JP2018531225A6 - Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents
Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018531225A6 JP2018531225A6 JP2018513805A JP2018513805A JP2018531225A6 JP 2018531225 A6 JP2018531225 A6 JP 2018531225A6 JP 2018513805 A JP2018513805 A JP 2018513805A JP 2018513805 A JP2018513805 A JP 2018513805A JP 2018531225 A6 JP2018531225 A6 JP 2018531225A6
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ring
- mmol
- nitrogen
- sulfur
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 263
- -1 benzothiofuranyl Chemical group 0.000 claims description 176
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 46
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 102100016182 IRAK1 Human genes 0.000 claims description 17
- 101700063385 IRAK1 Proteins 0.000 claims description 17
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 7
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000737 periodic Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 2-Piperidinone Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007815 Acquired Hyperostosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002496 Adult-Onset Still's Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005024 Castleman Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002849 Chondrocalcinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 claims description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020630 Hypergammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100017336 NLRP3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101700065330 NLRP3 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004854 SAPHO syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010848 Schnitzler syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JJJLSDKGRDVLMD-UHFFFAOYSA-N O1[C-]=NC=C1 Chemical compound O1[C-]=NC=C1 JJJLSDKGRDVLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 79
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 29
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 29
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 29
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 102100016185 IRAK4 Human genes 0.000 description 16
- 101700044314 IRAK4 Proteins 0.000 description 16
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 15
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 3-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 11
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N N-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- LIACRDFNWIGRCX-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 LIACRDFNWIGRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000002609 media Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanol Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- QURVZYPEUVMTMA-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)N1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(CC=C)N1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O QURVZYPEUVMTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC(*=C(*C1=CC=*)*(*)C1=*)=O Chemical compound CC(*=C(*C1=CC=*)*(*)C1=*)=O 0.000 description 6
- FQNNLYZZVASUAJ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(CC1)(C)C1=CC2=C(N(C(=N2)NC(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)=O)CCCO)C=C1)=O Chemical compound CN1C(C(CC1)(C)C1=CC2=C(N(C(=N2)NC(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)=O)CCCO)C=C1)=O FQNNLYZZVASUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N Propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XRGLCJPUEGFFHS-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)N1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(CC=C)N1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O XRGLCJPUEGFFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 5
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 5
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHHFKELBWSDWSV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)NCC1 QHHFKELBWSDWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 4
- PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1Br PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDIDHHSUASFSAB-UHFFFAOYSA-N CN1C(CCC1=O)(C)C1=CC2=C(N(C(=N2)NC(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)=O)CCCO)C=C1 Chemical compound CN1C(CCC1=O)(C)C1=CC2=C(N(C(=N2)NC(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)=O)CCCO)C=C1 GDIDHHSUASFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N Cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 4
- CBUXXGNSKOYFML-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CC(CO)(C)F)C=CC(=C3)C2C(N(CCO2)C)=O)C=CC=1)F Chemical compound FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CC(CO)(C)F)C=CC(=C3)C2C(N(CCO2)C)=O)C=CC=1)F CBUXXGNSKOYFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLMWVVNORXUSCX-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2(C(N(CC2)C)=O)C)C=CC=1)F Chemical compound FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2(C(N(CC2)C)=O)C)C=CC=1)F GLMWVVNORXUSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPSSRULAJHPELF-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2CN(C(C2(C)C)=O)C)C=CC=1)F Chemical compound FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2CN(C(C2(C)C)=O)C)C=CC=1)F LPSSRULAJHPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLNQTOYSKGZGSM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O CLNQTOYSKGZGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 4
- 102100016181 IRAK2 Human genes 0.000 description 4
- 101700047088 IRAK2 Proteins 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- IQXDGAYMNRVRQD-UHFFFAOYSA-N OC(CN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound OC(CN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO IQXDGAYMNRVRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONYMFVDIDOXPCT-UHFFFAOYSA-N OCCCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C1CN(C(C1(C)C)=O)C)NC(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound OCCCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C1CN(C(C1(C)C)=O)C)NC(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O ONYMFVDIDOXPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100006355 TLR7 Human genes 0.000 description 4
- 101700075266 TLR7 Proteins 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N (3E)-1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(N2C=C(C)N=C2)C(OC)=CC=1\C=C(C1=O)/CCCN1C(C)C1=CC=C(F)C=C1 PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- PFBZRHIDDNAOET-UHFFFAOYSA-N Br.CN1CCC(C1=O)c1ccc2n(CCC=C)c(N)nc2c1 Chemical compound Br.CN1CCC(C1=O)c1ccc2n(CCC=C)c(N)nc2c1 PFBZRHIDDNAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- NNHPSYDUHHVOPW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(CN)(C)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(CN)(C)F NNHPSYDUHHVOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 229920002760 Expressed sequence tag Polymers 0.000 description 3
- FRHIKUGMWIQPPC-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2(N(C(CC2)=O)C)C)C=CC=1)F Chemical compound FC(C=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2CCCO)C=CC(=C3)C2(N(C(CC2)=O)C)C)C=CC=1)F FRHIKUGMWIQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDEBJLOYQWCRRC-UHFFFAOYSA-N FC(CN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCO1)C)=O)NC(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)(CO)C Chemical compound FC(CN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCO1)C)=O)NC(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)(CO)C ZDEBJLOYQWCRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUOARADCVLORBC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] BUOARADCVLORBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 3
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 3
- PAPMXQNGCKHUPC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCC=C)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCC=C)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O PAPMXQNGCKHUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLPRLCLGEGRRJM-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC(=C2)C1(C(N(CC1)C)=O)C Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC(=C2)C1(C(N(CC1)C)=O)C DLPRLCLGEGRRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFQJOJCNORAUPG-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound OC(CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO PFQJOJCNORAUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGPCVQPGINXSSH-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound OC(CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO KGPCVQPGINXSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGPCVQPGINXSSH-MOPGFXCFSA-N O[C@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO KGPCVQPGINXSSH-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 3
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 3
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 3
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 3
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- YLTPAPLNVLMPRH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 YLTPAPLNVLMPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BCNBMSZKALBQEF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CCN(C)C1=O BCNBMSZKALBQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methylamino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperidin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMWBCTADNYACQV-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical group C1C=C=C=N1 LMWBCTADNYACQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUGWRCIBRACCD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-iodo-2-nitroanilino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O DEUGWRCIBRACCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7S)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-N-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- RYGKZOJITYODPA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(CNC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O)[N+](=O)[O-])(C)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(CNC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O)[N+](=O)[O-])(C)F RYGKZOJITYODPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMPJUYPEBORYHU-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)NC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)N Chemical compound C(CC=C)NC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)N AMPJUYPEBORYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHAFDGNZSWIBEH-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)NC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(CC=C)NC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] PHAFDGNZSWIBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 2
- AGOSKEICRRXRME-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound CN1C(C(=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[N+](=O)[O-])=O AGOSKEICRRXRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBBQFWHUCTZFM-UHFFFAOYSA-N CNc1nc2ccccc2[nH]1 Chemical compound CNc1nc2ccccc2[nH]1 ALBBQFWHUCTZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N Cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960002271 Cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009859 Dinaciclib Drugs 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine hydrobromide Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 2
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 2
- 229950006595 Edotreotide Drugs 0.000 description 2
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 2
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 2
- CASDKKLPBRCXOT-UHFFFAOYSA-M FC(S(=O)(=O)OC=1CCN(C=1)C(=O)[O-])(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC=1CCN(C=1)C(=O)[O-])(F)F CASDKKLPBRCXOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PUQOGICLTWASIA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] PUQOGICLTWASIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTUTHNRSHYTAE-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] RWTUTHNRSHYTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYIDQFTVAQFETB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C)[N+](=O)[O-] YYIDQFTVAQFETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWVBBQMPDNKZDC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O)[N+](=O)[O-] LWVBBQMPDNKZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HULYWIJICKEQBS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NC=CC=1)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NC=CC=1)O)[N+](=O)[O-] HULYWIJICKEQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJPLHCWZHQZLIV-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NC=CC=1)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NC=CC=1)OC)[N+](=O)[O-] ZJPLHCWZHQZLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZLDXFPMFHUBT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(N(C=CC=1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(N(C=CC=1)C)=O)[N+](=O)[O-] MOZLDXFPMFHUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKHXHBXZSIDEC-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(C(C(=O)OC)(C)C)C[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(C(C(=O)OC)(C)C)C[N+](=O)[O-] KXKHXHBXZSIDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVZGAKYWGIYNL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(CCC(=O)OC)(C)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CCC(=O)OC)(C)[N+](=O)[O-] KKVZGAKYWGIYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAADNHBQZBRRLO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C HAADNHBQZBRRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJRIKFFUGTXTCI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C MJRIKFFUGTXTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBHPZYJZHDSXPE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C PBHPZYJZHDSXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKNZPABPKOHDAK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(C(NC1)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(C(NC1)=O)(C)C KKNZPABPKOHDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSPCVMVFTUXMRI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(N(CCO1)C)=O WSPCVMVFTUXMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHBQQXRYJDYRP-GFCCVEGCSA-N F[C@@](C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO)C Chemical compound F[C@@](C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO)C JSHBQQXRYJDYRP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GEVFNMZHJJNRAE-OAQYLSRUSA-N F[C@@](C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C Chemical compound F[C@@](C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C GEVFNMZHJJNRAE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- FOJDIUVJBZILLQ-SNVBAGLBSA-N F[C@@](C(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OCC)C Chemical compound F[C@@](C(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OCC)C FOJDIUVJBZILLQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VZJYOCWDGFAQLE-NRFANRHFSA-N F[C@@](CNCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C Chemical compound F[C@@](CNCC1=CC=C(C=C1)OC)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C VZJYOCWDGFAQLE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- UYSJQLRFULIHIL-AWEZNQCLSA-N F[C@](C(=O)OCC)(C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)C Chemical compound F[C@](C(=O)OCC)(C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)C UYSJQLRFULIHIL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229950009929 Farletuzumab Drugs 0.000 description 2
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010021198 Ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008991 Lobaplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N Masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- FQUDQUBUCYIJIJ-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F FQUDQUBUCYIJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTKAFWKBIUGSIL-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC(COCC1=CC=CC=C1)(O)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC(COCC1=CC=CC=C1)(O)C ZTKAFWKBIUGSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOTSQSYAKVLCDH-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C=CC(=C2)C1C(N(CCO1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C=CC(=C2)C1C(N(CCO1)C)=O HOTSQSYAKVLCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKCSVHIWTCSAFZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1(CCC(N1C)=O)C Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1(CCC(N1C)=O)C PKCSVHIWTCSAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIFIYXKDULLSW-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C FPIFIYXKDULLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIURMCKCGOPYAX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O NIURMCKCGOPYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMGVULOFJXULY-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO)C1C(N(CC1)C)=O Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO)C1C(N(CC1)C)=O BBMGVULOFJXULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 2
- IQXDGAYMNRVRQD-ZYMOGRSISA-N OC(CN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound OC(CN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO IQXDGAYMNRVRQD-ZYMOGRSISA-N 0.000 description 2
- YFFVQSBMIWUDRH-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] YFFVQSBMIWUDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVUKEXSQQNCIQW-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] XVUKEXSQQNCIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNYRUKTSMOXMW-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1C(N(CC1)C)=O)[N+](=O)[O-] ZUNYRUKTSMOXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFJYRVVERPGZMB-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C=1C(N(C=CC=1)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C=1C(N(C=CC=1)C)=O)[N+](=O)[O-] DFJYRVVERPGZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFQJOJCNORAUPG-ZWKOTPCHSA-N O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO PFQJOJCNORAUPG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- KGPCVQPGINXSSH-RBUKOAKNSA-N O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO KGPCVQPGINXSSH-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- PFQJOJCNORAUPG-ROUUACIJSA-N O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO PFQJOJCNORAUPG-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- KGPCVQPGINXSSH-OALUTQOASA-N O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CCC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO KGPCVQPGINXSSH-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- PFQJOJCNORAUPG-MSOLQXFVSA-N O[C@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO Chemical compound O[C@H](CCN1\C(\NC2=C1C=CC(=C2)[C@H]1C(N(CC1)C)=O)=N\C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CO PFQJOJCNORAUPG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229950004023 Orteronel Drugs 0.000 description 2
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 2
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005566 Picoplatin Drugs 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M Potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N Pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LWZMJLLPRDUFAD-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(CCC(N1C)=O)C)[N+](=O)[O-] LWZMJLLPRDUFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNNKPAUHUVLTG-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN(C(C(O)C1=CC=C(C=C1)F)=O)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN(C(C(O)C1=CC=C(C=C1)F)=O)C JHNNKPAUHUVLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- QMSICYQQZWUMHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-fluoro-2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(F)C(=O)OCC QMSICYQQZWUMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 108010087285 farletuzumab Proteins 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJGUYUIHIFAVSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(CC#N)C1=CC=C(F)C=C1 JJGUYUIHIFAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 description 2
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 2
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical group 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static Effects 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1S,2R)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-[(2R)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2E,6E,10E)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-4-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihydroxy-4-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- OWFHJVJZEQPHJK-LURJTMIESA-N (2S)-3-ethoxy-2-fluoro-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@](C)(F)C(O)=O OWFHJVJZEQPHJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2S,3R,4S,5S,6R)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3E)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- JDPKQZFQCPEJNH-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 JDPKQZFQCPEJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CN)C=C1 COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5Z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-1-ol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 1-fluoro-4-[(E)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- KUJTZQXHTBKAMO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CC=C1F KUJTZQXHTBKAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCMOQXHIDWDDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 RWCMOQXHIDWDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-IUAIQHPESA-N 2-[(3-iodanylphenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCC1=CC=CC([123I])=C1 PDWUPXJEEYOOTR-IUAIQHPESA-N 0.000 description 1
- GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl formate Chemical compound O=COCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 2-carboxyphenolate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPAMGLPHDPDNJE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(C)CO1 BPAMGLPHDPDNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XKDPBYCPNJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CC(C)C(=O)N1 XKDPBYCPNJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-1-ium-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2H-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWSCHYDURCYOR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine Chemical compound COC1=NC=CC(C)=C1Br UNWSCHYDURCYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSKFTFPHAXZSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2H-furan-5-one Chemical compound BrC1=CC(=O)OC1 GQSKFTFPHAXZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URUBCNBOMBFTHK-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-pentan-3-yloxypropanoate Chemical compound CCC(CC)OC(=O)CC([O-])=O URUBCNBOMBFTHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTJMKOJYGIIKR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=NC=C1Br GGTJMKOJYGIIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 6-[(R)-amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N AMRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N Abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004631 Alopecia Areata Diseases 0.000 description 1
