BR112021010484A2 - Degradadores de irak e usos dos mesmos - Google Patents

Degradadores de irak e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112021010484A2
BR112021010484A2 BR112021010484-4A BR112021010484A BR112021010484A2 BR 112021010484 A2 BR112021010484 A2 BR 112021010484A2 BR 112021010484 A BR112021010484 A BR 112021010484A BR 112021010484 A2 BR112021010484 A2 BR 112021010484A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
ring
nitrogen
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
BR112021010484-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Nello Mainolfi
Nan Ji
Arthur F. Kluge
Matthew M. Weiss
Yi Zhang
Xiaozhang Zheng
Original Assignee
Kymera Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kymera Therapeutics, Inc. filed Critical Kymera Therapeutics, Inc.
Publication of BR112021010484A2 publication Critical patent/BR112021010484A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

DEGRADADORES DE IRAK E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos, composições dos mesmos e métodos de uso dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DE- GRADADORES DE IRAK E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nor- te-americano nº 62/774.051, depositado em 30 de Novembro de 2018, Pedido Provisório norte-americano nº 62/788.460, depositado em 4 de Janeiro de 2019, Pedido Provisório norte-americano nº 62/793.992, depositado em 18 de Janeiro de 2019, Pedido Provisório norte- americano nº 62/826.743, depositado em 29 de Março de 2019, Pedi- do Provisório norte-americano nº 62/831.007, depositado em 8 de Abril de 2019, Pedido Provisório norte-americano nº 62/851.427, depositado em 22 de Maio de 2019, Pedido Provisório norte-americano nº 62/868.574, depositado em 28 de Junho de 2019, Pedido Provisório norte-americano nº 62/875.347, depositado em 17 de Julho de 2019 e Pedido Provisório norte-americano nº 62/879.117, depositado em 26 de Julho de 2019, o teor de cada um dos quais é pelo presente incor- porado por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se aos compostos e métodos úteis para a modulação de uma ou mais cinases associadas ao recep- tor de interleucina 1 ("IRAK") por meio da ubiquitinação e/ou degrada- ção por compostos de acordo com a presente invenção. A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que com- preendem os compostos da presente invenção e métodos de uso das referidas composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP) é uma via crítica que regula proteínas reguladoras chave e degrada proteínas mal dobradas ou anormais. A UPP é central em múltiplos processos celulares, e se defeituosa ou desequilibrada, leva à patogênese de diversas doenças.
A ligação covalente da ubiquitina aos substratos proteicos específicos é obtida através da ação das ubiquitina ligases E3.
[004] São mais de 600 ubiquitina ligases E3 que facilitam a ubi- quitinação de diferentes proteínas in vivo, que podem ser divididas em quatro famílias: E3s de domínio HECT, E3s de U-box, E3s de ANEL monoméricos e E3s de múltiplas subunidades. Veja geralmente Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) intitulado "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mito- chondrial E3 that regulates the organelle’s dynamics e signaling."; Ber- ndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) intitulado "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) intitulado "ANEL domain E3 ubiquitin ligases."; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) intitulado "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions."; e Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) intitulado "Roles of F-box proteins in cancer."
[005] A UPP desempenha um papel fundamental na degradação de proteínas reguladoras e de vida curta importantes em uma varieda- de de processos celulares básicos, incluindo a regulação do ciclo celu- lar, modulação de receptores de superfície celular e canais iônicos, e apresentação de antígenos. A via tem sido implicada em várias formas de malignidade, na patogênese de várias doenças genéticas (incluindo fibrose cística, síndrome de Angelman, e síndrome de Liddle), na vigi- lância imunológica/patogênese viral, e na patologia da perda de massa muscular. Muitas doenças são associadas a uma UPP anormal afetam negativamente o ciclo e divisão celular, a resposta celular ao estresse e a moduladores extracelulares, morfogênese de redes neuronais, modulação de receptores de superfície celular, canais iônicos, via se- cretora, reparo de DNA e biogênese de organelas.
[006] Aberrações no processo têm recentemente sido implicada na patogênese de várias doenças, tanto herdadas quanto adquiridas. Estas doenças se enquadram em dois grupos principais: (a) aquelas que resultam da perda de função com a estabilização resultante de certas proteínas e (b) aquelas que resultam de ganho de função, isto é, degradação anormal ou acelerada da proteína alvo.
[007] A UPP é usada para induzir a degradação seletiva de prote- ínas, incluindo o uso de proteínas de fusão para ubiquitinar artificial- mente proteínas alvo e sondas sintéticas de pequenas moléculas para induzir a degradação dependente de proteassoma. Compostos bifun- cionais compostos por um ligante de ligação à proteína alvo e um li- gante de ubiquitina ligase E3, induziram a degradação mediada por proteassoma de proteínas selecionadas por meio de seu recrutamento para ubiquitina ligase E3 e subsequente ubiquitinação. Estas molécu- las semelhantes a fármacos oferecem a possibilidade de controle tem- poral sobre a expressão de proteínas. Tais compostos são capazes de induzir a inativação de uma proteína de interesse com a adição de cé- lulas ou administração a um animal ou humano, e podem ser úteis como reagentes bioquímicos e levar a um novo paradigma para o tra- tamento de doenças através da remoção de proteínas patogênicas ou oncogênicas (Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
[008] Existe uma necessidade contínua na técnica de tratamen- tos eficazes para doenças, especialmente hiperplasias e cânceres, tal como mieloma múltiplo. No entanto, efeitos inespecíficos, e a incapa- cidade de direcionar e modular certas classes de proteínas em conjun- to, tal como fatores de transcrição, permanecem como obstáculos para o desenvolvimento de agentes anticâncer eficazes. Como tal, os agen- tes terapêuticos de pequenas moléculas que influenciam a degradação da proteína mediada pela ligase E3 para direcionar proteínas associa- das ao câncer, tal como cinases associadas ao receptor de interleuci-
na-1 ("IRAK"), são promissores como agentes terapêuticos. Conse- quentemente, continua existir uma necessidade de encontrar compos- tos que são degradadores de IRAK úteis como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÂO
[009] O presente pedido refere-se aos novos compostos bifunci- onais, que funcionam para recrutar cinases IRAK para ubiquitina ligase E3 para degradação, e métodos de preparação e usos dos mesmos. Em particular, a presente invenção fornece compostos bifuncionais, que encontram utilidade como moduladores de ubiquitinação direcio- nada de cinases IRAK, que são então degradadas e/ou inibidas pelos compostos bifuncionais, como descrito no presente documento. São também fornecidos compostos monovalentes, que são úteis como in- dutores de ubiquitinação alvo de cinases IRAK, que são então degra- dada e/ou de outro modo inibidas pelos compostos monovalentes, tal como descrito no presente documento. Uma vantagem dos compostos fornecidos no presente documento é que uma ampla gama de ativida- des farmacológicas é possível, consistente com a degradação/inibição de cinases IRAK. Além disso, a invenção fornece métodos de uso de uma quantidade eficaz dos compostos, como descrito no presente do- cumento, para o tratamento ou melhora de uma condição de doença, tal como câncer, por exemplo, mieloma múltiplo.
[0010] O presente pedido também se refere à degradação direcio- nada de cinases IRAK por meio do uso de moléculas bifuncionais, in- cluindo moléculas bifuncionais que ligam uma porção de ligação de cereblon a um ligante que se liga às cinases IRAK.
[0011] Constatou-se recentemente que os compostos desta inven- ção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como degradadores de cinases IRAK. Tais compostos têm a fórmula geral I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada va- riável é como definida e descrita no presente documento.
[0012] Constatou-se recentemente também que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como degradadores de cinases IRAK. Tais compostos têm a fórmula geral V:
V ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada va- riável é como definida e descrita no presente documento.
[0013] Os compostos da presente invenção, e composições far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, associadas à regulação de vias de sinalização que implicam as cinases IRAK. Estas doenças, distúrbios ou condições incluem aquelas descritas no presen- te documento.
[0014] Os compostos fornecidos por esta invenção também são úteis para o estudo de enzimas IRAK em fenômenos biológicos e pato- lógicos; o estudo das vias de transdução de sinal intracelular que ocor- rem nos tecidos corporais; e a avaliação comparativa de novos inibido- res de IRAK ou degradadores IRAK ou outros reguladores de cinases, vias de sinalização, os níveis de citocina e in vitro ou in vivo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0015] FIG. 1 é uma imagem que mostra um western blot do de- gradador I-30 em OCI-LY10 em 24 h.
[0016] FIG. 2 é uma imagem de uma curva de resposta à dose pa-
ra IKAK4 (% de controle) (eixo y) versus concentração de degradador I-30 (µM) (eixo x) para linhas celulares OCI-LY10 e TMD8 e resultados de degradação in vitro (DC90, µM).
[0017] A FIG. 3 é uma imagem de um gráfico de dispersão pro- teômica TMT profundo em OCI-LY10 em 8h mostrando Log2 FC de- gradador a 10 nM I-30 em DMSO (eixo y) e Log2 FC degradador a 10 nM em DMSO Rep1 (eixo x).
[0018] A FIG. 4 inclui imagens gráficas que mostram a diminuição de IRAK4 em 24h com contagem (eixo y) versus IRAK (MFI) (eixo x) usando várias concentrações de degradador I-30 (A); a indução de apoptose dependente do tempo com 50 nM de degradador I-30 mos- trando IRAK4 (% de controle) (eixo y esquerdo) e CASP3 clivado (% de controle) (eixo y direito) versus tempo (h) (eixo x) (B); a inibição da proliferação celular em 72 h mostrando a contagem (eixo y) versus Ki67 (MFI) (eixo x) em várias concentrações do degradador I-30 (C); e a indução de apoptose é o mecanismo específico mostrando CASP3 clivado (% controle) (eixo y) para o degradador I-30 e inativo (eixo x) em várias concentrações respectivamente (D).
[0019] A FIG. 5 mostra os resultados (CTG; IC50 em µM) do ensaio de viabilidade celular usando o degradador I-30 com OCI-LY10 e Dau- di.
[0020] A FIG. 6 inclui imagens gráficas de resultados de xenoen- xerto para controle (SC, QD) e degradador I-30 (60 mg/kg SC, QD, N = 5) mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de do- sagem (dias após início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (A e B) e TMD8 (C); dados que mostram a exposição do degradador I- 30 terminal (8 h) se correlacionam com a diminuição de IRAK4 em PK/PD de tumor OCI-LY10 com IRAK4 no tumor (% de controle) (eixo y) versus concentração de degradador total no tumor (µM) (D); e da- dos mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y esquerdo) e degrada-
ção IRAK4 I-30 no tumor (% de controle) (eixo y direito) versus interva- lo de dosagem (dias após o início do tratamento) (E).
[0021] A FIG. 7 é uma imagem gráfica dos resultados de xenoen- xerto para veículo (PO, BID) e degradador I-30 (PO, BID: 10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) ver- sus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0022] A FIG. 8 é uma imagem gráfica que mostra a degradação in vivo de IRAK4 no baço de camundongo BALB/c após três doses PO do degradador I-30 representadas como IRAK4 (% de controle) (eixo y) e doses PO (10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) (eixo x).
[0023] A FIG. 9 é uma imagem gráfica que representa neotrófilos em exsudato coletado de bolsa de ar em camundongo após desafio com cristal de MSU usando a contagem de neutrófilos (% de células no extrudado) (eixo y) e (MSU; colchicina, 1 mg/kg SC; anacinra, 100 mg/kg SC; e PO I-30 doses: 10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) (eixo x).
[0024] A FIG. 10 é uma imagem de uma curva de resposta à dose para IKAK4 (% de controle) (eixo y) versus concentração de degrada- dor I-30 (uM) (eixo x) para linhas de células OCI-LY10 e resultados de degradação in vitro (DC90, µM)
[0025] A FIG. 11 é uma imagem gráfica que mostra a exposição do degradador oral I-75 em camundongos com concentração do degra- dador no plasma (ng/mL) (eixo y) ao longo do tempo (horas) (eixo x) em doses de 30 mg/kg, 100 mg/kg, e 300 mg/kg (A), características de PK em camundongos CD1 (B) e biodisponibilidade oral entre as espé- cies (C).
[0026] FIG. 12 E são imagem gráfica que mostra a apoptose em OCI-LY10 às 72 horas com células apoptóticas (CC3+/CPARP+, % de Controle) (eixo y) ao longo de várias concentrações de 2 nM Ibrutinib,
degradador I-30, e a combinação de ibrutinib a 2 nM e degradador I-30 (µM) (eixo x) (A); e os resultados gráficos de um ensaio Cell Titer Glo mostrando sinergismo (B).
[0027] A FIG. 13 é uma imagem gráfica de resultados de xenoen- xerto in vivo para veículo (PO, QD), degradador I-30 (PO, QD, 25 mg/kg), ibrutinibe (PO, QD, 25 mg/kg), e degradador + ibrutinibe (PO, QD: 25 + 25 mg/kg), mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) ver- sus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para OCI-LY10 (MYD88 L265P, mutante CD79) células.
[0028] FIG. 14 é uma imagem gráfica dos resultados de xenoen- xerto in vivo para veículo (10% de TPGS em água, PO, QD) e degra- dador I-75 (PO, QD: 25 mg/kg e 50 mg/kg) mostrando o volume do tu- mor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0029] A FIG. 15 é uma imagem gráfica de teste de IL-1β in vivo após desafio com cristal de MSU mostrando IL-1β no plasma (pg/mL) (eixo y) e (naïve, Veículo PO; e degradador I-30 PO TID: 10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) (eixo x).
[0030] A FIG. 16 inclui imagens gráficas de resultados de inibição de citocinas pró-inflamatórias estimuladas por TLR comparativas in vitro usando um inibidor de I-75 e IRAK4 degradador PF-06550833 para IL-6 (A) induzido por LPS (TLR4), TNFα induzido por LPS (TLR4) (B), IL-8 induzida por R848 (TLR7/8) (C), IL-1β induzida por LPS (TLR4) (D) mostrando controle de DMSO (%) (eixo y) versus concen- tração (log µM) (eixo x) em sangue total humano.
[0031] FIG. 17 inclui imagens gráficas de resultados de anti- inflamatórios e analgésicos de artrite gotosa induzida por MSU mos- trando edema do joelho (% de controle) (eixo x) e (Veículo PO; colchi- cina SC; anacinra IP; e doses PO do degradador I-75 : 10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) (eixo x) (A); e sensibilidade à dor (% de controle)
(eixo x) e (veículo PO; colchicina SC; anacinra IP; e doses PO de de- gradador: 10 mg/kg; 30 mg/kg; e 100 mg/kg) (eixo x) (B).
[0032] A FIG. 18 é uma imagem gráfica da degradação de IRAK4 em xenoenxerto de tumor OCI-LY10 sem regressão para veículo (PO, BID) e degradador I-257 (PO, BID, 150 mg/kg), mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o iní- cio do tratamento) (eixo x).
[0033] A FIG. 19 é uma imagem gráfica dos resultados de viabili- dade usando PF-06650833, pomalidoamida, 1:1 PF-06650833: poma- lidomida, e degradador I-387 mostrando viabilidade (% de controle) (eixo y) versus concentração (µM) (eixo x) para células OCI-LY10 (MYD88 L265P, mutante CD79).
[0034] A FIG. 20 inclui gráficos de dispersão de transcriptoma de resultados de sinalização de IFN mostrando valores p -log 10 de I-257, pomalidomida e I-208 em DMSO (eixo y).
[0035] A FIG. 21 é uma imagem gráfica da degradação de IRAK4 e Ikaros em xenoenxerto de tumor OCI-LY10 com regressão para veícu- lo (PO, QD) e degradador I-208 (PO, QD; 24, 72, e 240 mg/kg), mos- trando o volume do tumor (mm3) (eixo y) em função do intervalo de dosagem (dia após o início do tratamento) (eixo x).
[0036] A FIG. 22 mostra os resultados farmacocinéticos de I-75 e I-
241.
[0037] A FIG. 23 é uma imagem gráfica dos resultados do xenógra- fo para veículo (SC, QD) e degradador I-38 e I-73 (SC, QD: 60 mg/kg) mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosa- gem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0038] A FIG. 24 é uma imagem gráfica dos resultados do xenógra- fo para veículo (SC, 5 µL/g, QD) e degradador I-3, I-11, I-62, I-110, I- 113, e I-117 em vários regimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0039] A FIG. 25 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (SC, 5 µL/g, QD) e degradador I-41, I-61, I-114, I- 123, I-125, I-127, e I-241 em vários regimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0040] A FIG. 26 é uma imagem gráfica dos resultados do xenógra- fo para veículo (PO, BID) e degradador I-125 e I-239 em vários regi- mes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0041] FIG. 27 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (PO, QD) e degradador I-167 e I-259 em vários re- gimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) ver- sus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0042] A FIG. 28 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (PO, BID) e degradador I-168 em vários regimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0043] A FIG. 29 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (PO, QD) e degradador I-221 (30 mg/kg, PO, QD) mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) versus intervalo de do- sagem (dias após o início de tratamento) (eixo x) para células OCI- LY10 (mutante MYD88).
[0044] A FIG. 30 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (SC, 5 µL/g, QD) e degradador I-168 em vários re-
gimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) ver- sus intervalo de dosagem (dias após o início do tratamento) (eixo x) para células OCI-LY10 (mutante MYD88).
[0045] A FIG. 31 é uma imagem gráfica dos resultados do xenoen- xerto para veículo (PO, BID) e degradador I-168 e I-208 em vários re- gimes de dosagem mostrando o volume do tumor (mm3) (eixo y) ver- sus intervalo de dosagem (dias pós-randomização) (eixo x) para célu- las SUDHL-2.
[0046] A FIG. 32 é uma imagem gráfica que descreve leucócitos em exsudato coletado de bolsa de ar em camundongo após desafio com cristal de MSU usando a contagem total de células (% de células no extrudado) (eixo y) e (MSU; colchicina; 30, 100, e 300 mg/kg PO BID I-417; e 50 mg/kg PO BID I-257) (eixo x).
[0047] A FIG. 33 é uma imagem gráfica que representa neutrófilos em exsudato coletado de bolsa de ar em camundongo após desafio com cristal de MSU usando a contagem total de células (% de células no extrudado) (eixo y) e (MSU; colchicina; 30, 100, e 300 mg/kg PO BID I-417; e 50 mg/kg PO BID I-257) (eixo x).
[0048] A FIG. 34 é uma imagem gráfica que representa IL-1b em exsudato coletado de bolsa de ar em camundongo após desafio com cristal de MSU usando a contagem total de células (% de células no extrudado) (eixo y) e (MSU; colchicina; 30, 100, e 300 mg/kg PO BID I- 417; e 50 mg/kg PO BID I-257) (eixo x).
[0049] A FIG. 35 inclui imagens gráficas que descrevem o efeito do pré-tratamento com I-417 no teor de TNFα no exsudato mostrando TNFα (pg) (eixos y) e MSU, colchicina, e 30, 100, e 300 mg/kg PO I- 417 (x- machados).
[0050] A FIG. 36 é uma imagem gráfica que descreve a inflamação cutânea induzida por imiquimod de camundongo (IMQ) mostrando al- teração na espessura da orelha (µm) (eixo y) e veículo, clobetasol, e I-
417 (30, 100, e 300 mg/kg, PO, BID) (eixo x).
[0051] A FIG. 37 inclui imagens gráficas que representam os resul- tados do modelo de peritonite induzida por MSU intraperitoneal de ca- mundongo mostrando níveis de IL-1b de fluido de lavagem (esquerda) e níveis de IL-6 plasmático (direita) (pg/mL) (eixo y) e naïve, veículo (PO), e 10, 30, e 100 mg/kg I-30 (PO TID) (eixo x).
[0052] A FIG. 38 inclui imagens gráficas que representam os resul- tados de um estudo de PD usando I-417 em camundongos de tipo sel- vagem mostrando o nível IRAK4 (eixo y) ao longo do tempo (hr) (eixo x) na pele (esquerda) e baço (direita)..
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES
1. Descrição Geral de Certas Modalidades da Invenção:
[0053] Os compostos da presente invenção e composições dos mesmos, são úteis como degradadores e/ou inibidores de uma ou mais proteína cinases IRAK. Em algumas modalidades, um composto fornecido degrada e/ou inibe IRAK-1/2/3/4.
[0054] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação de IRAK capaz de ligar-se a uma ou mais de IRAK-1, -2, -3, ou -4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK à LBM; e LBM é uma porção de ligação à ligase.
[0055] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V:
V ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação de IRAK capaz de ligar-se a uma ou mais de IRAK-1, -2, -3, ou -4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK à DIM; e DIM é uma porção de indução de degradação.
2. Compostos e Definições:
[0056] Composto da presente invenção incluem aqueles descritos geralmente no presente documento, e são ainda illustrados pelas clas- ses, subclasses, e espécies descritas no presente documento. Como usado no presente documento, as seguintes definições devem ser aplicadas a menos que de outra forma indicado. Para porpósitos dessa invenção, dos elemntos, versão CAS, Handbook of Chemistry ans Physics, 75a Ed. Ainda, principíos gerais da química orgânica são des- critos no "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Bo- oks, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, os teores totais dos quais são pelo presente incorporados por referên- cia.
[0057] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado no pre- sente documento, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída de hidrocarbonetos que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de in- saturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicí- clico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais uni- dades de insaturação, porém que não é aromático (também referido no presente documento como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalqui- la"), que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula. A menos que especificado de outro modo, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os gru-
pos alifáticos contêm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifático, e em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um C3 -C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamen- te saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, po- rém que não é aromático, que tem um ponto único de ligação ao res- tante da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquenila lineares ou rami- ficados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenila)alquila ou (cicloal- quil)alquenila.
[0058] Como usado no presente documento, o termo "bicíclico em ponte" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocícli- co ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ponte. Como definido pela IUPAC, uma "ponte" é uma ca- deia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valên- cia conectando duas cabeças-de-ponte, onde uma "cabeça-de-ponte" é qualquer átomo do esqueleto do sistema de anéis que está ligado a três ou mais átomos do esqueleto (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicíclico em ponte tem de 7 a 12 membros no anel e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre. Estes grupos bicíclicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles grupos apresentados abaixo, onde cada grupo é ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível. A menos que especificado de outro modo, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como estabelecido para grupos alifáticos.
Adicional ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído. Os exemplos de bicíclicos em ponte incluem:
NH NH N HN O NH NH O N HN HN O N H O HN O O O NH NH NH NH S O NH N HN S O
[0059] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplificativos são metila, etila, propil, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.
[0060] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 al- quila linear ou ramificado que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0061] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxida- da de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinil) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0062] O termo "insaturado", como usado no presente documento,
significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0063] Como usado no presente documento, o termo "cadeia hi- drocarboneto C1-8 (ou C1-6) bivalente saturada ou insaturada, linear ou ramificada", refere-se a cadeias de alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas como no presente docu- mento definido.
[0064] O termo "alquileno"refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno"é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio de meti- leno são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados in- cluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0065] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila biva- lente. Uma cadeia alquenileno substituído e, grupo polimetileno con- tendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequa- dos incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituí- do.
[0066] Como usado no presente documento, o termo "ciclopropile- nila" refere-se a um grupo ciclopropila bivalente da seguintes estrutura: .
[0067] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.
