 얻어지고, 인비보 반감기(t/2), 최대 치료 효과(Cmax)의 농도, 용량 반응 곡선 하위 영역(AUC), 및 F의 증가 측면에서, 그리고 클리어런스, 용량 및 물질 단가의 감소 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 한 것이다: 산화적 물질대사, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소원자에 결합된 수소원자에 대한 다중의 강력한 공격 사이트를 갖는 화학식 I의 화합물은, 일부, 대부분 또는 모든 이들 수소 원자는 중수소 원자에 의해 교체되는, 다양한 수소 원자들의 조합이 중수소 원자에 의해 교체되는 일련의 유사물로서 제조된다. 반감기 결정은 산화적 물질대사에 대한 저항의 개선이 개선되는 정도를 선호적이고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이 방법에서, 모 화합물의 반감기는 이 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 연장될 수 있다는 것이 결정된다.
화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환은 또한 원하지 않는 무독성 대사산물을 줄이거나 제거하기 위하여 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼의 호의적인 변형을 얻기 위하여 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 만약 무독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 분열을 통해 일어난다면, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아니라고 할지라도 중수소화된 유사물이 원하지 않는 대사산물의 생성을 크게 줄이거나 제거할 것이라고 가정하는 것이 합리적일 수 있다. 게다가 중수소-수소 교환과 관련하여 당해 기술 상태에서 정보가, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에 발견될 수 있다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "조절자(modulator)"는 측정가능한 친화도를 갖는 표적에 결합 및/또는 억제하는 화합물로 정의된다.
특정 실시예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 결합 상수 및/또는 IC50를 갖는다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다,"는, 상기 화합물, 또는 이들의 조성물의 부재시, 본 발명의 화합물을 포함하는 샘플, 또는 이들의 조성물, 및 IRAK, 및 IRAK를 포함하는 등가 샘플 사이의 IRAK 활성에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 가시화된 치환기 및 변수의 조합은 결과적으로 안정한 화합물을 형성하는 것들만이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은 여기 상세히 설명된 목적(대상에 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하고 제조가 가능하도록 충분한 안정성을 갖는 화합물을 의미한다.
여기 변수의 정의에서 화학적 기의 목록에서 설명은 임의 단일기 또는 목록의 조합으로서 변수의 정의들을 포함한다. 여기 변수의 예들의 설명은 단일 실시예 또는 임의 실시예 또는 이들 부분과 조합하는 실시예를 포함한다.
3.
예시적 화합물의 설명
일 양상에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서:
A'는 C=O, C(R)2 또는 NR이고;
L는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링로부터 선택된 2가 기이고; 각각은 선택적으로 치환되고;
X는 CR 또는 N이고;
Y는 NR 또는 S이고;
Z는 CR 또는 N이고;
R1 는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴링으로부터 선택되며; 각각은 선택적으로 치환되고;
R2 은 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
각 R은 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는
동일한 원자 위 2개 R기는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하고; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, A'는 C=O이다. 특정 실시예에서, A' 는 C(R)2이다. 특정 실시예에서, A' 는 NR이다.
특정 실시예에서, A' 는 C=O, CH2, CHOH, 또는 NH이다.
특정 실시예에서, A' 는 C=O이다. 특정 실시예에서, A' 는 CH2이다. 특정 실시예에서, A' 는 CHOH이다. 특정 실시예에서, A' 는 NH이다.
특정 실시예에서, L는 2가 선택적으로 치환 C3-10 아릴이다. 특정 실시예에서, L는 2가 선택적으로 치환 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, L는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 2가 선택적으로 치환 3-7 구성원자 헤테로시클릭링이다. 특정 실시예에서, L는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 2가 선택적으로 치환 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, L는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌릴리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 크산테닐로부터 선택된 2가 기이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, L은 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리디아지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 옥세타닐, 및 아제티디닐으로부터 선택된 2가기이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, L는 페닐, 시클로헥실, 및 시클로헥세닐로부터 선택된 2가이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, L가 다음으로부터 선택된 2가이다:
특정 실시예에서, 상기 제시된 L의 정의에서, 각 기는 보여진 방향 또는 역방향일 수 있다
(e.g., 
는 
및 
둘 다이다).
특정 실시예에서, X는 CR이다. 특정 실시예에서, X는 CH이다. 특정 실시예에서, X는 N이다.
특정 실시예에서, Y는 NR이다. 특정 실시예에서, Y는 NMe이다. 특정 실시예에서, Y는 S이다.
특정 실시예에서, Z는 CR이다. 특정 실시예에서, Z는 CH이다. 특정 실시예에서, Z는 N이다.
특정 실시예에서, Z는 N이고, Y는 NR이고, 및 X는 CR이다.
특정 실시예에서, Z는 N이고, Y는 NR이고, 및 X는 N이다.
특정 실시예에서, Z는 N이고, Y는 S이고, 및 X는 CR이다.
특정 실시예에서, Z는 CR이고, Y는 NR이고, X는 N이다.
특정 실시예에서, R1 은 C3-10 아릴이다.
특정 실시예에서, R1 는
특정 실시예에서, R2 는 C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴링이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, R2 는 C1-6 앨리패틱이다.
특정 실시예에서, R2 는C3-10 아릴이다.
특정 실시예에서, R2 는 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링이다.
특정 실시예에서, R2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다.
특정 실시예에서, R2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R2은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 C1-6 앨리패틱 또는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다.
특정 실시예에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실이거나, 또는 R2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 4 구성원자 헤테로시클릭 링이다.
특정 실시예에서, R2 은 -CF3,
특정 실시예에서, 각 A', L, X, Y, Z, R, R1, 및 R2 는 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 L, X, Y, R1, 및 R2 는 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 L, X, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
여기서 각각의 L, X, Y, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각 L, X, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각 L, X, Y, Z, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각 L, X, Y, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I- g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 L, X, Y, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 L, X, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-j 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 L, X, Z, R1, 및 R2 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 정의되고 설명된 것과 단독 및 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 본 발명은 목록 1로부터 선택된 화합물을 제공한다:
목록 1
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 묘사된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 증가된 마이크로솜 안정성 및 투수율을 나타낸다.
다양한 구조적 설명은 부착된 기, 라디칼, 전하, 또는 반대이온이 없는 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자들은 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타나는 것을 의미한다(e.g., 
는 
으로 이해된다).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은, 이하 실시예에서 제공된 반응시에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 또는 이들의 돌연변이를 즉정가능하게 억제하는데 효과적인 함량이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 또는 이들의 돌연변이를 측정가능하게 억제하는데 효과적이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에게 투여되도록 제형화된다.
여기 사용된 것으로서 용어 "환자" 또는 "대상"은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클"은, 함께 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 아주반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비이클은, 이에 한정되지 않지만, 이온 교환자, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈정 단백질, 예를 들어 인간 혈정 알부민, 완충액 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지상산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 우지을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체" 는 수신자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이들의 억제적으로 활성인 대사산물 또는 잔사를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명이 조성물은 경구, 비경구, 호흡 스프레이, 국소적, 직장, 코, 볼, 질 동맥 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 여기 사용된 것으로, 용어 "비경구" 는 피하, 정맥, 근육 내, 관절 내, 윤활액 내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥로 투여된다. 본 발명 조성물의 살균 주사가능한 형태는 수성 또는 오일성 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤재 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제형화된다. 살균 주사가능한 제제는 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올에서의 용액에서처럼 살균주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용된 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 살균, 고정된 오일은 종래 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적을 위하여, 사용된 임의 완화성 지방유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 글리세라이드 유도체는 주사가능한 제제에 사용되며, 이들은 자연적으로 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전이 사용된다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석액 또는 분산액은, 예를 들어 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형에 공통적으로 사용된 긴-사슬 알코올 희석액 또는 분산액, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 포함한다. 다른 공통으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 복용 형태의 제조에 공통적으로 사용되는 다른 에멀화제 또는 생체이용율 증가제가 제형화의 목적으로 또한 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구 허용가능한 복용 형태로 경구 투여된다. 예시적 경구 복용 형태는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용 정제의 경우, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분를 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트는, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 요구될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁화제와 함께 조합된다. 만약 필요하면, 특정 감미료, 향제 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여된다. 이들은 이 약제를 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 무자극 부형제와 혼합되어 제조될 수 있다. 그러한 물질은 버터, 밀납 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 치료 표적이 특히 눈, 피부 또는 하부 장관을 포함하는 국소적 적용 부위에 의해 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여된다.
하부 장관에 대한 국소적 적용은 직장 좌약 제형(상술한 것 참조) 또는 적당한 관장 제형이 효과적일 수 있다. 국소적 경피 패치가 또한 사용된다.
국소적 적용을 위하여, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제형화된다. 이들 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는 미네랄 오일, 유동 파라민(liquid petrolatum), 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 이멀시파이닝 왁스(emulsifying wax) 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 한정되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 코 에어로졸 또는 흡입으로 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 보존제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래 용해제 또는 분산제를 사용하는 염류 중의 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식없이 투여된다. 일부 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 선택적으로 조합되는 본 발명의 화합물의 함량은 치료할 호스트, 투여의 특정 모드에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이 조성물을 받는 환자에게 화합물 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 용량이 되도록 제형화되어야만 한다.
임의 특정 환자에 대한 특정 복용 및 치료 요법은, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 심각도를 포함하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 조성물 중 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
추가적으로 본 발명은 화학식 I 및 관련된 화학식들의 화합물의 효과적인 함량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 IRAK 관련 질환으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 상기 IRAK 관련 질병이 과발현된 면역반응 또는 암과 관련된 자가면역 질병 또는 상태인 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 상기 면역 조절 비정상을 치료하는데 효과적인 함량으로 화학식(I) 및 관련 화학식이 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 면역조절 이상으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 상기 면역조절 비정상은 알레르기성 질환, 근위축성 측색경화증(ALS), 전신홍반루푸스, 만성 류마티스 관절염, 타입 I 진성 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 유천포창(bullous pemphigoid), 사르코이드증(sarcoidosis), 건선, 자가면역 근염, 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis), 어린선, 그래브스 안증 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 만성 염증성 질환인 방법에 관한 것이다.
게다가 본 발명은 상기 면역조절 비정상이 골수 또는 기관 이식편 거부 또는 이식편대숙주병인 방법에 관한 것이다.