- 208000008445 Altitude Sickness Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N Amonafide Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004701 Amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950005725 Arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 Asthenia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N Belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 Belotecan Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N Bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229950010559 Besilesomab Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004271 Brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N Brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003628 Buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- JQFOXGPCGAUTBA-MRVPVSSYSA-N C(C)(C)(C)OC([C@](C(=O)O)(C)F)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@](C(=O)O)(C)F)=O JQFOXGPCGAUTBA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUWHUTGDKLCLPX-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(C(C)C)(C(C)(C)C)OCCC[n]1c(N)nc2c1ccc(C(CCCN1CC3CC3)C1=O)c2 Chemical compound CC(C)S(C(C)C)(C(C)(C)C)OCCC[n]1c(N)nc2c1ccc(C(CCCN1CC3CC3)C1=O)c2 NUWHUTGDKLCLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJLKHOBOALNIE-UHFFFAOYSA-N CC(CN(c(ccc(C(CCCN1C)C1=O)c1)c1N1)/C1=N/C(c1cccc(C(F)F)c1)=O)(CO)F Chemical compound CC(CN(c(ccc(C(CCCN1C)C1=O)c1)c1N1)/C1=N/C(c1cccc(C(F)F)c1)=O)(CO)F NSJLKHOBOALNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTADSDIQROXXJS-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(CO)F Chemical compound CCC(C)(CO)F JTADSDIQROXXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTADSDIQROXXJS-RXMQYKEDSA-N CC[C@](C)(CO)F Chemical compound CC[C@](C)(CO)F JTADSDIQROXXJS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QHCCOYAKYCWDOJ-UHFFFAOYSA-N CCc1nc2ccccc2[nH]1 Chemical compound CCc1nc2ccccc2[nH]1 QHCCOYAKYCWDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIYQPBZMVMSQK-UHFFFAOYSA-N CN(CC(C1)c(cc2)cc(N3)c2N(CCCO)/C3=N/C(c2cccc(C(F)(F)F)c2)=O)C1=O Chemical compound CN(CC(C1)c(cc2)cc(N3)c2N(CCCO)/C3=N/C(c2cccc(C(F)(F)F)c2)=O)C1=O UTIYQPBZMVMSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940046413 Calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N Carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N Clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003293 Corneal dystrophy, Fuchs' endothelial, 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 Dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N Danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960002272 Degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N Degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 108010043242 Denosumab Proteins 0.000 description 1
- 210000001750 Dental Cementum Anatomy 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N Dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001193 Diclofenac Sodium Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037408 Distribution ratio Effects 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229950005778 Dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 229950003430 Elacytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 Elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 Elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229950005837 Entinostat Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 Epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 Eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010049466 Erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N Etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 Etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 Etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N Etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N Etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 1
- XBNHLQUJTVOYHU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(N1)=O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(N1)=O)C XBNHLQUJTVOYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 229950003487 Fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229960005341 Fenoprofen Calcium Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 Fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N Formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229950004161 Ganetespib Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 210000004195 Gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229950011595 Glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940015045 Gold Sodium Thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002183 Guillain-Barre Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019692 Hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 1
- 102100008763 IFNA2 Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 101700048447 IRAK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100016186 IRAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100012835 IRF7 Human genes 0.000 description 1
- 101700061102 IRF7 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021197 Ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N Icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 Idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N Idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229950008268 Idronoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 229950002133 Iniparib Drugs 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N Iniparib Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010027059 Inotuzumab Ozogamicin Proteins 0.000 description 1
- 229950004101 Inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 229960004461 Interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000018473 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010066572 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 229940097939 Iobenguane I-123 Drugs 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N Ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 Ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-M L-alaninate Chemical compound C[C@H](N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-M 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000340 Laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010024515 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002216 Linifanib Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N Linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001762 Linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N Linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 229940040461 Lipase Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000009029 Macular Degeneration, Age-Related, 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940072082 Magnesium Salicylate Drugs 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940091250 Magnesium supplements Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000008585 Mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027183 Meniere's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 1
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 1
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N Miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 Mineral Oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007699 Mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000010076 Mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 210000000066 Myeloid Cells Anatomy 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-Methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N N-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound FNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N N=C1Nc2ccccc2N1 Chemical compound N=C1Nc2ccccc2N1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFPFMHYKBLNSI-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O CAFPFMHYKBLNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFKIEGTYBMJOO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(CN(C1)C)(C)C Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(CN(C1)C)(C)C NDFKIEGTYBMJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLFCPJAQFHONB-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO)C=CC(=C2)C1C(N(CC1)C)=O GCLFCPJAQFHONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYDYOYXYMSVHY-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O Chemical compound NC1=NC2=C(N1CCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC(=C2)C1C(N(CCC1)C)=O NBYDYOYXYMSVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEKMDFKMQVXNOV-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C1C(N(CCO1)C)=O Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCC(COCC1=CC=CC=C1)(C)F)C1C(N(CCO1)C)=O NEKMDFKMQVXNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYZIXXCHCISNP-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C NEYZIXXCHCISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESHLWPTYNZPRI-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C(N(CCC1)C)=O Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C(N(CCC1)C)=O FESHLWPTYNZPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAOJGNQBMUKQX-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1CN(CCC1)C Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1CN(CCC1)C SHAOJGNQBMUKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNUULJMYDYGKC-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(C(N(CC1)C)=O)C Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(C(N(CC1)C)=O)C BGNUULJMYDYGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJXGQNSSDUTCJ-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC(N1C)=O)C Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1NCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC(N1C)=O)C QUJXGQNSSDUTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 Nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 Naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950009793 Naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004995 Necrotizing Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N Nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 Nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N Nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 Nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N Nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- XPEPPKOZZUNDDG-UHFFFAOYSA-N OCCCN(c(ccc(C1(COC1)O)c1)c1N1)/C1=N/C(c1cccc(C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound OCCCN(c(ccc(C1(COC1)O)c1)c1N1)/C1=N/C(c1cccc(C(F)(F)F)c1)=O XPEPPKOZZUNDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZNIWLWJHQHJV-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1C(C(N(C1)C)=O)(C)C)[N+](=O)[O-] IVZNIWLWJHQHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229950007318 OZOGAMICIN Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 Onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 229950009057 Oportuzumab monatox Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229950010307 Peretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229950003203 Pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002592 Pimasertib Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 Pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 241001600434 Plectroglyphidodon lacrymatus Species 0.000 description 1
- 229950008499 Plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004293 Porfimer Sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 229950011613 Racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- 229950004043 Radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N Radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940100618 Rectal Suppository Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038436 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis Pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003385 Rhinitis, Allergic, Seasonal Diseases 0.000 description 1
- 229950006764 Rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N Rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-[[4-[(2E)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950006896 Sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N Sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 Sclerosing Cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 Seborrheic Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 Semen Anatomy 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical class OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100012088 TLR3 Human genes 0.000 description 1
- 101700023131 TLR3 Proteins 0.000 description 1
- 229950010265 Tabalumab Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N Tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N Tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001899 Tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950002246 Telotristat Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N Tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 Tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-furanmethanol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N Thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 229950009158 Tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N Tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 229950005976 Tivantinib Drugs 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N Tivantinib Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229950005801 Tosedostat Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- FNCMIJWGZNHSBF-UHFFFAOYSA-N Trabedersen Chemical compound CC1=CN(C2CC(O)C(COP(=O)(S)OC3CC(OC3COP(=O)(S)OC4CC(OC4COP(=O)(S)OC5CC(OC5COP(=O)(S)OC6CC(OC6COP(=O)(S)OC7CC(OC7COP(=O)(S)OC8CC(OC8COP(=O)(S)OC9CC(OC9COP(=O)(S)OC%10CC(OC%10COP(=O)(S)OC%11CC(OC%11COP(=O)(S)OC%12CC(OC%12COP(=O)(S)OC%13CC(OC%13COP(=O)(S)OC%14CC(OC%14COP(=O)(S)OC%15CC(OC%15CO)N%16C=CC(=NC%16=O)N)n%17cnc%18C(=O)NC(=Nc%17%18)N)n%19cnc%20C(=O)NC(=Nc%19%20)N)N%21C=CC(=NC%21=O)N)n%22cnc%23c(N)ncnc%22%23)N%24C=C(C)C(=O)NC%24=O)n%25cnc%26C(=O)NC(=Nc%25%26)N)N%27C=C(C)C(=O)NC%27=O)N%28C=CC(=NC%28=O)N)N%29C=C(C)C(=O)NC%29=O)n%30cnc%31c(N)ncnc%30%31)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)O2)C(=O)NC1=O.CC%34=CN(C%35CC(OP(=O)(S)OCC%36OC(CC%36OP(=O)(S)OCC%37OC(CC%37OP(=O)(S)OCC%38OC(CC%38O)n%39cnc%40c(N)ncnc%39%40)N%41C=C(C)C(=O)NC%41=O)n%42cnc%43C(=O)NC(=Nc%42%43)N)C(COP(=O)S)O%35)C(=O)NC%34=O FNCMIJWGZNHSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002824 Trabedersen Drugs 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N Trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 229950001210 Trebananib Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008158 Uramustine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001745 Uvea Anatomy 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N Valspodar Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- 229950010938 Valspodar Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N Vintafolide Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)NNC(=O)OCCSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](NC(=O)C=4C=CC(NCC=5N=C6C(=O)NC(N)=NC6=NC=5)=CC=4)C(O)=O)C(O)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N Vosaroxin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N Win-25540 Chemical compound O=C1C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 Wool Anatomy 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N [(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl (E)-octadec-9-enoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4R,5R)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(2-methylpropoxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHWTYZVGMRHCE-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C(C)C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C1=CC=C(F)C=C1 YRHWTYZVGMRHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAWQSONLUWQMV-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCNC1=C(C=C(C=C1)C1(C(N(CC1)C)=O)C)[N+](=O)[O-] ZSAWQSONLUWQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000010000 agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 108091004612 arcitumomab Proteins 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010013918 besilesomab Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 108090000758 catumaxomab Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001411 chlormethine Drugs 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N cyclopentyl (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl]amino]-2-phenylacetate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)C(=O)NO)CC(C)C)C=1C=CC=CC=1)OC1CCCC1 FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108010020644 dalotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 108010061937 elotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 108010007604 epratuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000003838 idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123I) Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002287 keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003273 male-pattern hair loss Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001980 metirosine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 108010007997 mogamulizumab Proteins 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N nabumeton Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 108010071242 naptumomab estafenatox Proteins 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 108010043585 nimotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 108010092946 onartuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010018063 pexelizumab Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010194 physical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound C1=CN=C2OC(=O)C=NC2=C1 HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-M pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020302 racotumomab Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016413 regulation of adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2S)-2-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[(3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108010029352 tabalumab Proteins 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- CJDKVEWDWXIBSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C CJDKVEWDWXIBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFHNLZXHDKDQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-2,3-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 YIFHNLZXHDKDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- FLYWOGRYUZXTIZ-UHFFFAOYSA-N tetraazanium;tetrabromide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] FLYWOGRYUZXTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical class CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002360 vintafolide Drugs 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
本発明はIRAK阻害剤として有用である式（I）の化合物及びその医薬上許容される組成物に関する。
Description
関連出願
本出願は2015年9月18日に出願された米国仮出願第62/220,358号の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。
本出願は2015年9月18日に出願された米国仮出願第62/220,358号の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。
発明の分野
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、ならびに、癌の治療、及び、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるその使用を提供する。
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、ならびに、癌の治療、及び、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるその使用を提供する。
発明の背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは二つの群、優先的にチロシン残基をリン酸化するもの及び優先的にセリン及び/又はスレオニン残基をリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは二つの群、優先的にチロシン残基をリン酸化するもの及び優先的にセリン及び/又はスレオニン残基をリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、適応性及び先天性免疫応答の調整に関与するキナーゼなどの抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)。特に興味深いキナーゼ標的はＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与する(Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、トル様受容体（ＴＬＲ）を含む種々の細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４はインターロイキン-1（IL-1）受容体及びＴＬＲ３を除くすべてのトル様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化された初期タンパク質キナーゼであると考えられ、ＩＲＡＫ１の急速な活性化及びＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１はIL-1タイプ1受容体と共免疫沈降するIL-1依存性キナーゼ活性の生化学的精製により最初に同定された（Caoら、1996, Science 271（5252）：1128-1131）。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ１と類似の配列のヒト発現配列タグ（EST）データベースの検索によって同定された（Muzioら、1997, Science 278（5343）：1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ぶ）はヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（PBL）cDNAライブラリーをスクリーニングするＩＲＡＫ１に有意な類似性を有するポリペプチドをコードするマウスEST配列を用いて同定された（Wescheら、1999. J. Biol. Chem. 274（27）：19403-10）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルcDNAライブラリーのPCRにより同定された(Liら、2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。
野生型キナーゼの代わりに、ＩＲＡＫ４の触媒不活性変異体を発現するマウスは、いくつかのTLRアゴニストによって誘発される敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、IL-1に対する応答が損なわれている。遺伝的欠陥に起因するＩＲＡＫ４活性を欠く子どもは化膿性細菌による繰り返しの感染に悩まされる。ＩＲＡＫ-依存性TLR及びIL-1Rは、いくつかの化膿性細菌に対する小児期の免疫のために不可欠であるが、成人ではほとんどの感染に対する防御免疫に過剰な役割を果たしているようである。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は細菌及びウイルス感染を受けやすくなりすぎることなく成人の慢性炎症性疾患の治療に有用であることができる(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)。強力なＩＲＡＫ４阻害剤は開発されている(Buckleyら、2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60)。ＩＲＡＫ１はIRF7のTLR7媒介性及びTLR9媒介性活性化及びインターフェロンα（IFN-α）の産生に重要であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が全身性エリテマトーデス（SLE）の治療のために有用であることができることを示唆している。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、そして炎症性サイトカインの産生における役割を果たしている。したがって、ＩＲＡＫ２阻害剤は炎症性疾患のために有用であることができる。
発明の要旨
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
の化合物、及び、その医薬上許容される誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体を提供し、上式中、環X、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb及びpは下記に規定されそして実施形態に記載されるとおりである。
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
別の態様において、本発明はＩＲＡＫに関連する疾患の治療及び/又は予防に適する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性又は機能を調節し、特に阻害することができる化合物を提供する。
本発明の別の態様によると、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための方法は提供される。
別の態様によると、本発明はＩＲＡＫ−４及び/又はＩＲＡＫ−１に選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様によると、本発明はＩＲＡＫ−４及びＩＲＡＫ−１に選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の一般的説明
ある態様において、本発明はIRAKの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載の式の化合物又はその医薬上許容される塩が挙げられ、ここで、各変項は本明細書で定義されそして記載されるとおりである。
1.本発明の化合物の一般的説明
ある態様において、本発明はIRAKの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載の式の化合物又はその医薬上許容される塩が挙げられ、ここで、各変項は本明細書で定義されそして記載されるとおりである。
２．化合物及び定義
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環式」又は「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C6炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」はF, Cl, Br又はIを意味する。
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は5〜10個の環原子、好ましくは5, 6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6, 10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3（4H）-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又は+NR（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロサイクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロサイクリルアルキル」はヘテロサイクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、
は少なくとも
を指し、そして
は少なくとも
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2) 0-4OR°; -O(CH2) 0-4R°, -O-(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4CH(OR°)2; -(CH2) 0-4SR°; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4Ph; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4 O(CH2) 0-１Ph; R°により場合により置換されていてよい-CH=CHPh; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4O(CH2) 0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2) 0-4N(R°)2; -(CH2) 0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(O)SR°; -(CH2) 0-4C(O)OSiR°3; -(CH2) 0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2) 0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2) 0-4SC(O)R°; -(CH2) 0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2) 0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2) 0-4SSR°; -(CH2) 0-4S(O)2R°; -(CH2) 0-4S(O)2OR°; -(CH2) 0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2) 0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C 1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C 1-6脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。