[0068] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma por- ção maior como em "aralquila," "aralcóxi," ou "ariloxialquila," refere-se os sisnetmas de anel monocíclico ou bicíclico tendo um total de cinco a quatorze membros em anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros do anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo
"anel arila." Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refe- re-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém não limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que pode conter um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "arila", como usado no presente documento, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, fta- limidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0069] Os termos "heteroarila" e "heteroar-," usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquil"ou "heteroaralcóxi", referem-se a grupos com 5 a 10 átomos no anel, pre- ferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14  elétrons compartilhados em uma matriz cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere- se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitro- gênio básico. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, fu- ranila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteri- dinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usado no presente documento, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifáticos ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indoila, isoindoila, benzotienila, benzofuranila, di- benzofuranila, indazoila, benzimidazoila, benztiazoila, quinoila, isoqui- noila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazoila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin- 3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel he-
teroarila," "grupo heteroarila," ou "heteroaromática," qualquer um dos quais termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substiituído por uma he- teroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídos.
[0070] Como usado no presente documento, os termos "heteroci- clo," "heterocicila," "radical heterocíclico," e "anel heterocílico" são usados alternadamente e referem uma porção heterocíclica monocícli- ca estável de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além de átomos de car- bono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio". Quando usado em referência a um um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, en- xofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H- pirrolila), NH (como em pirrolidina), ou +NR (como em pirrolidinila N- substituída).
[0071] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pen- dente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser op- cionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos satu- rados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, te- tra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxa- zolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo," "hete- rocicila," "anel heterociclila," "grupo heterocíclico," "porção heterocícli- ca," e "radical heterocíclico," são usados alternadamente no presente documento, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila, ou cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indoíla, cromanila, fenantridinila, ou tetra- hidroquinolinila. Um grupo heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterocicila, em que as porções alquila e heterociclila indepen- dentemente são opcionalmente substituída.
[0072] Como usado no presente documento, o termo "parcialmen- te insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" a abranger anéis com vários locais de insaturação, porém não se desti- na a incluir porções arila ou heteroarila, como definido no presente do- cumento.
[0073] Como descrito no presente documento, os compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em ge- ral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. A menos que indicado de outro modo, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substi- tuinte adequado em cada posição substituível do grupo e Como des- crito no presente documento, os compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substi- tuinte adequado. A menos que indicado de outro modo, um grupo "op- cionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. As combinações de subs-
tituintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", como usado no presente documento, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos às condições que permitem sua produção, detecção e, em certas mo- dalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos no presente documento.
[0074] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são in- dependentemente halogênio; -(CH2)0-4R; -(CH2)0-4OR; -O(CH2)0-4Ro, - O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR)2; -(CH2)0-4SR; -(CH2)0-4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode ser subs- tituído com R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1-piridila que pode ser substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; - (CH2)0-4N(R)2; -(CH2)0-4N(R)C(O)R; -N(R)C(S)R; -(CH2)0- 4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; -(CH2)0-4N(R)C(O)OR; - N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; - (CH2)0-4C(O)R; -C(S)R; -(CH2)0-4C(O)OR; -(CH2)0-4C(O)SR; -(CH2)0- 4C(O)OSiR3; -(CH2)0-4OC(O)R; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; - (CH2)0-4SC(O)R; -(CH2)0-4C(O)NR2; -C(S)NR2; -C(S)SR°; - SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; -C(O)C(O)R; - C(O)CH2C(O)R; -C(NOR)R; -(CH2)0-4SSR; -(CH2)0-4S(O)2R; - (CH2)0-4S(O)2OR; -(CH2)0-4OS(O)2R; -S(O)2NR2; -(CH2)0-4S(O)R; - N(R)S(O)2NR2; -N(R)S(O)2R; -N(OR)R; -C(NH)NR2; -P(O)2R; - P(O)R2; -OP(O)R2; -OP(O)(OR)2; SiR3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O- N(R)2, em que cada R pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente halogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, - CH2-(anel heteroarila 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros de tendo de 0 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências indepen- dentes de R, considerado juntamente com seus átomos intervenien- tes formam um anel arila mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 membros tendo de 0 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que po- dem ser substituído como definido abaixo.
[0075] Substituintes monovalente adequados em R (ou o anel formado considerando duas ocorrências independentes de R junta- mente com os seus átomos intervenientes), são independentemente halogênio, -(CH2)0-2R, -(haloR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-  2CH(OR )2; -O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, - (CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-  2NHR , -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 alquile- no linear ou ramificado)C(O)OR, ou -SSR em que cada R é não su- bituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionada from C1-4 alifáti- co, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros de tendo de 0 a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Não subituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, R include =O e =S.
[0076] Substituintes divalentes adequados em um átomo de car- bono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de halogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que estão ligados aos carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada from halogênio, C1- 6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não subs- tituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0077] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2, ou -NO2, em que cada R é não subitu- ído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros de tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0078] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -R†, -NR†2, -C(O)R†, - C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, - C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, ou -N(R†)S(O)2R†; em que cada R† é indepen- dentemente halogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não subsituído, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre ou, entretanto, a definição acima, duas ocorrências independentes de R†, consideradas juntamente com seus átomos in- tervenientes formam um anel mono ou bicíclico não substituído de 3- 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril mono ou bicícli- co tendo 0-4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0079] Substitutos adequados no grupo alifático de R † são inde- pendentemente halogênio, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2, ou -NO2, em que cada R é não subituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros de tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0080] Como usado no presente documento, o termo "composto fornecido" refere-se a a qualquer gênero, subgênero e/ou espécie no presente documento estabelecida.
[0081] Como usado no presente documento, o termo "sal farma- ceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irri- tação, resposta alérgica e similares, são comensuráveis a uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descre- vem pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado no presente documento por re- ferência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrô- mico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tal como permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, heptonossulfonato, glice- rossulfonato, glucoptanoato, gluconato- heptanoato, glicerossulfonato, glicerossulfonato, glucofosfato, glucofosfato, hexanoato, hidroiodeto, 2- hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, ma- lato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, ni- cotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, 3- pectinato fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, suc- cinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares.
[0082] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de me- tais alcalinos, metais alcalino-terrosos, amônio e N+ (C1-4 alquila). Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contraíons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfo- nato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0083] A menos que indicado de outro modo, as estruturas descri- tas no presente documento são também destinadas a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica e ge- ométrica (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configu- rações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros este- reoquímicos individuais, bem como misturas enantioméricas, diastere- oméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compos- tos são dentro do escopo da invenção. A menos que indicado de outro modo, todas as formas tautomicas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Além disso, a menos que indicado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento des- tinam-se também a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos possuindo as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono 13 14 por um carbono enriquecido com C- ou estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferra- mentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agen- tes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[0084] Como usado no presente documento, o termo "inibidor" é definido como um composto que se liga a e/ou inibe uma cinase IRAK com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor tem um IC50 e/ou constante de ligação inferior a cerca de 50  M, inferior a cerca de 1  M, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM, inferior a cerca de 10 nM, ou inferior do que cerca de 1 nM.
[0085] Como usado no presente documento, o termo "degradador" é definido como um composto heterobifuncional que se liga a e/ou ini- be tanto uma cinase IRAK quanto uma ligase E3 com afinidade men- surável, resultando na ubiqitinação e subsequente degradação da ci- nase IRAK. Em certas modalidades, um degradador tem um DC 50 infe- rior a cerca de 50 µM, inferior a cerca de 1 µM, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM, inferior a cerca de 10 nM, ou inferior a cerca de 1 nM. Como usado no presente documento, o termo "mono- valente" se refere a um composto degradante sem uma porção de li- gação à ligase E3 anexada.
[0086] Um composto da presente invenção pode ser ligada a uma porção detectável. Será apreciado que tais compostos são úteis como agentes de imageamento. Alguém versado na técnica reconhecerá que uma porção detectável pode ser ligada a um composto fornecido por meio de um substituinte adequado. Como usado no presente do- cumento, o termo "substituinte adequado" refere-se a uma porção que é capaz de ligar-se covalentemente a uma porção detectável. Estas porções são bem conhecidas por alguém versado na técnica e incluem grupos contendo, por exemplo, uma porção carboxilato, uma porção amino, uma porção tiol, ou uma porção hidroxila, para citar apenas al- guns. Será apreciado que tais porções podem ser diretamente ligadas a um composto fornecido ou através de um grupo de ligação, tal como uma cadeia de hidrocarboneto bivalente saturada ou insaturada. Em algumas modalidades, tais porções podem ser ligadas por meio de química click. Em algumas modalidades, tais porções podem ser liga- das por meio de uma 1,3-cicloadição de uma azida com um alcina, op- cionalmente na presença de um catalisador de cobre. Os métodos de uso da química clik são conhecidos na técnica e incluem os descritos por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 e Sun et al Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 e Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.
[0087] Como usado no presente documento, o termo "porção de- tectável" é usado alternadamente com o termo "rótulo" e refere-se a qualquer porção capaz de ser detectada, por exemplo, rótulos primá- rios e rótulos secundários. Rótulos primários, tal como radioisótopos (por exemplo, trítio, 32P, 33P, 35S, ou 14C), marcadores de massa, e rótu- los fluorescentes são grupos repórter geradores de sinal que podem ser detectados sem modificações adicionais. Porções detectáveis tam- bém incluem grupos luminescentes e fosforescentes.
[0088] O termo "rótulo secundário" como usado no presente do- cumento refere-se a porções como biotina e vários antígenos de prote- ína que requerem a presença de um segundo intermediário para a produção de um sinal detectável. Para biotina, o intermediário secun- dário pode incluir conjugados de estreptavidina-enzima. Para rótulos de antígeno, intermediários secundários podem incluir conjugados de anticorpo-enzima. Alguns grupos fluorescentes atuam como rótulos secundários porque transferem energia para outro grupo no processo de transferência de energia de ressonância fluorescente não radiativa (FRET), e o segundo grupo produz o sinal detectado.
[0089] Os termos "rótulo fluorescente", "corante fluorescente" e "fluoróforo" como usado no presente documento referem-se às por- ções que absorvem energia luminosa em um comprimento de onda de excitação definido e emitem energia luminosa em um comprimento de onda diferente. Exemplos de rótulod fluorescentes incluem, porém não estão limitados a: Corantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, corantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BO- DIPY 650/665), Carboxirrodamina 6G, carbóxi-X- rodamina (ROX), Azul cascata, Amarelo cascata, cumarina 343, corantes de Cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), Dansila, Dapoxila, Dialquilaminocumarina, 4',5'-Dicloro-2',7'-dimetóxi-fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Hidroxicumarina, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamina rhodamina B, Azul Marina, Metoxicumarina, Naf- tofluoresceína, Verde Oregon 488, Verde Oregon 500, Verde Oregon 514, Azul Pacífico, PyMPO, Pirene, Rodamina B, Rodamina 6G, Verde Rodamina, Vermelho Rodamina, Verde Rhodol, 2',4',5',7'-Tetra- bromossulfona-fluoresceína, Tetrametil-rodamina (TMR), Carboxite- trametilrodamina (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.
[0090] O termo "rótulo de massa" como usado no presente docu- mento refere-se a qualquer porção que é capaz de ser detectada ex- clusivamente em virtude de sua massa usando técnicas de detecção de espectrometria de massa (MS). Exemplos de rótulos de massa ró- tulos de liberação de eletrofóro, tais como ácido N-[3-[4’-[(p- metoxitetrafluorobenzil)óxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecótico, 4’- [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(pentafluorofenóixl)]metil acetofenona, e seus de- rivados. A síntese e a utilidade destes rótulos de massa são descritas nas patentes norte-americanas 4.650.750, 4.709.016, 5.360.8191,
5.516.931, 5.602.273, 5.604.104, 5.610.020 e 5.650.270. Outros Exemplos de rótulos de massa incluem, porém não estão limitados a, nucleótideos, didesoxinucleótideos, oligonucleótideos de composição variável e comprimento de base, oligopéptideos, oligossacarídeos e outros polímeros sintéticos de vários comprimentos e composição de monômero. Uma grande variedade de moléculas orgânicas, tanto neu- tras quanto carregadas (biomoléculas ou compostos sintéticos) com uma faixa de massa apropriada (100 a 2000 Daltons) também podem ser usadas como rótulos de massa.
[0091] Os termos "afinidade mensurável" e "inibir mensuravelmen- te", como usado no presente documento, significam uma mudança mensurável na atividade de uma proteína cinase IRAK entre uma amostra que compreende um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e uma proteína cinase IRAK, e uma amostra equivalente compreendendo uma proteína cinase IRAK, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.
3. Descrição das Modalidades Exemplares:
[0092] Como descrito acima, em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação à IRAK capaz de ligar-se a um ou mais de IRAK-1, -2, -3, ou -4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK a LBM; e LBM é uma porção de ligação à lipase.
[0093] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK a LBM; e LBM é uma porção de ligação à ligase de cereblon.
[0094] Como acima descrito, em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V:
V ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação à IRAK capaz de ligar-se a um ou mais de IRAK-1, -2, -3, ou -4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK a DIM; e DIM é uma porção de indução de degradação.
[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V:
V ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4; L é uma porção bivalente que conecta IRAK a DIM; e
DIM é LBM, um mimético de lisina, ou átomo de hidrogênio. Porção de Ligação à IRAK (IRAK)
[0096] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, onde IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4 que desse modo forma um composto de fórmula II:
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e LBM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: o anel A é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel B é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 9 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; O anel C é fenila ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-;
cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R;
R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni-
trogênio, oxigênio e enxofre; o anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto de fórmula II não é o composto I-99 ou I-100 na Tabela 1A.
[0097] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula IIʹ:
IIʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é um anel mono ou bicíclico carbocíclico ou hete- rocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; o anel B é fenila, um anel carbocíclico ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel C é fenila, um anel carbocíclico ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2, ou dois R1 no mesmo car- bono juntamente formam =O ou =S; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R, ou dois R2 no mesmo carbono juntamente formam =O ou =S;
R4 é selecionado de hidrogênio ou ; O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -
S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R, ou dois R3 no mesmo carbono juntamente formam =O ou =S; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0098] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V, onde IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4 que desse modo forma um composto de fórmula V-a: V-a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e DIM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: o anel A é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel B é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 9 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel C é fenila ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê-
nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R;
R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni-
trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto de fórmula V-a não é o composto I-99 ou I-100 na Tabela 1A.
[0099] As modalidades abaixo encontradas nos parágrafos [0084] a [00140] são para os compostos de fórmula II, IIʹ e V-a.
[00100] Como definido de modo geral acima, anel A é um anel mo- no ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico saturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00101] Em algumas modalidades, anel A é ciclobutila. Em algumas modalidades, anel A é ciclopentila. Em algumas modalidades, anel A é ciclo-hexila. Em algumas modalidades, anel A é ciclo-heptila. Em al- gumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é .
[00102] Em algumas modalidades, anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00103] Como definido de modo geral acima, anel B é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou par- cialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 9 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre.
[00104] Em algumas modalidades, anel B é fenila. Em algumas modalidades, anel B é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros ten- do de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, anel B é um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 9 membros tendo de 1 a 4 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e en- xofre.
[00105] Em algumas modalidades, anel B é . Em algu- mas modalidades, anel B é . Em algumas modalidades, anel B é . Em algumas modalidades, anel B é .
Em algumas modalidades, anel B é . Em algumas modali- dades, anel B é .
[00106] Como definido de modo geral acima, anel C é fenila ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre.
[00107] Em algumas modalidades, anel C é fenila. Em algumas modalidades, anel C é um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00108] Em algumas modalidades, anel C é . Em algu-
mas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalida- des, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é .
[00109] Em algumas modalidades, anel C é . Em algu- mas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é .
Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modali-
dades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é .
[00110] Em algumas modalidades, anel C é . Em al- gumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalida- des, anel C é .
[00111] Em algumas modalidades, anel C é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00112] Como definido de modo geral acima, L2 é uma porção biva-
lente selecionada de uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidro- carboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, - C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-.
[00113] Em algumas modalidades, L2 uma ligação covalente. Em algumas modalidades, L2 é uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente subs- tituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, - S(O)2- ou -CR=CR-. Em algumas modalidades, L2 é a C1-3 alifático. Em algumas modalidades, L2 é -CH2-. Em algumas modalidades, L2 é - C(D)(H)-. Em algumas modalidades, L2 é -C(D)2-. Em algumas modali- dades, L2 é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, L2 é -NR-. Em algu- mas modalidades, L2 é -CH2NR-. Em algumas modalidades, L2 é -O-. Em algumas modalidades, L2 é -CH2O-. Em algumas modalidades, L2 é -S-. Em algumas modalidades, L2 é -OC(O)-. Em algumas modalida- des, L2 é -C(O)O-. Em algumas modalidades, L2 é -C(O)-. Em algumas modalidades, L2 é -S(O)-. Em algumas modalidades, L2 é -S(O)2-,. Em algumas modalidades, L2 é -NRS(O)2-. Em algumas modalidades, L2 é -S(O)2NR-. Em algumas modalidades, L2 é -NRC(O)-. Em algumas modalidades, L2 é -C(O)NR-. Em algumas modalidades, L2 é - OC(O)NR-. Em algumas modalidades, L2 é -NRC(O)O-.
[00114] Como definido de modo geral acima, L3 é uma porção biva- lente selecionada de uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidro- carboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, - C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-.
[00115] Em algumas modalidades, L3 é uma cadeia C1-3 hidrocar-
boneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opci- onalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, - C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-. Em algumas modalidades, L3 é um C1-3 alifático. Em algumas modalidades, L3 é -CH2-. Em algumas modalidades, L3 é -C(D)(H)-. Em algumas modalidades, L3 é -C(D)2-. Em algumas modalidades, L3 é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, L3 é -NR-. Em algumas modalidades, L3 é -CH2NR-. Em algumas mo- dalidades, L3 é ou -O-. Em algumas modalidades, L3 é -CH2O-. Em al- gumas modalidades, L3 é -S-. Em algumas modalidades, L3 é -OC(O)-. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)O-. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)-. Em algumas modalidades, L3 é -S(O)-. Em algumas modali- dades, L3 é -S(O)2-,. Em algumas modalidades, L3 é -NRS(O)2-. Em algumas modalidades, L3 é -S(O)2NR-. Em algumas modalidades, L3 é -NRC(O)-. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)NR-. Em algumas mo- dalidades, L3 é -OC(O)NR-. Em algumas modalidades, L3 é - NRC(O)O-.
[00116] Em algumas modalidades, L2 e L3 são selecionados daque- les descritos na Tabela 1, abaixo.
[00117] Como definido de modo geral acima, cada R1 é indepen- dentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, - P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CFR2, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, - OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, - SiR3, -Si(OR)R2, -SF5, ou .
[00118] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é deuterium. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -R5. Em algumas modali- dades, cada R1 é independentemente halogênio.
Em algumas modali- dades, cada R1 é independentemente -CN.
Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -NO2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -OR.
Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -SR.
Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -S(O)2R.
Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -S(O)2NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -S(O)R.
Em algumas modalidades, cada R1 é independen- temente -S(O)(NR)R.
Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -P(O)(OR)2. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -P(O)(NR2)2. Em algumas modalidades, cada R1 é in- dependentemente -CF2(R). Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -CFR2. Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -CF3. Em algumas modalidades, cada R1 é independen- temente -CR2(OR). Em algumas modalidades, cada R1 é independen- temente -CR2(NR2). Em algumas modalidades, cada R1 é independen- temente -C(O)R.
Em algumas modalidades cada R1 é independente- mente -C(O)OR.
Em algumas modalidades, cada R1 é independente- mente -C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é independente- mente -C(O)N(R)OR.
Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -OC(O)R.
Em algumas modalidades, cada R1 é indepen- dentemente -OC(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -N(R)C(O)OR.
Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)C(O)R.
Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)S(O)2R.
Em algumas modalidades, ca- da R1 é independentemente -N+(O-)R2. Em algumas modalidades, ca- da R1 é independentemente -OP(O)R2. Em algumas modalidades, ca-
da R1 é independentemente -OP(O)(OR)2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -OP(O)(OR)NR2. Em algumas modali- dades, cada R1 é independentemente -OP(O)(NR2)2. Em algumas mo- dalidades, cada R1 é independentemente -P(O)R2. Em algumas moda- lidades, cada R1 é independentemente -SiR3. Em algumas modalida- des, cada R1 é independentemente -Si(OR)R2. Em algumas modalida- des, cada R1 é independentemente -SF5. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente .
[00119] Em algumas modalidades, R1 é -CHF2. Em algumas moda- lidades, R1 é -C(OH)(CH3)2. Em algumas modalidades, R1 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades, R1 é -CF3. Em algumas modalidades, R1 é - iPr. Em algumas modalidades, R1 é isopreno. Em algumas modalida- des, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é .
[00120] Como definido de modo geral acima, cada R2 e R3 são in- dependentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, - OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, - P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CFR2, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, - OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, - SiR3, -Si(OR)R2, -SF5, ou .
[00121] Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independen- temente hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são inde- pendentemente deuterium. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -R5. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente halogênio. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -CN. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -NO2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -OR.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -SR.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -NR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -S(O)2R.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -S(O)2NR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -S(O)R.
Em algumas modalida- des, cada R2 e R3 são independentemente -S(O)(NR)R.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -P(O)(OR)2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente - P(O)(NR2)2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independen- temente -CF2(R). Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são inde- pendentemente -CFR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -CF3. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -CR2(OR). Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -CR2(NR2). Em algumas modalidades, ca- da R2 e R3 são independentemente -C(O)R.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -C(O)OR.
Em algumas modali- dades, cada R2 e R3 são independentemente -C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -C(O)N(R)OR.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -OC(O)R.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente - OC(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independen- temente -N(R)C(O)OR.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -N(R)C(O)R.
Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -N(R)C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 e R2 são independentemente -N(R)S(O)2R.
Em algumas mo- dalidades, cada R2 e R3 são independentemente -N+(O-)R2. Em algu- mas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -OP(O)R2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -
OP(O)(OR)2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independen- temente -OP(O)(OR)NR2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -OP(O)(NR2)2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -P(O)R2. Em algumas modalidades, cada R2 e R3 são independentemente -SiR3. Em algumas modalidades, ca- da R2 e R3 são independentemente -Si(OR)R2. Em algumas modalida- des, cada R2 e R3 são independentemente -SF5. Em algumas modali- dades, cada R2 e R3 são independentemente .
[00122] Em algumas modalidades, R2 é -CF3. Em algumas modali- dades, R2 é . Em algumas modalidades, R2 é .
Em algumas modalidades, R2 é . Em algumas modalidades, R2 é -C(OH)(CH3)2. Em algumas modalidades, R2 é .
[00123] Em algumas modalidades, R3 é -NHCH3. Em algumas mo- dalidades, R3 é -CH3. Em algumas modalidades, R3 é . Em algumas modalidades, R3 é . Em algumas modalidades, R3 é -C(OH)(CH3)2. Em algumas modalidades, R3 é .
[00124] Em algumas modalidades, cada R1, R2, e R3 são indepen- dentemente selecionados daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00125] Como definido de modo geral acima, R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcial- mente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00126] Em algumas modalidades, R4 é . Em al- gumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático. Em algumas modalidades, R4 é um anel carbocíclico ou heterocíclico mo- nocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro de 4 a 11 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00127] Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades,
HO R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algu- mas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas mo- dalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades,
R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em al- gumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
[00128] Como definido de modo geral acima, anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou par- cialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00129] Em algumas modalidades, anel D é fenila. Em algumas modalidades, anel D é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros ten- do de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, anel D é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00130] Em algumas modalidades, anel D é . Em algu- mas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é .
Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modali- dades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é .
[00131] Em algumas modalidades, anel D é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00132] Como definido de modo geral acima, cada R é independen- temente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecio- nado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente considerados junta- mente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicí- clico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou heterocíclico, sa- turado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00133] Em algumas modalidades, cada R é independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R é um grupo opcional- mente substituído selecionado de C1-6 alifático. Em algumas modalida- des, cada R é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas mo- dalidades, cada R é um heterocíclico saturado ou parcialmente satura- do de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada R é um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R no mesmo átomo são opcio- nalmente considerados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00134] Em algumas modalidades, cada R é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00135] Como definido de modo geral acima, cada R5 é indepen- dentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou par- cialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00136] Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático. Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente uma fenila opci- onalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R5 é indepen- dentemente um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcial- mente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente um anel hetero- arila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00137] Em algumas modalidades, R5 é . Em algumas modalidades, R5 é opcionalmente substituído
[00138] Em algumas modalidades, cada R5 é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00139] Como definido de modo geral acima, cada n é independen- temente 0, 1, ou 2.
[00140] Em algumas modalidades, cada n é independentemente 0. Em algumas modalidades, cada n é independentemente 1. Em algu- mas modalidades, cada n é independentemente 2.
[00141] Como definido de modo geral acima, cada m e p são inde- pendentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00142] Em algumas modalidades, cada m e p são independente- mente 0. Em algumas modalidades, cada m e p são independente- mente 1. Em algumas modalidades, cada m e p são independente- mente 2. Em algumas modalidades, cada m e p são independente- mente 3. Em algumas modalidades, cada m e p são independente- mente 4.
[00143] Em algumas modalidades, cada m e p são selecionados daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00144] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, e L3 é uma ligação covalente que desse modo forma um com- posto de fórmula II-a: II-a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, R1, R2, R3, anel C, anel D, n, m, e p é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamen- te quanto em combinação.
[00145] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel C é oxazolila, e L3 é uma ligação covalente que desse mo- do forma um composto de fórmula II-b: II-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, R1, R2, R3, anel D, n, m, e p é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00146] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel D é piridila, e L3 é uma ligação covalente que desse modo forma um composto de fórmula II-c:
II-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, R1, R2, R3, anel C, n, m, e p é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00147] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, que desse modo forma um composto de fórmula II-d: II-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, L3, R1, R2, R4, anel C, n, e m é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00148] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-d: II-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e LBM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: O anel C é fenila ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; L3 uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidrocarbone- to saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcional- mente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, - N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R;
R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre. O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00149] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidila, que desse modo forma um composto de fórmula II-e: II-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, L3, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00150] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-e: II-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e LBM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: L3 uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidrocarbone- to saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcional- mente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, - N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R;
R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre.
O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00151] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-a, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, e L3 é uma ligação covalente que desse modo forma um com- posto de fórmula V-b: V-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, R1, R2, R3, anel C, anel D, n, m, e p é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamen-
te quanto em combinação.
[00152] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-a, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel C é oxazolila, e L3 é uma ligação covalente que desse mo- do forma um composto de fórmula V-c: V-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, R1, R2, R3, anel D, n, m, e p é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00153] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-a, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel D é piridila, e L3 é uma ligação covalente que desse modo forma um composto de fórmula V-d: V-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, R1, R2, R3, anel C, n, m, e p é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00154] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-a, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, L3 é uma ligação covalente, e R4 é hidrogênio que desse modo forma um composto de fórmula V-e:
V-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, L3, R1, R2, R4, anel C, n, e m é como acima definido e des- crito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00155] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-a, em que o anel A é ciclo-hexila, anel B é pira- zolila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidila, L3 é uma ligação covalente, e R4 é hidrogênio que desse modo forma um composto de fórmula V-f: V-f ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, L3, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00156] Em algumas modalidades, IRAK é
F F F N N N HN N N H
O O . Em algumas modalidades,
F F F N N N HN N N H
O O IRAK é . Em algumas modali- dades, IRAk é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em al- gumas modalidades, IRAK é .
[00157] Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modali-
dades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em al-
gumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades,
IRAK é . Em algumas modali-
dades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em al- gumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é .
[00158] Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modali- dades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em al- gumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modali- dades, IRAK é .
[00159] Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades,
IRAK é . Em algumas modali-
dades, IRAK é . Em algumas modalidades,
IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
F F N H N N N O N N N
N O . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
F F N H N N N O N N
N O . Em algumas modalidades, IRAK é
F F N H N N N O N N
N O . Em algumas modalidades, IRAK é
F F N H N N N O N N N
N O . Em algumas modalidades, IRAK é
F F N H N N N O N N N
N O . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
HO F F N F HN N N
O . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades,
IRAK é . Em algumas modali-
dades, IRAK é . Em algumas mo-
dalidades, IRAK é . Em algu-
mas modalidades, IRAK é . Em algumas mo-
dalidades, IRAK é . Em algumas modalida-
des, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é .
[00160] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, onde IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4 que desse modo forma um composto de fórmula III:
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e LBM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: O anel A é um anel monocíclico saturado de 4 a 7 membros tendo dois átomos de nitrogênio de anel; O anel B é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; O anel C é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicí- clico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; L2 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R4, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - CF2(R), -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, - C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou:
dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R4 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; e cada n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto de fórmula III não é o composto I-101, I-102, I-103, I-104, ou I-105 na Tabela 1A.
[00161] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V, onde IRAK é uma porção de ligação à IRAK-4 que desse modo forma um composto de fórmula V-g: V-g ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e DIM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: O anel A é um anel monocíclico saturado de 4 a 7 membros tendo dois átomos de nitrogênio de anel; O anel B é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
O anel C é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicí- clico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; L2 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-; cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R4, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - CF2(R), -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, - C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R4 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; e cada n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto de fórmula V-g não é o composto I-101, I-102, I-103, I-104, ou I-105 na Tabela 1A.
[00162] As modalidades abaixo encontradas nos parágrafos [00144] a [00179] são os compostos de Fórmula III e V-g.
[00163] Como definido de modo geral acima, anel A é um anel mo- nocíclico saturado de 4 a 7 membros tendo dois átomos de nitrogênio de anel.
[00164] Em algumas modalidades, anel A é piperazina. Em algumas modalidades, anel A é 1,4-diazepano.
[00165] Em algumas modalidades, anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00166] Como definido de modo geral acima, anel B um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre.
[00167] Em algumas modalidades, anel B é ciclobutila. Em algumas modalidades, anel B é ciclopentila. Em algumas modalidades, anel B é ciclo-hexila. Em algumas modalidades, anel B é ciclo-heptila.
[00168] Em algumas modalidades, anel B é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00169] Como definido de modo geral acima, anel C é um anel he- teroarila bicíclico de 9 membros tendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
[00170] Em algumas modalidades, anel C é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre.
[00171] Em algumas modalidades, anel B é fenila. Em algumas modalidades, anel é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros ten- do de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, anel B é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00172] Em algumas modalidades, anel C é . Em algu- mas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é .
Em algumas modalidades, anel C é . Em algumas modali- dades, anel C é . Em algumas modalidades, anel C é
.
[00173] Em algumas modalidades, anel C é . Em al- gumas modalidades, anel C é
[00174] Em algumas modalidades, anel C é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00175] Como definido de modo geral acima, L2 é uma porção biva- lente selecionada de uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidro- carboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, - C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-.
[00176] Em algumas modalidades, L2 uma ligação covalente. Em algumas modalidades, L2 é uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente subs- tituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, - S(O)2- ou -CR=CR-. Em algumas modalidades, L2 é a C1-3 alifático. Em algumas modalidades, L2 é -CH2-. Em algumas modalidades, L2 é - C(D)(H)-. Em algumas modalidades, L2 é -C(D)2-. Em algumas modali- dades, L2 é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, L2 é -NR-. Em algu- mas modalidades, L2 é -CH2NR-. Em algumas modalidades, L2 é ou - O-. Em algumas modalidades, L2 é -CH2O-. Em algumas modalidades, L2 é -S-. Em algumas modalidades, L2 é -OC(O)-. Em algumas modali-
dades, L2 é -C(O)O-. Em algumas modalidades, L2 é -C(O)-. Em algu- mas modalidades, L2 é -S(O)-. Em algumas modalidades, L2 é -S(O)2-,. Em algumas modalidades, L2 é -NRS(O)2-. Em algumas modalidades, L2 é -S(O)2NR-. Em algumas modalidades, L2 é -NRC(O)-. Em algu- mas modalidades, L2 é -C(O)NR-. Em algumas modalidades, L2 é - OC(O)NR-. Em algumas modalidades, L2 é -NRC(O)O-.
[00177] Em algumas modalidades, L2 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00178] Como definido de modo geral acima, cada R1 é indepen- dentemente hidrogênio, -R4, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, - S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2(R), -CR2(CN), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R.
[00179] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente - R4. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente halogê- nio. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -CN. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -NO2. Em algu- mas modalidades, cada R1 é independentemente -OR. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -SR. Em algumas modali- dades, cada R1 é independentemente -NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -S(O)2R. Em algumas modalidades, ca- da R1 é independentemente -S(O)2NR2. Em algumas modalidades, ca- da R1 é independentemente -S(O)R. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -CF2(R). Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -CR2(CN). Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -CF3. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -CR2(OR). Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -CR2(NR2). Em algumas modalidades, cada R1 é inde-
pendentemente -C(O)R. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -C(O)OR. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é inde- pendentemente -C(O)N(R)OR. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -OC(O)R. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -OC(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)C(O)OR. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)C(O)R. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)C(O)NR2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente -N(R)S(O)2R.
[00180] Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é . In some embodiment, R1 é methila. Em algumas modalidades, R1 é - CH2(CN). Em algumas modalidades, R1 é -CN.
[00181] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionados daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00182] Como definido de modo geral acima, cada R é independen- temente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecio- nado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou dois R groups no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados junta- mente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroari- la saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00183] Em algumas modalidades, cada R é independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R é um grupo opcional- mente substituído selecionado de C1-6 alifático. Em algumas modalida- des, cada R é a fenila. Em algumas modalidades, cada R é um hetero- cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada R é um anel hete- roarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00184] Em algumas modalidades, cada R é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00185] Como definido de modo geral acima, cada R4 é indepen- dentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insatu- rado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel hete- roarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00186] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente uma fenila opci- onalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R4 é indepen- dentemente um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e en-
xofre. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00187] Em algumas modalidades, cada R4 é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00188] A Como definido de modo geral acima, cada n é indepen- dentemente 0, 1, ou 2.
[00189] Em algumas modalidades, cada n é independentemente 0. Em algumas modalidades, cada n é independentemente 1. Em algu- mas modalidades, cada n é independentemente 2.
[00190] Em algumas modalidades, cada n é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00191] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula III, em que o anel B é ciclo-hexila que desse mo- do forma um composto de fórmula III-a: III-a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, L2, anel A, R1, anel C, e n é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00192] Em algumas modalidades, a invenção fornece o composto de fórmula III, em que L2 é uma ligação covalente, anel B é ciclo- hexila, e O anel C é pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinila, 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidinila, ou quinazolinila que desse modo forma um composto de fórmula III-b, III-c, ou III-d respectivamente:
III-b III-c III-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de LBM, L, anel A, R1, e n é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00193] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V-g, em que o anel B é ciclo-hexila, desse modo formando um composto de fórmula V-h: V-h ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, L2, anel A, R1, anel C, e n é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00194] Em algumas modalidades, a invenção fornece o composto de fórmula V-g, em que L2 é uma ligação covalente, anel B é ciclo- hexila, e O anel C é pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinila, 7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidinila, ou quinazolinila que desse modo forma um composto de fórmula V-i-1, V-i-2, ou V-i-3 respectivamente: V-i-1 V-i-2 V-i-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de DIM, L, anel A, R1, e n é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00195] Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é
. Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é .
[00196] Em algumas modalidades, IRAK é selecionado de those na Tabela 1, abaixo.
[00197] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que IRAK é an IRAK-4 inhibitor ; que desse modo forma um compos- to de fórmula IV:
IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é ligada a um carbono, oxigênio ou nitrogênio modifi- cável, e em que L e LBM são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento.
[00198] Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é Em algumas modalidades, IRAK é .
Em algumas modalidades, IRAK é .
Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalida- des, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é . Em algumas modalidades, IRAK é .
[00199] Em algumas modalidades, IRAK é selecionado de those na Tabela 1, abaixo.
Porção de Ligação à Ligase (LBM)
[00200] Em algumas modalidades, LBM é um ligante de ligase E3. Tais ligantes de ligase E3 são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em M. Toure, C. M. Crews, An- gew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675, WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, US 2019/0076540, WO 2017/197046, US 2019/0076542, WO 2017/197051, US 2019/0076539, WO 2017/197055, US 2019/0076541, e WO 2017/197056, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00201] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ,
, ,
, ,
, ,
, , ou
; que desse modo forma um composto de fórmula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-a-5, I-a-6, I-a-7, I-a-8, I-a-9, ou I-a-10 respectivamente:
I-a-1 I-a-2
I-a-3 I-a-4
I-a-5 I-a-6
I-a-7 I-a-8
I-a-9 I-a-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que:
é ou ; Y é uma ligação, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2′, NR2′C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1- C(O)NR2′, ou Y1-NR2′C(O), em que Y1 é C1-6 alquileno, C2-6 alquenile- no, ou C2-C6 alquinileno; X é C(O) ou C(R3)2; X1-X2 é C(R3)═N ou C(R3)2—C(R3)2; cada R1 é independentemente halogênio, nitro, NH2, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi; R2 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-8 cicloalquila, heteroci-
cloalquila de 3 a 8 membros, C(O)-C1-6 alquila, C(O)-C2-6 alquenila, C(O)-C3-8 cicloalquila, ou C(O)-heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e R2 é opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada uma da C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6- 10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente também substituída com um ou mais de halogênio, NH2, CN, nitro, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcóxi; R2′ é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-8 cicloalquila, ou hete- rocicloalquila de 3 a 8 membros, e R2′, quando não sendo H, é opcio- nalmente substituído com um ou mais de halogênio, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada uma da C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6- 10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente também substituída com um ou mais de halogênio, NH2, CN, nitro, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcóxi; cada R3 é independentemente H ou C1-3 alquila opcional- mente substituída com C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros; cada R3′ é independentemente C1-3 alquila; cada R4 é independentemente H ou C1-3 alquila; ou dois R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam C(O), um C3-6 carbociclo, ou um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N e O; R5 é H, C1-3 alquila, F, ou Cl; cada Ra independentemente é H ou C1-6 alquila; Rb é H ou tosila; t é 0 ou 1; m é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2, como definido e descrito no WO 2017/007612 e US 2018/0134684, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00202] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , , , , , , , , , ou ; que desse modo forma um composto de fórmula I-aʹ-1, I-aʹ-2, I-aʹ-3, I-aʹ-4, I-aʹ-5, I-aʹ-6, I-aʹ-7, I-aʹ-8, I-aʹ-9, ou I-
aʹ-10 respectivamente:
I-aʹ-1 I-aʹ-2
I-aʹ-3 I-aʹ-4
I-aʹ-5 I-aʹ-6
I-aʹ-7 I-aʹ-8
I-aʹ-9 I-aʹ-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis , X, X1, X2, Y, R1, R3, R3’, R4, R5, t, m e n é como definido e descrito no WO 2017/007612 e US 2018/0134684, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00203] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , , , , , , , , , ou ; que desse modo forma um composto de fórmula I-aʹʹ-1, I-aʹʹ-2, I-aʹʹ-3, I-aʹʹ-4, I-aʹʹ-5, I-aʹʹ-6, I-aʹʹ-7, I-aʹʹ-8, I-aʹʹ-9, ou I-aʹ-10 respectivamente:
I-aʹʹ-1 I-aʹʹ-2
I-aʹʹ-3 I-aʹʹ-4
I-aʹʹ-5 I-aʹʹ-6
I-aʹʹ-7 I-aʹʹ-8
I-aʹʹ-9 I-aʹʹ-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis , X, X1, X2, Y, R1, R3, R3’, R4, R5, t, m e n é como definido e descrito no WO 2017/007612 e US 2018/0134684, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00204] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é a VHL E3 ubiquitin ligase bin- ding moiety , , , , ou ; que desse modo forma um com- posto de fórmula I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, ou I-b-5 respectivamente: I-b-1 I-b-2 I-b-3 I-b-4 I-b-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1’, R2’, R3’, X, e X’ é como definido e descrito no WO 2013/106643 e US 2014/0356322, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00205] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-c: I-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou an opcionalmente substituído C1-4 aliphatic; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2)m B (R2)m B
N N , , O , O , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem-
bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00206] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-cʹ: I-cʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR,-S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-
N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2)m B (R2)m B
N N , , O , O , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem-
bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00207] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-cʹ aci- ma é fornecido como um composto de fórmula I-cʹʹ ou formula I-cʹʹʹ: I-cʹʹ I-cʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, X2, X3, e m é como acima definido.
[00208] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-c-1: I-c-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1a é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR,- S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2a é independentemente hidrogênio, deutério, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; Ring Aa é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel Ba é um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcial- mente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R3a é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4a é independentemente hidrogênio, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R;
R5a é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6a é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00209] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-c-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-c-1ʹ ou formula I-c- 1ʹʹ: I-c-1ʹ
I-c-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Aa, L, R1a, R2a, X1, X2, X3, e m é co- mo acima definido.
[00210] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que des- se modo forma um composto de fórmula I-d: I-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é a mono- ou biciclic ring selecionada from
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ou
; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou a heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, o vínculo que conecta o
Anel A e O anel B é conectado a ;e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00211] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-dʹ: I-dʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR,-S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituí- do; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ou
; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou- N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN;
cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ;e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00212] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-dʹ aci- ma é fornecido como um composto de fórmula I-dʹʹ ou fórmula I-dʹʹʹ:
I-dʹʹ I-dʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, anel B, L, R1, R2, R3, X1, X2, X3, m, e p é como acima definido.
[00213] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-d-1: I-d-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)-
; R1b é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR,- S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; Ring Ab é um anel mono ou bicíclico selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2b)m
N N , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ou
; cada R2b é independentemente hidrogênio, deutério, -R6b, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; O anel Bb é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3b e R4b é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou-N(R)S(O)2R; R5b é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6b é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê-
nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel Ab e o anel Bb é conectada à ;e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00214] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-d-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-d-1ʹ ou fórmula I-d- 1ʹʹ: I-d-1ʹ
I-d-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Ab, anel Bb, L, R1b, R2b, R3b, X1, X2, X3, m, e p é como acima definido.
[00215] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-e: I-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ;
R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, - OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00216] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que des- se modo forma um composto de fórmula I-eʹ:
I-eʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
p é 0 ou 1; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00217] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-eʹ aci- ma é fornecido como um composto de fórmula I-eʹʹ ou fórmula I-eʹʹʹ: I-eʹʹ I-eʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada um de IRAK, anel A, anel B, L, R1, R2, R3, X1, X2, X3, p, e m é como acima definido.
[00218] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que des- se modo forma um composto de fórmula I-e-1: I-e-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1c é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído;
Ring Ac é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
ou ;
cada R2c é independentemente hidrogênio, deutério, -R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; O anel Bc é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3c e R4c é independentemente hidrogênio, - R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5c é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6c é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00219] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-e-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-e-1ʹ ou fórmula I-e- 1ʹʹ: I-e-1ʹ I-e-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Ac, anel Bc, L, R1c, R2c, R3c, X1, X2, X3, p, e m é como acima definido.
[00220] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é a VHL E3 ubiquitin ligase bin-
ding moiety , ,
,
,
, ou
; que desse modo forma um com-
posto de fórmula I-f-1, I-f-2, I-f-3, I-f-4, I-f-5 ou I-f-6 respectivamente:
I-f-1
I-f-2
I-f-3
I-f-4
I-f-5 I-f-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1’, R2’, R3’, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X’, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, e o é como definido e descrito no WO 2016/149668 e US 2016/0272639, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00221] Em certas modalidades, LBM é porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 de VHL , ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: R1′ é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, -
(CH2)nOH um opcionalmente substituído, -(CH2)nSH um opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-C6)alquila opcionalmente substituí- do, um (CH2)n-WCOCW-(C0-6) alquila opcionalmente substituído con- tendo uma porção epóxido WCOCW onde cada W é independente- mente H ou um grupo C1-3 alquila, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, -(CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-O-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído), um -(CH2O)nC(O)-(C1-6 alquil) opci- onalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substi- tuído, um -(CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nO-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -SO2RS opcio- nalmente substituído, um S(O)RS, NO2 opcionalmente substituído, CN, ou halogênio; R1 e R 2 são cada independentemente H ou um grupo C1-6 alquila que pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio; RS é uma grupo C1-6 alquila, um grupo arila, heteroarila ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNR1R2 ; X e X′ são cada independentemente C═O, C═S, -S(O), S(O)2; R é uma -(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)walquila opcionalmente substituída, um grupo -(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N opcional-
mente substituído, uma -(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcional- mente substituída, uma -(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcio- nalmente substituída, um -(CH2)n-(C═O)vNR1(SO2)w-heterociclo opcio- nalmente substituído, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquila op- cionalmente substituída, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, uma -NR1-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substituída, uma -NR1-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída ou um - NR1-(CH2)n-(C═O)vNR1(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR2′-alquila opcionalmente substituído; uma -XR2′-arila opci- onalmente substituído; um grupo -XR2′-heteroarila opcionalmente subs- tituído; um grupo -XR2′-heterociclo opcionalmente substituído; R3′ é uma alquila opcionalmente substituída, uma -(CH2)n- (O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2 opcionalmente substituído, uma -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substituída, uma - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída, um - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcionalmente substituída, um - NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituí- do, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substituí- da, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcional- mente substituído, uma -O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcio- nalmente substituída, um-O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N op- cionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-
NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, uma -O-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substituída, uma -O-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída ou um-O- (CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído; um grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-alquila, um grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n- (V)n′-arila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n- (V)n′-heteroarila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n′- (CH2)n-(V)n′-heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n- N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-alquila grupo opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)-N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-arila opcionalmente substituído, um grupo - (CH2)n-N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-heteroarila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-heterociclo opcionalmente substituí- do, um grupo -XR3′-alquila opcionalmente substituído, um grupo -XR3′- arila opcionalmente substituído, um grupo -XR3′-heteroarila opcional- mente substituído, um grupo -XR3′-heterociclo opcionalmente substituí- do, em que R1N e R2N são cada independentemente H, C1-6 alquila que é opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila e até três grupos halogênio ou um grupo -CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila ou - (CH2)n-heterociclo opcionalmente substituído; V é O, S ou NR1; R1 é igual como acima; R1 e R1′ são cada independentemente H ou um grupo C1-C3 alquila; XR2′ e XR3′ são cada independentemente um grupo -CH2)n-, - CH2)n-CH(Xv)═CH(Xv)-, -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- ou C3-C6 ciclo- alquila opcionalmente substituído, onde Xv é H, um grupo halo ou C1- C3 alquila que é opcionalmente substituída; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; cada m′ é independentemente 0 ou 1; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
cada n′ é independentemente 0 ou 1; cada u é independentemente 0 ou 1; cada v é independentemente 0 ou 1; e cada w é independentemente 0 ou 1.