게다가 본 발명은 상기 면역조절 비정상이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다: 기관 또는 조직의 이식, 이식으로 생긴 이식편대숙주병, 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 전신홍반루푸스, 하시모토 갑상샘염(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 전신경화증, 중증무력증, 타입 I 당뇨병, 포도막염, 뒤포도막염(posterior uveitis), 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 류마티스 열 및 감염 후 사구체신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 유천포창, 물집표피박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기, 혈관부종(angioedemas), 혈관염(vasculitis), 홍반(erythema), 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilia), 홍반루푸스(lupus erythematosus), 여드름, 원형 탈모증, 각결막염(keratoconjunctivitis), 봄철결막염, 베체트병 관련 포도막염, 각막염, 헤르퍼스성 각막염, 원뿔각막, 각막상피변성증(dystrophia epithelis corneae), 백색 혼탁(corneal leukoma), 눈 천포창, 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 공막염(scleritis), 그래브 안증(Graves' opthalmopathy), 보고트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄성 호흡성 질환(reversible obstructive airway disease), 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 고질적인 천식, 늦은 천식 및 기도 과민성, 기관지염, 위궤양, 국소빈혈 질환 및 혈전증으로 야기된 혈관 손상, 국소빈혈 창자 질환, 염증성 장 질환, 신생아괴사성장염, 열 화상과 관련된 내장 손상, 셀리악병, 직장염, 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성신염(interstitial nephritis), 구드패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성-요독성 증후군(hemolytic-uremic syndrome), 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy), 다발성 근염(multiple myosltis), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병(Meniere's disease)질환, 다발성신경염(polyneuritis), 다발성 신경염(multiple neuritis), 단발성 신경염(mononeuritis), 신경근병증(radiculopathy), 갑상선기능항진증(hyperthyroidism), 바제도우씨병(Basedow's disease), 순적혈구무형성증(pure red cell aplasia), 재생불량성빈혈(aplastic anemia), 저형성빈혈(hypoplastic anemia), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 무과립구증(agranulocytosis), 악성빈혈, 거대적혈모구빈혈(megaloblastic anemia), 적혈구생성결여(anerythroplasia), 골다공증, 사르코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴(i디opathic interstitial pneumonia), 피부근염, 백납(leukoderma vulgaris), 심상성 어린선(ichthosis vulgaris), 광알레르기성 민감성, 피부의 T 세포 림프종, 만성 림프구 백혈병, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염 증후군, 폴리결절성 동맥염, 심근증(myocardosis), 피부경화증, 베게너 육아종(Wegener's granuloma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 지방증(adiposis), 호산성 근막염(eosinophilic fasciitis), 잇몸의 병변(lesions of gingiva), 치주(per요오도ntium), 치조골(alveolar bone), 백악질(substantia ossea dentis), 사구체신염, 탈모 예방 또는 모발 성장을 제공하거나 및/또는 모발 재생 및 모발 성장 촉진하는 것에 의한 남성형 탈모(male pattern alopecia) 또는 노인성 탈모(alopecia senilis), 근위축증(muscular dystrophy), 농피증(pyoderma) 및 Sezary's 증후군, Addison's 질환, 장기 보존이 일어나는 기관의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 이식 또는 국소빈혈 질환, 내독소 쇼크(endotoxin-shock), 거짓막결장염(membranous colitis), 약물 또는 방사선으로 야기된 대장염, 국소빈혈 급성 신부전증(acute renal insufficiency), 만성 신부전증, 폐-산소 또는 약물에 의해 야기된 중독증, 폐 암, 폐기종, 백내장, 철침착증(siderosis), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 노년성 황반변성(senile macular degeneration), 초자체 흉터(vitreal scarring), 각막 알칼리 화상, 피부염 다형 홍반(dermatitis erythema multiforme), 선형 IgA ballous 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증(sepsis), 췌장염, 환경 오염으로 야기된 질환, 노화, 발암, 암종 및 고산병(hypobaropathy)의 전이, 히스타민 또는 루코트리엔-C4 방출에 의해 야기된 질환, Behcet's 질환, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 부분 간 절제(partial liver resection), 급성 간 괴사, 독소로 야기된 괴사, 바이러스 간염, 쇼크, 또는 산소결핍증, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알콜성 간경변, 간부전, 전격성 간부전, 후기발병 간부전, "급성-on-만성" 간부전, 화학치료 효과의 증가율, 거대세포바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 파킨슨병, 트라우마, 및 만성 박테리아 감염.
특정 실시예에서, IRAK와 관련된 질병은 류마티스 관절염, 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 퇴행성 관절염(Osteoarthritis), 전신홍반루푸스, 루프스콩팥염(Lupus nephritis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 골다공증, 전신경화증, 다발성 경화증, 건선, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 염증성 장 질환 (Cronh's 질환 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크라이오피린-관련 주기적 증후군, Schnitzler's 증후군, 전신 소아특발성 관절염, Adult's onset Still's 질환, 통풍, 거짓통풍, SAPHO 증후군, Castleman's 질환, 패혈증(Sepsis), 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리약병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍증), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 암종, 림프종, 모세포종(수모세포종 및 망막모세포종을 포함), 육종(지방육종 및 활막 세포 육종을 포함), 신경내분비 종양(카르사노이드 종양, 가스트린종, 및 도세포 암을 포함), 중피종(mesothelioma), 신경초종 (속귀신경집종을 포함), 뇌수막종, 샘암종, 흑색종양, 및 백혈병 또는 림프 악성종양으로부터 선택된다. 그러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포암(e.g., 상피 편평세포암), 소-세포폐암(SCLC)을 포함하는 폐암, 비-소 세포 폐 암 (NSCLC), 폐의 샘암종 및 폐의 편평 암종, 배막의 암, 간세포성 암, 위장암을 포함하는 위 또는 위장암, 췌장 암, 교모세포종, 자궁경부 암, 난소 암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암 (전이성 유방암 포함), 대장암, 직장암, 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막선암(endometrial) 또는 자궁암종 (uterine), 침샘 암종, 신장암 또는 신세포암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간암종, 항문암종, 음경암, 고환암, 식도암, 쓸개관의 종양뿐만 아니라 후두암 및 목암을 포함을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 암은 뇌, 폐, 결장, 표피, 편평 세포, 방광, 위장, 췌장, 유방, 후두, 목, 콩판(renal), 신장, 간, 난소, 전립선, 결장직장(colorectal), 자궁, 직장, 식도(oesophageal), 고환, 여성학, 갑상선암, 흑색종양, 혈액암(hematologic malignancies), 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, Kaposi's 육종, 또는 임의의 다른 타입의 고체 또는 액체 종양을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 암은 전이성 암이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 결장암이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 대장암이다.
다양한 실시예에서, 화학식(I)의 화합물 및 관련된 화학식은 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만 및 보다 더 바람직하게는 약 0.100 μM 미만의 IRAK에 결합하는 IC50을 나타낸다.
본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 처리하는 것에 대한 특정 세포의 민감성은 연구 또는 임상적 적용의 과정에서 인비트로 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양은 활성 약제가 IRAK 활성을 억제하는데 충분한 기간, 통상 약 1시간 내지 1주일 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 인비트로 처리는 조직검사 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어, 영장류, 특히 인간, 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험 조사에 중요하다.
신호 전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로들의 상호작용의 검출을 위하여, 여러 과학자들이 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 형질전환 동물의 모델 및 세포 배양 모델을 개발해왔다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계의 결정을 위하여, 화합물들의 상호작용이 신호를 조절을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 IRAK-종속 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로 사용될 수 있다.
게다가, 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 연속적인 시험은, 적절하다면 IRAK 활성의 억제에 대하여 화합물의 용도에 제한없이 타당하고 적용가능한 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 IRAK 활성에 의하여 야기, 중재 및/또는 전파된 질환의 예방, 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링하기 위한 화학식(I) 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 IRAK 활성에 의해 야기, 중재 및/또는 전파된 질환의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 IRAK-중재된 질병의 예방 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
게다가, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가 약제 활성 성분의 제조를 위하여 중간체로서 사용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비-화학적 방법, 예를 들어 활성 성분을 적어도 하나의 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제와 조합하고, 선택적으로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질을 적당한 복용 형태로 함께 조합하여 제조되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 치료제로서 질환의 시작 전에 또는 시작 후에 한번 또는 서너번 투여될 수 있다. 상기 언급된 화합물 및 의약적 제품의 발명적 용도는 특히 치료적 처치를 위하여 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 질병의 하나 이상의 징후를 어느 정도로 완화시키거나 또는 부분적으로 또는 완전하게 정상으로, 질환 또는 병적 조건의 원인 또는 이와 관련된 하나 이상의 생리적 또는 생화학적 파라미터들을 정상으로 되돌리는 것이다. 모니터링은 예를 들어 질환의 반응을 북돋우고 병원체 및/또는 증후를 완전하게 제거하기 위하여, 별도의 간격으로 화합물을 투여하는 것을 조건으로 치료의 한 종류로 여겨진다. 동일하거나 다른 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 질병의 발달가능성을 줄이거나 또는 사전에 IRAK 활성과 관련된 질병의 시작을 방지하거나 또는 증세가 나오고 계속되는 것을 치료하는데 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는 대상이 상기 언급된 생리적 또는 병적인 상태의 임의 전제조건, 예를 들어 가족 성향, 유전적 결함 또는 이전 발생된 질환을 갖는다면 바람직하다.
게다가 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매 화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는 의약 분야에서 임의 약제이며, 이는 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)를 포함하며, 유기체의 특정 영역의 조건 또는 이들의 전체 조건의 병원체 변형이 적어도 일시적으로 성립될 수 있도록 하는 방법으로, IRAK 활성 관련 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 팔로우업 또는 에프터케어에 사용될 수 있다.
다양한 실시예에서, 활성 성분은 단독 또는 다른 치료와 병행하여 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약제학적 조성물에서 하나 이상의 화합물을 사용하여 얻어질 수 있으며, 즉 화학식(I)의 화합물은 활성 성분으로서, 화학식(I)의 또 다른 화합물 또는 다른 구조 스캐폴드의 화합물인 적어도 다른 약제와 병행된다. 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다.
여기서 치료 방법이 포함되며, 적어도 하나의 화학적 엔티티가 항-염증제와 조합하여 투여되는 것이 포함된다. 항-염증제는, 이에 한정되지는 않지만, NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF), 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함한다.
NSAID의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 설린닥, 옥사프로진, 디프루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 설파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. NSAID의 예는 또한, COX-2 특이적 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 이에 한정되지는 않지만, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함한다.
항-염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 상기 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가 실시예에서, 항 염증제는 금 화합물, 예를 들어 금 소듐 티오말레이트 또는 오라노핀이다.
본 발명은 또한, 항염증제가 대사 저해제, 예를 들어 디히드로포레이트 리덕타아제 억제제, 예를 들어 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데하이드로게나아제 억제제, 예를 들어 레플루노미드인 실시예를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나의 항-염증성 화합물이 항-모노클로날 항체(예를 들어 에클리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 안타고니스트, 예를 들어 엔타네르셉트(entanercept), 또는 인플릭시맙(infliximab)의 조합들에 관한 것이고, 이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체이다.
본 발명의 추가 실시예는, 적어도 하나의 활성제가 면역억제제 화합물, 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타클로리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 면역억제제 화합물인 조합들에 관련이 있다.
화학식 I의 개시된 화합물은 항암제를 포함하는 다른 기존 치료제들과 병행하여 투여될 수 있다. 여기서 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 목적으로 암 환자에게 투여되는 임의 약제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일치료로서 적용되거나 또는 화학식 I의 여기 개시된 화합물외에, 종래 외과술 또는 방사선치료 또는 의약 치료와 관련될 수 있다. 그러한 의학적 치료는, 예를 들어, 화학적 치료 또는 표적 치료는 하나 이상의, 그러나 바람직하게는 다음 항 종양제들 중 하나를 포함할 수 있다.
