BR112016010041A2 - composto, medicamento, e, uso do composto ou sal - Google Patents

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Kazuaki Takami
Yusuke Tominari
Zenyu Shiokawa
Akito Shibuya
Yusuke Sasaki
Tony Gibson
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Abstract

  COMPOSTO, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA INIBIR QUINASE 4 ASSOCIADA AO RECEPTOR INTERLEUCINA 1, PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE DOENÇA AUTOIMUNE E/OU DOENÇA INFLAMATÓRIA, ESCLEROSE MÚLTIPLA, LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO, GOTA OU FEBRE DO FENO, E, USO DO COMPOSTO OU SAL A presente invenção provê um composto heterocíclico com uma ação inibitória de IRAK-4, que é usado para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença degenerativa osteoarticular, doença neoplásica e similares, e um medicamento contendo o mesmo. A presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (I): (I) em que cada símbolo é da maneira definida na especificação, ou um sal do mesmo.

Description

1/25] “COMPOSTO, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA INIBIR QUINASE 4 ASSOCIADA AO RECEPTOR INTERLEUCINA 1, PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE DOENÇA AUTOIMUNE E/OU DOENÇA INFLAMATÓRIA, ESCLEROSE MÚLTIPLA, LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO, GOTA OU FEBRE DO FENO, E, USO DO COMPOSTO OU SAL”
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a um composto heterocíclico com uma ação inibitória de quinase 4 associada ao receptor interleucina 1 (IRAK-4), que é usado para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença degenerativa osteoarticular, doença neoplásica e similares, e um medicamento contendo o mesmo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] IRAK-4 é um elemento da família IRAK que é uma proteína quinase, e está à jusante de todos os receptores do tipo Toll (TLRs), excluindo TLR3 e interleucina-l, receptores -18 e -33 (IL-IR, IL-I8R, IL-33R) (Documento não associado à patente 1). IRAK-4 é ativado por meio de uma molécula adaptadora que é denominada fator de diferenciação mieloide 88 (MyD88), e transmite sinais à jusante. A sinalização por meio de MyD88 ativa a molécula à jusante, incluindo NF-xB e MAPK, e produz citocina, quimiocina e similares que estão envolvidos em resposta inflamatória (Documento não associado à patente 2).
[003] Dessa maneira, considera-se que IRAK4 e MyD88 contribuem com reações fisiológicas tais como proteção contra patógeno, inflamação, controle de imunidade natural e/ou imunidade adquirida, e sobrevivência e/ou crescimento celular, controlando a produção de um mediador inflamatório. Além disso, estão envolvidos em doenças inflamatórias agudas e crônicas, e doenças autoimunes tais como artrite reumatoide (Documento não associado à patente 3), lúpus eritematoso sistêmico (Documento não associado à patente 4), esclerose múltipla (Documento não associado à patente 5) e similares (Documento não associado à patente 6).
[004] Além disso, uma vez que a sinalização por meio de IRAK-4 e MyD88 está envolvida em NF-xB e MAPK, está também muito relacionada ao crescimento celular. Por exemplo, é evidente que o efeito terapêutico de vinblastina em melanoma maligno é maior em virtude da inibição de IRAK-4 e IRAK-1 (Documento não associado à patente 7).
[005] A partir do precedente, inibidor IRAK-4 apresenta potencial para exibir alta eficiência no tratamento de doença inflamatória aguda e crônica, doença autoimune e câncer.
[006] Exemplos do composto com uma estrutura similar ao composto descrito na presente especificação incluem os seguintes compostos.
(1) Um composto representado pela seguinte fórmula: Rê A 9 No
FO em que Anel A é heteroarila monocíclica; R' é heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituído; R? é -CONH, -CONH-Rº, -CONH-R”º-OH, fenil, oxadiazolil, tetrazolil ou similares; Rô é H, hetero cicloalquil (opcionalmente substituído por Rº, halogênio e similares) ou similares; Rº é alquila inferior; e Rº é alquileno inferior, que é inibidor de IRAK-4 e usado para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune e similares (Documento associado à patente 1). Lista de Documentos Documento associado à patente [Documento associado à patente 1] WO 2011/043371 Documento não associado à patente [Documento não associado à patente 1] Biochemical Pharmacology, 2010, 80, 1981-1991 [Documento não associado à patente 2] Nature Medicine, 2007, 13, 552-559 [Documento não associado à patente 3] Artrite & Rheumatism, 2009, 60(6), 1661-1671 [Documento não associado à patente 4] Joint Bone Spine, 2011,78, 124-130 [Documento não associado à patente 5] Journal of Neuroimmunology, 2011, 239, 1-12 [Documento não associado à patente 6] The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2010, 42, 506-518 [Documento não associado à patente 7] Cancer Research, 2012, 72(23), 6209-6216
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem solucionados pela invenção
[007] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto heterocíclico com uma ação inibitória de IRAK-4, que é usado para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença degenerativa osteoarticular, doença neoplásica e similares, e um medicamento contendo o mesmo. Meios de solucionar os problemas
[008] Os presentes inventores realizaram intensivos estudos na tentativa de solucionar o problema anteriormente mencionado e observaram que o composto representado pela seguinte fórmula (1) apresenta uma ação inibitória de IRAK-4 superior, que resultou na conclusão da presente invenção.
[009] Dessa maneira, a presente invenção provê o seguinte.
[1] Um composto representado pela fórmula (1): o. Rº
Y
NH ex P D Ne ' A C
SA RÉ né R em que R' é um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído ou um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído; R? é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; R? e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou Rº e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; Rº e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou Rº e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; XéCR'Ri,NRº,O ou S; R' e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; e Rº é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou um sal do mesmo (daqui por diante em algumas vezes referido como “composto (1)”).
[2] O composto ou sal de [1], em que
R' é um grupo heterocíclico aromático ou um grupo arila Cç-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um halogênio átomo, um grupo alquila C;-s opcionalmente substituído, um grupo arila Cç-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilsulfonila C3-10, um grupo alquil-carbonila Ci-., um grupo heterociclilsulfonila aromático e um grupo sulfanila halogenado;
Rº é um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-s opcionalmente substituído;
Ró e R$ são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído, (4) um grupo alcóxi C1-« opcionalmente substituído, (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído, (11) um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente substituído, e (iii) um grupo alquilsulfonila Ci-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, (7) um grupo carbóxi, ou (8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C 1-6, ou Rº e Ré em combinação formam opcionalmente um heterociclo não aromático opcionalmente substituído ou um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído;
Xé CR'Rº, NR, O ou S;
R e Rº* são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído ou um grupo hidróxi, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um cicloalcano C3-10º opcionalmente substituído ou um heterociclo não aromático opcionalmente substituído; e
Rº é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Cr-« opcionalmente — substituído, um grupo alquenila Cy; opcionalmente substituído ou um grupo aralquila C7.16 opcionalmente substituído.
[3] O composto ou sal de [1] ou [2], em que X é CR/RÍ ou NRº; e Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio.
[4] N-3-3-2-Hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida ou um sal do mesmo.
[5] N-(1-Metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-i1)-1H-pirazol-4-i1)-2- (2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
[6] N-(1-Metil-3-((3S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)- 1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida ou um sal do mesmo.
[7] Um medicamento compreendendo o composto ou sal de qualquer de [1]-[6].
[8] O medicamento de [7], que é uma quinase 4 associada ao inibidor do receptor interleucina 1.
[9] O medicamento de [7], que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
[10] O medicamento de [7], que é um agente para a profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
[11] O composto ou sal de qualquer de [1]-[6] para uso na profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
[12] O composto ou sal de qualquer de [1]-[6] para uso na profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
[13] Um método para inibir quinase 4 associada ao receptor interleucina 1 em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficiente do composto ou sal de qualquer de [1]-[6] ao mamífero.
[14] Um método para profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficiente do composto ou sal de qualquer de [1]-
[6] ao mamífero.
[15] Um método para profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficiente do composto ou sal de qualquer de [1]-[6] ao mamífero.
[16] Uso do composto ou sal de qualquer de [1]-[6] para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
[17] Uso do composto ou sal de qualquer de [1]-[6] para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
Efeito da Invenção
[0010] Composto (1) apresenta uma ação inibitória superior de IRAK- 4, que é usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença degenerativa osteoarticular, doença neoplásica e similares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0011] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir.
[0012] A definição de cada substituinte usado na presente especificação é descrita em detalhes a seguir. A menos que de outra forma especificada, cada substituinte apresenta a seguinte definição.
[0013] Na presente especificação, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0014] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, 1-etilpropil, hexil, isoexil, 1,1-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil e 2-etilbutil.
[0015] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquila Cr-« opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila Ci-s opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente | a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos deste incluem metil, clorometil, difluormetil, triclorometil, trifluormetil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil, propil, 2,2- difluorpropil, 3,3,3-trifluorpropil, isopropil, butil, 4,4,4-trifluorbutil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, 5,5,5-trifluorpentil, hexil e 6,6,6-trifluorhexil.
[0016] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquenila C3-6” incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4- metil-3-pentenil, 1-hexenil, 3-hexenil e 5-hexenil.
[0017] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquinila C7-6” incluem etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5- hexinil e 4-metil-2-pentinil.
[0018] Na presente especificação, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, — biciclo[2.2,1]heptil, — biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.2,1]octil. e adamantil.
[0019] Na presente especificação, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos deste incluem ciclopropil, 2,2-difluorciclopropil, 2,3- difluorciclopropil, ciclobutil, difluorciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil e ciclooctil.
[0020] Na presente especificação, exemplos do “grupo cicloalquenila C3-15" incluem ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, cicloexenil, cicloeptenil e ciclooctenil.
[0021] Na presente especificação, exemplos do “grupo arila Cç-14” incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-anthril, 2-antril e 9-antril.
[0022] Na presente especificação, exemplos do “grupo aralquila C7-16” incluem benzil, fenetil, naftilmetil e fenilpropil.
[0023] Na presente especificação, exemplos do “grupo alcóxi Ci-6” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0024] Na presente especificação, exemplos do “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos deste incluem metóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorbutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0025] Na presente especificação, exemplos do “grupo cicloalquilóxi C3-10” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi e ciclooctilóxi.
[0026] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquiltio C 1-6” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0027] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-s opcionalmente com | a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos deste incluem metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorbutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0028] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquil-
carbonila Cr-s” incluem acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil e heptanoil.
[0029] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquil- carbonila Cy-« opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil-carbonila Ci-«s opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio.
Exemplos específicos deste incluem acetil, cloroacetil, trifluoracetil, tricloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil e hexanoil.
[0030] Na presente especificação, exemplos do “grupo alcóxi- carbonila Cs” incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil, butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, pentiloxicarbonil e hexiloxicarbonil.
[0031] Na presente especificação, exemplos do “grupo aril-carbonila Cç-14” incluem benzoil, 1-naftoil e 2-naftoil.
[0032] Na presente especificação, exemplos do “grupo aralquil- carbonila C716” incluem fenilacetil e fenilpropionil.
[0033] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos” incluem nicotinoil, isonicotinoil, tenoil e furoil.
[0034] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos” incluem morfolinilcarbonil, piperidinilcarbonil e pirrolidinilcarbonil.
[0035] Na presente especificação, exemplos do “grupo mono-di alquilcarbamoila Cro” incluem metilcarbamoil, etilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil e N-etil-N-metilcarbamoil.
[0036] Na presente especificação, exemplos do “grupo mono-di aralquilcarbamoila C7.16” incluem benzilcarbamoil e fenetilcarbamoil.
[0037] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquilsulfonila Cr” incluem metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil,
butilsulfonil, sec-butilsulfonil e terc-butilsulfonil.
[0038] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilsulfonila Cr-6 opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos deste incluem metilsulfonil, difluormetilsulfonil, trifluormetilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4 4-trifluorbutilsulfonil, pentilsulfonil e hexilsulfonil.
[0039] Na presente especificação, exemplos do “Cç14 arilsulfonil grupo” incluem fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil e 2-naftilsulfonil.
[0040] Na presente especificação, exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto — opcionalmente — substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoila opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
Na presente especificação, exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila Ci-s, um grupo alquenila Cy>-s, um grupo alquinila Cy-s, um grupo cicloalquila C3-19, um grupo cicloalquenila C3-109, um grupo arila Cs-14 e um grupo aralquila C7.16.
[0041] Na presente especificação, exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo substituinte A.
[Grupo substituinte A] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano,
(4) um grupo oxo,
(5) um grupo hidróxi,
(6) um grupo alcóxi C1-« opcionalmente halogenado,
(7) um grupo arilóxi Cç-14 (por exemplo, fenóxi, naftoxi),
(8) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benziloxi),
(9) um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridiloxi),
(10) um grupo heterociclilóxi não aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, morfolinilóxi, piperidiniloxi),
(11) um grupo alquil-carbonilóxi Ci-s (por exemplo, acetóxi, propanoiloxi),
(12) um grupo aril-carbonilóxi Cçs-14 (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftoilóxi, 2-naftoiloxi),
(13) um grupo alcóxi-carboniloxi Cr-s (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) um grupo mono ou di alquil-carbamoilóxi Ci-s (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) um grupo aril-carbamoilóxi Cç-14 (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, nicotinoiloxi),
(17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) um grupo alquilsulfonilóxi Ci Opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluormetilsulfoniloxi),
(19) um grupo alquilsulfonilóxi Cç14 Opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci-s (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenesulfoniloxi),
13/25]
(20) um grupo alquiltio C,-« opcionalmente halogenado,
(21) um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos,
(22) um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos,
(23) um grupo formila,
(24) um grupo carbóxi,
(25) um grupo alquil-carbonila Cj opcionalmente halogenado,
(26) um grupo aril-carbonila Cç-14,
(27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos,
(28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos,
(29) um grupo alcóxi-carbonila C1-6,
(30) um grupo arilóxi-ccarbonil Cs-14 (por exemplo, fenilóxicarbonil, 1-naftilóxicarbonil, 2-naftilóxicarbonil),
(31) um grupo aralquilóxi-carbonila Cris (por exemplo, benzilóxicarbonil, fenetilóxicarbonil),
(32) um grupo carbamoila,
(33) um grupo tiocarbamoila,
(34) um grupo mono-di alquilcarbamoila C1-6,
(35) um grupo aril-carbamoila Cç-14 (por exemplo, fenilcarbamoila),
(36) um grupo heterociclilcarbamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilcarbamoila, tienilcarbamoila),
(37) um grupo heterociclilcarbamoila não aromático de 3 a 14 elementos (por exemplo, morfolinilcarbamoila, piperidinilcarbamoila),
(38) um grupo alquilsulfonila C1-s opcionalmente halogenado,
(39) um grupo arilsulfonila Cç-14,
(40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila),
(41) um grupo alquilsulfinila C1-s opcionalmente halogenado,
(42) um grupo arilsulfinila Cs-14 (por exemplo, fenilsulfinil, 1- naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),
(43) um grupo heterociclilsulfinila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) um grupo amino,
(45) um grupo mono ou di alquilamino Ci-s (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, — dietilamino, — dipropilamino, — dibutilamino, —N-etil-N- metilamino),
(46) um grupo mono ou di arilamino Cçs-14 (por exemplo, fenilamino),
(47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilamino),
(48) um grupo arilamino C7.16 (por exemplo, benzilamino),
(49) um grupo formilamino,
(50) um grupo alquil-carbonilamino Cij-s (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) um grupo amino(alquil C.«s)(alquil-carbonil Cr.s) (por exemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) um grupo aril-carbonilamino Cç-14 (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) um grupo alcóxi-carbonilamino Ci-s (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) um grupo aralquilóxi-carbonilamino C7.16 (por exemplo, benzilóxicarbonilamino),
(55) um grupo alquilsulfonilamino Ci (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilsulfonilamino Cç14 opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci-s (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenesulfonilamino), (57) um grupo alquila C;-« opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C>-ç, (59) um grupo alquinila C>-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila Cçs-14.
[0042] O número dos substituintes anteriormente mencionados no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0043] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (1) um grupo heterocíclico aromático, (11) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico ponte com 7 a 10 elementos, cada qual contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0044] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos”) incluem um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos (preferivelmente 5 a 10 elementos) contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0045] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático”
incluem 5 ou 6 elementos grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos tais como tienil, furil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e similares; e grupos heterocíclicos aromáticos com policíclicos fundidos com 8 a 14 elementos (preferivelmente bi ou tricíclicos) tais como benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirrolopiridinil, pirazolopiridinil, oxazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, — imidazopirimidinil, — tienopirimidinil, — furopirimidinil, pirrolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoxatiinil, indolil, isoindolil, 1H- indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinil, carbazolil, B-carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil e similares.
[0046] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos”) incluem um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos (preferivelmente 4 a 10 elementos) contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0047] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos com 3 a 8 elementos tais como aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, tetrahydrotienil, — tetraidrofuranil, — pirrolinil, — pirrolidinil, — imidazolinil, imidazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, — tetraidroisotiazolil, — tetraidrooxazolil, — tetraidroisooxazolil, piperidinil, piperazinil, tetraidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetraidropirimidinil, - tetraidropiridazinil, — dihidropiranil, tetraidropiranil,
tetraidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oxepanil, azocanil, diazocanil e similares; e grupos heterocíclicos não aromáticos com 9 a 14 elementos policíclicos fundidos (preferivelmente bi ou tricíclico) tais como dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzisotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetraidroisoquinolil, tetraidroquinolil, 4H- quinolizinil, indolinil, isoindolinil, tetraidrotieno[2,3-c]piridinil, tetraidrobenzazepinil, tetraidroquinoxalinil, tetraidrofenantridinil, hexaidrofenotiazinil, hexaidrofenoxazinil, tetraidroftalazinil, tetraidronaftiridinil, tetraidroquinazolinil, tetraidrocinnolinil, tetraidrocarbazolil, tetraidro-fB-carbolinil, tetraidroacridinil, tetraidrofenazinil, tetraidrotioxantenil, octaidroisoquinolil e similares.
[0048] Na presente especificação, exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico ponte com 7 a 10 elementos” incluem quinuclidinil e 7- azabiciclo[2.2,1 ]heptanil.
[0049] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo que constitui o anel.
[0050] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
[0051] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0052] Na presente especificação, exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupo tiocarbamoila, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoila e um grupo fosfono, cada qual opcionalmente com “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-s, um grupo alquenila C>-s, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-109, um grupo arila Cç-14, UM grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos e um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci-; opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoila”.
[0053] Exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0054] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.
[0055] Exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo alquil-carbonila Cy-s, um grupo alquenil-carbonila Cy (por exemplo, crotonoil), um grupo cicloalquil- carbonila C3-19 (por exemplo, ciclobutanecarbonil, ciclopentanocarbonil, cicloexanocarbonil, cicloeptanecarbonil), um grupo cicloalquenil-carbonila C3-10 (por exemplo, 2-cicloexenocarbonil), um grupo aril-carbonila Cs-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila Ci-s , um grupo arilóxi-carbonil Cç-14 (por exemplo, fenilóxicarbonil, naftilóxicarbonil), um grupo aralquilóxi- carbonila C7.16 (por exemplo, benzilóxicarbonil, fenetilóxicarbonil), um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila Ci-s, um mono- ou di-C>6« alkenil-grupo carbamoila (por exemplo, diallilcarbamoil), um grupo mono ou di cicloalquil-carbamoila C3-19 (por exemplo, ciclopropilcarbamoil), um grupo mono ou di aril-carbamoila Cç-14 (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7-16, um grupo heterociclilcarbamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilcarbamoil), um grupo tiocarbamoila, um grupo mono ou di alquil-tiocarbamoila Cy-« (por exemplo, metiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), um grupo mono ou di alquenil-tiocarbamoila C7-« (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um grupo mono ou di cicloalquiltiocarbamoila C3-19 (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoil, cicloexiltiocarbamoil), um grupo mono ou di aril-tiocarbamoila Cç-14 (por exemplo, feniltiocarbamoil), um grupo mono ou di aralquil-tiocarbamoila C7. 16 (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um grupo heterocicliltiocarbamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridiltiocarbamoil), um grupo sulfino, um grupo alquilsulfinila Cr-s (por exemplo, metilsulfinil, etilsulfinil), um grupo sulfo, um grupo alquilsulfonila Ci-6, um grupo arilsulfonila Cs-14, um grupo fosfono e um grupo mono ou di alquilfosfono Ci-s (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di- isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0056] Na presente especificação, exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente com “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-«, um grupo alquenila C>2-6, um grupo cicloalquila C3-109, um grupo arila Cç-14, um grupo aralquila C7. 16, um grupo alquil-carbonila Cy-., um grupo aril-carbonila Cs-14, um grupo aralquil-carbonila C716, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila C1-s , um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila C,- 6, um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7.16, um grupo alquilsulfonila C1-« e um grupo arilsulfonila Cçs-14, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0057] Exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo amino mono ou di(alquila C- 6 opcionalmente halogenado) (por exemplo, metilamino, trifluormetilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono ou di alquenilamino C>-« (por exemplo, dialilamino), um grupo mono ou di cicloalquilamino C3-109 (por exemplo, ciclopropilamino, cicloexilamino), um grupo mono ou di arilamino Cçs-14 (por exemplo, fenilamino), um mono- ou di-grupo arilamino C716 (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo carbonilamino mono ou di (alquila Ci. opcionalmente halogenado) (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono ou di aril- carbonilamino Cç-14 (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono ou di aralquil-carbonilamino C7.16 (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono ou di heterociclilcarbonilamino aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um mono- ou di-3 a 14 elementos non-aromatic heterociclilcarbonilgrupo amino (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um mono- ou di-grupo alcóxi-carbonilamino C-6 (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo amino (mono ou di alquil-carbamoila Cr-6) (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo amino (mono ou di aralquil- carbamoila C7.16) (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquilsulfonilamino C .« (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilsulfonilamino Cç.14 (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo amino (alquila C.«)(alquil-carbonila Cris) (por exemplo, Nr-acetil-N- metilamino) e um grupo amino (alquila Ci«)(aril-carbonil Cç14) (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0058] Na presente especificação, exemplos do “grupo carbamoila opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoila opcionalmente com “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-s, um grupo alquenila Cy-., um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cs-14, um grupo aralquila C7.16, um grupo alquil-carbonila C1-., um grupo aril-carbonila Có- 14, um grupo aralquil-carbonila C7.16, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila C1-s , um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila C;-s e um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7-16, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”,
[0059] Exemplos preferíveis do grupo carbamoila opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila Ci-s, um grupo mono ou di alquenil carbamoila C7« (por exemplo, dialilcarbamoil), um grupo mono ou di cicloalquil-carbamoila C3-10 (por exemplo, ciclopropilcarbamoil, cicloexilcarbamoil), um grupo mono ou di aril-carbamoila Cs-14 (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7.16, um grupo mono ou di alquil-carbonil-carbamoila C,. 6 (por exemplo, acetilcarbamoil, propionilcarbamoil), um grupo mono ou di aril-carbonil-carbamoila Cçs.14 (por exemplo, benzoilcarbamoil) e um grupo heterociclilcarbamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilcarbamoil).
[0060] Na presente especificação, exemplos do “grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoila opcionalmente com “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila Cy-6, um grupo cicloalquila C3-109, um grupo arila Cs-14, UM grupo aralquila C7.16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um grupo aril-carbonila Cç-14, um grupo aralquil-carbonila C7.16, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila C1-s , um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, um grupo carbamoila,y, um grupo mono-di alquilcarbamoila Cj-« e um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7-16, em que cada qual apresenta opcionalmente | a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0061] Exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoila, um grupo mono ou di alquil- tiocarbamoila Cir; (por exemplo, metiltiocarbamoil, etiltiocarbamoil, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), um grupo mono ou di alquenil-tiocarbamoila Cyxç (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um grupo mono ou di cicloalquiltiocarbamoila C3-19 (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoil, cicloexiltiocarbamoil), um grupo mono ou di aril-tiocarbamoila Cç-14 (por exemplo, feniltiocarbamoil), um grupo mono ou di aralquil-tiocarbamoila C716 (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um grupo mono ou di alquil-carbonil-tiocarbamoila C1-6 (por exemplo, acetiltiocarbamoil, propioniltiocarbamoil), um grupo mono ou di aril-carbonil-tiocarbamoila Cç«.14 (por exemplo, benzoiltiocarbamoil) e um grupo heterocicliltiocarbamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridiltiocarbamoil).
[0062] Na presente especificação, exemplos do “grupo sulfamoila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoila opcionalmente com “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-s, um grupo alquenila Cy-., um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cs-14, um grupo aralquila C7.16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um grupo aril-carbonila Cç-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila C1-s , um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila Ci-s e um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7-16, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0063] Exemplos preferíveis do grupo sulfamoila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoila, um grupo mono ou di alquil- sulfamoila Cr. (por exemplo, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), um grupo mono ou di alquenil- sulfamoila Cx (por exemplo, dialilsulfamoil), um grupo mono ou di cicloalquil-sulfamoila C3-10 (por exemplo, ciclopropilsulfamoil, cicloexilsulfamoil), um grupo mono ou di aril-sulfamoila Cs-14 (por exemplo, fenilsulfamoil), um grupo mono ou di aralquil-sulfamoila C7.16 (por exemplo, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), um grupo mono ou di alquil-carbonil- sulfamoila Ci. (por exemplo, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), um grupo mono ou di aril-carbonil-sulfamoila Cs.14 (por exemplo, benzoilsulfamoil) e um grupo com heterociclilsulfamoila aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridilsulfamoil).
[0064] Na presente especificação, exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um hidroxil grupo opcionalmente com “um substituinte selecionados de um grupo alquila C1-, um grupo alquenila C7-6, um grupo cicloalquila C3-109, um grupo arila Cç-14, um grupo aralquila C7. 16, um grupo alquil-carbonila Cy-s, um grupo aril-carbonila Cç-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 elementos, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 elementos, um grupo alcóxi-carbonila Ci-s , um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, um grupo carbamoila, um grupo mono-di alquilcarbamoila C;- 6, um grupo mono-di aralquilcarbamoila C7-16, um grupo alquilsulfonila C1-« e um grupo arilsulfonila Cs-14, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0065] Exemplos preferíveis do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-s, um grupo
24 /251 alquenilóxi Cy (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexeniloxi), um grupo cicloalquilóxi C3-16 (por exemplo, cicloexiloxi), um grupo arilóxi Cs-14 (por exemplo, fenóxi, naftiloxi), um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi, fenetiloxi), um grupo alquil-carbonilóxi Ci-s (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloiloxi), um grupo aril-carbonilóxi Cç-14 (por exemplo, benzoiloxi), um grupo aralquil- carbonilóxi “Cri (por exemplo, benzilcarboniloxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, nicotinoiloxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 5 a 14 elementos (por exemplo, piperidinilcarboniloxi), um grupo alcóxi-carbonilóxi Ci-s (por exemplo, terc-butoxicarboniloxi), um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 elementos (por exemplo, piridiloxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo alquil-carbamoilóxi Cris (por exemplo, metilcarbamoiloxi), um grupo aralquil-carbamoilóxi C7.16 (por exemplo, benzilcarbamoiloxi), um grupo alquilsulfonilóxi Cir (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfoniloxi) e um grupo alquilsulfonilóxi Cç-14 (por exemplo, fenilsulfoniloxi).
[0066] Na presente especificação, exemplos do “opcionalmente substituído grupo sulfanila” incluem um grupo sulfanila opcionalmente com “um substituinte selecionados de um grupo alquila C1-«, um grupo alquenila C7-6, um grupo cicloalquila C3-109, um grupo arila Cç-14, um grupo aralquila C7. 16, um grupo alquil-carbonila Cy-6, um grupo aril-carbonila Cs-14 e um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A” e um grupo sulfanila halogenado.
[0067] Exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio Ci-s, um grupo alqueniltio Cx (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo cicloalquiltio C3.106 (por exemplo, cicloexiltio), um
/251 grupo ariltio Cç.14 (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio C7-16 (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquil-carboniltio Ci. (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo aril-carboniltio Cs14 (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático 5 a 14 elementos (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluortio).
[0068] Na presente especificação, exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila opcionalmente com “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-«, um grupo alquenila C;- 6, um grupo cicloalquila C3-109, um grupo arila Cs-14 € um grupo aralquila C7.16, em que cada qual apresenta opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0069] Exemplos —preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-alquilsilil Ci. (por exemplo, trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).
[0070] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquileno C1-6” incluem -CH;z-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)6-, -CH(CH;3)-, - C(CHs3)7-, -CH(CHs)-, -CH(C;H7)-, -CH(CH(CH3),)-, -(CH(CH3))2-, -CH7- CH(CH;3)-, -CH(CH3)-CH7-, -CH;-CH37-C(CH;3)2-, -C(CH3),-CH7-CH7-, -CH7- CH;-CH;7-C(CH;),- e -C(CH;3);-CH7;-CH;-CH;-.
[0071] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquenileno C2.6” incluem -CH=CH-, -CH;-CH=CH-, -CH=CH-CH;-, -C(CH;3),;-CH=CH-, -CH=CH-C(CH;3);-, -CH;-CH=CH-CH;-, -CH;-CH;-CH=CH-, -CH=CH- CH;-CH;-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH;-CH;-CH;- e -CH;-CH;-CH;- CH=CH-.
[0072] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquinileno C,. 6” incluem -C=C-, -CH;-C=C-, -C=C-CH7-, -C(CH3),;-C=C-, -C=C-C(CH;3),-, -CH37-C=C-CH;-, -CH7-CH7-C=C-, -C=C-CH7-CH7-, -C=C-C=C-, -C=C-CH;- CH7;-CH;- e -CH7-CH;-CH7-C=C-.
[0073] Na presente especificação, exemplos do “anel hidrocarboneto” incluem um hidrocarboneto de anel aromático Cç-14, cicloalcano C3-16 e cicloalquileno C3.10.
[0074] Na presente especificação, exemplos do “hidrocarboneto de anel aromático Cç-14” incluem benzeno e naftaleno.
[0075] Na presente especificação, exemplos do “cicloalcano C3-10” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano e ciclooctano.
[0076] Na presente especificação, exemplos do “cicloalquileno C3-10” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno e cicloocteno.
[0077] Na presente especificação, exemplos do “heterociclo” incluem um aromatic heterociclo e um heterociclo não aromático, cada qual contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0078] Na presente especificação, exemplos do “heterociclo aromático” incluem um 5 a 14 elementos (preferivelmente 5 a 10 elementos) heterociclo aromático contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos com 5 ou 6 elementos tais como tiofeno, furan, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares; e heterociclos aromáticos policíclicos fundidos com 8 a 14 elementos (preferivelmente bi ou tricíclico) tais como Dbenzotiofeno, benzofuran, — benzimidazol, — benzoxazol, —benzisoxazol, “benzotiazol,
27 /251 benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, — imidazopirimidina, — tienopirimidina, — furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, B-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxatina e similares.
[0079] Na presente especificação, exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático com 3 a 14 elementos (preferivelmente 4 a 10 elementos) contendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos monocíclicos não aromáticos com 3 a 8 elementos tais como aziridina, oxirano, thirano, azetidina, oxetano, tietano, tetraidrotiofeno, tetraidrofuran, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetraidroisotiazol, tetraidroxazol, tetraidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetraidropiridina, di- hidropiridina, di-hidrotiopiran, tetraidropirimidina, tetraidropiridazina, di- hidropiran, —tetraidropiran, —tetraidrotiopiran,n —“morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e similares; e heterociclos não aromáticos policíclicos fundidos com 9 a 14 elementos (preferivelmente bi ou triciclic) tais como di-hidrobenzofuran, di- hidrobenzimidazol, di-hidrobenzoxazol, di-hidrobenzotiazol, di- hidrobenzisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetraidroisoquinolina, tetraidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetraidrotieno[2,3- clpiridina, tetraidrobenzazepina, tetraidroquinoxalina, tetraidrofenantridina, hexaidrofenotiazina, hexaidrofenoxazina, tetraidroftalazina,
28 /251 tetraidronaftiridina, tetraidroquinazolina, tetraidrocinolina, tetraidrocarbazol, tetraidro-B-carbolina, tetraidroacridina, tetraidrofenazina, tetraidrotioxanteno, octaidroisoquinolina e similares.
[0080] Na presente especificação, exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo que constitui o anel.
[0081] Em uma modalidade, exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos tais como triazaspirononil (por exemplo, 1,3,/7- triazaspiro[4.4]nonil), — tiadiazaspirononil (por “exemplo, 7-tia-1,3- diazaspiro[4.4]nonil), dioxidotiadiazaspirononil (por exemplo, 7,7-dioxido-7- tia-1,3-diazaspiro[4.4]nonil) e similares, além do “grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos” e “grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido com 9 a 14 elementos (preferivelmente bi ou tri cíclico)” anteriormente mencionado.