[00222] Como usado no presente documento, a representação dos colchetes em torno de qualquer LBM significa que a porção é covalentemente ligada à referida LBM em qualquer átomo de carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para os propósitos de clareza e por meio de exemplo, tais átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio, ou enxofrena seguinte estrutura de composto LBM são des- critos abaixo, em que cada ligação ondulada define o ponto de ligação à referida : , , , , ou .
[00223] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de VHL ,
, ou ; que desse modo forma um composto de fórmula I-g-1, I-g-2, ou I-g-3 res- pectivamente:
I-g-1
I-g-2
I-g-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2, e o é como definido e descrito no WO 2017/030814, WO 2016/118666 e US 2016/0214972, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00224] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , , , ,
, ou
X
X Q4 Q3
N Z Q2 Q1 W Rn ; que desse modo forma um com- posto de fórmula I-h-1, I-h-2, I-h-3, I-h-4, I-h-5, ou I-h-6 respectiva- mente: I-h-1 I-h-2
I-h-3 I-h-4
G X N Z
X Q4 Q3 N Q2 Q1 N A IRAK L Rn I-h-5 I-h-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis A, G, G’, Q1, Q2, Q3, Q4, R, R’, W, X, Z, e n é como definido e descrito no WO 2016/197114 e US 2018/0147202, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00225] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma ligação de ligação de liga- se E3 de MDM2 (isto é, minuto duplo humano 2 ou HDM2) , , , , , , , ,
,
,
,
,
,
,
,
,
, ou R12'
Z N
NH R7' O R1''
N R9'
N R8' ; que desse modo forma um com- posto de fórmula I-i-1, I-i-2, I-i-3, I-i-4, I-i-5, I-i-6, I-i-7, I-i-8, I-i-9, I-i-10, I-i-11, I-i-12, I-i-13, I-i-14, I-i-15, I-i-16, I-i-17, ou I-i-18 respectivamen- te:
I-i-1
I-i-2
I-i-3
I-i-4
I-i-5
I-i-6
I-i-7
I-i-8
I-i-9
I-i-10
I-i-11
I-i-12
I-i-13
I-i-14
I-i-15
I-i-16
I-i-17
I-i-18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1’, R2’, R3’, R4’, R5’, R6’, R7’, R8’, R9’, R10’, R11’, R12’, R1’’, A, A’, A’’, X, Y, e Z é como definido e descrito no WO
2017/011371 e US 2017/0008904, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00226] Em certas modalidades, LBM é uma porção de ligação de ligase E3 de MDM2 , ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo arila ou grupo heteroarila, um grupo heteroarila tendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de enxofre ou nitrogênio, em que o grupo arila ou heteroarila pode ser monocíclico ou bicíclico ou não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em: halogênio, -CN, grupo C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -OH, alcóxi com 1 a 6 carbonos, alcóxi substituído com flúor com 1 a 6 car- bonos, sulfóxido com 1-6 carbonos, sulfona com 1-6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos, e dialquil amina com 2 a 6 carbonos; R11 é -C(O)-N(Rh)(Ri), em que Rh e Ri são selecionados dos grupos que consistem nos seguintes: H, C1 a C6 alquila, alquila substi- tuída com alcóxi, alquila substituída com sulfona, arila, heterol arila, arila ou heteroarila mono-, bis- ou tri-substituída, ácido carboxílico de alquila, ácido carboxílico de heteroarila, ácido carboxílico de alquila, ácido carboxílico de alquila substituída por flúor, cicloalquila substituí- da por arila, cicloalquila substituída com heteroarila; em que Rh e Ri são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, conectados para formar um anel, 4-hidroxiciclo-hehexano; alquila substituída com mono- e di-hidróxi (C3-6); 3-hidroxiciclobutano; ácido fenil-4-carboxílico, e ácido fenil-4-carboxílico substituído; R14 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila, alquenila, alquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, he- teroarila substituída, heterociclo, heterociclo, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída; R15 é CN; R1″ é selecionado do grupo que consiste em alquila substi- tuída com arila, alquila, alquila substituída com alcóxi, cicloalquila, ci- cloalquila substituída com arila e cicloalquila substituída com alcóxi, como definido e descrito no WO 2017/011371 e US 2017/0008904, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00227] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma CRBN ou porção de liga- ção à ubiquitina ligase E3 de VHL selecionada do grupo que consiste em , , , , ,
, e ; que desse modo forma um composto de fórmula I-j-1, I-j-2, I-j-3, I-j-4, I-j-5, I-j-6, ou I-j-7 respectivamente:
I-j-1
I-j-2
I-j-3
I-j-4
I-j-5 I-j-6 I-j-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis A1, A2, A3, R5, G e Z é como definida e descrita no WO 2017/176958 a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00228] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma CRBN ou porção de liga- ção à ubiquitina ligase E3 de VHL selecionada do grupo que consiste em , ,
, ,
, ,
, ,
,e ; que desse modo for- ma um composto de fórmula I-jʹ-1, I-jʹʹ-1, I-jʹ-2, I-jʹʹ-2, I-jʹ-3, I-jʹʹ-3, I-jʹ-4, I-jʹʹ-4, I-jʹ-7 ou I-jʹʹ-7 respectivamente:
I-jʹ-1
I-jʹʹ-1
I-jʹ-2
I-jʹʹ-2
I-jʹ-3
I-jʹʹ-3
I-jʹ-4 I-jʹʹ-4 I-jʹ-7 I-jʹʹ-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis A1, A2, A3, R5, G e Z é como definida e descrita no WO 2017/176958, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00229] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma ligação de ubiquitina ligase E3 de IAP ,
, ,
ou ; que desse modo forma um composto de fórmula I-k-1, I-k-2, I-k-3, ou I-k-4 respectivamente:
I-k-1
I-k-2
I-k-3
I-k-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: R1 é selecionado de hidrogênio ou alquila; R2 é selecionado de hidrogênio ou alquila; R3 é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila e hete- rocicloalquila; R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R5 e R6 são considerados juntamente para formar um anel pirrolidina ou piperidina opcionalmente fundido aos 1-2 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode em se- guida ser fundido a outro anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, ou R3 e R5 são considerados juntos para formar um anel de 5 a 8 membros também opcionalmente fundido ao anel 1-2 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; R7 é selecionado de cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroci- cloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou hete- roarilalquila, cada um também opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, ciano, (hetero)cicloalquila ou (hetero)arila, ou R7 é C(O)NHR4; e R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,
cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, também opcionalmente substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados de halogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, ciano, (hetero)cicloalquila ou (hetero)arila, ou R7 é C(O)NHR4, como definido e descrito no WO 2017/011590 e US 2017/0037004, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00230] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma ligação de ubiquitina ligase E3 de IAP , , , ou ; que desse modo forma um composto de fórmula I-k’-1, I-k’-2, I-k’-3, ou I- k’-4 respectivamente: I-k’-1
I-k’-2 I-k’-3 I-k’-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R3, R4, R5, R6, e R7, é como definido e descrito no WO 2017/011590 e US 2017/0037004, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00231] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ;
que desse modo forma um composto de fórmula I-l:
I-l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou no presente documento O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;
R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbone- to C1-50 bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0-6 unidades de metileno de L são independentemente substituí- das por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto-
mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00232] Onde um ponto de ligação de -(R2)n é descrito no anel B, pretende-se, e alguém versado na técnica apreciaria, que o ponto de ligação de -(R2)n pode estar no anel A e pode também estar em qual- quer átomo de carbono ou nitrogênio no anel A, incluindo o anel ao qual o anel B é fundido. Onde -R2 é ligado a um átomo de nitrogênio ligado a R4 ou R5, R4 ou R5 é ausente e -R2 assume o lugar do grupo R4 ou R5. Onde -R2 é ligado a um átomo de carbono ligado a R3, R3 é ausente e -R2 assume o lugar do grupo R3.
[00233] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-lʹ: I-lʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou wno presente documento O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem-
bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou:
dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00234] Onde um ponto de ligação de -(R2)n é descrito no anel B, pretende-se, e alguém versado na técnica apreciaria, que o ponto de ligação de -(R2)n pode estar no anel A e pode também estar em qual- quer átomo de carbono ou nitrogênio no anel A, incluindo o anel ao qual o anel B é fundido. Onde -R2 é ligado a um átomo de nitrogênio ligado a R4 ou R5, R4 ou R5 é ausente e -R2 assume o lugar do grupo R4 ou R5. Onde -R2 é ligado a um átomo de carbono ligado a R3, R3 é ausente e -R2 assume o lugar do grupo R3.
[00235] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-lʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-lʹʹ ou fórmula I-lʹʹʹ: I-lʹʹ I-lʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, e m é como acima definido.
[00236] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-l-1:
I-l-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1a é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2a é independentemente hidrogênio, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; Ring Aa é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2a)m Ba (R2a)m Ba
N N , , O , O , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel Ba é um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcial- mente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 mem-
bros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; R3a é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4a é independentemente hidrogênio, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5a é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6a é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen-
dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00237] Onde um ponto de ligação de -(R2a)n é descrito no anel B, pretende-se, e alguém versado na técnica apreciaria, que o ponto de ligação de -(R2a)n pode estar no anel A e pode também estar em qual- quer átomo de carbono ou nitrogênio no anel A, incluindo o anel ao qual o anel B é fundido. Onde -R2a é ligado a um átomo de nitrogênio ligado a R4a ou R5a, R4a ou R5a é ausente e -R2a assume o lugar do grupo R4a ou R5a. Onde -R2a é ligado a um átomo de carbono ligado a R3a, R3a é ausente e -R2a assume o lugar do grupo R3a.
[00238] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-l-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-l-1ʹ ou fórmula I-l- 1ʹʹ: I-l-1ʹ I-l-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Aa, L, L1, R1a, R2a, X1, X2, X3, e m é como acima definido.
[00239] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-m:
I-m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , (R2)m
N
N R4
N , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;
O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocar- boneto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou:
dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00240] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-mʹ: I-mʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2)m
N
N R4
N , , , , , , , , , , , ,
, , , , ou
; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, - OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocar- boneto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -
NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00241] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-mʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-mʹʹ ou fórmula I- mʹʹʹ: I-mʹʹ I-mʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada um de IRAK, anel A, anel B, L, L1, R1, R2, R3, X1, X2, X3, n, p, e m é como acima definido.
[00242] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-m-1: I-m-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1b é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; Ring Ab é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , (R2b)m
N N , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ou
; cada R2b é independentemente hidrogênio, -R6b, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel Bb é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3b e R4b é independentemente hidrogênio, - R6b, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5b é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6b é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00243] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-mʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-mʹʹ ou fórmula I- mʹʹʹ: I-mʹʹ I-mʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada um de IRAK, anel Ab, anel Bb, L, L1, R1b, R2b, R3b, X1, X2, X3, n, p, e m é como acima definido.
[00244] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-n: I-n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-
nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli-
ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00245] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-nʹ:
I-nʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00246] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-nʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-nʹʹ ou fórmula I-nʹʹʹ:
I-nʹʹ I-nʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, anel B, L, L1, R1, R2, R3, X1, X2, X3, n, p, e m é como acima definido.
[00247] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-n-1:
I-n-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1c é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; Ring Ac é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
ou ; cada R2c é independentemente hidrogênio, -R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel Bc é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-
nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3c e R4c é independentemente hidrogênio, - R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5c é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6c é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicícli- ca saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hete- rociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicí- clica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; cada um de q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen-
dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-n-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-n-1ʹ ou fórmula I-n- 1ʹʹ: I-n-1ʹ I-n-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Ac, anel Bc, L, L1, R1c, R2c, R3c, X1, X2, X3, n, p, e m é como acima definido.
[00248] Em algumas modalidades, LBM é . Em al- gumas modalidades, LBM é . Em algumas mo-
dalidades, LBM é .
[00249] Em algumas modalidades, LBM é . Em al- gumas modalidades, LBM é . Em algumas mo- dalidades, LBM é .
[00250] Em algumas modalidades, LBM é . Em al- gumas modalidades, LBM é . Em algumas mo-
dalidades, LBM é .
[00251] Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modali- dades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é .
[00252] Em algumas modalidades, LBM é .
Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
[00253] Em algumas modalidades, LBM é .
Em algumas modalidades, LBM é . Em algu- mas modalidades, LBM é . Em algumas mo- dalidades, LBM é .
[00254] Em algumas modalidades, LBM é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00255] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II as um composto de fórmula II-f: II-f ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, X2, X3, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, L, e L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima defini- do e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isolada- mente quanto em combinação.
[00256] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-f:
II-f ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é uma porção bivalente que conecta o anel Aa ao anel A; X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1a é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2a é independentemente hidrogênio, R6a, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; Ring Aa é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , (R2a)m Ba (R2a)m Ba
N N , , O , O , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel Ba é um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcial- mente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 mem- bros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; R3a é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR;
cada R4a é independentemente hidrogênio, R6a, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5a é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6a é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou hete- rocíclico saturado de 4 a 10 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; O anel B é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila mono ou bicí- clico de 5 a 9 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; O anel C é fenila ou um anel heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-;
cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, R5, ha- logênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, R5, ha- logênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R;
R4 é selecionado de , hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático ou um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte ou espiro carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni-
trogênio, oxigênio e enxofre; O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, R5, ha- logênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; n é 0, 1, ou 2; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e p é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00257] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-f, em que X2 é um átomo de carbono, X3 é - CH2-, e o anel B é pirazolila como mostrado, desse modo formando um composto de fórmula II-f-1:
II-f-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, L, e L2, L3, anel A, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00258] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-f, em que X2 é um átomo de carbono, X3 é - CH2-, anel Aa é , e o anel B é pirazolila como mostrado, desse modo formando um composto de fórmula II-f-2:
O R1a
N H
O N N HN X 1 C L3 R4 2
L A L N O
N (R2a)m (R1)n (R2)m II-f-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, R1a, R2a, e m da porção LBM, L, e L2, L3, anel A, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima definido e descrito nas mo- dalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00259] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-f, em que X2 é um átomo de carbono, X3 é - CH2-, anel A é ciclo-hexila, L2 é uma ligação covalente, e o anel B é pirazolila como mostrado, desse modo formando um composto de fór- mula II-f-3:
II-f-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, L, e L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima definido e descrito nas modali- dades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00260] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-f, em que X2 é um átomo de carbono, X3 é - CH2-, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, desse modo formando um composto de fórmula II-f-4: II-f-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, L, e L2, L3, anel A, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00261] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-f, em que X2 é um átomo de carbono, X3 é -
N
O CH2-, L é , e o anel B é pirazolila como mostra- do, desse modo formando um composto de fórmula II-f-5:
II-f-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, e L2, L3, anel A, anel C, R1, R2, R4, n, e m da porção IRAK é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00262] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-g: II-g ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de X1, X2, X3, R1a, R2a, anel Aa, e m da porção LBM, L, e R1, R2, R3, n, m, e p da porção IRAK é como acima definido e descrito nas modali- dades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00263] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é que des- se modo forma um composto de fórmula II-h:
II-h ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00264] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-i: II-i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00265] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, e o anel B é pirazolila as shown, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-1: II-d-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00266] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5- a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-1: II-e-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00267] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é que des- se modo forma um composto de fórmula II-j: II-j ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00268] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-k: II-k ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi-
nação.
[00269] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, e o anel B é pirazolila co- mo mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-2: II-d-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00270] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5- a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-2:
II-e-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00271] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-l: II-l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00272] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-3:
II-d-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00273] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5- a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-3: II-e-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00274] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é pi- ridila que desse modo forma um composto de fórmula II-m: II-m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00275] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-d-4: II-d-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00276] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-e-4: II-e-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00277] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é que desse modo forma um composto de fórmula II-n: II-n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00278] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridi- la que desse modo forma um composto de fórmula II-o: II-o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00279] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-d-5: II-d-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00280] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o
O O HN
O N composto de fórmula II-e, em que LBM é O , que desse modo forma um composto de fórmula II-e-5: II-e-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00281] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é thereby forming um composto um composto de fórmula II-p: II-p ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00282] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridi- la que desse modo forma um composto de fórmula II-q: II-q ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00283] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-d-6: II-d-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00284] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-e-6: II-e-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00285] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-o: I-o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis Ar, R1, R2, R3, R4, R5,
R8, L, x, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00286] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-p: I-p ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, x, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por re- ferência.
[00287] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-q:
I-q ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, x, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por re- ferência.
[00288] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-r: I-r ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R8, L, x, y, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por re-
ferência.
[00289] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-s: I-s ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, x, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a to- talidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00290] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-t:
I-t ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R3, R4, R5, R6, R7, R8, x, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totali- dade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00291] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-u: I-u ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R3, R4, R5, R8, L, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00292] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-v: I-v ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R3, R4, R5, L, y, e a ligação é como descrita e definida no WO 2017/161119, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00293] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon)
; que desse modo forma um composto de fórmula I-x: I-x ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis A, B, C, W, X, Y, e Z é como descrita e definida no US 5,721,246, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00294] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , uma porção de liga- ção à ubiquitina ligase E3 de DCAF15 , ou a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de VHL ; que desse modo forma um composto de fórmula I-y-1, I-y-2, ou I-y-3:
I-y-1
I-y-2
I-y-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que IRAK é como acima definido e descrito nas modalidades no presente docu- mento, e em que: cada um de X1, X2, e X3 é independentemente uma porção bivalente selecionada de uma ligação covalente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou
; cada um de X4 e X5 é independentemente uma porção bivalente sele-
cionada de -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada um de R2, R3, e R4 é independentemente hidrogênio, - R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio ou C1-6 alifático; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; O anel B é selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente seleciona-
dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; O anel C é a selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; L é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
, , , , ou
, em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma heterociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma hete- rociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona-
dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00295] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ou ; que desse modo forma um composto de fórmu-
la I-yʹ-1 ou I-yʹʹ-1: I-yʹ-1 I-yʹʹ-1 em que IRAK, L, anel A, X1, X2, X3, R1, R2 e m são como acima defini- do.
[00296] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , , ou , que desse modo forma um composto de fórmula I-z-1, I-z-2, ou I-z-3 respectivamente: I-z-1
I-z-2 I-z-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X e n é como definido no WO 2017/197051, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência, e em que é li- gado a R1, o anel formado combinando R1 e R2, ou R17 no sítio de liga- ção de R12 como definido no WO 2017/197051 de modo que assuma o lugar do substituinte R12.
[00297] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-aa:
I-aa ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de em que o anel B é diferente de imidazo ou benzo,
, em que o anel B é diferente de benzo,
em que o anel B é diferente de benzo, ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
em que o anel B é diferente de benzo,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ou em que O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou
-SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00298] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
R1 X3 A X2 O 1
X NH tina ligase E3 (cereblon) (R2)m ; que desse modo forma um composto de fórmula I-aaʹ: I-aaʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; O anel A é um anel bi ou tricíclico selecionado de em que o anel B é diferente de imidazo ou benzo,
, em que o anel B é diferente de benzo,
em que o anel B é diferente de benzo, ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
em que o anel B é diferente de benzo,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ou em que O anel B é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR; cada R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00299] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-aaʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-aaʹʹ ou fórmula I- aaʹʹʹ: I-aaʹʹ I-aaʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, X2, X3, e m é como acima definido.
[00300] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que des- se modo forma um composto de fórmula I-bb:
I-bb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
(R2)m
N
N R4
N , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN;
cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ;e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-bbʹ:
I-bbʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , (R2)m
N
N R4
N , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6,
halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1, em que quando p é 0, a ligação que conecta o anel A e o anel B é conectada à ;e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00301] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I-bbʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-bbʹʹ ou fórmula I-
bbʹʹʹ: I-bbʹʹ I-bbʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, anel B, L, R1, R2, R3, X1, X2, X3, p, e m é como acima definido.
[00302] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-cc: I-cc ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00303] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) ; que desse modo forma um composto de fórmula I-ccʹ: I-ccʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; O anel A é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel B é selecionado de uma arila de 6 membros conten- do de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0 ou 1; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00304] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-ccʹ acima é fornecido como um composto de fórmula I-ccʹʹ ou fórmula I- ccʹʹʹ:
I-ccʹʹ I-ccʹʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, anel B, L, R1, R2, R3, X1, X2, X3, p, n, e m é como acima definido.
[00305] Como acima definido e descrito no presente documento, LBM é uma porção de ligação à lipase.
[00306] Em algumas modalidades, LBM é uma porção de ligação à ubiquitina ligase E3 (cereblon) , uma porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de DCAF15 , ou a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de VHL , em que cada um de X1, X2, e X3 é independentemente uma porção bivalente selecionada de uma ligação covalente, -CH2-, -C(O)-,
-C(S)-, ou ; cada um de X4 e X5 é independentemente uma porção biva-
lente selecionada de -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada um de R2, R3, e R4 é independentemente hidrogênio, - R6, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio ou C1-6 alifático; cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; O anel B é selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente seleciona-
dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; O anel C é a selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00307] Em algumas modalidades, LBM é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00308] Como acima definido e descrito no presente documento, cada um de X1, X2, e X3 é independentemente uma porção bivalente selecionada de uma ligação covalente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00309] Em algumas modalidades, X1 é uma ligação covalente, -
CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00310] Em algumas modalidades, X1 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00311] Em algumas modalidades, X2 é uma ligação covalente, - CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00312] Em algumas modalidades, X2 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00313] Em algumas modalidades, X3 é uma ligação covalente, - CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00314] Em algumas modalidades, X3 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00315] Como acima definido e descrito no presente documento, cada um de X4 e X5 é independentemente uma porção bivalente sele- cionada de -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00316] Em algumas modalidades, X4 é -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00317] Em algumas modalidades, X4 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00318] Em algumas modalidades, X5 é -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00319] Em algumas modalidades, X5 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00320] Como acima definido e descrito no presente documento, R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, - NR2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído.
[00321] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, deutério, halo- gênio, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, ou um C1-4 alifático op- cionalmente substituído.
[00322] Em algumas modalidades, R1 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00323] Como acima definido e descrito no presente documento, cada um de R2, R3, e R4 é independentemente hidrogênio, -R6, halo- gênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R.
[00324] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R.
[00325] Em algumas modalidades, R2 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00326] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R.
[00327] Em algumas modalidades, R3 é methila.
[00328] Em algumas modalidades, R3 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00329] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, -R6, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R.
[00330] Em algumas modalidades, R4 é methila.
[00331] Em algumas modalidades, R4 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00332] Como acima definido e descrito no presente documento, R5 é hidrogênio ou C1-6 alifático.
[00333] Em algumas modalidades, R5 é t-butila.
[00334] Em algumas modalidades, R5 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00335] Como acima definido e descrito no presente documento, cada R6 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre.
[00336] Em algumas modalidades, R6 é um opcionalmente substitu- ído C1-6 alifático grupo. Em algumas modalidades, R6 é uma fenila op- cionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é um anel hete- rocíclico saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros opcio- nalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modali- dades, R6 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00337] Em algumas modalidades, R6 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00338] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel A é um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00339] Em algumas modalidades, o anel A é uma arila fundida de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas moda- lidades O anel A é uma carbociclila fundida parcialmente saturada de 5 a 7 membros. Em algumas modalidades, o anel A é uma heterociclila fundida parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre. Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila fundida de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00340] Em algumas modalidades, o anel A é uma fenila fundida.