알킬화제: 예를 들어 알트레타민, 벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 클로르메티온(chlormethine), 시클로포스파미드, 다카르바진(dacarbazine), 이포스파미드(ifosfamide), 임프로술판(improsulfan), 토실레이트(tosilate), 로무스틴(lomustine), 멜팔란(melphalan), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine), 테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 트레오술판(treosulfan), 메클로레타민(mechloretamine), 카르보퀴온(carboquone); 아파지퀴온(apaziquone), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파미드(glufosfamide), 팔리포스파미드(palifosfamide), 피포브로만(pipobroman), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라무스틴(uramustine), TH-3024, VAL-0834;
플라티늄 화합물: 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 수화물, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제: 예를 들어 암루비신(amrubicin), 비스안트렌(bisantrene), 데시타빈(decitabine), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카르바진(procarbazine), 트라벡테딘(trabecte디n), 클로파라빈(clofarabine); 암사크린(amsacrine), 브로스탈리신(brostallicin), 픽산트론(pixantrone), 라로무스틴(laromustine)1,3;
토포아이소머라아제 억제제: 예를 들어 에토포사이드, 이리노테칸, 라족산(razoxane), 소부족산(sobuzoxane), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan); 아모나피드(amonafide), 벨로테칸(belotecan), 엘리프티늄 아세테이트(elliptinium 아세테이트), 보렐록식(voreloxin);
마이크로튜뷸 변경자: 예를 들어 카르바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에리불린(eribulin), 익사벱필론(ixabepilone), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 빈플루닌(vinflunine); 포스브레타불린(fosbretabulin), 테세탁셀(tesetaxel);
항대사산물: 예를 들어 아스파라기나아제3, 아자시티딘(azacitidine), 칼슘레조폴리네이트(calcium levofolinate), 카페시타빈(capecitabine), 클라드리빈(cladribine), 시타라빈(cytarabine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트, 넬라라빈(nelarabine), 페메트렉시드(pemetrexed), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르(carmofur); 독시플루리딘(doxifluridine), 엘라시타라빈(elacytarabine), 랄티트렉시드(raltitrexed), 사파시타빈(sapacitabine), 테가푸르(tegafur)2,3, 트리메트렉세이트(trimetrexate);
항암 항생제: 예를 들어 블레오마이신(bleomycin), 닥티오마이신(dactinomycin), 데옥소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔(levamisole), 밀테포신(miltefosine), 미토마이신(mitomycin) C, 로미뎁신(romidepsin), 스트렙토조신(streptozocin), 발루비신(valrubicin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 다우누로비신(daunurobicin), 플리카마이신(plicamycin); 아클라루이신(aclarubicin), 페플로마이신(peplomycin), 피라루비신(pirarubicin);
호르몬/안타고니스트: 예를 들어 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone), 비칼루타미드(bicalutamide), 부세렐린(buserelin), 칼루스테론(calusterone), 클로로트리아니센(chlirotrianisene), 데가렐릭스(degarelix), 덱사메타손, 에스트라디올(estradiol), 플루오코르톨론플루옥시메스테론, 플루타미드(flutamide), 플루제스트란트(fulvestrant), 고세렐린(goserelin), 히스트렐린(histrelin), 레우프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤(megestrol), 미토탄(mitotane), 나파렐린(nafarelin), 난드롤론(nandrolone), 닐루타미드(nilutamide), 옥트레오티드(octreotide), 프레드니솔론, 랄록시펜(raloxifene), 타목시펜(tamoxifen), 티로트로핀 알파(thyrotropin alfa), 토레미펜(toremifene), 트릴로스탄(trilostane), 트립토렐린(triptorelin), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol); 아콜비펜(acolbifene), 다나졸(danazol), 데슬로렐린(deslorelin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 오르테로넬(orteronel), 엔잘루타미드(enzalutamide)1,3;
아로마타아제 억제제: 예를 들어 아미노글루테티미드, 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 레트로졸(letrozole), 테스톨락톤(testolactone); 포르메스탄(formestane);
소분자 키나아제 억제제: 예를 들어 크리조티닙(crizotinib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 닐로티닙(nilotinib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 보수티닙(bosutinib), 게피티닙(gefitinib), 악시티닙(axitinib); 아파티닙(afatinib), 알리세르팁(alisertib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 디나시클립(dinaciclib), 도비티닙(dovitinib), 엔자스타우린(enzastaurin), 닌테다닙(nintedanib), 렌바티닙(lenvatinib), 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 미도스타우린(midostaurin), 모테사닙(motesanib), 네라티닙(neratinib), 오란티닙(orantinib), 페리포신(perifosine), 포나티닙(ponatinib), 라도티닙(radotinib), 리고세르팁(rigosertib), 티피파르닙(tipifarnib), 티반티닙(tivantinib), 티보카닙(tivozanib), 트라메티닙(trametinib), 피마세르팁(pimasertib), 브리바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 세디라닙(cediranib), 아파티닙(apatinib)4, 카보잔티닙(cabozantinib) S-말레이트1,3, 이브루티닙(ibrutinib)1,3, 이코티닙(icotinib)4, 부파를리십(buparlisib)2, 시파티닙(cipatinib)4, 코비메티닙(cobimetinib)1,3, 이델라리십(idelalisib)1,3, 레드라티닙(fedratinib)1, XL-6474;
감광제: 예를 들어 메톡스살렌(methoxsalen)3; 포르피머(porfimer) 소듐, 탈라포르핀(talaporfin), 테모포르핀(temoporfin);
항체: 예를 들어 알렘투주맵(alemtuzumab), 베실레소맵(besilesomab), 브렌툭시맵 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맵(cetuximab), 데노수맵(denosumab), 이필리무맵(ipilimumab), 오파투무맵(ofatumumab), 파니투무맵(panitumumab), 리툭시맵(rituximab), 토시투모맵(tositumomab), 트라스투주맵(trastuzumab), 베바시주맵(bevacizumab), 페르투주맵(pertuzumab)2,3; 카투맥소맵(catumaxomab), 엘로투주맵(elotuzumab), 에프라투주맵(epratuzumab), 파르레투주맵(farletuzumab), 모가물리주맵(mogamulizumab), 네시투무맵(necitumumab), 니모투주맵(nimotuzumab), 오비누투주맵(obinutuzumab), 오카라투주맵(ocaratuzumab), 오레고보맵(oregovomab), 라무시루맵(ramucirumab), 릴로투무맵(rilotumumab), 실툭시맵(siltuximab), 토실리주맵(tocilizumab), 잘루투무맵(zalutumumab), 자놀리무맵(zanolimumab), 마투주맵(matuzumab), 달루투주맵(dalotuzumab)1,2,3, 오나르투주맵(onartuzumab)1,3, 라코투모맵(racotumomab)1, 타발루맵(tabalumab)1,3, EMD-5257974, 니볼루맵(nivolumab)1,3;
사이토카인: 예를 들어 알데스루킨(aldesleukin), 인터페론 알파(interferon alfa)2, 인터페론 알파(interferon alfa2a)3, 인터페론 알파2b(interferon alfa2b)2,3; 셀모루킨(celmoleukin), 타소네르민(tasonermin), 테셀루킨(teceleukin), 오프렐베킨(oprelvekin)1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 콘주게이트: 예를 들어 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맵 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안(iobenguane) I123, 프레드니무스틴(prednimustine), 트라투주맵 엠탄신(trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴(estramustine), 겜투주맵(gemtuzumab), 오조가미신(ozogamicin), 아플리베르셉트(aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 에도트레오티드(edotreotide), 이노투주맵 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 나프투모맵 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox), 오포르투주맵 모나톡스(oportuzumab monatox), 테크네티움(technetium) (99mTc) 아르시투모맵(arcitumomab)1,3, 빈타폴리드(vintafolide)1,3;
백신: 예를 들어 시풀루셀(sipuleucel)3; 비테스펜(vitespen)3, 에메페비무트(emepepimut)-S3, oncoVAX4, 린도페피무트(rindopepimut)3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타: 알리트레티노인, 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 에버롤리무스(everolimus), 이반드론산(ibandronic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레날리도미드(lenalidomide), 렌티난(lentinan), 메티로신(metirosine), 미파무르타드(mifamurtide), 파미드론산(pamidronic acid), 페가스파르가제(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 시풀루셀(sipuleucel)3, 시조피란(sizofiran), 타미바로텐(tamibarotene), 템시롤리무스(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 트레티노인(tretinoin), 비스모데깁(vismodegib), 졸레드론산(zoledronic acid), 보리노스태트(vorinostat); 셀레콕시브, 실렌기티드(cilengitide), 엔티노스태트(entinostat), 에타니다졸(etanidazole), 가네테스핍(ganetespib), 이드로녹실(idronoxil), 이니파립(iniparib), 익사조밉(ixazomib), 로니다민(lonidamine), 니모라졸(nimorazole), 파노비노스태트(panobinostat), 페레티노인(peretinoin), 플리티뎁신(plitidepsin), 포말리도미드(pomalidomide), 프로코다졸(procodazol), 리다포로리무스(ridaforolimus), 타스퀴니모드(tasquinimod), 텔로트리스태트(telotristat), 티말파신(thymalfasin), 티라파자민(tirapazamine), 토세도스태트(tosedostat), 트라베데르센(trabedersen), 우베니멕스(ubenimex), 발스포다르(valspodar), 겐디신(gendicine)4, 피시바닐(picibanil)4, 레올리신(reolysin)4, 레타스피마이신 히드로클로라이드(retaspimycin hydrochloride),3, 트레바나닙(trebananib)2,3, 비룰리진(virulizin)4, 카르필조밉(carfilzomib)1,3, 엔도스타틴(endostatin)4, 임무코텐(immucothel)4, 벨리노스태트(belinostat)3, MGN-17034. (1 Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); 2 Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3 USAN (United States Adopted Name); 4 no INN).
또 다른 양상에서, 본 발명은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매 화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하며, 선택적으로 효과적인 함량의 추가 활성 성분을 포함하는 분리된 팩들로 이루어지는 키트를 제공한다. 상기 키트는 적당한 컨테이너, 예를 들어 박스, 개별 병, 백, 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는 예를 들어, 별도 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매 화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 용해되거나 또는 동결 건조 형태의 추가 활성 성분을 포함한다.
그러므로, 특히 바람직한 것은 다음과 같다:
(1)
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염,
여기서:
A' 는C=O, C(R)2 또는 NR이고;
L는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링으로부터 선택된 2가 기이며; 각각은 선택적으로 치환되고;
X는 CR 또는 N이고;
Y는 NR 또는 S이고;
Z 는 CR 또는 N이고;
R1 는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 각각은 선택적으로 치환되며;
R2 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
각 R은 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 동일한 원자 위 2개 R 기는 이들에 부착된 원자와 함께 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며, 각각 독립적으로 치환된다.
(2) 여기 설명된, 바람직하게는 여기 설명된 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 섹션(1)에 설명된 화합물로서, 여기서 A'는 C=O, CH2, CHOH 또는 NH인 화합물.
(3)
여기 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 섹션 (1) 및/또는 섹션(2)에 설명된 화합물로서, 여기서 L이 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 옥세타닐, 및 아제티디닐로부터 선택된 2가 기이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
(4) 여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (3)에 설명된 화합물로서, 여기서 L은
(5) 여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (4)에 설명된 화합물로서, 여기서 R1 은 C3-10 아릴이다.
(6) 여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (5)에 설명된 화합물로서, 여기서 R1 은
(7)
여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (6)에 설명된 화합물로서, 여기서 R2 은 C1-6 앨리패틱 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다.
(8)
여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (7)에 설명된 화합물로서, 여기서 R2 는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실이거나, 또는 R2 는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자 갖는 4 구성원자 헤테로시클릭 링이다.
(9)
여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (8)에 설명된 화합물로서, 여기서 R2 는 -CF3,
(10)
여기서 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 및 보다 바람직하게는 화학식 I-a의 하나 이상의 섹션(1) 내지 (10) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
(11)
여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하에 설명된, 보다 바람직하게는 화학식 I-c의 하나 이상의 섹션(1) 내지 (10) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
(12)
여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하에 설명된, 보다 바람직하게는 화학식 I-e의 하나 이상의 섹션(1) 내지 (10) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
(13)
여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하에 설명된, 보다 바람직하게는 화학식 I-h의 하나 이상의 섹션(1) 내지 (10) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
(14)
여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하에 설명된, 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (10) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물로서, 목록 1로부터 선택된 화합물.
(15) 여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 설명되거나, 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (14) 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체, 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물.
(16) 환자 또는 생물학적 샘플에서 IRAK, 또는 이들의 돌연변이 활성을 억제하는 방법이고, 상술하는 화합물, 바람직하게는 상술하거나 및/또는 이하 설명되거나, 보다 바람직하게는 섹션(1) 내지 (14) 중 하나 이상에서 설명되고 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하거나 또는 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
(17)
필요한 환자에게 IRAK-중재된 질병을 치료하는 방법으로, 여기 설명된 화합물, 바람직하게는 상술하거나 및/또는 이하 화합물, 보다 바람직하게는 섹션(1) 내지 (14) 중 하나 이상 및 특히 섹션(1)에 설명된 화합물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
(18)
여기 설명된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 설명되거나, 보다 바람직하게는 섹션(16) 및/또는 섹션(17) 및 특히 섹션(17)에 섹션에 설명된 방법이고, 여기서 상기 질병은 류마티스 관절염, 건선성관절염, 퇴행성 관절염, 전신홍반루푸스, 루프스콩팥염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신경화증, 다발성 경화증, 건선, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 염증성 장 질환 (Cronh's 질환 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크라이오피린-관련 주기적 증후군, Schnitzler's 증후군, 전신 소아특발성 관절염, Adult's onset Still's 질환, 통풍, 거짓통풍, SAPHO 증후군, Castleman's 질환, 및 자궁선근증(ometriosis); 패혈증(Sepsis), 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리약병, DIRA( Deficiency of IL-1 수용체 안타고니스트), 알츠하이머 병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택된다.
(19)
상술된, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하, 및 바람직하게는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상술된 화합물, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하, 보다 바람직하게는 하나 이상의 섹션(1) 내지 (14) 및 특히 섹션(1) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 설명된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료하는 방법.