R° (又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環) 上の適切な一価置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2) 0-2R●、-(ハロR●)、-(CH2) 0-2OH、-(CH2) 0-2OR●、-(CH2) 0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2) 0-2C(O)R●、-(CH2) 0-2C(O)OH、-(CH2) 0-2C(O)OR●、-(CH2) 0-2SR●、-(CH2) 0-2SH、-(CH2) 0-2NH2、-(CH2) 0-2NHR●、-(CH2) 0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(0)SR●、-(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O 、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-又は-S(C(R* 2))2-3S-が挙げられ、ここで、Rは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR＊ 2)2-3O-（R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3,
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3,
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。例えば、本発明は価数及び/又は他の化学的要求を満たす限り、下記式の互変異性体を想定する。
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3H）及び炭素14（14C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。
重水素（2H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50 μΜ未満、約1 μΜ未満、約500 nM未満、約100 nM未満、又は、約10 nM未満である。
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」とは、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びＩＲＡＫを含むサンプルと、前記化合物又はその組成物の非存在下でＩＲＡＫを含む相当するサンプルとの間のＩＲＡＫ活性の測定可能な変化を意味する。
本発明により想定される置換基及び変項の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
３．例示の化合物の説明
１つの態様によると、本発明は式Ｉ
の化合物又はその医薬上許容される塩を提供し、上記中、
はC3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、
各Ra は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
Rb は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2Rもしくは-N(R)2であり、又は、Rb は存在せず、
環XはC3-10 アリール、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、縮合C3-10 アリール、縮合5〜10員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されてよく、
R1 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R2 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R3 は-R又は-ハロアルキルであり、
R4 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各R は独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、そして
p は0、1、2、3、4又は5である。
１つの態様によると、本発明は式Ｉ
各Ra は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
Rb は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2Rもしくは-N(R)2であり、又は、Rb は存在せず、
環XはC3-10 アリール、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、縮合C3-10 アリール、縮合5〜10員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されてよく、
R1 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R2 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R3 は-R又は-ハロアルキルであり、
R4 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各R は独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、そして
p は0、1、2、3、4又は5である。
特定の実施形態において、
はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルである。
特定の実施形態において、
はシクロヘキシル、フラニル、ジヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジン、ピロリジニル又はオキセタニルである。
特定の実施形態において、
はシクロヘキサノン、フラノン、ピペリジノン、ピリジノン、ピリミジノン、ピロリジノン又はオキセタニルである。
特定の実施形態において、環
は
から選ばれる。
特定の実施形態において、環
は
から選ばれる。
特定の実施形態において、環Xは場合により置換されていてよいC3-10 アリールである。特定の実施形態において、環Xは、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、環Xは、場合により置換されていてよい縮合C3-10 アリールである。特定の実施形態において、環Xは、場合により置換されていてよい縮合5〜10員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、環Xは、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10複素環式環である。特定の実施形態において、環Xは、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環X はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、環Xは場合により置換されていてよいC3-10 アリール、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、場合により置換されていてよい縮合C3-10 アリール、又は、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環Xはフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾール、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル又は1,3,4-トリアゾリルであり、それらの各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、環Xはフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、1H-インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル又はテトラゾールであり、それらの各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、環Xは
から選ばれる。
特定の実施形態において、環Xは
である。
特定の実施形態において、環Xは
から選ばれる。
特定の実施形態において、環Xは
である。
特定の実施形態において、R3 は-Rである。
特定の実施形態において、R3 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、それらの各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R3 はC1-6 脂肪族、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環であり、それらの各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R3 はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、それらの各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R3
から選ばれる。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、R3 は
である。
特定の実施形態において、環X、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb及びpの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中に単独又は組み合わせで実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式I-a
の化合物又はその医薬上許容れる塩を提供し、ここで、環X、R1、R2、R3、Ra、Rb及びpの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中に単独又は組み合わせで実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は式I-b
の化合物又はその医薬上許容される塩を提供し、ここで、R1、R2、R3、Ra、Rb及びpの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中に単独又は組み合わせで実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は式I-c
の化合物又はその医薬上許容される塩を提供し、ここで、環X、R1、R2、R3、Ra及びpの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中に単独又は組み合わせで実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は表１から選ばれる化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は上記の化合物から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
種々の構造描写は結合した基（group, radical）、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示していることができる。当業者は、このような描写はヘテロ原子が水素に結合していること（例えば、
は
であるものと理解される）を示すことが意図されることを理解する。
特定の実施形態において、本発明の化合物を下記の実施例において提供されるスキームにより合成した。
４．使用、製剤及び投与
医薬上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
医薬上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
用語「患者」又は「対象」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
用語「医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクル」は、製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
「医薬上許容される誘導体」はレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレイにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。用語「非経口」は、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤される。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ-又はジ-グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、ツイーン、スパン及び他の乳化剤、又は、バイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用されうる。
本発明の医薬上許容される組成物は任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるときに、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤は場合により添加される。
或いは、本発明の医薬上許容される組成物は経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬上許容される組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチもまた、使用される。
局所投与のために、提供される医薬上許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容される組成物は、1種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化されうる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
本発明の医薬上許容される組成物は、場合により、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。
最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬上許容される組成物は食物とともに投与される。
単一剤形の組成物を製造するために、担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処理されるホスト、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100 mg/kg体重／日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、処置する医師の判断、及び、処理される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は組成物中の特定の化合物によるであろう。
化合物及び医薬上許容される組成物の使用
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、 該方法は前記対象に、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、 該方法は前記対象に、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。
本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が過剰活性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は病態あるいは癌である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。
本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼及び喘息からなる群より選ばれる自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明は、さらに、免疫調節異常が骨髄又は臓器移植の拒絶反応又は移植片対宿主病である方法に関する。
本発明は、さらに、免疫調節異常が、器官又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防し又は毛髪発生を提供し及び/又は毛髪発生及び毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる器官の虚血性再潅流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑（dermatitis erythema multiforme）、線状IgA水疱性皮膚症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、カルチノーマの転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B-ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性オン慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、AIDS、癌、老人性痴呆症、パーキンソン病（parkisson diseases）、外傷及び慢性細菌感染からなる群より選ばれる方法に関する。
特定の実施形態において、ＩＲＡＫに関連する障害は関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症D及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アンタゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選ばれる。
特定の実施形態において、癌は、カルシノ―マ、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、メラノーマ及び白血病又はリンパ性悪性疾患から選ばれる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃又は腸の癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌種、唾液腺癌、腎臓又は腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道腫瘍ならびに頭頸部癌が挙げられる。
特定の実施形態において、癌は、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性骨髄腫白血病、骨髄細胞性白血病、神経膠腫、カポジ肉腫又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は転移性癌である。 幾つかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。幾つかの実施形態において、癌は結腸癌である。
様々な実施形態において、式 (I)及び関連する式の化合物は、約5 μM未満、好ましくは約1 μM未満、そしてさらにより好ましくは約0.100 μM未満のIRAKへの結合に関するIC50を示す。
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明に係る化合物による処置を特定の細胞が受けることができることは、研究段階であろうと臨床応用であろうと、インビトロ試験により特に決定されうる。典型的には、細胞の培養物は、活性薬剤がIRAK活性を阻害するのに十分な時間、通常、約1時間〜1週間、様々な濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ処置は、生検サンプル又は細胞株由来の培養細胞を用いて行うことができる。
宿主又は患者は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び/又は細胞培養モデルにおける、又は、本出願に記載された臨床疾患におけるIRAK-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
さらに、予防的もしくは治療的処置及び/又はモニタリングのための医薬の製造のための式（I)に係る化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の教示は、好都合であるならば、IRAK活性の阻害のための化合物の使用に対する制限なしに有効でかつ応用可能であると考えられる。
本発明は、また、IRAK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式（I)に係る化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はIRAK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式（I)に係る化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、IRAK媒介障害を予防的もしくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Iに係る化合物又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
式（I）の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩はさらに、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも1種の固体、流体及び/又は半流体の担体又は賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１つ又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
本発明に係る式（I）の化合物は、疾患の発症の前又は後に1回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医療製品は特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の1つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連付けられた又はその原因となる1つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しそして病気の病原及び/又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与することを条件とする、ある種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症する可能性を低減するのに使用でき、又はさらには、予めIRAK活性に関連する疾患の開始を予防し、又は、生じてそして継続している症状を治療するために使用することができる。
発明の意味において、予防的な処置は対象が、家族的素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば推奨される。
本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/その生理学的に許容される塩を含む医薬に関する。
「医薬」は、本発明の意味において、式（I）の1種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてIRAK活性に関連する病気を罹患している患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができる。
種々の実施形態において、活性成分は単独で又は他の治療と併用して投与されうる。医薬組成物中に1種以上の化合物を使用すること、すなわち、式（I）の化合物を、式（I）の別の化合物もしくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果は達成されうる。複数の活性成分は同時に又は順次に使用されうる。
本明細書中に提供される少なくとも1種の化学物質は抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法はここに含まれる。抗炎症剤としては、限定するわけではないが、NSAID、非特異的及びCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。
NSAIDの例としては、限定するわけではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンの組み合わせが挙げられる。NSAIDの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブの及び/又はエトリコキシブなどのCOX-2特異性阻害剤が挙げられる。
幾つかの実施形態において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン及びマグネシウムサリチレートが挙げられる。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであることができる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
追加の実施形態において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施形態をも包含する。
本発明の他の実施形態は少なくとも1種の抗炎症化合物が抗モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はペキセリズマブなど）、TNFアンタゴニスト、例えば、エンタネルセプト又は抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも1種の活性剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
式Ｉの開示の化合物は、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中に使用されるときに、用語「抗癌剤」は癌を治療する目的のために癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
上記の抗癌治療は単一療法として施用することも、又は、本明細書中の式Ｉの開示の化合物に加えて、従来の外科療法又は放射線療法又は医薬療法を伴うこともできる。このような医薬療法、例えば、化学療法又は標的療法は1種以上の、しかし、好ましくは1種の下記の抗癌剤を含むことができる:
アルキル化剤: 例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド（palifosfamide）、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
白金化合物: 例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン（eptaplatin）、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤: 例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン（brostallicin）、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、酢酸エリプチニウム（elliptinium）、ボレロキシン（voreloxin）；
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン（fosbretabulin）、テセタキセル（tesetaxel）;
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート（pralatrexate）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフール（tegafur）2,3、トリメトレキセート（trimetrexate）;
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）4、カボザンチニブS-マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ（icotinib）4、ブパルリシブ（buparlisib）2、シパチニブ（cipatinib）4、コビメチニブ（cobimetinib）1,3、イデラリシブ(idelalisib)1,3、フェドラチニブ（fedratinib）1、XL-6474;
光増感剤：例えば、メトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン（temoporfin）；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ（pertuzumab）2,3、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ、オビヌツマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）1,3、ラコツモバブ（racotumomab）1、タバルマブ（tabalumab）1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ（nivolumab）1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4;
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane）I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ（arcitumomab）1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）1,3；
ワクチン：例えば、シプロイセル（sipuleucel）3、ビテスペン（vitespen）3、エメプピムト（emepepimut）-S3、オンコ（onco）VAX4、リンドペピムト（rindopepimut）3、トロ（tro）Vax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イクサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾール（nimorazole）、パノビノスタット（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾール（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タキニモド（tasquinimod）、テロトリスタット（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）4、ピシバニル（picibanil）4、レオリシン（reolysin）4、レタスピマイシンヒドロクロリド（retaspimycin hydrochloride）1,3、トレバナニブ（trebananib）2,3、ビルリジン（virulizin）4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル（immucothel）4、ベリノスタット（belinostat）3、MGN-17034。
（1Prop. INN（提案されている国際一般名）;2Rec. INN（推奨される国際一般名）; 3 USAN（米国仮名称）；4INNなし）。
アルキル化剤: 例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド（palifosfamide）、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
白金化合物: 例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン（eptaplatin）、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤: 例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン（brostallicin）、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、酢酸エリプチニウム（elliptinium）、ボレロキシン（voreloxin）；
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン（fosbretabulin）、テセタキセル（tesetaxel）;
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート（pralatrexate）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフール（tegafur）2,3、トリメトレキセート（trimetrexate）;
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）4、カボザンチニブS-マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ（icotinib）4、ブパルリシブ（buparlisib）2、シパチニブ（cipatinib）4、コビメチニブ（cobimetinib）1,3、イデラリシブ(idelalisib)1,3、フェドラチニブ（fedratinib）1、XL-6474;
光増感剤：例えば、メトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン（temoporfin）；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ（pertuzumab）2,3、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ、オビヌツマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）1,3、ラコツモバブ（racotumomab）1、タバルマブ（tabalumab）1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ（nivolumab）1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4;
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane）I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ（arcitumomab）1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）1,3；
ワクチン：例えば、シプロイセル（sipuleucel）3、ビテスペン（vitespen）3、エメプピムト（emepepimut）-S3、オンコ（onco）VAX4、リンドペピムト（rindopepimut）3、トロ（tro）Vax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イクサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾール（nimorazole）、パノビノスタット（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾール（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タキニモド（tasquinimod）、テロトリスタット（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）4、ピシバニル（picibanil）4、レオリシン（reolysin）4、レタスピマイシンヒドロクロリド（retaspimycin hydrochloride）1,3、トレバナニブ（trebananib）2,3、ビルリジン（virulizin）4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル（immucothel）4、ベリノスタット（belinostat）3、MGN-17034。
（1Prop. INN（提案されている国際一般名）;2Rec. INN（推奨される国際一般名）; 3 USAN（米国仮名称）；4INNなし）。
別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。
本明細書中に使用されるときに、用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」及び「治療（処置）している」は本明細書に記載のとおりの疾患もしくは障害又はその1つ以上の症状を逆行し、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、治療は1つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的又は他の罹患性因子に照らして）、罹患可能性のある個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。
本発明の医薬上許容される組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによって）、口腔的に、経口もしくは経鼻スプレイとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約50mg/kg対象体重／日の用量レベルで、1日当たり1回以上、経口的又は非経口的に投与される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物ならびに他の活性成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態及びその重症度、製剤の特質及び投与方法を含む多くの要因に依存し、そして治療している医師又は獣医師により最終的に決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、一日あたり0.1〜100 mg/kgレシピエント（哺乳動物）体重の範囲であり、特に、典型的には、一日あたり1〜10 mg/kg体重の範囲である。このため、70ｋｇの体重の成体の哺乳動物についての一日あたりの実際の量は、通常、70〜700 mgであり、ここで、この量は一日あたり個別の用量として投与されてよく、又は、通常には、合計の一日の用量は同一になるようにして、一日あたりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５又は６回）として投与されてよい。その塩又は溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は化合物自体の有効量の分率として決定されうる。
特定の実施形態において、医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、該投与単位は投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む。このような単位は、例えば、治療される疾患の状態、投与の方法及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含むことができ、又は、医薬製剤は投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む投与単位の形態で投与されることができる。好ましい投与単位製剤は上記のような一日用量又は部分用量、又は、活性成分の対応する割合を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は医薬技術分野において一般に知られている方法を用いて調製されうる。
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などのアジュバントを含むこともできる。
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、1,3-ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の無菌固定油は合成モノ-又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は、その後、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、坐剤であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣腔で融解して、活性化合物を解放する座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な医薬上許容される賦形剤又は担体、及び／又は、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどのバインダー、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合に、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、場合により、乳白剤を含み、また、場合により、遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又は、そこに優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
活性化合物はまた、上記のとおりの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されうる。このような剤形はまた、常用のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで優先的に活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は、医薬上許容される担体、及び、必要な場合には、要求される防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用されうる。速度は速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
１つの実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のIRAK活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のIRAK又はその変異体の活性をポジティブ様式で阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。
本発明の化合物はIRAKの産生及びIRAKの相互作用によって影響を与え、そして影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含むIRAKの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を容易にする重要な構造活性相関（SAR）情報を提供するので、IRAKと相互作用する他の化合物の開発に有用である。IRAKに結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などでIRAKを検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物をラベル化することにより、IRAKを発現する細胞を識別することができる。また、IRAKを結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、現場染色、FACS（蛍光活性化細胞選別）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、ELISA（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、酵素精製、又は、透過性細胞内でIRAKを発現する精製細胞において使用されうる。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイの候補IRAK阻害剤の活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわち、IRAKリガンドの新規ファミリーを探求することにおけるブロッキング試薬としての使用（化合物は現在請求されているIRAK化合物の回復を阻止するために使用することができる）、IRAK酵素との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はIRAKに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、x-線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途（IRAKは、好ましくは、活性化され、又は、そのような活性化はIRAK阻害剤の既知量などに対して便利に校正される）、細胞中のIRAKの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及び、IRAK結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
本発明の化合物はそれ自体で施用され、及び／又は、治療効果の診断の物理的測定と組み合わせて施用されうる。前記化合物を含む医薬組成物及びIRAK-媒介病態を治療するための前記化合物の使用はヒト又は動物のいずれかの健康状態の直接的かつ急速な改良を生じさせる広範な治療の有望で新規のアプローチである。本発明の経口的に生物学的に利用可能な、活性な新規の化学物質は患者の便利さ及び医師のコンプライアンスを改良する。
式（I）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は交差反応性の欠如が含まれる再現性作用、及び、標的構造と信頼できる安全な相互作用の基礎を形成する。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中に使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
生物学的サンプル中のIRAK又はその変異体の活性の調節は当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
例示
下記の実施例に示されるように、特定の例示の実施形態において、下記の一般的な方法により化合物は調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載の通りのこれらの化合物の各々のすべての化合物及びサブクラス及び種に適用することができることは理解されるであろう。
下記の実施例に示されるように、特定の例示の実施形態において、下記の一般的な方法により化合物は調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載の通りのこれらの化合物の各々のすべての化合物及びサブクラス及び種に適用することができることは理解されるであろう。
プロセス、スキーム及び実施例の以下の説明で使用される符号及び取り決めは、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。
特段の指示がないかぎり、すべての温度は℃（摂氏温度）で表記される。
すべての反応は特段の注記がないかぎり、室温で行った。本発明のすべての化合物は本発明の発明者により開発された方法により合成した。1H NMRスペクトルをBruker Fourier-300MHz計器で得た。ケミカルシフトはppm（ppm, δ単位）で表現する。カップリング係数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分離パターンは明らかな多重項を示し、s (一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)、qt(五重項)、br (広)として指定される。
質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化(ESI)を用いて、Shimadzu LC-MS-2020シリーズ質量分析計で得た。カラム:Luna C18, 5 μm, 2.0 x 50 mm; 溶媒A: 水+ 0.1 % ギ酸; 溶媒B: MeCN + 0.1 % ギ酸; 流速: 0.7 ml/min; 勾配: 0 min: 5 % B, 5 min: 100 % B, 6.5 min: 100 % B, 6.51 min: 5% B, 7 min 5% B。
下記の例において使用される化合物番号は上記の化合物番号に対応する。
続く略語は下記に使用される略語を指す。
Ac (アセチル)、BINAP（2,2'-ビス（ジスフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン）、dba（ジベンジリデンアセトン）、Bu（ブチル）、tBU（tert-ブチル）、DCE（ジクロロエタン）、DCM（ジクロロメタン）、δ（ケミカルシフト）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、Dppf（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、eq（当量）、g（グラム）、Hex（ヘキサン）、cHex（シクロヘキサン）、HATU（N - [（ジメチルアミノ）（3H- [1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ）メチレン] -N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、h（時）、LDA（リチウムジイソプロピルアミン）、LiHMDS（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、MHz（メガヘルツ）、 MeOH（メタノール）、min（分）、mL（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル濃度）、MS（質量分析）、NMR（核磁気共鳴）、O/N（一晩）、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）、RT（室温）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC （薄層クロマトグラフィー）。
Ac (アセチル)、BINAP（2,2'-ビス（ジスフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン）、dba（ジベンジリデンアセトン）、Bu（ブチル）、tBU（tert-ブチル）、DCE（ジクロロエタン）、DCM（ジクロロメタン）、δ（ケミカルシフト）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、Dppf（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、eq（当量）、g（グラム）、Hex（ヘキサン）、cHex（シクロヘキサン）、HATU（N - [（ジメチルアミノ）（3H- [1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ）メチレン] -N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、h（時）、LDA（リチウムジイソプロピルアミン）、LiHMDS（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、MHz（メガヘルツ）、 MeOH（メタノール）、min（分）、mL（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル濃度）、MS（質量分析）、NMR（核磁気共鳴）、O/N（一晩）、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）、RT（室温）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC （薄層クロマトグラフィー）。