[00341] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00342] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel B é selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00343] Em algumas modalidades, anel B é uma arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalida- des, anel B é uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre.
[00344] Em algumas modalidades, anel B é .
[00345] Em algumas modalidades, anel B é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00346] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel C é selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre.
[00347] Em algumas modalidades, anel C é uma arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalida- des, anel C é uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00348] Em algumas modalidades, anel C é .
[00349] Em algumas modalidades, anel C é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00350] Como acima definido e descrito no presente documento, m é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00351] Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalida- des, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalida- des, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4.
[00352] Em algumas modalidades, m é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00353] Como acima definido e descrito no presente documento, cada um de n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00354] Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é
3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é 5. Em algumas modalidades, n é 6. Em algumas modalidades, n é 7. Em algumas modalidades, n é 8. Em algumas modalidades, n é 9. Em al- gumas modalidades, n é 10.
[00355] Em algumas modalidades, n é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00356] Como acima definido e descrito no presente documento, p é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00357] Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é
3. Em algumas modalidades, p é 4.
[00358] Em algumas modalidades, p é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00359] Como acima definido e descrito no presente documento, q é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00360] Em algumas modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, q é 1. Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é
3. Em algumas modalidades, q é 4.
[00361] Em algumas modalidades, q é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00362] Como acima definido e descrito no presente documento, cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico satu- rado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00363] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é fenila. Em algumas modalidades, R é um heterocí-
clico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modali- dades, dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente consi- derados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00364] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00365] Em algumas modalidades, LBM é uma porção de ligação à Ubiquitina ligase E3 (cereblon) recitada em Varfolomeev, E. et al., IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81, tal como, por exemplo: ,e MV1
BV6 em que é ligado a um átomo de carbono, oxigênio, ni- trogênio ou enxofre modificável.
[00366] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00367] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-dd: I-dd ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são taken together com their intervening atoms to form um anel heteroarila saturado ou parci- almente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R3, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R3 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel tricíclico selecionado de
, em que cada um de o anel B, anel C, e o anel D é independente- mente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 3 nitrogênios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insatu- rada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio-
nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16; em que L e IRAK são como descritas nas modalidades no presente documento.
[00368] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-dd acima é fornecido como um composto de fórmula I-ddʹ ou fórmula I- ddʹʹ: I-ddʹ I- ddʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, X2, X3, e m é como acima definido.
[00369] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fórmula I-dd-1: I-dd-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1d é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2d é independentemente hidrogênio, -R3d, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R3d é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; o anel Ad é um anel tricíclico selecionado de , em que cada um de o anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independen- temente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 3 nitrogênios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insatu- rada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16; em que L e IRAK são como descritos nas modalidades no presente documento.
[00370] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-dd-1 acima é fornecido como um composto de fórmula I-dd-1ʹ ou fórmula I- dd-1ʹʹ: I-dd-1ʹ
I- dd-1ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel Ad, L, R1d, R2d, X1, X2, X3, e m é co- mo acima definido.
[00371] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-dd-2 ou I-dd-3: I-dd-2 I-dd-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e SMARCA são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que: cada R2d é independentemente hidrogênio, deutério, -R3d, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, - OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, - N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete-
rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3d é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; cada um de o anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independen- temente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros, hetero- arila de 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidrocarbo- neto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 2 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcio-
nalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, - C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16; e R4, R10, R11, R15, W1, W2, e X é como definido no WO 2019/099868, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00372] Onde um ponto de ligação de é descrito no anel Bd, anel Cd, ou o anel Dd, pretende-se, e alguém versado na téc- nica apreciaria, que o ponto de ligação de possa estar em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel Bd, anel Cd, ou anel Dd, incluindo th e o anel ao qual o anel Bd ou anel Dd é fundido ao anel Cd.
[00373] Onde um ponto de ligação de -(R2d)m é descrito no anel Bd, anel Cd, ou anel Dd, pretende-se, e alguém versado na técnica aprecia- ria, que o ponto de ligação de -(R2)m possa estar em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel Bd, anel Cd, ou anel Dd incluindo o átomo de carbono ao qual o anel Bd ou anel Dd são fundi- dos ao anel Cd.
[00374] Onde um ponto de ligação de , , ou é descrito no anel Bd, anel Cd, ou anel Dd, pretende-se, e alguém versado na técnica apreciaria, que o ponto de ligação de , , ou possa estar em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel Bd, anel Cd, ou anel Dd, incluindo o áto- mo de carbono ao qual o anel Bd ou anel Dd são fundidos ao anel Cd.
[00375] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-ee: I-ee ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero-
arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R3, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R3 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel tricíclico selecionado de
, em que cada um de o anel B, anel C, e o anel D é independente- mente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 3 nitrogênios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insatu- rada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16; em que L e IRAK são como descritos nas modalidades no presente documento.
[00376] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-ee acima é fornecido como um composto de fórmula I-eeʹ ou fórmula I- eeʹʹ: I-eeʹ I- eeʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, e m é como acima definido.
[00377] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-ff: I-ff ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, -
S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R3, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R3 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel tricíclico selecionado de
, ,
, , ou , em que cada um do anel B e anel C é independentemente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 3 nitrogê- nios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 mem- bros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boron, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; O anel D é um anel fundido selecionado de arila contendo de 0 a 3 nitrogênios, anel carbociclila saturada ou parcialmente insatu- rada, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada com 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, silício ou enxofre, ou heteroarila com 1 a 3 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; é uma ligação simples ou dupla; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16; em que L e IRAK são como descritos nas modalidades no presente documento.
[00378] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-ff acima é fornecido como um composto de fórmula I-ff ʹ ou fórmula I-ff ʹʹ:
I-ff ʹ I- ff ʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, e m é como acima definido.
[00379] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-gg: I-gg ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op-
cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, -R3, halogênio, - CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R; cada R3 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel A é um anel tricíclico selecionado de
, ,
, , , , , , ou , em que cada um do anel B e anel C é independentemente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 nitrogê- nios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 mem- bros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre; é uma ligação simples ou dupla; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; em que L e IRAK são como descritos nas modalidades no presente documento.
[00380] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I-gg acima é fornecido como um composto de fórmula I-ggʹ ou fórmula I- ggʹʹ:
I-ggʹ I- ggʹʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um de IRAK, anel A, L, R1, R2, X1, e m é como acima definido.
[00381] Como acima definido e descrito no presente documento, X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação covalente, -CH2-, - C(O)-, -C(S)-, ou .
[00382] Em algumas modalidades, X1 é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, X1 é -CH2-. Em algumas modalidades, X1 é - C(O)-. Em algumas modalidades, X1 é -C(S)-. Em algumas modalida- des, X1 é .
[00383] Em algumas modalidades, X1 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00384] Como acima definido e descrito no presente documento, X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício.
[00385] Em algumas modalidades, X2 é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, X2 é a átomo de silício.
[00386] Em algumas modalidades, X2 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00387] Como acima definido e descrito no presente documento, X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)-.
[00388] Em algumas modalidades, X3 é -CH2- . Em algumas moda- lidades, X2 é -Si(R2)-.
[00389] Em algumas modalidades, X3 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00390] Como acima definido e descrito no presente documento, R1 ou R1d é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, - S(O)2R, -NR2, -Si(R3), ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído.
[00391] Em algumas modalidades, R1 ou R1d é hidrogênio. Em al- gumas modalidades, R1 ou R1d é deutério. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é halogênio. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -CN. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -OR. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -SR. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -S(O)R. Em al- gumas modalidades, R1 ou R1d é -S(O)2R. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -NR2. Em algumas modalidades, R1 ou R1d é -Si(R3). Em algumas modalidades, R1 ou R1d é um C1-4 alifático opcionalmente substituído.
[00392] Em algumas modalidades, R1 ou R1d é selecionado daque- les descritos na Tabela 1, abaixo.
[00393] Como acima definido e descrito no presente documento, cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico satu- rado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio-
nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00394] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é opcionalmente substituído fenila. Em algumas moda- lidades, R é heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heteroarila de 5 a 6 membros opcio- nalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modali- dades, dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados junta- mente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroari- la saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00395] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00396] Como acima definido e descrito no presente documento, cada R2 ou R2d é independentemente hidrogênio, -R3, -R3d, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R3), -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, - C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R.
[00397] Em algumas modalidades, R2 ou R2d é hidrogênio. Em al- gumas modalidades, R2 é -R3. Em algumas modalidades, R2d é -R3d. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é halogênio. Em algumas modali- dades, R2 ou R2d é -CN. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -NO2. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -OR. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -SR. Em algumas modalidades, R2 é -NR2. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -Si(R3). Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -S(O)2R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -S(O)2NR2. Em al- gumas modalidades, R2 ou R2d é -S(O)R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -C(O)R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -C(O)OR. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -C(O)NR2. Em algumas modali- dades, R2 ou R2d é -C(O)N(R)OR. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -C(R)2N(R)C(O)R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é - C(R)2N(R)C(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -OC(O)R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -OC(O)NR2. Em algumas mo- dalidades, R2 ou R2d é -N(R)C(O)OR. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -N(R)C(O)R. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é - N(R)C(O)NR2. Em algumas modalidades, R2 ou R2d é -N(R)S(O)2R.
[00398] Em algumas modalidades, R2 é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00399] Como acima definido e descrito no presente documento, cada R3 ou R3d é independentemente um grupo opcionalmente substi- tuído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00400] Em algumas modalidades, R3 ou R3d é um opcionalmente substituído C1-6 alifático. Em algumas modalidades, R3 ou R3d é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R3 ou R3d é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R3 ou R3d é um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00401] Em algumas modalidades, R3 ou R3d é selecionado daque- les descritos na Tabela 1, abaixo.
[00402] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel A é um anel tricíclico selecionado de .
[00403] Em algumas modalidades, anel A é .
[00404] Em algumas modalidades, anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00405] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel Ad é um anel tricíclico selecionado de .
[00406] Em algumas modalidades, anel Ad é .
[00407] Em algumas modalidades, anel Ad é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00408] Como acima definido e descrito no presente documento, cada um de anel B, anel C, e anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independentemente um anel fundido selecionado de arila de 6 mem- bros contendo de 0 a 3 nitrogênios, carbociclila saturada ou parcial- mente insaturada de 5 a 7 membros, anel heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou en-
xofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00409] Em algumas modalidades, cada anel B, anel C, e anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independentemente uma arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas moda- lidades, cada O anel B, anel C, e o anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independentemente uma carbociclila saturada ou parcial- mente insaturada de 5 a 7 membros. Em algumas modalidades, cada anel B, anel C, e o anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é indepen- dentemente uma heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modali- dades, cada anel B, anel C, e o anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independentemente uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00410] Em algumas modalidades, anel B, anel C, e o anel D ou anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é selecionado daqueles descritos na Ta- bela 1, abaixo.
[00411] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel A é um anel tricíclico selecionado de , , , , ou
.
[00412] Em algumas modalidades, anel A é .
Em algumas modalidades, anel A é . In some em- bodiment, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é .
[00413] Em algumas modalidades, anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00414] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel D ou anel Dd é um anel fundido selecionado de arila contendo de 0 a 3 nitrogênios, anel carbociclila saturada ou parcialmente insatura- da, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada com 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, silício ou enxofre, ou heteroarila com 1-3 heteroátomos independen-
temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00415] Em algumas modalidades, anel D ou anel Dd é uma arila contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, anel D ou anel Dd é uma carbociclila saturada ou parcialmente insatu- rada. Em algumas modalidades, cada anel D ou anel Dd é uma hetero- ciclila saturada ou parcialmente insaturada com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, silício ou enxofre. Em algumas modalidades, anel D ou anel Dd é a heteroarila com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre.
[00416] Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é .
[00417] Em algumas modalidades, anel D é .
Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é
. Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é . Em algumas modalidades, anel D é .
[00418] Em algumas modalidades, anel D é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00419] Como acima definido e descrito no presente documento, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16.
[00420] Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalida- des, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalida- des, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalida- des, m é 5. Em algumas modalidades, m é 6. Em algumas modalida- des, m é 7. Em algumas modalidades, m é 8. Em algumas modalida- des, m é 9. Em algumas modalidades, m é 10. Em algumas modalida- des, m é 11. Em algumas modalidades, m é 12. Em algumas modali- dades, m é 13. Em algumas modalidades, m é 14. Em algumas moda- lidades, m é 15. Em algumas modalidades, m é 16.
[00421] Em algumas modalidades, m é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00422] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel A é um anel tricíclico selecionado de , , , , , , , , ou .
[00423] Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é . In some embodi- ment, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é
. Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é . Em algumas modalidades, anel A é .
[00424] Em algumas modalidades, anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00425] Como acima definido e descrito no presente documento, cada anel B e anel C ou anel Bd e o anel Cd é independentemente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente sele-
cionados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00426] Em algumas modalidades, cada anel B e anel C ou anel Bd e o anel Cd é independentemente uma arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, cada anel B e anel C ou anel Bd e o anel Cd é independentemente uma carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros. Em algumas modalidades, cada anel B e anel C ou anel Bd e o anel Cd é indepen- dentemente uma heterociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados de boro, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modali- dades, cada anel B e anel C ou anel Bd e o anel Cd é independente- mente uma heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00427] Em algumas modalidades, cada anel B e anel C é indepen- dentemente . Em algumas modalidades, cada anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, cada anel B e anel C é independentemente . Em algumas mo- dalidades, cada anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, anel B e anel C é independentemente .
[00428] Em algumas modalidades, anel B e anel C é independen-
temente é . Em algumas modalidades, anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, anel B e anel C é independentemente . Em algumas moda- lidades, anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, anel B e anel C é independentemente . Em algumas modalidades, o anel B e anel C são independentemente .
[00429] Em algumas modalidades, o anel B e anel C são indepen- dentemente . Em algumas modalidades, o anel B e anel C são independentemente . Em algumas modalidades, B e o
S (R2)m
N anel C é independentemente H . Em algumas modalidades, o anel B e anel C são independentemente . Em algumas modalidades, o anel B e anel C são independentemente .
[00430] Em algumas modalidades, o anel B e anel C são indepen- dentemente selecionados daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00431] Como acima definido e descrito no presente documento, é uma ligação simples ou dupla
[00432] Em algumas modalidades, é uma ligação simples. Em algumas modalidades, é uma ligação dupla.
[00433] Como acima definido e descrito no presente documento, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8.
[00434] Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalida- des, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalida- des, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalida- des, m é 5. Em algumas modalidades, m é 6. Em algumas modalida- des, m é 7. Em algumas modalidades, m é 8.
[00435] Em algumas modalidades, m é selecionado daqueles des- critos na Tabela 1, abaixo.
[00436] Em algumas modalidades, Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, Em algumas mo- dalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
O NH N O N
[00437] Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modali- dades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
[00438] Em algumas modalidades, LBM é selecionado de those na Tabela 1 abaixo.
[00439] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , que desse modo forma um composto de fórmula II-r: II-r ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R2d, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00440] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-s:
II-s ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R2d, R3, n, cada m, e p é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00441] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, e o anel B é pirazolila co- mo mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-7: II-d-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R2d, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00442] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5- a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-7: II-e-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R2d, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00443] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação de VHL ; que desse modo forma um composto de fórmula I-hh:
I-hh ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R9, R10, R11, R14a, e R15 é como descrita e definida no WO 2017/030814, WO 2016/118666, e US 2017/0327469, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00444] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação de VHL ; que desse modo forma um composto de fórmula I-ii: I-ii ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis X, R9, R10, R11, R14a, e R15 é como descrita e definida no WO 2017/030814, WO 2016/118666, e US 2017/0327469, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00445] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação de IAP ; que desse modo forma um composto de fórmula I-jj: I-jj ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, e R5 é como descrita e definida no WO 2014/044622, US 2015/0225449, WO 2015/071393, e US 2016/0272596, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00446] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação de
IAP ; que desse modo forma um composto de fórmula I-kk: I-kk ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, como descrita e definida no Kester R.F., et al., J. Med. Chem. 2013, 56(20), 7788-7803, a totalidade do qual é incorporada no presente documento por referência.
[00447] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação MDM2 ; que desse modo forma um composto de fórmula I-ll:
I-ll ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, como descrita e definida no Hines, J. et al., Cancer Res. (DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918), a totalidade do qual é incor- porada no presente documento por referência.
[00448] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação de DCAF16
O
N Cl
O ; que desse modo forma um composto de fórmula I-mm: I-mm ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, como descrita e definida no Zhang, X. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/443804), a totalidade do qual é incorporada no presente documento por referência.
[00449] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é porção de ligação de RNF114 ; que desse modo forma um composto de fórmula I-nn: I-nn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, como descrita e definida no Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/436998), a totalidade do qual é incorpora- da no presente documento por referência.
[00450] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação de RNF4 ; que desse modo forma um composto de fórmula I-oo:
I-oo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, como descrita e definida no Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/439125), a totalidade do qual é incorpora- da no presente documento por referência.
[00451] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) , , , ou , que desse modo forma um composto de fórmula I-pp-1, I-pp-2, I-pp-3, ou I-pp-4, res- pectivamente: I-pp-1
I-pp-2 I-pp-3 I-pp-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X e n é como definido no WO 2018/237026, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência, e em que é ligado a R1 ou R16 no sítio de ligação de R12 como definido no WO 2018/237026, de modo que assume o lugar do substituinte R12.
[00452] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) ou , que desse modo forma um composto de fórmula I-ppʹ-1 ou I-ppʹ-3, respectivamente: I-ppʹ-1 I-ppʹ-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R14, e R16 é como definido no WO 2018/237026, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência, e em que é ligado a R1 ou R16 no sítio de ligação de R12 como definido no WO 2018/237026, de modo que assuma o lugar do substituinte R12.
[00453] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui-
tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fórmula I-qq: I-qq ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, e n é como des- crita e definida no WO 2019/043214, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00454] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é a porção de ligação de VHL que desse modo forma um composto de fórmula I-rr-1 ou I-rr-2: I-rr-1
I-rr-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, R3, X, e Y é co- mo definido e descrito no WO 2019/084026, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00455] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é a porção de ligação de VHL que desse modo forma um composto de fórmula I-ss-1 ou I-ss-2: I-ss-1
IRAK L I-ss-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R3, e Y é como defi- nido e descrito no WO 2019/084030, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00456] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-tt-1, I-tt-2, I-tt-3, ou I-tt-4: I-tt-1 I-tt-2 I-tt-3 I-tt-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos no presente documento, e em que cada uma das variáveis R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2, e X é como definido no WO 2019/099868 que é incorporado no presente do- cumento por referência em sua totalidade, e em que é ligado a R17 ou R16 no sítio de ligação de R12 como definido no WO 2018/237026, de modo que assuma o lugar do substi- tuinte R12.
[00457] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à ubiqui- tina ligase E3 (cereblon) que desse modo forma um composto de fór- mula I-uu: I-uu ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, em que: cada X1 é independentemente -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-, , -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 e X3 são independentemente -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; Z1 e Z2 são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; O anel Ax é um anel fundido selecionado de benzo ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Lx é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidrocarbo- neto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 2 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcio- nalmente substituídas com -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2- , -NR-, ou -S(O)2-; cada Rx é independentemente selecionados de hidrogênio, deutério, Rz, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, - S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, - OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, e -SiR3; or dois grupos Rx são opcionalmente considerados juntos para formar um anel arila parcialmente insaturado ou fundido de 5 a 8 membros opcio- nalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R é independentemente selecionados de hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo carbono ou nitrogênio são opcio- nalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros opcionalmente substituída tendo de 0 a 3 heteroá- tomos, além do carbono ou nitrogênio, independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Ry é selecionado de ou hidrogênio; O anel Bx é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem- bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o anel Bx é também op- cionalmente substituído com 1 a 2 grupos oxo; cada Rw é independentemente selecionados de hidrogênio, deutério, Rz, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, - S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, - OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, e -SiR3; cada Rz é independentemente selecionados de um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; é uma ligação simples ou dupla; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; y é 0, 1 ou 2; e w é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00458] Como acima definido e descrito no presente documento, cada X1 é independentemente -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-, -C(O)-, -
C(S)-, ou .
[00459] Em algumas modalidades, X1 é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, X1 é -CH2-. Em algumas modalidades, X1 é -O-. Em algumas modalidades, X1 é -NR-. Em algumas modalidades, X1 é - CF2-. Em algumas modalidades, X1 é . Em algumas modalida- des, X1 é -C(O)- . Em algumas modalidades, X1 é -C(S)- . Em algumas modalidades, X1 é .
[00460] Em certas modalidades, X1 é selecionado daqueles mostra- dos nos compostos de Tabela 1.
[00461] Como acima definido e descrito no presente documento, X2 e X3 são independentemente -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou .
[00462] Em algumas modalidades, X2 e X3 são independentemente -CH2-. Em algumas modalidades, X2 e X3 são independentemente - C(O)-. Em algumas modalidades, X2 e X3 são independentemente - C(S)-. Em algumas modalidades, X2 e X3 são independentemente .
[00463] Em certas modalidades, X2 e X3 são independentemente selecionados daqueles mostrados nos compostos de Tabela 1.
[00464] Conforme definido acima e descrito no presente documen- to, Z1 e Z2 são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio.
[00465] Em algumas modalidades, Z1 e Z2 são independentemente um átomo de carbono. Em algumas modalidades, Z1 e Z2 são inde- pendentemente um átomo de carbono.
[00466] Em certas modalidades, Z1 e Z2 são independentemente selecionados daqueles mostrados nos compostos de Tabela 1.
[00467] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel Ax é um anel fundido selecionado de benzo ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00468] Em algumas modalidades, anel Ax é benzo. Em algumas modalidades, anel Ax é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00469] Em algumas modalidades, anel Ax é . Em al- gumas modalidades, anel Ax é . Em algumas modalida- des, anel Ax é . Em algumas modalidades, anel Ax é .
[00470] Em certas modalidades, anel Ax é selecionado daqueles mostrados nos compostos de Tabela 1.
[00471] Como acima definido e descrito no presente documento, Lx é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 2 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente subs- tituídas com -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, ou - S(O)2-.
[00472] Em algumas modalidades, Lx é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, Lx é uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 2 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente subs- tituídas com -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, ou - S(O)2-.
[00473] Em algumas modalidades, Lx é -C(O)-.
[00474] Em certas modalidades, Lx é selecionado daqueles mostra- dos nos compostos de Tabela 1.