[0082] Cada símbolo na fórmula (I) é explicado a seguir.
[0083] R' é um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído ou um grupo arila Cç-14 opcionalmente substituído.
[0084] O “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo arila Cç-14” do “grupo arila Cç-14 opcionalmente substituído” para R' apresenta cada qual independentemente 1 a 3 substituintes em posição(ões) subistituível(is). Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0085] Em uma modalidade, exemplos do “substituinte” para o “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo arila Cs-14” do “grupo arila Cçó-14 opcionalmente substituído” para R!' incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente
29 /251 substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (o “grupo heterocíclico” apresenta opcionalmente substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A)), um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoila — opcionalmente — substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0086] Exemplos preferíveis do “substituinte” para o “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo arila Cs-14” do “grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído” para R'! incluem (1) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (2) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A)), e (3) um grupo acila.
[0087] Em uma outra modalidade, exemplos do “substituinte” para o “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo arila Cs-14” do “grupo arila Cçó-14 opcionalmente substituído” para R' incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (o “grupo heterocíclico” apresenta opcionalmente substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo tioxo (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, um grupo azida e um grupo mono ou di alquilamino C -« (o alquil é substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um grupo cicloalquila C3-10 e um átomo de halogênio))), um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoila opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0088] Exemplos preferíveis do “substituinte” para o “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo arila Cs-14” do “grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído” para R'! incluem (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo tioxo (o substituinte é opcionalmente — substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, um grupo azida e um grupo mono ou di alquilamino C -« (o alquil é substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um grupo cicloalquila C3-19 e um átomo de halogênio), (4) um grupo acila, e (5) um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído.
[0089] Em uma modalidade, R' é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos) ou um grupo arila Cç-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (2) um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo arila Cç4 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A)), (4) um grupo cicloalquilsulfonila C3-10, (5) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (6) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos).
[0090] R' é mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, imidazo[1,5-uml]piridil), imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil. (por exemplo, pirazolo[1,5-um]pirimidinil)), ou um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
32/25] (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (11) um grupo hidróxi, (2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo amino(s) opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (4) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 Cr.« alquil grupos (por exemplo, metil), (5) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1o (por exemplo, ciclopentilsulfonil), (6) um grupo alquil-carbonila C-« (por exemplo, acetil), e (7) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil).
[0091] R' é mais preferivelmente de maneira adicional (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, — imidazo[1,5-um]piridil), — imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo hidróxi,
(ii) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(1i) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metil),
(v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(vi) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), ou
(2) um grupo arila Cç-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
34 /251 (1) um grupo alquila C -« (por exemplo, metil), (11) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e (111) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil).
[0092] R' é particularmente preferível um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0093] Em uma outra modalidade, R' é mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, imidazo[1,5-uml]piridil), imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2- b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- uml]pirimidinil)), ou um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil, etil, isopropil)
opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (11) um grupo hidróxi, (2) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (11) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), (4) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil), (5) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1o (por exemplo, ciclopentilsulfonil), (6) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (7) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil).
[0094] R' é mais preferivelmente de maneira adicional
(1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, — imidazo[1,5-uml]piridil), — imidazopiridazinil "(por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo hidróxi,
(11) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(1li) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo cicloalquila C3-109 (por exemplo, ciclopropil),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil), (v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1o (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e (vi) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), ou (2) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil), (1) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e (ii) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil).
[0095] Ainda em uma outra modalidade, R' é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos) ou um grupo arila Cçs-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo arila Cç-14 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com Ssubstituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo tioxo (o substituinte é opcionalmente — substituído de maneira adicional por substituinte(s)
selecionado(s) de grupo substituinte A, um grupo azida e um grupo mono ou di alquilamino C-« (o alquil é substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um grupo cicloalquila C3-19 e um átomo de halogênio))), (5) um grupo cicloalquilsulfonila C3-10, (6) um grupo alquil-carbonila C1-6, (7) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos), e (8) um grupo sulfanila halogenado.
[0096] R' é mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, imidazo[1,5-uml]piridil), imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil. (por exemplo, pirazolo[1,5-um]pirimidinil)), ou um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo alquila Cy-« (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (11) um grupo hidróxi, (3) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (4) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, piridil, tienil, pirimidinil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzimidazolil), tiazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro),
(111) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi),
(1v) um grupo ciano,
(v) um grupo alquila Cr (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo azida,
(b) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cr-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(c) um grupo hidróxi, e
(d) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(vi) um grupo formila,
(vil) um grupo carbóxi,
(viii) um grupo carbamoila,
(ix) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), e
(x) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais
40 /251 preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, dioxolanil (por exemplo, 1,3-dioxolanil)),
(5) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido com 9 a 14 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, morfolinil, di-hidropiranil (por exemplo, 3,6-di-hidro-2H-piranil), tetraidropiranil, di-hidropiridil. (por exemplo, 1,2-di-hidropiridil), di- hidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranil), imidazolidinil, pirrolidinil, di-hidroisoxazolil (por exemplo, 4,5-di-hidroisoxazolil), di- hidropirrolopirazolil. (por exemplo, 5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazolil), piperazinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil), tiadiazaspirononil (por exemplo, T7-tia-1,3-diazaspiro[4.4]nonil), dioxidotiadiazaspirononil (por exemplo, 7,T-dioxido-7-tia-1,3- diazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila Cy; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo hidróxi,
(b) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil),
(c) um grupo ciano, e
(d) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil),
(11) um grupo oxo,
(iii) um grupo hidróxi,
(iv) um grupo carbamoila, e
(v) um grupo tioxo,
(6) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo,
41/25] ciclopentilsulfonil), (7) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), (8) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil), e (9) um halogenado tio grupo (por exemplo, pentafluortio).
[0097] R' é mais preferivelmente de maneira adicional (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, — imidazo[1,5-um]piridil), — imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo hidróxi, (11) um grupo arila Cç-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (it) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil, pirimidinil, pirazolil, tiazolil, imidazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
42/25]
(a) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cr (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(ID) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro),
(c) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi),
(d) um grupo ciano,
(e) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(D) um grupo azida,
(II) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(III) um grupo hidróxi, e
(IV) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(D) um grupo formila,
(g) um grupo carbóxi,
(h) um grupo carbamoila,
(1) um grupo cicloalquila C3-109 (por exemplo, ciclopropil), e
(3) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, dioxolanil (por exemplo, 1,3-dioxolanil)),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente
43/25]
um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido com 9 a 14 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, morfolinil, di-hidropiranil (por exemplo, 3,6-di-hidro-2H-piranil), tetraidropiranil, di-hidropiridil. (por exemplo, 1,2-di-hidropiridil), di- hidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranil), imidazolidinil, pirrolidinil, di-hidroisoxazolil (por exemplo, 4,5-di-hidroisoxazolil), di- hidropirrolopirazolil. (por exemplo, 5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazolil), piperazinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil), tiadiazaspirononil (por exemplo, T7-tia-1,3-diazaspiro[4.4]nonil), dioxidotiadiazaspirononil (por exemplo, 7,7-dioxido-7-tia-1,3- diazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(D) um grupo hidróxi,
(ID) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil),
(III) um grupo ciano, e
(IV) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil),
(b) um grupo oxo,
(c) um grupo hidróxi,
(d) um grupo carbamoila, e
(e) um grupo tioxo,
(v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(vi) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), ou
(2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente
44 /251 substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (1i) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil), (1li) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H- benzimidazolil)), (iv) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), (v) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil), (vi) um halogenado tio grupo (por exemplo, pentafluortio), e (vii) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolidinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila Ci-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e (b) um grupo oxo.
[0098] R' é ainda mais preferivelmente (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por
45/25] exemplo, oxazolil, piridil, pirazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (11) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, pirazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituíintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (ID) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), e (b) um grupo alquila Ci-6s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e (1li) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolidinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e (b) um grupo oxo, ou (2) um grupo arila Cç-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil).
[0099] R' é particularmente preferível um grupo heterocíclico
46 /251 aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (2) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil).
[00100] R? é um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00101] Em uma modalidade, exemplos do “substituinte” para R? incluem aqueles similares ao “substituinte” exemplificado na presente especificação.
[00102] O “substituinte” para R? é preferivelmente um grupo hidrocarboneto — opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cj-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00103] Em uma outra modalidade, exemplos do “substituinte” para R? incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto — opcionalmente substituído (o “grupo hidrocarboneto” apresenta opcionalmente substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico não aromático com grupos oxo(s)), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino
47/25] opcionalmente substituído, um grupo carbamoila opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, e um grupo silila opcionalmente substituído.
[00104] O “substituinte” para R? é preferivelmente um grupo hidrocarboneto — opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico não aromático com grupos oxo(s)), ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) com grupos oxo(s)), (2) um grupo cicloalquila C3-,9 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-1o opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (3) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00105] Em uma modalidade, R? é preferivelmente um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-«
48 /251 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00106] Em uma outra modalidade, R? é preferivelmente (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) com grupos oxo(s)), (2) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (3) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00107] Rº? é mais preferivelmente (1) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alcóxi-ccarbonila Cr; (por exemplo, metoxicarbonil), (11) um grupo alquilsulfonila C-« (por exemplo, metilsulfonil), (111) um grupo carbamoila, (iv) um grupo ciano, (v) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidinil, tetraidrofuril, oxetanil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos oxos, e
49 /251 (vi) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopentil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou (3) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil).
[00108] R? é mais preferivelmente de maneira adicional um grupo alquila Ci-« (por exemplo, metil).
[00109] R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído.
[00110] Exemplos do “substituinte” para R? ou Rº incluem aqueles similares ao “substituinte” exemplificado na presente especificação.
[00111] O “substituinte” para R? ou Rº é preferivelmente um grupo hidrocarboneto — opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cj-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00112] Exemplos do “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R? e Rº incluem um cicloalcano C3-10, um cicloalquileno C3-10 e um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático).
[00113] O “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R? e Rº opcionalmente apresenta 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A em posição(ões) subistituível(is). Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[00114] Ri e Rº são preferivelmente independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00115] R? e Rº são mais preferivelmente independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-« opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-ç opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00116] Em uma modalidade, Rº e R* são mais preferivelmente de maneira adicional e independente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-« (por exemplo, metil).
[00117] Em uma outra modalidade, R? e Rº são mais preferivelmente de maneira adicional e independente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil).
[00118] Ainda mais preferivelmente, um de R? e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Ci-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cj-«s (por exemplo, metil).
[00119] Ainda mais preverivelmente de maneira adicional, um de R? e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cy-« (por exemplo, metil).
[00120] R? e Rº são particularmente preferíveis ambos átomos de hidrogênio.
[00121] Ró e Ró são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou Rº e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído.
[00122] Em uma modalidade, exemplos do “substituinte” para Rº ou Rº incluem aqueles similares ao “substituinte” exemplificado na presente especificação.
[00123] O “substituinte” para R? ou R$ é preferivelmente (1) um grupo hidróxi opcionalmente substituído, (2) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo amino opcionalmente substituído, ou (4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente (1) um grupo hidróxi, (2) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo alcóxi Cr-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Cir; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (4) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (11) um grupo alquil-carbonila C1-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente com
52/25] substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e (111) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Cr; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00124] Em uma outra modalidade, exemplos do “substituinte” para Rº ou Rº incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (o “grupo hidrocarboneto” é opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) grupo substituinte A, e (2) um grupo amino mono- ou di-substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila Ci-s, (b) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos), (dj) um grupo alquilsulfonila Cy-6, e (e) um grupo cicloalquil-carbonila C3-19), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoila opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, e um grupo silila opcionalmente substituído.
[00125] O “substituinte” para Ró ou R$ é
[00126] Preferivelmente (1) um grupo hidróxi opcionalmente substituído,
(2) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de (1) grupo substituinte A, e (2) um grupo amino mono- ou di-substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila Cr-6, (b) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos), (d) um grupo alquilsulfonila C1-«, e (e) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10),
(3) um grupo amino opcionalmente substituído,
(4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(5) um grupo acila,
mais preferivelmente
(1) um grupo hidróxi,
(2) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de (1) grupo substituinte A, e (2) um grupo amino mono- ou di-substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila Cr-6, (b) um grupo cicloalquila C3-,9 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos), (d) um grupo alquilsulfonila C-«, e (e) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10),
(3) um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Ci; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(4) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por
54 /251 exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (11) um grupo alquil-carbonila Ci-« opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e (111) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Ci; Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (6) um grupo carbóxi, ou (7) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-6.
[00127] Exemplos do “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R* e Rº incluem um cicloalcano C3-10, um cicloalquileno C3-10 e um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático), e exemplos preferíveis deste incluem um cicloalcano C3-19 e um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático).
[00128] O “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por Rº e Ró opcionalmente apresenta 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A em posição(ões) substituível(s). Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[00129] Em uma modalidade, Ró e Rº são preferivelmente independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00130] Rº e Ró são mais preferivelmente independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (4) um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (11) um grupo alquil-carbonila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e (li) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Cj; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte À), ou (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00131] Rº e R$ são mais preferivelmente de maneira adicional e independente
(1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila C-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (11) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, meti], etil), (4) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil), (11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (1) um grupo alquilsulfonila Cr. (por exemplo, metilsulfonil), ou (6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil).
[00132] Ainda mais preferivelmente, um de Rº e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (ii) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil, etil), (4) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil), (11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (li) um grupo alquilsulfonila Crç«ç (por exemplo, metilsulfonil), ou (6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil).
[00133] Particularmente preferível, um de Rº e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou (4) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil).
[00134] Em uma outra modalidade, Rº e Ró são preferivelmente de maneira independente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de (1) grupo substituinte A, e (2) um grupo mono ou di amino substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila C1-6, (b) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos), (d) um grupo
58/25] alquilsulfonila C 1-6, e (e) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10), (4) um grupo alcóxi Cr-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Cir; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (ii) um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Ci-ç opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e (111) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (7) um grupo carbóxi, ou (8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-6, ou
[00135] Rº e Rº em combinação formam opcionalmente (1) um heterociclo não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) (por exemplo, um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s)
de grupo substituinte A), ou (2) um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalcano C3-1n opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00136] R” e Rº são mais preferivelmente de maneira independente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, (il) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil), (d) um grupo alquilsulfonila Cy-s (por exemplo, metilsulfonil), (e) um grupo alquil-carbonila C-« (por exemplo, acetil), e (N) um grupo cicloalquil-carbonila C3-19 (por exemplo, ciclopropilcarbonil), (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (iv) um C1. alquilgrupo sulfanila (por exemplo, metilsulfanil), (v) um grupo alquilsulfinila C1-s (por exemplo, metilsulfinil), e
60 /251 (vi) um grupo alquilsulfonila C-« (por exemplo, metilsulfonil), (4) um grupo alcóxi C-« (por exemplo, metoxi), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil), (11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (li) um grupo alquilsulfonila Cr«ç (por exemplo, metilsulfonil), (6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil), (7) um grupo carbóxi, ou (8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou R e Rº em combinação formam opcionalmente (1) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, tetraidrofuran), ou (2) um cicloalcano C3-19 (por exemplo, ciclopentano).
[00137] Ainda mais preferivelmente, um de Rº e Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil), e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, (ii) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(a) um grupo alquila Ci; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(b) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil),
(d) um grupo alquilsulfonila C 1-6 (por exemplo, metilsulfonil),
(e) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e
(Nf) um grupo cicloalquil-carbonila C3-19 (por exemplo, ciclopropilcarbonil),
(111) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(iv) um C 1. alquilgrupo sulfanila (por exemplo, metilsulfanil),
(v) um grupo alquilsulfinila Ci-« (por exemplo, metilsulfinil), e
(vi) um grupo alquilsulfonila C-« (por exemplo, metilsulfonil),
(4) um grupo alcóxi C-« (por exemplo, metoxi),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila C -« (por exemplo, meti, etil),
(11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e
(im) um grupo alquilsulfonila Cr (por exemplo, metilsulfonil),
(6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil), (7) um grupo carbóxi, ou (8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou R e Rº em combinação formam opcionalmente (1) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, tetraidrofuran), ou (2) um cicloalcano C3-109 (por exemplo, ciclopentano).
[00138] Ainda mais preferivelmente, um de Ró e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), e (11) um grupo hidróxi, ou (4) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil).
[00139] Particularmente preferível, um de Rº e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou (3) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil).
[00140] Especialmente, R* e Ró são ambos particularmente preferíveis átomos de hidrogênio.
[00141] XéCRIR,NR,O ou S.
[00142] X é preferivelmente CR/Rº, NR ou O.
[00143] X é mais preferivelmente CR/Rº ou NRº.
[00144] Em uma modalidade, X é mais preferivelmente de maneira adicional CR/Rº.
[00145] Em uma outra modalidade, X é mais preferivelmente de maneira adicional NRº.
[00146] Rº e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído.
[00147] Exemplos do “substituinte” para R? ou Rº incluem aqueles similares ao “substituinte” exemplificado na presente especificação.
[00148] Em uma modalidade, o “substituinte” para R' ou Rº é preferivelmente (1) um grupo ciano, ou (2) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente (1) um grupo ciano, ou (2) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00149] Em uma outra modalidade, o “substituinte” para R? ou Rº é preferivelmente (1) um grupo ciano, (2) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por
64 /251 exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (3) um grupo hidróxi opcionalmente substituído, mais preferivelmente (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-ç opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (3) um grupo hidróxi.
[00150] Exemplos do “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R? e Rº incluem um cicloalcano C3-10, um cicloalquileno C3-10 e um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático), e exemplos preferíveis deste incluem um cicloalcano C3-19 e um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático).
[00151] Em uma modalidade, o “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R? e Rº opcionalmente apresenta 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A em posição(ões) subistituível(is). Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[00152] Em uma outra modalidade, o “anel” do “anel opcionalmente substituído” formado por R? e Rº opcionalmente apresenta | a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A e um grupo aralquila C7.16 em posição(ões) subistituível(is). Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[00153] Em uma modalidade, R? e Rº são preferivelmente de maneira independente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00154] R7 e Rº são mais preferivelmente de maneira independente (1) um átomo de hidrogênio,
65 /251 (2) um grupo ciano, ou (3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00155] R' e Rº são mais preferivelmente de maneira adicional e independente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano, ou (3) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil).
[00156] Em uma outra modalidade, R' e Rº são preferivelmente de maneira independente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (4) um grupo hidróxi, ou R' e Rº em combinação formam opcionalmente (1) um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalcano C3-1n opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (2) um heterociclo não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) (por exemplo, um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo aralquila C7.16).
[00157] R7 e Rº são mais preferivelmente de maneira independente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano,
66 /251 (3) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou (4) um grupo hidróxi, ou R7 e Rº em combinação formam opcionalmente (1) um cicloalcano C3-1n (por exemplo, cicloexano) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo o0xo, e (11) um grupo hidróxi, ou (2) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidina, piperidina) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos aralquila C716 (por exemplo, benzil).
[00158] Rº e R$ são mais preferivelmente de maneira adicional e independente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil).
[00159] Rº é um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00160] Exemplos do “substituinte” para Rº incluem aqueles similares ao “substituinte” exemplificado na presente especificação.
[00161] Em uma modalidade, o “substituinte” para Rº é preferivelmente um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), mais preferivelmente um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-6 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte À).
[00162] Em uma outra modalidade, o “substituinte” para Rº é preferivelmente um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, mais preferivelmente
67 /251 (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (2) um grupo alquenila C;-; opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquenila Cy; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (3) um grupo aralquila C7.16 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo aralquila C7.16 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00163] Em uma modalidade, Rº é preferivelmente um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-« opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
Rº é mais preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (2) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos arila Cs 14 (por exemplo, fenil).
[00164] Em uma outra modalidade, Rº é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cy-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00165] Rº é mais preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (11) um grupo alcóxi C1-s (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 Ce.14 grupos arila (por exemplo, fenil).
ainda em uma outra modalidade, Rº é preferivelmente
68 /251 (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo alquenila C;-; opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquenila Cy; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (4) um grupo aralquila C7.16 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo aralquila C716 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00166] Rº é mais preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, (11) um grupo alcóxi C1-s (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos arila Cs 14 (por exemplo, fenil), e (1li) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), (3) um grupo alquenila C7-« (por exemplo, alil), ou (4) um grupo aralguila Cri (por exemplo, benzil) opcionalmente substituído por 1 a 3 C1.« alcóxi grupos (por exemplo, metoxi).
[00167] Rº é mais preferivelmente de maneira adicional (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil, etil, propil, preferivelmente metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi.
[00168] Exemplos preferíveis de composto (1) incluem os seguintes compostos:
69 /251
[Composto A-1]
Composto (1) em que
R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos) ou um grupo arila Cç-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(2) um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo arila Cç-14 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(3) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A)),
(4) um grupo cicloalquilsulfonila C3-10,
(5) um grupo alquil-carbonila Cy-6, e
(6) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos);
R? é um grupo alquila Cr-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
Ró e Ró são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(4) um grupo alcóxi Ci-; opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Cir; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(11) um grupo alquil-carbonila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e
(1li) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte À), ou
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
Xé CR'R, NR ou O;
R e Rº são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo ciano, ou
(3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A); e Rº é um grupo alquila Cyi-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-ç opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[Composto A-2] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos) ou um grupo arila Cs-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (2) um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo arila Cs-4 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A (o substituinte é opcionalmente substituído de maneira adicional por substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A)), (4) um grupo cicloalquilsulfonila C3-10, (5) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (6) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos); Rº é um grupo alquila Cr-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s)
72/25] selecionado(s) de grupo substituinte A);
R? e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cy-ç opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
Ró e Ró são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(4) um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(11) um grupo alquil-carbonila Cy-« opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Cr; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e
(111) um grupo alquilsulfonila Cr-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A); XéCRIR, NR ou O; R7 e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano, ou (3) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A); e Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6s opcionalmente — substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[Composto A-3] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos) ou um grupo arila Cs-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo arila Cçs-14 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heterocíclico opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo tioxo (o substituinte é opcionalmente — substituído de maneira adicional por substituinte(s)
74/25] selecionado(s) de grupo substituinte A, um grupo azida e um grupo mono ou di alquilamino C-« (o alquil é substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um grupo cicloalquila C3-19 e um átomo de halogênio))),
(5) um grupo cicloalquilsulfonila C3-10,
(6) um grupo alquil-carbonila C-6,
(7) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos), e
(8) um grupo sulfanila halogenado;
Ré
(1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cr-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) com grupos oxo(s)),
(2) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(3) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Cy-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
Ró e Ró são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
75/25]
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de (1) grupo substituinte A, e (2) um grupo mono ou di amino substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila C1-6, (b) um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos), (d) um grupo alquilsulfonila C1-«, e (e) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10),
(4) um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcóxi Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(11) um grupo alquil-carbonila Cy-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquil-carbonila Cj-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), e
(1li) um grupo alquilsulfonila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquilsulfonila Cj; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) (por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A),
(7) um grupo carbóxi, ou
(8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C-6, ou
R e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um heterociclo não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) (por exemplo, um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(2) um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalecano C3-16 opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A);
XéCRIR, NR, O ou S;
Rº e Rº são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo ciano,
(3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(4) um grupo hidróxi, ou
R7 e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalcano C3-1n opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou
(2) um heterociclo não aromático opcionalmente substituído (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) (por exemplo, um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático) opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A e um grupo aralquila C7.16); e
77/25] Ré (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-s opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), (3) um grupo alquenila Cy-; opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquenila Cy; opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A), ou (4) um grupo aralquila C7.16 opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo aralquila C716 Opcionalmente com substituinte(s) selecionado(s) de grupo substituinte A).
[00169] [Composto B-1] Composto (1) em que R' é (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, — imidazo[1,5-um]piridil), — imidazopiridazinil. (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo hidróxi, (ii) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(1li) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-« (por exemplo, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil),
(v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1o (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(vi) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), ou
(2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila C -« (por exemplo, metil),
(1) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1n (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(111) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil);
R? é um grupo alquila C-6 (por exemplo, metil);
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1-6 (por exemplo, metil);
Ró e Ró são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila C-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (11) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, meti], etil), (4) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi), (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil), (11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (1) um grupo alquilsulfonila Cr. (por exemplo, metilsulfonil), ou (6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil); XéCRIR, NR ou O; R7 e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano, ou (3) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil, etil); e Rº é um grupo alquila Cy-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (2) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 Ce.14 grupos arila (por exemplo, fenil).
[00170] [Composto B-2]
80 /251
Composto (1) em que
R' é
(1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, imidazo[1,5-um]piridil), imidazopiridazinil (por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo hidróxi,
(11) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(li) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo cicloalquila C3-109 (por exemplo, ciclopropil),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil),
(v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-1o (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(vi) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), ou
(2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil),
(li) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(111) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil);
Rº? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil);
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C -« (por exemplo, metil);
R e Ró são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo hidróxi, e
(ii) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil, etil),
(4) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil), (11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e (li) um grupo alquilsulfonila Crç«ç (por exemplo, metilsulfonil), ou (6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil); XéCRIRi, NR ou O; Rº e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano, ou (3) um grupo alquila C 1-6 (por exemplo, metil, etil); e Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, e (11) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 Cç.14 grupos arila (por exemplo, fenil).
[00171] [Composto B-3] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, imidazo[1,5-um]piridil), imidazopiridazinil. (por exemplo,
imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)), ou um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(ii) um grupo hidróxi,
(3) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(4) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, piridil, tienil, pirimidinil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzimidazolil), tiazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(b) um grupo cicloalquila C3-109 (por exemplo, ciclopropil),
(11) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro),
(ii) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi),
(1v) um grupo ciano,
(v) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
84 /251
(a) um grupo azida,
(b) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(c) um grupo hidróxi, e
(d) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(vi) um grupo formila,
(vil) um grupo carbóxi,
(vii) um grupo carbamoila,
(ix) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), e
(x) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, dioxolanil (por exemplo, 1,3-dioxolanil)),
(5) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido com 9 a 14 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, morfolinil, di-hidropiranil (por exemplo, 3,6-di-hidro-2H-piranil), tetraidropiranil, di-hidropiridil. (por exemplo, 1,2-di-hidropiridil), di- hidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranil), imidazolidinil, pirrolidinil, di-hidroisoxazolil (por exemplo, 4,5-di-hidroisoxazolil), di- hidropirrolopirazolil. (por exemplo, 5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazolil), piperazinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil), tiadiazaspirononil (por exemplo, T7-tia-1,3-diazaspiro[4.4]nonil), dioxidotiadiazaspirononil (por exemplo, 7,T-dioxido-7-tia-1,3-
diazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo alguila Cr (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo hidróxi,
(b) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil),
(c) um grupo ciano, e
(d) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil),
(11) um grupo o0xo,
(ii) um grupo hidróxi,
(1v) um grupo carbamoila, e
(v) um grupo tioxo,
(6) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil),
(7) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil),
(8) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil), e
(9) um halogenado tio grupo (por exemplo, pentafluortio);
Ré
(1) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
() um grupo alcóxicarbonila Cr (por exemplo, metoxicarbonil),
(11) um grupo alquilsulfonila C1-« (por exemplo, metilsulfonil),
(ii) um grupo carbamoila,
(iv) um grupo ciano,
(v) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidinil, tetraidrofuril, oxetanil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos 0xos, e
(vi) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(2) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopentil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou
(3) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil);
R? e Rº são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio, ou
(2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil);
Rº e R são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila C-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo hidróxi,
(11) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(a) um grupo alguila Cr-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(b) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil),
(d) um grupo alquilsulfonila C1-s (por exemplo, metilsulfonil),
(e) um grupo alquil-carbonila C-« (por exemplo, acetil), e
() um grupo cicloalquil-carbonila C3-19 (por exemplo, ciclopropilcarbonil),
(111) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(1v) um C 1. alquilgrupo sulfanila (por exemplo, metilsulfanil),
(v) um grupo alquilsulfinila Ci-«s (por exemplo, metilsulfinil), e
(vi) um grupo alquilsulfonila C1-« (por exemplo, metilsulfonil),
(4) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila C 1-« (por exemplo, metil, etil),
(11) um grupo alquil-carbonila C -« (por exemplo, acetil), e
(li) um grupo alquilsulfonila Crç«ç (por exemplo, metilsulfonil),
(6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil),
(7) um grupo carbóxi, ou
(8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou
88 /251
Rº e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, tetraidrofuran), ou
(2) um cicloalcano C3-19 (por exemplo, ciclopentano);
XéCR'R,NRº, O ou S;
R e Rº são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo ciano,
(3) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou
(4) um grupo hidróxi, ou
Rº e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um cicloalcano C3-16 (por exemplo, cicloexano) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo o0xo, e
(11) um grupo hidróxi, ou
(2) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidina, piperidina) opcionalmente substituído por 1 a 3 C7.16 grupos aralquila (por exemplo, benzil); e
Ré
(1) um átomo de hidrogênio, ou
(2) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo hidróxi,
(i1) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metoxi) opcionalmente
89 /251 substituído por 1 a 3 C«.14 grupos arila (por exemplo, fenil), e (111) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), (3) um grupo alquenila C7-« (por exemplo, alil), ou (4) um grupo aralguila C7ri, (por exemplo, benzil) opcionalmente substituído por 1 a 3 C1.« alcóxi grupos (por exemplo, metoxi).
[Composto B-4] Composto (1) em que R'é (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, oxazolil, tiazolil, tienil, pirazolil, piridil, imidazopiridil (por exemplo, — imidazo[1,5-um]piridil), — imidazopiridazinil "(por exemplo, imidazo[1,2-b]piridazinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5- umlpirimidinil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila Ci-«s (por exemplo, metil, etil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo hidróxi, (11) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (it) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, tienil, pirimidinil, pirazolil, tiazolil, imidazolil)
opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(II) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro),
(c) um grupo alcóxi C1-« (por exemplo, metoxi),
(d) um grupo ciano,
(e) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo azida,
(ID) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil),
(III) um grupo hidróxi, e
(IV) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(f) um grupo formila,
(g) um grupo carbóxi,
(h) um grupo carbamoila,
(1) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), e
(3) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, dioxolanil (por exemplo, 1,3-dioxolanil)),
(iv) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido com 9 a 14 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, morfolinil, di-hidropiranil (por exemplo, 3,6-di-hidro-2H-piranil), tetraidropiranil, di-hidropiridil. (por exemplo, 1,2-di-hidropiridil), di hidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranil), imidazolidinil, pirrolidinil, di-hidroisoxazolil (por exemplo, 4,5-di-hidroisoxazolil), di- hidropirrolopirazolil. (por exemplo, 5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazolil), piperazinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil), tiadiazaspirononil (por exemplo, T7-tia-1,3-diazaspiro[4.4]nonil), dioxidotiadiazaspirononil (por exemplo, 7,7-dioxido-7-tia-1,3- diazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(D) um grupo hidróxi,
(ID) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil),
(III) um grupo ciano, e
(IV) um grupo arila Cs-14 (por exemplo, fenil),
(b) um grupo oxo,
(c) um grupo hidróxi,
(d) um grupo carbamoila, e
(e) um grupo tioxo,
(v) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil), e
(vi) um grupo alquil-carbonila C1-6 (por exemplo, acetil), ou
(2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(11) um grupo alquila C 1-6 (por exemplo, metil),
(1li) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos, um grupo heterocíclico aromático policíclico com 8 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H- benzimidazolil)),
(iv) um grupo cicloalquilsulfonila C3-16 (por exemplo, ciclopentilsulfonil),
(v) um grupo heterociclilsulfonila aromático (preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterociclilsulfonila aromático monocícliclo com 5 a 6 elementos) (por exemplo, tiazolilsulfonil),
(vi) um halogenado tio grupo (por exemplo, pentafluortio), e
(vii) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolidinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo alquila C1-s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e
(b) um grupo oxo;
Ré
(1) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
93/25]
() um grupo alcóxi-ccarbonila Cr, (por exemplo, metoxicarbonil),
(11) um grupo alquilsulfonila C1-« (por exemplo, metilsulfonil),
(111) um grupo carbamoila,
(iv) um grupo ciano,
(v) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidinil, tetraidrofuril, oxetanil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos o0xos, e
(vi) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(2) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopentil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou
(3) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil);
um de R? e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é
(1) um átomo de hidrogênio, ou
(2) um grupo alquila Cy-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cj-«s (por exemplo, metil);
um de Rº e Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil), e o outro é
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
94 /251
(1) um grupo hidróxi,
(11) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(a) um grupo alquila Ci; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(b) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(c) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, oxetanil),
(d) um grupo alquilsulfonila C1-«s (por exemplo, metilsulfonil),
(e) um grupo alquil-carbonila C 1-6 (por exemplo, acetil), e
(ND um grupo cicloalquil-carbonila C3-16 (por exemplo, ciclopropilcarbonil),
(111) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
(iv) um C + alquilgrupo sulfanila (por exemplo, metilsulfanil),
(v) um grupo alquilsulfinila Cy-« (por exemplo, metilsulfinil), e
(vi) um grupo alquilsulfonila C -« (por exemplo, metilsulfonil),
(4) um grupo alcóxi C 1-6 (por exemplo, metoxi),
(5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(1) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil, etil),
(11) um grupo alquil-carbonila C1-« (por exemplo, acetil), e
(li) um grupo alquilsulfonila Cr«s (por exemplo, metilsulfonil),
(6) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um
95/25]
grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos) (por exemplo, morfolinil),
(7) um grupo carbóxi, ou
(8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cj-« (por exemplo, metil), ou
R e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, tetraidrofuran), ou
(2) um cicloalcano C3-109 (por exemplo, ciclopentano);
XéCRIR,NRº,OouS;
Rº e Rº são independentemente
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo ciano,
(3) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi, ou
(4) um grupo hidróxi, ou
R7 e Rº em combinação formam opcionalmente
(1) um cicloalcano C3-1n (por exemplo, cicloexano) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo oxo, e
(11) um grupo hidróxi, ou
(2) um heterociclo não aromático (preferivelmente um 3 a 14 elementos heterociclo não aromático, mais preferivelmente um heterociclo monocíclico não aromático com 3 a 8 elementos) (por exemplo, pirrolidina, piperidina) opcionalmente substituído por 1 a 3 C716 grupos aralquila (por exemplo, benzil); e
Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr-s (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo hidróxi, (11) um grupo alcóxi Ci-« (por exemplo, metoxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 Cs.14 grupos arila (por exemplo, fenil), e (iii) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C 1-6 (por exemplo, metil), (3) um grupo alquenila C7-« (por exemplo, alil), ou (4) um grupo aralquila C716 (por exemplo, benzil) opcionalmente substituído por 1 a 3 C1.« alcóxi grupos (por exemplo, metoxi).