一般に、本発明の式（I）及び関連する式に係る化合物は容易に入手可能な出発材料から調製されうる。もしこのような材料が市販されていない場合には、それらは標準的な合成技術によって調製することができる。一般に、式（I）及び関連する式の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基に依存し、このような要因は当業者によって理解されるであろう。以下の実施例において後述される以下の一般的な方法及び手順を用いて、式（I）及び関連する式の化合物を調製することができる。温度、溶媒又は共試薬のような以下のスキームに示される反応条件は、例として与えられたものであり、限定的なものではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示されている場合には、特段別の記載がない限り、他の実験条件も使用できることは理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒によって変化しうるが、そのような条件は、ルーチン最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。すべての保護及び脱保護方法については、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及び Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
工程1: ジエチル2-フルオロ-2-メチルマロネート:
ジエチルメチルマロネート(1 eq.)のTHF (0.5 M)溶液に、水素化ナトリウム (1.4 eq., パラフィンオイル中60% (w/w))を、3〜5分間隔で4等分で添加した。反応を0oCにて15分間維持し、その後に、30分間にわたって室温に温めた。さらに室温で30分間の撹拌の後に、混合物を0oCに再冷却し、次いで、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(1.1 eq.)を4等分で添加した。撹拌を0oCにて30分間、次いで、室温にて4時間続け、 その時点で、>95%完了であると1H NMRにより決定した。次いで、反応物をヘキサンで希釈し、そして真空ろ過した。フィルタケークをさらにヘキサンで洗浄し、そして生成物を含有するろ液を濃縮した。さらにヘキサンを添加して、所望しない副生成物のさらなる沈殿を誘発し、そして懸濁液を再びろ過した。このようにして得られたろ液を、次いで、真空中で濃縮し、二相オイルを提供した。上層はパラフィンオイルであると決定し、そして廃棄した。下層は所望の生成物であった(82%収率)。
ジエチルメチルマロネート(1 eq.)のTHF (0.5 M)溶液に、水素化ナトリウム (1.4 eq., パラフィンオイル中60% (w/w))を、3〜5分間隔で4等分で添加した。反応を0oCにて15分間維持し、その後に、30分間にわたって室温に温めた。さらに室温で30分間の撹拌の後に、混合物を0oCに再冷却し、次いで、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(1.1 eq.)を4等分で添加した。撹拌を0oCにて30分間、次いで、室温にて4時間続け、 その時点で、>95%完了であると1H NMRにより決定した。次いで、反応物をヘキサンで希釈し、そして真空ろ過した。フィルタケークをさらにヘキサンで洗浄し、そして生成物を含有するろ液を濃縮した。さらにヘキサンを添加して、所望しない副生成物のさらなる沈殿を誘発し、そして懸濁液を再びろ過した。このようにして得られたろ液を、次いで、真空中で濃縮し、二相オイルを提供した。上層はパラフィンオイルであると決定し、そして廃棄した。下層は所望の生成物であった(82%収率)。
工程2: (S)-3-エトキシ-2-フルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン酸:
上記工程からのジエチル2-フルオロ-2-メチルマロネート(1 eq.)を、水性pH 7.3 リン酸緩衝液(0.14 M、１Lの水あたりに7.3 gのNaHPO4 及び2.1 gのKH2PO4 を溶解して調製)に吸収させた。Candida Rugosa のリパーゼ(70 mg /mmolの基質、847 U/mg, Sigma Cat# L1754)を、次いで、添加し、得られた不均質混合物を室温にて18時間激しく撹拌した。スケールにより、1 N NaOHの時折の添加は反応混合物のpHを約7.3に維持し、最適な活性を確保するために必要であった。次いで、反応混合物にセライトを添加し、室温で1時間撹拌し、そしてろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を白色結晶性固形分として提供した(71%収率、93%エナンチオマー過剰)。
上記工程からのジエチル2-フルオロ-2-メチルマロネート(1 eq.)を、水性pH 7.3 リン酸緩衝液(0.14 M、１Lの水あたりに7.3 gのNaHPO4 及び2.1 gのKH2PO4 を溶解して調製)に吸収させた。Candida Rugosa のリパーゼ(70 mg /mmolの基質、847 U/mg, Sigma Cat# L1754)を、次いで、添加し、得られた不均質混合物を室温にて18時間激しく撹拌した。スケールにより、1 N NaOHの時折の添加は反応混合物のpHを約7.3に維持し、最適な活性を確保するために必要であった。次いで、反応混合物にセライトを添加し、室温で1時間撹拌し、そしてろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を白色結晶性固形分として提供した(71%収率、93%エナンチオマー過剰)。
工程1: (R)-1-tert-ブチル 3-エチル2-フルオロ-2-メチルマロネート:
中間体酸 1 (1 eq.)を室温にて塩化チオニル中に溶解した(2.3 M)。その後、これに、数滴のニートDMFを添加し、そして得られた混合物を75oCにて2時間加熱した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして中間体酸塩化物をジクロロメタンに吸収させた(0.12 M)。0oCにて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3 eq.)及びtert-ブタノール(1.5 eq.)を、次いで、順次に上記ジクロロメタン溶液に添加し、そして得られた反応混合物を室温にゆっくりと16時間にわたって温めた。反応物を、次いで、1 N水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をさらにNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を無色オイルとして提供した(65%収率)。
中間体酸 1 (1 eq.)を室温にて塩化チオニル中に溶解した(2.3 M)。その後、これに、数滴のニートDMFを添加し、そして得られた混合物を75oCにて2時間加熱した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして中間体酸塩化物をジクロロメタンに吸収させた(0.12 M)。0oCにて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3 eq.)及びtert-ブタノール(1.5 eq.)を、次いで、順次に上記ジクロロメタン溶液に添加し、そして得られた反応混合物を室温にゆっくりと16時間にわたって温めた。反応物を、次いで、1 N水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をさらにNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を無色オイルとして提供した(65%収率)。
工程2: (R)-3-(tert-ブトキシ)-2-フルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン酸:
上記工程からの(R)-1-tert-ブチル 3-エチル2-フルオロ-2-メチルマロネート(1 eq.)のTHF溶液(0.16 M)に1 N水性NaOH (2 eq.)を添加した。得られた二相混合物を激しく室温にて2時間撹拌した。次いで、反応物を注意深く1 N水性HClの添加によりクエンチし(pH約4まで)、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を白色固形分として提供した(52%収率)。
上記工程からの(R)-1-tert-ブチル 3-エチル2-フルオロ-2-メチルマロネート(1 eq.)のTHF溶液(0.16 M)に1 N水性NaOH (2 eq.)を添加した。得られた二相混合物を激しく室温にて2時間撹拌した。次いで、反応物を注意深く1 N水性HClの添加によりクエンチし(pH約4まで)、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を白色固形分として提供した(52%収率)。
工程1: (S)-エチル2-フルオロ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロパノエート:
中間体酸 1 (1 eq.)、4-メトキシベンジルアミンヒドロクロリド (1.1 eq.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.5 eq.)をジクロロメタン中で合わせた(0.15 M)。次いで、これに、HATU (1.05 eq.)を添加し、そして得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、反応物を1 N水性HClの添加によりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、10%水性NaHCO3 及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製 (SiO2, 勾配溶離、Hex → 7:3 (v/v) Hex: EtOAc)により、所望の生成物を黄金色オイルとして提供した(70%収率)。
中間体酸 1 (1 eq.)、4-メトキシベンジルアミンヒドロクロリド (1.1 eq.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.5 eq.)をジクロロメタン中で合わせた(0.15 M)。次いで、これに、HATU (1.05 eq.)を添加し、そして得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、反応物を1 N水性HClの添加によりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、10%水性NaHCO3 及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製 (SiO2, 勾配溶離、Hex → 7:3 (v/v) Hex: EtOAc)により、所望の生成物を黄金色オイルとして提供した(70%収率)。
工程2: (R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド:
上記工程からの(S)-エチル2-フルオロ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロパノエート (1 eq.)のメタノール溶液(0.23 M)に、0oCにてヨウ化カルシウム(1 eq.)及びホウ水素化ナトリウム(2 eq.)を添加した。ガスの初期的な激しい発生後に、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、反応物を10%水性HClによりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水、1 N水性NaOH及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のジクロロメタン、エーテル及びヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物を白色結晶固形分として提供した(86%収率)。
上記工程からの(S)-エチル2-フルオロ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロパノエート (1 eq.)のメタノール溶液(0.23 M)に、0oCにてヨウ化カルシウム(1 eq.)及びホウ水素化ナトリウム(2 eq.)を添加した。ガスの初期的な激しい発生後に、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、反応物を10%水性HClによりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水、1 N水性NaOH及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のジクロロメタン、エーテル及びヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物を白色結晶固形分として提供した(86%収率)。
工程3: (R)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-プロパンアミド:
上記工程からの(R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.31 M)に、0oCにて 2,6-ルチジン (1.5 eq.)、そして次いで、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.2 eq.)を添加した。得られた溶液を0oCにて10分間撹拌し、次いで室温にて30分間撹拌した。次いで、反応物を0.1 N水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水及び塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の無色オイルとして提供した(71%収率)。
上記工程からの(R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.31 M)に、0oCにて 2,6-ルチジン (1.5 eq.)、そして次いで、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.2 eq.)を添加した。得られた溶液を0oCにて10分間撹拌し、次いで室温にて30分間撹拌した。次いで、反応物を0.1 N水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水及び塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の無色オイルとして提供した(71%収率)。
工程4: (S)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパン-1-アミン:
上記工程からの(R)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-プロパンアミド(1 eq.)のTHF溶液(0.25 M)に室温にてボラン(6 eq., THF中の1 M溶液)を30分にわたって滴下した。完全な添加の後に、還流凝縮器を取り付け、そして反応混合物を18時間加熱還流した。反応が完了したと認められると、反応物をゆっくりと注意深く、0oCにてメタノールを滴下してクエンチした。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をトルエンとともに共蒸発させた(3x)。このようにして得られた粗製生成物を次の工程で即座に使用した。
上記工程からの(R)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-プロパンアミド(1 eq.)のTHF溶液(0.25 M)に室温にてボラン(6 eq., THF中の1 M溶液)を30分にわたって滴下した。完全な添加の後に、還流凝縮器を取り付け、そして反応混合物を18時間加熱還流した。反応が完了したと認められると、反応物をゆっくりと注意深く、0oCにてメタノールを滴下してクエンチした。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をトルエンとともに共蒸発させた(3x)。このようにして得られた粗製生成物を次の工程で即座に使用した。
工程5: (S)-tert-ブチル (2-フルオロ-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)(4-メトキシベンジル)カルバメート:
上記工程からの(S)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパン-1-アミン (1 eq.) のジクロロメタン溶液(0.29 M)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3 eq.)、次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.5 eq.)を添加した。得られた溶液を室温にて5時間撹拌した。次いで、反応物を1 N 水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を無色オイルとして提供した(2つの工程で62%収率)。
上記工程からの(S)-2-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパン-1-アミン (1 eq.) のジクロロメタン溶液(0.29 M)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3 eq.)、次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.5 eq.)を添加した。得られた溶液を室温にて5時間撹拌した。次いで、反応物を1 N 水性HClの添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を無色オイルとして提供した(2つの工程で62%収率)。
工程6: (S)-tert-ブチル (2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート:
上記工程からの((S)-tert-ブチル (2-フルオロ-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)-オキシ)プロピル)(4-メトキシベンジル)カルバメート (1 eq.)の3:1 (v/v) アセトニトリル: 水の溶液(0.1 M)に、硝酸セリウムアンモニウム(2 eq.)を添加し、そして反応混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、反応溶液を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → EtOAc)により、所望の生成物を白色結晶固形分として提供した(70%収率)。
上記工程からの((S)-tert-ブチル (2-フルオロ-2-メチル-3-((トリイソプロピルシリル)-オキシ)プロピル)(4-メトキシベンジル)カルバメート (1 eq.)の3:1 (v/v) アセトニトリル: 水の溶液(0.1 M)に、硝酸セリウムアンモニウム(2 eq.)を添加し、そして反応混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、反応溶液を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → EtOAc)により、所望の生成物を白色結晶固形分として提供した(70%収率)。
工程7: (S)-tert-ブチル (3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル)カルバメート:
上記工程からの(S)-tert-ブチル (2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート (1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.1 M)に、順次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.5 eq.)、DMAP (0.05 eq.)及びtert-ブチルジフェニルクロロシラン (1.3 eq.)を添加した。得られた溶液を室温にて72時間撹拌した。次いで、反応物を1 N水性HCl の添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)により所望の生成物を無色オイルとして提供した(88%収率)。
上記工程からの(S)-tert-ブチル (2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート (1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.1 M)に、順次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.5 eq.)、DMAP (0.05 eq.)及びtert-ブチルジフェニルクロロシラン (1.3 eq.)を添加した。得られた溶液を室温にて72時間撹拌した。次いで、反応物を1 N水性HCl の添加により注意深くクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)により所望の生成物を無色オイルとして提供した(88%収率)。
工程8: (S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミンヒドロクロリド:
上記工程からの(S)-tert-ブチル (3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル)カルバメート (1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.1 M)に、HCl (5 eq., 1,4-ジオキサン中4 M溶液)を添加し、そして得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をエーテル及びヘキサンから再結晶した。題記化合物を白色結晶固形分として単離した(86%収率)。
上記工程からの(S)-tert-ブチル (3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル)カルバメート (1 eq.)のジクロロメタン溶液(0.1 M)に、HCl (5 eq., 1,4-ジオキサン中4 M溶液)を添加し、そして得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をエーテル及びヘキサンから再結晶した。題記化合物を白色結晶固形分として単離した(86%収率)。
中間体アミン 1と類似の方法で調製したが、中間体酸 2 (1 eq.)を中間体酸 1 の代わりに工程１で用いた。
工程１：1-アジド-3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール：
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチルオキシラン(Matrix Scientifics, 4.1 g, 20.7 mmol, 1.00 equiv)、NH4Cl (2.3 g, 42.14 mmol, 2.04 equiv)及びNaN3 (4.2 g, 63.31 mmol, 3.06 equiv, 98%)のDMF (30 mL)中の溶液を16時間 60 0Cにて撹拌した。反応混合物を水 (300 mL)で希釈し、そしてDCM (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、50:1から20:1まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(4g, 69%)。
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチルオキシラン(Matrix Scientifics, 4.1 g, 20.7 mmol, 1.00 equiv)、NH4Cl (2.3 g, 42.14 mmol, 2.04 equiv)及びNaN3 (4.2 g, 63.31 mmol, 3.06 equiv, 98%)のDMF (30 mL)中の溶液を16時間 60 0Cにて撹拌した。反応混合物を水 (300 mL)で希釈し、そしてDCM (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、50:1から20:1まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(4g, 69%)。
工程2: [(3-アジド-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)メチル]ベンゼン:
DAST (5.3 g, 32.22 mmol, 1.12 equiv, 98%)を、窒素雰囲気下に00Cに維持した1-アジド-3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール (7.1 g, 28.9 mmol, 1.00 equiv)のDCM (100 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌した。その後、水(30 mL)でクエンチし、そしてDCM (3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、そしてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc、15:1から10:1まで勾配)により精製し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(6g, 84%)。
DAST (5.3 g, 32.22 mmol, 1.12 equiv, 98%)を、窒素雰囲気下に00Cに維持した1-アジド-3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール (7.1 g, 28.9 mmol, 1.00 equiv)のDCM (100 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌した。その後、水(30 mL)でクエンチし、そしてDCM (3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、そしてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc、15:1から10:1まで勾配)により精製し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(6g, 84%)。
工程3: 3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン:
トリフェニルホスファン(3.76 g, 13.62 mmol, 1.30 equiv)をゆっくりと、窒素で事前にパージしそして窒素雰囲気下に00Cに維持した [(3-アジド-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)メチル]ベンゼン (2.60 g, 10.48 mmol, 1.00 equiv)のTHF (40 mL)及び水(10 mL)中の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、その後、真空下に濃縮した。得られた残留物をエーテル中で研和し、そして固形分をろ過した。ろ液を濃縮し、そしてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH, 20:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(2g, 67%)。
トリフェニルホスファン(3.76 g, 13.62 mmol, 1.30 equiv)をゆっくりと、窒素で事前にパージしそして窒素雰囲気下に00Cに維持した [(3-アジド-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)メチル]ベンゼン (2.60 g, 10.48 mmol, 1.00 equiv)のTHF (40 mL)及び水(10 mL)中の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、その後、真空下に濃縮した。得られた残留物をエーテル中で研和し、そして固形分をろ過した。ろ液を濃縮し、そしてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH, 20:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(2g, 67%)。
工程1: 3-(4-ヨード-2-ニトロ-フェニルアミノ)-プロパン-1-オール:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロ-ベンゼン (1 eq.)をDMF中に溶解した (0.3 M)。次いで、これに、3-アミノ-プロパン-1-オール (1.2 eq.)及び炭酸カリウム (3 eq.)を添加した。得られた溶液を65oCにて18時間加熱した。次いで、粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、順次、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、8:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(79%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロ-ベンゼン (1 eq.)をDMF中に溶解した (0.3 M)。次いで、これに、3-アミノ-プロパン-1-オール (1.2 eq.)及び炭酸カリウム (3 eq.)を添加した。得られた溶液を65oCにて18時間加熱した。次いで、粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、順次、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、8:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(79%収率)。
工程 2: 3-((4-ヨード-2-ニトロフェニル)アミノ)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、上記工程からの3-(4-ヨード-2-ニトロ-フェニルアミノ)-プロパン-1-オール (1 eq.)をピリジン中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、無水酢酸 (1.8 eq.)を、ニートで10 分間にわたって滴下した。室温での18時間の撹拌の後に、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcとNH4Cl飽和水溶液との間で分割した。水層を分離し、そしてEtOAcで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、8:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(91%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、上記工程からの3-(4-ヨード-2-ニトロ-フェニルアミノ)-プロパン-1-オール (1 eq.)をピリジン中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、無水酢酸 (1.8 eq.)を、ニートで10 分間にわたって滴下した。室温での18時間の撹拌の後に、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcとNH4Cl飽和水溶液との間で分割した。水層を分離し、そしてEtOAcで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、8:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(91%収率)。
工程3: 3-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、三塩化鉄 (0.25 eq.)、活性炭(基質1mmol当たり100 mg)及び上記工程からの3-((4-ヨード-2-ニトロフェニル)アミノ)プロピルアセテート (1 eq.)をメタノール中に懸濁させた(0.15 M)。次いで、これに、N,N-ジメチルヒドラジン(5 eq.)を、ニートで10分にわたって滴下した。次いで、得られた懸濁液を65oCにて4時間加熱した。不溶物をMeOH-湿潤化セライト床を通したろ過により除去し、次いで、このようにして得られたろ液を真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに吸収させ、順次、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(89%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、三塩化鉄 (0.25 eq.)、活性炭(基質1mmol当たり100 mg)及び上記工程からの3-((4-ヨード-2-ニトロフェニル)アミノ)プロピルアセテート (1 eq.)をメタノール中に懸濁させた(0.15 M)。次いで、これに、N,N-ジメチルヒドラジン(5 eq.)を、ニートで10分にわたって滴下した。次いで、得られた懸濁液を65oCにて4時間加熱した。不溶物をMeOH-湿潤化セライト床を通したろ過により除去し、次いで、このようにして得られたろ液を真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに吸収させ、順次、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を提供した(89%収率)。
工程4: 3-(2-アミノ-5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、臭化シアン(2 eq., アセトニトリル中5M溶液) をゆっくりとエタノールに10分間にわたって添加した(0.5 M)。次いで、この溶液に、上記工程からの3-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)プロピルアセテート (1 eq.) のエタノール溶液(0.25 M)を10分にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcに吸収させ、順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、このようにして得られた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を提供した(81%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、臭化シアン(2 eq., アセトニトリル中5M溶液) をゆっくりとエタノールに10分間にわたって添加した(0.5 M)。次いで、この溶液に、上記工程からの3-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)プロピルアセテート (1 eq.) のエタノール溶液(0.25 M)を10分にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcに吸収させ、順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、このようにして得られた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を提供した(81%収率)。
工程5: (E)-3-(5-ヨード-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、上記工程からの3-(2-アミノ-5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート (1 eq.)、3-トリフルオロメチル-安息香酸 (1 eq.)及びHATU (1.2 eq.)をDMF中に溶解した (0.1 M)。次いで、これに、エチル-ジイソプロピル-アミン (2.5 eq.)を添加し、そして得られた黄色溶液を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして、順次に、水、10%水性HCl、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、9:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物をオフホワイト色固形分として提供した(77%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、上記工程からの3-(2-アミノ-5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート (1 eq.)、3-トリフルオロメチル-安息香酸 (1 eq.)及びHATU (1.2 eq.)をDMF中に溶解した (0.1 M)。次いで、これに、エチル-ジイソプロピル-アミン (2.5 eq.)を添加し、そして得られた黄色溶液を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして、順次に、水、10%水性HCl、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、9:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物をオフホワイト色固形分として提供した(77%収率)。
工程6: (Z)-3-(5-ヨード-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、水素化ナトリウム (1.6 eq., パラフィンオイル中60% (w/w)分散液)をDMF中に懸濁させた (0.09 M)。次いで、これに、0oCにて、上記工程からの(E)-3-(5-ヨード-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート (1 eq.)を添加した。次いで、得られた懸濁液を0oCにて30分間撹拌し、その後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン (2 eq.)を、ニートで5分間にわたって滴下した。0oCでのさらに1時間の撹拌の後に、反応物を水の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、9:1 (v/v) Hex: アセトン → アセトン)により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した(78%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBF中において、水素化ナトリウム (1.6 eq., パラフィンオイル中60% (w/w)分散液)をDMF中に懸濁させた (0.09 M)。次いで、これに、0oCにて、上記工程からの(E)-3-(5-ヨード-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート (1 eq.)を添加した。次いで、得られた懸濁液を0oCにて30分間撹拌し、その後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン (2 eq.)を、ニートで5分間にわたって滴下した。0oCでのさらに1時間の撹拌の後に、反応物を水の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2, 勾配溶離、9:1 (v/v) Hex: アセトン → アセトン)により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した(78%収率)。
工程１: 3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メトキシピリジン:
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)ボロン酸(1.5 eq.)、酢酸パラジウム(II) (0.05 eq.)、ジシクロヘキシル-(2’6’-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスフィン(0.1 eq.)及びフッ化カリウム(3 eq.)をTHF中で合わせた(0.11 M)。次いで、反応懸濁液を窒素で15分間、表面下でパージし、その後、3-ブロモ-2-メトキシピリジン (1 eq.)を添加した。次いで、反応容器をしっかりと密閉し、そして70oCにて16時間加熱した。得られた褐色反応懸濁液をtBuOMeで希釈し、順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮し、暗褐色固形分を提供した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)により、所望の生成物を白色固形分として提供した(98%収率)。
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)ボロン酸(1.5 eq.)、酢酸パラジウム(II) (0.05 eq.)、ジシクロヘキシル-(2’6’-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスフィン(0.1 eq.)及びフッ化カリウム(3 eq.)をTHF中で合わせた(0.11 M)。次いで、反応懸濁液を窒素で15分間、表面下でパージし、その後、3-ブロモ-2-メトキシピリジン (1 eq.)を添加した。次いで、反応容器をしっかりと密閉し、そして70oCにて16時間加熱した。得られた褐色反応懸濁液をtBuOMeで希釈し、順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮し、暗褐色固形分を提供した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 勾配溶離、Hex → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)により、所望の生成物を白色固形分として提供した(98%収率)。
工程2: 3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-オール:
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メトキシピリジン (1 eq.)を氷酢酸中に溶解した(0.078 M)。これに、次いで、臭化水素(3 eq., 48% (w/v) 水溶液)を添加し、そして得られた混合物を70oCにて16時間加熱した。黄色となった溶液を室温に冷却し、そして次いで、揮発分を真空中に除去した。次いで、得られた半固形分をジクロロメタン及びエーテル中で2時間研和した。次いで、所望の生成物を真空ろ過により結晶性白色固形分として単離した(98%収率)。
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メトキシピリジン (1 eq.)を氷酢酸中に溶解した(0.078 M)。これに、次いで、臭化水素(3 eq., 48% (w/v) 水溶液)を添加し、そして得られた混合物を70oCにて16時間加熱した。黄色となった溶液を室温に冷却し、そして次いで、揮発分を真空中に除去した。次いで、得られた半固形分をジクロロメタン及びエーテル中で2時間研和した。次いで、所望の生成物を真空ろ過により結晶性白色固形分として単離した(98%収率)。
工程3: 3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラス反応容器において、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-オール(1 eq.)、炭酸セシウム (1.5 eq.)及びヨードメタン (3 eq.)をDMF中で懸濁させた(0.12 M)。次いで、得られた混合物を室温にて48時間撹拌した。反応物を10%水性HClの添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そしてろ過した。真空中でのろ液の濃縮により、エーテル及びヘキサン中のさらなる研和の後に、所望の生成物を黄色結晶性固形分として提供した(65%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラス反応容器において、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-オール(1 eq.)、炭酸セシウム (1.5 eq.)及びヨードメタン (3 eq.)をDMF中で懸濁させた(0.12 M)。次いで、得られた混合物を室温にて48時間撹拌した。反応物を10%水性HClの添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そしてろ過した。真空中でのろ液の濃縮により、エーテル及びヘキサン中のさらなる研和の後に、所望の生成物を黄色結晶性固形分として提供した(65%収率)。
工程4: 3-(4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1 eq.)をアセトニトリル中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、3-アミノプロパン-1-オール(1.5 eq.)及び炭酸セシウム (2 eq.)を添加した。得られた懸濁液を80oCにて16時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcと10%水性HClとの間で分割した。次いで、有機抽出物を分離し、そして水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物をオレンジ色オイルとして提供し、それは放置時に固体化した (85%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1 eq.)をアセトニトリル中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、3-アミノプロパン-1-オール(1.5 eq.)及び炭酸セシウム (2 eq.)を添加した。得られた懸濁液を80oCにて16時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をEtOAcと10%水性HClとの間で分割した。次いで、有機抽出物を分離し、そして水及び塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物をオレンジ色オイルとして提供し、それは放置時に固体化した (85%収率)。
工程5: 1-メチル-3-(3-ニトロ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-ピリジン-2(1H)-オン:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1 eq.)をDMF中に溶解した(0.11 M)。次いで、これに、クロロ-トリイソプロピル-シラン(6 eq.)、イミダゾール (6 eq.) 及び数個のDMAP結晶体を添加した。得られた溶液を室温にて18時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、水、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物をオレンジ色オイルとして提供し、それは放置時に固体化した(61%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1 eq.)をDMF中に溶解した(0.11 M)。次いで、これに、クロロ-トリイソプロピル-シラン(6 eq.)、イミダゾール (6 eq.) 及び数個のDMAP結晶体を添加した。得られた溶液を室温にて18時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、水、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物をオレンジ色オイルとして提供し、それは放置時に固体化した(61%収率)。
工程6: 3-(3-アミノ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-1-メチルピペリジン-2-オン:
パーシェーカフラスコにおいて、上記の工程からの1-メチル-3-(3-ニトロ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-ピリジン-2(1H)-オン (1 eq.) 及びパラジウムブラック (乾燥、炭素上10% w/w、 0.4 eq.)をメタノール中に懸濁させた(0.12 M)。次いで、容器を、繰り返し排気、窒素(3x)及び水素(3x)でバックフィルした。得られた懸濁液を50 psiの水素下に16時間振とうした。次いで、反応物をCH2Cl2 でクエンチし、CH2Cl2-湿潤セライト床を通してろ過した。不溶性床をMeOH及びCH2Cl2でさらに洗浄した。このようにして得られたろ液の真空中での濃縮により、褐色オイルを提供した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、CH2Cl2 → 10:1 (v/v) CH2Cl2: MeOH)により、所望の生成物を褐色固形分として提供し、それは放置時に暗色化した(75%収率)。
パーシェーカフラスコにおいて、上記の工程からの1-メチル-3-(3-ニトロ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-ピリジン-2(1H)-オン (1 eq.) 及びパラジウムブラック (乾燥、炭素上10% w/w、 0.4 eq.)をメタノール中に懸濁させた(0.12 M)。次いで、容器を、繰り返し排気、窒素(3x)及び水素(3x)でバックフィルした。得られた懸濁液を50 psiの水素下に16時間振とうした。次いで、反応物をCH2Cl2 でクエンチし、CH2Cl2-湿潤セライト床を通してろ過した。不溶性床をMeOH及びCH2Cl2でさらに洗浄した。このようにして得られたろ液の真空中での濃縮により、褐色オイルを提供した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、CH2Cl2 → 10:1 (v/v) CH2Cl2: MeOH)により、所望の生成物を褐色固形分として提供し、それは放置時に暗色化した(75%収率)。