(20)
여기 설명되거나, 바람직하게는 상술되거나 및/또는 이하 설명되거나, 보다 바람직하게는 섹션(16), 섹션(17), 섹션(18) 및/(19) 및 특히 섹션(18)에 설명된 방법으로서, 여기서 질병은 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 루프스콩팥염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"는, 여기 설명된 질환 또는 질병, 또는 하나 이상의 징후의 시작을 역전시키고, 완화시키고, 지연시키거나, 또는 진행을 억제하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료는 하나 이상의 증후가 개발된 후 투여된다. 일부 다른 실시예에서, 치료는 징후가 없을 때 투여된다. 예를 들어, 치료는 징후의 시작 전(e.g., 징후의 역사적 측면 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자의 측면에서)에 민감한 개인에게 투여된다. 치료는 또한 징후가 재발된 후 계속되며, 예를 들어 이들의 재발을 방지하거나 지연시킨다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물이 상기 제시된 질병의 심각성을 치료하거나 완화시키기 위하여 효과적인 임의 투여 함량 및 투여 경로를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 함량은 대상에 따라서, 종, 연령, 및 대상의 일반 상태, 감영의 심각도, 특정 약제, 투여의 모드, 및 이와 유사한 것들에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위하여 단위 복용 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 여기 사용된 표현 '단위 복용 형태'는 치료할 환자에 적당한 약제를 물리적으로 분리한 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 참석한 의사에의해 결정될 것이라고 이해될 것이다. 임의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특이적 효과적인 용량 준위는 치료할 질병 및 질병의 심각성; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배설율; 치료의 기간; 사용된 특정 화합물과 조합 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사한 인자들;을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내(intracisternally), 질동맥내, 복강내, 국소적(분말로, 연고, 또는 방울), 협측절개(bucally)로, 경구 또는 코 스프레이, 또는 이와 유사한 것들을 통해, 치료할 감염의 심각도에 따라서 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은, 원하는 치료적 효과를 얻기 위하여 하루 한번 이상 하루 대상 체중을 기준으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 복용량 준위로 경구 또는 비경구 투여된다.
특정 실시예에서, 치료학적으로 효과적인 함량의 화학식(I) 및 관련된 화학식의 화합물 및 다른 활성 성분들은 수 많은 다른 인자들, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환의 상태, 이의 심각성, 제형의 성질 및 투여의 방법을 포함하는 수 많은 인자들에 따라 달라지며, 궁극적으로 치료할 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 효과적인 함량의 화합물은 일반적으로 하루 0.1 내지 100 mg/체중kg(수혜자/포유동물) 및 특히 전형적으로 1 내지 10 mg/체중kg의 범위이다. 그러므로, 체중 70kg의 성인 포유동물에 대하여 하루 실제 함량은 통상 70~700mg이며, 여기서 이 함량은 하루 개별 용량으로 투여되거나 또는 보통 하루에 일련의 부분 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 투여되어, 총 하루 용량이 동일하다. 효과적인 함량의 염 또는 용매 화합물 또는 이들의 생리학적으로 기능적인 유도체는 효과적인 함량의 화합물 그 자체의 분율로 정의될 수 있다.
특정 실시예에서, 약제학적 제형은 복용 단위 형태로 투여될 수 있으며, 이는 복용 단위 당 사전 결정된 함량의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위는 본 발명에 따른 화합물을 예를 들어 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있으며, 이는 치료할 질환 상태, 투여의 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 또는 약제학적 제형은 용량 단위 당 사전 결정된 함량의 활성 성분을 포함하는 용량 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 용량 단위 제형은 상술한 것처럼 매일 용량 또는 부분 용량을 포함하는 것들이거나, 또는 활성 성분들의 이들의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 게다가 이 타입의 약제학적 제형은 약제학적 기술 분야에 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액제 복용 형태는, 이에 한정되지 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 복용 형태는 선택적으로 당해 기술 분야에서 공통적으로 사용된 희석제, 예를 들어 물, 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제외, 경구 조성물은 또한 향수를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 살균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기존 기술에 따라 제형화된다. 살균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 살균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1, 3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 살균, 고정유는 종래 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 임의 완화성 지방유는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사가능한 제제로 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 살균 물 또는 다른 살균 주사가능한 매질 내에 용해 또는 분산될 수 있는 살균 고체 조성물 형태로 살균제를 통합시켜 살균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지연시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 때때로 바람직하다. 이는 좋지 못한 물 용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하는 것으로 이루어진다. 화합물의 흡수율은 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비이클 내에 화합물을 용해시키거나 현탁시키는 것으로 얻어질 수 있다. 주사가능한 데폿 형태는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드에 화합물을 마이크로캡슐화한 매트릭스를 형성하는 것으로 만들어진다. 폴리머에 대한 화합물의 비, 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라서, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 적합가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 좌약이 바람직하며, 이는 본 발명의 화합물을 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스로서 대기 온도에서는 고체이나 신체 온도에서는 액체여서 직장 또는 질강 내에서는 용융되어 활성 물질을 방출하는 것과 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 필, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a)필러 또는 익스텐더, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b)바인더, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c)보습제, 예를 들어 글리세롤, d)붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e)용액 완염제, 예를 들어 파라핀, f)흡수 가속화제, 예를 들어 4기 암모늄 화합물, g)습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 키올린 및 벤토나이트 점토, 및 i)윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 복용 형태는 또한 선택적으로 완충화제를 포함한다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들뿐만 아니라 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제를 사용하여 소프트 및 하드-충진된 젤라틴 캡슐 내 필러로서 사용된다. 고체 복용 형태의 정체, 드라제, 캡슐, 필 및 과립은 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피 및 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 이들이 선택적으로 지연된 방법으로, 장관의 특정 부분에서 활성 성분만을 또는 우선적으로 방출하도록하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 타입의 고체 조성물은, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것들뿐만 아니라 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제를 사용하여 소프트 및 하드-충진 젤라틴 캡슐 내 필러로 사용된다.
활성 화합물은 또한 상술된 하나 이상의 부형제로 마이크로 캡슐화될 수 있다. 고체 복용 형태의 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립은 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분와 혼합될 수 있다. 그러한 복용 형태는 또한, 정상 관행으로서, 불활성 희석제외 추가 물질, 예를 들어 정제 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 또한 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 상기 복용 형태는 선택적으로 또한 완충제를 포함한다. 이들은 불투명화제를 포함하고 이들은 활성 성분만을 방출하거나 또는 우선적으로 장관의 특정 분야에서 우선적으로, 선택적으로 지연된 방법으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 살균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라서 임의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합된다. 안과 제형, 이어 드롭, 및 아이 드롭은 본 발명 내의 범위로서 생각된다. 추가적으로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 포함하며, 이는 신체에 화합물의 제어된 송달을 제공하는 추가 장점을 갖는다. 그러한 복용 형태는 적절한 매질 내에 화합물을 용해시키거나 또는 분산시키는 것으로 만들어 질 수 있다. 흡수 증가제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시키는 것에 의해 제어될 수 있다.
일 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 IRAK 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 긍정적인 방법으로 IRAK 또는 이들의 돌연변이 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은, IRAK의 생성 및 IRAK의 상호작용에 영향을 미치거나 영향을 받는 것으로 생각되는 많은 인자들의 평가를 포함하여, IRAK의 생물학적 역할을 이해하는 독특한 도구로서 인비트로에서 유용하다. 본 화합물은 개발을 용이하게 하는 중요한 구조체-활성 관계(SAR) 정보를 제공하기 때문에 IRAK와 상호작용하는 다른 화합물의 개발에 또한 유용하다. IRAK에 결합하는 본 발명의 화합물은 살아있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 호모제네이트, 정제된 자연 생물학적 물질 등에서 IRAK를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 그러한 화합물을 표지하는 것으로, 하나는 IRAK를 발현하는 세포를 확인할 수 있다. 게다가, IRAK에 결합하는 이들의 능력을 기초로, 본 발명의 화합물은, 투과된 세포 내부에서 제자리 염색(in-situ staining), FACS(fluorescence-activated cell sorting), 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE), ELISA (효소-연결면역흡착 어세이), etc., 효소 정제, 또는 IRAK 발현 정제 세포 내에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 의학적 연구 및 진단 용도를 위해 상업적 조사 시약으로서 또한 사용될 수 있다. 그러한 용도는, 이에 한정되지는 않지만, 다음을 포함할 수 있다: 다양한 기능적 어세이에서 후보 IRAK 억제제의 활성을 정량하기 위한 교정 표준기(calibration standard)로서의 용도; 무작위 화합물 스크리닝, 즉 IRAK 리간드의 새로운 패밀리를 찾는데 있어서 무작위 화합물 스크리닝에서 블록화제로서의 용도로서, 상기 화합물은 본 청구된 IRAK 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는, 용도; IRAK 효소와 공동 결정화에서의 용도로서, 즉 본 발명의 화합물은 IRAK에 결합된 화합물의 결정 형성을 가능하게 하여 x-레이 결정학; 다른 조사 및 진단 분야에 의해 효소/화합물 구조체를 결정할 수 있게 하고, 여기서 IRAK는 활성화되는 것이 바람직하거나 또는 그러한 활성화는 알려진 정량의 IRAK 억제제 등에 대하여 편리하게 눈금이 매겨지는 용도; 세포 내에서 IRAK의 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 어세이에서의 용도; 및 IRAK 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검침하기 위한 어세이 개발에서의 용도.
본 발명의 화합물은 이들 스스로 및/또는 치료 효과의 진단을 위하여 물리적 측정법과 조합하여 적용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 IRAK-중재된 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 인간이거나 동물에서 건강 상태의 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 스펙트럼의 치료법을 위한 전망있고, 새로운 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체 이용가능하고 활성적인 새로운 화학적 엔티티는 환자의 편리성 및 의사의 컴플라이언스를 개선한다.
화학식(I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머릭 형상, 디아스테레오머, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물이 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작으로 특징된다. 이들 특징은 재생산가능한 활동을 위한 기반을 형성하며, 여기서 가교-반응성의 결핍이 포함되며, 표적 구조체와 신뢰성 있고 안전한 상호작용이 포함된다.
여기 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양 또는 이들의 추출물, 포유 동물로부터 얻어진 생체조직검사 물질 또는 이들의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물을 포함한다.
IRAK 또는 이들의 돌연변이 활성의 생물학적 샘플 내에서의 조절은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적을 위해 유용하다. 그러한 목적의 예는 이에 한정되지 않지만, 수혈, 기관 이식, 생물학적 샘플 보관, 및 생물학적 어세이를 포함한다.
여기 사용된 용어 "약"은 숫자, 도면, 범위 및/또는 양과 관련해서, "경(circa)" 및/또는 "대략"을 의미하고자 한 것이 바람직하다. 이들 용어의 의미는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고 바람직하게는 +/- 15% 및 특히 +/- 10%의 각각 숫자, 도면, 범위 및/또는 양의 분산(variance), 편차(deviation) 및/또는 변산도(variability)를 포함한다.
임의 경우에, 숫자, 도면, 범위 및/또는 함량과 관련되어 여기 사용된 용어 "약"은 바람직하게는 '경" 및/또는 "대략"을 의미하는 것이다. 이들 용어의 의미는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 바람직하게는 적어도 +/- 5% 또는 +/- 5%의 각 숫자, 도면, 범위 및/또는 함량의 분산, 편차 및/또는 변산도를 포함한다.
여기 사용된 것으로서 용어 "질병(들)" 및 "질환(들)"은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있고 이해된다. 본 발명의 맥락에서, 이들은 동의어로 사용되므로 이들이 여기 사용되는 문맥에서 강하게 다르게 시사하지 않는다면 교환가능하게 사용된다.
의학적 문맥에서, 이에 한정되지는 않지만, 치료법, 복용 스케줄 및 임상 시험 디자인을 포함하여, 환자, 의학 스탭 및/또는 의사의 편이성 및/또는 사용 용이성뿐만 아니라 결과의 신뢰성 및/또는 재생산성 등을 포함하여, 용어 "주"/"한 주", "달"/"한 달" 및/또는 "년" 및/또는 "일 년"은 그래고리 달력의 정의로부터 약간 편차를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 의약적 문맥에서, 한 달은 때때로 28일을 의미하고, 1년은 때때로 48주를 의미한다.
그러므로, 본 발명의 문맥에서, 용어 "주" 또는 "1 주"는 바람직하게는 약 5, 약 6 또는 약 7일, 보다 바람직하게는 약 7일의 기간을 의미한다.
의약적 문맥에서, 용어 "달" 또는 "한 달"은 바람직하게는 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 보다 바람직하게는 약 28일, 약 30일 또는 약 31일의 기간을 의미한다.