[00172] [Composto C-1] Composto (1) em que R' é (1) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil, piridil, pirazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C;-« (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (11) um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil, pirazolil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di Ci-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente
97/25]
substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
(II) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil), e
(b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e
(1i) um grupo heterocíclico não aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico com 3 a 8 elementos, um grupo heterocíclico spiro com 7 a 14 elementos) (por exemplo, imidazolidinil, triazaspirononil (por exemplo, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonil)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos amino, e
(b) um grupo oxo, ou
(2) um grupo arila Cçs-14 (por exemplo, fenil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-« (por exemplo, metil);
R? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil);
um de R? e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil);
um de R e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), e
(11) um grupo hidróxi, ou
(4) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s)
alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil); XéCRIR, NR ou O; R7 e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); e Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Ci-s (por exemplo, metil, etil, propil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi.
[Composto D-1] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio; um de R e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou
(4) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil); XéCRIR;e R7 e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil).
[00173] [Composto D-2] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cr-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (2) um grupo cicloalquila C3-19 (por exemplo, ciclopropil); R? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio; um de R e Rº é um átomo de hidrogênio, e o outro é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-6s (por exemplo, metil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil), ou (3) um grupo amino opcionalmente substituído por grupo(s)
100 /251 alquila(s) mono ou di C1-« (por exemplo, metil); X é CRIRº ou NRº; R7 e Rº são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); e Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi.
[Composto E-1] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir; (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio; R” e Ró são ambos átomos de hidrogênio; X é CR/Rº ou NRº; R e R$ são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); e Ré
101 /251 (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi.
[Composto F-1] Composto (1) em que R' é um grupo heterocíclico aromático (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, oxazolil) opcionalmente substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) (preferivelmente um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 elementos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 elementos) (por exemplo, piridil) opcionalmente substituído por grupo(s) amino(s) opcionalmente substituído(s) por grupo(s) alquila(s) mono ou di Cir-s (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R? é um grupo alquila C1-« (por exemplo, metil); Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio; R e Rº são ambos átomos de hidrogênio; XéNRº;e Ré (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo alquila Cr« (por exemplo, metil, etil) opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos hidróxi.
[Composto G-1] N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida ou um sal do mesmo; ou N-(1-metil-3-(2-o0xoimidazolidin-1-il)-1 H-pirazol-4-11)-2-(2- ((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
[00174] [Composto H-1] N-(1-metil-3-((3S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4- 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida — ou um sal do mesmo.
[00175] Quando composto (1) está em uma forma de um sal, exemplos destes incluem sais metálicos, um sal de amônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com amino ácido básico ou acídico, e similares. Exemplos preferíveis do sal metálico sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e similares; um sal de alumínio, e similares. Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, — N,N'-dibenziletilenodiamina e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e similares. Exemplos preferíveis do sal com amino ácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares. Exemplos preferíveis do sal com amino ácido acídico incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[00176] Destes, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Por exemplo, quando um composto apresenta um grupo funcional acídico, exemplos destes incluem sais inorgânicos tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sais de metal alcalino terroso
103 /251 (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.) e similares, sal de amônio etc., e quando um composto apresenta um grupo funcional básico, exemplos destes incluem sais com ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e sais com ácido orgânico tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. [Método de produção]
[00177] O método de produção do composto da presente invenção é explicado a seguir.
[00178] O composto de material bruto e reagente usados e o composto obtido em cada etapa no método de produção a seguir podem estar cada qual em uma forma de um sal, e exemplos de tal sal incluem aqueles similares aos sais do composto da presente invenção e similares.
[00179] Quando o composto obtido em cada etapa é uma forma livre, este pode ser convertido no sal em questão, de acordo com um método conhecido por si. Quando o composto obtido em cada etapa é um sal, este pode ser convertido na forma livre em questão ou em outro sal, de acordo com um método conhecido por si.
[00180] O composto obtido em cada etapa pode ser usado diretamente como a mistura de reação ou como um produto bruto para a reação a seguir. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolaado e purificado a partir de uma mistura de reação de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, uma separação significa tal como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração de solvente, destilação fracional, cromatografia em coluna e similares.
[00181] Quando o composto de material bruto e reagente usados em cada etapa são comercialmente disponíveis, o produto comercialmente
104 /251 disponível também pode ser usado diretamente.
[00182] Na reação em cada etapa, embora o tempo de reação possa variar dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, é em geral 1 min - 48 hr, preferivelmente 10 min - 8 hr, a menos que de outra forma especificada.
[00183] Na reação em cada etapa, embora a temperatura de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, é em geral - T78ºC - 300ºC, preferivelmente -78ºC - 150ºC, a menos que de outra forma especificada.
[00184] Na reação em cada etapa, embora o pressure varies dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, é em geral 1 atm — atm, preferivelmente 1 atm — 3 atm, a menos que de outra forma especificada.
[00185] Sintetizador de micro-ondas tal como fInitiator fabricado por Biotage e similares pode ser usado para a reação em cada etapa. Embora a temperatura de reação possa variar dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, é em geral temperatura ambiente - 300ºC, preferivelmente 50ºC - 250ºC, a menos que de outra forma especificada. Embora o tempo de reação possa variar dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, é em geral 1 min - 48 hr, preferivelmente 1 min - 8 hr, a menos que de outra forma especificada.
[00186] Na reação em cada etapa, o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 equivalentes — 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalentes — 5 equivalentes, em relação ao substrato, a menos que de outra forma especificada. Quando o reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em uma quantidade de 0,001 equivalente — 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente — 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é usado como um solvente de reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.
105 /251
[00187] A menos que de outra forma especificada, a reação em cada etapa é realizada sem solvente, ou dissolvendo ou suspendendo o composto de material bruto em um solvente adequado. Exemplos do solvente incluem aqueles descritos nos exemplos e os solventes a seguir. Álcoois: metanol, etanol, terc-butil álcool, 2-metoxietanol e similares; éteres: dietil éter, difenil éter, tetraidrofuran, — 1,2-dimetoxietano e similares; hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos saturados: cicloexano, hexano e similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidona e similares; hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e similares; nitrilas: acetonitrila e similares; sulfóxidos: dimetil sulfóxide e similares; base orgânicas aromáticas: piridina e similares; anidridos: anidrido acético e similares; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético e similares; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares; ésteres: etil acetato e similares; cetonas: acetona, metil etil cetona e similares; água.
[00188] O solvente anteriormente mencionado pode ser usado em uma mistura de dois ou mais tipos do mesmo em uma razão adequada.
[00189] Quando uma base é usada para a reação em cada etapa, exemplos destes incluem aqueles descritos em Exemplos e o following bases. Bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio e similares; sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio e hidrogênio e similares; base orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e similares; metal alcóxidos: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e similares; hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e similares; amidas metálicas: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e similares; lítios orgânicos: n-butilítio e similares.
[00190] Quando um ácido ou um ácido catalisador é usado para a
106 /251 reação em cada etapa, exemplos destes incluem aqueles descritos nos exemplos e os ácidos e catalisadores ácidos a seguir. Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similares; ácido de Lewis: complexo de dietil éter trifluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e similares.
[00191] A menos que de outra forma especificada, a reação em cada etapa é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito em Jikken Kagaku Kouza, 5º Edição, vol.13-19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, 2º Edição revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, The reaction Mechanism and Essence, Edição revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTESES Collective Volume I-VII (John Wiley & SonsInc); Modern Organic Syntesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental — Procedures (Jie Jack Liy OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Syntesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, ou similares, ou o método descrito nos exemplos.
[00192] Em cada etapa, a reação de proteção ou desproteção de um grupo funcional é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito em “Protective Groups in Organic Syntesis, 4º Ed”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3º Ed.” Tieme, 2004 (P.J.Kocienski), ou similares, ou o método descrito nos exemplos.
107 /251
[00193] Exemplos do grupo hidróxi protegido de um álcool e um fenol incluem grupos de éter tais como metoximetil éter, benzil éter, t- butildimetilsilil éter, tetraidropiranil éter e similares; grupos carboxilato tais como acetato e similares; grupos sulfonato tais como metanossulfonato e similares; grupos carbonato tais como t-butil carbonato e similares, e similares.
[00194] Exemplos do grupo carbonil protegido de um aldeído incluem grupos acetal tais como dimetil acetal e similares; grupos acetal cíclicos tais como 1,3-dioxano cíclico e similares, e similares.
[00195] Exemplos do grupo carbonil protegido de uma cetona incluem grupos cetal tais como dimetil cetal e similares; grupos cetal cíclicos tais como 1,3-dioxano cíclico e similares; grupos oxime tais como O-metiloxime e similares; grupos hidrazona tais como N ,N-dimetilhidrazona e similares, e similares.
[00196] Exemplos do grupo carboxil protegido incluem grupos éster tais como metil éster e similares; grupos amida tais como N,N-dimetilamida e similares, e similares.
[00197] Exemplos do grupo tiol protegido incluem grupos éter tais como benziltio éter e similares; grupos éster tais como tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e similares, e similares.
[00198] Exemplos do grupo amino protegido e heterociclo aromático (por exemplo, imidazol, pirrol, indol etc.) incluem grupos carbamato tais como benzil carbamato e similares; grupos amida tais como acetamida e similares; grupos alquil amina tais como Nr-trifenilmetilamina e similares; grupos sulfonamida tais como metanosulfonamida e similares, e similares.
[00199] Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, empregando um método que usa ácido, base, raios ultravioletas, hidrazinay fenilidrazinaa N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, paládio acetato,
108 /251 haleto de trialquilsilil (por exemplo, iodeto, trimetilsilil brometo) e similares, um método de redução, e similares.
[00200] Quando a reação de redução é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem hidretos metálicos tais como hidreto de lítio e alumínio, triacetóxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H), boroidreto de sódio, triacetóxiboroidreto de tetrametilamônioe similares; boranos tais como complexo de borano tetraidrofurano e similares; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico e similares. Quando a ligação dupla carbono-carbono ou ligação tripla é reduzida, um método que usa um catalisador tal como paládio-carbono, catalisador de Lindlar e similares pode ser empregado.
[00201] Quando a reação de oxidação é realizada em cada etapa, exemplos dos agentes de oxidação a serem usados incluem peróxidos tais como ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, t- butilidroperóxido e similares; percloratos tais como tetrabutilamônioperclorato e similares; cloratos tal como clorato de sódio e similares; cloritos tais como clorito de sódio e similares; ácidos periódicos tal como periodato de sódio e similares; reagentes de iodo hipervalente tal como iodosilbenzeno e similares; reagentes contendo manganês tal como dióxido de manganês, permanganato de potássio e similares; chumbo tal como tetraacetato de chumbo e similares; reagentes contendo crômo tal como piridínio clorocromato (PCC), piridínio dicromato (PDC), reagente de Jones e similares; compostos de halogênio tais ocmo N-bromosuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo de enxofre trióxido-piridina; tetroxido de ósmio; dióxide de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) e similares.
[00202] Quando a reação da ciclização de radical é realizada em cada etapa, exemplos do radical iniciador a ser usado incluem compostos azo tais
109 /251 como azobisisobutironitrila (AIBN) e similares; iniciadores de radical solúveis em água tal como ácido 4-4 -azobis-4-cianopentanóico (ACPA) e similares; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoil e similares. Exemplos do reagente radical a ser usado incluem tributilstanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildissilano, difenilsilano, iodeto de samário e similares.
[00203] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, exemplos do reagente de Wittig a ser usado incluem alquilideno fosforanos e similares. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, reagindo um sal fosfônio com uma base forte.
[00204] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem fosfonoacetatos tais como metil dimetilfosfonoacetato, etil dietilfosfonoacetato e similares; e bases tais como hidretos de metais alcalinos, lítios orgânicos e similares.
[00205] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, uma combinação de um ácido de Lewis e um cloreto ácido, ou uma combinação de um ácido de Lewis e um agente de alquilação (por exemplo, um haleto de alquila, um álcool, uma olefina etc.) é usada como um reagente. Alternativamente, um ácido orgânico ou um ácido inorgânico também podem ser usados em vez de um ácido de Lewis, e um anidrido tal como anidrido acético e similares também pode ser usado em vez de de um cloreto ácido.
[00206] Quando a reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, um nucleófilo (por exemplo, uma amina, imidazol etc.) e uma base (por exemplo, um sal básico, uma base orgânica etc.) são usados como um reagente.
[00207] Quando a reação de adição nucleofílica por um carbo ânion, reação nucleofílica 1,4-adição (reação de adição de Michael) por uma reação de carbo ânion ou por deslocamento nucleofílico por um carbo ânion é
110/25] realizada em cada etapa, exemplos da base a ser usada para geração do carbo ânion incluem lítios orgânicos, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas, bases orgânicas e similares.
[00208] Quando o reagente de Grignard é realizado em cada etapa, exemplos do reagente de Grignard a serem usados incluem haletos de arilmagnésio tal como brometo de fenilmagnésio e similares; e haletos de alquilmagnésio tal como brometo de metilmagnésio e similares. O reagente de Grignard pode ser preparado de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, reagindo um helato de alquil ou um haleto de aril com um metal magnésio em um éter, ou tetraidrofuran como um solvente.
[00209] Quando reação de condensation de Knoevenagel é realizada em cada etapa, um composto com um grupo metileno ativado com dois grupos retirados de elétron (por exemplo, ácido malônico, dietil malonato, malononitrila etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica, um alcóxido metálico, uma base inorgânica) são usados como um reagente.
[00210] Quando reação de Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, fosforil cloreto e um derivado de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida etc.) são usados como um reagente.
[00211] Quando reação de azidação de um álcool, um haleto de alquil ou um sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de azidação a serem usados incluem difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica e similares. Por exemplo, para a reação de azidação de um álcool, um método que usa difenilfosforilazida e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU), um método que usa trimetilsililazida e um ácido de Lewis, e similares são empregados.
[00212] Quando a reação de aminação redutora é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetóxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico e similares. Quando o substrato é um composto amina, exemplos do composto carbonil a
111/25] ser usado incluem paraformaldeído, aldeídos tais como acetaldeído e similares, e cetonas tais como cicloexanona e similares. Quando o substrato é um composto carbonil, exemplos da amina a ser usada incluem amônia, aminas primárias tais como metilamina e similares; aminas secundárias tais como dimetilamina e similares, e similares.
[00213] Quando a reação de Mitsunobu é realizada em cada etapa, um azodicarboxilato (por exemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD), di-isopropil azodicarboxilato (DIAD) etc.) e trifenilfosfino são usados como um reagente.
[00214] Quando a reação de esterificação, reação de amidação ou reação de ureação é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de acil tais como cloretos ácidos, brometos ácidos e similares; ácidos carboxílicos ativados tais como anidridos, ésteres ativados, sulfatos e similares. Exemplos do agente de ativação do ácido carboxílico incluem agentes de condensação de carbodiimida tais como cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) e similares; agentes de condensação de triazina tais como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2- 11)-4-metilmorfolina n-hidrato (DMT-MM) e similares; agentes de condensação de carbonato tais como 1,l-carbonildiimidazol (CDI) e similares; —difenilfosforil! azida (DPPA); sal benzotriazol-l-ilóxi- trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionil; haloformatos de alquila inferior tais como cloroformato de etil e similares; hexafluorfosforato de O-(7- azabenzotriazol-1-11)-N,N,N'N -tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; combinações destes e similares. Quando agentes de condensação de carbodiimida são usados, um aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e similares podem ser adicionados ao sistema de reação.
[00215] Quando reação de acoplamento é realizada em cada etapa, exemplos do catalisador metálico a ser usado incluem compostos de paládio tals como acetato de paládio(II), tetrakis(trifenilfosfino)paládio(O), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(I]), diclorobis(trietilfosfino)paládio(ID), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(O), cloreto de 1,1º- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), acetato de paládio(II) e similares; compostos de níquel tais como tetrakis(trifenilfosfino)níquel(O) e similares; compostos de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfino)rodio(II]I) e similares; compostos de cobalto; compostos de cobre tais como óxido de cobre, iodeto de cobre(]) e similares; compostos de platina e similares. Além disso, uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, e exemplos destes incluem base inorgânicas, sais básicos e similares.
[00216] Quando a reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, pentassulfeto de fósforo é tipicamente usado como o agente de tiocarbonilação. Alternativamente, um reagente com uma estrutura de 1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (por exemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lowesson) etc.) também pode ser usado em vez de pentassulfeto de fósforo.
[00217] Quando reação de Wohl-Ziegler é realizada em cada etapa, exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem N-iodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloreto de sulfuril e similares. Além disso, a reação pode ser acelerada submetendo um radical iniciador tal como calor, luz, peróxido de benzoila, azobisisobutironitrila e similares ao sistema de reação.
[00218] Quando reação de halogenação de um grupo hidróxi é realizada em cada etapa, exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem ácidos hidroalogênicos e haletos ácido de ácidos inorgânicos, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares para cloração, 48% de ácido hidrobrômico e similares para brominação. Além disso, um método de produzir um haleto de alquila reagindo um álcool com trifenilfosfino e tetracloreto de carbono ou
113/25] tetrabrometo de carbono ou similares pode ser empregado. Alternativamente, um método de produzir um haleto de alquil por meio de duas etapas, compreendendo converter um álcool no sulfonato correspondente, e a seguir reagir o sulfonato com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio também pode ser empregado.
[00219] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de alquila tais como etil bromoacetato e similares; e fosfitos tais como trietil fosfito, trifisopropil) fosfito e similares.
[00220] Quando reação de esterificação com sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de sulfonação a ser usado incluem cloreto de metanosulfonila, cloreto de p-toluenesulfonil, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico e similares.
[00221] Quando a reação de hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usada como um reagente. Para a reação de hidrólise ácida de t-butil éster, ácido fórmico, trietilsilano e similares podem ser adicionados para capturar de maneira redutora o cátion t-butil que é produzido secundariamente.
[00222] Quando a reação de desidratação é realizada em cada etapa, exemplos do agente de desidratação a serem usados incluem ácido sulfúrico, pentaóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N'-dicicloexilcarbodiimida, alumina, ácido polifosfórico e similares.
[00223] Quando a reação de nitração é realizada em cada etapa, exemplos do agente de nitração a ser usado incluem ácido nítrico, ácido nítrico fumegante, nitrato de cobre e similares. O agente de nitração é ativado por ácido sulfúrico concentrado, anidrido acético e similares.
[00224] Quando a reação de halogenação é realizada em cada etapa, exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem N-iodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), iodo monocloreto,
114/25] iodo, bromo, cloreto de sulfurila e similares. Nesta reação, um aditivo tal como ácido trifluoracético e similares pode ser usado com o propósito de ativação do agente de halogenação.
[00225] A reação de acilação é realizada por reação de amidação, reaçãosem reação, reação de carbamatação, reação de tiocarbamatação ou similares. Exemplos do reagente a ser usado para reação de carbamatação ou reação de tiocarbamatação incluem agentes de condensação de carbonato (por exemplo, trifosgene, 1,1-carbonildiimidazol (CDI) etc.), clorocarbonatos, clorotiocarbonatos, isotiocianatos e similares.
[00226] Reação de ciclização é realizada por reação de Mitsunobu ou reação de alquilação. Uma base é usada como um reagente para reação de alquilação.
[00227] Composto (1) pode ser produzido a partir do composto (1) de acordo com o método mostrado no esquema A, ou um método análogo a este, ou os métodos descritos nos exemplos.
[00228] Composto (3) e composto (4) podem ser produzidos a partir do composto (1), de acordo com o método mostrado no esquema B ou um método análogo a este, ou os métodos descritos nos exemplos.
[00229] Em cada reação, quando o composto de material bruto ou intermediário apresenta um grupo amino, um grupo carboxil ou um grupo hidróxi como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos por um grupo protetor geralmente usado em química de peptídeos e similares. Neste caso, removendo o grupo protetor se necessário após a reação, o composto em questão pode ser obtido.
Esquema À
FAN unA Reação de acoplamento N= A Reação de halogenação N= A " x ua N > N xs so Lo RR Ré R5Rº Ré Abro k,PI k,RI k SI NO; im" e ? Reação de nitração, BN Ri NS TI Reação de Reação de acoplamento acoplamento o O. Rº É A Reação de redução nN= A Reação de amidação EA o N o o O, N — Reação de amidação ” PA PK nÁ Ré 6 Rº As Rº Ré R RR EX
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PK á R R5Rº k,SI em que X, R!, R?, Rà, Rº, Rº e R$ são cada qual da maneira definida anteriormente, L é um grupo abandonador, G é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, Y é um átomo de halogênio, e Z é um grupo hidróxi ou um grupo abandonador.
[00230] Exemplos do “grupo abandonador” para L incluem um átomo de halogênio (preferivelmente um átomo de iodo, um átomo de bromo, um átomo de cloro), um grupo sulfonilóxi e similares.
[00231] Exemplos do “grupo abandonador” para Z incluem um átomo
116/25] de halogênio (preferivelmente um átomo de iodo, um átomo de bromo, um átomo de cloro), um alcóxi grupo, um grupo alquilsulfonilóxi, um grupo succinimidooxi, um grupo pentafluorfenoxi e similares.
[00232] O “átomo de halogênio” para G ou Y é preferivelmente um átomo de iodo, um átomo de bromo ou um átomo de cloro.
[00233] Cada um de composto (1), composto (2), composto (5), composto (8), composto (9) e composto (10) podem ser produtos comercialmente disponíveis, ou também podem ser produzidos de acordo com um método conhecido por si ou um método análogo a este.
[00234] Em cada intermediário, Rà, R(, RR e Ri, e RI, Re Rem X pode ser cada qual modificado para o outro substituinte, de acordo com um método conhecido por si ou um método análogo a este.
[00235] Quando composto (1) apresenta um isômero ótico, um estereoisômero, um regioisômero ou um rotâmero, estes são também incluídos no composto (D), e podem ser obtidod como um único produto, de acordo com um método de síntese e método de separação conhecido por si (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia em coluna, recristalização etc.). Por exemplo, quando composto (1) apresenta um isômero ótico, o isômero ótico determinado pelo composto é também incluído no composto (1).
[00236] O isômero ótico pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si. Especificamente, o isômero ótico é obtido usando um intermediário sintético oticamente ativo ou submetendo o produto racêmico final à uma resolução ótica, de acordo com um método conhecido.
[00237] O método de resolução ótica pode ser um método conhecido por si, tal como um método de recristalização fracional, um método de coluna quiral, um método de diastereômero etc. 1) Método de recristalização fracional
[00238] Um método em que um sal de um racemato com um composto
117 /251 oticamente ativo (por exemplo, (+)-ácido mandélico, (-)-ácido mandélico, (+)- ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-l-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina etc.) é formado, que é separado por um método de recristalização fracional e, se desejado, uma etapa de neutralização para fornecer um isômero ótico livre. 2) Método de coluna quiral
[00239] Um método em que um racemato ou um sal do mesmo é aplicado em uma coluna (uma coluna quiral) para separação de um isômero ótico para permitir a separação. No caso de uma cromatografia líquida, por exemplo, uma mistura dos isômeros óticos é aplicada em uma coluna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricado por Tosoh Corporation), CHIRAL series (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) e similares, e desenvolvida com água, vários tampões (por exemplo, tampão fosfato, etc.) e solventes orgânicos (por exemplo, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrila, ácido trifluoracético, dietilamina, etc.) como um eluente, separadamente ou em mistura para separar o isômero ótico. No caso de uma cromatografia gasosa, por exemplo, uma coluna quiral tal como CP-Chirasil- DeX CB (fabricado por GL Sciences Inc.) e similares é usada para permitir a separação. 3) Método diastereômero
[00240] Um método em que uma mistura racêmica é preparada em uma mistura diastereomérica por reação química com um reagente oticamente livre, que é preparado em uma substância única por um meio de separação típico (por exemplo, um método de recristalização fracional, um método de cromatografia etc.) e similares, e é submetido a um tratamento químico, tal como hidrólise e similares, para separar uma fração de reagente oticamente ativo, por meio do qual um isômero ótico é obtido. Por exemplo, quando composto (1) contém hidróxi ou amino primário ou secondário em uma molécula, o composto e um ácido orgânico oticamente ativo (por exemplo,
118/25] MTPA [oa-metóxi-a-(trifluormetil)fenilácido acético], (-)-mentoxiácido acético etc.) e similares são submetidos à reação de condensação para fornecer diastereômeros do composto éster ou o composto amida, respectivamente. Quando composto (1) apresenta um grupo carboxil, o composto e uma amina oticamente ativa ou um reagente álcool oticamente ativo são submetidos à reação de condensação para fornecer diastereômeros do composto amida ou o composto éster, respectivamente. O diastereômero separado é convertido em um isômero ótico do composto original por hidrólise ácida ou hidrólise básica.
[00241] Composto (1) pode ser um cristal.
[00242] O cristal do composto (1) pode ser produzido de acordo com um método de cristalização conhecido por si.
[00243] Exemplos do método de cristalização incluem método de cristalização a partir de uma solução, método de cristalização a partir de vapor, método de cristalização a partir de fusão, e similares.
[00244] O “método de cristalização a partir de uma solução” é tipicamente um método de deslocamento de um estágio não saturado para estágio supersaturado, variando fatores envolvidos em solubilidade de compostos (composição de solvente, pH, temperatura, concentração iônica, estado redox, etc.) ou a quantidade de solvente. Exemplos específicos deste incluem um método de concentração, um método de resfriamento lento, um método de reação (um método de difusão, um método de eletrólise), um método de crescimento hidrotérmico, um método de fluxo e similares. Exemplos do solvente a ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, etc.), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, hexano, heptano, cicloexano, etc.), éteres (por exemplo, dietil éter, di-isopropil éter, tetraidrofuran, dioxane, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, etc.), cetonas (por exemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por
119/25] exemplo, dimetil sulfóxide, etc.), amidas ácidas (por exemplo, N,N- dimetilformamida, etc.), ésteres (por exemplo, etil acetato, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, etc.), água e similares. Estes solventes são usados sozinhos ou em uma combinação de dois ou mais em uma razão adequada (por exemplo, 1:1 a 1:100 (uma razão de volume)). Onde necessário, um cristal de semente pode ser usado.
[00245] O “método de cristalização a partir do vapor” é, por exemplo, um método de vaporização (um método de tubo selado, um método de fluxo de gás), um método de reação de fase gasosa, um método de transporte químico e similares.
[00246] O “método de cristalização a partir de fusão” é, por exemplo, um método de congelamento normal (um método de puxar, um método de gradiente de temperatura, um método de Bridgman), um método de fusão por zona (um método de nivelamento por zona, um método de zona flutuante), um método de crescimento especial (um método VLS, um método de epitaxia de fase líquida) e similares.
[00247] Exemplos preferíveis do método de cristalização incluem um método compreendendo dissolver o composto (1) em um solvente adequado (por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol etc.) a 20ºC a 120ºC, e resfriar a solução obtida em uma temperatura (por exemplo, O - 50ºC, preferivelmente O - 20ºC) não mais que a temperatura de dissolução, e similares.
[00248] Os cristais assim obtidos da presente invenção podem ser isolados, por exemplo, por filtração e similares.
[00249] Um método de análise do cristal obtido é em geral um método de análise de cristal por pó de difração de raios-X. Como um método de determinar a orientação de cristal, um método mecânico ou um método ótico e similares também podem ser usados.
[00250] O cristal do composto (1) obtido pelo método de produção
120 /251 anteriormente mencionado apresenta pureza elevada, qualidade elevada, e baixa higroscopicidade, não é desnaturado mesmo após uma conservação a longo prazo em condições gerais, e é extremamente superior na estabilidade. Além disso, também é superior nas propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo, excreção), expressão de eficiência, etc.) e é muito usado como um medicamento.
[00251] O pró-medicamento de composto (1) significa um composto que é convertido em composto (I) com uma reação em virtude de uma enzima, ácido gástrico e similares na condição fisiológica no corpo vivo, iato é, um composto que é convertido em composto (1) por oxidação enzimática, redução, hidrólise e similares; um composto que é convertido em composto (D por hidrólise e similares em virtude do ácido gástrico, e similares.
[00252] Exemplos do pró-medicamento para o composto (1) incluem um composto obtido submetendo um grupo amino do composto (1) à acilação, alquilação ou fosforilação [por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo amino do composto (D à eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5S-metil-2-0x0-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetraidrofurilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação, terc-butilação, e similares|l; um composto obtido submetendo um grupo hidróxi no composto (1) à acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo hidróxi do composto (1) à acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação, e similares); um composto obtido submetendo um grupo carboxil do composto (1) à esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo carboxil no composto (1) à etil esterificção, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloilóximetil esterificação, etoxicarbonilóxietil esterificação, ftalidil esterificação, (S-metil-2-0x0-1,3-
121 /251 dioxolen-4-il)metil esterificação, cicloexiloxicarboniletil esterificação ou metilamidação, e similares) e similares. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto (1), de acordo com um método conhecido por st.
[00253] O pró-medicamento do composto (1) também pode ser um que é convertido em composto (I) em condições fisiológicas, da maneira descrita em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol.
7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicado por HROKAWA SHOTEN (1990).
[00254] Na presente especificação, composto (1) e o pró-medicamento de composto (1) são algumas vezes abreviados de maneira coletiva como “o composto da presente invenção”.
[00255] Composto (1) pode ser um hidrato, um não hidrato, um solvato ou um não solvato.
[00256] Composto (1) também inclui um composto marcado com um isótopo (por exemplo, ?H, !tC, *S, 11 etc.) e similares.
[00257] Composto (1) também inclui uma forma de conversão de deutério, em que 'H é convertido em *H(D).
[00258] Composto (1) também inclui um tautômero deste.
[00259] Composto (1) pode ser um cocristal farmaceuticamente aceitável ou um sal do mesmo. O cocristal ou um sal do mesmo significa uma substância cristalina constituída de dois ou mais sólidos especiais em temperatura ambiente, cada qual com diferentes propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade etc.). O cocristal ou um sal do mesmo pode ser produzido de acordo com uma cocristalização, um método conhecido por si.
[00260] Composto (1) também pode ser usado como um marcador PET.
[00261] Uma vez que o composto da presente invenção apresenta atividade inibitória de IRAK-4 superior, também é usado como medicamento seguro com base em tal ação.
[00262] Além disso, uma vez que o composto da presente invenção apresenta ação inibitória de TLR1-9 (excluindo TLR3), bem como ação inibitória de IL-IR, ação inibitória de IL-18R e ação inibitória de IL-33R, também é usado como medicamento seguro com base em tal ação.
[00263] Por exemplo, o medicamento da presente invenção contendo o composto da presente invenção pode ser usado para um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cachorro, bovino, ovelha, macaco, humano etc.) como um agente profilático ou terapêutico para doenças associadas à IRAK-, mais especificamente, as doenças descritas em (1) - (4) a seguir.