工程7: 3-(2-アミノ-1-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピペリジン-2-オン:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(3-アミノ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-1-メチルピペリジン-2-オン(1 eq.)をエタノール中に溶解した(0.05 M)。次いで、これに、臭化シアン(アセトニトリル中5 M溶液、1.5 eq.)を10分にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。このようにして得られたろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物をオフホワイト色固形分として提供した(82%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの3-(3-アミノ-4-((3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)フェニル)-1-メチルピペリジン-2-オン(1 eq.)をエタノール中に溶解した(0.05 M)。次いで、これに、臭化シアン(アセトニトリル中5 M溶液、1.5 eq.)を10分にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次に、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。このようにして得られたろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物をオフホワイト色固形分として提供した(82%収率)。
中間体2と類似の方法で調製したが、三塩化鉄(0.25 eq.)、活性炭(基質mmol あたり100 mg)及びN,N-ジメチルヒドラジン(5 eq.)をパラジウムブラック及び水素ガスの代わりに工程6にて使用した。
中間体 2と類似の方法で調製したが、ブロモメチル-シクロプロパン(1.5 eq.)をヨードメタンの代わりに工程3にて使用した。
中間体 2と類似の方法で調製したが、5-ブロモ-4-メトキシ-ピリミジン(1 eq.)を3-ブロモ-2-メトキシピリジンの代わりに工程1にて使用した。さらに、三塩化鉄(0.25 eq.)、活性炭(基質mmolあたり100 mg)及びN,N-ジメチルヒドラジン(5 eq.)をパラジウムブラック及び水素ガスの代わりに工程6にて使用した。
中間体2と類似の方法で調製したが、3-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルピリジン(1 eq.)を3-ブロモ-2-メトキシピリジンの代わりに工程1にて使用した。さらに、三塩化鉄(0.25 eq.)、活性炭(基質mmolあたり100 mg)及びN,N-ジメチルヒドラジン(5 eq.)をパラジウムブラック及び水素ガスの代わりに工程6にて使用した。
中間体 2と類似の方法で調製したが、4-ブロモ-5H-フラン-2-オン(1 eq.)を3-ブロモ-2-メトキシピリジンの代わりに工程1にて使用した。さらに、工程2、工程3及び工程5を省略した。
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、中間体 1-CF3 (1 eq.)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.5 eq.)及び炭酸セシウム (1.5 eq.)をアセトニトリル中に溶解した(0.1 M)。次いで、反応混合物を窒素により表面下パージにより徹底的に30分間脱酸素した。最終的に、酢酸パラジウム(II)(0.1 eq.)、トリフェニルホスフィン(0.1 eq.)及びヨウ化銅(0.4 eq.)を一回で急速に添加した。次いで、得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、順次、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、Hex → 2:3 (v/v) Hex: EtOAc)により、所望の生成物を粘性の黄色オイルとして提供した(91%収率)。
中間体 2と類似の方法で調製したが、アミン 1 (1.0 eq.)を3-アミノプロパン-1-オールを工程4にて使用した。
中間体 2と類似の方法で調製したが、アミン 2 (1.0 eq.)を3-アミノプロパン-1-オールの代わりに工程4にて使用した。
中間体 11: 3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチル-ピロリジン-2-オンヒドロブロミド
中間体 11: 3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチル-ピロリジン-2-オンヒドロブロミド
工程1: 4-フルオロフェニル酢酸メチルエステル:
4-フルオロフェニル酢酸のMeOH (400 mL)中の溶液に、0°Cにて、SOCl2 (92 g, 773 mmol, 56 mL)を滴下した。反応物を60 °CにてN2 下に1時間撹拌した。TLC (EtOAc:石油エーテル、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.9)は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、MeOH及びSOCl2を除去した。残留物を飽和NaHCO3 (300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x300 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物(45 g、粗製)を無色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.06-7.01 (m 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。
4-フルオロフェニル酢酸のMeOH (400 mL)中の溶液に、0°Cにて、SOCl2 (92 g, 773 mmol, 56 mL)を滴下した。反応物を60 °CにてN2 下に1時間撹拌した。TLC (EtOAc:石油エーテル、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.9)は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、MeOH及びSOCl2を除去した。残留物を飽和NaHCO3 (300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x300 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物(45 g、粗製)を無色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.06-7.01 (m 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。
工程2: 3-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-プロピオン酸メチルエステル:
4-フルオロフェニル酢酸メチルエステル(20 g, 119 mmol)のTHF (300 mL)中の溶液に、-70 °Cにて、LDA (2 M, 81 mL)を滴下した。1時間の撹拌の後に、2-ブロモアセトニトリル(14.4 g, 120 mmol, 8 mL)の無水THF (50 mL)中の溶液を添加し、そして反応物を-70 °CにてN2 下に1時間撹拌した。TLC (石油エーテル: EtOAc、3:1、出発材料Rf = 0.7、生成物Rf = 0.4)は反応が完了したことを示した。反応物を飽和NH4Clによりクエンチし、次いで、EtOAc (2x300 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル: EtOAc、20:1から3:1まで勾配)により題記化合物(19 g, 77 %)を無色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.03 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H) 3.75 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H) 2.86-2.80 (m, 1H)。
4-フルオロフェニル酢酸メチルエステル(20 g, 119 mmol)のTHF (300 mL)中の溶液に、-70 °Cにて、LDA (2 M, 81 mL)を滴下した。1時間の撹拌の後に、2-ブロモアセトニトリル(14.4 g, 120 mmol, 8 mL)の無水THF (50 mL)中の溶液を添加し、そして反応物を-70 °CにてN2 下に1時間撹拌した。TLC (石油エーテル: EtOAc、3:1、出発材料Rf = 0.7、生成物Rf = 0.4)は反応が完了したことを示した。反応物を飽和NH4Clによりクエンチし、次いで、EtOAc (2x300 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル: EtOAc、20:1から3:1まで勾配)により題記化合物(19 g, 77 %)を無色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.03 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H) 3.75 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H) 2.86-2.80 (m, 1H)。
工程3: 3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-2-オン：
3-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(7 g, 33.8 mmol)、NH3.H2O (10.9 g, 312 mmol, 12 mL)のEtOH (120 mL)中の溶液に、ラネー-Ni (1.2 g)を窒素下に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2 で数回パージした。混合物をH2 (50 psi)下に40 °Cにて16時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、20:1、出発材料Rf = 0.9、生成物Rf = 0.3)は反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。パッドをEtOH (3x20 mL)でリンスし、そしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物(12 g, 49.6%収率)を白色固形分として提供した。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H) 3.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H)。
3-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(7 g, 33.8 mmol)、NH3.H2O (10.9 g, 312 mmol, 12 mL)のEtOH (120 mL)中の溶液に、ラネー-Ni (1.2 g)を窒素下に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2 で数回パージした。混合物をH2 (50 psi)下に40 °Cにて16時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、20:1、出発材料Rf = 0.9、生成物Rf = 0.3)は反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。パッドをEtOH (3x20 mL)でリンスし、そしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物(12 g, 49.6%収率)を白色固形分として提供した。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H) 3.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H)。
工程4: 3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-2-オン (10 g, 55.8 mmol )、 KOH (3.44 g, 61.4 mmol )及びテトラアンモニウムブロミド(1.6 g, 5.6 mmol )のTHF (300 mL)中の溶液に、0°Cにて、THF (20 mL) 中のMeI (8.48 g, 59.8 mmol, 3.72 mL)を滴下した。反応物を28 °CにてN2 下に3時間撹拌した。TLC (石油エーテル、 EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.2)は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、THFを除去した。それを、次いで、水(200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x400 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、20:1から3:1まで勾配)により、題記化合物(7.5 g, 70%収率)を白色固形分として提供した。LCMS: RT = 0.619 min, m/z = 194.1 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.66 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H)。
3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-2-オン (10 g, 55.8 mmol )、 KOH (3.44 g, 61.4 mmol )及びテトラアンモニウムブロミド(1.6 g, 5.6 mmol )のTHF (300 mL)中の溶液に、0°Cにて、THF (20 mL) 中のMeI (8.48 g, 59.8 mmol, 3.72 mL)を滴下した。反応物を28 °CにてN2 下に3時間撹拌した。TLC (石油エーテル、 EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.2)は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、THFを除去した。それを、次いで、水(200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x400 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、20:1から3:1まで勾配)により、題記化合物(7.5 g, 70%収率)を白色固形分として提供した。LCMS: RT = 0.619 min, m/z = 194.1 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.66 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H)。
工程5: 3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(7.5 g, 38.8 mmol)の濃H2SO4 (80 mL)中の溶液に、-10°Cにて硝酸(4.2 g, 65%, 43.3 mmol, 3 mL)を滴下した。反応物を0 °Cにて20分間撹拌した。TLC (石油エーテル、EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.2、生成物Rf = 0.1)は反応が完了したことを示した。反応物を氷水のゆっくりとした添加によりクエンチし、次いで、EtOAc (2x400 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物(8.9 g, 96%収率)を白色固形分として提供した。LCMS: RT = 0.631 min, m/z = 239.1 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.6Hz, 1H) 3.51-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H)。
3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(7.5 g, 38.8 mmol)の濃H2SO4 (80 mL)中の溶液に、-10°Cにて硝酸(4.2 g, 65%, 43.3 mmol, 3 mL)を滴下した。反応物を0 °Cにて20分間撹拌した。TLC (石油エーテル、EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.2、生成物Rf = 0.1)は反応が完了したことを示した。反応物を氷水のゆっくりとした添加によりクエンチし、次いで、EtOAc (2x400 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物(8.9 g, 96%収率)を白色固形分として提供した。LCMS: RT = 0.631 min, m/z = 239.1 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.6Hz, 1H) 3.51-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H)。
工程6: 3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
ブト-3-エニルアミンヒドロクロリド(2.4 g, 22.3 mmol)及びK2CO3 (6 g, 43.4 mmol)のDMF (40 mL)中の溶液に、化合物3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(3.5 g, 14.7 mmol)を添加した。反応物を28°Cで窒素下に16時間撹拌した。TLC (石油エーテル:EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.2)は反応が完了したことを示した。反応物を水(200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x200mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x200 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物(5.5 g、粗製)を黄色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.015 (m, 2H), 7.428-7.4 (m, 1H), 6.852 (d, J = 8.8, 1H), 5.874-5.788 (m, 1H) 5.194-5.154 (m, 2H) 3.58-3.348 (m, 5H) 2.927 (s, 3H) 2.508-2.426 (m, 3H) 2.148-2.116 (m, 1H), LCMS: RT = 0.790 min, m/z = 290.1 (M+H)+。
ブト-3-エニルアミンヒドロクロリド(2.4 g, 22.3 mmol)及びK2CO3 (6 g, 43.4 mmol)のDMF (40 mL)中の溶液に、化合物3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(3.5 g, 14.7 mmol)を添加した。反応物を28°Cで窒素下に16時間撹拌した。TLC (石油エーテル:EtOAc、1:1、出発材料Rf = 0.1、生成物Rf = 0.2)は反応が完了したことを示した。反応物を水(200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x200mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x200 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物(5.5 g、粗製)を黄色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.015 (m, 2H), 7.428-7.4 (m, 1H), 6.852 (d, J = 8.8, 1H), 5.874-5.788 (m, 1H) 5.194-5.154 (m, 2H) 3.58-3.348 (m, 5H) 2.927 (s, 3H) 2.508-2.426 (m, 3H) 2.148-2.116 (m, 1H), LCMS: RT = 0.790 min, m/z = 290.1 (M+H)+。
工程7: 3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-アミノフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(5.5 g, 19 mmol)の飽和水性NH4Cl (40 mL)及びMeOH (40 mL)中の溶液に50°Cにて数回Fe (5.5 g, 98.5 mmol)を添加した。反応物を窒素下に90 °Cにて3時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、 20:1、出発材料Rf = 0.9、生成物Rf = 0.5)は反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。パッドをMeOH (3x150 mL)でリンスし、そしてろ液を減圧下に濃縮し、MeOHを除去した。残留物を水(200mL)で希釈し、そしてEtOAc(2x300mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、1:1 、次いで、DCM:MeOH、100:1)は題記化合物(3.6 g, 73%収率)を赤色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.695-6.70 (m, 1H), 6.614 (d, J = 8Hz, 2H), 5.905-5.863 (m, 1H) 5.185-5.095 (m, 2H), 3.540-3.374 (m, 3H) 3.16 (t, J = 6.4Hz 2H) 2.925 (s, 3H) 2.451-2.415 (m, 3H) 2.095-2.053 (m, 1H), LCMS: RT = 0.561 min, m/z = 260.3 (M+H)+。
3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(5.5 g, 19 mmol)の飽和水性NH4Cl (40 mL)及びMeOH (40 mL)中の溶液に50°Cにて数回Fe (5.5 g, 98.5 mmol)を添加した。反応物を窒素下に90 °Cにて3時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、 20:1、出発材料Rf = 0.9、生成物Rf = 0.5)は反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。パッドをMeOH (3x150 mL)でリンスし、そしてろ液を減圧下に濃縮し、MeOHを除去した。残留物を水(200mL)で希釈し、そしてEtOAc(2x300mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc、1:1 、次いで、DCM:MeOH、100:1)は題記化合物(3.6 g, 73%収率)を赤色オイルとして提供した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.695-6.70 (m, 1H), 6.614 (d, J = 8Hz, 2H), 5.905-5.863 (m, 1H) 5.185-5.095 (m, 2H), 3.540-3.374 (m, 3H) 3.16 (t, J = 6.4Hz 2H) 2.925 (s, 3H) 2.451-2.415 (m, 3H) 2.095-2.053 (m, 1H), LCMS: RT = 0.561 min, m/z = 260.3 (M+H)+。
工程8: 3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミド:
3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-アミノフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン (3.6 g, 13.9 mmol)及びBrCN (1.47 g, 13.9 mmol)のEtOH (35 mL)中の溶液を28°Cにて窒素下に3時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、10:1、出発材料Rf = 0.7、生成物Rf = 0.1)は反応が完了したことを示した。反応物を減圧下に濃縮し、題記化合物(5 g, 98.6%収率)を黄色固形物として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.542 (t, J = 7.2Hz 1H), 7.224 (t, J = 4Hz 2H), 5.710-5.642 (m, 1H) 4.972-4.924 (m 2H), 4.078-3.765 (m, 3H) 3.578-3.542 (m, 2H) 2.992 (s, 3H) 2.608-2.599 (m, 1H) 2.408-2.356 (m, 2H) 2.215-2.182 (m, 1H), LCMS: RT = 1.767 min, m/z = 285 (M+H)+。
中間体 12: 3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピペリジン-2-オン
3-(4-ブト-3-エニルアミノ-3-アミノフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン (3.6 g, 13.9 mmol)及びBrCN (1.47 g, 13.9 mmol)のEtOH (35 mL)中の溶液を28°Cにて窒素下に3時間撹拌した。TLC (DCM:MeOH、10:1、出発材料Rf = 0.7、生成物Rf = 0.1)は反応が完了したことを示した。反応物を減圧下に濃縮し、題記化合物(5 g, 98.6%収率)を黄色固形物として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.542 (t, J = 7.2Hz 1H), 7.224 (t, J = 4Hz 2H), 5.710-5.642 (m, 1H) 4.972-4.924 (m 2H), 4.078-3.765 (m, 3H) 3.578-3.542 (m, 2H) 2.992 (s, 3H) 2.608-2.599 (m, 1H) 2.408-2.356 (m, 2H) 2.215-2.182 (m, 1H), LCMS: RT = 1.767 min, m/z = 285 (M+H)+。
中間体 12: 3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピペリジン-2-オン
題記化合物を、3-ブロモプロパンニトリルをブロモアセトニトリルの代わりに工程2にて使用することにより、中間体 11と類似の方法で調製した。LCMS: RT = 1.187 min, m/z = 299.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H) 6.955 (d, J = 8.4Hz 1H) 6.864-6.839 (m, 1H) 5.837-5.734 (m, 1H) 5.112-5.056 (m, 2H) 3.808-3.391 (m, 5H) 3.055 (s 3H) 2.449-2.396 (m, 2H) 2.04-1.806 (s, 4H)。
中間体 13: 3-(1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミド
中間体 13: 3-(1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミド
プロプ-2-エン-1-アミンをブト-3-エニルアミンヒドロクロリドの代わりに工程6にて使用することにより、題記化合物を中間体 11と類似の方法で調製した。LCMS: RT = 1.187 min, m/z = 299.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H) 6.955 (d, J = 8.4Hz 1H) 6.864-6.839 (m, 1H) 5.837-5.734 (m, 1H) 5.112-5.056 (m, 2H) 3.808-3.391 (m, 5H) 3.055 (s 3H) 2.449-2.396 (m, 2H) 2.04-1.806 (s, 4H)。 LCMS: RT = 0.510 min, m/z = 271.1 (M+H)+, 1HNMR: 400 MHz, CDCl3, δ 7.548-7.527 (m, 3H) 7.32 (s,1H) 7.221-7.201 (m, 1H) 5.743-5.674 (m, 1H) 5.207 (t, J = 16Hz 2H) 4.635 (t, J = 5.2Hz 1H) 4.635 (t, J = 11.6Hz 1H) 3.823 (t, J = 9.6Hz 1H) 3.576-3.54 (m, 1H) 2.998 (s, 3H) 2.623-2.581 (m, 1H) 2.197-2.139 (m, 1H)。
中間体 14: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン
中間体 14: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン
工程1: 3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
ナトリウムtert-ブトキシド(1.597 g, 14.23 mmol, 1.50 equiv)を、3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(Otava Building Blocks, 2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv, 85%) のDMF (20 mL)中の溶液に、数回で0oCにて添加した。1時間後に、ヨードメタン (1.481 g, 10.43 mmol, 1.10 equiv)を滴下した。反応混合物を2時間 0oCにて撹拌し、100 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル:石油エーテル、3:1)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.3 g; 64%)。 ESI+: M+1: 193.9。
ナトリウムtert-ブトキシド(1.597 g, 14.23 mmol, 1.50 equiv)を、3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(Otava Building Blocks, 2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv, 85%) のDMF (20 mL)中の溶液に、数回で0oCにて添加した。1時間後に、ヨードメタン (1.481 g, 10.43 mmol, 1.10 equiv)を滴下した。反応混合物を2時間 0oCにて撹拌し、100 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル:石油エーテル、3:1)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.3 g; 64%)。 ESI+: M+1: 193.9。
工程2: 3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
硝酸(2 mL, 44.59 mmol, 7.36 equiv)を、3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(1.3 g, 6.06 mmol, 1.00 equiv, 90%)の硫酸(13 mL)中の溶液に0oCにて滴下した。得られた溶液を2時間 0oCにて水/氷浴中で撹拌し、50 mLの水/氷の添加によりクエンチした。次いで、それをEtOAc (2x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.2 g, 75%)。 ESI+: M+1: 238.9。
硝酸(2 mL, 44.59 mmol, 7.36 equiv)を、3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン(1.3 g, 6.06 mmol, 1.00 equiv, 90%)の硫酸(13 mL)中の溶液に0oCにて滴下した。得られた溶液を2時間 0oCにて水/氷浴中で撹拌し、50 mLの水/氷の添加によりクエンチした。次いで、それをEtOAc (2x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.2 g, 75%)。 ESI+: M+1: 238.9。
工程3: 3-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル}-1-メチルピロリジン-2-オン:
3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン (1.2 g, 4.53 mmol, 1.00 equiv, 90%)、炭酸カリウム(1.88 g, 13.60 mmol, 3.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(681 mg, 9.07 mmol, 2.00 equiv)のDMF (10 mL)中の溶液を1時間 70oCにて撹拌した。次いで、反応混合物を100 mLの水の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (2x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM: MeOH、98:2)により、題記化合物を赤色オイルとして提供した(1.25 ; 89%)。 ESI+: M+1: 294.1。
3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-オン (1.2 g, 4.53 mmol, 1.00 equiv, 90%)、炭酸カリウム(1.88 g, 13.60 mmol, 3.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(681 mg, 9.07 mmol, 2.00 equiv)のDMF (10 mL)中の溶液を1時間 70oCにて撹拌した。次いで、反応混合物を100 mLの水の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (2x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM: MeOH、98:2)により、題記化合物を赤色オイルとして提供した(1.25 ; 89%)。 ESI+: M+1: 294.1。
工程4: 3-{3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-オン:
ラネーNi (20 mg, 0.23 mmol, 2.40 equiv)を、3-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1-メチルピロリジン-2-オン(30 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv, 95%)のMeOH (3 mL)中の窒素パージされた溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温にて3時間水素化 (1 atm)した。固形分をろ過し、そして得られた混合物を真空下に濃縮し、題記化合物を紫色オイルとして提供した(880 mg, 86%)。 ESI+: M+1: 264.1。
ラネーNi (20 mg, 0.23 mmol, 2.40 equiv)を、3-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1-メチルピロリジン-2-オン(30 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv, 95%)のMeOH (3 mL)中の窒素パージされた溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温にて3時間水素化 (1 atm)した。固形分をろ過し、そして得られた混合物を真空下に濃縮し、題記化合物を紫色オイルとして提供した(880 mg, 86%)。 ESI+: M+1: 264.1。
工程5: 3-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1-メチルピロリジン-2-オン:
3-[3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル]-1-メチルピロリジン-2-オン(830 mg, 2.63 mmol, 1.00 equiv)及びBrCN (335 mg, 3.16 mmol, 1.20 equiv)のエタノール(10 mL)中の溶液を2時間 50 oCにて撹拌した。それを、次いで、真空下に濃縮し、題記化合物を紫色固形分として提供した(1.1g, 100%)。 ESI+: M+1: 289.1。
3-[3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル]-1-メチルピロリジン-2-オン(830 mg, 2.63 mmol, 1.00 equiv)及びBrCN (335 mg, 3.16 mmol, 1.20 equiv)のエタノール(10 mL)中の溶液を2時間 50 oCにて撹拌した。それを、次いで、真空下に濃縮し、題記化合物を紫色固形分として提供した(1.1g, 100%)。 ESI+: M+1: 289.1。
工程6: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン:
tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(566 mg, 3.76 mmol, 1.20 equiv) のDCM (2 mL)中の溶液を、0 oCに維持した3-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1-メチルピロリジン-2-オン(1.29 g, 3.13 mmol, 1.00 equiv)及び1H-イミダゾール (469 mg, 6.89 mmol, 2.20 equiv)のDCM (50 mL)中の溶液に滴下した。得られた溶液を4時間室温にて撹拌した。次いで、固形分をろ過しそしてろ液を真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH, (97.3:2.7)により、題記化合物を褐色固形分として提供した(1.1 g, 84%)。 ESI+: M+1: 403.3。
中間体 15: 4-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン
tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(566 mg, 3.76 mmol, 1.20 equiv) のDCM (2 mL)中の溶液を、0 oCに維持した3-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1-メチルピロリジン-2-オン(1.29 g, 3.13 mmol, 1.00 equiv)及び1H-イミダゾール (469 mg, 6.89 mmol, 2.20 equiv)のDCM (50 mL)中の溶液に滴下した。得られた溶液を4時間室温にて撹拌した。次いで、固形分をろ過しそしてろ液を真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH, (97.3:2.7)により、題記化合物を褐色固形分として提供した(1.1 g, 84%)。 ESI+: M+1: 403.3。
中間体 15: 4-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン
工程1: メチル3-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-4-ニトロブタノエート:
n-BuLi (THF 中2.5M、16.37 mmol, 1.60 equiv)を、窒素雰囲気下に-60oCに維持したジイソプロピルアミン (1.744 g, 16.37 mmol, 1.60 equiv)のTHF (40 mL)中の溶液に滴下した。得られた溶液を0.5時間 -30oCにて撹拌し、その後、メチル2-メチルプロパノエート(1.65 g, 15.35 mmol, 1.50 equiv)を添加した。次いで、反応混合物を1時間 -40oCにて撹拌し、そして1-フルオロ-4-[(E)-2-ニトロエテニル]ベンゼン (1.900 g, 10.23 mmol, 1.00 equiv)のTHF (10 mL)中の溶液を、-60 oCにて撹拌しながら、滴下した。温度を室温に戻し、そして混合物を1時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液(50 mL)を添加した。得られた溶液をEtOAc (2x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOAc:石油エーテル、1:10)により題記化合物を黄色オイルとして提供した(2 g , 65%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3, ppm) δ: 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 13.1, 11.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.18 (d, J = 13.5 Hz, 6H)。
n-BuLi (THF 中2.5M、16.37 mmol, 1.60 equiv)を、窒素雰囲気下に-60oCに維持したジイソプロピルアミン (1.744 g, 16.37 mmol, 1.60 equiv)のTHF (40 mL)中の溶液に滴下した。得られた溶液を0.5時間 -30oCにて撹拌し、その後、メチル2-メチルプロパノエート(1.65 g, 15.35 mmol, 1.50 equiv)を添加した。次いで、反応混合物を1時間 -40oCにて撹拌し、そして1-フルオロ-4-[(E)-2-ニトロエテニル]ベンゼン (1.900 g, 10.23 mmol, 1.00 equiv)のTHF (10 mL)中の溶液を、-60 oCにて撹拌しながら、滴下した。温度を室温に戻し、そして混合物を1時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液(50 mL)を添加した。得られた溶液をEtOAc (2x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOAc:石油エーテル、1:10)により題記化合物を黄色オイルとして提供した(2 g , 65%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3, ppm) δ: 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 13.1, 11.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.18 (d, J = 13.5 Hz, 6H)。
工程2: 4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
メチル3-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-4-ニトロブタノエート(2.0 g, 6.68 mmol, 1.00 equiv)及びラネーNi (603 mg, 6.69 mmol, 1.00 equiv)のEtOH (60 mL)中の脱気した懸濁液を、50 oCにて15 atmの水素圧にて一晩水素化した。次いで、それをセライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(2.0g、定量的)。 ESI+: M+1: 208.0。
メチル3-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-4-ニトロブタノエート(2.0 g, 6.68 mmol, 1.00 equiv)及びラネーNi (603 mg, 6.69 mmol, 1.00 equiv)のEtOH (60 mL)中の脱気した懸濁液を、50 oCにて15 atmの水素圧にて一晩水素化した。次いで、それをセライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(2.0g、定量的)。 ESI+: M+1: 208.0。
工程3: 4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン:
ヨードメタン (1.557 g, 10.42 mmol, 1.50 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持した水素化ナトリウム (361 mg, 9.03 mmol, 1.30 equiv, 60%)及び4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(1.6 g, 6.95 mmol, 1.00 equiv)のTHF (50 mL)中の懸濁液に添加した。得られた溶液を30分間 0oCにて撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。次いで、反応物を水(30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x25 mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH, 10:1)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.5 g ,88%)。 1H NMR (300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
ヨードメタン (1.557 g, 10.42 mmol, 1.50 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持した水素化ナトリウム (361 mg, 9.03 mmol, 1.30 equiv, 60%)及び4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(1.6 g, 6.95 mmol, 1.00 equiv)のTHF (50 mL)中の懸濁液に添加した。得られた溶液を30分間 0oCにて撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。次いで、反応物を水(30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x25 mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH, 10:1)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.5 g ,88%)。 1H NMR (300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
工程4: 4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(1.500 g, 6.10 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(1.8 g, 100%)。 ESI+: M+1: 226.9。
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(1.500 g, 6.10 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(1.8 g, 100%)。 ESI+: M+1: 226.9。
工程5: 4-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル}-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン (1.70 g, 5.75 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色オイルとして得た(2 g, 97%)。 ESI+: M+1: 322.4。
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン (1.70 g, 5.75 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色オイルとして得た(2 g, 97%)。 ESI+: M+1: 322.4。
工程6: 4-{3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程4に記載した手順に従ったが、4-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(900 mg1.00 equiv)から出発して褐色オイルとして得た(800 mg, 98%)。 ESI+: M+1: 292.4。
題記化合物を、中間体 14、工程4に記載した手順に従ったが、4-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(900 mg1.00 equiv)から出発して褐色オイルとして得た(800 mg, 98%)。 ESI+: M+1: 292.4。
工程7: 4-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、4-[3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(1.7 g, 5.25 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色固形分として得た(1.5 g, 81%)。 ESI+: M+1: 292.4.
中間体 16: 2-{2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}-4-メチルモルホリン-3-オン
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、4-[3-アミノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(1.7 g, 5.25 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色固形分として得た(1.5 g, 81%)。 ESI+: M+1: 292.4.