의약적 문맥에서, 용어 "년" 또는 "1 년"은 바람직하게는 약 12개월 또는 약 48 주, 약 50주, 또는 약 52주, 보다 바람직하게는 12 개월, 또는 약 48주 또는 약 52주의 기간을 의미한다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 여기 설명된 대상 문제이며, 여기서 2 이상 바람직한 특징, 보다 바람직하거나 및/또는 특히 바람직한 실시예, 양상 및/또는 대상은 하나의 실시예, 양상 및/또는 대상 내로 조합된다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 바람직한 대상 또는 실시예는 다른 바람직한 대상 또는 실시예와 조합될 수 있고; 보다 바람직한 대상 또는 실시예는 다른 덜 바람직하거나 또는 보다 더 바람직한 대상과 조합될 수 있고; 보다 바람직한 대상 또는 실시예는 다른 덜 바람직하거나 또는 보다 더 바람직한 대상 또는 실시예와 조합될 수 있고; 특히 바람직한 대상 또는 실시예는 다른 단순히 바람직하거나 또는 단순히 보다 바람직한 대상 또는 실시예 및 이와 유사한 것들과 조합될 수 있다.
실시예
이하 실시예에서 설명된 것처럼, 특정 실시예에서, 화합물들이 다음 일반 절차에 따라 제조된다. 일반 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하고 있지만, 다음 방법 및 통상의 기술자에 알려진 다른 방법이 여기 설명된 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하부 류 및 종들에 적용될 수 있다.
공정, 반응식 및 실시예의 다음 설명에 사용된 기호 및 관습은 일시적인 과학 문헌, 예를 들어, the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것들과 일치한다.
모든 NMR 실험들은 Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD probe가 장착된 Bruker Avance III 400 NMR Spectrometer에서 양성자 NMR에 대하여 400 MHz 또는 Bruker DPX-300MHz에서 기록되었다. 대부분의 중수소화된 용매가 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 포함하고, 이는 표준 신호(1H 및 13C 둘 다에 대하여 δ 0.00에서 설정됨)로 사용되었다. 중수소화된 용매가 테트라메틸실란을 포함하지 않는 경우에, 잔류 비-중수소화된 용매 피크가 표준 신호로 사용되었고, 공개된 가이드라인(J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997)으로서 사용되었다. 화학적 이동은 ppm(ppm, δ units)으로 표현된다. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분열 패턴은 분명한 다중항을 설명하고, s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), qt(quintuplet) 또는 brs(broad singlet)으로 지정한다.
다음 약어들은 이하 사용된 약어를 의미한다:
Ac(아세틸); ACN(아세토니트릴); atm(대기); DIEA(디-이소프로필 에틸아민); oC(섭씨도); DMF(디메틸포름아미드); DMSO(디메틸술폭시드); dppf(1,1'-bis-디페닐 포스핀 페로센); eq(equivalent); EtOAc (에틸아세테이트); g(gram); HATU(N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로 포스페이트); HPLC (고성능 액체크로마토그래피); h (시간); LC (액체 크로마토그래피); LDA (리튬 디이소프로필아민); MeOH (메탄올); min (분); mL (milliliter); mmol (millimole); MS (질량 분광학); NMR (핵 자기 공명); O/N (밤 사이); PE (석유 에테르); RT (실온); TBDMS (tert-부틸디메틸실릴); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란); TMS (트리메틸실릴).
UPLC/MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어지는 SHIMADZU LC-MS 기계 또는 사극자 검출기를 갖는 Agilent 1200 Series 위에서 SQ 검출기(ESI) 및 LC/MS으로 Waters AquityH에서 수행되었다.
순도는 달리 지정되지 않는 한, (UPLC로 보고됨)8min 내에서 0 내지 100%의 구배로, 0.1% TFA를 갖는 물/ACN를 용리제로 사용하여, XBridge 컬럼 C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm가 장착된 Waters aquity H를 사용하여 측정하였다.
마이크로웨이브 반응은 당해 기술 분야에서 알려진 표준 프로토콜을 사용하여 Biotage Initiator Microwave Synthesizer을 사용하여 수행되었다.
본 발명의 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 혼합된 용액 및 고체 상 프로토콜 모두를 사용하여 몇 가지 합성 접근법으로 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조되었다. 합성 경로의 예는 실시예에서 이하 설명된다. 다르게 언급되지 않는 한, 라세믹 혼합물로서 얻어진 본 발명의 화합물은 분리되어 엔안티오머릭하게 풍부한 혼합물 또는 순수한 엔안티오머를 제공할 수 있다.
다음 실험적 설명에서 사용된 상업적으로 이용가능한 출발 물질은 달리 보고되지 않는 한 Sigma-Aldrich 또는 Fisher로부터 구입하였다.
중간체 1:
중간체 1: 3-(4-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (300 mg, 1.37 mmol, 1.0 eq), 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (310 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol, 0.10 eq)이 용해된 디옥산 (12 mL) 및 소듐 바이카보네이트 (110 mg, 1.31 mmol, 1.0 eq)가 용해된 물(4 mL)의 용액의 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서 질소로 퍼징하고, 2h 동안 100℃에서 가열하였다. 얻어진 용액을 이후 감압하에서 농축하였고, 물(50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(300 mg, 82%)을 노란색 고체로 얻었다. LC/MS: 241.0 [M+H].
중간체 2: 3-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(231 mg; 1.01 mol, 1.2 eq), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (200 mg; 0.84 mmol, 1 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (138 mg; 0.17 mmol; 0.2 eq) 및 세슘 카보네이트(605 mg; 1.8 mmol; 2.2 eq)가 용해된 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 질소 대기하에서 100℃에서 밤 사이 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 이후 여과시켰다. 상기 여액을 EtOAc(50mL)으로 희석하였고, 1M NaOH(2x30mL) 및 브라인(2x30mL)으로 세척하였다 .상기 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카(DCM:MeOH, 구배 99:1 내지 80:20)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (95 mg, 44%) 을 갈색 고체로 얻었다. LC/MS: 259.1 [M+H].
중간체 3: 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물은 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (200 mg; 0.84 mmol)으로 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명된 것과 유사한 절차를 따라 백색 고체 (90 mg, 41 %)를 얻었다.
중간체 4: 3-(4-아미노-3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물은 4-아미노-3-클로로페닐보론산 피나콜 에스테르 (200 mg; 0.79 mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명된 것과 유사한 절차를 따라 백색 고체(111 mg, 51%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 1.66 min. UPLC/MS: 275.2 [M+H].
중간체 5: 5-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물을 5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (233 mg; 1.0 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(200 mg; 0.84 mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 설명된 것과 유사한 절차를 따라 노란색 오일 (126 mg, 57%)로 얻었다.
중간체 6: 5-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물은 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르 (200 mg; 0.84 mmol) 및 5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (233 mg; 1.0 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명된 유사한 절차를 따라 백색 고체 (132 mg, 60%)로 얻었다.
중간체 7: 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물은 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (216 mg; 1.0 mmol) 및 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(200 mg; 0.79 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명하는 것과 유사한 절차를 따라 백색 고체 (169 mg, 78%)로 얻었다.
중간체 8: 3-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}-1-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
질소 대기 하에서 유지된 DCM(5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (440 mg, 2.07 mmol, 1.0 eq), 디클로로메탄(5 mL), 피리딘(235 mg, 2.91 mmol, 1.4 eq) 및 3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민(다음에 설명된 것처럼 제조됨: Molecules, 2014, Volume19, Issue2, 2004-2028, 520 mg, 1.92 mmol, 0.93 eq)의 용액을 2h 동안 5℃에서 교반하고 2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (470 mg, 1.88 mmol, 0.9 eq) 및 DIEA (520 mg, 3.94 mmol, 1.9 eq)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 추가 3h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 생성물을 실리카 (EtOAc:PE; 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 노란색 고체 (300 mg, 19%)을 얻었다.
중간체 9: 5-(4-아미노-2-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물을 5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (218 mg; 0.95 mmol; 1.2 eq) 및 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(200 mg; 0.79 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 따라 백색 무정형 고체 (71 mg, 32 %)로 얻었다.
중간체 10: 5-(4-아미노-2-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물을 5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (218 mg; 0.95 mmol; 1.20 eq.) 및 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(200 mg; 0.79 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 노란색 오일(71 mg, 32%)로 얻었다.
중간체 11: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-우레아
(4-이소시아나토페닐)보론산, 피나콜 에스테르 (200 mg; 0.82 mmol; 1.0 eq)가 용해된 DCM(1 mL)의 용액을, 질소 대기 및 0℃에서 유지된 DCM(17mL) 중 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (187 mg; 0.82 mmol; 1.0 eq)의 용액에 느리게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 가온하고 16h 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 제조용 HPLC(컬럼 C18 X-Bridge 30x250 mm, 10 um, 구배 30-95% ACN, 0.1% 암모늄 히드록시드)로 정제하여,상기 표제 화합물을 백색 고체(172 mg, 45%)로 얻었다.
중간체 12: 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
단계 1: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.10g, 3.74 mmol, 1.00 eq) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(1.97 g, 11.2 mmol, 3.0 eq)이 용해된 DMSO (20 mL)의 용액을 질소 대기 하에서 120℃에서 O/N에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물(30 mL)로 희석하고, DCM(2x30mL)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카(DCM:MeOH, 구배 100:1 내지 10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 고체 (1.3 g, 67%)로 얻었다. LC/MS: 410.9 [M+H].
단계 2: 3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (1.3 g, 2.54 mmol, 1.0 eq)이 용해된 TFA (10 mL)의 용액을 50℃에서 3h 동안 가열하였다. TFA를 이후 감압하에서 제거하고 얻어진 오일을 EtOAc(50mL)으로 희석하였다. 소듐 바이카보네이트(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 상기 표제 화합물을 갈색 고체 (450 mg, 58%)로 얻었다. LC/MS: 260.8 [M+H].
단계 3: 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq), 소듐 하이드라이드 (19 mg, 0.79 mmol, 1.20 equiv) 및 MeI (56 mg, 0.39 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을, 2h 동안 RT에서 DMF(3mL) 내에서 교반하였다. 상기 반응은 5mL의 포화된 NH4Cl의 추가로 종결시키고, DCM(2x10mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인(2x10mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카(EtOAcPE, 구배 1:10 내지 1:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 고체(60 mg, 62%)로 얻었다. LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 물/5mM NH4HCO3/아세토니트릴 10 내지 95%, 254nm): 93 % 순도; 274.7 [M+H].
중간체 13: 3-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}-1-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
상기 표제 화합물은 3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민 (520 mg, 1.92 mmol, 1.00 eq) 및 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (440 mg, 1.91 mmol, 0.99 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 8에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 따라 노란색 고체 (600 mg, 59%)로 얻어졌다. LC/MS (컬럼 Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2um; 물/ACN with 0.05% TFA, 구배 5 내지 100% 2.2 min 내, 1.0 min 유지; 254nm): 86.0 % 순도; 503.2 [M+H].
중간체 14: N-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
HATU (228 mg, 0.57 mmol, 1.05 eq)가 용해된 DMF (2 mL)의 용액을 2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트산(150 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq), 3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민(180 mg, 0.63 mmol, 1.16 eq) 및 DIEA (222 mg, 1.63 mmol, 3.0 eq)가 용해된 DMF(3 mL)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 16h 동안 15℃에서 교반하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 (PE:EtOAc, 5:1) 상의 제조용 TLC로 정제하여 상기 표제 화합물을 노란색 오일 (65 mg, 16%)로 얻었다. LC/MS: 502.4 [M+H].
중간체 15: N-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}-2-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드
상기 표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로벤조산 (500 mg, 2.17 mmol, 1.0 eq) 및 3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민(611 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 14에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 따라서 노란색 고체(1.38g, 100%)로 얻어졌다. LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 물/5mM NH4HCO3/아세토니트릴 10 내지 95%, 254nm): 76.0 % 순도; 472.2 [M+H].
단계 2: N-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}-2-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-[3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일]아세트아미드(200 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(133 mg, 0.50 mmol, 1.55 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (33 mg, 0.04 mmol, 0.12 eq) 및 AcOK (66 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq)이 용해된 디옥산 (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 질소로 퍼지하고 3.5h 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 이후 감압하에서 제거하고, 잔사를 DCM으로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 상기 표제 화합물을 흑색 오일 (300 mg, 100%)로 얻었다.