(1) doenças inflamatórias (por exemplo, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, síndrome do estresse respiratório do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença óssea inflamatória, doença pulmonar inflamatória, doença intestinal inflamatória, doença celíaca, hepatite, síndroma da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), inflamação pós- operatória ou pós-traumática, pneumonia (pneumonia intersticial idiopática, incluindo fibrose pulmonar idiopática (IPF), etc.), nefrite, meningite, cistite, faringolaringite, lesão de mucosa gástrica, doenças do sistema nervoso central (doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, etc, depressãoetc.), espondilite, artrite, dermatite, pneumonia crônica, bronquite, infarto pulmonar, silicose, sarcoidose pulmonar, lesão por isquemia- reperfusão, gota (por exemplo, gota aguda, etc.), febre do feno, lesão renal aguda, síndrome periódica associada à criopirina (CAPS) etc.), (2) doenças autoimunes (por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa etc.), síndrome de Sjogren, doença de Behcet, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, espondilartrite anquilopoiética,
123 /251 polimiosite, dermatomiosite (DM), poliarttrite nodosa (PN), doença do tecido conectivo misto (MCTD), escleroderma, lúpus eritematoso profundo, tiroidite crônica, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes tipo I e tipo II, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, rejeição ao transplante de órgão, doença enxerto versus hospedeiro, doença de Addison, imuno resposta anormal, artrite, dermatite, radiodermatite, lúpus nefrite, etc.),
(3) doença degenerativa osteoarticular (por exemplo, artrite reumatoide, osteoporose, osteoartrite etc.),
(4) doenças neoplásicas [por exemplo, tumor maligno, glaucoma por angiogênese, hemangioma infantil, mieloma múltiplo, leucemia mieloblástica aguda, sarcoma crônico, leucemia mialogênica crônica, melanoma em metástase, sacroma de Kaposi, proliferação vascular, caquexia, metástase do câncer de mama, câncer (por exemplo, câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal familiar, câncer colorretal não poliposo hereditário, tumor estromal gastrointestinal etc.), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, mesotelioma maligno etc.), mesotelioma, câncer pancreático (por exemplo, câncer do ducto pancreático etc.), câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma escamoso etc.), câncer de mama (por exemplo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ, câncer de mama inflamatório etc.), câncer ovariano (por exemplo, carcinoma epitelial ovariano, tumor de célula germinativa extragonadal, tumor de célula germinativa ovariano, tumor ovarian com potencial maligno baixo etc.), câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata dependente de hormônio, câncer de próstata não dependente de hormônio etc.), câncer de fígado (por exemplo, câncer de fígado primário, câncer do ducto biliar extraepático etc.), câncer de tireoide
124 /251 (por exemplo, carcinoma tireoide medular etc.), câncer renal (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma de célula transicional no ducto renal e urinário etc.), câncer uterino, tumor cerebral (por exemplo, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico etc.), melanoma, sarcoma, câncer de bexiga urinária, câncer hematológico e similares, incluindo mieloma múltiplo, adenoma hipofiseal, glioma, neurinoma acústico, retinoblastoma, câncer faringeano, câncer de laringe, câncer da língua, timoma, câncer de esôfago, câncer duodenal, câncer colorretal, câncer retal, hepatoma, tumor endócrino pancreático, câncer do duto biliar, câncer da vesícula biliar, câncer peniano, câncer do ducto urinário, tumor de testículo, câncer vulvar, câncer de cervix, câncer endometrial, sarcoma de útero, doença coliônica, câncer vaginal, câncer de pele, micose fungoide, tumor de célula basal, sarcoma de tecido mole, linfoma maligno, doença de Hodgkin, síndrome mielodispláseca, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula T de adulto, doença proliferativa de medula óssea crônica, tumor endócrino pancreático, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, câncer primário de origem desconhecida, linfoma de célula B grande difudo do tipo célula B ativada (ABC-DLBCL))], (5) dor (por exemplo, dor neuropática, dor diabética, fibrose muscular, dor pós-operatória, dor de câncer, dor inflamatória, enxaqueca, dor do nervo, dor muscular etc.).
[00264] O medicamento da presente invenção pode ser preferivelmente usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças autoimunes, doença inflamatória, doença degenerativa osteoarticular ou doença neoplásica, particularmente preferível psoriasis, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (preferivelmente doença de Crohn ou colite ulcerativa), síndrome de Sjogren, doença de Behcet, esclerose múltipla, ou lúpus eritematoso sistêmico.
125/25]
[00265] Em uma outra modalidade, o medicamento da presente invenção pode ser preferivelmente usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória, particularmente preferível esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
[00266] Aqui, a “profilaxia” anteriormente mencionada de uma doença significa, por exemplo, administração de um medicamento contendo o composto da presente invenção aos pacientes que espera-se apresentar um alto risco do início, em virtude de algum fator relacionado à doença, mas não desenvolveram a doença, ou pacientes que desenvolveram a doença, mas não apresentam um sintoma subjetivo, ou administração de um medicamento contendo o composto da presente invenção aos pacientes que podem apresentar recorrência da doença após tratamento da doença.
[00267] O medicamento da presente invenção mostra farmacocinética superior (por exemplo, uma meia vida do medicamento no plasma), baixa toxicidade (por exemplo, inibição de HERG, inibição de CYP, indução de CYP, citotoxicidade etc.), e menos efeito adverso (por exemplo, interação medicamentosa, perda de peso etc.). O composto da presente invenção pode ser usado diretamente como um medicamento, ou como o medicamento da presente invenção produzindo uma composição farmacêutica misturando com um carreador farmaceuticamente, por um meio conhecido por si e generalente usado em um método de produção de preparações farmacêuticas. O medicamento da presente invenção pode ser administrado oralmente ou parenteralmente de maneira segura aos mamíferos (por exemplo, humanos, Macacos, vacas, cavalos, porcos, camundongos, ratos, hamsters, coelhos, gatos, cachorros, ovelhas, cabras, etc.).
[00268] Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser administrado de maneira segura isoladamente ou em mistura com um carreador farmacologicamente aceitável, de acordo com um método
126 /251 conhecido por si (por exemplo, o método descrito na farmacopéia Japonesa etc.), como o método de produção de uma preparação farmacêutica, e na forma de, por exemplo, comprimido (incluindo comprimido revestido de açúcar, comprimido revestido de filme, comprimido sublingual, comprimido que se desintegra oralmente, bucal etc.), pílula, pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), pastilha, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação de liberação controlada (por exemplo, preparação de liberação imediata, preparação de liberação contínua, microcápsula de liberação contínua), aerossol, filme (por exemplo, filme de desintegração oral, filme adesivo da mucosa oral), injeção (por exemplo, injeção subcutânea injeção, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão por gotejamento, preparação do tipo absorção transdérmica, creme, emplastro, loção, preparação adesiva, supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), precipitado, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e similares, oralmente ou parenteralmente (por exemplo, administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraórgão, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, intrarretal, intravaginal, intraperitoneal e intratumor, administração ao redor do tumor, e administração direta na lesão).
[00269] O teor do composto da presente invenção no medicamento da presente invenção é cerca de 0,01 a 100% em peso do medicamento total. A dose varia dependendo do sujeito a ser administrado, via de administração, doença e similares. Por exemplo, para administração oral aos pacientes (peso corporal cerca de 60 kg) com psoriasis, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, esclerose múltipla ou lúpus eritematoso sistêmico, cerca de 0,01 mg/kg peso corporal - cerca de 500 mg/kg peso corporal, preferivelmente cerca de 0,1 mg/kg peso corporal - cerca de 50 mg/kg peso corporal, mais preferivelmente cerca de 1 mg/kg peso corporal - cerca de 30 mg/kg peso corporal de um ingrediente
127 /251 ativo (composto (1)) pode ser administrado de uma vez a várias porções por dia.
[00270] O carreador farmaceuticamente aceitável, que pode ser usado para a produção do medicamento da presente invenção, pode ser exemplificado por vários materiais carreadores orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente usados como materiais de preparação, por exemplo, excipiente, lubrificante, agente de ligação e desintegrante para preparações de sólido; ou solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotônico, agente de tamponamento, agente calmante e similares para preparações líquidas. Além disso, quando necessário, aditivos comuns tais como conservante, antioxidante, corante, agente adoçante, adsorvente, agente de umectação e similares também podem ser usados como apropriados em uma quantidade adequada.
[00271] Quando o composto da presente invenção é usado como um emplastro, o emplastro é preparado misturando o composto da presente invenção com um emplastro base geral, de maneira tal que a concentração seja ajustada para cerca de 0,001 a 3% (p/p), preferivelmente cerca de 0,01 a 1% (p/p). A preparação de emplastro preferivelmente compreende uma etapa de preparar pó do composto da presente invenção, e uma etapa de esterilização da formulação. O emplastro é administrado de uma a quatro vezes ao dia, dependendo da condição do paciente.
[00272] Exemplos do emplastro base incluem lanolina purificada, vaselina branca, macrogol, plastibase, parafina líquida e similares.
[00273] Exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silicíco anidro leve e similares.
[00274] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00275] Exemplos do agente de ligação incluem celulose cristalina,
128 /251 açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e similares.
[00276] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, cálcio carboximetilcelulose, sódio carboximetilamido, L-hidroxipropilcelulose e similares.
[00277] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e similares.
[00278] Exemplos do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzil benzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares.
[00279] Exemplos do agente de suspensão incluem agentes tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos tais como polivinil álcool, polivinilpirrolidona, sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares.
[00280] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e similares.
[00281] Exemplos do agente de tamponamento incluem soluções tampões tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e similares.
[00282] Exemplos do agente calmante incluem benzil álcool e similares.
[00283] Exemplos do conservante incluem paraidroxibenzoatos, clorobutanol, benzil álcool, feniletil álcool, deidroácido acético, ácido sórbico e similares.
[00284] Exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico,
129 /251 ar-tocoferol e similares.
[00285] Exemplos do corante incluem corante de alcatrão alimentar solúvel em água (por exemplo, corantes alimentares tais como corante alimentar vermelho No. 2 e No. 3, corante alimentar amarelo No. 4 e No. 5, corante alimentar azul No. | e No. 2 etc.), corante do lago insolúvelo em água (por exemplo, sal alumínio do corante de alcatrão alimentar solúvel em água anteriormente mencionado etc.), corante natural (por exemplo, f-caroteno, clorofila, óxido férrico vermelho etc.) e similares.
[00286] Exemplos do agente adoçante incluem sacarina de sódio, glicirrizinato de dipotássio, aspartame, estévia e similares.
[00287] Exemplos do adsorvente incluem amido poroso, sílicato de cálcio (nome comercial: Florite RE), metassílicato de magnésio e alumina (nome comercial: Neusilin), ácido silicíco anidro leve (nome comercial: Silysia) e similares.
[00288] Exemplos do agente de umectação incluem monostearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol, polioxietilenolauril éter e similares.
[00289] Para a profilaxia ou tratamento de várias doenças, o composto da presente invenção também pode ser usado junto com outros medicamentos. A seguir, um medicamento a ser usado quando o composto da presente invenção é usado junto com outro medicamento é referido como “o agente de combinação da presente invenção”.
[00290] Por exemplo, quando o composto da presente invenção é usado como um inibidor de IRAK-4, inibidor de TLR1-9 (excluindo TLR3), inibidor de IL-1IR, inibidor de IL-18R ou inibidor de IL-33R, pode ser usado em combinação com os seguintes medicamentos.
(1) medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAIDs) (1) NSAIDs clássicos alcofenac, —aceclofenac, sulindac, tolmetin, etodolac,
130 /251 fenoprofen, ácido tiaprofênico, ácido meclofenâmico, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, nabumeton, acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, diclofenaco de sódio, loxoprofeno de sódio, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxen, oxaprozinc, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafeninc, piroxicam, epirizol, tiaramida cloridrato, zaltoprofeno, gabexato mesilato, camostate mesilato, ulinastatina, colchicina, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, aurotiomalato de sódio, hialuronato de sódio, sal de sodioicilato, cloridrato d emorfina, ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, oximorfona ou um sal do mesmo e similares.
(ii) inibidor de ciclooxigenase (inibidor seletivo de COX-1, inibidor seletivo de COX-2 etc.)
[00291] Derivados de ácido salicílico (por exemplo, celecoxib, aspirina), etoricoxib, valdecoxib, diclofenaco, indometacina, loxoprofen e similares.
(111) NSAIDs que liberam óxido nítrico.
(iv) inibidor de JAK tofacitinib, ruxolitinib e similares.
(2) Medicamentos anti-reumáticos que modificam a doença (DMARDSs) (1) Preparação dourada auranofina e similares.
(ii) penicilamina D-penicilamina e similares.
(iii) preparação de ácido aminossalicílico sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, balsalazida e similares.
(1v) medicamento antimalária cloroquina e similares.
131/25] (v) inibidor de síntese de pirimidina leflunomida e similares.
(vi) prograf (3) Medicamento anti-citocina (1) medicamento protéico (1) inibidor de TNF etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, PASSTNF-a, receptor solúvel de TNF-a, proteína de ligação de TNF-a, anticorpo anti-TNF-a e similares.
(11) inibidor de interleucina-] anaquinra (agonista do receptor interleucina-l1), receptor solúvel de interleucina-1 e similares.
(iii) inibidor de interleucina-6 tocilizumab (anticorpo do receptor anti-interleucina-6), anticorpo do receptor anti-interleucina-6 e similares.
(1v) medicamento interleucina-10 interleucina-10 e similares.
(v) inibidor de interleucina-12/23 ustekinumab, briakinumab (anticorpo anti-interleucina-12/23) e similares.
(ID) Medicamento non-proteína (1) inibidor de MAPK BMS-582949 e similares.
(11) modulador de gene inibidor de molécula envolvido na transdução de sinal, tal coo NF-K, NF-KB, IKK-1,IKK-2, AP-1 e similares, e similares.
(ii) inibidor da produção de citocina iguratimod, tetomilast e similares.
(iv) inibidor da enzima que converte TNF-a
(v) inibidor da enzima que converte interleucina-1B VX-765 e similares.
(vi) antagonista de interleucina-6 HMPL-004 e similares.
(vii) inibidor de interleucina-8 Antagonista de IL-8, antagonista de CXCRI & CXCR2, reparixina e similares.
(viii) antagonista de quimiocina Antagonista de CCR9 (CCX-282, CCX-025), antagonista de MCP-1 e similares.
(ix) antagonista do receptor interleucina-2 denileukin, diftitox e similares.
(x) vacinas terapêuticas Vacina TNF-a e similares.
(xi) medicamento de terapia de gene
[00292] Medicamentos de terapia de gene que objetivam na promoção da expressção de gene com uma ação anti-inflamatória tal como interleucina- 4, interleucina-10, receptor solúvel interleucina-1, receptor solúvel TNF-a e similares.
(xii) composto antisenso ISIS 104838 e similares.
[00293] (4) inibidor integrina natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007 e similares.
(5) imunomodulador (imunosupressor) metotrexato, ciclofosfamida, MX-68, dicloreto atiprimod, BMS-188667, CKD-461, rimexolona, ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, azatiopurina, antilinfócito sérico, imunoglobulina normal sulfatada liofilizada, eritropoietina, fator estimulador de colônia, interleucina, interferon e
133/25] similares.
(6) esteroide dexametasona, hexestrol, metimazol, betametasona, triamcinolona, triancinolona acetonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, predonisolona, metilpredonisolona, acetato de cortisona, hidrocortisona, fluormetolona, dipropionato de beclometasona, estriol e similares.
(7) inibidor de enzima que converte angiotensina enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril e similares.
[00294] (8) Antagonista do receptor angiotensina II candesartan, candesartan cilexetil, azilsartan, azilsartan medoxomil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan e similares.
(9) medicamento diurético hidroclorotiazida, espironolactona, furosemida, indapamida, bendrofluazida, ciclopentiazida e similares.
(10) medicamento cardiotônico digoxin, dobutamina e similares.
(11) antagonista do B receptor carvedilol, metoprolol, atenolol e similares.
(12) Sintetizador de Ca MCC-135 e similares.
(13) antagonista do canal de Ca nifedipina, diltiazem, verapamil e similares.
(14) medicamento anti-plaquetas, anticoagulator heparina, aspirina, warfarina e similares.
(15) inibidor de HMG-CoA redutase atorvastatina, sinvastatina e similares.
[00295] (16) contraceptivo (1) hormônio sexual ou derivados deste
134 /251 gestagênio ou um derivado do mesmo (progesterona, 170- hidróxi progesterona, medroxiprogesterona, medroxiprogesterona acetato, noretisterona, noretisterona enantato, noretindrona, noretindrona acetato, noretinodrel, levonorgestrel, norgestrel, etinodiol diacetato, desogestrel, norgestimate, gestodena, progestina, etonogestrel, drospirenona, dienogest, trimegestona, nestorona, acetato de clormadinona, mifepristona, nomegestrol acetato, Org-30659, TX-525, EMM-310525) ou um agente de combinação de um gestagênio ou um derivado do mesmo e um estrogênio ou um derivado do mesmo (estradiol, estradiol benzoato, estradiol cipionato, estradiol dipropionato, estradiol enantato, estradiol hexaidrobenzoato, estradiol fenilpropionato, —estradiol undecanoato, estradiol valerato, estrona, etinilestradiol, mestranol) e similares.
(11) antiestrogênio ormeloxifeno, mifepristona, Org-33628 e similares.
(11) espermatocida ushercell e similares.
[00296] (17) outros (1) inibidores de célula T (11) inibidor de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) micofenolato mofetil e similares.
(111) inibidor de molécula de adesão ISIS-2302, inibidor seletina, ELAM-1, VCAM-I, ICAM-! e similares.
(iv) talidomida (v) inibidor de catepsina (vi) inibidor de matriz metaloprotease (MMPs) V-85546 e similares.
(vii) inibidor de glicose-6-fosfato desidrogenase (viii) inibidor de di-hidroorotato desidrogenase (DHODH)
(ix) inibidor de fosfodiesterase IV(PDE IV) roflumilast, CG-1088 e similares. (x) inibidor de fosfolipase A, (xi) inibidor de iNOS VAS-203 e similares. (xii) medicamento que estimula microtúbulo paclitaxel e similares. (xiii) inibidor de microtúbulo reumacon e similares. (xiv) antagonista de MHC classe II (xv) agonista de prostaciclina iloprost e similares. (xvi) antagonista de CD4 zanolimumab e similares. (xvii) antagonista de CD23 (xviii) antagonista de receptor LTB4 DW-1305 e similares. (xix) inibidor de 5-lipoxigenase zileuton e similares. (xx) inibidor de colinesterase galantamina e similares. (xxi) inibidor de tirosine quinase Inibidor de Tyk2 (WO2010142752) e similares. (xxii) inibidor de catepsina B (xxiii) inibidor de adenosina desaminase pentostatina e similares. (xxiv) estimulador de osteogênese (xxv) inibidor de dipeptidilpeptidase (xxvi) agonista de colágeno
136 /251 (xxvii) creme de capsaicina (xxviii) derivado de ácido hialurônico sinvisc (hilan G-F 20), ortovisc e similares.
(xxix) glucosamina sulfato (xxx) amiprilose (xxxi) inibidor de CD-20 rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab e similares.
(xxxii) inibidor de BAFF belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 e similares.
(xxxiil) inibidor de CD52 alemtuzumab e similares.
(xxxiv) inibidor de IL-17 secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 e similares.
[00297] Outros medicamentos concomitantes além dos mencionados anteriormente incluem, por exemplo, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente antiprotozoário, antibiótico, antitussígeno e medicamento expectorante, “sedativo, anestésico, medicamento antiúlceray agente antiarritímico, — medicamento — diurético — hipotensivo, —anticoagulante, tranquilizante, —antipsicótico, “medicamento — antitumor, medicamento hipolipidêmico, — relaxante — muscular, medicamento — antiepilético, antidepressivo, — medicamento — antialérgico, estimulantes — cardíacos, medicamento terapêutico para arritimia, vasodilador, vasoconstritor, diurético hipotensivo, medicamento terapêutico para diabetes, antinarcótico, vitamina, derivado de vitamina, antiasmático, agente terapêutico para polaquiuria/anischuria, medicamento antiprurítico, agente terapêutico para dermatite atópica, agente terapêutico para rinite alérgica, hipertensivo, antagonista ou anticorpo para endotoxina, inibidor de transdução de sinal, inibidor de mediador da atividade inflamatória, anticorpo para inibir mediador
137 /251 da atividade inflamatória, inibidor de mediador de atividade anti-inflamatória, anticorpo para inibir mediador de atividade anti-inflamatória e similares. Exemplos específicos deste incluem os seguintes.
(1) Agente antibacteriano (1) medicamento sulfa sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, salazosulfapiridina, sulfadiazina de prata e similares.
(ii) agente antibactariano quinolona Ácido nalidíxico, tri-hidrato de ácido pipemídico, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosilato de tosufloxacina, cloridrato de ciprofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina e similares.
(iii) antitísico isoniazida, etambutol (cloridrato de etambutol), ácido p- aminossalicílico (p-aminossalicilato de cálcio), pirazinamida, etionamida, protionamida, rifampicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de canamicina, ciclosserina e similares.
(iv) medicamento para bactperia resistente ao ácido diafenilsulfona, rifampicina e similares.
(v) medicamento antiviral idoxuridina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir e similares.
(vi) agente anti-HIV agente zidovudina, didanosina, zalcitabina, sulfato de indinavir etanolato, ritonavir e similares.
(vii) antiepiroqueta (viii) antibiótico Cloridrato — de tetraciclina —ampicilinay piperacilina, gentamicina, — dibecacina, canendomicina, lividomiícina, tobramicina, amicacina, — fradiomícinay —sisomicina, tetraciclinay —oxitetraciclina,
138 /251 rolitetraciclina, doxiciclina, ticarcilina, cefalotina, cefapirina, cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxila, cefamandol, cefotoam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetil, cefuroxima axetil, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidima, cefpiramida, cefsulodina, cefmenoxime, cefpodoxime proxetil, cefpirome, cefozopran, cefepime, cefsulodina, cefmenoxime, cefmetazol, cefminox, cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefotaxime, cefoperazona, ceftizoxime, moxalactam, tienamicina, sulfazecina, aztreonam ou um sal um sal do mesmo, griseofulvina, grupo lancacidina [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885(1985)], composto —azol [2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorfenil)-2-hidróxi-1-metil-3-(1H- 1,2 ,4-triazol-1-il)propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)fenil]-3(2H,4H)- 1,2,4-triazolona, fluconazol, itraconazol e similares] e similares.
(2) antifungal agente (1) antibiótico polietileno (por exemplo, anfotericina B, nistatina, tricomicina) (11) griseofulvina, pirrolnitrina e similares (1li) antagonista do metabolismo citosina (por exemplo, flucitosina) (iv) derivado de imidazol (por exemplo, econazol, clotrimazol, nitrato de miconazol, bifonazol, croconazol) (v) derivado de triazol (por exemplo, fluconazol, itraconazol) (vi) derivado de ácido tiocarbâmico (por exemplo, trinaftol) e similares.
(3) agente antiprotozoário metronidazol, tinidazol, citrato de dietilcarbamazina, cloridrato de quinina, sulfato de quinina e similares.
(4) antitussígeno e medicamento expectorante Cloridrato de efedrina, cloridrato de noscapina, fosfato de codeina, fosfato de di-hidrocodeina, cloridrato de isoproterenol, cloridrato de
139 /251 metilefedrina, —aloclamida, clofedianol, picoperidamina, cloperastina, protocilol, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetebanol, cloridrato de morfina, hidrobrometo de dextrometorfan, cloridrato de oxicodona, fosfato de dimemorfan, hibenzato de tipepidina, citrato de pentoxiverina, cloridrato de clofedanol, benzonatato, guaifenesina, cloridrato de bromexina, cloridrato de ambroxol, acetilcisteína, cloridrato de etil cisteína, carbocisteína e similares.
(5) sedativo Cloridrato de clorpromazina, sulfato de atropine, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, tiopental sódio, tiamilal sódio, nitrazepam, estazolam, flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovaleriluréia, hidrato de cloral, triclofos sódio e similares.
(6) anestésico (6-1) anestésico local Cloridrato de cocaína, cloridrato de procaína, lidocaína, cloridrato de dibucaína, cloridrato de tetracaína, cloridrato de mepivacaína, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de oxibuprocaína, etil aminobenzoato, oxetazaína e similares.
(6-2) anestésico geral (1) anestésico por inhalação (por exemplo, éter, halotano, óxido nitroso, isoflurano, enflurano), (11) anestésico intravenoso (por exemplo, cloridrato de cetamina, droperidol, tiopental sódio, tiamilal sódio, pentobarbital) e similares.
(7) medicamento antiúlcera Cloridrato de histidinay lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina, famotidina, urogastrona, oxetazaina, proglumida, omeprazol, sucralfato, sulpirida, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona, prostaglandina e similares.
(8) agente antiarrítmico
140 /251 (1) bloqueador do canal de sódio (por exemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, lidocaína, mexiletina, fenitoina), (ii) B-bloqueador (por exemplo, propranolol, alprenolol, cloridrato de Dbufetolol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, cloridrato de arotinolol), (111) bloqueador do canal de potássio (por exemplo, amiodarona), (iv) bloqueador do canal de cálcio (por exemplo, verapamil, diltiazem) e similares.
[00298] (9) medicamento diurético hipotensivo brometo de hexametônio, cloridrato de clonidina, hidroclorotiazida, triclormetiazida, furosemida, ácido etacrínico, bumetanida, mefrusida, azosemida, espironolactona, canrenoato de potássio, triantereno, amilorida, acetazolamida, D-manitol, isosorbida, aminofilina e similares.
(10) anticoagulante heparina sódica, citrato de sódio, proteína C ativada, inibidor da via do fator tecidual, antitrombina III, dalteparina sódica, warfarina potássio, argatroban, gabexato, ozagrel sódio, etil icosapentato, beraprost sódio, alprostadil, cloridrato de ticlopidina, pentoxifilina, dipiridamol, tisoquinase, uroquinase, estreptoquinase e similares.
(11) tranquilizantes diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepóxido, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hidroxizina e similares.
(12) antipsicótico Cloridrato de clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, cloridrato de tioridazina, maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de proclorperazina, maleato de levomepromazine, cloridrato de prometazina, haloperidol, bromperidol, espiperona, reserpina, cloridrato de
141 /251 clocapramina, sulpirida, zotepina e similares.
[00299] (13) medicamento antitumor 6-O-(N-cloroacetilcarbamoil)fumazgilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorubicina, adriamicina, neocarzinostatin, citosina arabinosida, fluoruracil, tetraidrofuril-5-fluoruracil, picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexon, glicirrizina, cloridrato de doxorubicina, cloridrato de aclarubicina, cloridrato de bleomicina, sulfato de peplomicina, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, cloridrato de irinotecan, ciclofosfamida, melfalan, busulfan, tiotepa, cloridrato de procarbazina, cisplatina, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostana, fosfestrol, acetato de clormadinona, acetato de leuprorelina, acetato de buserelina e similares.
(14) medicamento hipolipidêmico clofibrato, etil 2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)- fenil]propionato [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38, 2792- 2796], pravastatina, sinvastatina, probucol, bezafibrato, clinofibrato, nicomol, colestiramina, dextran sulfato de sódio e similares.
(15) relaxante muscular pridinol, tubocurarina, pancurônio, cloridrato de tolperisona, carbamato de clorfenesina, Dbaclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona, tizanidina e similares.
(16) medicamento antiepilético fenitoína, —etosuximida, acetazolamida, clordiazepóxido, trimetadiona, carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiame, valproato de sódio, clonazepam, diazepam, nitrazepam e similares.
[00300] (17) antidepressivo imipramina, clomipramina, noxiptilina, fenelzina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de nortriptilina, amoxapina, cloridrato de mianserina,
142/25] cloridrato maprotilina, sulpirida, maleato de fluvoxamina, cloridrato de trazodona e similares.
(18) medicamento antialérgico difenidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metodilamina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, cromoglicato de sódio, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, cloridrato de azelastina, epinastina, cloridrato de ozagrel, hidrato de pranlucaste, seratrodast e similares.
(19) estimulantes cardíacos trans-n-oxocanfor, terefilol, aminofilina, etilefrina, dopamina, dobutamina, — denopamina, —vesnarinona,y anrinona,y pimobendana, ubidecarenona, digitoxin, digoxin, metildigoxin, lanatoside C, G-strofantin e similares.
(20) vasodilador oxifedrina, diltiazem, tolazolina,y hexobendina, bametan, clonidina, metildopa, guanabenz e similares.
(21) vasoconstritor dopamina, dobutamina, denopamina e similares.
(22) diurético hipotensivo Brometo de hexametônio, pentolínio, mecamilamina, ecarazina, clonidina, diltiazem, nifedipina e similares.
(23) medicamento terapêutico para diabetes tolbutamida, clorpropamida, acetoexamida, glibenclamida, tolazamida, acarbose, epalrestat, troglitazona, glucagon, glimidina, glipizida, fenformina, buformina, metformina e similares.
[00301] (24) antinarcótico levalorfan, nalorfine, naloxone ou um sal do mesmo e similares.
[00302] (25) vitaminas lipossolúveis
143 /251 (1) vitamina A: vitamina A,, vitamina A, e retinol palmitato (11) vitamina D: vitamina Di, D2, D3, Da e Ds (1li) vitamina E: o-tocoferol, B-tocoferol, 7y-tocoferol, ôõ- tocoferol, dl-a-tocoferol nicotinato (iv) vitamina K: vitamina K1, K2, Ke K.
(v) ácido fólico (vitamina M) e similares.
(26) derivado vitamínico vários derivados de vitaminas, por exemplo, derivados de vitamina D;3 tal como 5,6-trans-colecalciferol, 2,5-hidroxicolecalciferol, 1-0- hidroxicolecalciferol e similares, derivados de vitamina D,> tal como 5,6-trans- ergocalciferol e similares, e similares.
(27) antiasmático Cloridrato de isoprenalina, sulfato de salbutamol, cloridrato de procaterol, sulfato de terbutalina, cloridrato de trimetoquinol, cloridrato de tulobuterol, sulfato de orciprenalina, hidrobrometo de fenoterol, cloridrato de efedrine, brometo de ipratropio, brometo de oxitropio, brometo de flutropio, teofilina, aminofiline, cromoglicato de sódio, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifen, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, cloridrato de ozagrel, hidrato de pranlucaste, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódio, dipropionato de beclometasona e similares.
(28) agente terapêutico para polaquisuria/anischuria cloridrato de flavoxato e similares.
(29) agente terapêutico para dermatite atópica Cromoglicato de sódio e similares.
[00303] (30) agente terapêutico para rinite alérgica Cromoglicato de sódio, maleato de clorfeniramina, tartarato de alimemazina, fumarato de clemastina, cloridrato de homoclorciclizina, fexofenadina, mequitazina e similares.
144 /251 (31) hipertensivo dopamina, dobutamina, denopamina, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatoside C, G-strofantina e similares.
(32) outros hidroxicam, diacereina, acetato de megestrol, nicergolina, prostaglandinas e similares.
[00304] Para uso combinado, o tempo de administração do composto da presente invenção e o medicamento concomitante não é restrito, e o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante pode ser administrado a um sujeito de administração simultaneamente, ou pode ser administrado em tempos diferentes. A dosagem do medicamento concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada, e pode ser selecionada apropriadamente dependendo do sujeito que será administrado, via de administração, doença, combinação e similares.
[00305] A forma de administração do uso combinado não é particularmente limitada, e o composto da presente invenção e um medicamento — concomitante — precisam apenas ser combinados em administração. Exemplos de tal modo de administração incluem os seguintes: (1) administração de uma preparação única obtida processando simultaneamente o composto da presente invenção e o medicamento concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foram produzidos - separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foram produzidos separadamente, por diferentes vias de administração, (5) administração de dois tipos de
145 /251 preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foram produzidos separadamente, por diferentes vias de administração de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, ou na ordem reversa) e similares.
[00306] A razão de mistura do composto da presente invenção e um medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser selecionada adequadamente com base no sujeito de administração, via de administração, doença e similares.
[00307] Por exemplo, embora o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção possa variar dependendo da forma de preparação, é em geral cerca de 0,01 - 100% em peso, preferivelmente cerca de 0,1 - 50% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 - 20% em peso, da preparação completa.
[00308] O teor do medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção varia, dependendo da forma de preparação, e é generalmente cerca de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente cerca de 0,1 a 50% em peso, preferivelmente de maneira adicional cerca de 0,5 a 20% em peso, da preparação total.
[00309] Embora o teor do aditivo tal como um carreador e similares no agente de combinação da presente invenção varie, dependendo da forma de uma preparação, é em geral cerca de 1 a 99,99% em peso, preferivelmente cerca de 10 a 90% em peso, com base na preparação.
[00310] Quando o composto da presente invenção e o medicamento concomitante são preparados separadamente, o mesmo teor pode ser adotado.