中間体 16: 2-{2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}-4-メチルモルホリン-3-オン
工程1: メチル (2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}エチル)アミン:
2,6-ジメチルピリジン (14 g, 131 mmol, 1.00 equiv)を、窒素雰囲気下に0 oC に維持した2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(9.8 g, 130.5 mmol, 1.00 equiv)及びトリス(プロパン-2-イル)シリルトリフルオロメタンスルホネート(100 g, 326.35 mmol, 2.50 equiv)のDCM (300 mL)中の溶液に、滴下した。反応混合物を室温に温め、そして5時間撹拌した。それを水/氷(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(27 g, 72%)。
2,6-ジメチルピリジン (14 g, 131 mmol, 1.00 equiv)を、窒素雰囲気下に0 oC に維持した2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(9.8 g, 130.5 mmol, 1.00 equiv)及びトリス(プロパン-2-イル)シリルトリフルオロメタンスルホネート(100 g, 326.35 mmol, 2.50 equiv)のDCM (300 mL)中の溶液に、滴下した。反応混合物を室温に温め、そして5時間撹拌した。それを水/氷(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(27 g, 72%)。
工程2: N-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド:
[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル](メチル)アミン (3.4 g, 16.2 mmol, 1.00 equiv)、2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(4.1 g, 24.10 mmol, 1.49 equiv)、HATU (7.4 g, 19.46 mmol, 1.20 equiv)及びDIEA (3.2 g, 24.76 mmol, 1.53 equiv)のDMF (10 mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水 (50 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOAc:石油エーテル、1:10から7:3まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(2.0g, 33%)。
[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル](メチル)アミン (3.4 g, 16.2 mmol, 1.00 equiv)、2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(4.1 g, 24.10 mmol, 1.49 equiv)、HATU (7.4 g, 19.46 mmol, 1.20 equiv)及びDIEA (3.2 g, 24.76 mmol, 1.53 equiv)のDMF (10 mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水 (50 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOAc:石油エーテル、1:10から7:3まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(2.0g, 33%)。
工程3: ({2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}(メチル)カルバモイル)(4-フルオロフェニル)メチルメタンスルホネート:
MsCl (740 mg, 6.46 mmol, 1.20 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持したN-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(2.3 g, 5.39 mmol, 1.00 equiv)及びTEA (820 mg, 8.10 mmol, 1.50 equiv)のDCM (60 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を1時間0oCにて撹拌し、水(100 mL)の添加によりクエンチした。それをEtOAc (3x40 mL)で抽出し、そして合わせた有機相を塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物を黄色オイルとして提供した(2.5 g, 88%)。
MsCl (740 mg, 6.46 mmol, 1.20 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持したN-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(2.3 g, 5.39 mmol, 1.00 equiv)及びTEA (820 mg, 8.10 mmol, 1.50 equiv)のDCM (60 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を1時間0oCにて撹拌し、水(100 mL)の添加によりクエンチした。それをEtOAc (3x40 mL)で抽出し、そして合わせた有機相を塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物を黄色オイルとして提供した(2.5 g, 88%)。
工程4: 2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン:
([2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル](メチル)カルバモイル)(4-フルオロフェニル)メチルメタンスルホネート(2.5 g, 4.77 mmol, 1.00 equiv)及びTBAF (5 g, 19.12 mmol, 4.01 equiv)のTHF (60 mL)中の溶液を16時間室温で撹拌した。次いで、反応物を水(60 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3x40 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1 g, 83%)。 ESI+: M+1: 210.0。
([2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル](メチル)カルバモイル)(4-フルオロフェニル)メチルメタンスルホネート(2.5 g, 4.77 mmol, 1.00 equiv)及びTBAF (5 g, 19.12 mmol, 4.01 equiv)のTHF (60 mL)中の溶液を16時間室温で撹拌した。次いで、反応物を水(60 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3x40 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1 g, 83%)。 ESI+: M+1: 210.0。
工程5: 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(1 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(500 mg, 47%)。 ESI+: M+1: 255.0。
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(1 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(500 mg, 47%)。 ESI+: M+1: 255.0。
工程6: 2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ}-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(350 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv)及び3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン (中間体 アミン 2, 306 mg, 1.55 mmol, 1.20 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(460 mg, 72%)。 ESI+: M+1: 432.2。
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(350 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv)及び3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン (中間体 アミン 2, 306 mg, 1.55 mmol, 1.20 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(460 mg, 72%)。 ESI+: M+1: 432.2。
工程7: 2-(3-アミノ-4-{[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ}フェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン:
2-(4-[[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ]-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン (450 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv, 87.3%)及びパラジウムカーボン(15 mg, 0.01 mmol, 0.01 equiv, 10%)のMeOH (10 mL)中の脱気した懸濁液を 室温で30 psiの水素圧力下に1時間水素化した。次いで、それをセライトパッドをとおしてろ過しそしてろ液を濃縮し、題記化合物を赤色固形分として提供した(340 mg, 83%)。ESI+: M+1: 402.2。
2-(4-[[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ]-3-ニトロフェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン (450 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv, 87.3%)及びパラジウムカーボン(15 mg, 0.01 mmol, 0.01 equiv, 10%)のMeOH (10 mL)中の脱気した懸濁液を 室温で30 psiの水素圧力下に1時間水素化した。次いで、それをセライトパッドをとおしてろ過しそしてろ液を濃縮し、題記化合物を赤色固形分として提供した(340 mg, 83%)。ESI+: M+1: 402.2。
工程8: 2-{2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}-4-メチルモルホリン-3-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、2-(3-アミノ-4-[[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ]フェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(330 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色固形分として得た(255 mg, 55%)。 ESI+: M+1: 427.1。
中間体 17: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、2-(3-アミノ-4-[[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アミノ]フェニル)-4-メチルモルホリン-3-オン(330 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色固形分として得た(255 mg, 55%)。 ESI+: M+1: 427.1。
中間体 17: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン
工程1: 3-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
ナトリウムtert-ブトキシド(1.63 g, 14.24 mmol, 1.50 equiv)を、0oC に維持した3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(中間体 11、工程1、2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv)のDMF (20 mL)中の溶液に、数回に分けて添加した。次いで、反応混合物を0oCにて60分間撹拌し、その後、ヨードメタン (1.5 g, 10.36 mmol, 1.09 equiv)を滴下した。得られた混合物をさらに2時間 0oCで撹拌し、そして水(100 mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出し、そして合わせた有機相を塩水(2x50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル:石油エーテル、3:1) により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(500 mg ,23%)。 ESI+ (M+1): 208.2。
ナトリウムtert-ブトキシド(1.63 g, 14.24 mmol, 1.50 equiv)を、0oC に維持した3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(中間体 11、工程1、2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv)のDMF (20 mL)中の溶液に、数回に分けて添加した。次いで、反応混合物を0oCにて60分間撹拌し、その後、ヨードメタン (1.5 g, 10.36 mmol, 1.09 equiv)を滴下した。得られた混合物をさらに2時間 0oCで撹拌し、そして水(100 mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出し、そして合わせた有機相を塩水(2x50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル:石油エーテル、3:1) により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(500 mg ,23%)。 ESI+ (M+1): 208.2。
工程2: 3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、3-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン (480 mg, 2.08 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(580 mg , 99%)。 ESI+ (M+1): 253.2。
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、3-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン (480 mg, 2.08 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色固形分として得た(580 mg , 99%)。 ESI+ (M+1): 253.2。
工程3: 3-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル}-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 11、工程3に関して記載した手順に従ったが、3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン (560 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(307 mg, 4.01 mmol, 2.00 equiv)から出発して、オレンジ色固形分として得た(690 mg , 101%)。 ESI+ (M+1): 308.2。
題記化合物を、中間体 11、工程3に関して記載した手順に従ったが、3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン (560 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(307 mg, 4.01 mmol, 2.00 equiv)から出発して、オレンジ色固形分として得た(690 mg , 101%)。 ESI+ (M+1): 308.2。
工程4: 3-[4-({3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、3-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(670 mg, 1.96 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色固形分として得た(980 mg 、定量的)。ESI+ (M+1): 422.1。
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、3-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(670 mg, 1.96 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色固形分として得た(980 mg 、定量的)。ESI+ (M+1): 422.1。
工程5: 3-[3-アミノ-4-({3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}アミノ)フェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程4に関して記載した手順に従ったが、3-[4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(950 mg, 2.03 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(840 mg, 95%)。 ESI+ (M+1): 392.3。
題記化合物を、中間体 14、工程4に関して記載した手順に従ったが、3-[4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(950 mg, 2.03 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(840 mg, 95%)。 ESI+ (M+1): 392.3。
工程6: 3-(2-アミノ-1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、3-[3-アミノ-4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)フェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(820 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv)から出発してベージュ色固形分として得た(850 mg, 98%)。ESI+ (M+1): 417.2。
中間体 18: 5-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、3-[3-アミノ-4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)フェニル]-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(820 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv)から出発してベージュ色固形分として得た(850 mg, 98%)。ESI+ (M+1): 417.2。
中間体 18: 5-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン
工程1: メチル4-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロペンタノエート:
DBU (639 mg, 3.99 mmol, 0.50 equiv)のMeCN (2 mL)中の溶液を、窒素雰囲気下に0℃に維持した1-フルオロ-4-(1-ニトロエチル)ベンゼン (Aurora Building Blocks, 1.5 g, 7.98 mmol, 1.00 equiv)及びメチルプロプ-2-エノエート(1.446 g, 15.96 mmol, 2.00 equiv)のMeCN (40 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を3時間室温にて撹拌し、飽和NH4Cl (50 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル, EtOAc、100:0から90:10まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.8g, 80%)。 1H NMR (400MHz,CDCl3, ppm) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。
DBU (639 mg, 3.99 mmol, 0.50 equiv)のMeCN (2 mL)中の溶液を、窒素雰囲気下に0℃に維持した1-フルオロ-4-(1-ニトロエチル)ベンゼン (Aurora Building Blocks, 1.5 g, 7.98 mmol, 1.00 equiv)及びメチルプロプ-2-エノエート(1.446 g, 15.96 mmol, 2.00 equiv)のMeCN (40 mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を3時間室温にて撹拌し、飽和NH4Cl (50 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル, EtOAc、100:0から90:10まで勾配)により、題記化合物を黄色オイルとして提供した(1.8g, 80%)。 1H NMR (400MHz,CDCl3, ppm) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。
工程2: 5-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン-2-オン:
メチル4-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロペンタノエート(8.0 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)のMeOH (150 mL)中の溶液を窒素でパージし、その後、ラネー-Ni (2.54 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)を添加した。次いで、得られた反応混合物を大気圧下で室温にて16時間水素化した。次いで、それをセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH、100:0から90:10まで勾配)により、題記化合物を無色固形分として提供した(5g, 83%)。 1H NMR (300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
メチル4-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロペンタノエート(8.0 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)のMeOH (150 mL)中の溶液を窒素でパージし、その後、ラネー-Ni (2.54 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)を添加した。次いで、得られた反応混合物を大気圧下で室温にて16時間水素化した。次いで、それをセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH、100:0から90:10まで勾配)により、題記化合物を無色固形分として提供した(5g, 83%)。 1H NMR (300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
工程3: 5-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
ヨードメタン (5.220 g, 34.94 mmol, 1.50 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持した水素化ナトリウム (1.21 g, 30.3 mmol, 1.30 equiv, 60%)及び4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(5.0 g, 23.29 mmol, 1.3 equiv)のDMF (75 mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物を室温に温め、1時間室温にて撹拌した。次いで、それを水(30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x20 mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH、10:0から15:1まで勾配)により、題記化合物を黄色固形分として提供した(5g, 93%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (s, 3H)。 ESI+ (M+1): 208.0。
ヨードメタン (5.220 g, 34.94 mmol, 1.50 equiv)を、窒素雰囲気下に0℃に維持した水素化ナトリウム (1.21 g, 30.3 mmol, 1.30 equiv, 60%)及び4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(5.0 g, 23.29 mmol, 1.3 equiv)のDMF (75 mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物を室温に温め、1時間室温にて撹拌した。次いで、それを水(30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x20 mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH、10:0から15:1まで勾配)により、題記化合物を黄色固形分として提供した(5g, 93%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (s, 3H)。 ESI+ (M+1): 208.0。
工程4: 5-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、5-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(5.500 g, 23.88 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(6g, 82%)。 ESI+ (M+1): 253.0。
題記化合物を、中間体 14、工程2に関して記載した手順に従ったが、5-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(5.500 g, 23.88 mmol, 1.00 equiv)から出発して黄色オイルとして得た(6g, 82%)。 ESI+ (M+1): 253.0。
工程5: 5-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル}-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、5-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(2.5 g, 8.92 mmol, 1.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(1.06 g, 13.38 mmol, 1.50 equiv)を赤色オイルとして得た(3g, 98%)。 ESI+ (M+1): 308.0。
題記化合物を、中間体 14、工程3に関して記載した手順に従ったが、5-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(2.5 g, 8.92 mmol, 1.00 equiv)及び3-アミノプロパン-1-オール(1.06 g, 13.38 mmol, 1.50 equiv)を赤色オイルとして得た(3g, 98%)。 ESI+ (M+1): 308.0。
工程6: 5-[4-({3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、5-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.0 g, 8.78 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色オイルとして得た(4g, 97%)。 ESI+ (M+1): 422.1。
題記化合物を、中間体 14、工程6に関して記載した手順に従ったが、5-[4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.0 g, 8.78 mmol, 1.00 equiv)から出発して赤色オイルとして得た(4g, 97%)。 ESI+ (M+1): 422.1。
工程7: 5-[3-アミノ-4-({3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}アミノ)フェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程4に関して記載した手順に従ったが、5-[4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.5 g, 7.47 mmol, 1.00 equiv)を褐色オイルとして得た(4g、定量的)。 ESI+ (M+1): 392.1。
題記化合物を、中間体 14、工程4に関して記載した手順に従ったが、5-[4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)-3-ニトロフェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.5 g, 7.47 mmol, 1.00 equiv)を褐色オイルとして得た(4g、定量的)。 ESI+ (M+1): 392.1。
工程8: 5-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン:
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、5-[3-アミノ-4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)フェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.200 g, 7.35 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色オイルとして得た(3g、定量的)。
ESI+ (M+1): 303.2.
中間体 19: 3-{2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}-1-メチルピペリジン-2-オン
題記化合物を、中間体 14、工程5に関して記載した手順に従ったが、5-[3-アミノ-4-([3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]アミノ)フェニル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(3.200 g, 7.35 mmol, 1.00 equiv)から出発して褐色オイルとして得た(3g、定量的)。
ESI+ (M+1): 303.2.
中間体 19: 3-{2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}-1-メチルピペリジン-2-オン
題記化合物を、中間体 2に関して記載した手順に従ったが、中間体アミン 3を中間体 アミン3-アミノプロパノール-1の代わりに工程4にて使用して黄色固形分として得た。ESI+ (M+1): 425.0。
例1: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1)
例1: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1)
工程1: (E)-N-(5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 2 (1 eq.)、3-トリフルオロメチル-安息香酸 (1.1 eq.)及びHATU (1.2 eq.)をDMF中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、エチル-ジイソプロピル-アミン (2.5 eq.)を添加し、そして得られた黄色溶液を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、水、10%水性NaHCO3、10%水性NH4Cl、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した(68%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 2 (1 eq.)、3-トリフルオロメチル-安息香酸 (1.1 eq.)及びHATU (1.2 eq.)をDMF中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、エチル-ジイソプロピル-アミン (2.5 eq.)を添加し、そして得られた黄色溶液を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、水、10%水性NaHCO3、10%水性NH4Cl、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した(68%収率)。
工程2: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-N-(5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1 eq.)をTHF中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.5 eq., THF中1 M 溶液)を1分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をエーテル及びヘキサン中で研和して、題記生成物を白色固形分として提供した(42%収率)。ESI+: M+1: 475。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 3H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 5H)。
例1a及び1b: (S,E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1a)及び (R,E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1b)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-N-(5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1 eq.)をTHF中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.5 eq., THF中1 M 溶液)を1分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次、10%水性NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をエーテル及びヘキサン中で研和して、題記生成物を白色固形分として提供した(42%収率)。ESI+: M+1: 475。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 3H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 5H)。
例1a及び1b: (S,E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1a)及び (R,E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1b)
例１のエナンチオマーをキラルSFC (ChiraCel OJ 10x250mm, 5μmカラム、均一溶媒 55% MeOH + 0.1%水性NH4OH, 10 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)により1a (滞留時間: 2.74 min)及び1b (滞留時間: 7.56 min)に容易に分割した。
例2a: (E)-3-(ジフルオロメチル)-N-(1-((S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド (2a)
例2a: (E)-3-(ジフルオロメチル)-N-(1-((S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド (2a)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 9 (1 eq.)を中間体 2の代わりに、そして3-ジフルオロメチル-安息香酸 (1.2 eq.)を3-トリフルオロメチル-安息香酸の代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 489。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 12.46 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 32.4, 15.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.22 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.79 (m, 3H), 1.65 (d, J = 22.2 Hz, 3H)。
例2b: (E)-3-(ジフルオロメチル)-N-(1-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド (2b)
例2b: (E)-3-(ジフルオロメチル)-N-(1-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド (2b)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 10 (1 eq.)を中間体 2の代わりに、そして3-ジフルオロメチル-安息香酸 (1.2 eq.)を3-トリフルオロメチル-安息香酸の代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 489。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.73 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 32.1, 15.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.30 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 3H), 1.70 (d, J = 22.2 Hz, 3H)。
例3a, 3b, 3c及び3d: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3a)、3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3b)、3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3c)及び3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3d)
例3a, 3b, 3c及び3d: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3a)、3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3b)、3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3c)及び3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3d)
工程1: N-{1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド
3-[2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1-メチルピペリジン-2-オン(中間体 19, 501 mg, 1.06 mmol, 1.10 equiv)、3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (175 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv)、HATU (406 mg, 1.01 mmol, 1.05 equiv)及びDIEA (328 mg, 2.41 mmol, 2.50 equiv)のDMF (5mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、塩水(3x100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH, 10:1)により、題記化合物を褐色オイルとして提供した(570 mg, 92%)。 ESI+ (M+1): 579.4。
工程2: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド
N-[(2E)-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (570 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv)及び塩化水素(0.3 mL, 1.18 mmol, 11.14 equiv, 12M)のMeOH (30 mL)中の溶液を窒素でパージし、その後、パラジウムカーボン(38 mg, 0.18 mmol, 0.20 equiv)を添加した。次いで、フラスコを真空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を室温にて一日、大気圧下に水素化した。次いで、それをセライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(300 mg, 69%)。 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 8.30 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.81 (m, 3H), 1.65 (d, J = 22.1 Hz, 3H)。
工程3: キラル分離
工程2にて得られた混合物をChiralpak IB カラム, 2x25cm, 5um (ヘキサン: EtOHOH, 50:50)を用いたキラル分取HPLCにより最初に精製した。第一の溶離画分は２つの重なり画像を含んだ(滞留時間= 9.3〜9.7 min)。
第三の溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3a)
55 mg、オフホワイト色固形分、滞留時間= 19.7 min, mp: 2444〜246℃。
第四溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3b)
55 mg、オフホワイト色固形分、滞留時間= 33.3 min, mp: 102〜104 0C。
工程2にて得られた混合物をChiralpak IB カラム, 2x25cm, 5um (ヘキサン: EtOHOH, 50:50)を用いたキラル分取HPLCにより最初に精製した。第一の溶離画分は２つの重なり画像を含んだ(滞留時間= 9.3〜9.7 min)。
第三の溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3a)
55 mg、オフホワイト色固形分、滞留時間= 19.7 min, mp: 2444〜246℃。
第四溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3b)
55 mg、オフホワイト色固形分、滞留時間= 33.3 min, mp: 102〜104 0C。
次いで、第一の画分をChiralpak IA, 2x25cm, 5um (DCM: MeOH, 20:80)を用いて分離した。第一の溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3c)
45 mg、褐色固形分、滞留時間=6.8 min, mp: 236〜238 0C。
第二の溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3d)
45 mg、褐色固形分、滞留時間= 9.7 min, mp: 104〜106 0C。
例4: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4)
45 mg、褐色固形分、滞留時間=6.8 min, mp: 236〜238 0C。
第二の溶離画分: 3-(ジフルオロメチル)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イリデン]ベンズアミド (3d)
45 mg、褐色固形分、滞留時間= 9.7 min, mp: 104〜106 0C。
例4: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 3 (1 eq.)を中間体 2の代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 471。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.46 (s, 1H), 8.55 - 8.39 (m, 2H), 7.83 - 7.45 (m, 5H), 7.42 - 7.22 (m, 2H), 6.36 - 6.23 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.52 - 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 2H)。
例5: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (5)
例5: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (5)
例１と類似の方法で調製したが、中間体 5 (1 eq.)を中間体 2の代わりに工程1にて使用した。 ESI+: M+1: 472。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.46 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.10 (br s, 2H)。
例6: (E)-N-(5-(1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (6)
例6: (E)-N-(5-(1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (6)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 6 (1 eq.)を中間体 2の代わりに工程1にて使用した。 ESI+: M+1: 485。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.59 - 8.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.52 - 2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。
例7: (E)-N-(5-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (7)