LC/MS): 520.3 [M+H].
중간체 16: 2-[5-({[2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바모일}아미노)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로필 아세테이트
상기 표제 화합물은 2-[5-아미노-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로필 아세테이트(Journal of Medicinal Chemistry에 설명된 것처럼 제조됨, 46(22), 4676-4686; 2003; 290 mg, 0.96 mmol, 0.93 eq) 및 2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(250 mg, 0.94 mmol, 0.90 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 8에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라서 노란색 고체 (300 mg, 51%)로 얻어졌다. LC/MS: 567.2 [M+H].
중간체 17: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민
단계 1: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-옥소프로판니트릴
t-BuOK (9 g, 78.60 mmol, 2.00 eq)이 용해된 THF (30 mL)의 용액을 질소 대기 하에서 유지된 벤질 3-메틸옥세탄-3-카르복실레이트(9 g, 39.28 mmol, 1.0 eq) 및 MeCN (2.1 mL, 39.95 mmol, 1.02 equiv)이 용해된 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16h 동안 25℃에서 교반하였다. 이후 감압하에서 농축하고, 실리카(EtOAc:PE, 구배 1:4 내지 1:2) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 노란색 오일 (4.0 g, 66%)로 얻었다.
단계 2: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민
3-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-옥소프로판니트릴(7.8g, 50.4 mmol, 1.0 eq), (4-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드(8.17 g, 50.5 mmol, 1.0 eq) 및 AcOH (310 mg, 5.06 mmol, 0.1 eq)가 용해된 EtOH (150 mL)의 용액을 16h 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제(EtOAc:PE, 구배 1:4 내지 1:2), 이후 C18-실리카 겔 컬럼 (MeOH:물, 구배 1:4 내지 1:3)로 정제하여 상기 표제 화합물을 노란색 고체 (1g, 9%)로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d,J=8.4Hz,2H), 7.26 (d,J=8.1Hz,2H), 5.46(s,1H), 5.27 (s,2H), 4.78(d,J=5.2Hz,2H), 4.40 (d,J=5.2Hz,2H),2.34 (s,3H), 1.5 9(s,3H). LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 물/5mM NH4HCO3/아세토니트릴 10 내지 95%, 254nm): 97 % 254nm): 97 % 便; 244.2 [M+H]; mp: 136-140oC.
중간체 18: 1-[2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아
상기 표제 화합물은 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(101 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (114 mg, 0.40 mmol, 1.01 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 8에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라서 노란색 고체 (140 mg, 54%)로 얻어졌다. LC/MS (컬럼 Phenomenex Kinetext 3.0x50 mm,2.7 um; 물/ CAN, 0.05% TFA; 구배 5% 내지 100%, 1.1min 내, 0.5 min 유지; 254nm): 80 % 순도 ; 523.3 [M+H].
중간체 19: N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-히드록시-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
단계 1: N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-[(트리메틸실릴)옥시]아세트아미드
클로로트리메틸실란(188 mg, 1.64 mmol, 2.0 eq)을 질소 대기 하에서 유지된 2-(4-브로모페닐)-2-히드록시아세트산(200 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq), 4-디메틸아미노피리딘(10.6 mg, 0.08 mmol, 0.10 eq) 및 피리딘(137 mg, 1.65 mmol, 2.00 eq)에 용해된 DCM (2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 4h 동안 RT에서 교반하였다.
이것을 이후 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2 mL)과 이후 옥살릴 클로라이드 (115 mg, 0.86 mmol, 1.05 eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반하였다. RT까지 가온하고 3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(218 mg, 0.86 mmol, 1.04 eq)이 용해된 피리딘(0.2 mL)의 용액을 첨가하고, 15℃에서 추가 2h 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 sat. NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 제조용 TLC (PE:EtOAc, 5:1)으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체 (95 mg, 24%)로 얻었다.
단계 2: N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-히드록시-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
상기 표제 화합물은 2-(4-브로모페닐)-N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-히드록시아세트아미드 (85 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 15, 단계 2에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 노란색 고체 (80 mg, 58%)로 얻었다. LC/MS: 490.4 [M+H].
중간체 20: 2-(5-아미노-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로피오니트릴
상기 표제 화합물은 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 17, 단계 2에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 얻어졌다.
LC/MS: 241.1 [M+H].
중간체 21: 2-클로로-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민
상기 표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-3-플루오로-페닐아민 (100 mg; 0.45 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 15, 단계 2에 대해 설명한 것과 유사한 절차로 갈색 고체(100 mg, 83%)로 얻었다. UPLC/MS: 272.3 [M+H].
중간체 22: 5-(4-아미노-3-클로로-2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
상기 표제 화합물은 5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (102 mg; 0.44 mmol; 1.2 eq) 및 2-클로로-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (100 mg; 0.37 mmol; 1 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명한 것과 유사한 절차로 노란색 고체 (31 mg, 29%)로 얻었다.
중간체 23: 1-(4-메틸페닐)-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민
5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(4 g, 19 mmol, 1.0 eq) 및 (4-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드(3.3 g, 19.8 mmol, 1.04 eq)가 용해된 EtOH (50 mL)의 용액을 16h 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 C18-실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제(물:MeOH; 1:1)하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체 (2g, 35%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.4 (s, 6H). LC/MS: 284.1 [M+H]. mp: 90oC.
중간체 24: 5-(4-아미노시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: tert-부틸 N-(4-{4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트
상기 표제 화합물은 tert-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일]카바메이트 (501 mg, 1.47 mmol, 1.20 eq) 및 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(372 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대하여 설명된 것과 유사한 절차에 따라서 갈색 고체(200 mg, 43%)로 얻어졌다. LC/MS (컬럼 Ascentis Express C18, 3.0*x50 mm, 7um; 물/ACN, 0.05% TFA 구배 5 내지 100%, 1.2 min 내, 0.5 min 유지; 254nm): 90% 순도; 344.0 [M+H].
단계 2: 5-(4-아미노시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 N-(4-[4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (200 mg, 0.52 mmol, 1.0 equiv, 90%) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액을 25℃에서 3h 동안 교반하였다. pH를 NH4OH를 첨가하여 8까지 조절하고, 상기 혼합물을 DCM(20mL)로 희석하였다. 유기상을 브라인(2x 20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체 (130 mg, 92%)로 얻었다. LC/MS (컬럼 Ascentis Express C18, 3.0x50 mm, 2.7um 물/ACN, 0.05% TFA, 구배 5% 내지 100%, 1.2 min 내, 0.5 min 유지; 254nm): 90% 순도; 244.0 [M+H].
중간체 25: 3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민 (300 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA(641 mg, 4.7 mmol, 4.0 eq)이 용해된 DCM(1mL)의 용액을, 질소 대기 하에서 0℃에서 유지된 트라이포스겐(69 mg, 0.22 mmol, 0.6 eq)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20min 동안 교반하고 2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (323 mg, 1.3 mmol, 1.1 eq)이 용해된 DCM (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하고, 포화된 용액의 NH4Cl (2x 10 mL) 및 브라인(1x10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (DCM:MeOH; 3: 1)하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체 (180 mg, 20%)로 얻었다. LC/MS: 493.0 [M+H].
실시예 1: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}우레아 (15)
3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민(다음에 설명된 ㄱ거것처럼 제조됨: Molecules, 2014, Volume19, Issue2, 2004-2028, 257 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq)이 용해된 DCM (2 mL)의 용액을, 5℃에서 유지된 4-니트로페닐 클로로포르메이트(220 mg, 1.09 mmol, 1.1 eq) 및 피리딘(120 mg, 1.52 mmol, 1.6 eq)이 용해된 DCM (20 mL)의 용액에 적하였다. 3-(4-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 1, 240 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA (260 mg, 2.01 mmol, 2.0 eq)을 이후 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 16h 동안 25℃에서 교반하였다. 진공 하에서 이후 농축하고 제조용 HPLC(컬럼, Gemini-NX C18 AXAI, 21.2x150mm, 5um; 10 mM NH4HCO3 및 ACN을 갖는 물, 구배 40% 내지 63%, 10 min 내)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체(6 mg, 19%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.24 (s, 1), 8.48 (s, 1), 8.25 (s, 1), 7.59 (m, 4), 7.43 (m, 4), 6.40 (s, 1), 3.94 (s, 3), 2.98 (t, 1, J=6.8 Hz), 1.28 (s, 9), 1.25 (d, 6, J=7.2 Hz); LC/MS (컬럼 Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2 um; 물/CAN, 0.05% TFA, 구배, 5 내지 100%, 3.6min 내, 유지 1.0 min; 254nm): (순도) 97.9 %; 524.3 [M+H].
실시예 2: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (2)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (67 mg; 0.29 mmol; 1.5 eq) 및 3-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 2, 50 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(15 mg, 15%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.5 min. UPLC/MS: 514.5 [M+H].
실시예 3: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아 (11)
상기 표제 화합물은, 3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-아민 (86 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(20 mg, 12%)로 얻어졌다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s,1H), 8.54 (s,1H), 8.24 (s,1H), 7.66-7.60 (m,1H), 7.46-7.39 (m,5H), 7.25-7.21 (m,1H), 6.39 (s,1H), 3.94 (s,3H), 3.00-2.95 (m,1H), 1.28 (s,9H), 1.26-1.24 (d, J=6.9Hz,6H); LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um, 5mM NH4HCO3/ACN를 갖는 물, 구배, 10% 내지 95%, 2.0 min내
실시예 4: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (6)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (44 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq) 및 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 3, 50 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 1에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(15 mg, 15%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.5 min. UPLC/MS: 514.5 [M+H].
실시예 5: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-클로로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (4)
상기 표제 화합물은, 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(658 mg; 2.87 mmol; 1.0 eq) 및 3-(4-아미노-3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 4, 789 mg; 2.87 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (41 mg, 3%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.65 min. UPLC/MS: 530.5 [M+H].
실시예 6: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (12)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (73 mg; 0.32 mmol) 및 3-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 5, 83 mg; 0.32 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (34 mg, 20%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.81 min. UPLC/MS: 516 [M+H].
실시예 7: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 9)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (116 mg; 0.51 mmol) 및 5-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 6, 132 mg; 0.51 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 노란색 고체(27 mg, 10%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44 - 7.34(m, 5H), 7.29 - 7.19(m, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.29(s, 10H). UPLC: (254nm) 100% 순도; Rt 3.7 min. UPLC/MS: 516 [M+H].
실시예 8: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-클로로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 8)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(42 mg; 0.18 mmol) 및 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 7, 50 mg, 0.18 mmol)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(8 mg, 8%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). UPLC: (254nm) 96 % 순도; Rt 3.63 min. UPLC/MS: 530.3 [M+H].
실시예 9: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-3-{3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일}우레아 (10)
3-[3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (중간체 8, 160 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq), 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (101 mg, 0.35 mmol, 1.2 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (25 mg, 0.03 mmol, 0.10 eq) 및 KOAc (90.4 mg, 0.90 mmol, 3.1 eq)이 용해된 디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물을 질소로 퍼지하고 밀봉된 튜브 내에서80℃에서 1h 동안 MW에서 가열하였다. 용매는 감압하에서 제거되고, 잔사를 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 19%)로 얻었다. mp: 166-168oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13-9.12 (m,1H), 8.94(s,1H), 8.34-8.30 (m,1H), 8.24 (s,1H), 7.45-7.41 (m,6H), 6.40 (s,1H), 3.92 (s,3H), 2.99-2.95 (m,1H), 1.26-1.23 (m,15H). LC/MS (컬럼 XBridge C18, 4.6x50 mm, 3.5um; 5mM NH4HCO3/ CAN를 갖는 물; 구배, 10% 내지 95%, 1.2 min 내, 유지 1.0 min; 254nm): 99 % (순도); 542.2 [M+H].
실시예 10: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (14)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(58 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-2-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 9, 71 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라서, 노란색 기포(12 mg, 12%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.97 min. LC/MS: 533.2 [M+H].
실시예 11: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (20)
상기 표제 화합물은, 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(76 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 10, 91 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명된 것과 유사한 절차에 따라 노란색 기포(10 mg, 5%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254nm) 99 % 순도; Rt 3.93 min. LC/MS: 533.2 [M+H].