[00475] Como acima definido e descrito no presente documento, cada Rx é independentemente selecionados de hidrogênio, deutério, Rz, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, - C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, - OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, -SF5, e -SiR3, ou dois Rx groups são optionally considerados juntos para formar um anel arila parcialmente insaturado ou fundido de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00476] Em algumas modalidades, Rx é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rx é deutério. Em algumas modalidades, Rx é Rz. Em algumas modalidades, Rx é halogênio. Em algumas modalidades, Rx é -CN. Em algumas modalidades, Rx é -NO2. Em algumas modalidades, Rx é -OR. Em algumas modalidades, Rx é -SR. Em algumas modalida- des, Rx é -NR2. Em algumas modalidades, Rx é -S(O)2R. Em algumas modalidades, Rx é -S(O)2NR2. Em algumas modalidades, Rx é -S(O)R. Em algumas modalidades, Rx é -CF2R. Em algumas modalidades, Rx é -CF3. Em algumas modalidades, Rx é -CR2(OR). Em algumas modali- dades, Rx é -CR2(NR2). Em algumas modalidades, Rx é -C(O)R. Em algumas modalidades, Rx é -C(O)OR. Em algumas modalidades, Rx é - C(O)NR2. Em algumas modalidades, Rx é -C(O)N(R)OR. Em algumas modalidades, Rx é -OC(O)R. Em algumas modalidades, Rx é - OC(O)NR2. Em algumas modalidades, Rx é -C(S)NR2. Em algumas modalidades, Rx é -N(R)C(O)OR. Em algumas modalidades, Rx é - N(R)C(O)R. Em algumas modalidades, Rx é -N(R)C(O)NR2. Em algu- mas modalidades, Rx é -N(R)S(O)2R. Em algumas modalidades, Rx é - OP(O)R2. Em algumas modalidades, Rx é -OP(O)(OR)2,. Em algumas modalidades, Rx é -OP(O)(OR)NR2. Em algumas modalidades, Rx é - OP(O)(NR2)2. Em algumas modalidades, Rx é -Si(OR)R2. Em algumas modalidades, Rx é -SF5. Em algumas modalidades, Rx é -SiR3. Em al- gumas modalidades, two Rx groups são optionally considerados juntos para formar um anel arila parcialmente insaturado ou fundido de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00477] Em algumas modalidades, Rx é fluoro. Em algumas modali- dades, Rx é bromo. Em algumas modalidades, Rx é methila. Em algu- mas modalidades, Rx é -OH. Em algumas modalidades, Rx é -NH2. Em algumas modalidades, Rx é -NHCH3. Em algumas modalidades, Rx é - N(CH3)2. Em algumas modalidades, Rx é -NHCH(CH3)2. Em algumas modalidades, Rx é -NHSO2CH3. Em algumas modalidades, Rx é - CH2OH. Em algumas modalidades, Rx é -CH2NH2. Em algumas moda- lidades, Rx é -C(O)NH2. Em algumas modalidades, Rx é -C(O)NHCH3.
Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é .
Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é . Em algu- mas modalidades, Rx é . Em algumas modalidades, Rx é .
[00478] Em certas modalidades, cada Rx é independentemente se- lecionados daqueles mostrados nos compostos de Tabela 1.
[00479] Como acima definido e descrito here, cada R é independen- temente selecionados de hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico satu- rado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou dois grupos R no mesmo carbono ou nitrogênio são opcio- nalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros opcionalmente substituída tendo de 0 a 3 heteroá- tomos, além do carbono ou nitrogênio, independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00480] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em al- gumas modalidades, R é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é um heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê-
nio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R no mesmo carbono ou nitro- gênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturada ou parcialmen- te insaturada de 4 a 7 membros opcionalmente substituída tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do carbono ou nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00481] Como acima definido e descrito no presente documento, Ry é selecionado de ou hidrogênio.
[00482] Em alguma modalidade, Ry é . Em algumas modalidades, Ry é hidrogênio.
[00483] Em certas modalidades, Ry é selecionado daqueles mos- trados nos compostos de Tabela 1.
[00484] Como acima definido e descrito no presente documento, o anel Bx é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocícli- co, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o anel Bx é também opcionalmente substi- tuído com 1 a 2 grupos oxo.
[00485] Em algumas modalidades, anel Bx é fenila. Em algumas modalidades, anel Bx é um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou he- terocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre Em algumas modalidades, anel Bx é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, anel Bx é também opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos oxo.
[00486] Em algumas modalidades, anel Bx é . Em al- gumas modalidades, anel Bx é . Em algumas modalida- des, anel Bx é . Em algumas modalidades O anel Bx é . Em algumas modalidades O anel Bx é .
[00487] Em certas modalidades, anel Bx é selecionado daqueles mostrados nos compostos de Tabela 1.
[00488] Como acima definido e descrito no presente documento, cada Rw é independentemente selecionados de hidrogênio, deutério, Rz, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, - C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -SF5, e -SiR3.
[00489] Em algumas modalidades, Rw é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rw é deutério. Em algumas modalidades, Rw é Rz. Em algumas modalidades, Rw é halogênio. Em algumas modalidades, Rw é -CN. Em algumas modalidades, Rw é -NO2. Em algumas modalidades,
Rw é -OR. Em algumas modalidades, Rw é -SR. Em algumas modali- dades, Rw é -NR2. Em algumas modalidades, Rw é -S(O)2R. Em algu- mas modalidades, Rw é -S(O)2NR2. Em algumas modalidades, Rw é - S(O)R. Em algumas modalidades, Rw é -CF2R. Em algumas modalida- des, Rw é -CF3. Em algumas modalidades, Rw é -CR2(OR) . Em algu- mas modalidades, Rw é -CR2(NR2) . Em algumas modalidades, Rw é - C(O)R. Em algumas modalidades, Rw é -C(O)OR. Em algumas moda- lidades, Rw é -C(O)NR2. Em algumas modalidades, Rw é - C(O)N(R)OR. Em algumas modalidades, Rw é -OC(O)R. Em algumas modalidades, Rw é -OC(O)NR2. Em algumas modalidades, Rw é - N(R)C(O)OR. Em algumas modalidades, Rw é -N(R)C(O)R. Em algu- mas modalidades, Rw é -N(R)C(O)NR2. Em algumas modalidades, Rw é -N(R)S(O)2R. Em algumas modalidades, Rw é -OP(O)R2. Em algu- mas modalidades, Rw é -OP(O)(OR)2. Em algumas modalidades, Rw é -OP(O)(OR)NR2. Em algumas modalidades, Rw é -OP(O)(NR2)2. Em algumas modalidades, Rw é -SF5. Em algumas modalidades, Rw é - SiR3.
[00490] Em certas modalidades, Rw é selecionado daqueles mos- trados nos compostos de Tabela 1.
[00491] Como acima definido e descrito no presente documento, cada Rz é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre.
[00492] Em algumas modalidades, Rz é um opcionalmente substitu- ído C1-6 alifático. Em algumas modalidades, Rz é uma fenila opcional- mente substituída. Em algumas modalidades, Rz é um anel heterocícli-
co saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros opcionalmen- te substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, Rz é um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre.
[00493] Em algumas modalidades, Rz é . Em algumas mo- dalidades, Rz é . Em algumas modalidades, Rz é . Em algumas modalidades, Rz é . Em algumas modalidades, Rz é . Em algumas modalidades, Rz é . Em algumas mo- dalidades, Rz é .
[00494] Em certas modalidades, Rz é selecionado daqueles mos- trados nos compostos de Tabela 1.
[00495] Como acima definido e descrito no presente documento, é uma ligação simples ou dupla.
[00496] Em algumas modalidades, é uma ligação simples. Em algumas modalidades, é uma ligação dupla.
[00497] Em certas modalidades, é selecionado daqueles mos- trados nos compostos de Tabela 1.
[00498] Como acima definido e descrito no presente documento, w é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00499] Em algumas modalidades, w é 0. Em algumas modalida- des, w é 1. Em algumas modalidades, w é 2. Em algumas modalida-
des, w é 3. Em algumas modalidades, w é 4.
[00500] Em certas modalidades, w é selecionado daqueles mostra- dos nos compostos de Tabela 1.
[00501] Como acima definido e descrito no presente documento, x é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00502] Em algumas modalidades, x é 0. Em algumas modalidades, x é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, x é
3. Em algumas modalidades, x é 4.
[00503] Em certas modalidades, x é selecionado daqueles mostra- dos nos compostos de Tabela 1.
[00504] Como acima definido e descrito no presente documento, y é 0, 1 ou 2.
[00505] Em algumas modalidades, y é 0. Em algumas modalidades, y é 1. Em algumas modalidades, y é 2.
[00506] Em certas modalidades, y é selecionado daqueles mostra- dos nos compostos de Tabela 1.
[00507] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 1, X1 é -CH2-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-1: I-uu-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00508] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é imidazolila, y é 1, X1 é -
CH2-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mos- trado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-2: I-uu-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, e Ry é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00509] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é imidazolila, y é 1, X1 é - CH2-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mos- trado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-3: I-uu-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, e Ry é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00510] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é oxazolila, y é 1, X1 é - CH2-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mos- trado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-4: I-uu-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK e L é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00511] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 0, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para for- necer um composto de fórmula I-uu-5: I-uu-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00512] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 1, X1 é -O-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-6: I-uu-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00513] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 1, X1 é -NR-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-7:
I-uu-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, R, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00514] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 1, X1 é -CF2-, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-8: I-uu-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00515] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é benzo, y é 1, X1 é , X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-9: I-uu-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00516] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é piridila, y é 1, X1 é -CH2- , X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-10: I-uu-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00517] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel Ax é piridila, y é 1, X1 é -CH2- , X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para fornecer um composto de fórmula I-uu-11: I-uu-11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00518] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I-uu, em que o anel A é benzo, y é 1, X1, X2 e X3 são -C(O)-, e Z1 e Z2 são átomos de carbono como mostrado, para for-
necer um composto de fórmula I-uu-12: I-uu-12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK, L, Lx, Rx, Ry, e x é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00519] Em algumas modalidades, LBM é . Em algu- mas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modali- dades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
[00520] Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas moda- lidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM is . Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é
. Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é . Em algumas modalidades, LBM é .
[00521] Em algumas modalidades, LBM é selecionado de those na Tabela 1, abaixo.
[00522] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação de IAP que desse modo forma um composto de fór- mula II-vv:
II-vv ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00523] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação de IAP , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-ww:
O N N H N
H N N (R3)p
O L N O O O
N (R2)m HN N (R1)n
H II-ww ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00524] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é porção de ligação de IAP
, L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-8: II-d-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00525] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de IAP , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-8:
II-e-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00526] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é MDM2 binding moei- ty que desse modo forma um composto de fórmula II-xx: II-xx ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00527] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação de , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-yy: II-yy ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00528] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-9: II-d-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00529] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 9: II-e-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00530] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação de IAP que desse modo forma um composto de fórmula II-zz:
II-zz ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00531] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação de IAP , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-aaa: II-aaa ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00532] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-d, em que LBM é porção de ligação de IAP
, L2 é uma ligação covalente, anel A é ci- clo-hexila, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-10: II-d-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00533] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de IAP , L2 é uma ligação covalente, anel A é ci- clo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 10:
II-e-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00534] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é VHL binding moeity que desse modo forma um composto de fórmula II-bbb: II-bbb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00535] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ci- clo-hexila, anel B é pirazolila, anel C é oxazolila, e o anel D é piridila que desse modo forma um composto de fórmula II-ccc:
II-ccc ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00536] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ci- clo-hexila, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-d-11: II-d-11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L2, L3, anel A, anel B, anel C, R1, R2, R4, n, e m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto iso- ladamente quanto em combinação.
[00537] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL
, L2 é uma ligação covalente, anel A é ci- clo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 11: II-e-11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00538] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-e-12: II-e-12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que the porção de ligação VHL forms a macrociclo com L como mostrado e a porção de ligação à IRAK liga-se a qualquer átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio de L, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente docu-
mento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00539] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II-e-13: II-e-13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção de ligação VHL forma um macrociclo com L como mostrado e a porção de ligação à IRAK liga-se a qualquer átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio de L, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente docu- mento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00540] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-14: II-e-14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00541] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 15: II-e-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00542] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ci-
clo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 16: II-e-16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00543] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação VHL , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e- 17: II-e-17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, L3, R1, R2, R4, n, e cada m é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00544] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de IAP , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-18: II-e-18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00545] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-19: II-e-19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00546] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-20: II-e-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00547] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo- hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostrado, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-21: II-e-21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00548] Em certas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula II-e, em que LBM é porção de ligação de MDM2 , L2 é uma ligação covalente, anel A é ciclo-hexila, anel C é pirazolo[1,5-a]pirimidina, e o anel B é pirazolila como mostra- do, que desse modo forma um composto de fórmula II-e-22:
II-e-22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de L, R1, R2, R3, n, m, e p é como acima definido e descrito nas moda- lidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combi- nação.
[00549] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação de RPN13 que desse modo forma um composto de fórmula I-ddd:
IRAK L I-ddd ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis A, Y, e Z é como descri- ta e definida no WO 2019/165229, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00550] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à Ubr1 como descrito em Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência, que desse modo forma um composto de fórmula I-eee-1 ou I-eee-2: NH2
H H IRAK L N N NH2
O NH I-eee-1 I-eee-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento.
[00551] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que LBM é uma porção de ligação à CRBN que desse modo forma um composto de fórmula I-fff: I-fff ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R2, R3, R4, R5, Q, X, e n é como descrita e definida no US 2019/276474, a totalidade de ca- da um dos quais é incorporada por referência. Mimético de Lisina
[00552] Em algumas modalidades, DIM é LBM como acima descrito e no presente documento. Em algumas modalidades, DIM é mimético de lisina. Em algumas modalidades, a ligação covalente de ubiquitina a um membro da família IRAK cinase (isto é, IRAK-1, -2, -3, ou -4) é obtida através da ação de um mimético de lisina. Em algumas modali-
dades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-1, a porção que imita uma lisina sofre ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-1 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP). Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fór- mula V à IRAK-2, a porção que imita uma lisina sofre ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-2 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP). Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-3, a porção que imita uma lisina sofre ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-3 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP). Em algumas modali- dades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-4, a porção que imita uma lisina sofre ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-4 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP).
[00553] Em algumas modalidades, DIM é . Em algumas mo- dalidades, DIM é . Em algumas modalidades, DIM é .
[00554] Em algumas modalidades, DIM é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00555] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V, em que DIM é um mimético de lisina , , ou
; que desse modo forma um composto de fórmulae V-j-1, V-j-2, ou V-j-3, respectivamente: V-j-1 V-j-2 V-j-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L e IRAK são como definidos acima e descritos nas modalidades no presente documento, e em que cada uma das variáveis R1, R4, R5, A, B, E, Y, Yʹ, Z, Zʹ, e k são como definido e descrito no U.S. Pat. No. 7,622,496, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00556] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V em que DIM é , que desse modo forma um composto de fórmula V-k: IRAK L NH2 V-k ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK e L é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00557] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V em que DIM é , que desse modo forma um composto de fórmula V-l: V-l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK e L é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00558] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V em que DIM é , que desse modo forma um composto de fórmula V-m: V-m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK e L é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação. Átomo de Hidrogênio
[00559] Em algumas modalidades, DIM é átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, a ligação covalente de ubiquitina a um ou mais membros da família IRAK cinase (isto é, IRAK-1, -2, -3, ou -4) é obtida através de um composto fornecido, em que DIM é átomo de hidrogê- nio. Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-1, a porção DIM sendo hidrogênio efetua a ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-1 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP). Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-2, a porção DIM sendo hidrogê- nio efetua a ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-2 para de- gradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP). Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-3, a porção DIM sendo hidrogênio efetua a ubiquitinação, desse modo pre- parando IRAK-3 para degradação por meio da Via Ubiquitina- Proteassoma (UPP). Em algumas modalidades, na ligação de um composto de fórmula V à IRAK-4, a porção DIM sendo hidrogênio efe- tua a ubiquitinação, desse modo preparando IRAK-4 para degradação por meio da Via Ubiquitina-Proteassoma (UPP).
[00560] Em algumas modalidades, DIM é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00561] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula V em que DIM é átomo de hidrogênio, que desse modo forma um composto de fórmula V-n: V-n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de IRAK e L é como acima definido e descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação. Ligante (L)
[00562] Como acima definido e descrito no presente documento, L é uma porção bivalente que conecta IRAK a LBM ou IRAK à DIM.
[00563] Em algumas modalidades, L é uma porção bivalente que conecta IRAK a LBM. Em algumas modalidades, L é uma porção biva- lente que conecta IRAK ao DIM. Em algumas modalidades, L é uma porção bivalente que conecta IRAK a um mimético de lisina. Em algu- mas modalidades, L é uma porção bivalente que conecta IRAK ao átomo de hidrogênio.
[00564] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarboneto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são in- dependentemente substituídas por -Ci-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, - C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, - C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, , , , , , ou , em que: cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada a 4 a 11 membros, uma carbociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma heterociclilenila sa- turada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 11 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma hete-
rociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00565] Em algumas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma fenilenila bivante opcionalmente substituída. Em algumas modali- dades, cada -Ci- é independentemente uma arilenila bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada - Ci- é independentemente uma carbociclilenila saturada ou parcialmen- te insaturada de 4 a 11 membros opcionalmente substituída. Em algu- mas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros opcio- nalmente substituída. Em algumas modalidades, cada -Ci- é indepen- dentemente uma carbociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente in- saturada de 8 a 10 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma heterociclilenila sa- turada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros opcionalmente substituída tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma heterociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 11 membros opcionalmente substi- tuída tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parci- almente insaturada de 8 a 10 membros opcionalmente substituída ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro-
gênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada -Ci- é inde- pendentemente uma heteroarilenila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, cada -Ci- é independentemente uma heteroarilenila bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituída tendo de 1 a 5 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00566] Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algu- mas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algu- mas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, - Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é .
Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalida- des, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, - Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é .
Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas moda- lidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em al-
gumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é . Em algumas modalidades, -Ci- é .
[00567] Em algumas modalidades, -Ci- é selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo.
[00568] Em algumas modalidades, L é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00569] Em algumas modalidades, r é 0. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas modalidades, r é 2. Em algumas modalidades, r é 3. Em algumas modalidades, r é 4. Em algumas modalidades, r é 5. Em algumas modalidades, r é 6. Em algumas modalidades, r é 7. Em al- gumas modalidades, r é 8. Em algumas modalidades, r é 9. Em algu- mas modalidades, r é 10.
[00570] Em algumas modalidades, r é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00571] Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em al- gumas modalidadesn, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algu- mas modalidades, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em al-
gumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em al- gumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em al- gumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algu- mas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. In some embodiment, L é
. In some embodiment, L é . In some embodiment, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . In Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida- des, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida- des, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algu-
mas modalidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
N H
N O N O O . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. In some embodiment, L é
. In some embodiment, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades,
Lé . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades,
L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . In some enbodiments, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em al-
gumas modalidades, L é . Em algumas mo-
dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L
N é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em al-
gumas modalidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. In some embodiment, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali-
dades, L é . Em algumas modalida-
des, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente.
Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas moda- lidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
O O
N . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida- des, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas moda-
lidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
N
N O . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
N
N H . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . In Em algumas modalidades, L é . In some In Em algumas modalidades, L é . embodiments, L é . Em al- gumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . some embodiments, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas mo- dalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida- des, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalida- des, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L
H
N N é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modali- dades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algu- mas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é
. Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é . Em algumas modalidades, L é .
[00572] Em algumas modalidades, L é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 1, abaixo.
[00573] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F F N N N HN N N H
O O que IRAK é , LBM é selecio- nado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00574] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00575] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecio- nado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00576] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona-
do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00577] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecio- nado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00578] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00579] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00580] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00581] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00582] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00583] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecio-
nado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00584] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00585] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00586] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00587] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecio- nado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00588] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00589] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00590] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00591] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00592] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00593] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00594] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00595] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00596] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00597] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00598] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00599] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00600] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00601] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00602] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00603] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00604] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00605] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00606] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00607] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00608] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00609] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00610] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00611] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00612] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00613] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00614] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00615] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00616] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00617] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00618] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00619] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00620] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00621] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00622] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um da- queles na Tabela B abaixo.
[00623] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
HO F F N F HN N N
O que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00624] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00625] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00626] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00627] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00628] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00629] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00630] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00631] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual-
quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00632] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00633] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00634] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00635] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00636] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00637] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00638] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00639] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00640] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00641] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um da- queles na Tabela B abaixo.
[00642] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um da- queles na Tabela B abaixo.
[00643] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00644] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00645] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00646] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00647] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00648] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é seleciona- do de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00649] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00650] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em
F F N H N N N O N N
N que IRAK é O , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00651] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00652] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00653] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00654] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00655] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00656] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela B abaixo.
[00657] Em algumas modalidades, um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado daqueles em que IRAK é , LBM é selecionado de qualquer um daqueles na Tabela A abaixo, e L é selecionado de qual- quer um daqueles na Tabela B abaixo. Tabela A. Ligases E3 Exemplares (LBM) (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g),
(h), (i), (j), (k),
(l), (m), (n),
(o), (p), (q),
(r), (s), (t),
(u), (v), (w), (x), (y), (z),
O
NH O (aa), (bb), (cc), (dd), (ee),
O O O O NH NH N N O O
O O (ff), (gg), (hh),
(ii), (jj),
(kk), (ll), (mm),
(nn), (oo),
(pp), (qq),
(rr) , (ss), (tt), (uu), (vv).
Tabela B. Ligantes exemplificados (L) (1), (2), (3), (4),
(5),
(6), (7),
(8), (9),
(10),
(11),
(12),
(13),
(14),
(15),
(16),
(17),
(18),
(19),
(20),
(21),
(22),
(23), (24),
(25),
(26),
(27),
(28),
(29), (30),
(31),
(32),
(33),
(34),
(35),
(36),
(37),
(38),
(39), (40),
(41),
(42),
(43),
(44),
(45),
(46),
(47), (49),
(50),
(51),
(52),
(53),
(54), (55),
(56),
(57),
(58), (59),
(60), (61),
(62), (63),
(64), (65),
(66), (67),
(68),
(69),
(70),
(71),
(72),
(73),
(74),
(75),
(76),
(77),
(78),
(79), (80),
(81), (82), (83), (84), (85), (86).