例7: (E)-N-(5-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (7)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 4 (1 eq.)を中間体 2の代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 515。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 5H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H)。
例8: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(2-オキソシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (8)
例8: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(2-オキソシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (8)
工程1: (Z)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、中間体 1-CF3 (1 eq.)、(シクロへクス-1-エン-1-イルオキシ)トリメチルシラン(2 eq.)、トリブチル(フルオロ)スタナン(2 eq.)及びPd(P(tBu)3)2 (0.06 eq.)をベンゼン中に溶解した(0.28 M)。次いで、得られた溶液を表面下パージングにより5分間脱酸素し、その後、容器をしっかりと密閉し、90oCにて18時間加熱した。揮発分真空中で除去し、そして得られた残留物を水とエーテルとの間で分割した。水層を分離し、そしてエーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を1 N水性NaOH、水及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成化合物を粘性オイルとして提供した(28%収率)。
テフロンコートされたスクリューキャップを備えたガラス反応容器において、中間体 1-CF3 (1 eq.)、(シクロへクス-1-エン-1-イルオキシ)トリメチルシラン(2 eq.)、トリブチル(フルオロ)スタナン(2 eq.)及びPd(P(tBu)3)2 (0.06 eq.)をベンゼン中に溶解した(0.28 M)。次いで、得られた溶液を表面下パージングにより5分間脱酸素し、その後、容器をしっかりと密閉し、90oCにて18時間加熱した。揮発分真空中で除去し、そして得られた残留物を水とエーテルとの間で分割した。水層を分離し、そしてエーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を1 N水性NaOH、水及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)により、所望の生成化合物を粘性オイルとして提供した(28%収率)。
工程2: (E)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をジクロロメタン中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、トリフルオロ酢酸(50 eq.)をニートで、1分間を滴下した。得られた混合物を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次に、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成化合物を提供した(76%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をジクロロメタン中に溶解した(0.1 M)。次いで、これに、トリフルオロ酢酸(50 eq.)をニートで、1分間を滴下した。得られた混合物を室温にて14時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、そして順次に、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成化合物を提供した(76%収率)。
工程3: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(2-オキソシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.021 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて4時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を10%水性NaHCO3 とEtOAcとの間で分割した。水層を分離し、そしてEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィーによる精製(C18、勾配溶離、4:1 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)により題記化合物を白色固形分として提供した(37%収率)。 ESI+: M+1: 460。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.69 (m, 7H)。
例9: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (9)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(2-オキソシクロヘキシル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.021 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて4時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を10%水性NaHCO3 とEtOAcとの間で分割した。水層を分離し、そしてEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィーによる精製(C18、勾配溶離、4:1 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)により題記化合物を白色固形分として提供した(37%収率)。 ESI+: M+1: 460。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.69 (m, 7H)。
例9: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (9)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、3-トリフルオロメチル-安息香酸 (1.5 eq.)、HBTU (1.1 eq.)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (3 eq.)をアセトニトリル中に溶解した(0.12 M)。次いで、これに、中間体 7 (1 eq.)を9:1 (v/v) DMF: MeCN 中の溶液(0.12 M)として添加し、そして得られた黄色の溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、勾配溶離、CH2Cl2 → 9:1 (v/v) CH2Cl2: MeOH)に供した。次いで、このようにして得られた生成物をメタノール及びエーテル中で研和し、題記化合物を白色固形分として提供した(21 %収率)。 ESI+: M+1: 446。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H)。
例10: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (10)
例10: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (10)
工程 1: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-yl)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、例9 (1 eq.)をメチルアミン(100 eq., 40% (w/v)水溶液)中に溶解した。得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 5:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に直接供し、所望の生成物を白色固形分として提供した(12%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、例9 (1 eq.)をメチルアミン(100 eq., 40% (w/v)水溶液)中に溶解した。得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 5:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に直接供し、所望の生成物を白色固形分として提供した(12%収率)。
工程2: (E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1 eq.)及び塩化パラジウム (II) (0.5 eq.)をMeOH中に懸濁させた(0.01 M)。得られた懸濁液を水素で表面下パージを30分間行い、次いで、水素の静的バルーン雰囲気下に3日間撹拌した。次いで、不溶物をメタノール湿潤化セライト床を通したろ過で除去した。不溶物をメタノールでさらに洗浄し、このようにして得られたろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによる精製 (SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) に直接供し 所望の生成物を白色固形分として提供した(81%収率)。 ESI+: M+1: 461。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H)。
例11: (E)-N-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (11)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1 eq.)及び塩化パラジウム (II) (0.5 eq.)をMeOH中に懸濁させた(0.01 M)。得られた懸濁液を水素で表面下パージを30分間行い、次いで、水素の静的バルーン雰囲気下に3日間撹拌した。次いで、不溶物をメタノール湿潤化セライト床を通したろ過で除去した。不溶物をメタノールでさらに洗浄し、このようにして得られたろ液を真空中で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによる精製 (SiO2、勾配溶離、4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) に直接供し 所望の生成物を白色固形分として提供した(81%収率)。 ESI+: M+1: 461。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H)。
例11: (E)-N-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (11)
工程1: (Z)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 1-CF3 (1 eq.)をTHF中に溶解した(0.05 M)。次いで、これに、0oCにて、イソプロピルマグネシウムクロリド(1 eq., 2-MeTHF中2.9 M溶液)を5分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を0oCにて15分間、次いで、室温にて30分間撹拌した。0oCへの再冷却の後に、オキセタン-3-オン (1.2 eq.)を次いでニートで、そして5分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に1時間にわたって温めた。反応物を1 N水性HClの添加によりクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を10%水性NaHCO3 及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を白色固形分として提供した(21%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 1-CF3 (1 eq.)をTHF中に溶解した(0.05 M)。次いで、これに、0oCにて、イソプロピルマグネシウムクロリド(1 eq., 2-MeTHF中2.9 M溶液)を5分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を0oCにて15分間、次いで、室温にて30分間撹拌した。0oCへの再冷却の後に、オキセタン-3-オン (1.2 eq.)を次いでニートで、そして5分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に1時間にわたって温めた。反応物を1 N水性HClの添加によりクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を10%水性NaHCO3 及び塩水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を白色固形分として提供した(21%収率)。
工程2: (E)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をジクロロエタン中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、TFA (50 eq.)をニートで、そして1分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をDCMで希釈し、順次にNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の化合物をオフホワイト色固形分として提供した。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をジクロロエタン中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、TFA (50 eq.)をニートで、そして1分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をDCMで希釈し、順次にNaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の化合物をオフホワイト色固形分として提供した。
工程3: (E)-N-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて18時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を高圧液体クロマトグラフィーによる精製(C18、勾配溶離、9:1 (v/v) → 1:9 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA)に直接供した。題記化合物を白色固形分として単離した(２つの工程で49%収率)。 ESI+: M+1: 436。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。
例12: (E)-N-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (12)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて18時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を高圧液体クロマトグラフィーによる精製(C18、勾配溶離、9:1 (v/v) → 1:9 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA)に直接供した。題記化合物を白色固形分として単離した(２つの工程で49%収率)。 ESI+: M+1: 436。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。
例12: (E)-N-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (12)
工程1: (Z)-tert-ブチル 4-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 8-CF3 (1 eq.)、tert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1 eq.)、Pd(dppf)Cl2 (0.2 eq.)及びリン酸カリウム(3 eq.)をTHF: 水の10:1 (v/v) 溶液中に溶解した(0.075 M)。次いで、このようにして得られた反応混合物を窒素で表面下パージにより15分間徹底的に脱酸素した。次いで、容器を密閉し、室温にて18時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を10% 水性NaHCO3 及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を提供した(58%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、中間体 8-CF3 (1 eq.)、tert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1 eq.)、Pd(dppf)Cl2 (0.2 eq.)及びリン酸カリウム(3 eq.)をTHF: 水の10:1 (v/v) 溶液中に溶解した(0.075 M)。次いで、このようにして得られた反応混合物を窒素で表面下パージにより15分間徹底的に脱酸素した。次いで、容器を密閉し、室温にて18時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を10% 水性NaHCO3 及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)により所望の生成物を提供した(58%収率)。
工程2: (Z)-tert-ブチル 3-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、パラジウム(0.2 eq., 乾燥、炭素上10% w/w)及び上記の工程からの(Z)-tert-ブチル4-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1 eq.)をメタノール中で懸濁させた(0.05 M)。得られた懸濁液を排気し、そして窒素 (3x)、次いで、水素(3x)でバックフィルした。次いで、反応懸濁液を静的バルーン維持された水素雰囲気下に18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、そして得られた懸濁液を、ジクロロメタン-湿潤化セライトのパッドを通してろ過した。このようにして得られたろ液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に供した。所望の生成物を無色オイルとして単離した(88%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、パラジウム(0.2 eq., 乾燥、炭素上10% w/w)及び上記の工程からの(Z)-tert-ブチル4-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1 eq.)をメタノール中で懸濁させた(0.05 M)。得られた懸濁液を排気し、そして窒素 (3x)、次いで、水素(3x)でバックフィルした。次いで、反応懸濁液を静的バルーン維持された水素雰囲気下に18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、そして得られた懸濁液を、ジクロロメタン-湿潤化セライトのパッドを通してろ過した。このようにして得られたろ液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に供した。所望の生成物を無色オイルとして単離した(88%収率)。
工程3: (E)-3-(5-(ピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-tert-ブチル 3-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1 eq.)をジクロロエタン中に溶解した(0.1 M)。この溶液に、次いで、TFA (30 eq.)をニートで、そして1分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて8時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をDCMで希釈し、順次に、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(Z)-tert-ブチル 3-(1-(3-アセトキシプロピル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1 eq.)をジクロロエタン中に溶解した(0.1 M)。この溶液に、次いで、TFA (30 eq.)をニートで、そして1分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて8時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をDCMで希釈し、順次に、NaHCO3飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の真空中での濃縮により、所望の生成物を粘性オイルとして提供した。
工程4: (E)-3-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(ピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をピリジン中に溶解した(0.1 M)。次いで、この溶液に、無水酢酸(1.8 eq.)をニートで、1分間にわたって滴下した。次いで、得られた混合物を室温にて48時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、順次に、NH4Cl飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。このようにして得られたろ液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に供した。所望の生成物を薄黄色オイルとして単離した(2つの工程で38%収率)。
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(ピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をピリジン中に溶解した(0.1 M)。次いで、この溶液に、無水酢酸(1.8 eq.)をニートで、1分間にわたって滴下した。次いで、得られた混合物を室温にて48時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、順次に、NH4Cl飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。このようにして得られたろ液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に供した。所望の生成物を薄黄色オイルとして単離した(2つの工程で38%収率)。
工程5: (E)-N-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド:
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて8時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に直接供した。題記化合物を白色固形分として単離した(95%収率)。 ESI+: M+1: 475。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ12.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.13 (m, 3H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.27 (m, 2H), 3.70 - 3.27 (m, 5H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 6H)。
例13: (E)-N-(5-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (13)
テフロンコートされたマグネティックスターラを備えたガラスRBFにおいて、上記の工程からの(E)-3-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアセテート(1 eq.)をメタノール中に溶解した(0.02 M)。次いで、これに、炭酸カリウム(2 eq.)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて8時間撹拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、10:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH)に直接供した。題記化合物を白色固形分として単離した(95%収率)。 ESI+: M+1: 475。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ12.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.13 (m, 3H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.27 (m, 2H), 3.70 - 3.27 (m, 5H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 6H)。
例13: (E)-N-(5-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (13)
例12と類似の方法で調製したが、tert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1 eq.)をtert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレートの代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 489。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 3H), 4.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H)。
例14: (E)-N-(5-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (14)
例14: (E)-N-(5-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (14)
例12と類似の方法で調製したが、tert-ブチル 5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1 eq.)をtert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレートの代わりに工程1にて使用した。 ESI+: M+1: 489。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 4.79 - 4.54 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 5H), 1.92 - 1.54 (m, 4H)。
例15: (E)-N-(5-(8-アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (15)
例15: (E)-N-(5-(8-アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (15)
例12と類似の方法で調製したが、tert-ブチル 3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-8-カルボキシレート(1 eq.)をtert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレートの代わりに工程1にて使用した。 ESI+: M+1: 515。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.80 - 2.40 (m, 2H), 2.20 - 1.44 (m, 12H)。
例16: (E)-N-(1-((S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (16)
例16: (E)-N-(1-((S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (16)
例1と類似の方法で調製したが、中間体 9 (1 eq.)を中間体 2の代わりに工程1にて使用した。ESI+: M+1: 507。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.45 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 32.5, 15.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.82 (m, 3H), 1.65 (d, J = 22.2 Hz, 3H)。
例17: N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (17)
例17: N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (17)
3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミド(中間体 11, 300 mg; 0.82 mmol; 1.0 eq.)、3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (Aldrich, 163 mg; 0.86 mmol; 1.05 eq.)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(449 mg; 0.99 mmol; 1.2 eq.)及びジイソプロピルエチルアミン (358 μl; 2.05 mmol; 2.5 eq.)のDMF (2 mL)中の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、次いで、水で洗浄し、粗製生成物を提供し、それを分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として生じた(89%収率)。 ESI+: M+1: 457。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.69 (s, 1H), 8.52 (dt, J = 4.3, 1.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.90 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 1H)。
例18: N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (18)
例18: N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (18)
3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピペリジン-2-オン(中間体 12)を3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミドの代わりに使用することにより例17と類似の方法で題記化合物を調製した(88%収率)。 ESI+: M+1: 471。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.68 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.08 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.00 (ddt, J = 10.3, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 3H)。
例19: N-[1-アリル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (19)
例19: N-[1-アリル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (19)
3-(1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン ヒドロブロミド(中間体 13)を3-(2-アミノ-1-ブト-3-エニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロブロミドの代わりに使用することにより例17と類似の方法で題記化合物を調製した(83%収率)。 ESI+: M+1: 443。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 5.01 - 4.85 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.02 (dtd, J = 12.7, 8.7, 7.6 Hz, 1H)。
例20: N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20)
例20: N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20)
N-[1-アリル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (例19, 30 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.)のアセトン(5 mL)及び水(0.6 mL)中の撹拌されている溶液に、四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5 wt %、0.13 mL; 0.01 mmol; 0.15 eq.)及び4-メチルモルホリンn-オキシド(15 mg; 0.14 mmol; 2.0 eq.)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(56 %収率)。 ESI+: M+1: 477。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.72 (s, 1H), 8.63 - 8.42 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 1H)。
例20a 及び20b: N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20a)及びN-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20b)
例20a 及び20b: N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20a)及びN-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (20b)
例20の2種のジアステレオ異性体をキラルSFC (CHIRALPAK OJ-H, 4.6x250mm, 5μm カラム、均一濃度55% MeOH, 8 mL/min, 100 Bar CO2 40oC)により分離した。
第一の溶離異性体(20a): 21 mgのピンク色固形分、滞留時間: 3.44 min. ESI+ (M+1): 477。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.76 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H)。
第二溶離異性体(20b): 20 mgのピンク色固形分、滞留時間: 5.42 min. ESI+ (M+1): 477。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.75 (s, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H)。
例21: N-[1-(3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21)
第一の溶離異性体(20a): 21 mgのピンク色固形分、滞留時間: 3.44 min. ESI+ (M+1): 477。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.76 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H)。
第二溶離異性体(20b): 20 mgのピンク色固形分、滞留時間: 5.42 min. ESI+ (M+1): 477。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.75 (s, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H)。
例21: N-[1-(3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21)
N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドをN-[1-アリル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの代わりに使用することにより題記化合物を例20と類似の方法で調製した(74 %収率)。 ESI+: M+1: 491。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.65 (bs, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H)。
例21a, 21b, 21c及び21d: N-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21a)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21b)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21c)及びN-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21d)
例21a, 21b, 21c及び21d: N-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21a)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21b)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21c)及びN-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (21d)
例21の4種のジアステレオ異性体をキラルSFCにより分離した。CHIRALPAK OJ-Hカラム(4.6x250mm, 5μm カラム、均一濃度30% MeOH, 8 mL/min, 100 Bar CO2 40oC)を用いた第一の精製により、３つの画分の分離が可能であった。
第一の溶離画分: 38 mgのオフホワイト色粉末、ラセミ混合物を含む。
第二の溶離画分(21a): 18 mgのオフホワイト色粉末、滞留時間: 14.02 min ESI+ (M+1): 491。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m,2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H)。
第三の溶離画分(21b): 9 mgのオフホワイト色粉末、滞留時間: 17.01 min. ESI+ (M+1): 491。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H)。
第一の溶離画分をCHIRALPAK IA カラム(10x250mm, 5μm カラム、均一溶媒60% MeOH で、0.5% DMEAを含む、8 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)を用いて分離した。
第一の溶離画分をCHIRALPAK IA カラム(10x250mm, 5μm カラム、均一溶媒60% MeOH で、0.5% DMEAを含む、8 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)を用いて分離した。
第一の溶離画分(21c): 10 mgの白色粉末、滞留時間: 5.32 min ESI+ (M+1): 491。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.66 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H),, 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.29- 3.17 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 1H)。
第二の溶離画分(21d) : 14 mgの白色粉末、滞留時間: 6.69 min ESI+ (M+1): 491。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.54 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 1H)。
例22: N-[1-(3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22)
例22: N-[1-(3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22)
N-[1-ブト-3-エニル-5-(1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドをN-[1-アリル-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの代わりに使用することにより題記化合物を例20と類似の方法で調製した(80 %収率)。 ESI+: M+1: 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.65 (s, 1H), 8.59 - 8.47 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 1H)。
例22a. 22b, 22c及び22d: N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22a)、N-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22b)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22c)及びN-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22d)
例22a. 22b, 22c及び22d: N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22a)、N-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((S)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22b)、N-[1-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22c)及びN-[1-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-5-((R)-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-(2E)-イリデン]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (22d)
例22の4種のジアステレオ異性体をキラルSFC (CHIRALPAK IA, 10x250mm, 5μm カラム、均一溶媒60% MeOH、0.5% DMEAを含む、8 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)により分離した。
第一の溶離画分 (22a):12 mgの白色固形分、滞留時間: 4.97 min. ESI+(M+1): 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.70 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 1H)。
第二の溶離画分(22b): 14 mgの白色粉末、滞留時間: 6.41 min ESI+ (M+1): 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.70 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H)。
第三の溶離画分(22c): 10 mg の白色粉末、滞留時間: 6.98 min ESI+ (M+1): 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.70 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.65 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 1H)。
第四の溶離画分(22d): 12 mgの白色粉末、滞留時間: 8.15 min ESI+ (M+1): 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.71 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.89 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.65 (m, 4H)。
例23: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (23)
例23: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (23)
工程1: N-(1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (68 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)、HOBT (58 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)、EDCI (82 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)、DIEA (138 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv)及び3-(2-アミノ-1-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン(中間体 11, 150 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)のDMF (2 mL) 中の溶液を一晩室温にて撹拌した。次いで、それをEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Cl (2x50 mL)及び塩水(2x 50 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記化合物を褐色固形分として提供した(240 mg, 82%)。 ESI+ (M+1): 575.3。
工程2: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(1-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (240 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)及びTBAF (306 mg, 1.17 mmol, 4.00 equiv)のTHF (4 mL)中の溶液を室温にて3時間撹拌した。次いで、それをEtOAc (60 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (3x60 mL)及び塩水(60 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分取-HPLCによる精製により、題記化合物をピンク色固形分として提供した(110 mg, 81%)。 ESI+:(M+1): 461.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.46-8.44(d, J=8, 1H), 7.78-7.76 (d, J=8, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7,25-7.23 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H)。
例23a及び23b: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (23a)及びN-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル) ベンズアミド (23b)