실시예 12: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (13)
5-브로모-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (100 mg; 0.43 mmol; 1.2 eq), 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-우레아(172 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (59 mg; 0.73 mmol; 0.2 eq) 및 세슘 카보네이트(260 mg; 0.8 mmol; 2.2 eq)가 용해된 1,4-디옥산(3.5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 질소 대기하에서 100℃에서 밤 사이 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 이후 여과시켰다. 상기 여액을 EtOAc(50mL)으로 희석하였고, 1M NaOH(2x30mL) 및 브라인(2x30mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 제조용 HPLC으로 정제(컬럼 C18 X-Bridge 30x250 mm, 10 um, 구배 30-95 CAN, 0.1% 암모늄 히드록시드)하여, 상기 표제 화합물을 백색 분말 (41 mg, 23%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 6.38 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.63 min. LC/MS: 598.3 [M+H].
실시예 13: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-3-(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (26)
상기 표제 화합물은 2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (56 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq) 및 3-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 2, 60 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 분말 (7 mg, 6%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.72 min. LC/MS: 525.2 [M+H].
실시예 14: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아 (16)
상기 표제 화합물은 3-[3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일]-1-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(중간체 13, 200 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (중간체 12, 130 mg, 0.45 mmol, 1.2 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고체 (20 mg, 10%)로 얻어졌다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s,1H), 8.48 (s,1H), 7.74-7.73 (d,J=6Hz,1H), 7.59-7.51 (m,4H), 7.44-7.38 (m,4H), 6.83-6.82 (d,J=6Hz,1H), 6.38(s,1H),5.74 (s,2H), 3.94 (s,3H), 2.98-2.95 (m,1H), 1.27 (s,9H), 1.25-1.23 (d,J=6.8Hz,6H); LC/MS (컬럼 Kinetex 2.6u XB-C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6um; 물/CAN, 0.05% TFA, 구배, 5% 내지 95%, 1.2min 내, 유지 0.55 min; 254nm): 99 % 순도; 523 [M+H]. mp: 152-154oC.
실시예 15: 2-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-페닐]-N-[5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (21)
상기 표제 화합물은 N-[3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일]-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (중간체 14, 65 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.10 mmol, 1.1 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 따라 백색 고체 (15 mg, 32%)로 얻어졌다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.43 (s,1H), 7.68 (d,J=8.0Hz,2H), 7.44-7.34 (m,3H), 7.24-7.17 (m,2H), 7.09 (m,2H), 6.64(s,1H),5.40 (s,2H), 4.12 (s,3H), 3.78 (s,2H), 2.80 (m,1H), 1.33 (s,9H), 1.11 (d,J=6.9Hz,6H). LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 5mM NH4HCO3/ACN을 갖는 물, 구배 10% 내지 95%, 2.0min 내, 유지 0.5 min; 254nm): 100 % 순도; 523.3 [M+H]. mp: 218-219 oC.
실시예 16: 2-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-N-[5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (19)
상기 표제 화합물은 N-[3-tert-부틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-5-일]-2-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (300 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고체 (30 mg, 17%)로 얻어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s,1H), 7.54-7.43 (m,4H), 7.29(m,2H), 7.24 (m,2H), 6.63 (s,1H), 5.81 (s,2H), 4.12 (s,3H), 3.77 (s,2H), 2.89 (m,1H),1.33 (s,9H), 1.19 (d,J=6.9Hz,6H). LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 물/5mM NH4HCO3/아세토니트릴, 10 내지 95%, 254nm): 100 % 순도; 541.3 [M+H].
실시예 17: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (22)
단계 1: 2-(5-{3-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-클로로-페닐]-우레이도}-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로필 아세테이트
상기 표제 화합물은 2-[5-([[2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바모일]아미노)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로필 아세테이트(중간체 16, 200 mg, 0.35 mmol, 1.00 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.36 mmol, 1.03 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명된 것과 유사한 절차에 따라 오프 화이트 고체(15 mg, 7%)로 얻어졌다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s,1H), 8.79 (s,1H), 8.29-8.27 (d,1H), 8.24 (s,1H), 7.66-7.65 (d,1H), 7.57-7.54 (dd,1H), 7.41-7.39 (d,2H), 7.36-7.34 (d,2H), 6.43 (s,1H),4.09 (s,2H),3.92 (s,3H), 2.37 (s,3H), 2.01 (s,3H), 1.27 (s,6H). LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 5mM NH4HCO3/ ACN 갖는 물, 구배 10% 내지 95%, 2. 0min 내, 유지 0.5 min; 254nm): 96 % 순도; 588.2 [M+H]. mp: 126-128oC.
단계 2: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아
2-(5-[[(4-[4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-클로로페닐)카바모일]-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로필 아세테이트(100 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq) 및 포타슘 카보네이트(33 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)가 용해된 MeOH(5 mL)의 용액을 RT에서 2h 동안 교반하였다. 용매가 감압 하에서 제거되었다. 제조용 HPLC으로 정제(컬럼 Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2x150mm, 5um, 0.05%NH4OH/CAN을 갖는 물, 33% 내지 46%, 8 min 내)하여, 표제 화합물을 백색 고체(10 mg, 12%)로 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.30 (d,J=8.6Hz,1H), 8.26 (s,1H), 7.67 (d,J=2.0Hz,1H),7.57 (dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.45-7.33 (m,4H), 6.91 (s,1H), 6.39 (s,1H), 4.62 (t,J=5.5Hz,1H), 3.94 (s,3H), 3.44 (d,J=5.1Hz,2H), 2.38 (s,3H), 1.22 (s,6H). LC/MS (컬럼 Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 um; 5mM NH4HCO3/CAN을 갖는 물, 멱 10% 내지 95% 2.0 min 내, 유지 0.5 min; 254nm): 98%(순도); 546.3 [M+H], mp: 192-194oC.
실시예 18: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-3-[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (24)
상기 표제 화합물은 1-[2-클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아(중간체 18, 120 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 17, 68 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(10 mg, 10%)로 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s,1H), 8.83 (s,1H), 8.30(d,J=8.6Hz,1H), 8.26(s,1H), 7.68(d,J=2.0Hz,1H), 7.58(dd,J=8.5,2.0Hz,1H), 7.41(d,4H), 6.93 (s,1H), 6.54(s,1H), 4.85 (d,J=5.3Hz,2H), 4.47(d,J=5.4Hz,2H), 3.94(s,3H), 2.40(s,3H), 1.67(s,3H). LC/MS (컬럼 Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2um; 0.05% TFA를 갖는 물/CAN, 구배 5 내지 100%, 2.2 min 내, 유지 1.0 min; 254nm): 95 % 순도; 544.2 [M+H]. mp: 170-172oC.
실시예 19: 2-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-페닐]-N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-히드록시-아세트아미드 (17)
상기 표제 화합물은 N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-히드록시-2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드(중간체 19, 40 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (22 mg, 0.07 mmol, 1.10 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (21 mg, 62%)로 얻어졌다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.65 (d,J=8.2Hz,2H), 7.55 (d,J=8.1Hz,2H), 7.34-7.24 (m,2H), 7.19 (d,J=8.3Hz,2H), 6.66-6.57 (m,1H), 6.30 (s,1H), 5.18-5.12 (m,1H), 3.97 (s,3H), 2.30 (s,3H), 1.26 (s,9H). LC/MS (컬럼 Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2um; 0.05% TFA를 갖는 물/CAN, 구배 5% 내지 100% 2.2 min 내, 유지 1.0 min; 254nm): 99% 순도; 511.3 [M+H]. mp: 260-262oC.
실시예 20: 2-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-페닐]-N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-옥소-아세트아미드 (7)
2-(4-[4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-N-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-히드록시아세트아미드 (50 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 IBX (52 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)가 용해된 DMSO(1 mL)의 용액을 20℃에서 4h 동안 교반하였다. Prep-HPLC에 의해 정제(컬럼 Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2x150mm, 5um, 0.05%NH4OH/CAN을 갖는 물, 구배 50% 내지 62% 8 min 내)하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체(20 mg, 44%)로 얻었다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.99(s,1H), 8.30(s,1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz,2H), 7.84 (d,J=8.4Hz,2H), 7.40(d,J=8.4Hz,2H), 7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.05 (s,2H), 6.53 (s,1H), 3.99 (s,3H), 2.37(s,3H), 1.32 (s,9H). LC/MS(컬럼 Phenomenex Gemini-NX C18 3.0x50 mm, 3.0 um; 6.5 mM NH4HCO3/CAN을 갖는 물, 구배 5% 내지 95% 2.2min 내, 유지 1.0 min; 254nm): 99% 순도; 509.1 [M+H].
실시예 21: 1-(4-{4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-클로로페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (27)
단계 1: 2-(5-{3-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-우레이도}-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로필 아세테이트
상기 표제 화합물은 2-(5-아미노-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로필 에스테르(다음에 설명된 것처럼 제조됨: Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4676-4686; 2003; 208 mg; 0.72 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민(중간체 10; 200 mg; 0.72 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (40 mg, 9%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.27 (m, 7H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). UPLC/MS 590.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-{4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-클로로페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아
2-(5-{3-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-우레이도}-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로필 에스테르(40 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq) 및 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol; 3 eq)가 용해된 MeOH (2 mL)의 용액을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 포화된 용액의 소듐 바이카보네이트(2 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 3 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제(EP: EtOAc; 구배, 100:0 내지 0:100)하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(27 mg, 73%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 3.13 min. LC/MS: 551.0 [M+H].
실시예 22: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-3-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-우레아 (25)
상기 표제 화합물은 2-(5-아미노-1-p-톨릴-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로피오니트릴(중간체 21; 43 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (중간체 10; 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (18 mg, 19%)로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). UPLC: (254nm) 99 % 순도; Rt 3.69 min. UPLC/MS: 543.0 [M+H].
실시예 23: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-3-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (23)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (24 mg; 0.11 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-3-클로로-2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민(중간체 23; 31 mg; 0.11 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체(3 mg, 5%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 4.02 min. UPLC/MS: 550.0 [M+H].
실시예 24: 1-[4-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-3-[2-p-톨릴-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일]-우레아 (18)
상기 표제 화합물은 2-p-톨릴-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일아민 (51 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq) 및 5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민(중간체 10; 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (14 mg, 13%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 6H). UPLC: (254nm) 100 % 순도; Rt 4.28 min. LC/MS: 586.0 [M+H].
실시예 25: 1-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-시클로헥스-3-엔yl]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (1)
3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(94 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA(201 mg, 1.48 mmol, 4.0 eq)이 용해된 DCM (2 mL)의 용액을, 질소 대기 하에서 0℃에서 유지된 트라이포스겐(69 mg, 0.22 mmol, 0.60 eq)이 용해된 DCM (2mL)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2h 동안 0℃에서 교반하고, 5-(4-아미노시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 24; 100 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq)이 용해된 DMF (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하고 DCM (10 mL)로 희석하였다. 포화된 용액의 NH4Cl (2x 10 mL) 및 브라인 (1x10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. Prep-HPLC으로 정제(컬럼 XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19x150mm, 5um; 0.05%NH4OH/CAN를 갖는 물, 17min 동안 36% ACN)하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(16 mg, 8%)로 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). LC/MS (컬럼 Ascentis Express C18,3.0x50 mm, 2.7um; 0.05% TFA을 갖는 물/ACN, 구배 5% 내지 100% 1.2 min 내, 유지 0.5 min; 254nm): 96% 순도; 499.3 [M+H]. mp: 145-147oC.
실시예 26: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (3)
상기 표제 화합물은 3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(중간체 25, 150 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (중간체 12, 894 mg, 3.1 mmol, 11.3 eq)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 백색 고체 (10 mg, 7%)로 얻었다. 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 9.09 (s,1H), 8.86(s,1H), 8.27 (t,J=8.4Hz,1H), 7.73(d,J=6.1Hz,1H), 7.49-7.27 (m,6H), 6.82 (d,J=6.0Hz,1H), 6.38 (s,1H), 5.79 (s,2H), 3.93(s,3H), 2.36 (s,3H), 2.04 (s,1H), 1.25 (s,10H). LC/MS (컬럼 Poroshell HPH-C18, 3.0x50 mm, 2.7 um; 5mM NH4HCO3/CAN을 갖는 물, 구배 10% 내지 95%, 2.2min 내, 유지 1.0 min; 254nm): 100 % 순도; 513.0 [M+H].