[00311] A dose do agente de combinação varia dependendo do tipo do composto da presente invenção, via de administração, sintoma, idade dos pacientes e similares. Por exemplo, para administração oral aos pacientes (peso corporal cerca de 60 kg) com psoriasis, artrite reumatoide, doença
146 /251 inflamatória intestinal, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, esclerose múltipla ou lúpus eritematoso sistêmico, cerca de 0,1 mg/kg peso corporal - cerca de 50 mg/kg peso corporal, preferivelmente cerca de 1 mg/kg peso corporal — cerca de 30 mg/kg peso corporal, de composto (1) pode ser administrado de uma a várias porções por dia.
[00312] A dose da composição farmacêutica da presente invenção como uma preparação de liberação contínua varia, dependendo do tipo e teor do composto (1), forma de dosagem, período de liberação do medicamento contínuo, animal submetido à administração (por exemplo, mamíferos tais como camundongo, rato, hamster, guinea pig, coelho, gato, cachorro, bovino, cavalo, suino, ovelha, macaco, humano etc.), e objetivo da administração. Por exemplo, para aplicação por administração parenteral, cerca de 0,1 a cerca de 100 mg de composto (1) precisa ser liberado a partir da preparação administrada por | semana.
[00313] Qualquer quantidade do medicamento concomitante pode ser adotada, contanto que os efeitos colaterais não causem nenhum problema. À dosagem diária em termos do medicamento concomitante varia dependendo da gravidade, idade, sexo, peso corporal, diferença de sensibilidade do sujeito, período de administração, intervalo e natureza, farmacologia, tipo da preparação farmacêutica, tipo de ingrediente eficiente, e similares, e não particularmente restrito, e a quantidade de um medicamento é, no case de administração oral, por exemplo, em geral cerca de 0,001 a 2.000 mg, preferivelmente cerca de 0,01 a 500 mg, preferivelmente de maneira adicional cerca de 0,1 a 100 mg, por 1 kg de um mamífero e isto é em geral administrado uma vez a 4 vezes, dividido em um dia.
[00314] Quando o agente de combinação da presente invenção é administrado, o composto da presente invenção e o medicamento concomitante pode ser administrado simultaneamente, ou pode ser administrado de uma maneira escalonada. Quando administrado em um
147 /251 intervalo de tempo, o intervalo varia dependendo do ingrediente eficiente, forma de dosagem e método de administração e, por exemplo, quando o medicamento concomitante é administrado primeiro, um método no qual o composto da presente invenção é administrado em uma faixa de tempo de 1 minuto a 3 dias, preferivelmente de 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora, após a administração do medicamento concomitante é um exemplo. Quando o composto da presente invenção é administrado primeiro, um método no qual o medicamento concomitante é administrado em uma faixa de 1 minuto a 1 dia, preferivelmente de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora após a administração do composto da presente invenção é um exemplo. Exemplos
[00315] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir se referindo aos exemplos, exemplos experimentais e exemplos de formulação, que não devem ser interpretados como limitantes, e a invenção pode ser alterada no escopo da presente invenção.
[00316] Nos exemplos a seguir, a “temperatura ambiente” em geral significa cerca de 10ºC a cerca de 35ºC. As razões indicadas para solventes mistos são razões mistas de volume, a menos que de outra forma especificada. % significa % em peso, a menos que de outra forma especificada.
[00317] Em cromatografia em coluna de sílica gel, NH significa uso de sílica gel ligada à aminopropilsilano, e Diol significa uso de sílica gel ligada à 3-(2,3-di-hidroxipropoxi)propilsilano. Em HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), C18 significa uso de sílica gel ligada à octadecil. As razões de solventes de eluição são razões mistas de volume, a menos que de outra forma especificada.
[00318] Nos exemplos, as seguintes abreviações são usadas. mp: ponto de fusão MS: espectro de massa
148 /251 M: mol concentração CDCIl;3: deuteroclorofórmio DMSO-ds: deuterodimetil sulfóxido RMN 'H: Ressonância magnética nuclear de próton LC/MS: espectrômetro de massa cromatográfica líquida ESI: Ionização por aspersão de elétrons APCL: ionização química por pressão atmosférica DME: 1,2-dimetoxietano DMA: N,N-dimetilacetamida HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorfosfato HOBt: 1-hidroxibenzotriazol THE: tetraidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida TFA: ácido trifluoracético LHMDS: lítio hexametildisilazida n-: normal s-: secondário t-: terciário
[00319] RMN 'H foi medida por Fourier-transform tipo RMN. Para a análise, ACD/SpecManager (nome comercial) e similares foram usados. Picos com prótons muito suaves tais como um grupo hidróxi, um grupo amino e similares não são descritos.
[00320] MS foi medido por LC/MS. Como método de ionização, método ESI ou método APCI foi usado. Os dados indicam estes valores reais medidos (encontrado). Em gerasl, picos de fon molecular ((M+H]J*, [M-H] e similares) são observados. Por exemplo, no case de um composto com um grupo terc-butoxicarbonil, um pico após a eliminação de um grupo terc- butoxicarbonil ou grupo terc-butil pode ser observado como um fragmento de
149 /251 íon. No case de um composto com um grupo hidróxi, um pico após a eliminação de HO pode ser observado como um fragmento de fon. No case de um sal, um pico de fon molecular ou pico de fragmento de fon de forma livre é generalmente observado.
[00321] A unidade de concentração de amostra (c) para a rotação ótica ([alp) é g/100 mL.
[00322] O valor de análise elementar (Anal.) foi descrito como valor calculado (Calcd) e valor real medido (Encontrado).
Exemplo 1 N-(3-((48)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida hidrato A) (4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin- 2-ona
[00323] Uma solução de 3-iodo-l-metil-1IH-pirazol (1,7 g), (4S)-4- ((terc-butil(dimetil)silil)oxi pirrolidin-2-ona (1,8 g), cobre(D) iodeto (315 mg), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,36 mL) e fosfato de tripotássio (3,5 g) em ciclopentil metil éter (34 mL) foi agitada por toda a noite a 120ºC. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (2,1 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 295,9.
B) (4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-(1-metil-4-nitro-1 H- pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00324] À uma solução de (4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-(1- metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (2,07 g) em anidrido acético (21 mL) foi adicionada uma solução de ácido nítrico fumegante (0,58 mL) em anidrido
150 /251 acético (21 mL), e a mistura foi agitada por 1,5 hora com refrigeração. À mistura de reação foram adicionadas água gelada e solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,9 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 341,0.
[00325] C) (48S)-1-(4-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-11)-4-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)pirrolidin-2-ona Uma mistura de (4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-(1- metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (2,7 g), paládio-carbono a 10% (0,85 &), THF (27 mL) e metanol (27 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título (2,3 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 310,9.
D) terc-butil (4-bromopiridin-2-il)carbamato
[00326] À uma suspensão de 4-bromopiridin-2-amina (45 g) em terc- butanol (336 mL) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (84 mL) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas, e o precipitado foi coletado por filtração. O líquido mãe foi concentrado em pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em hexano, e o sólido foi coletado por filtração. Os sólidos coletados foram combinados, lavados com di- isopropil éter, e secos em pressão reduzida para fornecer o composto título (56 g). Os filtrados foram combinados, e concentrados em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (6,4 g).
MS (ESI+), encontrado: 217.0.
151/25] E) terc-butil (4-bromopiridin-2-il)(2,2,2-trifluoretil)carbamato
[00327] À uma mistura de terc-butil (4-bromopiridin-2-il )carbamato (1,5 g), carbonato de césio (2,7 g) e DMF (15 mL) foi adicionado 2,2,2- trifluoretil trifluormetanossulfonato (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (2,0 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) ô 1.54 (9H, s), 4.78 (IH, d, J =
8.8 Hz), 4.82 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.23 (IH, dd, J=5.4, 1,7 Hz), 7.96 (IH, s),
8.17 (1H, d, J=5.4 Hz).
F) terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDpiridin-2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato À uma solução de terc-butil (4-bromopiridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato (2,0 g), bis(pinacolato)diboro (2,2 g) e acetato de potássio (1,1 g) em DMF (30 mL) foi adicionada dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (394 mg). A mistura de reação foi agitada a 80ºC por 2 horas em atmosfera de nitrogênio, diluída com etil acetato, lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Diol, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (2,0 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;3) 6 1.35 (12H, s), 1.52 (9H, s), 4.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76-4.80 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =4.6, 1.0 Hz).
G) etil 2-O-((tere-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxilato
152/25]
[00328] À uma mistura de terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (15 g), etil 2- bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (9,0 g), carbonato de césio (23 g), água (20 mL) e DME (80 mL) foi adicionada dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (1,3 g). A mistura de reação foi agitada a 80ºC por 16 horas em atmosfera de nitrogênio, diluída com etil acetato, lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (13 g).
MS (ESI+), encontrado: 359,9.
H) ácido 2-(2-((terce-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico
[00329] À uma solução de etil 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxilato (13 g) em etanol (100 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (30 mL). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, diluída com água, acidificada com ácido clorídrico IM, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi lavado com di- isopropil éter, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (10
E RMN 'H (400 MHz, CDCI;3) ô 1.56 (9H, s), 4.83 (IH, d, J =
8.8 Hz), 4.87 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz), 8.39 (IM, s),
8.44 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J =5.1, 0.7 Hz).
D terc-butil (4-(4-((3-((4S8)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)|carbamato
[00330] À uma solução de (48)-1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-
((terc-butil(dimetil)silil)oxi)pirrolidin-2-ona (23 g) e ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (29 g) em DMF (50 mL) foram adicionados HATU (34 g) e di isopropiletilamina (3,9 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e o sólido obtido foi lavado com um solvente misto de etil acetato/hexano (1:1), e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (3,3 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 680,3.
JD N-(3-((48)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida hidrato
[00331] Uma solução de terc-butil (4 (4-((3-((4S)-4-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (3,3 g) e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (30 mL) em metanol (8,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (10 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 min. À mistura de reação foi diluída com etil acetato (40 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etil acetato, e seco em pressão reduzida. Uma mistura do sólido obtido, Amberlyst A21 (marca registrada) (45 g) e metanol (300 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 15 min, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de THF/etil acetato/hexano. O sólido obtido
154 /251 (1,4 g) foi suspenso em água (150 mL), e a solução foi agitada por toda a noite a 50ºC. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (1,4 g).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2.32-2.45 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=17.1,6.1 Hz), 3.71 (1H, d, J= 11.2 Hz), 3.81 3H, s), 4.08 (1H, dd, J =
11.2, 4.9 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 5.42 (1H, d, J =3.7 Hz),
7.12-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.21-8.31 2H, m), 8.89 (IH, s),
11.00 (IH, s).
Anal. calculado C; 4721, H; 417, N; 20,28% (CioHi8gN704F3,H2O) Encontrado. C; 47,46, H; 4,14, N; 20,33% Exemplo 2 N-(1-metil-3-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-11)-2- (2-((2,2,2-trifluoretil )Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) 3-metil-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona À uma solução de 1-(1-metil- IH-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (1,5 8) em THF (60 mL) foi adicionada solução de LHMDS THF 1,3 M (7,3 mL) a -78ºC, e a mistura foi agitada a -78ºC por 1 hora. Iodometano (0,60 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (927 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 179,8.
B) 3-metil-1-(1-metil-4-nitro- 1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona À uma solução de 3-metil-1-(1-metil-1IH-pirazol-3- il) pirrolidin-2-ona (97 mg) em anidrido acético (1,2 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (45 uL) com refrigeração, e a mistura foi agitada com refrigeração por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (53 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 225,1 C) terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)- 1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00332] Uma mistura de 3-metil-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3- iDpirrolidin-2-ona (53 mg), paládio-carbono a 10% (25 mg), THF (2,0 mL) e metanol (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. À uma solução do resíduo obtido, ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (92 mg) e HATU (108 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,12 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (133 mg).
MS (ESI+), encontrado: 464,2.
D) N-(I-metil-3-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-11)-1H-pirazol-4- 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00333] Uma mistura de terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(3-metil-2-
156 /251 oxopirrolidin-1-11)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2- 11)(2,2,2-trifluoretil )carbamato (133 mg), solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (3,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e uma mistura do sólido obtido, Amberlyst A21 (marca registrada) (200 mg) e metanol (5.0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (22 mg).
RMN !'H (400 MHz, DMSO-ds) ô 1.25 3H, d, J = 7.1 Hz), 1,74-1,88 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.76-3.91 (5H, m),
4.17-4.31 2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.61 (1H, t, J =6.6 Hz), 8.21-8.28 (2H, m), 8.88 (1H, s), 10.97 (IH, s).
Exemplo 3 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) 4-((benziloxi)metil)-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2- ona
[00334] À uma solução de 4-((benziloxi)metil)pirrolidin-2-ona (836 mg), 3-iodo-1-metil-1 H-pirazol (856 mg), cobre() iodeto (80 mg) e fosfato de tripotássio (1,7 g) em ciclopentil metil éter (20 mL) foi adicionada N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (87 uL). À mistura de reação foi agitada a 120ºC por 22 horas, e diluída com etil acetato, e solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,1 g).
157 /251 MS (ESI+): [M+H]* 286.3.
B) 4-((benziloxi)metil)-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona
[00335] À uma mistura de ácido nítrico fumegante (0,32 mL) e anidrido acético (5.0 mL) foi adicionada 4-((benziloxi)metil)-1-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (1,1 g) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada com refrigeração por 1 hora, água foi adicionada a esta, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,1 g).
MS (EST+): [M+H]* 331,0.
C) terc-butil (3-(4-((benziloxi)metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00336] À uma mistura de 4-((benziloxi)metil)-1-(1-metil-4-nitro-1 H- pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (1,1 g), di-terc-butil dicarbonato (0,95 mL), trietilamina (0,71 mL), THF (8,0 mL) e metanol (8,0 mL) foi adicionada paládio-carbono a 10% (156 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,0 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;s) 5 1.48 (9H, s), 247 (1H, dd, J =
17.4, 6.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.4, 9.0 Hz), 2.76-2.88 (1H, m), 3,52 2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 10.8, 5.9 Hz), 4.04 (IH, dd, J =
10.8, 8.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.28-7.39 (SH, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, brs).
D) terc-butil (4-(4-((3-(4-((benziloxi)metil)-2-oxopirrolidin-1- i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2-
158 /251 trifluoretil)carbamato
[00337] À uma solução de terc-butil (3-(4-((benziloxi)metil)-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato (114 mg) em metanol (3,0 mL) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4 (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. À uma solução do resíduo, HATU (128 mg) e ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxílico (125 mg) em DMF (5.0 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,15 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título como um produto bruto. Este composto foi usado na etapa a seguir sem purificação adicional.
E) terc-butil (4-(4-((3-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-1-i1)- 1-metil-1 H-pirazol-4-ilJcarbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00338] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(4-((benziloxi)metil)-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (191 mg) obtida na etapa D do exemplo 3 em um solvente misto de THF (3,0 mL) e metanol (5,0 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10% (41 mg). A mistura de reação foi agitada a 60ºC por 6 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (96 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 580,2.
159 /251 F) terc-butil (4-(4-((3-(4-formil-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00339] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(4-(hidroximetil)-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (94 mg) em acetonitrila (3,0 mL) foi adicionado Dess-Martin periodinano (100 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi filtrada por meio de sílica gel camada, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa a seguir sem purificação adicional.
G) terc-butil (4-(4-((3-(4-((dimetilamino)metil)-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato
[00340] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(4-formil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (94 mg) obtida na etapa F do exemplo 3, solução de dimetilamina THF 2M (0,12 mL) e ácido acético (14 uL) em THF (5,0 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (69 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (71 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 607,0.
H) N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-
160 /251 4-carboxamida
[00341] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(4- ((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (71 mg) em metanol (2,0 mL) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol, a suspensão foi basidificada com metóxido de sódio, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (51 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 8 2.26-2.44 (3H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.32 (6H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 3.80 3H, s), 3.91-3.99 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.64 (1H, t, J =6.6 Hz), 8.24 (IH, d, J = 5.4 Hz), 8.26 (IH, s), 8.88 (IH, s), 11.03 (1H,s).
Exemplo 4 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-11)-1,3- oxazol-4-carboxamida A) 4-((benziloxi)metil)-3,3-dimetil-1-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona
[00342] À uma solução de 4-((benziloxi)metil)-1-(1-metil-1 H-pirazol- 3-il)pirrolidin-2-ona (499 mg) e iodometano (0,32 mL) em THF (10 mL) foi adicionada solução de LHMDS THF 1,3M (3,3 mL) com refrigeração. À mistura de reação foi agitada com refrigeração por 1 hora, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi
161 /251 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (459 mg).
MS (EST+): [M+H]* 313,9. B) 4-((benziloxi)metil)-3,3-dimetil-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona
[00343] À uma mistura de 4-((benziloxi)metil)-3,3-dimetil-1-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (459 mg) e anidrido acético (3,0 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (0,12 mL) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada com refrigeração por 1 hora, água foi adicionada a esta, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (343 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 359.3.
C) terc-butil (3-(4-hidroximetil-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 11)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00344] À uma solução de 4-((benziloxi)metil)-3,3-dimetil-1-(1-metil- 4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (343 mg) e di-terc-butil dicarbonato (0,27 mL) em metanol (10 mL) foi adicionada paládio-carbono a 10% (107 mg). A mistura de reação foi agitada a 50ºC por 4 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (176 mg).
RMN 'H (300 MHz, CDCI;) ô 1.15 3H, s), 1.33 3H, s), 1.49 (9H, s), 1,81-1,91 (1H, m), 2.35-2.49 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 10.6, 8.0 Hz),
3.73-3.78 (4H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.6, 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 8.63 (1H, brs).
D) terc-butil (3-(4-formil-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-
162/25] metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00345] À uma solução de terc-butil (3-(4-hidroximetil-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato (174 mg) em acetonitrila (5,0 mL) foi adicionado Dess-Martin periodinano (348 mg). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa a seguir sem purificação.
E) terc-butil (3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00346] À uma solução de terc-butil (3-(4-formil-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato (173 mg) obtida na etapa D do exemplo 4, solução de dimetilamina THF 2M (0,39 mL) e ácido acético (30 uL) em THF (5,0 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (220 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e then HPLC (C1I8, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)), e a fração obtida foi concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto título (112 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;) ô 1.09 3H, s), 1.29 3H, s), 1.48 (9H, s), 2.24 (6H, s), 2.32-2.43 3H, m), 3,53-3.61 (IH, m), 3.74 GH, s),
3.93-4.00 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.66 (1H, brs).
F) terc-butil (4-(4-((3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-
163 /251 2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato
[00347] À uma solução de terc-butil (3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3- dimetil-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamato (109 mg) em metanol (3.0 mL) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. À uma solução do resíduo, HATU (140 mg) e ácido 2-(Q-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxílico (128 mg) em DMF (5.0 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,16 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, el acetato/hexano), e a seguir cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (136 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 6 1.15 3H, s), 1.38 GH, s), 1.55 (9H, s), 2.25 (6H, s), 2.34-2.51 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J = 10.6, 8.9 Hz), 3.82 3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 10.9, 7.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.87 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.31-8.36 (2H, m), 8.50 (1H, d, J =5.1 Hz), 11.33 (IH, Ss).
G) N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin- 1-i1)-1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3- oxazol-4-carboxamida
[00348] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(4-((dimetilamino) metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)- 1,3-0xazol-2-il)piridin-2-i1) (2,2,2-trifluoretil)carbamato (134 mg) em metanol (3.0 mL) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20
164 /251 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etil acetato, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etl acetato/hexano), e a seguir HPLC (CI18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)), e a fração obtida foi concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto título (45 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) ô 1.16 3H, s), 1.38 GH, s), 2.25 (6H, s), 2.35-2.51 3H, m), 3,59-3.67 (IH, m), 3.82 (3H, s), 3.97-4.06 (IH, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34 (IH, dd, J=5.3, 1.3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J =5.3, 0.6 Hz), 8.30 (IH, s), 1131 (IH, s).
Exemplo 5 N-(1-metil-3-((48)-4-(metilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) 2-(1I-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-11)-1H-isoindol-1,3(2H)- diona
[00349] À uma solução de 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (1,5 g) em THF (75 mL) foi adicionado anidrido ftálico (2.2 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por | hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em anidrido acético (50 mL), e a solução foi agitada a 80ºC por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada, ácido nítrico fumegante (0,68 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada com refrigeração por 1 hora, e aqueceu naturalmente em temperatura ambiente. Ácido nítrico fumegante (0.66 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi resfriada a 0ºC, solução aquosa de hidróxido de sódio 8M foi adicionada a
165 /251 esta, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto título (2,2 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;s) 5 4.04 (3H, s), 7.84 (2H, dd, J =
5.5, 3.1 Hz), 8.00 (2H, dd, J=5.5,3.1 Hz), 828 (IH, s).
B) terc-butil (3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindo]l-2-i1)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00350] À uma solução de 2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-i1)-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (2,2 g) em metanol (41 mL) foram adicionados paládio-carbono a 10% (864 mg) e di-terc-butil dicarbonato (2,8 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (2,1 g).
MS (ESI+), encontrado: 243,1.
OC) terc-butil (3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato
[00351] À uma solução de terc-butil (3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)-1-metil- 1 H-pirazol-4-i1)carbamato (1,8 g) em metanol (26 mL) foi adicionada monoidrato de hidrazina (0,38 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,1 g).
MS (ESI+), encontrado: 157,1.
D) benzil ((2S)-4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)-1-hidróxi-4-oxobutan-2-il)carbamato
[00352] À uma solução de terc-butil (3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- il)carbamato (1,0 g), ácido (3S)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutanóico (1,5 g) e HATU (2,2 g) em DMF (24 mL) foi adicionada di- isopropiletilamina (1,2 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura
166 /251 foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer um produto bruto (2,6 g). À uma suspensão de boroidreto de lítio (0,26 g) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução do produto bruto (2,2 g) em metanol (10 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi extraído com etil acetato, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,6 g.
MS (ESTI+): [M+H]* 448,7.
E) benzil ((3S)-1-(4-((terc-butoxicarbonil)Jamino)-1-metil-1H- pirazol-3-11)-5-oxopirrolidin-3-11)carbamato
[00353] À uma mistura de benzil ((2S8)-4-((4-((terc- butoxicarbonil)amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino)-1-hidróxi-4-oxobutan- 2-il)carbamato (1,6 g), tri-n-butilfosfino (1,3 mL), tolueno (18 mL) e THF (6,0 mL) foi adicionada solução de dietil azodicarboxilato tolueno 40% (1,8 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 60ºC por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,3 g).
MS (ESI+), encontrado: 330,1.
F) benzil (3S)-1-(4-(((2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4-1l)carbonil)Jamino)-1-metil-1H- pirazol-3-11)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato
[00354] Uma mistura de benzil (3S)-1-(4-((terc-
167 /251 butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato (1,3 g) e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora, e o solvente evaporou em pressão reduzida. À uma solução do resíduo, ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (1,2 g) e HATU (14 g) em DMF (16 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (2,7 mL). A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, e vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,0 g).
MS (ESI+): [M+H]* 699,2.
G) terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00355] À uma mistura de benzil ((3S)1-(4-(((2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4- il)carbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-11)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato (1,0 g), THF (7,2 mL) e metanol (7,2 mL) foi adicionada paládio-carbono a 10% (154 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título (817 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 565,1.
H) N-(lI-metil-3-((48)-4-(metilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida.
168 /251
[00356] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (83 mg) em THF (0,73 mL) foi adicionada formalina 37% (32 uL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, boroidreto de sódio (28 mg) e metanol (0,73 mL) foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada com refrigeração por | hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em TFA (0,70 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (19 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J =17.1,3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=17.1,7.2 Hz), 3.35-3,41 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.6, 3.1 Hz), 3.81 3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.64 (1H,t, J=6.6 Hz),
8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.26 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.02 (IH, s).
Exemplo 6 N-(1-metil-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-1 H-pirazol-4-11)-2-(2- ((2,2,2-trifluoretil )Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) N-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-11)-4-clorobutanamida
[00357] À uma solução de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (310 mpg) e trietilamina (0,37 mL) em THF (8,8 mL) foi adicionada cloreto de 4- clorobutanoil (0,22 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 30 min. À mistura de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título (456 mg).
MS (EST+): [M+H]* 280,0.
169 /251 B) 1-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00358] À uma solução de N-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-4- clorobutanamida (456 mg) em DMF (8.1 mL) foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (72 mg) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 30 min. À mistura de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (114 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 244,0.
Co) terc-butil (4-(4-carbamoil-1,3-oxazol-2-il)piridin-2- 11)(2,2,2-trifluoretil Jcarbamato
[00359] À uma solução de ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxílico (519 mg) e 1- hidroxibenzotriazol sal de amônio (306 mg) em DMF (6,7 mL) foi adicionada cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (385 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Di-isopropil éter foi adicionado a esta, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto título (519 mg).
MS (EST): [M-H], 385,1.
D) terc-butil — (4-(4-((1-metil-3-(2-oxopirrolidin-1-i11)-1H- pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00360] Uma solução de 1-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3- il) pirrolidin-2-ona (59 mg), terc-butil (4-(4-carbamoil-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (93 mg), cobre(D) iodeto (4,6 mg), NI N2- dimetiletano-1,2-diamina (5,1 uL) e fosfato de tripotássio (102 mg) em THF (1,2 mL) foi agitada com irradiação em micro-ondas a 120ºC por 14 horas. À
170 /251 mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (8,7 mg).
MS (ESI+), encontrado: 450,1.
E) N-(lI-metil-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-11)-2-(2- ((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida
[00361] terc-Butil (4-(4-((1-metil-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-1 H-pirazol- 4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato — (8,7 mg) foi dissolvido em TFA (0,30 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (4,5 mg).
Exemplo 7 N-(3-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-1]H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) ácido 1-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico
[00362] À uma solução de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (312 mg) em um solvente misto de água (2,0 mL) e tolueno (2,0 mL) foi adicionado ácido itacônico (245 mg). A mistura de reação foi agitada a 120ºC por 5 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa a seguir sem purificação.
B) 1-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il1)-4-(hidroximetil) pirrolidin-2-ona
[00363] À uma solução de ácido 1-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)- 5-oxopirrolidina-3-carboxílico (511 mg) obtida na etapa A do exemplo 7 em
171/25] THF (3,0 mL) foi adicionada solução de THF complexo borano-THF 1,IM (5,0 mL) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas, e diluída com etil acetato. A solução diluída foi lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) e (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (84 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 273,8.
OC) 1-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(((terc-butil(dimetil) silil)oxi)|metil)pirrolidin-2-ona
[00364] À uma solução de 1-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (84 mg) e 1H-imidazol (27 mg) em DMF (3,0 mL) foi adicionada terc-butildimetilclorossilano (54 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas, e diluída com etil acetato. A solução diluída foi lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (44 mg).
MS (ESTI+): [M+H]* 388,0.
[00365] D) N-(3-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-1-il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trfifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3- oxazol-4-carboxamida
[00366] O composto título (1,0 mg) foi obtido da mesma maneira que na etapa D do exemplo 6 e Etapa H do exemplo 3.
Exemplo 8 N-(3-(3-ciano-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2- metil-1,3-oxazol-4-carboxamida A) 1-(1-metil-1 H-pirazol-3-11)-2-oxopirrolidina-3-carbonitrila
[00367] À uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (223 mg) em ciclopentil! —“metil éter (50 mL) foi adicionada etl 1- cianociclopropanocarboxilato (0,90 mL). A mistura de reação foi agitada a 120ºC por 30 horas, e diluída com etil acetato. A solução diluída foi lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (237 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 190,8.
B) N-(3-(3-ciano-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-2-metil-1,3-o0xazol-4-carboxamida
[00368] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas B, C e I do exemplo 1.
Exemplo 9 N-(3-((4S)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol- 4-11)-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida A) N-(3-((4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-2-oxopirrolidin- 1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida
[00369] O composto título foi obtido da mesma maneira que na etapa I do exemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]* 420,2.
B) N-(3-((48)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida
[00370] À uma solução de N-(3-((4S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)- 2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-i1)-2-metil-1,3-0xazol-4- carboxamida (32 mg) em THF (2,0 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio THF IM (0,15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (10 mg).
Exemplo 11 N-(3-(3-ciano-3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol- 4-11)-2-metil-1,3-o0xazol-4-carboxamida A) 3-etil-1-(4-fluorbenzoil)-2-oxopirrolidina-3-carbonitrila
[00371] À uma solução de 1-(4-fluorbenzoil)-2-oxopirrolidina-3- carbonitrila (25 g) em DMF (215 mL) foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (6,5 g) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada com refrigeração por 1 hora, e iodoetano (17 mL) foi adicionado lentamente à este. A mistura de reação foi agitada com refrigeração por 2 horas, e vertida em solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (23 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 5 1.19 3H, t, J =7.5 Hz), 1,76- 1,87 (IH, m), 2,06-2,17 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.63 (1H, dt, J=133,
6.5 Hz), 3.99-4.07 (2H, m), 7.08-7.17 2H, m), 7.61-7.70 CH, m).
B) 3-etil-2-oxopirrolidina-3-carbonitrila
[00372] À uma solução de 3-etil-1-(4-fluorbenzoil)-2-oxopirrolidina-3- carbonitrila (11 g) em THF (80 mL) foi adicionada octilamina (8,5 mL). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (5,7 g).
RMN !H (300 MHz, CDCI3) 8 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1,70- 1,84 (1H, m), 2,00-2,16 (1H, m), 2.22 (1H, ddd, J = 13,5, 7.6, 6.4 Hz), 2.61 (1H, ddd, J = 13.0, 7.7, 4.9 Hz), 3.34-3,46 (1H, m), 3,47-3.61 (1H, m), 6.63
174 /251 (1H, brs).
C) N-(3-(3-ciano-3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida
[00373] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas A, B, C e I do exemplo 1.
Exemplo 13-I Cloridrato de N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-o0xazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)|carbamato
[00374] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas A-I do exemplo 1.
MS (ESI+), encontrado: 478,2.
B) Cloridrato de N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol- 4-carboxamida
[00375] Uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)|carbamato (280 mg) e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (4,0 mL) em metanol (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foi diluída com etil acetato (3,0 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etil acetato, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (195 mg).
Exemplo 13-II Cloridrato de N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-
carboxamida hidrato A) 3,3-dimetil-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00376] Uma solução de 3-iodo-l-metil-1H-pirazol (200 mg), 3,3- dimetilpirrolidin-2-ona (109º mg), cobre(I) iodeto (73 mg), NI,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,083 mL) e fosfato de tripotássio (408 mg) em ciclopentil metil éter (4 mL) foi agitada por toda a noite a 120ºC. À mistura de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 194,1 B) 3,3-dimetil-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2- ona
[00377] À uma solução de 3,3-dimetil-1-(1-metil-1H-pirazol-3- il) pirrolidin-2-ona (170 mg) em anidrido acético (2,1 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (0,073 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada com refrigeração por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 239,1 C) 1-(4-amino-1l-metil-1H-pirazol-3-i1)-3,3-dimetilpirrolidin- 2-ona
[00378] Uma mistura de 3,3-dimetil-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona (170 mg), paládio-carbono a 10% (76 mg), THF (2 mL) e
176 /251 metanol (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título (140 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 208,9.
D) terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-i1)-1- metil-1 H-pirazol-4-i1)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00379] À uma solução de 1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-11)-3,3- dimetilpirrolidin-2-ona (140 mg), ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxílico (260 mg) e HATU (383 mg) em DMF (3 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,352 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL), e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (280 mg).
MS (ESI+), encontrado: 478,2.
E) Cloridrato de N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol- 4-carboxamida hidrato
[00380] Uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (280 mg) e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (4 mL) em metanol (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (3 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etil acetato, e dried em pressão reduzida para fornecer o composto título (195 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds)8 1.23 (6H, s), 2,05 (2H, t, J =
7.0 Hz), 3.76-3.90 (SH, m), 4.32-4.49 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=5.9, 1.5 Hz),
177 /251
7.44 (1H, s), 8.21-8.31 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.96 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Anal. calculado C; 47,42, H; 4,74, N; 18,43, Cl; 6,67% (Co1H22F3N;03.HCLH;/O) Encontrado. C; 47,20, H; 4,63, N; 18,32, Cl; 6,55% Exemplo 14 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida (isômero ótico)
[00381] N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida racêmica (37 mg) foi solucionado por SFC (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mmIDx250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 740/260/1) para fornecer o composto título (14 mg) com um tempo de retenção menor.
[00382] O tempo de retenção foi 3,93 min quando o composto título foi analisado usando SFC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 4,6 mmIDx150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 740/260/1, vazão: 4 mL/min).
Exemplo 15 N-(3-((48)-4-metóxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol- 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) (48)-4-hidróxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00383] À uma solução de (48 )-4-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)pirrolidin-2-ona (158 mg) em THF (3,0 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio THF IM (Il mL), ea mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato e n-butanol. O
178 /251 extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (97 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 182,1.