例23a及び23b: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (23a)及びN-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル) ベンズアミド (23b)
N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (60 mg)の2種のエナンチオマーをキラル-分取-HPLC (CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20x250mm カラム; ヘキサン:EtOH, 50:50)による分離した。第一の溶離画分: 23a, 21 mgの白色固形分、第二の溶離画分: 23b, 21 mgの白色固形分。mp: 161〜1640C。
例 24: 3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イルl]ベンズアミド (24)
例 24: 3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イルl]ベンズアミド (24)
例23に関して記載した手順に従ったが、3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (エナミン、41 mg, 0.24 mmol. 1 equiv)を3-(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに使用して、題記化合物を白色固形分として得た。ESI+: M+1: 443.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 7.69-7.67 (d, J=8, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.89-6.61 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H)。mp: 166.0〜168.0°C。
例25: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (25)
例25: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (25)
例23、工程1に関して記載した手順に従ったが、4-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)及び3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (57 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)から出発して題記化合物を得た(30 mg, 21%)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 12.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.08 (p, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。 ESI+ (M+1): 489.3。 mp: 104〜106 0C。
例25a及び25b: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (25a)及びN-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (25b)
例25a及び25b: N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (25a)及びN-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (25b)
N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム IA, 21.2x250mm,5 ミクロン、ヘキサン:EtOH, 50:50)により分離した。
第一の溶離画分: 25a, 34 mgの白色固形分、mp: 90〜91 0C、第二の溶離画分: 25b, 30 mgの白色固形分、mp: 88〜890C。
例26: 3-ジフルオロメチル-N-[1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(4-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (26)
第一の溶離画分: 25a, 34 mgの白色固形分、mp: 90〜91 0C、第二の溶離画分: 25b, 30 mgの白色固形分、mp: 88〜890C。
例26: 3-ジフルオロメチル-N-[1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(4-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (26)
工程1: N-{1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-(4-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド
例23、工程1に関して記載した手順に従ったが、3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (83.5 mg, 0.49 mmol, 1.27 equiv)及び2-[2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-4-メチルモルホリン-3-オン(中間体 16, 245 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)から出発して、題記化合物を赤色固形分として得た(200 mg, 86%)。
工程2: 3-ジフルオロメチル-N-[1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(4-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド
N-[1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-(4-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (80 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)及びパラジウムカーボン(8.06 mg, 0.07 mmol, 0.55 equiv)のMeOH (8.00 mL)中の脱気された懸濁液を大気圧の水素下に一晩室温にて水素化した。固形分をろ過し、そしてろ液を濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(20 mg, 30%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.87 (d,J=7.9Hz,1H),8.40 (d,J=7.5Hz,2H), 7.83-7.53 (m,3H), 7.43 (d,J=7.5Hz,1H), 7.36-6.93 (m,2H), 5.37 (t,J=6.1Hz,1H), 5.19(s,1H), 4.72-4.39 (m,2H), 4.04-3.84 (m,2H), 3.61 (ddt,J=17.2,10.6,6.7Hz,3H), 2.93(s,3H), 1.32 (d,J=22.2Hz,3H)。 ESI+ (M+1): 491.3。 mp: 118〜120oC。
例 27: 3-ジフルオロメチル-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (27)
例 27: 3-ジフルオロメチル-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (27)
例23に関して記載した手順に従ったが、4-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,3,3-トリメチルピロリジン-2-オン (中間体 15, 20 mg, 0.06 mmol, 1.00 equiv)及び3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (10.3 mg, 0.06 mmol, 1.00 equiv,)から出発して、題記化合物を白色固形分として得た(5 mg, 18%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 22.7, 6.8 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (td, J = 10.0, 8.4, 4.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。 ESI+ (M+1) : 471.3。 mp: 95〜96 0C。
例27a及び27b: 3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ベンズアミド (27a)及び3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ベンズアミド (27b)
例27a及び27b: 3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3R)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ベンズアミド (27a)及び3-(ジフルオロメチル)-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(3S)-1,4,4-トリメチル-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ベンズアミド (27b)
3-ジフルオロメチル-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1,4,4-トリメチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム IC, 21.2x250mm,5 μm、ヘキサン:EtOH, 50:50)により分離した。第一の溶離画分: 27a, 20 mgの白色固形分、mp: 94〜95 0C。第二の溶離画分: 27b, 20 mgの白色固形分、mp: 94〜950C。
例28: N-[1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(4-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (28)
例28: N-[1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(4-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (28)
例26に関して記載した手順に従ったが、2-[2-アミノ-1-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-4-メチルモルホリン-3-オン(中間体 16, 100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)及び3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (50 mg, 0.26 mmol, 1.22 equiv)から出発して、題記化合物を白色固形分として得た(80 mg, 67%, 2工程)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s,1H), 8.56-8.45 (m,2H),7.90 (d,J=7.9Hz,1H), 7.78-7.69 (m,1H), 7.60-7.53 (m,1H), 7.43 (dd,J=8.6,2.2Hz,1H), 7.25 (d,J=8.2Hz,1H), 5.40 (s,1H), 5.19 (s,1H), 4.72-4.40 (m,2H), 4.05-3.85 (m,2H), 3.72-3.51 (m,3H), 3.44-3.38 (m,1H), 2.93 (s,3H), 1.32 (d,J=22.2Hz,3H)。ESI+ (M+1): 509.2。mp: 121〜124 0C。
例29: N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (29)
例29: N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (29)
工程1: N-(1-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル}-5-(1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-(2-アミノ-1-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(中間体 17, 250 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv)、3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (137 mg, 0.71 mmol, 1.31 equiv)、HATU (231 mg, 0.60 mmol, 1.10 equiv)及びDIEA (107 mg, 0.81 mmol, 1.50 equiv)のDMF (3 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM: MeOH、100:1から30:1まで勾配)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(270 mg,76%)。 ESI+ (M+1): 589.2。
工程2: N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
塩化水素(250 mg, 6.72 mmol, 17.58 equiv,)を、N-(1-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-5-(1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (250 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)のジオキサン(3 mL)中の溶液に導入した。反応混合物を2時間室温にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。分取-HPLCによる精製により、題記化合物を白色固形分として提供した(35 mg, 19%)。1H NMR (300MHz,DMSO-d6,ppm) δ 12.71 (s,1H), 8.57-8.47 (m,2H), 7.94-7.84 (m,1H), 7.79-7.67 (m,1H), 7.64-7.57 (m,1H), 7 .48 (d,J=8.5Hz,1H), 7.29 (dd,J=8.5,1.8Hz,1H), 4.65 (t,J=5.1Hz,1H), 4.32 (t, J=6.9Hz,2H), 3.53-3.43 (m,2H), 3.41-3.33 (m,1H), 3.32-3.23 (m,1H), 2.83(s,3H), 2.38-2.28 (m,1H), 2.22-2.10 (m,1H), 2.01-1.90 (m,2H), 1.45 (s,3H)。 ESI+ (M+1): 475.2。 mp: 72〜74 0C。
例29a及び29b: N-{5-[(3R)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (29a)及びN-{5-[(3S)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (29b)
例29a及び29b: N-{5-[(3R)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (29a)及びN-{5-[(3S)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (29b)
N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム alpha Phenomenex Lux, 21.2x250mm,5 μm、ヘキサン:EtOH, 50:50)により分離した。第一の溶離画分: 29a, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜81 0C、第二の溶離画分: 29b, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜810C。
例30: 3-ジフルオロメチル-N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (30)
例30: 3-ジフルオロメチル-N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (30)
例29に関して記載した手順に従ったが、3-(2-アミノ-1-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピロリジン-2-オン(中間体 17, 250 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv)及び3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (124 mg, 0.71 mmol, 1.31 equiv)から出発して、題記化合物を白色固形分として得た(30 mg, 13%, 2工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s,1H), 8.45-8.36 (m,2H), 7.76-7.68 (m,1H), 7.68-7.56 (m,2H), 7.52-7.42 (m,1H), 7.36-6.93 (m,2H), 4.65 (t,J=5.1Hz,1H), 4.31 (t,J=6.8Hz,2H),3.51-3.42(m,2H), 3.41-3.33 (m,1H), 3.32-3.22 (m,1H), 2.83(s,3H), 2.38-2.26 (m,1H), 2.22-2.08 (m,1H), 2.03-1.89 (m,2H), 1.44 (s,3H)。 ESI+ (M+1): 457.2。 mp: 78〜81 0C。
例30a 及び30b: N-{5-[(3R)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (30a)及びN-{5-[(3S)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (30b)
例30a 及び30b: N-{5-[(3R)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (30a)及びN-{5-[(3S)-1,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-3-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(ジフルオロメチル)ベンズアミド (30b)
N-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-ジフルオロメチル-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム alpha Phenomenex Lux, 21.2x250mm,5 ミクロン、ヘキサン:EtOH, 50:50)により分離した。
第一の溶離画分: 30a, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜81 0C、第二の溶離画分: 30b, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜810C。
例31: 3-ジフルオロメチル-N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (31)
第一の溶離画分: 30a, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜81 0C、第二の溶離画分: 30b, 30 mgの白色固形分、mp: 78〜810C。
例31: 3-ジフルオロメチル-N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド (31)
例29、工程1に関して記載した手順に従ったが、5-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン(中間体 18, 200 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)及び3-(ジフルオロメチル)安息香酸 (108 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)から出発して、題記化合物を白色固形分として得た(90mg, 33%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 12.52 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.70 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 4H), 1.68 (s, 3H)。 ESI+ (M+1): 457.2。 pm: 98〜99 0C。
例31a 及び31b: 3-(ジフルオロメチル)-N-{5-[(2R)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}ベンズアミド (31a)及び3-(ジフルオロメチル)-N-{5-[(2S)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}ベンズアミド (31b)
例31a 及び31b: 3-(ジフルオロメチル)-N-{5-[(2R)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}ベンズアミド (31a)及び3-(ジフルオロメチル)-N-{5-[(2S)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}ベンズアミド (31b)
3-ジフルオロメチル-N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム CHIRAL ART cellulose SB Lux, 20x250mm, ヘキサン:EtOH, 65:35)により分離した。第一の溶離画分: 31a, 24 mgの褐色固形分、mp: 98〜99 0C。 第二の溶離画分: 31b, 21 mgのベージュ色固形分、mp: 98〜990C。
例 32: N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (32)
例 32: N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド (32)
例31に関して記載した手順に従ったが、5-[2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]-1,5-ジメチルピロリジン-2-オン (中間体 18, 300 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv)及び3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (179 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv)から出発して、題記化合物を白色固形分として得た(90mg, 21%)。 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.56 - 8.38 (m, 2H), 7.77 - 7.7 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 4H), 1.72 (s, 3H)。 ESI+ (M+1): 475.2。 mp: 99〜100 0C。
例32a 及び32b: N-{5-[(2R)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (32a)及びN-{5-[(2S)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (32b)
例32a 及び32b: N-{5-[(2R)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (32a)及びN-{5-[(2S)-1,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (32b)
N-[5-(1,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの2種のエナンチオマーをキラル分取HPLC (カラム ChiralPak ID, 20x250mm, 5 ミクロン、MTBE:EtOH, 70:30)により分離した。
第一の溶離画分: 32a, 32 mgの白色、mp: 99〜100 0C、第二の溶離画分: 32b, 29 mgの白色固形分、mp: 99〜1000C。
第一の溶離画分: 32a, 32 mgの白色、mp: 99〜100 0C、第二の溶離画分: 32b, 29 mgの白色固形分、mp: 99〜1000C。
例33：酵素アッセイ
IRAK4酵素アッセイ：
IRAK4はヒト精製組換え酵素（His-TEV-IRAK4（1-460））である。
IRAK4はヒト精製組換え酵素（His-TEV-IRAK4（1-460））である。
このアッセイにおいて、IRAK4はATPを加水分解し、自己リン酸化し、そしてセリン/スレオニン汎用ペプチド基質（STK：CisBio Internationalの61ST1BLC）をリン酸化する。IRAK-4阻害の測定は、ルミネッセンスアッセイ（PromegaのADP-Glo（商標）キナーゼアッセイ）に基づいて384ウェルフォーマットで実施する。精製ヒト組換えIRAK4（0.3μg/mL）及びDMSO中で連続希釈した化合物（10μM〜0.5nMの濃度範囲）又は対照（1％DMSO）を、50mM Hepes pH7.0, 脂肪酸不含BSA0.1%, ジチオスレイトール（DTT）2mM, MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM, トリトンX-100 0.01%, MnCl2 5mMを含むアッセイ緩衝液中で、室温にて15分間インキュベートする。次いで、キナーゼ反応を、ATP（2μM）及びペプチド基質STK1-ビオチンペプチド（300nM）の添加によって開始する。室温で2時間インキュベートした後に、反応を停止し、ADP-Glo（商標）試薬を供給者指示に従って添加することにより未消費ATPを消耗させた。室温で40分間インキュベートした後に、キナーゼ検出試薬を供給者指示に従ってアッセイプレートに添加する。室温で20分間インキュベートした後に、プレート読み取り照度計（PerkinElmer Envision又は同等の読み取り機）を用いてルミネッセンスシグナルを測定する。
IRAK1酵素アッセイ：
IRAK1は、ヒト精製組換え酵素（His-TEV-IRAK1（194-712））である。
このアッセイにおいて、IRAK1はATPを加水分解し、そして自己リン酸化する。IRAK-1阻害の測定は、ルミネッセンスアッセイ（PromegaのADP-Glo（商標）キナーゼアッセイ）に基づいて384ウェルフォーマットで実施する。精製ヒト組換えIRAK1（0.3μg/ ml）DMSO中で連続希釈した化合物（10μM〜0.5nMの濃度範囲）又は対照（1％DMSO）を、50mM Hepes pH7.0, 脂肪酸不含BSA0.1%, ジチオスレイトール（DTT）2mM, MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM, トリトンX-100 0.01%を含むアッセイ緩衝液中で、室温にて15分間インキュベートする。次いで、1μMの濃度でATPを添加することによりキナーゼ反応を開始する。室温で2時間インキュベートした後に、反応を停止させ、ADP-Glo（商標）試薬を供給者指示に従って添加することにより、未消費ATPを消耗させる。室温で40分間インキュベートした後に、キナーゼ検出試薬をアッセイプレートに供給者指示に従って添加する。室温で20分間インキュベートした後に、ルミネッセンスシグナルを照度計（PerkinElmer Envision又は同等の読み取り機）で測定する。
ヒトPBMCにおけるTLR7誘発IL-6
ヒトPBMCアッセイを、ヒト単核細胞（PBMC）におけるTLR7誘発IL-6分泌に対するIRAK1及びIRAK4小分子阻害剤の活性をモニターするための機能的なアッセイの1つとして用いた。アッセイ培地（RPMI + 2％P/S/L-glu + 10％HI-FBS）中にプレーティングした新鮮又は凍結のいずれかで使用した健康なボランティアから得たバフィーコート（白血球及び血小板が豊富な全血）からヒトPMBCを調製し、アッセイ培地中で 37℃にて30分間、DMSO/培地（25μM〜0.4nMの濃度の範囲）又は対照（0.25％DMSO）中で化合物で前処理した。IRAK1及びIRAK4阻害剤による前処理後に、PBMCをTLR7特異的リガンド（2uM）で37℃で一晩（16〜18時間）刺激した。インキュベーション後、上清を384ウェルPE AlphaPlate-384（6005350）に移し、IL-6をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISAキット（AL223C）を用いて定量化した。 Alpha Technology（登録商標）のEnvision（登録商標）プレートリーダーでプレートを読み取った。
結果を以下の表に示す。
ヒトPBMCアッセイを、ヒト単核細胞（PBMC）におけるTLR7誘発IL-6分泌に対するIRAK1及びIRAK4小分子阻害剤の活性をモニターするための機能的なアッセイの1つとして用いた。アッセイ培地（RPMI + 2％P/S/L-glu + 10％HI-FBS）中にプレーティングした新鮮又は凍結のいずれかで使用した健康なボランティアから得たバフィーコート（白血球及び血小板が豊富な全血）からヒトPMBCを調製し、アッセイ培地中で 37℃にて30分間、DMSO/培地（25μM〜0.4nMの濃度の範囲）又は対照（0.25％DMSO）中で化合物で前処理した。IRAK1及びIRAK4阻害剤による前処理後に、PBMCをTLR7特異的リガンド（2uM）で37℃で一晩（16〜18時間）刺激した。インキュベーション後、上清を384ウェルPE AlphaPlate-384（6005350）に移し、IL-6をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISAキット（AL223C）を用いて定量化した。 Alpha Technology（登録商標）のEnvision（登録商標）プレートリーダーでプレートを読み取った。
結果を以下の表に示す。
例34：医薬製剤
（A）注射バイアル：本発明による活性成分100gとリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3L中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、除菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌状態で密閉する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
（A）注射バイアル：本発明による活性成分100gとリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3L中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、除菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌状態で密閉する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
（B）座剤：本発明による活性成分20gを、大豆レシチン100g及びカカオ脂1400gとともに融解した混合物を型に注ぎ、そして冷却させる。各座剤は20mgの活性成分を含む。
（C）溶液：再蒸留水940ml中、本発明による活性成分1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HPO4・12H2O 28.48g及び塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
（D）軟膏：本発明による活性成分500mgを、ワセリン99.5gと無菌条件下で混合する。
（E）錠剤：本発明による活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg及びステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を従来の様式で錠剤を提供するように圧縮し、それにより、各錠剤は10mgの有効成分を含む。
（F）コーティング錠：錠剤を例Eと同様にして圧縮し、次いで、従来の様式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングで被覆する。
（G）カプセル：本発明による活性成分2kgを従来の様式で硬ゼラチンカプセル中に導入し、それにより、各カプセルは20mgの活性成分を含む。
（H）アンプル：本発明による活性成分1kgの再蒸留水60L中の溶液を除菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下に密閉する。各アンプルは10mgの有効成分を含む。
（I）吸入スプレイ：本発明による活性成分14gを10Lの等張性NaCl溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付きスプレイ容器内に移す。溶液は口又は鼻にスプレイすることができる。 1回のスプレイショット（約0.1ml）は、約0.14mgの用量に相当する。
本発明の多くの実施形態が本明細書に記載されているが、基本的な例は本発明の化合物及び方法を使用する他の実施形態を提供するように変更することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されるであろう。
Claims (20)
- 式Iの化合物又はその医薬上許容される塩、
各Ra は独立して-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
Rb は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又はRb は存在せず、
環X はC3-10 アリール、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、縮合C3-10 アリール、縮合5〜10員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R1 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R2 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R3 は-R又は-ハロアルキルであり、
R4 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、そして
ｐは0、1、2、3、4又は5である）。 -
-
- 環X は場合により置換されていてよいC3-10 アリール、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、場合により置換されていてよい縮合C3-10 アリール、又は、場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜10員単環式ヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
- 環Xはフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾール、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル又は1,3,4-トリアゾリルであり、それらの各々は場合により置換されていてよい、請求項４記載の化合物。
- 環Xは
- 環Xは
- R3 はC1-6 脂肪族、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環であり、それらの各々は場合により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
- R3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、それらの各々は場合により置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
- R3 は
- 式I-a
- 式I-b
- 式I-c
- 表１から選ばれる、請求項１記載の化合物。
- 請求項１記載の化合物、及び、医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
- 患者又は生物学的サンプルにおけるIRAK又はその変異体の活性を阻害するための方法であって、
請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記患者に投与する工程、又は、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む、方法。 - IRAK-媒介性疾患の治療を必要とする患者において該疾患を治療するための方法であって、前記患者に請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患は関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症D及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アンタゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選ばれる請求項１７記載の方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎及び多発性硬化症から選ばれる、請求項１８記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562220358P | 2015-09-18 | 2015-09-18 | |
| US62/220,358 | 2015-09-18 | ||
| PCT/US2016/052107 WO2017049069A1 (en) | 2015-09-18 | 2016-09-16 | Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018531225A JP2018531225A (ja) | 2018-10-25 |
| JP2018531225A6 true JP2018531225A6 (ja) | 2018-12-13 |
| JP7083750B2 JP7083750B2 (ja) | 2022-06-13 |
Family
ID=56991011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018513805A Active JP7083750B2 (ja) | 2015-09-18 | 2016-09-16 | Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9969710B2 (ja) |
| EP (1) | EP3350170B1 (ja) |
| JP (1) | JP7083750B2 (ja) |
| KR (1) | KR102650026B1 (ja) |
| CN (1) | CN108602776B (ja) |
| AU (1) | AU2016323613B2 (ja) |
| BR (1) | BR112018003343A2 (ja) |
| CA (1) | CA2996318C (ja) |
| ES (1) | ES2911888T3 (ja) |
| IL (1) | IL258081B2 (ja) |
| MX (1) | MX2018002986A (ja) |
| RU (1) | RU2743360C2 (ja) |
| WO (1) | WO2017049069A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201801056B (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| JOP20180011A1 (ar) | 2017-02-16 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين |
| IL307995A (en) | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
| EP3684366A4 (en) | 2017-09-22 | 2021-09-08 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST |
| WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
| IL304055A (en) | 2017-12-26 | 2023-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and used in them |
| WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
| WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
| EP3755694B1 (en) | 2018-02-21 | 2023-04-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors |
| WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
| TWI721483B (zh) | 2018-07-13 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物 |
| CA3224945A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
| JP2022516401A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-28 | カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 |
| US11485750B1 (en) | 2019-04-05 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | STAT degraders and uses thereof |
| US20220380382A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors |
| EP4076524A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF |
| MX2022007576A (es) | 2019-12-17 | 2022-09-23 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
| TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
| CN115108968A (zh) * | 2021-03-23 | 2022-09-27 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2367422T3 (es) * | 2001-10-09 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios. |
| US20070117818A1 (en) * | 2004-02-04 | 2007-05-24 | Masaichi Hasegawa | Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors |
| WO2005079791A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders |
| RU2006138036A (ru) * | 2004-03-30 | 2008-05-10 | Чирон Корпорейшн (Us) | Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств |
| WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
| WO2010126743A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS |
| EA201171306A1 (ru) | 2009-04-27 | 2012-05-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-α]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ |
| EP2549874A4 (en) * | 2010-03-23 | 2013-10-02 | High Point Pharmaceuticals Llc | SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS |
| CN103168032A (zh) * | 2010-08-05 | 2013-06-19 | 安美基公司 | 抑制间变性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物 |
| JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
-
2016
- 2016-09-16 CN CN201680065303.9A patent/CN108602776B/zh active Active
- 2016-09-16 KR KR1020187010914A patent/KR102650026B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-16 AU AU2016323613A patent/AU2016323613B2/en active Active
- 2016-09-16 RU RU2018113451A patent/RU2743360C2/ru active
- 2016-09-16 US US15/267,606 patent/US9969710B2/en active Active
- 2016-09-16 CA CA2996318A patent/CA2996318C/en active Active
- 2016-09-16 MX MX2018002986A patent/MX2018002986A/es unknown
- 2016-09-16 BR BR112018003343-0A patent/BR112018003343A2/pt active Search and Examination
- 2016-09-16 ES ES16770654T patent/ES2911888T3/es active Active
- 2016-09-16 EP EP16770654.8A patent/EP3350170B1/en active Active
- 2016-09-16 WO PCT/US2016/052107 patent/WO2017049069A1/en active Application Filing
- 2016-09-16 JP JP2018513805A patent/JP7083750B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-15 ZA ZA2018/01056A patent/ZA201801056B/en unknown
- 2018-03-13 IL IL258081A patent/IL258081B2/en unknown
- 2018-04-17 US US15/954,759 patent/US20180237413A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7083750B2 (ja) | Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| JP2018531225A6 (ja) | Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| JP6835828B2 (ja) | Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| JP6787892B2 (ja) | Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| JP7328987B6 (ja) | Ｉｉ型ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| KR102551597B1 (ko) | Irak 억제제로서 피리다지논 매크로사이클 및 이의 용도 | |
| KR20170109546A (ko) | Irak1/4 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 및 이들의 용도 | |
| JP7316288B2 (ja) | Ｉｒａｋ阻害剤としてのキノリン化合物及びその使用 |