실시예 27: 3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[(1s,4s)-4-{4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}시클로헥실]우레아 (5)
1-(4-[4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥스-3-엔-1-일)-3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (60 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq)가 용해된 MeOH (5 mL)의 용액을 Pd/C (20mg) 존재하에서 48h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 이후 여과하고 감압하에서 농축하였다. Prep-HPLC으로 정제(컬럼 X-Bridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150mm, 5um, 10 mM NH4HCO3+0.1%NH4OH/CAN을 갖는 물, 구배 38.0% 내지 40.0%, 20 min 내)하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체 (9.9 mg, 17%)로 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 - 1.56 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). LC/MS (컬럼 Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2um; 0.05% TFA을 갖는 물/CAN, 구배 5% 내지 100% 2.0min 내, 유지 0.7 min; 254nm): 95 % 순도; 501.3 [M+H]. mp: 228-230oC.
실시예 28: 1-(4-{4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-3-[3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (28)
상기 표제 화합물은 4-[5-아미노-3-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 베이지 고체를 얻었다. 1 H NMR (400 MH, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). HPLC (Atlantis dC18, 254x4.6 mm, 5um, 구배 물/ACN 중 TFA 0.1%의 구배 10% 내지 100%, 15 min 내, 254nm) 98.0 % 순도; Rt 12.7 min. LC/MS (ESI-): 539.0 [M-H].
실시예 29: 1-[4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-클로로-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아 (29)
상기 표제 화합물은 5-tert-부틸-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 베이지색 고체를 얻었다. 1 H NMR (400 MH, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.5 (brs, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H). HPLC: (Atlantis dC18, 254x4.6 mm, 5um, 구배 물 / ACN 중 TFA 0.1%의 구배 10% 내지 100%, 15 min 내, 254nm) 97.3 % 순도; Rt 13.3 min. LC/MS (ESI-): 546.0 [M-H].
실시예 30: 효소적 및 세포성 어세이
IRAK4 효소적 어세이:
IRAK4는 인간 정제된 재조합 효소 (His-TEV-IRAK4 (1-460))이다. 이 어세이에서, IRAK4 가수분해된 ATP, 자기인산화된 및 인산화된 세린/트레오닌 일반 펩티드 기질(STK: 61ST1BLC, CisBio International 사 구입)이다. IRAK-4 억제의 측정은, 발광 분석(ADP-GloTM 키나아제 어세이, Promega 사)을 기초로 한 384-웰 포맷에서 수행되었다. 정제된 인간 재조합 IRAK4 (0.3μg/ml) 및 DMSO 내에서 일련의 희석된 화합물(10μM 내지 0.5nM의 농도 범위) 또는 대조군(1% DMSO)을 50 mM Hepes pH 7.0, 무지방산 BSA 0.1%, 디티오트레이톨(DTT) 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton X-100 0.01%, MnCl2 5mM을 포함하는 분석 완충액 내에서 RT에서 15분 동안 배양하였다. 키나아제 반응은 이후 ATP (2μM) 및 펩티드 기질 STK1-비오틴 펩티드 (300nM)의 첨가로 시작하였다. RT에서 배양 2 시간 후, 반응을 종결하고 소비되지 않은 ATP를 공급자 지침에 따라 ADP-GloTM Reagent을 첨가하여 제거하였다. RT에서 배양 40분 후, 키나아제 검출 시약을 공급자의 지시서에 따라 분석 플레이트에 첨가하였다. RT에서 배양 20분 후, 발광 신호를 플레이트-판독 루미노미터(PerkinElmer Envision 또는 equivalent reader).로 측정하였다.
IRAK1 효소적 어세이:
IRAK1는 인간 정제된 재조합 효소(His-TEV-IRAK1 (194-712))이다. 어세이에서, IRAK1는 가수분해된 ATP 및 자기인산화된다. IRAK-1 억제의 측정은, 발광 분석 (ADP-GloTM 키나아제 어세이, Promega사)를 기초로 한 384-웰 포맷에서 수행되었다. 정제된 인간 재조합 IRAK1 (0.3μg/ml) 및 DMSO 내에서 일련의 희석된 화합물(10μM 내지 0.5nM 의 농도 범위) 또는 대조군 (1% DMSO)은 50 mM Hepes pH 7.0, 무지방산 BSA 0.1%, 디티오트레이톨 (DTT) 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton X-100 0.01%을 포함하는 에세이 완충액 내에서 RT에서 15분 동안 배양되었다. 키나아제 반응은 이후 1μM의 농도에서 ATP 첨가로 시작되었다. RT에서 배양 2 시간 후, 반응은 종결하고 소비되지 않은 ATP는 공급자의 지시서에 따라 ADP-GloTM Reagent의 첨가로 대폭감소되었다. RT에서 배양 40분 후, 키나아제 검출 시약은 공급자 지시서에 따라 어세이 플레이트에 첨가되었다. RT에서 배양 20분 후, 발광 신호는 루미노미터(PerkinElmer Envision 또는 equivalent reader)로 측정되었다.
인간 PBMC's 내에서TLR7 유도된 IL-6
인간 PBMC 어세이는 기능적 어세이들 중 하나로서 인간 모노 핵 세포(PBMC's)에서 TLR7 유도된 IL-6 분비에서 IRAK1 및 IRAK4 소분자 억제제의 활성을 모니터링하기 위해 사용된다. 인간 PBMCs는 신선하거나 또는 냉동된 것으로서 건강한 지원자들로부터 얻어진 버피코트(buffy coats)(백혈구 및 혈소판이 풍부한 전체 혈액)으로부터 제조되었고, 어세이 매체(RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS) 내에 플레이트되고 DMSO/매체 내 화합물(25uM 내지.4nM의 농도 범위) 또는 대조군(0.25% DMSO)로 에세이 매체 내에서 30분 동안 37℃에서 사전 처리 되었다. IRAK1 및 IRAK4 억제제로 사전 처리 후, PBMC's는 37℃에서 밤 사이(16-18hrs) TLR7 특이적 리간드로 자극되었다. 배양 상청액을 384 웰 PE AlphaPlate-384 및 IL-6에 옮기고 Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA kit (AL223C)으로 정량하였다. 플레이트를 Alpha Technology®의 Envision® plate reader로 판독하였다.
결과가 다음 표에 주어졌다.
*
IC50 > 5 νM
**
IC50 는 1νM - 5νM의 범위이다.
***
IC50 는 100 nM - 1.0 νM의 범위이다.
****
IC50 < 100 nM
NT
시험하지 않음.
| 실시예 | 화합물 | IRAK1 | IRAK4 | PBMC |
| 1 | 15 | **** | *** | **** |
| 2 | 2 | **** | **** | **** |
| 3 | 11 | **** | *** | **** |
| 4 | 6 | **** | **** | **** |
| 5 | 4 | **** | **** | **** |
| 6 | 12 | **** | *** | **** |
| 7 | 9 | **** | **** | **** |
| 8 | 8 | **** | **** | **** |
| 9 | 10 | **** | **** | **** |
| 10 | 14 | **** | *** | **** |
| 11 | 20 | **** | ** | **** |
| 12 | 13 | **** | *** | **** |
| 13 | 26 | *** | * | *** |
| 14 | 16 | **** | *** | **** |
| 15 | 21 | **** | ** | ** |
| 16 | 19 | **** | *** | ** |
| 17 | 22 | **** | ** | **** |
| 18 | 24 | **** | ** | *** |
| 19 | 17 | **** | *** | *** |
| 20 | 7 | **** | **** | ** |
| 21 | 27 | *** | * | * |
| 22 | 25 | *** | ** | * |
| 23 | 23 | **** | ** | **** |
| 24 | 18 | **** | *** | **** |
| 25 | 1 | **** | **** | NT |
| 26 | 3 | **** | *** | **** |
| 27 | 5 | *** | ** | NT |
| 28 | 28 | **** | *** | NT |
| 29 | 29 | **** | *** | NT |
실시예 31: 약제학적 제제
(A) 주사 바이알: 3L의 이중증류된 물 중 본 발명에 따른 활성 성분 100g 및 5g의 디소듐 수소포스페이트의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 살균 필터하여 주사 바이알로 이송하고, 살균 조건하에서 냉동건조하고 살균 조건하에서 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5mg의 활성 성분을 포함한다.
(B) 좌약: 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분을 100g의 소이 레시틴 및 1400g의 코코아 버터와 용융시키고 냉각시킨다. 각 좌약은 20mg의 활성 성분을 포함한다.
(C) 용액: 1g의 본 발명에 따른 활성 성분, 1g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38g의 NaH2PO4 2 H2O, 28.48g의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드가 용해된 940ml의 이중증류된 물로부터 용액을 제조하였다. pH는 6.8로 조절하고, 용액을 1L까지 만들고, 방사선 조사로 살균하였다. 이 용액을 아이 드롭 형태로 사용할 수 있다.
(D) 연고: 500mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 바셀린 99.5g과 혼합하였다.
(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 압축하여, 각 정제가 10mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 정제를 만들었다.
(F) 코팅된 정제: 정제를 실시예 E와 유사하게 압축하고 연속해서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가컨스 검 및 염료로 종래 방법으로 코팅한다.
(G) 캡슐: 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분은 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 경질(하드) 젤라틴 캡슐 내로 도입된다.
(H) 앰플: 1kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 용해된 60L의 이중증류된 물의 용액을 살균 여과하고, 앰플로 이송하고, 살균 조건하에서 냉동건조하고, 살균 조건하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10mg의 활성 성분을 포함한다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 활성 성분을 10L의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 기계가 장착된 상업적으로 이용가능한 스프레이 내로 이송시킨다. 용액을 입 또는 코 내로 스프레이 할 수 있다. 한번 스프레이 샷(약 0.1ml)는 약 0.14mg의 용량에 대응한다.
본 발명의 수 많은 실시예가 여기 설명되어 있지만, 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시예들을 제공하도록 변경될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 대표되는 특이적 실시예에 의해서보다는 첨부된 청구범위에 의해서 정의되는 것으로 평가될 것이다.
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
A'는 C=O, C(R)2 또는 NR이고;
L는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링으로부터 선택되는 2가 기이며; 각각은 선택적으로 치환되며;
X는 CR 또는 N이고;
Y는 NR 또는 S이고;
Z는 CR 또는 N이고;
R1 는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 각각은 선택적으로 치환되며;
R2 는-R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R);이고;
각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는
동일한 원자 위 2개 R기는 이에 부착된 원자와 함께 C3-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 각각은 선택적으로 치환된다. - 제1항에 잇어서, 여기서 A' 는 C=O, CH2, CHOH, 또는 NH인, 화합물.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 L이 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 옥세타닐, 및 아제티디닐로부터 선택되는 2가 기이고, 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 L은, 다음으로부터 선택되는 2가 기인, 화합물:
및
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1 이 C3-10 아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1 가
또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R2 은 C1-6 앨리패틱 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링 인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 잇어서, 여기서 R2 은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실, 또는 R2 은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 4 구성원자 헤테로시클릭 링, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R2 은 -CF3,
또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 잇어서, 표 1로부터 선택된 화합물.
- 제1항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체, 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물.
- 환자 또는 생물학적 샘플에서 IRAK 또는 이들 돌연변이 활성을 억제하는 방법으로서, 청구항 제1항의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하거나 또는 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- IRAK-중재된 질병의 환자를 치료하는 방법으로서 청구항 제1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 질병이 류마티스 관절염, 건선성관절염, 퇴행성 관절염, 전신홍반루푸스, 루프스콩팥염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신경화증, 다발성 경화증, 건선, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 염증성 장 질환 (Cronh's 질환 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크라이오피린-관련 주기적 증후군, Schnitzler's 증후군, 전신 소아특발성 관절염, Adult's onset Still's 질환, 통풍, 거짓통풍, SAPHO 증후군, Castleman's 질환, 및 자궁선근종(ometriosis); 패혈증(Sepsis), 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리약병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍증), Alzheimer's 질환, Parkinson's 질환, 및 암로부터 선택되는, 방법.
- 대상의 암을 치료하는 방법으로서, 청구항 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 여기서 상기 질병이 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 루프스콩팥염, 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 방법.
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