(87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94),
(95),
(96), (97),
(98),
(99),
(100),
(101),
(102),
(103),
(104),
(105),
(106),
(107), ( 108),
(109),
(110),
(111),
(112),
(113),
(114),
(115),
(116),
(117),
(118), ,
(119),
, (120),
(121),
(122),
(123),
(124),
(125),
(126), ,
(127),
(128),
(129), (130),
(131), (132),
(133),
(134),
(135),
(136),
(137),
(138),
(139),
(140),
(141), (142),
(143), (144),
(145), (146),
(147), (148),
(149),
(150), (151),
(152),
(153),
(154), (1
55), (156), (157), (158), (159), (160), (161), (162), (163), (164), (165), (166),
H N H N O N
O O O (167),
H N
O O N O O (168), (169), (170), (171), (172),
(173), (174),
(175),
(176),
(177),
(178),
(179), (180),
(181), (182),
(183), (184),
(185), (186),
(187), (188),
(189), (190),
(191), (192),
(193), (194),
(195), (196),
(197), (198),
(199), (200),
(201),
(202),
(203),
(204),
(205),
(206),
(207),
(208),
(209),
(210),
(211),
(212), (213),
(214), (215),
(216), (217),
(218), (219),
(220), (221),
(222), (223),
(224), (225),
(226),
(227),
(228),
(229), (230),
(231), (232),
(233), (234),
(235), (236),
(237), (238),
(239), (240),
(241), (242),
(243), (244),
(245), (246),
(247), (248),
(249),
(250),
(251),
(253),
(254),
(255),
(256),
(257),
(258), (259),
(260), (261), (262), (26 3), (264), (265), (266), (267), (268), (269),
O
O O O O (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277),
O
O O O O (278), (279),
(280), (281), (282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292),
N O (293), (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302),
(303), (304),
(305), (306),
(307), (308),
(309), (310),
(311), (312),
(313),
(314),
(315),
(316),
(317), (318),
(319),
(320), (321),
(322),
(323),
(324),
(325), (326),
(327), (328),
(329), (330),
(331), (332),
(333),
(334),
(335),
(336),
(337), (338),
(339),
(340), (341),
(342), (343),
(344), (345),
(346), (347),
(348), (349),
(350), (351),
(352), (353),
(354), (355),
(356), (357),
(358), (359),
(360), (361),
(362),
(363), (364),
(365), (366),
(367), (368),
(369), (370),
(371), (372),
(373), (374),
(375), (376),
(377), (378), (379),
(380), (381), (382),
(383), (384),
(385),
(386),
(387), (388),
(389), (390),
(391),
(392),
(393), (394),
(395), (396), (397),
(398), (399),
(400),
(401),
(402), (403),
(404), (405), (406),
(407), (408),
(409),
(410),
(411), (412),
(413),
(414),
(415),
(416), (417),
(418), (419),
(420), (421),
(422), (423),
(424), (425),
(426), (427),
(428), (429),
(430), (431),
(432), (433),
(434), (435),
(436), (437),
(438), (438),
(439), (440),
(441), (442),
(443), (444),
(445), (446),
(447), (448),
(449), (450),
(451), (452), (453), (454),
N N N H
O (455), (456), (457), (458), (459), (460), (461), (462), (463), (464),
H O N
N (465), (466), (467), (468), . (469), (470), (471), (472), (473), (474), (475), (475),
(476), (477),
(478), (479),
(480), (481),
(482), (483),
(484), (485),
(486), (487),
(488), (489),
(490), (491),
(492), (493),
(494), (495),
(496), (497),
(498), (499),
(500), (501),
(502), (503),
(504), (505),
(506), (507),
(508), (509),
(510), (511),
(512), (513),
(514), (515),
(516), (517),
(518),
(519),
(520), (521),
(522), (523),
(524), (525),
(526), (527),
(528), (529),
(530), (531),
(532), (533),
(534), (535),
(536), (537),
(538), (539),
(540), (541),
(542), (543),
(544), (545),
(546), (547),
(548), (549),
(550), (551),
(552), (553),
(554), (555), (556), (557), (558), (559), (560), (561),
H
N N (562), (563), (564), (565),
N
HN (566), (567),
N
HN (568), (569), (570), (571), (572), (573), (574), (575), (576), (577), (578), (579), (580), (581), (582), (583), (584), (585), (586),
(587), (588), (589), (590), (591), (592), (593), (594), (595), (596), (597), (598), (599), (600), (601), (602), (603), (604), (605), (606), e (607).
[00658] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto tendo uma porção de ligação de IRAK descrita e divulgada no presente documento, uma LBM mencionada na Tabela A acima, e um ligador mencionado na Tabela B acima, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00659] Compostos Exemplares da Compostos exemplares da inven- ção são mencionados na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1. Compostos Exemplares I-# Estrutura
I-1
I-2
I-3
I-5
I-6
I-7
I-# Estrutura
I-8
I-9
I-10
I-11
I-12
I-13
I-# Estrutura I-14 I-15
O F F HN
N O I-16 HN N
O O N H O H N O N N N N
N I-17 I-18 I-19
I-# Estrutura
I-20
I-21
I-22
I-23
I-24
I-# Estrutura
H N NH
H O N N I-25 N N
O O O N N O O N O
O I-26 I-27 1-28 I-29 I-30
I-# Estrutura
I-31
I-32
I-33
I-34
I-35
I-36
I-# Estrutura
I-37
I-38
I-39
I-40
I-# Estrutura
I-41
I-42
I-43
I-44
I-45
I-# Estrutura I-46 I-47 I-48 I-49
N S N H
N I-50
N N HN N O O H N O N O O N O O OH
I-# Estrutura I-51 I-52 I-53
O O N N NH O O O N O O
H I-54 N
N HN N
N N I-55 I-56
I-# Estrutura
I-57
I-58
I-59
I-60
I-61
I-62
I-# Estrutura
I-63
I-64
I-65
I-66
I-67
I-68
I-69
I-# Estrutura
I-70
I-71
I-72
I-73
I-74
I-75
I-# Estrutura
I-76
I-77
I-78
I-79
I-80
I-# Estrutura
I-81
I-82
I-83
I-84
I-85
I-# Estrutura
I-86
I-87
I-88
I-89
I-90
I-91
I-# Estrutura
I-92
I-93
I-94
I-95
I-# Estrutura
I-96
I-97
I-98
I-106
I-107
I-# Estrutura
I-108
I-109
I-110
I-111
I-112
I-# Estrutura
I-113
I-114
I-115
I-116
I-117
I-118
I-# Estrutura
I-119
I-120
I-121
I-122
I-123
I-# Estrutura
I-124
I-125
I-126
I-127
I-128
I-# Estrutura I-129 I-130
F F N HN N
O N I-131 H N O N O
H N H N N O N
N I-132 I-133 I-134
I-# Estrutura I-135 I-136 I-137
H N N NH O H
F N I-138 H
N N N O O N O N
O I-139 I-140
I-# Estrutura
F O F O N N
HN N NH H I-141 N N
O O F O N F
H N Cl N N Cl I-142 I-143 I-144 I-145 I-146
I-# Estrutura
I-147
I-148
I-149
I-150
I-# Estrutura
I-151
I-152
I-153
I-154
I-# Estrutura
I-155
I-156
I-157
I-158
I-# Estrutura
I-159
I-160
I-161
I-162
I-163
I-# Estrutura
I-164
I-165
I-166
I-167
I-# Estrutura I-168
O H N O O N
N N O I-169 N O O N
HN N H N N F
F I-170 I-171 I-172
I-# Estrutura I-173 I-174
H N N
N I-175 O O
N O N O N HN N N F
F I-176
I-# Estrutura
I-177
I-178
I-179
I-180
I-# Estrutura I-181 I-182 I-183 I-184 H2N O
N O N O O
N I-185
H O N O O N HN O F
I-# Estrutura
I-186
I-187
I-188
I-189
I-190
I-# Estrutura
I-191
I-192
I-193
I-194
I-195
I-# Estrutura
I-196
I-197
I-198
I-199
I-# Estrutura I-200 I-201 I-202 I-203 H2N O O
O O N N
O N NH I-204 H O
N O O N F
I-# Estrutura I-205
O H
O O N NH2 O
O N I-206 F
O O N O O N N
H I-207 I-208 I-209
I-# Estrutura
I-210
I-211
I-212
I-213
I-# Estrutura
I-214
I-215
I-216
I-217
I-# Estrutura
I-218
I-219
I-220
I-221
I-# Estrutura I-222 I-223 I-224
F F O N H NH N N N O
N I-225 O O
N N O N N N N O
I-# Estrutura
I-226
I-227
I-228
I-229
I-# Estrutura
I-230
I-231
I-232
I-233
I-234
I-# Estrutura I-235 I-236
F F N
HN N I-237 O O H
H N H N O N N O N O N N N
O I-238 I-239 I-240
I-# Estrutura
I-241
I-242
I-243
I-244
I-245
I-246
I-# Estrutura
I-247
I-248
I-249
I-250
I-251
I-# Estrutura
I-252
I-253
I-254
I-255
I-256
I-257
I-# Estrutura
I-258
I-259
I-260
I-261
I-262
I-# Estrutura I-263 I-264 I-265
N O HN HN O N N
O O I-266
N O HN N N N O N F
F I-267
I-# Estrutura
I-268
I-269
I-270
I-271
I-272
I-273
I-# Estrutura I-274 I-275 I-276 I-277
F F N H N N N
N I-278 O
N N N N O O N N O O H O
I-# Estrutura
I-279
I-280
I-282
I-283
I-# Estrutura
I-284
I-285
I-286
I-287
I-# Estrutura
I-288
I-289
I-290
I-291
I-# Estrutura I-292 I-293 I-294
HO O HN N O N
N O I-296 O O
N N O N N N N H O H F F
I-# Estrutura
I-297
I-298
I-299
I-300
I-# Estrutura
I-301
I-302
I-303
I-304
I-305
I-306
I-# Estrutura I-307 I-308 I-309
F F N H N N N
N I-310 O
N N N O O N N N O O H
O I-311
I-# Estrutura
I-312
I-313
I-314
I-315
I-316
I-# Estrutura I-317 I-318
O O N NH O N O
N N I-320 O O
N N HN N O N N H F
F I-321
I-# Estrutura I-322 I-323 I-324
F N N N F HN N
O H O I-325
O N N N N O N HN O O
I-# Estrutura I-326 I-327 I-328 H2N O
N O
NH O O I-329
O N NH N O F NH O O
I-# Estrutura
I-330
I-331
I-332
I-333
I-# Estrutura I-334 I-335
F F N N N HN
NH I-336 O
O N N N N N O O N O
O H I-337
I-# Estrutura
I-338
I-339
I-340
I-341
I-342
I-# Estrutura
I-343
I-344
I-345
I-346
I-# Estrutura
I-347
I-348
I-349
I-350
I-# Estrutura
I-351
I-352
I-353
I-354
I-# Estrutura I-355 I-356
F N HN O O N O
O N N O I-357 H
O O
O NH H2N
O O N O O N N
N N H N I-358 O
N O N O N HN N N H O F F
I-# Estrutura
I-359
I-360
I-361
I-362
I-# Estrutura I-363
O N O
N N I-364 N O H N
O O N N O N HN N N H O F
F I-365 I-366
I-# Estrutura
I-367
I-368
I-369
I-370
I-# Estrutura
I-371
I-372
I-373
I-374
I-# Estrutura
I-375
I-376
I-377
I-379
I-# Estrutura I-380
N F N N F N O
HN H I-381 N
O O O N N HN N N O
O I-382 I-384
I-# Estrutura
F F N N N HN O
O I-385 O NH
NH N N N N O O N
O I-386 I-387
O O N NH O
N O I-388 N N
N O N N N N HN N F F
I-# Estrutura I-389
O N
H I-390 O O N
O O O O N O H H N N HN N NH N N O F HN
F I-391 I-392 I-393
I-# Estrutura
I-395
I-396
I-397
I-398
I-399
I-# Estrutura
I-400
I-401
I-402
I-403
I-# Estrutura
I-404
I-405
I-406
I-407
I-# Estrutura I-408 I-409 I-410
F N F N N O N O HN O N
N I-411 O NH
N N N O N O
I-# Estrutura
O
N N NH2 I-412 N O N
N HN N N F
F I-413 I-414 I-415
I-# Estrutura I-416
N F N N O F
HN I-417 O N
N N N O N O N N
O H O I-418 I-419
I-# Estrutura
I-420
I-421
I-422
I-423
I-# Estrutura
O O N N N N
F I-424
F N N HN O O N O N O O H N
N N I-425
O N F N N N
F N I-426
HN O O O N H O N N N
N O I-427
I-# Estrutura
I-428
I-429
I-430
I-431
I-# Estrutura I-432 I-433
O N N N N
F I-434
F N N HN O O O N O N O H N
N N I-435
I-# Estrutura
I-436
I-437
I-438
I-439
I-# Estrutura I-440
O N N O N
N N I-441 O O H N
N O N N HN O N N H O F
F I-442 I-443
I-# Estrutura I-444
O N N
O I-445 N
N N N O N N O N N H HN N F F O O N
N O I-446 N
N O O N N O HN N N N O H F
F I-447
I-# Estrutura I-448 I-449
O N N N N
F I-450
F HN O N N N O N O O N O
N N H I-451
I-# Estrutura
I-452
I-453
I-454
I-455
I-# Estrutura I-456 I-457 I-458
F N F N N HN HN
O I-459 O O N
N O N N HN N O O
I-# Estrutura
I-460
I-461
I-462
I-463
I-# Estrutura
I-464
I-465
I-466
I-467
I-# Estrutura
I-468
I-469
I-470
I-471
I-# Estrutura I-472
F N N N F N O H O HN
O N I-473 O
O N N N HN N O
O I-474 I-475
I-# Estrutura
I-476
I-477
I-478
I-479
I-# Estrutura
I-480
I-481
I-482
I-483
I-# Estrutura I-484
F N F N N HN
N O I-485 O NH
N O N N N N O N O N F N N F
N I-486 HN N
O O O N N N N H O N O N F N N F
HN N I-487 O N
O N O N N N H O N
O I-488
I-# Estrutura
I-489
I-490
I-491
I-492
I-# Estrutura
I-493
I-494
I-495
I-496
I-# Estrutura
I-497
I-498
I-499
I-500
I-# Estrutura
I-501
I-502
I-503
I-504
I-# Estrutura
I-505
I-506
I-507
I-508
I-# Estrutura I-509 I-510 I-511
O N N O N
N H N I-512 O
N N O N HN N HN O F F
I-# Estrutura
I-513
I-514
I-515
I-516
I-# Estrutura
I-517
I-518
I-519
I-520
I-# Estrutura
I-521
I-522
I-523
I-524
I-# Estrutura I-525
F N N N F O HN NH
O I-526 O N O
N N N O N N
O I-527 I-528
I-# Estrutura
I-530
I-531
I-532
I-533
I-# Estrutura
I-534
I-535
I-536
I-537
I-# Estrutura
I-538
I-539
I-540
I-541
I-# Estrutura I-542 I-543
N F N N O F
HN I-544 O N
N O N N N O N N
O H O I-545
I-# Estrutura
I-546
I-547
I-548
I-549
I-# Estrutura
I-550
I-551
I-552
I-553
I-# Estrutura I-554
N F N N O F
HN I-555 O N
N O N N N O N N
O H O I-556 I-557
I-# Estrutura
I-558
I-559
I-560
I-561
I-# Estrutura I-562 I-563
[00660] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto como descrito na Tabela 1, acima, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00661] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que o composto não é qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1A, abaixo.
Tabela 1A.
I-# Estrutura
I-99
I-100
I-101
I-102
I-103
I-# Estrutura I-104 I-105
[00662] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que o composto não é qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1A, acima, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
4. Métodos Gerais de Fornecimento dos Presentes Compostos
[00663] Os compostos desta invenção podem ser preparados ou isolados em geral por métodos sintéticos e/ou semissintéticos conhe- cidos pelos versados na técnica para compostos análogos e por méto- dos descritos em detalhes nos Exemplos, no presente documento.
[00664] Nos esquemas abaixo, onde um grupo de proteção particu- lar, grupo de saída, ou condição de transformação é representado, al- guém versado na técnica apreciará que outros grupos de proteção, grupos de saída e condições de transformação são também adequa- dos e são contemplados. Tais grupos e transformações são descritos em detalhe na March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Me- chanisms, e Structure, M. B. Smith e J. March, 5a Edição, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2a Edição, John Wiley & Sons, 1999, e Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais é incorporada no pre-
sente documento por referência.
[00665] Como usado no presente documento, a frase "grupo de pro- teção de oxigênio" inclui, por exemplo, grupos de proteção carbonila, grupos de proteção hidroxila, etc,. Grupos de proteção hidroxila são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em 3ª Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene e PGM Wuts, edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência. Exemplos de grupos de proteção hidroxila incluem, porém não estão limitados a, ésteres, alil éteres, éteres, silil éteres, alquil éteres, arilalquil éteres, e alcóxialquil éteres. Exemplos de tais ésteres incluem formiatos, acetatos, carbonatos, e sulfonatos. Exemplos específicos incluem formiato, formiato de benzoíla, cloroace- tato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p- clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4- (etileneditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetil), crotonato, 4-metóxi- crotonato, benzoato, p-benilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbona- tos tais como metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2-trichloroetila, 2- (trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, vinila, alila, e p-nitrobenzila. Exemplos de tais silil éteres incluem trimetilsilila, trietilsilila, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, triisopropilsilila, e outros trialquilsilil éteres. Alquil éteres incluem metila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4- dimetoxibenzila, tritila, t-butila, alila, e aliloxicarbonil éteres ou deriva- dos. Alcóxialquil éteres incluem acetais, tais como metoximetila, metil- tiometila, (2-metoxietóxi)metila, benziloximethila, beta- (trimetilsilil)etoximetila, e tetra-hidropiranil éteres. Exemplos de arilal- quil éteres incluem benzila, p-metoxibenzila (MPM), 3,4- dimetoxibenzila, O-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6- diclorobenzila, p-cianobenzila, e 2- e 4-picolila.
[00666] Grupos de proteção amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Or-
ganic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3rd edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência. Grupos de proteção amino adequados incluem, porém não estão limitados a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alil ami- nas, amidas, e similares. Exemplos de tais grupos incluem t- butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroeti- loxicarbonila, aliloxicarbonila (Aloc), benziloxocarbonila (CBZ), alila, ftalimida, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), formila, acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila, benzoila e similares.
[00667] Nos esquemas abaixo, onde um composto fornecido é for- mado tendo uma porção DIM reativa (por exemplo, amina, álcool, etc.), ele não é mostrado, porém é geralmente apreciado e bem conhecido por aqueles versados na técnica que a reatividade da referida porção DIM reativa pode ser mascarada usando um grupo de proteção ade- quado que pode posteriormente ser removido in situ ou durante uma etapa de síntese separada.
[00668] Em certas modalidades, os compostos da presente inven- ção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 1 estabe- lecido abaixo: Esquema 1: Síntese de Compostos da Invenção
[00669] Como descrito no Esquema 1, acima, amina A-1 é acopla- da ao ácido A-2 usando o agente de acoplamento HATU na presença da base DIPEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo uma ligação amida. A ligação ondulada, , representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo terminal amino de A-1 ou a porção do ligante entre DIM e o grupo carboxila terminal de A-2, respectivamente. Além disso, uma ligação amida pode ser formada usando reagentes de acoplamento conhecidos na técnica, tais como, porém não limitados a DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TO- TU, TPTU, TSTU, ou TDBTU.
[00670] Em certas modalidades, os compostos da presente inven- ção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 2 estabe- lecido abaixo: Esquema 2: Síntese de Compostos da Invenção
O DIM
HO O A-2 DIM IRAK L DIM IRAK NH2 IRAK N
H PyBOP, DIPEA, DMF A-1
[00671] Como descrito no Esquema 2, acima, amina A-1 é acopla- da ao ácido A-2 usando o agente de acoplamento PyBOP na presença da base DIPEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo uma ligação amida. A ligação ondulada, , representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo terminal amino de A-1 ou a porção do ligante entre DIM e o grupo terminal car- boxila de A-2, respectivamente. Além disso, uma ligação amida pode ser formada usando reagentes de acoplamento conhecidos na técnica, tais como, porém não limitados a DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TO- TU, TPTU, TSTU, ou TDBTU.
[00672] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 3 estabelecido abaixo: Esquema 3: Síntese de Compostos da Invenção
[00673] Como descrito no Esquema 3, acima, o ácido A-3 é acopla- do à amina A-4 usando o agente de acoplamento HATU na presença da base DIPEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo uma ligação amida. A ligação ondulada, , representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo terminal carboxila de A-3 ou a porção do ligante entre DIM e o grupo terminal amino de A-4, respectivamente. Além disso, uma ligação amida pode ser formada usando reagentes de acoplamento conhecidos na técnica, tais como, porém não limitados a DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TO- TU, TPTU, TSTU, ou TDBTU.
[00674] Em certas modalidades, os compostos da presente inven- ção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 4 estabe- lecido abaixo: Esquema 4: Síntese de Compostos da Invenção
[00675] Como descrito no Esquema 4, acima, ácido A-3 é acoplado a amina A-4 usando o agente de acoplamento PyBOP na presença da base DIPEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo uma ligação amida. A ligação ondulada, ,representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo carboxila terminal de A-3 ou a porção do ligante entre DIM e o grupo terminal amino de A-4, respectivamente. Além disso, uma ligação amida pode ser formada usando reagentes de acoplamento conhecidos na técnica,
tais como, porém não limitados a DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TO- TU, TPTU, TSTU, ou TDBTU.
[00676] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 5 estabelecido abaixo: Esquema 5: Síntese de Compostos da Invenção
[00677] Como descrito no Esquema 5, acima, um deslocamento S N Ar de fluoreto A-6 pela amina A-5 é realizado na presença da base DIPEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo um elemento secundário amina. A ligação ondulada, , representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo terminal amino de A-5.
[00678] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 6 estabelecido abaixo: Esquema 6: Síntese de Compostos da Invenção
[00679] Como descrito no Esquema 6, acima, um deslocamento SN Ar de fluoreto A-7 por amina A-8 é realizado na presença da base DI- PEA em DMF para formar um composto da invenção com um ligante compreendendo um elemento de amina secundária. A ligação ondula- da, , representa a porção do ligante entre DIM e o grupo terminal amino de A-8.
[00680] Em certas modalidades, os compostos da presente inven-
ção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 7 estabe- lecido abaixo:
[00681] Esquema 7: Síntese de Compostos da Invenção
[00682] Como descrito no Esquema 7, acima, alquilação redutiva do aldeído A-9 pela amina A-10 é realizada na presença de uma fonte de hidreto suave (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxi- boro-hidreto de sódio) para formar um composto fornecido com a ligan- te compreendendo uma amina secundária. A ligação ondulada, , representa a porção do ligante entre DIM e o grupo terminal amino de A-10.
[00683] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são geralmente preparados de acordo com o Esquema 8 estabelecido abaixo:
[00684] Esquema 8: Síntese de Compostos da Invenção
[00685] Como descrito no Esquema 8, acima, alquilação redutiva do aldeído A-12 pela amina A-11 é realizada na presença de uma fonte de hidreto suave (por exemplo, cianoboro - hidreto de sódio ou triace- toxiboro - hidreto de sódio) para formar um composto fornecido com a ligante compreendendo uma amina secundária. A ligação ondulada, ,representa a porção do ligante entre IRAK e o grupo terminal amino de A-11.
[00686] Alguém versado na técnica apreciará que vários grupos funcionais presentes nos compostos da invenção, tais como grupos alifáticos, álcoois, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldeídos, halo-
gênios e nitrilas podem ser interconvertidos por técnicas bem conheci- das na técnica incluindo, porém não limitadas a redução, oxidação, esterificação, hidrólise, oxidação parcial, redução parcial, halogênio, desidratação, hidratação parcial e hidratação. Veja por exemplo, "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência. Tais interconversões po- dem exigir uma ou mais das técnicas acima mencionadas e determi- nados métodos para a síntese de compostos de um Invenção são descritas abaixo na exemplificação.
5. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00687] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um deri- vado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um transportador, ad- juvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de com- posto nas composições desta invenção é de modo que seja eficaz pa- ra degradar e/ou inibir de forma mensurável uma proteína cinase IRAK, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é de modo que seja eficaz para degradar e/ou inibir de forma mensurável uma proteína cinase IRAK, ou um mu- tante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.
[00688] O termo "paciente", como usado no presente documento, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivel- mente um humano.
[00689] O termo "transportador, adjuvante, ou veículo farmaceuti- camente aceitável" refere-se a um transportador não tóxico, adjuvante, ou veículo que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Transportadores, adjuvantes ou veículos farmaceu- ticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições da pre- sente invenção incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias de tamponamento, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos de ácidos graxos vegetais satu- rados , água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietilenoglicol, car- boximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polietileno - polímeros em bloco de polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.