[00384] B) (4S)-4-metóxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00385] À uma solução de (48S)-4-hidróxi-l1-(1-metil-1H-pirazol-3- iDpirrolidin-2-ona (97 mg) em THF (3.0 mL) foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (24 mg) com refrigeração, e a mistura foi agitada com refrigeração por 10 min. Iodometano (50 uL) foi adicionado à mistura de reação com refrigeração, e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (30 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 196,1.
C) N-(3-((4S)-4-metóxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1]H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00386] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas B-J do exemplo 1.
Exemplo 16 N-(3-((48)-4-(dimetilamino)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) (S)-terc-butil 2-((tere-butoxicarbonil)amino)-4-((1-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)-4-oxobutanoato À uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,336 g) e ácido (3S)-4-terc-
179 /251 butóxi-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanóico (1,0 g) em DMF (17,28 mL) foram adicionados HATU (1,577 g) e di-isopropiletilamina (0,905 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título (1,17 g).
MS (ESI+), encontrado: 257,1.
B) terc-butil ((2S)-1-hidróxi-4-((1-metil-1 H-pirazol-3- il)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato
[00387] À uma solução de (S)-terc-butil 2-((terc- butoxicarbonil)Jamino)-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)Jamino)-4-oxobutanoato (1,17 g) em um solvente misto de THF (10,6 mL)/metanol (5,29 mL) foi adicionado boroidreto de lítio (0,484 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e a seguir a 60ºC por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (0,553 g).
MS (ESI+), encontrado: 243,1.
OC) terc-butil ((3S)-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-oxopirrolidin- 3-il)carbamato
[00388] À uma solução de terc-butil ((2S)-1-hidróxi-4-((1-metil-1 H- pirazol-3-il)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato (553,0 mg) e tri-n-butilfosfino (0.924 mL) em um solvente misto de tolueno (9 mL/THF (3 mL) foi adicionada solução de dietil azodicarboxilato tolueno 40% (0,954 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 60ºC por 1 hora. A mistura de reação foi
180 /251 concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (358 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 281,2.
D) (48)-4-(dimetilamino)-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona
[00389] À uma solução de terc-butil ((3S)-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- 5-oxopirrolidin-3-il)carbamato (340 mg) em etil acetato (1,2 mL) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (6,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e concentrada em pressão reduzida. À uma solução do resíduo e 37% formalina (0,45 mL) em metanol (6,1 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,3 g) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 40 min. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de hidróxido de sódio O,SM, e a mistura foi extraída sucessivamente com etil acetato e s-butanol. Os extratos foram combinados, e secos com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (4,0 mL), ácido nítrico fumegante (0,25 mL) foi adicionada a esta com refrigeração, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M, e a mistura foi extraída sucessivamente com etil acetato e s-butanol. Os extratos foram combinados, e secos com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (70 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 254,1.
E) (48S)-1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-11)-4-(dimetilamino) pirrolidin-2-ona
[00390] Uma mistura de (4S)-4-(dimetilamino)-1-(1-metil-4-nitro-1H-
181 /251 pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (69,9 mg), paládio-carbono a 10% (24,9 mg) e metanol (1,38 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título (55,6 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 224,1.
F) terc-butil (4-(4-((3-((4S8)-4-(dimetilamino)-2-oxopirrolidin- 1-i1)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00391] À uma solução de (48)-1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4- (dimetilamino)pirrolidin-2-ona (69,9 mg), ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxílico (146 mg) e HATU (143 mg) em DMF (1,57 mL) foi adicionada di- isopropiletilamina (0,082 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (63,7 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 593,3.
G) N-(3-((4S)-4-(dimetilamino)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-o0xazol-4- carboxamida
[00392] Uma mistura de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-(dimetilamino)-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (63,6 mg) e TFA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol, Amberlyst A21 foi adicionado a esta, e a
182/25] mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (38,9 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds)ô 2,18 (6H, brs), 2.58 (1H, dd, J=17.1,73 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 7.8 Hz), 3.11-3.27 (IH, m), 3.73 (IH, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 10.4, 7.2 Hz), 4.13-
4.33 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.5, 0,5 Hz),
7.63 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J] =5.4, 0,5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.91 (IH, s).
Exemplo 17 N-(3-((5S8)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol- 4-carboxamida trifluoracetato A) (58)-4-((terc-butil(dimetiDsilil)ox1)-3,3,5-trimetil-1-(1- metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00393] Uma solução de 3-iodo-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (197 mg), (5S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)ox1)-3,3,5-trimetilpirrolidin-2-ona (200 mg), cobre(I) iodeto (30 mg), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (33 uL) e fosfato de tripotássio (330 mg) em ciclopentil metil éter (5.0 mL) foi agitada por toda a noite a 120ºC. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, a mistura foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) e a seguir cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (90 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 383,2.
B) N-(3-((5S)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-(metil(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-
183 /251 oxazol-4-carboxamida trifluoracetato
[00394] Uma mistura de (5S)-4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-3,3,5- trimetil-1-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (90 mg), paládio- carbono a 10% (25 mg), THF (4,0 mL) e metanol (4,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. À uma solução do resíduo, ácido 2-(2- ((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxílico (91 mg) e HATU (107 mg) em DMF (3,0 mL) foi adicionada di- isopropiletilamina (0,12 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano). Uma solução do sólido obtido e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (2,0 mL) em metanol (0,50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e uma solução do sólido obtido e Amberlyst A21 (marca registrada) (100 mg) em metanol (3.0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. À mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0.1% de TFA)), e a fração obtida foi concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto título (15 mg). Exemplo 18 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida (isômero ótico)
[00395] N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-
184 /251 carboxamida racêmica 37 mg) foi solucionado por SFC (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mmIDx250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 740/260/1) para fornecer o composto título (13 mg) com um tempo de retenção mais longo.
[00396] O tempo de retenção foi 5,55 min quando o composto título foi analisado usando SFC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 4,6 mmIDx150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 740/260/1, vazão: 4 mL/min). Exemplo 19 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-2-(morfolin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00397] Etil 2-bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (150 mg), morfolina (89 mg), carbonato de potássio (188 mg) e iodeto de cobre(D) (26 mg) foram dissolvidos em DMF (5,0 mL) em um tubo selado, e a solução foi agitada por toda a noite a 125ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada três vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seca com sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3mL), solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (0,68 mL) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 2M para ajustar f = 3, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo, 1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-3,3- dimetilpirrolidin-2-ona (213 mg), HATU (389 mg) e trietilamina (0,29 mL) foram dissolvidos em DMF (4,0 mL), e a solução foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada três vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seca com sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida.
185 /251 O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (3,0 mg).
Exemplo 20 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-2-fenil-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00398] Uma mistura de etil 2-fenil-1,3-0xazol-4-carboxilato (86 mg), solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (1,0 mL), THF (1,0 mL) e etanol (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 2M, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. À uma solução do resíduo obtido, 1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-11)-3,3- dimetilpirrolidin-2-ona (82 mg) e HATU (181 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0.14 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (14 mg).
Exemplo 23 N-(3-(4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2 4-dioxopirrolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00399] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas A-I do exemplo 1.
186 /251 B) terc-butil (4-(4-((3-(4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin- 1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00400] À uma mistura de terc-butil (4-(4-((3-(3,3-dimetil-2,4- dioxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (40 mg) e etanol (2,0 mL) foi adicionada boroidreto de sódio (3,8 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi finalizada com poucas gotas de solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e diluída com etil acetato. O extrato foi lavado três vezes com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto título (32 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 594,3.
C) N-(3-(4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00401] O composto título foi obtido da mesma maneira que na etapa J do exemplo 1.
Exemplo 28 N-(3-((48)-4-acetamido-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00402] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (51 mg) em piridina (0,30 mL) foi adicionada anidrido acético (0,15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. À mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/metanol). O resíduo foi dissolvido em TFA (0,45 mL), e a
187 /251 solução foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/metanol/hexano para fornecer o composto título (19 mg).
Exemplo 29 N-(1-metil-3-((48)-4-((metilsulfonil)Jamino)-2-oxopirrolidin-1- 11)-1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00403] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((48)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-i)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (51 mg) em THF (045 mL) foram adicionados trietilamina (19 uL) e metanosulfonil cloreto (8,0 uL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,45 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/metanol/hexano para fornecer o composto título (24 mg).
Exemplo 30 N-(3-((48)-4-(dietilamino)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00404] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin- 2-i)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (82 mg) e acetaldeído (32 mg) em THF (0,24
188 /251 mL)/metanol (0,48 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (154 mg), e a mistura foi agitada a 0ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em TFA (0.70 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (34 mg).
Exemplo 31 N-(1-metil-3-((48)-4-(morfolin-4-11)-2-oxopirrolidin-1-11)-1H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00405] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (79 mg) e carbonato de sódio e hidrogênio (70 mg) em tolueno (0,70 mL) foi adicionado 2,2 -dibromodietil éter (0,035 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite a 100ºC. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,70 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título 3,3 mg).
Exemplo 32 N-(3-((48)-4-(etilamino)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
189 /251
[00406] À uma solução de terc-butil (4-(4-((3-((4S)-4-amino-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (42 mg) em THF (1,0 mL) foi adicionado acetaldeído (37 uL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. Boroidreto de sódio (28 mg) e metanol (0,20 mL) foram adicionados à esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,70 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. À mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (14 mg).
Exemplo 33 N-(3-(4-amino-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida trifluoracetato A) 1-(4-(((2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-il)carbonilJamino)-1-metil-1 H-pirazol-3-11)-4,4- dimetil-5-oxopirrolidin-3-il metanossulfonato
[00407] terc-Butil — (4-(4-((3-(4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato (40 mg) foi dissolvido em acetonitrila (2,0 mL), trietilamina (14 uL) e metanosulfonil cloreto (5,7 uL) foram adicionados à esta, e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada três vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seca com sulfato de magnésio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (15 mg).
190 /251 MS (ESI+): [M+H]* 672,2.
B) terc-butil (4-(4-((3-(4-azido-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00408] 1-(4-(((2-(2-((terc-Butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-il)carbonil)Jamino)-1-metil-1 H-pirazol-3-11)-4,4- dimetil-S-oxopirrolidin-3-1l metanossulfonato (15 mg) foi dissolvido em DMF (0,50 mL), azida sódica (22 mg) e 18-crown-6 (5,9 mg) foram adicionados à esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada três vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seca com sulfato de magnésio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (5,0 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 619,1.
Co) N-(3-(4-amino-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida trifluoracetato
[00409] terc-Butil (4-(4-((3-(4-azido-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2- trifluoretil)carbamato (5,0 mg) foi dissolvido em metanol (2,0 mL). Paládio- carbono a 10% (0,086 mg) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi diluída com metanol, e a mistura foi filtrada por meio de Celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,50 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em poucas gotas de acetonitrila. Di-isopropil éter foi adicionado a esta, e o supernatant was removed para fornecer o composto título (2,0 mg).
191 /251 Exemplo 34 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-3-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)benzamida A) metil 3-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)benzoato
[00410] À uma solução de metil 3-sulfanilbenzoato (375 mg) e carbonato de potássio (616 mg) em DMF (11 mL) foi adicionado 2-cloro-1,3- tiazol (533 mg), e a mistura foi agitada por toda a noite a 100ºC, e resfriada em temperatura ambiente. Uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (89 mg) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (76 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 252,2.
B) metil 3-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)benzoato
[00411] À uma solução de metil 3-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)benzoato (76 mg) em etil acetato (1,5 mL) foi adicionada ácido m-cloroperbenzóico (225 mg), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de sulfito de sódio e hidrogênio, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título (82 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;) 8 3.96 3H, s), 7.65-7.71 CH, m),
7.99 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.29-8.35 (2H, m), 8.74 (1H, dd, J =1.5, 1.4 Hz).
C) ácido 3-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)benzoico
[00412] À uma solução de metil 3-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)benzoato (82 mg) em metanol (1,5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio IM (0,58 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada, ácido clorídrico IM (1,0 mL) foi adicionada a esta, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto título (67 mg).
MS (ESL): [M-H] 268,0.
D) N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol- 4-11)-3-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)benzamida
[00413] À uma solução de cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H- pirazol-3-i1)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (30 mg) e ácido 3-(1,3-tiazol-2- ilsulfonil)benzóico (33,0 mg) em DMF (0,61 mL) foram adicionados HATU (56 mg) e di-isopropiletilamina (43 uL). A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, e vertida em água, e o precipitado foi coletado por filtração, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (40 mg).
Exemplo 47 N-(1-metil-3-((3R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4- 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) metil (3R)-3-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- oxobutanoato
[00414] À uma solução de ácido (2R)-4-metóxi-2-metil-4- oxobutanóico (0,30 mL) e DMF (20 uL) em THF (5,0 mL) foi adicionada oxalil cloreto (0,25 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e 1-metil-1H-pirazol-3-amina (200 mg) e trietilamina (0,62 mL) foram adicionados à esta. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (345 mg).
MS (ESTI+): [M+H]* 226,2.
B) (2R)-4-hidróxi-2-metil-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il) butanamida
[00415] À uma solução de boroidreto de lítio (97 mg) em THF (5,0 mL) foi adicionada uma solução de metil (3R)-3-metil-4-((1-metil-1 H- pirazol-3-il)amino)-4-oxobutanoato (240 mg) em metanol (1,0 mL) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (208 mg).
MS (ESTI+): [M+H]* 197,8.
C) (3R)-3-metil-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona
[00416] À uma solução de (2R)-4-hidróxi-2-metil-N-(1-metil-1H- pirazol-3-il)butanamida (216 mg) e tri-n-butilfosfino (0,54 mL) em THF (10 mL) foi adicionada solução de dietil azodicarboxilato tolueno 40% (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, e diluída com etil acetato. A solução diluída foi lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e a seguir HPLC (CI18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0.1% de TFA)), e to a fração obtida foi adicionada etil acetato. À mistura foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título (97 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 180,3.
194 /251 D) N-(1-metil-3-((3R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)- 1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00417] O composto título foi obtido da mesma maneira que na etapa B do exemplo 1 e Etapas C, D e H do exemplo 3.
Exemplo 48 N-(1-metil-3-(3-metil-2-o0xoimidazolidin-1-11)-1H-pirazol-4- 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) 1-metil-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona
[00418] Uma solução de 3-iodo-l-metil-IH-pirazol (250 mg), 1- metilimidazolidin-2-ona/ (120 mg), cobre(D) iodeto (46 mg), NI,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0.052 mL) e fosfato de tripotássio (510 mg) em ciclopentil metil éter (5 mL) foi agitada por toda a noite a 120ºC. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e a mistura foi lavada sucessivamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água e salmoura saturada. O extrato foi seco com sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (161 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 180,8.
B) 1-metil-3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-i)imidazolidin-2- ona
[00419] À uma solução — de —1-metil-3-(1-metil-1IH-pirazol-3- iDimidazolidin-2-ona (161 mg) em anidrido acético (2,1 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (0,074 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada por 1,5 hora com refrigeração. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (101 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 226,1.
C) terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(3-metil-2-0xoimidazolidin-1- i1)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-0xazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil) carbamato
[00420] Uma mistura de 1I-metil-3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3- iDimidazolidin-2-ona (101 mg), paládio-carbono a 10% (47 mg), THF (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. À uma solução do resíduo, ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (174 mg) e HATU (205 mg) em DMF (3 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,157 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e lavada com etil acetato/hexano para fornecer o composto título (138 mg).
MS (ESI+), encontrado: 465,0.
D) N-(1-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-11)-1H-pirazol- 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00421] Uma solução de terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2- 11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (138 mg) e solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (2 mL) em metanol (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão
196 /251 reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (4 mL). Amberlyst A21 (300 mg) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano), e recristalizado a partir de DMF/água para fornecer o composto título (28 mg).
RMN !H (400 MHz, DMSO-ds)ô 2.88 (3H, s), 3,51-3.60 (2H, m), 3.77 3H, s), 3.80-3.87 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 7.14-7.24 2H, m),
7.59 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.17-8.28 2H, m), 8.86 (1H, s), 11.33 (IH, s).
Exemplo 49 N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-1i1)-1,3- oxazol-4-carboxamida
[00422] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas G e H do exemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]* 521,2.
Exemplo 51 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-2-(morfolin-4-11)-1,3-tiazol-4-carboxamida A) etil 2-(morfolin-4-i1)-1,3-tiazol-4-carboxilato
[00423] Uma mistura de morfolina (1.5 mL) e etil 2-bromo-1,3-tiazol- 4-carboxilato (200 mg) foi agitada por toda a noite a 50ºC. A solução de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (193 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 242,8.
B) N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol- 4-11)-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
197 /251
[00424] À uma solução de etil 2-(morfolin-4-i1)-1,3-tiazol-4- carboxilato (100 mg) em etanol (6,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio IM (3,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 44 horas, neutralizada com ácido clorídrico IM (3,0 mL), e concentrada em pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-i1)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona = (50 mg), HATU (101 mg), DMF (6,0 mL) e trietilamina (57 uL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e o sólido obtido foi lavado com um solvente misto de di-isopropil éter/etil acetato, e dried em pressão reduzida para fornecer o composto título (69 mg).
Exemplo 52 6-acetil-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H- pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida
[00425] À uma solução de cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H- pirazol-3-11)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (50 mg), ácido 6-acetilpiridina-2- carboxílico (37 mg) e HATU (101 mg) em DMF (3,0 mL) foi adicionada etildi-isopropilamina (71 uL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (74 mg).
Exemplo 53 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-6-(1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida
198 /251
[00426] À uma mistura de 6-acetil-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 11)-1-metil- 1 H-pirazol-4-ilpiridina-2-carboxamida (32 mg) e metanol (5,0 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (5,3 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco com sulfato de sódio, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e o sólido obtido foi lavado com di-isopropil éter, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (25 mg).
Exemplo 54 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4- 11)-6-(2-hidroxipropan-2-il)piridina-2-carboxamida
[00427] À uma mistura de 6-acetil-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- i1)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida (35 mg) e THF (3,0 mL) foi adicionada solução de dietil éter e brometo de metilmagnésio 3M (0,33 mL) a 0ºC, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À solução de reação foi diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e o sólido obtido foi lavado com di-isopropil éter, e dried em pressão reduzida para fornecer o composto título (14 mg).
Exemplo 55 N-(1-metil-3-(2-0x0-1,3-oxazolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-i1)-2- (2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00428] A) 3-(1-metil- 1 H-pirazol-3-i1)-1,3-oxazolidin-2-ona O composto título foi obtido da mesma maneira que na etapa A do exemplo 1.
199 /251 MS (ESI+): [M+H]* 168,2.
B) 3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-11)-1,3-oxazolidin-2-ona
[00429] À uma solução de 3-(1-metil-1 H-pirazol-3-11)-1,3-0xazolidin- 2-ona (85 mg) em ácido sulfúrico concentrado (2,5 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (32 uL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M com refrigeração, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (58 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 213,1.
C) pentafluorfenil 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil) amino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxilato
[00430] À uma solução de ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-11)oxazol-4-carboxílico (315 mg), pentafluorfenol (0,10 mL) e trietilamina (0,23 mL) em DMF (4.1 mL) foi adicionada HATU (371 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação foi vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (450 mg).
MS (ESI+): encontrado. 497,9.
D) terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(2-0x0-1,3-oxazolidin-3-11)-1H- pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
200 / 251
[00431] Uma solução de 3-(lI-metil-4-nitro-lIH-pirazol-3-il)-1,3- oxazolidin-2-ona (58 mg), pentafluorfenil 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxilato (197 mg), paládio- carbono a 10% (29 mg) e trietilamina (76 uL) em metanol (1,4 mL) foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (28 mg).
MS (ESI+): [M+H]* 552,2.
E) N-(1-metil-3-(2-0x0-1,3-oxazolidin-3-i1)-1H-pirazol-4-il)- 2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida
[00432] O composto título foi obtido da mesma maneira que na etapa E do exemplo 6.
Exemplo 56 N-(3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-il )oxazol-4- carboxamida A) 1-(2-(benziloxi)etil)imidazolidin-2-ona
[00433] À uma solução de imidazolidin-2-ona (500 mg) em DMF (5,0 mL) foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (232 mg) com refrigeração, e a mistura foi agitada com refrigeração por 20 min. ((2-Bromoetoxi)metil)benzeno (0,83 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (388 mg).
201 /251 MS (ESTI+): [M+H]* 220,9.
B) terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato
[00434] O composto título foi obtido da mesma maneira que nas etapas B-J do exemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]* 685,3.
C) N-(3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2-0xoimidazolidin-1-il1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00435] Uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)piridin- 2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (53 mg) em TFA (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e recristalizado a partir de etil acetato/hexano para fornecer o composto título (23 mg).
Exemplo 57-I N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida Uma solução de terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (400 mg) em TFA (4,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. Uma solução do resíduo obtido e paládio hidróxido-carbono a 20% (80 mg) em ácido acético (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas em atmosfera de hidrogênio (3 atm). À mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de membrana, e o filtrado
202 /251 foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato) e a seguir cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato). O sólido obtido foi lavado com um solvente misto de etil acetato/hexano (1:1), e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (100 mg).
Exemplo 57-II N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) 1-(2-(benziloxi)etil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3- iDimidazolidin-2-ona
[00436] À uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (10 g) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota 1-cloro-2-(isocianato)etano (8,33 mL) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e t-butóxido de potássio (12,71 g) foi adicionado a esta com refrigeração. A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, e o solvente evaporou em pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (100 mL), a mistura foi agitada por 30 min, e o precipitado foi coletado por filtração, e lavada com água. À uma solução do sólido obtido e t-butóxido de potássio (9,86 g) em DMF (127 mL) foi adicionada ((2- bromoetoxi)metil)benzeno (13,29 mL), e a mistura foi agitada a 60ºC por 30 min. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, ao resíduo foi adicionada água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título (21,3 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 301,3.
B) 1-(2-(benziloxi)etil)-3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3- iDimidazolidin-2-ona
[00437] Ao anidrido acético (22 mL) foi adicionado ácido nítrico
203 /251 fumegante (2,76 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada por 5 min. À solução obtida foi adicionada gota a gota à uma solução de 1-(2- (benziloxi)etil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona (10 g) em anidrido acético (44 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por min. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (8,20 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 346,3.
C) terc-butil (3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato
[00438] Em atmosfera de hidrogênio, uma mistura de 1-(2- (benziloxi)etil)-3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona — (8,14 g), paládio-carbono a 10% (2,508 g), di-terc-butil dicarbonato (8,21 mL) e metanol (81,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, e a seguir a 60ºC por 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (7,65 g).
MS (ESI+): [M+H]": 326,2.
D) cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-11)-3-(2- hidroxietil)imidazolidin-2-ona
[00439] Ao terc-butil (3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-1- metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato (7,65 g) foi adicionada solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (76,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada em
204 /251 pressão reduzida, ao resíduo foi adicionada metanol (30 mL), e a mistura foi agitada por 10 min, e concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto título (5,21 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 226,1 E) terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-hidroxietil)-2-o0xoimidazolidin-1- i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2- trifluoretil)carbamato
[00440] À uma solução de cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H- pirazol-3-i1)-3-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona (5,21 g), ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxílico (6,43 g), cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (4,45 g) e hidrato de 1I-hidroxibenzotriazol (3,56 g) em DMF (64,3 mL) foi adicionada trietilamina (5,55 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados cloridrato de 1- (4-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-i1)-3-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona — (435 mg), cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (318 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) e trietilamina (0,463 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi finalizada com água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Água foi adicionada a esta again, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (7,56 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 595,1.
F) N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00441] Uma mistura de terc-butil (4-(4-((3-(3-2-hidroxietil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- iD)piridin-2-11)(2,2,2-trifluoretil)carbamato (1,00 g) e 3M hidrogênio cloreto
205 /251 em um solvente misto (10 mL) de etil acetato/metanol (1:1) foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com etil acetato/metanol(9:1), e seco em pressão reduzida. Ao sólido obtido foram adicionados solução aquosa de hidróxido de sódio IN (2,39 mL) e água (4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e a seguir a 0ºC por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (531 mg).
RMN ''H (400 MHz, DMSO-ds) 8 3.34-3.38 (2H, m), 3,58-3.68 (4H, m), 3.77 3H, s), 3.80-3.87 (2H, m), 4.10-4.35 (2H, m), 4.86 (1H, brs),
7.07-7.25 2H, m), 7.56 (1H, t, J = 6.48 Hz), 8.12-8.30 (2H, m), 8.86 (IH, s),
11.26 (IH, s).
Exemplo 58 Hidrato de N-(1-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-11)-1H-pirazol- 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida A) terc-butil 3-(1-metil-1H-pirazol-3-11)-2-o0xoimidazolidina- 1-carboxilato
[00442] À uma solução de 1-metil-1IH-pirazol-3-amina (500 mg) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota 1-cloro-2-(isocianato)etano (0,442 mL) com refrigeração. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e t-butóxido de potássio (635 mg) foi adicionado a esta com refrigeração. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 30 min, e a seguir em temperatura ambiente por 1 hora, e di-terc-butil dicarbonato (1,793 mL), trietilamina (1,076 mL) e d4-dimetilaminopiridina (629 mg) foram adicionados a esta com refrigeração. A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a esta com refrigeração, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo
206 / 251 foi recristalizado a partir de etil acetato/hexano, e lavada com di-isopropil éter para fornecer o composto título (910 mg).
RMN 'H (300 MHz, CDCI3)8 1.56 (9H, s), 3.80 3H, s), 3.90 (4H, s), 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J=23 Hz)
[00443] B) terc-butil 3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-i1)-2- oxoimidazolidina-1-carboxilato Ao anidrido acético (30 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (3,77 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada por 5 min. À solução obtida foi adicionada gota a gota à uma solução de terc-butil 3-(1- metil-1 H-pirazol-3-11)-2-0xoimidazolidina-1-carboxilato (12,1 g) em anidrido acético (60 mL) com refrigeração, e a mistura foi agitada a 0ºC por 30 min. À mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8M, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (11,3 g).
MS (ESI+), encontrado: 256,1.
C) terc-butil 3-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-11)-2-oxoimidazolidina-1-carboxilato
[00444] Uma solução de terc-butil 3-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)- 2-oxoimidazolidina-1-carboxilato (11,1 g), paládio-carbono a 10% (3,79 g) e di-terc-butil dicarbonato (10,76 mL) em metanol (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 9 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (7,61 g).
MS (ESI+), encontrado: 270,1.
207 /251 D) cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3- iDimidazolidin-2-ona
[00445] terc-Butil 3-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-11)-2-oxoimidazolidina-l-carboxilato (7,61 g) foi dissolvido em solução de metanol e cloreto de hidrogênio 2M (50 mL), e a mistura foi agitada a 60ºC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, etil acetato (50 mL) foi adicionado a esta, e o precipitado foi coletado por filtração, e seco em pressão reduzida para fornecer o composto título (4,15 g).
MS (ESI+), encontrado: 182,2.
E) terc-butil (4-(4-((1-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-11)-1H- pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1)(2,2,2-trifluoretil) carbamato
[00446] À uma solução de cloridrato de 1-(4-amino-1-metil-1H- pirazol-3-11)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona — (3,09 g), ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (5,50 g), cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida (3,27 g) e hidrato de I-hidroxibenzotriazol (2,39 8) em DMA (40 mL) foi adicionada trietilamina (3,96 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e a seguir a 50ºC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, e água foi adicionada a esta. O precipitado foi coletado por filtração, e lavado sucessivamente com DMA/água (1/2), água e di-isopropil éter. O sólido obtido foi suspenso em etanol, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 15 min, e o sólido foi coletado por filtração, e lavado com etanol para fornecer o composto título (4,46 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 551,1.
F) Hidrato de N-(lI-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)-1H- pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
[00447] terc-Butil (4-(4-((1-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-11)-1H-
208 /251 pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-11)(2,2,2-trifluoretil) carbamato (4,40 g) foi dissolvido em uma mistura de solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (20 mL) e solução de metanol e cloreto de hidrogênio 2M (20 mL), e a mistura foi agitada a 60ºC por 2 horas. À mistura de reação foi adicionada etil acetato (20 mL), a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi suspenso em etil acetato, a suspensão foi neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, e o sólido insolúvel foi coletado por filtração, e recristalizado a partir de dimetil sulfóxido/água para fornecer um produto bruto (3,60 g).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 3,51 (2H, dd, J = 9.2, 8.2 Hz), 3.77 3H, s), 3.89 (2H, dd, J] = 9.2, 7.2 Hz), 4.18-4.30 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J=5.3, 1.3 Hz), 7.19 (IH, dd, J=1.3, 1,0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.60 (IH, t, J = 6.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.86 (IH, s), 11.35 (IH, s).
O produto bruto (2,63 g) foi purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA), e o solvente da fração obtida evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetil sulfóxido, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio foi adicionada gota a gota a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, e os cristais obtidos foram recristalizados a partir de dimetil sulfóxido/água para fornecer o composto título (2,19 g).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,51 (2H, dd, J = 8.6, 7.0 Hz), 3.77 3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 9.2, 7.0 Hz), 4.18-4.30 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.86 (IH, s), 11.35 (IH, s).
Anal. calculado C; 46,10, H; 409) N; 23,2% (CisHi7N$03F;3* HO) Encontrado. C; 46,13, H; 4,08, N; 23,85%
209 /251 Exemplo 59 2-(2-((ciclopropilmetil)Jamino)piridin-4-il)-N-(3-(3-(2- hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil- 1 H-pirazol-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) terc-butil (4-bromopiridin-2-il)(ciclopropilmetil Jcarbamato
[00448] À uma mistura de terc-butil (4-bromopiridin-2-il)carbamato (46,1 g), uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (10,13 g), e DMF (338 mL) foi adicionada bromometilciclopropano (19,64 mL). À mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, e vertida em uma mistura de água/etil acetato, e a mistura foi filtrada. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (55,2 g).
MS (ESI+), encontrado: 271,0.
B) terc-butil (ciclopropilmetil)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato
[00449] Uma mistura de terc-butil (4-bromopiridin-2- il)(ciclopropilmetil)carbamato (55,2 g), bis(pinacolato)diboro (55,7 &), complexo dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (6,89 g), acetato de potássio (33,1 g) e DMF (694 mL) foi agitada por toda a noite a 80ºC em atmosfera de nitrogênio, e vertida em uma mistura de água/etil acetato, e a mistura foi filtrada por meio de Celite. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (58,4 g).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;) ô 0.14-0.21 (2H, m), 0,34-0.41 (2H, m), 1,05-1.16 (IH, m), 1.35 (12H, s), 1.51 (9H, s), 3.863 CH, dy J=71
Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1,0, 0.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J=4.9, 1,0 Hz).
[00450] C) etil 2-O-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)Jamino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxilato
[00451] Uma mistura de terc-butil (ciclopropilmetil)(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato (48,3 g), etil 2- bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (25,8 g), complexo dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (4,79 g), carbonato de potássio (32,4 g) e DME (489 mL)/água (98 mL) foi agitada a 80ºC por 4 horas, e vertida em água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (33,3 g).
MS (ESI+), encontrado: 332,1.
D) ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)Jamino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico
[00452] Uma solução de etil 2-(2-((terc-butoxicarbonil) (ciclopropilmetil)Jamino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxilato (13,88 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (140 mL) em um solvente misto de etanol (140 mL)/THF (140 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e neutralizada com ácido clorídrico 2M, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título (12,32 g).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) d 0.19-0.29 (2H, m), 0,37-
0.47 (2H, m), 1.11-1.23 (1H, m), 1.51 (9H, s), 3.86 2H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, ] =5.1, 1.5 Hz), 8.30 (IH, s), 8.56 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz), 8.98 (1H, s), 13.37 (IH, brs).
211/25] E) terc-butil (ciclopropilmetil)(4-(4-((3-(3-(2-hidroxietil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-il)carbamato
[00453] Uma solução de 1-(2-(benziloxi)etil)-3-(1-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona (500 mg) e paládio hidróxido-carbono a 20% (185 mg) em ácido acético (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas em atmosfera de hidrogênio (4 atm). A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4-11)-1,3- oxazol-4-carboxílico (780 mg), cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N'- etilcarbodiimida (277 mg), hidrato de I-hidroxibenzotriazol (222 mg) e trietilamina (0,605 mL) em DMF (6 mL) foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente, e diluída com água, e a mistura foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/etil acetato) para fornecer o composto título (208 mg).
MS (ESI+): [M+H]*: 567,2.
F) 2-(2-((ciclopropilmetil)Jamino)piridin-4-il)-N-(3-(3-(2- hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida Uma mistura de terc-butil (ciclopropilmetil)(4-(4-((3-(3-(2- hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3- oxazol-2-il)piridin-2-il)carbamato (208 mg), solução de acetato de hidrogênio e cloreto de etila 4M (5 mL) e metanol (5 mL) foi agitada a 50ºC por 1 hora, a mistura de reação foi resfriada, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, e a solução foi basificada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de sódio anidro,
212/25] e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (130 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 8 0.19-0.26 (2H, m), 0.42-0.49 (2H, m), 1,01-1.12 (1H, m), 3.17 2H, t, J = 6.2 Hz), 3.34-3.38 (2H, m), 3,58-
3.69 (4H, m), 3.77 3H, s), 3.80-3.88 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.98-
7.04 (2H, m), 7.06 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.83 (IH, s),
11.26 (IH, s).
Exemplo 60 2-(2-((2,2-difluoretil)amino)piridin-4-il)-N-(3-(3-(2- hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1-metil- 1 H-pirazol-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida A) etil 2-(2-aminopiridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxilato
[00454] À uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-amina (4,28 g), etil 2-bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (4,28 g), carbonato de potássio (5,38 g) e DME (78 mL)/água (19,45 mL) foi adicionada dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,712 g), e a mistura foi agitada a 80ºC por 3 horas em atmosfera de argônio, vertida em água, e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (1,42 g).
MS (ESI+): [M+H]*: 234,0.
B) etil 2--((tere-butoxicarbonil)amino)piridin-4-i1)-1,3- oxazol-4-carboxilato
[00455] Uma mistura de etil 2-(2-aminopiridin-4-i1)-1,3-oxazol-4- carboxilato (75,9 mg), di-terc-butil dicarbonato (0,151 mL) e terc-butanol (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e a seguir a 50ºC por horas, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
213/25] cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e lavada com di-isopropil éter para fornecer o composto título (58,6 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) ô 1.42 3H, t, J =7.2 Hz), 1.55 (9H, s), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.42 (1H, brs), 7.71 (IH, dd, J=5.3, 1.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 5.4, 0.7 Hz), 8.57 (IH, s).
C) etil! —2-O-((terc-butoxicarbonil)(2,2-difluoretilJamino) piridin-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxilato
[00456] À uma solução de etil 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxilato (58 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (9,05 mg) , e a seguir 2,2-difluoretil trifluormetanossulfonato (74,5 mg) foi adicionada a esta. À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (69,4 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;3) 51.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 4.33-4.49 (4H, m), 5.99-6.34 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=5.1,1.5 Hz),
8.33 (1H, s), 8.41 (IH, s), 8.47 (1H, d, J=5.1 Hz).
D) ácido 2-OQ-((terc-butoxicarbonil)(2,2-difluoretil)amino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico
[00457] À uma solução de etil 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2- difluoretil)amino)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato (69,4 mg) em metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio IM (1,5mL), ea mistura foi agitada por 45 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico IM, e o metanol evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi extraído com etil acetato, o extrato was seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida para fornecer o composto título
214 /251 (57,1 mg).
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 81.51 (9H, s), 4.40 (2H, td, J = 14,2, 4.3 Hz), 6.15-6.50 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=5.1,1.2 Hz), 829 (IH, s),
8.58 (1H, dd, J=5.1,0.7 Hz), 8.97 (1H, s), 13.38 (1H, brs).
E) terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-i1)(2,2-difluoretil Jcarbamato
[00458] À uma solução de 1-(2-(benziloxi)etil)-3-(1-metil-4-nitro-1 H- pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona (74 mg) em um solvente misto de THF (3 mL)/metanol (3 mL) foi adicionada paládio-carbono a 10% (22,8 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo e ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(2,2- difluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxílico (30,9 mg) foram dissolvidos em DMF (3 mL), e HATU (63,6 mg) foi adicionada a esta. À mistura foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas, e diluída com etil acetato, e água foi adicionada a esta. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporou em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano) para fornecer o composto título (52,2 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 51.55 (9H, s), 3,55-3.65 (2H, m),
3.66-3.77 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 4.39 (2H, td, J=13.3,4.5 Hz), 4.55 (2H, s), 5.97-6.36 (IH, m), 7.21-7.36 (SH, m), 7.73 (1H, dd, J=5.1,
1.2 Hz), 8.19 (IH, s), 8.31 (IH, s), 8.35 (IH, s), 8.43 (IH, d, JJ =5.1 Hz),
11.60 (IH, s).
F) 2-(2-((2,2-difluoretil)amino)piridin-4-11)-N-(3-(3-(2- hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-1,3-0xazol-4- carboxamida
215/25]
[00459] Uma mistura de terc-butil (4-(4-((3-(3-(2-(benziloxi)etil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)-1,3-oxazol-2- il)piridin-2-i1)(2,2-difluoretil Jcarbamato (52,2 mg) e TFA (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (5 mL), paládio hidróxido-carbono a 20% (3,0 mg) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas em atmosfera de hidrogênio (3 atm), e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, etil acetato/hexano), e lavada com di-isopropil éter para fornecer o composto título (17,9 mg).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) ô 3,45-3,52 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.78-3.93 (SH, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.86 (1H, 1, J=5.7 Hz), 5.79-6.15 2H, m), 7.09 (1H, dd, J=5.4, 1.2 Hz), 7.45 (IH, Ss),
8.18-8.23 (2H, m), 8.26 (1H, s), 11.47 (IH, s).
Exemplo 61 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJamino)piridin-4-11)-1,3- oxazol-4-carboxamida (isômero ótico)
[00460] Racêmico N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida (66 mg) foi solucionado por SFC (coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial), 20mmIDx250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina= 860/140/1) para fornecer o composto título (22 mg) com um tempo de retenção menor.
[00461] O tempo de retenção foi 4,60 min quando o composto título foi analisado usando SFC para análise (coluna: CHIRALPAK AD (nome comercial), 4,6 mmIDx150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 860/140/1, vazão: 4
216/25] mL/min).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;) 6 1.16 3H, s), 1.38 3H, s), 2.26 (6H, s), 2.34-2.50 3H, m), 3,59-3.67 (IH, m), 3.82 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.12-4,23 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=
5.4, 1.2 Hz), 8.19 (IH, s), 8.26 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 11.30 (IH, s).
Exemplo 62 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 11)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3- oxazol-4-carboxamida (isômero ótico)
[00462] Racêmico N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2.,2,2-trifluoretil)Jamino) piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida (66 mg) foi solucionado por SFC (coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial), 20 mmIDx250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina= 860/140/1) para fornecer o composto título (20 mg) com um tempo de retenção mais longo.
[00463] O tempo de retenção foi 5,84 min quando o composto título foi analisado usando SFC para análise (coluna: CHIRALPAK AD (nome comercial), 4,6 mmIDx150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 860/140/1, vazão: 4 mL/min).
RMN 'H (400 MHz, CDCI;) ô 1.16 3H, s), 1.38 3H, s), 2.26 (6H, s), 2.34-2.50 3H, m), 3,59-3.67 (IH, m), 3.82 3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.12-4,23 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J =
5.4, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 11.30 (IH, s).
Exemplo 77 N-(1-metil-3-((3S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1 H-pirazol-4- 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Jamino)piridin-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxamida
[00464] Racêmico N-(1-metil-3-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-11)-1H-
217/25] pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil Jamino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- carboxamida (399 mg) foi solucionado por HPLC (coluna: CHIRALPAK IA (nome comercial), 50 mmIDx500 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: hexano/etanol = 500/500), e o composto (186,7 mg) com um tempo de retenção menor foi recristalizado a partir de THF/di- isopropil éter para fornecer o composto título (183,7 mg).
[00465] O tempo de retenção foi 14,56 min quando o composto título foi analisado usando HPLC para análise (coluna: CHIRALPAK IA (nome comercial), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: hexano/etanol = 5/5, vazão: 0,5 mL/min).
RMN 'H (400 MHz, CDCI3) ô 1.38 3H, d, J =7.1 Hz), 1,89 (1H, dq, J=12.6, 8.7 Hz), 2.40-2.50 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.83 GH, s),
3.85-3.93 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.12-4,24 (2H, m), 4.84 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=5.3, 1.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.27 (IH, d, J=
4.6 Hz), 8.30 (1H, s), 11.35 (IH, s).
[00466] Os compostos exemplos produzidos de acordo com os métodos de produção ou exemplos anteriormente mencionados, ou um método análogo a estes são mostrados nas tabelas a seguir 1-1 a 1-32. MS nas tabelas significa valor medido real.
Tabela 1-1
FL N-(3-((48)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin AA -1-iI)-1-metil- 1 H-pirazol-4-11)-2-(2-( 7 NA Nº e (2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il) o Ss 466.3 -1,3-0xazol-4-carboxamida o)
OH N-(1-metil-3-(3-metil-2-oxopirrolidi BS n-1-i)-1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2- E 2 — |trifluoretiamino)piridin-4-i1)-1,3-0x NÃ o € 464.2 azol-4-carboxamida ERA E > indilaminojmea MA N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-o0x ENO opirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol- o e 3 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino) NAÇA A 507.0 piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxam (E ida »
N AA) N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3,3- TN So dimetil-2-oxopirrolidin-1-i)-1-metil- x a o é 4 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluor NANA cn 535.2 etil)amino)piridin-4-i1)- 1,3-oxazol-4 EX -carboxamida ”
À
Tabela 1-2
PA N-(1-metil-3-((48)-4-(metilamino)- aa <Q - 2-oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-il) sr Mm [-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pirid mo ke, 479.4 in-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida 7 e N-(1-metil-3-(Z-oxopirrolidin-1-il)-1 FO — —|H-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluore . a. 6 [tiamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- NX o A 450. 1 carboxamida E * Es
L era cada sa APEX N-(3-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidi N r$ n-1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2- ” o & 7 |((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il ne al E 480. 1 )-1,83-0xazol-4-carboxamida + S no N-(3-(3-ciano-2-oxopirrolidin-1-il)- o LP 1-metil-1H-pirazol-4-i)-2-metil-1,3 e a -oxazol-4-carboxamida NI o 315.1 aa o N-(3-((4S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin or -1-iI)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-( , pb : (2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il) nl É 306.1 -1,3-o0xazol-4-carboxamida O E” N-(3-(3-ciano-3-etil-2-oxopirrolidin “ A -1-11)- 1-metil- 1H-pirazol-1-11)-2-met Ni il-1,3-0xazol-4-carboxamida IR 343.0
NÃO Os Es: N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-0x A , opirrolidin-1-il)-1-metil-1 Hpirazol-4 NT o . 12 | -i)-2-metil-1,3-0xazol-4-carboxami e 347.0 da qN N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin!-il) aÃ, PQ , |-1-metil1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2, pa. é " | 13 |2-trifluoreti)amino)piridin-4-il)-1,3- NÃ o FC 478.2 oxazol-4-carboxamida a &
DO N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-0x LA opirrolidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol- ee &P
14. |4)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilkamino) Ml gd er, 507.0 piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxam L) ida(isômero ótico) ”
220 /251 Tabela 1-3 N-(3-((48)-4-metoxi-2-oxopirrolidi o. e, PO n-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(2- alia. À ((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il AT o Soo 480. 2 )-1,3-0xazol-4-carboxamida bu Ea a » N-(3-((48S)-4-(dimetilamino)-2-0xo DA pirrolidin-1-i)-1-metil-1H-pirazol-4- Ao < . 11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pir — de À o Ç 493,2 idin-1-iI)-1,3-0xazol-4-carboxamid bs o & õ o N-(3-((SS)-4-hidroxi-3,3,5-trimetil- EF 2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pira ad das À 17 | z01-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)ami AT ne. CF3CO0H 508. 2 no)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carbox nã n. “e, amida & A oH N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-0x AA opirrolidin-1-il)-1-metil-1 1-pirazol- a do 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil) amino) A, LR e, 507.0 piridin-1-i1)-1,3-oxazol-4-carboxam Lt? ida(isômero ótico) >
N N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- ã il)- 1-metil-1 1-1-pirazol-4-11)-2-(mor o AN 19 |folin-4-i)-1,3-0xazol-4-carboxamid dA 280,2 a = no o 9, 2 x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- a i)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-fenil-1, a) — | 3-oxazol-4-carboxamida O) 380.2
AS 2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-N(3-(3, PA 3-dirnetil-2-oxopirrolidin-lil)- 1 -metil ANA o 22 — | -1H-pirazol-4-1)-1,3-0xazol-4-carb 2 NH R an7.2 “| oxamida “e, R ]
USA
LS N-(3-(4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopi EX rrolidin-1-i)-1-metil-1H-pirazol-4-il) AA 23 | -2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pirid O ". à KCl 494.2 in-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida q de s ou N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- o i)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-tien A 4 24 i1)-1,3-oxazol-4-carboxamida e 380.2 Me
LEMA
221 /251 Tabela 1-4 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) nf AX -1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(3-fluorf AN sl — | enil)-1,3-0xazol-4-carboxamida "o F 398. 0 sds 4 N-(3-((48)-4-amino-2-oxopirrolidin ah, > <> -1-i1)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-( mM a 27 (2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il) nO a R < 465. 3 -1,3-0xazol-4-carboxamida x O ii [A N-(3-((48)-4-acetamido-2-oxopirro ol, Pd lidin-1-i1)-1-metil-1H-piro,ol-4-i1)-2- pp " 28 (2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin- ML f , 507.4 1-i)-1,3-0xazol-4-carboxamida VW pra o N-(1-metil-3-((4S)-4-((metilsulfonil o, PA J)amino)-2-oxopirrolidi-1-i1)-1H-pira "” A 29 zol-4i1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin “el ' x, 543.4 o)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxa E º mida elo As N-(3-((48)-4-(diotilamino)-2-oxopir LA” rolídin-1-iI)-1-metil-1H-pirazol-4-i)- e As 2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridi AT o <. 521.4 n-4-i)-1,3-0xazol-4-carboxamida x o) is
NS N-(1-metil-3-((48)-4-(morfolin-4-il) o AP Cd -2-oxopirrolidin-1-il)- 1 H-piro,o1-4-il) NV pa 2 31 -2-(2-((2,2,2-trifluoreti)amino)pirid NANA Fa 535.5 in-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida
Q N-(3-((48)-4-(otilamino)-2-oxopirro Fr % Ls lidin-1-il)-1-rnetil-1H-pirazol-4-i)-2- or te 32 (2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin- A" o & 493,4 4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida Vs, ES ni N-(3-(4-amino-3.3-dimetil-2-oxopir FS Cl rolidin-1-i)-1-metil-1H-piro,ol-4-il)- e td 33º |2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridi AE" o Piá cracooH | 4931 n-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxamida NE na va vn N-(3-(3,-3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 Sa -i)- 1-metil-1H-pirazol-4-11)-3-(1,3-ti AA 34 | azol-zilsulfonil)benzamida ai 9 460.3 Pd L/
Tabela 1-5 6-(ciclopentilsulfonil)-N-(3-(3,3-di metil-2-oxopirrolidin-1-i)-1-metik1 ad, e — | H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxami tt, EO 446.3 da “e?
LX N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- E il)-1-metil- 1H-pirazol-4-i1)-6-metilpi. || a 36 — |ridina-2-carboxamida a 20H 398.3 EL t o. N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- MN i)-1-metil- 1H-pirazol-4-i1)-5-metilni: | % RL XX 37 — | cotinamida Aa 328.3 — nº x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 5. i)-1-metil- 1H-pirazol-4-i1)-5-metilti o Z ofeno-3-carboxamida ns 3333 Ad
CW N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- iN)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-1-metil-1 A ao H-pirazol-3-carboxamida A o 317.3
E 1-(difluorometil)-N-(3-(3,3-dimetil- sã + 2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pira o AQ -4-i1)-1H-pir i d, F FP zol-4-iI)-1H-pirazol-3-carboxamida e 353.3 - P w SS N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- FS iN)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(piridin E ni? -4-i1)-1,3-tiazol-4-carboxamida Air 397.3 x ,
LS 3-(ciclopentilsulfonil)-N-(3-(3,-3-di =” metil-2-oxopirrolidin-1-i])-1-metil-1 ADO 42 — |H-pirazol-4-i)benzamida att, EO 445.4 a Anel, x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- PA, iN)-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[ AA 48 1,5-a]piridina-7-carboxamida o 353.3 — w NS N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- £ n il)- 1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[ SXAN ua 1,2-b]piridazina-3-carboxamida "e Lui 354.3
N no a E /
Tabela 1-6 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- E il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[ ão O 45 — |1,5-alpirimidina-3-carboxamida Fr o lido 354.3 "O N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- É X il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-i)-3-metilo Parra 46 — Jenzamida à o o 327.3 NO. x N-(1-metil-3-((3R)-3-metil-2-oxopir FP rolidin-1-il)-1H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2 NA, 47 — | ,2,2-trifluoreti)amino)piridin-4-il)-1 eo Ne 464.1 ,3-oxazol-4-carboxamida vel, A & N-(1-metil-3-(3-metil-2-0xoimidaz nO olidin-1-il)-1H-pirazol-4-i))-2-(2-((2, APL ag — | 2,2-trifluoreti)amino)piridin-4-il)-1, To & 465.2 3-oxazol-4-carboxamida Ny Su Fa
E N-(3-(3,3-dimetil4-((metilamino)m ARAL etil)-2-oxopirrolidin-1-i1)- 1-metil-1H 7a PH Ne 49 |-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil ATL & 5212 )amino)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-c Tx : arboxamida ) mn N-(3-(4-((dietilamino)metil)-3,3-di o AN metil-2-oxopirrolidin-1-i))-1-metil-1 Ao so | H-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluore Ae, 563.3 tiljamino)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4- E . carboxamida o) xs N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- rs O iN)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfo ARNS 51 lin-4-11)-1,3-tiazol-4-carboxamida NH 405.0 “LL
LA 6-acetil-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirr a olidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)p Ah, 52 — | iridina-2-carboxamida ee o 356.0 NA 8
TRE N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolodin-1 A -il)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6-(1-hid º% no 53 | roxietiDpiridina-2-carboxamida ss o 358.0
NT
NA o N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- e iN)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-hidr VN 54 | oxipropan-2-il)piridina-2-carboxam o A 372.1 ida e Re x
224 /251 Tabela 1-7 N-(1-metil-3-(2-0x0-1,3-oxazoidin-3-1)-1 H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoretilJami IO s no)piridin-4-il)-1,3-0xazol-4-carboxamida NH Ne 452.3 Fr à 2. TRE & L/ N-(3-(3-(2-(benziloxi)eti))-2-oxoimidazolid a. in-1-i1)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2, PAZ 2-trifluoretil amino)piridin-4-il)-1,3-0xazol qo à - 56 | -acarboxamida AT << 585, 2 Y 1
VAO N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin- % 1-i1)-1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-t LAQ: 57 | rifluoretiDamino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4- o dei carboxamida E £
CAN Tabela 1-8 DOES eme ss | | N-(1-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)-1H- ç ÃO == pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoreti amino) FA A idin-4-1)-1,3-oxazol-4-carboxamids ps sê | Piidin-&i)-1,3-0xazol-4-carboxamida el. ” 1
AA 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piriídin-4-1)- ti JOAO N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin- Cr$ 1-i)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)-1,3-0xazol-4 a “ 59 | Carboxamida “ 4 É 467.1
Ú PL Aus 2-(2-((2,2-difluoretil)amino)piridin-4-il)-N- E | » FX (3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il à. )-1-metil-1H-pirazol-4-11)-1,3-0xazol-4-car “ 6 | boxamida e 4 ç 477.2 La N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3.3-dimetil- SPA 2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil-1H-pirazol-4-i Aa Cc 1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-a4-il "el o S1 | )1,3-0xazol-4-carboxamida(isômero e 535.1 ótico) . " N-(3-(4-((dimetilamina)metil)-3,3-dimetil- DO 2-oxopirrolidin-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-i Do à << 1-2-(2-((2,2,2-trifluoreti )amino)piridin-4-il O. : º )1,3-0xazol-4-carboxamida(isômero Alo, s 535.1 ótico) o
225 /251 Tabela 1-9 poem ee Te) 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- N-(3-(3 s. ,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-m o > 63 | eti-iH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-4-car no 402.1 boxamida n* ria N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- Fº > il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(tetrai AL 64 dro-1H-piran-4-i1)-1,3-tiazol-4-carb ne o 404. 1 oxamida " e Tabela 1-10 N-(3-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-0x o oimidazolidin-1-il)- 1-metil-1H-piraz oO 66 | oba-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoretiamin LES 22.2 o)piridin-4-il)- 1,3-oxazol-4-carbox EL o W amida " rh a metil(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin o = -1-1)-4-(((2-(2-((2,2,2-trifluoreti)a LL, 66 | mino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-il)ca o CX Cr 536. 2 rboniljamino)-1H-pirazol-1-i)aceta <A to N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-il) Si es -1-((metilsulfonil)]metil)-1H-pirazo- QE 67 | 4-1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino) EX, Se 556.1 piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxam ão < ida 2-(difluorometil)-N-(3-(3,3-dimetil- ã EO 2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pira Nr 68 zol-4-11)-1,3-tiazol-4-carboxamida = E o 370.0 "Ox N-(1-(2-amino-2-oxoetil)-3-(3,3-di Ve metil-2-oxopirrolidin-1-i1)-1H-piraz DO, 69 ol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin o ER <. -: 521.1 o)piridin-4-i)-1,3-oxazol-4-carbox - ANAL A amida N-(1-metil-3-(3-(2-(metilamino)etil Es )-2-0xoimidazolidin-1-il)- 1H-pirazol o AA 71 | -4-i-2-(2-((2,2,2-trifluoretiljamino) LAS 2CF3COOH | 5081 piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxam EL o é h NES, na ida O
226 /251 Tabela 1-11 N-(3-(4-hidroxi-4-metil-2-oxopirroli EO din-1-i))-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-( xr Q.
72 | 2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4 "E o FS 480.0 il-)-1,3-oxazol-4-carboxamida x nd N-(3-((2R)-2-((dimetilamino)metil) e 2S-oxopirrolidin-1-N)-A-meti-H-pir EQ 73º | azolt4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)a E << 507.1 mino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-car à o ais boxamida e N-(3-(3-isopropil-2-oxaimidazolidi PA n-1-i)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2 OQ, 74 |-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i -ner" Sr 493,1 1)-1,3-0xazol-4-carboxamida - SS re
NA N-(3-(1,8-dioxo-2-azaspiro[4.5)]dec o A -2-i)- 1-metil- 1H-pirazol-4-11)-2-(2-( og RA, 75 | (2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il) neo SE 530.0 -1,8oxazol-4-carboxamida n= "Osso 2-(2-aminopiridin-4-il)- N-(3-(3,3-di metil-2-oxopirrolidin-1-i)-1-metil 1 FAO 76 H-pirazol-4-i1)-1,3-tiazol-4-carboxa no o 112.1 N-(1-metil-3-((3S)-3-metil-2-0xopir o — rolidin-1-)-1H-pirazol-4-)-2-(2-(( AA 7 2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il)- NEL Nes 464.0 1,3-0xazol-4-carboxamida el, A. e : 2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(3-(3,3-di s metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1 - A E | No a 78 ug o Pora sadiazola-oaroora NE o é 430.9
227 /251 Tabela 1-12 Metil 3-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-i 2 1)-4-(((2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin . xE FS. - 7º | o)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-il)carbo ES, se 50.1 nil)amino)-1H-pirazol-1-il)propano ato N-(1-(3-amino-3-oxopropil)-3-(3,3- o dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)- 1H-pira AQ: F zol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)ami o E " 535.1 no)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-carbo ad te ds xamida N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- o ee il)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(2-me AH, O toxipiridin-4-i1)-1,3-0xazole-4-carb ne "o À FER oxamida n= E 6-(difluorometil)-N-(3-(3,3-dimetil- o) 2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-pir OxgAN 82 — | azol-4-il)piridina-2-carboxamida o no 364.1 N= NA
OS N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz Ss olidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)- LPS 83 — | 2-(piridin-4-11)-1,3-tiazol-4-carboxa não 412,0 mida N= oH e. N-(3-(8-hidroxi-1-0x0-2-azaspiro[4 o = 5) dec-2-i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-il) o. AX -2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pirid neo SE 534.1 in-4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida( h= ÃO F diastereômero simples) o "H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.19-1.37 (2H, m), 1.56-1.73 (4H, m), 1.80-1.91 (26, m), 2.09 (2H, t, J=71 Hz), 3.39-3.54 (IH, m), 3.76-3.86 (SH, m),4.16-4.32 (2H, m), 4.63 (IH, dy J=
4.2 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.60 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.18-8.28 (26, m), 8.88 (1K, s), 10.77 (E, s)
228 /251 Tabela 1-13 N-(3-(8-hidroxi-1-0x0-2-azaspiro[4 S]dec-2-i1)-1-metil-1H-pirazol-4-il) AE -2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pirid ES 584.1 in-4-i)-1,3-oxazol-4-carboxamida( " o E ss diastereômero simples) ÁO-o 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28-1.46 (2H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 1.79-1.92 (26, m), 1.99-
2.13 (4H, m), 3.69-3.95 (6H, m), 4.144,31 (2H, m), 4.74 (IH, dy, J=2.7H2), 7.15-7.29 (2H, mm), 7.55 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.18-8.28 (2H, m), 8.88 (1H, s), 10.72-10.85 (1H, nm). N-(3-(8-hidroxi-1-0x0-2-azaspiro[4 — dec-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il) o ATE 86 |-2-(piridin-4-11)-1,3-tiazol-4-carbox a 453.0 amida(mistura de diastereômero) EL o N(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 2" il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-(me se RS 87 — |tilamino)piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-ca See 426,0 rboxamida EL, E N-(1-(2-cianoetil)-3-(3,3-dimetil-2- o = oxopirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-i))-2 & EO: -(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin erra s1.1 -4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida = “TF. "sa N-(1-(cianometil)-3-(3,3-dimetil-2- o — oxopirrolidin-1-i)-1H-pirazol-4-i)-2 of -(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin se > < 503,0 -4-1)-1,3-0xazol-4-carboxamida dn eo º N-(3-(3.3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) a rs -1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)- 1H-p EQ 90 irazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)a AR 1” 575.1 mino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-car Q &< boxamida
229 /251 Tabela 1-14
N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin|-il) o -1-(2-(metilsulfonil)etil)- 1H-pirazol- AQ
9" 4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino) os DA o 570.1 piridin-4-iI)-1,3-0xazol-4-carboxam Ah te s ida N-(3-(7-benzil-1-0x0-Z.7-diazaspir PE
- -- a PA o[4.4]non-2-il)-1-metil-1 H-pirazol- ” ão RO A,
92 | 4-)-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)amino) LA O 505.1 piridin-4-1)-1 -oxazol- d-carboxam DO “ à 2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-N-( GR 3-(3,3-ciimetil-2-oxopirrolicinil-il)-1 so
03 | -metil-1H-pirazol-4-i)-1,3-tiazol-5- x 440,0 carboxamida NE o N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin!-il) o os -t-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1H-pira ro: zol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)ami ne" o 548.1 no)piridin-4-i))-1,3-oxazol-4-carbo É L£. de xamida ” N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin!-il) "A -1-(tetraidrofuran-2-ilmetil)- 1H-pir O:
95 azol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)Ja nero " 548.1 mino)piridin-4-i1)- 1,3-0xazol-4-car o e, vo Ss boxamida N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- o i)-1-metil-1H-pirazol-4-i)-2-(2-0xo g/L A o% -|,2-diidropiridin-4-11)-1,3-o0xazol-4- ne o 397.1 carboxamida E, x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinil)- ão -(2-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol-4 ã AA
9 -iI)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pi OQ ee S 548.1 ridin-4-11)-1,3-oxazol-4-carboxamid Si “4. PE a(forma trans)
230 /251 Tabela 1-15
N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolid E in-1-11)- 1-metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2 ZA o8 -((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i SE e 494.0 1)-1,3-0xazol-4-carboxamida w E.
Er ou
N-(3-(3,3-dietil-2-oxopirrolidinkil)- 1 EA -metil-1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2- EO a ago a AFRO EL SS CcF3COOE | 506.2 N-(3-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-2- o Ur IT oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-piraz SA Fis
100 | ol-4-iI)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin A, RE 480,0 o)piridin-4-i)-1,3-0xazol-4-carboxa io mida Or N-(3-(4-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2 OQ -oxopirrolidin-1-il)-1-metil-1H-piraz lda ol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin “I Fá Ss 508.1 o)piridin-4-il)-1,3-0xazol-4-carbox || - " amida no”
N-(3-(4-(hidroximetil)- 3-metil-2-0x O = oimidazolidin-1-il)-|-melil-lH-piraz, EQ
02 | ola-il-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)amin NS o o
192 | ojpiridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxa ELA Se ss mida Co N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3-m T O AE etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil- x as
103 | 1H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifluor NEL Cr 522.1 etiamino)pirldin-4-i)-1,3-oxazol-4 FS [des -carboxamida nO N-(1-metil-3-(1-0x0-2.7-diazaspiro AE [4.4]non-2-i)-1H-pirazol-4-1)-2-(2- DO
104 | ((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il OS 5 CF3COOK 505.0 )-1,3-oxazol-4-carboxamida w DO Pi mm
231 /251 Tabela 1-16 2-(2-cianopiridin-4-il)- N-(3-(3,3-di o metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metit1 FE 105 guie ,3-oxazol-4-carbox E XY 406.0 amu pN
A N-(3-(4-((ciclopropilamino)metil)-3 AA ,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-1-m “OR + 106 | etil-1H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifl " $ o 547.1 uoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-o0xaz ol-4-carboxamida " N-(1-metil:3-(8-0x0-2-0xa-7-azasp AA iro(4.4)non-7-il)-1H-pirazol-4-i)-2- Mor 107 | (2-((2,2,2"-trifluoretil)amino)piridin EE E 506.0 -4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida 2 Ss N-(1-metil-3-(3-0x0-2-azaspiro[4.4 o; E Jnon-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2, A et 108 | 2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1, "El, gm 504.0 3-oxazo|l-4-carboxamida Z N-(3-(3-(hidroximetil)-2-oxopirrolid o “ int-i)-1-metil-1H-pirazol-4-i])-2-(2- LE 109 | ((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il A Ft 480.0 )-1,83-0xazol-4-carboxamida | > x. " N-(1-metil-3-(3-metil-4-((metilamin TA o)metil)-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1H E O 110 | -pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil NEL Lg Cr 508.1 )amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-c = FE arboxamida Ta N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinkil) o = -1-etit1H-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2- AR
111. | trifluoretiamino)piridin-4-11)-1,3-0x EL Ss 492.1 azol-4-carboxamida v. vã PE
232 /251 Tabela 1-17 N-(3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-lil)- o = 1-metil-1H-pirazol-4-1)-2-(2-((2,2, LO 112 | 2-trifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3- O FS " 466. 0 oxazol-4-carboxamida "W sã FS N-(3-(3,3-dimetil2-oxopirrolidin|-il)- o 1-(oxetan-3-i))-1H-pirazol-4-1)-2-(2 AR 113 | -((2.2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-i en “o " 520.1 1)-1,3-0xazol-4-carboxamida Lá. RS N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz " olidin-1-i)-1-metil 1H-pirazol-4-i))- AA 114 | 2-fenit1,3-oxazol-5-carboxamida neo 397.1
E n& on N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz Ss, olidin-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-il)- ox HACE 115 |2-(2-tienil)-1,3-tiazol-4-carboxami ne" 419.0 da N= nd Don N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz Ss à olidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)- ADA 116 | S-(pirimidin-4-il)tiofeno-3-carboxa nr 414.0 mida "LR, W X-ou 6-(difluorometil)- N-(3-(3-(2-hidroxi 5 etil)-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1 -metil *º A 117 | -1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxa ne "o F 381.0 mida NÃ, & A-on N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz olidin-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-il)- axa, 3-(1H-imidazoL-lil)benzamida no = 396.1 NAN &, W/ A-on
233 /251 Tabela 1-18 N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz olidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-i)- a, 119 | 3-(1H-pirazol-3-il)benzamida EL, o NA 396. 1
NE Õ A-ow N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz olidin-1-i1)-1-metil- 1 H-pirazol-4-i1)- en, 120 [31 H-tetrazol-1-il)benzamida E [Sa 398.0 EL, 7 A-on N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-0xoimidaz R olidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4il)( LA 121 | morfolin-4-i)piridina-2-carboxamid ne "o W 416.1 a Nn= no Non N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) e = -1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-i oh 122 | 1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piri E po Se 534.0 din-4-i1)-1,3-oxazol-4-carboxamid = ns. e PE a N-(1-(2,2-difluoretil)-3-(3,3-dimetil o -2-oxopirroliciin-1-i))-1H-pirazol-4-i oo 123 | )-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)amino)piri LT Pa 528.0 din-4-i1)-1,3-0xazol-4-carboxamida "t+ “Lg. E N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3-m EN etil-2-oxoimidazolidin-1-i1)-1-metil- x 4. 1H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluor E o SF 522,1 etil)amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4 q e = 124 -carboxamida(isômero ótico) Ns Tempo de reteção por HPLC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 4, 6 mmID X 250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel:hexano/etanol/dietilamina=600/400/1, vazão:1,0 mL/min: 7,007 min
234 /251 Tabela 1-19 N-(3-(4-((dimetilamino)metil)-3-m . etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-metil- OA 1H-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluor EQ, seo etil)amino)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4 EO Cr 22.1 -carboxamida (isômero ótico) vo FF
125 e Tempo de reteção por HPLC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) , 4,6 mmID X 250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel:hexano/etanol/dietilamina=600/400/1, vazão:1,0 mL/min: 9,947min N-(1-metil(1-0x02,8-diazaspiro[4. 5 S]dec-2-i)-1H-pirazol-4-i)-2-(2-((2 a LDL
126 | ,2,2-trifluoreti)amino)piridin-4-il)-1 E A 519.0 ,3-0xazol-4-carboxamida “el S CF
ÓQO* 6-(4-(aziciometil)- 1 H-pirazol-1-il)- N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- Du,
127 |i)-1-metil1H-pirazol-4-il)piridina-2 E bi 435.0 -carboxamida "” o Er 6-(4-(aminometil)- 1 H-pirazol-1-il)- E N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- it,
128 | i)-t-metil1H-pirazol-4-i)piridina-2 E ii A 409.1 -carboxamida "ao Ácido e ASA 4,4-dimetil-1-(1-metil-4-(((2-(2-((2, - x,
129 | 2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il)-1, qa o ? Ser 522.0 3-oxazol-4-il)carbonil)amino)-1H-p E ae irazol-3-il)-5-oxopirrolidina-3-carbo noto vílina o.
N-(3-(3,3-dimetil-4-(metilcarbamoi AA 1)-2-oxopirrolidin-1-il)- 1-metil-1H-pi ser Io
130 | razol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoretia ELA & 351 mino)piridin-4-il)-1,3-o0xazol-4-car boxamida mão
235 /251 Tabela 1-20 N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz AE olidin-1-il)- 1-metil-1 H-pirazol-4-il)- og 131 2-(2-metilpiridin-4-i1)-1,3-tiazol-4-c nro 428.0 arboxamida =, é o N-(1-metil-3-(2-0x0-1,3-tiazolidin- o 3-il)-1H-pirazol-4-)-2.(2-((2,2,2-tri AO o fluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xa a NH ro NS 465.9 132 -— 465.9 zol-4-carboxamida - LA Ca 2-(2,3-diidro-1-benzofuran-S5-il)-N- TS (3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazoli als 133 | din-1-i)-1-metil-1H-pirazol-4-11)-1, EA 455.0 3-tiazol-4-carboxamida A o, N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz olidin-1-i1)-1-metil-1H-pirazol-1-il)- Pro, 131 | 3-(1H-pirazol-4-il)benzamida ne "o Su 396. 1 ã A o N-(3-(3-(Z-hidroxietil)-2-oxoimidaz à E: olidin-1-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)- Fr & 135 | 3-(pentafluorlambda-6--sulfanil)be neo s 453.9 nzamida Nº ts on 3-(1H-benzimidazol-2-il)-N-(3-(3-( 2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidinL-il)-- EX o 136 | 1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida EQ RO 446.0 e! xo
236 /251 Tabela 1-21 o = N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilamino) DO metil)-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-| NR " H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifluore eh Se FT til)amino)piridin-4-11)- 1,3-0xazol-4- -.
187 carboxamida (isômero ótico) ne
N Tempo de reteção por HPLC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 4, 6 mmID X 150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel:dióxido de carbono/metanol/acetonitrila/dietilamina=600/200/200/1,2 , vazão:4,0 mL/min: 1,116min N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilamino) a. EPE metil)-2-oxopirrolidin-1-il)-1-metil-| sã = H-pirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-trifluore ão Ser 521.0 tiamino)piridin-4-il)-1,3-0xazol-4- o FF carboxamida (isômero ótico) no 138 í Tempo de reteção por HPLC para análise (coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial), 4, 6 mmID X 150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel:dióxido de carbono/metanol/acetonitrila/dietilamina=600/200/200/1,2 , vazão:4,0 mL/min: 1,917min N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- s i)-1-metil-lH-pirazol-4-i1)-2-(2-(etil [DA 139 | amino)piridin-4-i)-1,3-oxazol-4-ca xE + OQ 424.0 rboxamida E Fo
OS N-(3-(4-(((2,2-difluoreti)amino)me QE ti)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)- Es See 140 | 1-metillH-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2 E é 5710 -trifluoretil)amino)piridin-1-i1)-1,3-0 . xazol-4-carboxamida F e N(3-(3,3-dimetil-2-0x0-4-(((2,2,2-t AZ, rifluoretil)amino)metil)pirrolidin-1-il NE £ Ss 141 | )-t-metil-IH-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2, e , 587.0 2-trifluoretil) amino)piridin-1-i1)-1,3- PP. oxazol-4-carboxamida o N-(3-(4-carbamoil-3,3-dimetil-2-0x FDA opirrolidin-1-i1)-1-metil-IH-pirazol-4 xs 4 142 | -)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)pi NEL Se 5210 ridin-1-i1)-1,3-0xazol-4-carboxami | O á da PN
237 /251 Tabela 1-22 N-(3-(4-(difluorometil)-3,3-dimetil- o LR Q 2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-|H-pira o e
143 | zoltá-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)ami STA Ss 628.0 no)piridin-4-il)-1,3-o0xazol-4-carbo o á xamida dr N-(3-(4-(((3,3-difluorociclobuti)am EO ino)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidi “SER See
144 | n-1-i1)-1-metil-IH-pirazol-4-11)-2-(2- x " 597.1 ((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il E )-1,3-0xazol-4-carboxamida YZ N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- 2 i)-1-metil-IH-pirazol-4-i1)-6-(4-(((2, LAS
145 | 2,2-trifluoreti)amino)metil)-|H-pira Nel o o
TA " zol-1-il)piridina-2-carboxamida ek f x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- o i)-1-metillH-pirazol-4-i)-6-(4-((etil Aus,
146 | amino)metil)-|H-pirazol-1-il)piridin NE ol CF3COOK 437.1 a-2-carboxamida Se e ? 6-(4-(((ciclopropilmetil)amino)meti 7 D)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-(3,3-dimetil oi,
147 | -2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-IH-pir AS No CF3CO0K 163.0 azol-4-il)piridina-2-carboxamida =, Ee L N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilsulfonil) o? O metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)- 1-metil-| NH Fr
148 | H-pirazola-i)-2-(2-((2,2,2-trifluore ng Foo Si til)amino)piridin-4-il)-1,3-0xazol-4- -. ' carboxamida = so o N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilsulfanil) oÁHMPAAN metil)-2-oxopirrolidin-1-11)-1-metil| - a E
149 | H-pirazol-1-i))-2-(2-((2,2,2-trifluore "ETA Too 538.0 ti)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4- - carboxamida Ss.
238 /251 Tabela 1-23 o N-(3-(3,3-dimetil-4-((metilsulfinil) ALA metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil eo o 160 | 1H-pirazol-4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluor LR A cisco | ssa etil)amino)piridin-4-i1)- 1,3-0xazol-4 a -carboxamida -s N-(3-(5-(hidroximetil)-2-0x0-1,3-0x AE ozolidin-3-il)-1 -metil-|IH-pirazol-4-il Se )-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piri NE or o 191 | din-4-i)-1,3-0xazol-4-carboxamid LA seo N-(1-metil-3-(S-((metilamino)metil AE )-2-0x0-1,3-oxozolidin-3-il)-|H-pira er 162 | zola4-i)-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)ami “PELE E 495.1 no)piridin-4-i1)-1,3-0xazol-4-carbo & xamida = N-(3-(5-((dimetilamino)metil)-2-0x o AA 0-1,3-oxazolidin-3-il)- 1-metil-1H-pi a NH ru 153 | razol-4-i-2-(2-((2,2,2-trifluoreti)a "e g PÁ 509.2 mino)piridin-4-il)-1,3-o0xazol-4-car | ” boxamida mo
N N-(3-(3,3-dimetil-4-((oxetan-3-ila EQ mino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)-1- “Le Ss" 154 | metitlH-pirazol-4-1)-2-(2-((2,2,2-tr ' . 563.2 ifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0x " azol-4-carboxamida Ss o 6-(4-((dimetilamino)metil)-|H-piraz o1-1-il)-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirr o E 155 | olidin-1-i0)-1-metil-IH-pirazol-4-il)pi o É, 487.2 ridina-2-carboxamida LL.
E N-(3-(3,3-dimetil-4-(((metilsulfonil) DO amino)metil)-2-oxopirrolidin-1-i1)-1 "SEA Sr 156 | -metillHpirazol-4-i1)-2-(2-((2,2,2-tr v e. 585.2 ifluoretil)amino)piridin-4-i1)-1,3-0xa zol-4-carboxamida et õ
239 /251 Tabela 1-24 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) o. -1-metil-|H-pirazol-4-i1)-6-(4-metil-| 352, .N 157 | H-pirazol-1-il)piridina-2-carboxami NET F s 394.2 da Wa N-(3-(3.3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- E i)-1-metil-IH-pirazol-4-iI)-6-(4-form ox 5 158 | itIH-pirazol-1-i)piridina-2-carboxa SE ? 408.1 mida N= e o Ácido Z 1-(6-((3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidi or Ss 159 | n-1-i)-1-metil-1H-pirazol-4-i)carb ão e. 424.1 amoil)piridin-2-iI)-|H-pirazol-4-carb " Es o oxílico N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) -, -1-metil-|IH-pirazol-1-i1)-6-(4-(hidro ext Ns 1609 | ximetil)-|H-pirazolil)piridina-2-car er" Re 410.2 boxamida “Lg. N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- E i)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-6-(4-(1-hi er 161 | droxietil-IH-pirazol-li)piridina-2-ca ÃO ou 124.2 rboxamida n” e Já N-(3-(3.3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- i)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-6-(4-((m ox 162 | etilamino)meti)-lH-pirazol-1-il)piri aero Ro 53,8 * | dina-2-carboxamida Lg. by o 6-(4-carbamoil-IH-pirazol-1-il)-N-( e 3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-lil)-1- É 163 | metil-IH-pirazol-4-i)piridina-2-carb E" A a, 123.2 oxamida LA é
RE
240 /251 Tabela 1-25 Ft N-(3-(3-(2-hidroxipropil)-2-oxoimid Da azolidin-1-i1)-1-metil-|H-pirazol-4-il o = 164 | )-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piri LS 509.2 din-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamid NEL às N o N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirroiidin-1- E il)-1-metil-|H-pirazol-4-i1)-6-(4-form ou 165 il-IH-imidazoi-lil)piridina-2-carboxa ane ão | 408.1 mida =, e ó N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) Ss Ns -1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(4-((metil AA, 166 | amino)metil)-1H-pirazol-1-i1)-1,3-ti e 429.1 azol-4-carboxamida des N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- = o il)-1-metil-IH-pirazol-4-11)-6-(2-oxoi Di, 167 | midazolidin-1-i)piridina-2-carboxa uso WWW 398, 2 mida " LL a e = N-(3-(4-(acetamidometil)-3,3-dim Dr etil-2-oxopirrolidin-1-iI)-1-metil-1H- O do Se 168 | pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil) " FF 549. 2 amino)piridin-4-i1)-1,3-oxazol-4-ca rboxamida a o o N-(3-(4-(((ciclopropilcarbonil)amin EO a NO o)metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin ”F = e 169 | -1-0)-1-metillH-pirazol-4-il)-2-(2-(( ne, Pe. 575.2 2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-4-il)- 1,3-oxazol-4-carboxamida Ss N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- = : i)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-6-(4-(hidr eh 170 | oximetil)-2-oxopirrolidin|-il)piridina- NE ou 427.2 2-carboxamida , e
241 /251 Tabela 1-26 6-(4-(aminometil)-IH-pirazol-1-il)- N-(1-metil-3-(3-metil-2-oxoimidaz SDS 7 olidin-1-il)-|IH-pirazol-4-il)piridina-2 no Za 396.2 171 1 nar" 396.2 -carboxamida We5 4,
O N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- E o il)- 1-metil-IH-pirazol-4-11)-6-(2,4-di sia A, 172 | oxoimidazolidin-1-il)piridina-2-carb —nE o “ 412.2 oxamida w= Ts N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinl-il 2 o )-1-metilH-pirazol-4-i1)-6-((48)-4- oh, 173 | (hidroximetil)-2-oxoimidazolidin-1- er, 428.2 SA i X »- on 28.2 i)piridina-2-carboxamida . os N-(3-((48S)-4-(hidroximetil)-2-oxoi olé O midazolidin-1-il)- 1 -metil-pirazol-4-i e " 174 | 1)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piri E o SE 4811 din-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamid Do r a Von 6-(4-(aminometil)-2-oxopirrolidin-1 = i)-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidi DO 175 n-1-i1)-1-metil-IH-pirazol-4-il) piridin E q 126.1 a-2-carboxamida n= A "a 6-(4-(aminometil)-|H-imidazol-1-il- EX N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- Ir NE NTN 176 | il)-1-metil-|IH-pirazol-4-il)piridina-2- NS a. ie 409. 1 carboxamida mel, ts HaN 6-(4-(aminometil)-|H-pirazol-1-il)- og N-(3-(3-(4-metoxibenzil)-2-0xoimi E Za 177 dazolidin-1-il)-1-metil-|H-pirazol-4- LL 502.2 il)piridina-2-carboxamida y s o
242 /251 Tabela 1-27 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) E -1-metil-IH-pirazol-4-i1)-6-(1-metil- Se 178 | 1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxa E o Nx. 394.2 mida nº ão N-(3-(3.3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) ” " -1-metil-1H-pirazol-4-i)-2-(5-((2,2, og) 179 | 2trifluoretilamido)piridin-3-i)-1,3- Es SS 4181 oxazol-4-carboxamida » << se N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin!-il) E -1-metil-IH-pirazol-4-i1)-6-(S-(hidro Fr NEN ximetil)-4,5-diidro-|,2-0xazol-3-il)pi o o o 413.2 ridina-2-carboxamida ” rÁga N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) E o -1-metil-IH-pirazol-4-i1)-6-(3-hidrox ox on i-2-oxopirrolidin-lil)piridina-2-carbo “e A 413.2 xamida "” & 6-(4-(aminometil)-IH-pirazol-1-i1)- N-(1-metil-3-(2-oxoimidazolidin-1-i QE 182 | N-IH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxa NET e". 382.1 mida bia MM
VW 6-(4-(aminometil)-|H-pirazol-1-il)- N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidaz SER 183 olidin-1-il)- 1-metil-IH-pirazol-4-i)p NE". No 426.3 iridina-2-carboxamida WS, NA ou 6-(5,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-2( £ 4H)-il)-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirro ED lidin-1-i1)- 1-metil-IH-pirazol-4-il)piri Rr OM HCl 4211 dina-2-carboxamida Lg.
243 /251 Tabela 1-28 6-(1-ciclopropil-|H-pirazol-4-il)-N-( se 3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)- Aço 185 1-metil-IH-pirazol-4-il)piridina-2-ca nO " 420.2 rboxamida LL. >D 6-(5-(aminometil)-4,5-diidro-1,2-0 > xazol-3-iI)-N-(3-(3,3-dimetil-2-0xo Os
186 | pirrolidin-1-i1)-1-metil-lH-pirazol-4-i ne Á 412.2 DNpiridina-2-carboxamida = ve ' N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinil ão )-1-metil-IH-pirazol-4-i)-6-(5-(1,3- Lo,
187 | dioxolan-2-il)-1,3-tiazol-2-il)piridin E a 469. 2 a-2-carboxamida » 8 x N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- = il)-1-metil-|H-pirazol-4-11)-6-(5-(hidr o/a,
188 | oximetil)-1,3-tiazol-2-il)piridina-2-c AR Es 427.2 arboxamida Lg o N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidjnL-il = )-1-metil-1H-pirazol-4-i)-6-(1-(2,2, LE
189 a-trifluoretil)-IH-pirazol-4-il)piridin nv x. 162.2 a-2-carboxamida Lg E N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-il) E -1-metil-|H-pirazol-4-il)-6-(IH-piraz LA,
190 ol-4-il)piridina-2-carboxamida se " nã HCl 380. 2
"os N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin!-il) E -1-metil-|H-pirazol-4-i1)-6-(1-metil-| SS Raga * ortINpidina S'carbera “Se.
N 394.2
244 /251 Tabela 1-29 6-(5-(azidometil)-1,3-tiazol-2-il)-N- = (3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-- É x
192 | 1-metilIH-pirazol-4-il)piridina-2-ca E AS 452.1 rboxamida " 8 6-(5-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il)-N -(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) A
193 | -1-metil-lH-pirazol-4-i)piridina-2-c neo A 426.1 arboxamida TO N-(3-(4-(aminometil)-3,3-dimetil-2 o AQ -oxopirrolidin-1-il)-1-metil-|H-piraz re H
194 ol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amin “ET ç Ss 507.1 ojpiridin-4i)-1,3-0xazol-4-carbox x , amida ou 6-(4-(difluorometil)-IH-pirazol-1-il)- E N-(3-(3,3-dimetil-2-.oxopirrolidin-1 Es
195 | -i)-1-metil-1 Hpirazol-4-i)piridinc-2 SS. si + 430.1 -carboxamida » Ee 4 6-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-( E 3,3-dimetil-oxopirrolidinil)-1-metil-| a H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxami — E . = 395.2 & ao 6-((48S)-4-carbamoil-2-oxoimidazol q o idin-1-iI)-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopir og Eh,
197 | rolidin-1-i1)-1-metil-IH-pirazol-4-il)p NE o ie 1 ul2 iridina-2-carboxamida í re Cd N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidinL-il) o, 7º -1-metil-IH-pirazol-4-i)-2-(3-(2-hid FA, roxietil)piridin-4-iI)-1,3-oxazol-4-ca NE o >” 425.1 rboxamida " no oH
245 /251 Tabela 1-30 6-((4R)-4-(aminometil)-2-oxoimid 2 azolidin-1-il)-N-(3-(3,3-dimetil-2-0 ELi,, 199 | xopirrolidin-1-i1)-1-metil-lH-pirazol- EO A 427.2 4-il)piridina-2-carboxamida n= 5 e 6-(4-(1-aminoetil)-IH-pirazol-1-il)- N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- ed s 209 | il)-1-metil-IH-pirazol-4-il)piridina-2- nero ki 1 CF3COOHK 423.1 carboxamida > E 6-(4-(1-aminoetil)-|H-pirazol-lil)- N- P (1-metil-3-(metil-2-oxoimidazolidin o LD 201 -1-il)-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carb neo Se He 410.1 oxamida NES,
NV N-(3-(3-allil-2-0xoimidazolidin-1-il) ns. . -1-metil-lH-pirazol-4-i1)-6-(4-formil- o. NUS 202 | IH-pirazol-1-il)-piridina-2-carboxa “E, Não | 421.2 mida NWA S
NDT N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- Pe iN)-1-metil- 1H-pirazol-4-11)-6-(3-0x0 AA 203 | piperazin-1-il)piridina-2-carboxami E A is n2.2 a e 6-((4R)-4-((dimetilamino)metil)-2- e s oxoimidazolidin-1-il)-N-(3-(3,3-dim oh, 204 | eti-2-oxopirrolidin-1-i1)-1-metil-IH- E x 455.2 pirazol-4-i)piridina-2-carboxamida ne SE % 6-(7-benzil-2-0x0-1,3,7-trlazaspiro . o [4,4)non-3-il)- N-(3-205(3,3-dimetil xo 205 | -2-oxopirrolidin-lil)-1-metil-IH-piraz el À. 543.3 ol-4-il)piridina-2-carboxamida Lo. o *
246 / 251 Tabela 1-31 N-(3-(3,3-dimetil-Z-oxopirrolidin-1- 2 o il)-1-metil-IH-pirazol-4-11)-6-(2-0x0- o, a e
206 1,3,7-triazospiro[4,4Jnon-3-il)píridi E Cu 453.2 na-2-carboxamida w” E 6-(4-(aminometil)-2-tioxoimidazoli mm din-1-i)-N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopir Eh,
207 | rolidin-1-i1)-1-metil-|IH-pirazol-4-i)p EO ias 0 443.2 iridina-2-carboxamida = e * 3-((4R)-4-(aminometil)-2-oxoimid o azolidin-1-)-N-(3-(3,3-dimetil-2-0 ENA,
208 | xopirrolidin-1-i1)-1-metil-IH-pirazol- AE a. 426.1 4-il)benzamida " io 6-((4R)-4-(cianometil)-2-oxoimida ww o zolídin-1-il)-N-(3-(3,3-dimetil-2-ox Eh,
209 | opirrolidin-1-i1)-1-metil-lH-pirazol-4 neo C<: 437.1 -il)piridina-2-carboxamida D£ 7 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- o il)- 1-metil-IH-pirazol-4-11)-3-(2-0x0- ox A,
210 1,3,7-triazaspiro[4.4]non-3-il)benz E o *. 452.1 amida nº e ” 6-(4-(aminometil)-2-tioxoimidazoli ” din-1-il)-N-(3-(3-(2-hidroxietil)-2-0 oh À,,
211 | xoimidazolidintil)-1-metil-IH-piraz E ias MU 460.1 ol-4-i)piridina-2-carboxamida u- to Í 3-((4R)-4-(aminometil)-2-oxoimida à “ zolidin-1-il)- N-(3-(3,3-dimetil-2-0x x, À,
212 | opirrolidin-1-i1)-1-metil-|H-pirazol-4 a CF3C00H 4.1 -i)-5-fluorbenzamida CTA ie
247 /251 Tabela 1-32 N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- ” s il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(7-met SIA, 213 | it2-0x0-1,3,7-triazaspiro(4.4)non- NE. X. 467.2 3-il)piridina-carboxamida " o >” 6-((4R)-4-(2-aminoetil)-2-oxoimid - à azolidin-1-il)-N-(3-(3,3-dimetil-2-0 AX, 214 | xopirrolidin-1-i1)- 1-metil-IH-pirazol- : E. . 4u1L2 4-il)piridina-2-carboxamida e rag ty N-(1-metil-3-(3-metil-2-o0xoimidaz E olidin-1-il)-1H-pirazol-4-i1)-6-(2-0x o 215 | 0-1,3,7-triazaspiro[4.4)non-3-il)piri x. o Nm CFICOOH 440.0 dina-2-carboxamida Ve N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- É) A il)- 1-metil-IH-pirazol-4-i1)-6-(2-0x0- Bo A 216 |7-tia-1,3-diazaspiro[4.4)non-3-il)pi E S Cs 470.1 ridina-2-carboxamida re dl
Y N-(3-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- PF o il)-1-metil-lH-pirazol-4-1)-6-(2-0x0- astra 217 | 7,7-dioxido-2-2-0x0-7-tia-1,3-diaz A re. 502.1 aspiro[4.4)non-3-il) bi tr. o piridina-2-carboxamida Y Exemplo experimental 1 Teste de inibição da enzima IRAK-4
[00467] As atividades inibitórias da enzima IRAK-4 dos compostos testes foram avaliadas pelo método LANCE (PerkinElmer). Primeiro, um composto teste diluído com tampão de ensaio (HEPES 50 mM (f 7,5), MgCl, mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Tween 20 0,01%, BSA 0,01%) foi adicionado à placa de 384 poços em 2 uL cada. A seguir, IRAK-4 (Carna Biosciences, Inc.) e uma solução de substrato de peptídeo marcado com fluorescência (ULight-ACC peptide, PerkinElmer) diluída com tampão de ensaio em 240 ng/mL e 37,5 nM, respectivamente, foram adicionados em 2 uL cada. A seguir, a reação enzimática começou adicionando 2 uL de cada solução de ATP preparada com tampão de ensaio em 1,5 mM. Após a reação em temperatura ambiente por 1 hora, tampão Detection (PerkinElmer)
248 /251 preparado para apresentar EDTA 20 mM, anticorpo anti-fosfo ACC marcado com európio 1 nM (PerkinElmer) foi adicionado em 6 uL cada. Após permanecer em temperatura ambiente por 1 hora, a intensidade de fluorescência (comprimento de onda de excitação 340 nm, comprimento de onda de fluorescência 665 nm, tempo de demora 100 microsegundos) foi medida por um leitor de placas, Envision (PerkinElmer). A atividade inibitória de cada composto foi calculada como o valor relativo onde a intensidade de fluorescência de um poço sem enzima é considerado como 100% de inibição.
[00468] As taxas de inibição de enzima IRAK-4 em 1 uM da concentração dos compostos são mostradas na tabela 2 a seguir. Tabela 2 Composto test Taxa de inibição da enzima IRAK4 'omposto teste (9%) em | uM Exemplo | 98 Exemplo 2 98 Exemplo 3 100 Exemplo 13 98 Exemplo 16 98 Exemplo 17 TI Exemplo 36 36 Exemplo 40 56 Exemplo 46 Exemplo 48 Exemplo 55 Exemplo 57 Exemplo 58 Exemplo 59 Exemplo 60 Exemplo 61 Exemplo 62 Exemplo 77 Exemplo 101 99 Exemplo 110 Lo 8 Exemplo 128 102 Exemplo 164 98 Exemplo 199 99 Exemplo 206 100 Exemplo 215 Exemplo experimental 2 Teste de tolerância ao R848 em rato
[00469] Ratos machos de 6 semanas LEW/CrlCrlj (Lewis) (Japane Charles River Laboratories) foram usados como 8
249 /251 ratos/grupo. R848 (Enzo Life Sciences) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (500 mM), e a concentração de solução foi ajustada para 300 uM com salina, e 1,0 mL deste foi administrado intraperitoneamente no rato. O composto foi administrado oralmente 1 hora antes da administração de R848. Metil celulose 0,5% (5 mL/kg) foi administrado oralmente como um controle. O sangue foi coletado a partir da aorta abdominal 1 hora após a administração de R848. O sangue foi deixado por toda a noite a 4ºC, e o soro foi coletado por centrifugação. A quantidade de produção de fator de necrose tumoral a (TNFa) no soro foi medida pelo estojo Human TNF-alfa Quantikine ELISA (R&D Systems). O teste Shirley-Wiliams foi usado para uma maneira dose- dependente, e p<0,05 foi avaliado como um nível significativo. Os resultados são mostrados na tabela 3. Tabela 3 Controle AD EE o —— Na Geo 1090+137 1349+181l 736+762 — 306+45,9* 236+26,8* Controle CORE *? E 2,3 9,09 Se No Games 945+106 —1070+160 804116 6284311 — 326+411* Dados (média + S.E.) *; p<0,05 vs. Controle (teste Shirley-Wiliams) Exemplo experimetal 3 Nefrite induzida por NC1 em rato
[00470] Ratos fêmeas de semanas WKY (Japan Charles River Laboratories) foram usados como 7 ratos/grupo. NC1 Bovino (O domínio não-colágenoso de cadeia a3 de colágeno tipo IV, Chondrex, inc) foi dissolvido em tampão fosfato para ajustar a concentração em 0,3 mg/mL. À quantidade igual de adjuvante completo de Freund (H37 Ra, Diffco) foi adicionado a este para fornecer uma emulsão. A emulsão (0,2 mL) foi inoculada intracutaneamente na cabeça da cauda do rato (o dia 0). O composto foi administrado oralmente por 5 semanas (o O a 35º dia, duas vezes ao dia). Metil celulose 0,5% (5 mL/kg) foi administrado oralmente como um
250 /251 controle. A urina foi coletada por 4 horas no 1º dia (Pré valor) e no 35º dia. a urina coletada foi centrifugada a 400 G, por 5 min a 4C, o sobrenadante foi mantido a -80ºC, e as quantidades de creatinina e proteína foram medidas. O peso corporal foi medido no dia O e no 35º dia. Uma comparação entre os grupos foi analisada pelo teste Dunnett, e p<0,05 foi avaliado como um nível significativo. Os resultados são mostrados na tabela 4 e tabela 5. Tabela 4 Proteinúria (mg/mg Cre 4hr) Grupo Pre (-1º dia) 35º dia Não-Tratado 0,25 + 0,04 3,90 + 0,42 Controle 0,23 + 0,03 31,7 +4,26 Exemplo 57 (3 mg/kg) 0,32 + 0,05 18,1 +2,43 * Dados (média + S.E.) *: p<0,05 vs. Controle (teste Dunnett) Tabela 5 Grupo Diferença de peso corporal do dia O para o 35º dia (g) Não-tratado +54,1 +2,9 Controle +48,9 + 1,9 Exemplo 57 (3 mg/kg) +63,7+2,8 * Dados (média + S.E.) *: p<0,05 vs. Controle (Teste Dunnett) Exemplo de formulação 1 (produção de cápsulae) 1) composto do exemplo 1 30 mg 2) celulose em pó fino 10 mg 3) lactose 19 mg 4) Estearato de magnésio 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) e 4) são misturados e colocados em uma cápsula de gelatina.
Exemplo de formulação 2 (produção de comprimido) 1) composto do exemplo 1 30g 2) lactose 50g 3) amido de milho 15g 4) carboximetilcelulose de cálcio 44 g 5) Estearato de magnésio lg Total de 1.000 comprimidos 140 g
[00471] A quantidade total de 1), 2) e 3) e 4) 30 g) é amassada com
251/25] água, seca a vácuo, e peneirada. O pó peneirado é misturado com 4) (14 g) e 5) (1 g), e a mistura é socada por uma máquina de compressão, em que 1.000 comprimidos contendo 30 mg do composto do exemplo 1 por comprimido são obtidos.Exemplo de formulação 3 (produção de emplastro) 1) composto do exemplo 1 0,5g 2) Parafina líquida lg 3) vaselina branca 98,5 g Total 100 mg
[00472] 1) e 2) são bem misturados em um morteiro, e 3) é adicionado gradualmente a este amassando para preparar o peso total de 100 g. O produto amassado obtido é preenchido nos tubos em partes para fornecer um emplastro.
Aplicabilidade Industrial
[00473] O composto da presente invenção apresenta uma ação inibitória superior de IRAK-4, que é usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença degenerativa osteoarticular, doença neoplásica e similares.
[00474] Este pedido baseia-se nos pedidos de patente No. 2013-232571 depositado em 8 de novembro de 2013 e No. 2014-128562 depositado em 23 de junho de 2014 no Japão, cujos conteúdos são aqui incluídos na íntegra.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (1): o. Rº x = e À O
N
TA Ré Ré Rº em que R' é um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído ou um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído; R? é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; Rº e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou Rº e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; XéCR'R,NRº,OouS; R' e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um anel opcionalmente substituído; e Rº é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é um grupo heterocíclico aromático ou um grupo arila Cç-14, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-« opcionalmente substituído, um grupo arila Cs-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilsulfonila C3-10, um grupo alquil-carbonila Ci-., um grupo heterociclilsulfonila aromático e um grupo sulfanila halogenado;
Rº é um grupo alquila Cr-s opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-19 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
R? e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cy-s opcionalmente substituído;
Rº e Ró são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído, (4) um grupo alcóxi C1-« opcionalmente substituído, (5) um grupo mono ou di amino opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (1) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído, (11) um grupo alquil-carbonila Ci-s opcionalmente substituído, e (il) um grupo alquilsulfonila Cr-« opcionalmente substituído, (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, (7) um grupo carbóxi, ou (8) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por grupo(s) alquila(s) mono ou di C1-«, ou Ró e Ré em combinação formam opcionalmente um heterociclo não aromático opcionalmente substituído ou um cicloalcano C3-19 opcionalmente substituído;
XéCRIR,NRº,OouS;
R' e R$ são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo alquila Cr-s opcionalmente substituído ou um grupo hidróxi, ou R? e Rº em combinação formam opcionalmente um cicloalcano C3-10º opcionalmente substituido ou um heterociclo não aromático opcionalmente substituído; e
Rº é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Cr-s opcionalmente — substituído, um grupo alquenila C>-s opcionalmente substituído ou um grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído.
3. Composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CRIRº ou NR; e Ri e Rº são ambos átomos de hidrogênio.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(3-(3-(2- Hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-11)-1-metil-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-11)-1,3-0xazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(1-Metil-3-(2- oxoimidazolidin-1-il)-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2-trifluoretil)amino)piridin- 4-11)-1,3-o0xazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(1-Metil-3- ((3S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1 H-pirazol-4-11)-2-(2-((2,2,2- trifluoretil)amino)piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido na reivindicação 1.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é uma quinase 4 associada ao inibidor do receptor interleucina 1.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
11. Composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
12. Composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
13. Método para inibir quinase 4 associada ao receptor interleucina 1 em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficiente do composto ou sal como definido na reivindicação | ao mamífero.
14. Método para profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende misturar uma quantidade eficiente do composto ou sal como definido na reivindicação | ao mamífero.
15. Método para profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficiente do composto ou sal como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
16. Uso do composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de doença autoimune e/ou doença inflamatória.
17. Uso do composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, gota ou febre do feno.
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