[00690] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qual- quer sal, éster, sal de um éster ou outro derivado não tóxico de um composto desta invenção que, após administração a um recipiente, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta inven- ção ou um metabólito ativo inibitória ou degratoriamente ou um resíduo do mesmo.
[00691] Como usado no presente documento, o termo "metabólito inibidoramente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabóli- to ou resíduo do mesmo é também um inibidor de uma proteína cinase IRAK, ou um mutante da mesma.
[00692] Como usado no presente documento, o termo "metabólito degratoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabó- lito ou resíduo do mesmo é também um degradador de uma proteína cinase IRAK, ou um mutante da mesma.
[00693] As composições da presente invenção podem ser adminis- tradas por via oral, parenteral, por inalação de spray, topicamente, re- talmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado no presente documento inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra- articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-hepática, intrale- sional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições des- ta invenção podem ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conheci- das na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou sol- vente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de aneler e solução isotôni- ca de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencio- nalmente usados como solvente ou meio de suspensão.
[00694] Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser usado, incluindo monoglicerídeos sintéticos ou diglicerídeos. Os ácidos graxos, tais como ácido oleico um e os seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos naturais far- maceuticamente aceitáveis, tais como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um álcool diluente ou dis- persante de cadeia longa, tal como a carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos habitualmente usados, tais como
Tweens, Spans um e outros agentes emulsionantes ou realçadores da biodisponibilidade que são comummente usados na fabricação de só- lido, líquido farmaceuticamente aceitável, ou outras formas de dosa- gem podem tambem ser usadas para os propósitos de formulação.
[00695] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada a, cápsulas, com- primidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio, também são normalmente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingriente ativoé combinado com agentes emulsificantes e suspenso- res. Se desejar, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00696] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitá- veis da presente invenção podem ser administradas na forma de su- positórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente adequado não irritante que é só- lido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais inclu- em manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00697] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessí- veis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequados são facialmente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00698] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequado. Emplastros transdérmicos tópi- cos também podem ser usados.
[00699] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma pomada adequa- da contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, óleo mine- ral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, composto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternati- vamente, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas po- dem ser formuladas em uma loção adequada ou creme contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais trans- portadores farmaceuticamente aceitáveis. Transportadores adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, sorbitano monoes- tearato, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00700] Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente acei- táveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões microniza- das em solução salina estéril com pH ajustado isotônico, ou, preferi- velmente, como soluções em solução salina estéril com pH ajustado isotônico, quer com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzi- lalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições far- maceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada como o petrolato.
[00701] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, usando álcool benzílico ou outros conser-
vantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodis- ponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00702] Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em al- gumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são admi- nistradas com alimentos.
[00703] A quantidade de compostos da presente invenção que po- dem ser combinados com os materiais transportadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependen- do do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Prefe- rivelmente, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que recebe estas composições.
[00704] Deve também ser compreendido que um regime de trata- mento e dosagem específico para qualquer paciente em particular de- penderá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do com- posto específico usado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, di- eta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fárma- cos e a avaliação do médico assistente e a gravidade da doença es- pecífica a ser tratada. A quantidade de um composto da presente in- venção na composição também dependerá do composto particular na composição. Usos de Composições e Composições Farmaceuticamente Acei- táveis
[00705] Os compostos e composições descritos no presente docu-
mento são geralmente úteis para a degradação e/ou inibição da ativi- dade da cinase de uma ou mais enzimas.
[00706] Exemplos de cinases que são degradadas e/ou inibidas pe- los compostos e composições descritos no presente documento e con- tra as quais os métodos descritos no presente documento são úteis incluem aquelas da família cinase associada com o receptor de inter- leucina 1 (IRAK) de cinases, os membros da qual incluem IRAK-1, IRAK-2, e IRAK-4, ou um mutante das mesmas. Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK- kinase," PNAS 2002, 99(8), 5567-5572, Flannery et al., "The interleu- kin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling" Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991 incorporado por referência na sua totalidade.
[00707] A atividade de um composto usado nesta invenção como um degradador e/ou inibidor de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante do mesmo, pode ser avaliada in vitro, in vivo ou em uma li- nhagem celular. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de fosforilação e/ou consequências funcionais subsequentes, ou da atividade de ATPase de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4 ativadava, ou um mutante das mesmas. Os ensaios in vitro alternativos quantificam a capacidade do inibidor de ligar-se a IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4. A ligação do inibidor pode ser medida radiorrotu- lando o inibidor antes da ligação, isolando o inibidor/IRAK-1, inibi- dor/IRAK-2, ou inibidor/complexo IRAK-4 e determinando a quantidade de radiorrótulo ligado. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determinada realizando um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4 ligadas aos radioligantes conhecidos. Ensaios representativos in vitro e in vivo úteis no ensaio de um inibidor IRAK -4 incluem aqueles descritos e di- vulgados, por exemplo, Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase acti-
vity in Toll-like receptor-mediated innate immunity," J. Exp. Med. 2007 204(5), 1025-1036; Lebakken et al., "A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors," J. Biomol. Screen. 2007, 12(6), 828-841; Maschera et al., "Overexpression of an enzyma- tically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nu- clear factor-κB," Biochem. J. 1999, 339, 227-231; Song et al., "The ki- nase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory citokine expression in human cells," Mol. Immunol. 2009, 46, 1458-1466, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência. As condições detalhadas para o ensaio de um composto utilizado nesta invenção como um de- gradador e/ou inibidor de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante das mesmas, são estabelecidas nos Exemplos abaixo.
[00708] O membro da família IRAK mais bem caracterizado é a se- rina/treonina cinase IRAK-4. IRAK-4 está implicada na sinalização de respostas imunes inatas de receptores semelhantes a Toll (TLRs) e receptores de Toll/IL-1 (TIRs).
[00709] A imunidade inata detecta patógenos por meio do reconhe- cimento de padrões moleculares associados aos patógenos por TLRs, quando então se liga à resposta imune adaptativa. Os TLRs reconhe- cem estruturas conservadas tanto de micróbios quanto moléculas en- dógenas. TLR que reconhecem os componentes fúngicos e bacteria- nos estão localizados na superfície da célula, enquanto os TLR que reconhecem os ácidos nucleicos virais ou microbianos estão localiza- dos nas membranas intracelulares tais como endossomas e fagosso- mas. Os TLRs de superfície celular podem ser direcionados por molé- culas pequenas e anticorpos, enquanto os TLRs intracelulares reque- rem o direcionamento com oligonucleotídeos.
[00710] Os TLRs medeiam a resposta imune inata, regulando posi- tivamente a expressão de genes inflamatórios em várias células alvo.
Veja, por exemplo, Sen et al., "Transcriptional signaling by double- stranded RNA: role of TLR3," Citokine & Growth Factor Rev. 2005, 16, 1-14, incorporado por referência na sua totalidade. Enquanto a respos- ta inflamatória mediada por TLR é crítica para a imunidade inata e a defesa do hospedeiro contra infecções, a inflamação descontrolada é prejudicial para o hospedeiro, levando à sepse e doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite crônica, aterosclerose, esclerose múltipla, cânceres, doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus, asma, psoríase e doenças inflamatórias intestinais.
[00711] Após a ligação de um ligante, a maioria dos TLRs recruta a molécula adaptadora MyD88 através do domínio TIR, mediando a via dependente de MyD88. MyD88 então recruta IRAK-4, que envolve com o fator nuclear-κB (NF-κB), proteína ativada por mitogênio (MAP) ci- nase e cascatas de fator regulador de interferon e leva à indução de citocinas pró-inflamatórias. A ativação do NF-κB resulta na indução de citocinas e quimiocinas inflamatórias, tais como TNF-α, IL-1α, IL-6 e IL-
8. A atividade da cinase de IRAK-4 demonstrou desempenhar um pa- pel crítico nas respostas imunes e inflamatórias mediadas por TLR. IRAK4 é um mediador chave da resposta imune inata orquestrada pelo receptor de interleucina-1 (IL-1R), receptor de interleucina-18 (IL-18R), receptor de IL-33 (IL-33R) e receptores semelhantes a Toll (TLRs). Demonstrou-se que a inativação da atividade de IRAK-1 e/ou IRAK-4 resulta na diminuição da produção de citocinas e quimiocinas em res- posta à estimulação de ligantes IL-1 e TLR. Veja, por exemplo, Picard et al., "Clinical features e outcome of patients com IRAK-4 e MyD88 deficienci," Medicine (Baltimore), 2010, 89(6), 043-25; Li, "IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinical applications," Eur. J. Immunology 2008, 38:614-618; Cohen et al., "Targeting protein kinases for the de- velopment of anti-inflammatory drugs," Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324; Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated ki-
nases: Critical regulators of innate immune signalling," Biochem.
Pharm. 2010, 80(12), 1981-1991; Gottipati et al., "IRAK1: A critical sig- naling mediator of innate immunity," Cellular Signaling 2008, 20, 269- 276; Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like re- ceptor-mediated innate immunity," J.
Exp.
Med. 2007 204(5), 1025- 1036; Koziczak-Holbro et al., "IRAK-4 Kinase Activity is Required for Interleukin-1 (IL-1) Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signa- ling and Gene Expression," J.
Biol.
Chem. 2007, 282(18), 13552- 13560; Kubo-Murai et al., "IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation," J.
Biochem. 2008, 143, 295-302; Maschera et al., "Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activa- tes nuclear factor-κB," Biochem.
J. 1999, 339, 227-231; Lin et al., "He- lical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR /IL-1R sig- nalling," Nature 2010, 465(17), 885-891; Suzuki et al., "IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity," TRENDS in Immu- nol. 2002, 23(10), 503-506; Suzuki et al., "Severe impairment of inter- leukin-1 e Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4," Nature 2002, 416, 750-754; Swantek et al., "IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin," J.
Immunol. 2000, 164, 4301-4306; Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: emer- ging therapeutics?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010); Dina- rello, C. "Interleukin-18 e the Pathogenesis of Inflammatory Diseases," Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007), a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
De fato, camun- dongos de nocaute que expressam uma proteína IRAK-4 mutante ca- taliticamente inativa são completamente resistentes ao choque séptico e apresentam atividade de IL-1 prejudicada.
Além disso, esses camun- dongos são resistentes à inflamação/destruição de articulações e os- sos em um modelo de artrite, sugerindo que o IRAK-4 pode ser direci-
onada para tratar a inflamação crônica. Além disso, embora IRAK-4 pareça ser vital para a imunidade infantil contra algumas bactérias pio- gênicas, demonstrou-se que desempenha um papel redundante na imunidade protetora para a maioria das infecções em adultos, como demonstrado por um estudo em que pacientes com mais de 14 anos sem atividade IRAK-4 não exibiu infecções invasivas. Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs," Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324; Ku et al., "Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK- 4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity," J. Exp. Med. 2007, 204(10), 2407-2422; Picard et al., "Inherited human IRAK-4 deficienci: an update," Immunol. Res. 2007, 38, 347-352; Song et al., "The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 e 4 are redundant in the control of inflammatory citokine ex- pression in human cells," Mol. Immunol. 2009, 46, 1458-1466; Rokosz, L. et al., "Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory e immuno- logical diseases: progress and challenges," Expert Opinions on Thera- peutic Targets, 12(7), pp: 883-903 (2008); Gearing, A. "Targeting toll- like receptors for drug development: a summary of commercial approa- ches," Immunology and Cell Biology, 85, pp: 490-494 (2007); Dinarello, C. "IL-1: Discoveries, controversies and future directions," European Journal of Immunology, 40, pp: 595-653 (2010), a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência. Porque a ativação de TLR desencadeia a atividade da cinase IRAK-4, a inibição de IRAK-4 apre- senta um alvo atraente para o tratamento das causas subjacentes da inflamação em inúmeras doenças.
[00712] Inibidores IRAK-4 representativos incluem aqueles descri- tos e divulgados em, por exemplo, Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3211-3214; Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3291-3295; Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,
18, 3656-3660; Powers et al., "Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4," Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2842-2845; Wng et al., "IRAK-4 Inhibitors for Inflammation," Curr. Topics in Med. Chem. 2009, 9, 724-737, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00713] Como usado no presente documento, os termos "tratamen- to", "tratar" e "tratando" referem-se a reverter, aliviar, retardar o início, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sin- tomas do mesmo, como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvi- mento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o trata- mento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O trata- mento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00714] Os compostos fornecidos são degradadores e/ou inibidores de uma ou mais de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4 e são, portanto, úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com atividade de uma ou mais IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por IRAK -1, um IRAK-2 mediado e/ou um distúrbio mediado por IRAK-4, que compreende a etapa de administrar a um paciente em necessidade de um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00715] Como usado no presente documento, os termos "mediado por IRAK-1", "mediado por IRAK-2" e/ou distúrbios, doenças e/ou con- dições mediadas por "IRAK-4", como usados no presente documento, significam qualquer doença ou outras condições deletérias, sobre as quais uma ou mais de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante das mesmas, são conhecidas desempenhar um papel. Consequente- mente, outra modalidade da presente invenção refere-se ao tratamen- to ou redução da gravidade de uma ou mais doenças em que uma ou mais de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante das mesmas, são conhecidas desempenhar um papel.
[00716] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais distúrbios, doenças e/ou condições em que o distúrbio, doença ou condição é um câncer, um distúrbio neuro- degenativo, uma doença viral, uma doença autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada aos hormônios, um distúrbio metabólico, condições associadas ao trans- plante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, uma doença óssea destrutiva, uma doença proliferativa, uma doença infecciosa, uma con- dição associada à morte de células, agregação plaquetária induzida por trombina, doença hepática, condições imunes patológicas envol- vendo ativação de células T, um distúrbio cardiovascular ou um distúr- bio do SNC.
[00717] Doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, câncer (veja, por exemplo, Ngo, V. et al., "Oncogenically active MYD88 mutations in hu- man lymphome," Nature, vol. 000, pp: 1-7 (2010); Lust, J. et al., "Induc- tion of a Chronic Disease State in patients Com Smoldering of Indolent Mieloma múltiplo by Targeting Interleukin 1ß-Induced Interleukin 6 Pro- duction and the Myeloma Proliferative Component," Mayo Clinic Pro- ceedings, 84(2), pp: 114-122 (2009)), diabetes, doença cardiovascular, doença viral, doenças autoimunes, tais como lúpus (veja, por exemplo, Dinarello, C. " Interleukin-18 e the Pathogenesis of Inflammatory Di- seases," Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007); Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-
inflammatory drugs," Curr.
Opin.
Cell Bio. 2009, 21:317-324) e artrite reumatoide (veja, por exemplo, Geyer, M. et al., "Actual status of antiin- terleukin-1 therapies in rheumatic diseases," Current Opinion in Rheu- matology, 22, pp: 246-251 (2010)), syndrome anti-inflamatória (veja, por exemplo, Hoffman, H. et al., "Efficaci e Safety of Rilonacept (Inter- leukin-1 Trap) in Patients com Cryopirin-Associated Periodic Syndro- mes," Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 8, pp: 2443-2452 (2008)), aterosclerose, psoríase, distúrbios alérgicos, doença inflamatória intes- tinal (veja, por exemplo, Cario, E. "Therapeutic Impact of Toll-like Re- ceptors on Inflammatory Bowel Diseases: A Multiple-edged Sword," Inflamm.
Bowel Dis., 14, pp: 411-421 (2008)), inflamação (veja, por exemplo, Dinarello, C. "Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process, " The American Journal of Clinical Nutrition, 83, pp: 447S-455S (2006)), gota aguda e crônica e atrite go- tosa (veja, por exemplo, Terkeltaub, R. "Update on gout: new therapeu- tic strategies and options," Nature, vol. 6, pp: 30-38 (2010); Weaver, A. "Epidemiology of gout," Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 75, suppl. 5, pp: S9-S12 (2008); Dalbeth, N. et al., "Hyperuricaemia e gout: state of the art e future perspectives," Annals of Rheumatic Diseases, 69, pp: 1738-1743 (2010); Martinon, F. et al., "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome," Nature, vol. 440, pp: 237-241 (2006); So, A. et al., "A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout," Arthritis Research & Therapy, vol. 9, no. 2, pp: 1-6 (2007); Terkeltaub, R. et al., "The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, mo- nosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study," An- nals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1613-1617 (2009); Torres, R. et al., "Hyperalgesia, synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis," Annals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1602-1608
(2009)), distúrbios neurológicos, síndrome metabólica (veja, por exem- plo, Troseid, M. "The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome," Cardiovascular Diabetology, 9:11, pp: 1-8 (2010)), distúrbios de imuno- deficiência, tais como AIDS e HIV (veja, por exemplo, Iannello, A. et al., "Role of Interleukin-18 in the Development e Pathogenesis of AIDS," AIDS Reviews, 11, pp: 115-125 (2009)), distúrbios ósseos destrutivos (veja, por exemplo, Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: Emergency Therapeutics ?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010)), osteoartrite, distúrbios proliferativos, macroglobulinemia de Waldenström (veja, por exemplo, reon, et al., "Whole genome sequen- cing reveals a widely expressed mutation (MYD88 L265P) com onco- genic activity in Waldenström’s Macroglobulinemia" 53rd ASH Annual Meeting; Xu, et al., "A somatic variant in MYD88 (L256P) revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacitic linfoma from marginal zone linfomas" 53rd ASH Annual Meeting; Yang et al., "Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1, NK-kB e JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenström’s Macroglobu- linemia" 53rd ASH Annual Meeting; Iriyama et al., "Clinical significance of genetic mutations of CD79B, CARD11, MYD88, e EZH2 genes in large diffuse B-cell lymphoma patients" 53rd ASH Annual Meeting; do- enças infecciosas, condições associadas à morte de células com, con- dições imunes patológicas envolvendo a ativação de células T e dis- túrbios do SNC em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto da presente invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo, em que o referido composto está presente em uma quantidade para de- gradar e/ou inibir mensuravelmente IRAK-1 apenas, IRAK-2 - apenas, atividade de cinase IRAK-4 e/ou IRAK1 e IRAK4.
[00718] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamen-
to de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, tumor sólido, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, colo do útero, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointes- tinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal, um tumor do pescoço e da cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, pso- ríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de cará- ter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermóide, carcinoma de grandes células, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas, Hodgkins e não Hodgkins, um carci- noma mamário, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carci- noma papilar, seminoma, melanoma, um distúrbio impulsionado por IL- 1, um distúrbio induzido por MyD88, fumegação de mieloma múltiplo indolente, ou malignidades hematológicas (incluindo leucemia, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), ABC DLBCL, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico crônico, linfoma de derrame primário, linfoma de Burkitt/leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia pro- linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenström (WM), linfoma de zona marginal esplênica, mieloma múltiplo, plasmacitoma, linfoma intravascular de grandes células B, AML, MDS)
[00719] Em algumas modalidades, a doença proliferativa que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é um distúrbio impulsionado por MyD88. Em algumas modalidades, o distúrbio impul- sionado por MyD88 que pode ser tratado de acordo com os métodos desta invenção é selecionado de ABC DLBCL, linfomas CNS primá- rios, linfomas extranodais primários, macroglobulinemia de Waldens- tröm, linfoma de Hodgkin, linfoma de célula T cutânea primária e leukemia linfocítica crônica.
[00720] Em algumas modalidades, a doença proliferativa que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é um distúrbio impulsionado por IL-1. Em algumas modalidades, o distúrbio impulsio- nado por IL-1 é fumegação de mieloma múltiplo indolente.
[00721] Compostos de acordo com a invenção são úteis no trata- mento de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstructivas, resul- tando, por exemplo, em redução de dano ao tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progressão da doença. Doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou origem incluindo tanto asma intrínsica (não alérgica) quanto asma extrínsica (alérgica), asma branda, asma moderada, as- ma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocu- pacional e asma induzida após infecção bacteriana. Tratamento de asma deve também ser entendido como abrangendo tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de chiado no peito e diagnosticado ou diagnosticáveis como "bebês com chiado", uma categoria de paciente estabelecido de maior preocupação médica e agora frequentemente identificada como asmá- ticos incipientes ou de fase precoce.
[00722] Compostos de acordo com a invenção são úteis no trata- mento de doenças heteroimunes. Exemplos de tais doenças heteroi- munes incluem, porém não estão limitados a, doença do enxerto ver- sus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergies a pollens de planta, látex, fármacos, alimentos, ve- nenos de inseto, cabelo animal, caspa de animal, ácaros de poeira, ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
[00723] Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por frequência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora em função pulmonar ou hiperatividade das vias aéreas melhoradas. Pode também ser evicenciado por requisite reduzido para outra terapia sin- tomática, tal como terapia para ou destinada a restringir ou abortar ataque sintomático quanto ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatório ou broncodilatador. Benefício profilático em asma pode em particular ser evidente em indivíduos propensos a "mergulho matinal". "Mergulho matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma per- centagem substancial de asmáticos e caracterizada por crise asmática, por exemplo, entre 4 e 6 horas, isto é, no momento normalmente subs- tancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previa- mente administrada.
[00724] Compostos da presente invenção podem ser usadas para outras doenças e condições das vias aéreas inflamatórias ou obstruti- vas às quais a presente invenção é aplicável e incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da dificuldade respiratória do adulto/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar ou das vias aéreas (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispneia associada com ela, enfisema, bem como exacerbação de hi- peratividade das vias aéreas consequente a outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer que seja o tipo ou origem incluindo, porém não limitada a, aguda, araquídica, catarral, crupe, bronquite crônica ou ftinoide. Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença dos pulmões inflamatória, co- mumente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocupacional por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou origem, incluindo,
por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, side- rose, silicose, tabacose e bissinose.
[00725] Com respeito a sua atividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição de ativação de eosinófilos, compostos da inven- ção são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios das vias aéreas relacionadas com eosinofilia (por exemplo, envolvendo infiltra- ção eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosino- filia visto que ela afeta as vias aéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinofilia das vias aéreascon- sequenciais ou concomitantes a síndrome de Loffler, pneumonia eosi- nofílica, infestação parasítica (em particular, metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, asma eo- sinofílica, COPD eosinofílica, e distúrbios relacionados com eosinofilia que afetam as vias aéreas ocasionadas por reação ao fármaco.
[00726] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoría- se, psoríase pustular generalizada (GPP), psoríase vulgar, dermatite de contato, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiíte por hipersensibi- lidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, lúpus eritema- toso sistêmico, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplási- co, epidermólise bolhosa adquirida, acne vulgar, hidradenite supurati- va, Síndrome Sweet, piodermia gangrenosa, e outras condições infla- matórias ou alérgicas da pele.
[00727] Compostos da invenção podem também ser usados para o ratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tal como alergia ocular, conjuntivite,
ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória na qual reações autoimunes estão implicadas ou tendo um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célula vermelha pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reuma- toide, policondrite, esclerodermia, Granulomatose Wegener, dermato- miosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, Síndrome Steven- Johnson, psilose idiopática, doença do intestino inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), síndrome do intes- tino irritável, doença celíaca, periodontite, doença da membrana hiali- na, doença renal, doença glomerular, doença hepática alcoólica, escle- rose múltipla, oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múlti- pla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca e vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil sistêmica, síndrome periódica associada à criopirina, nefrite, vasculite, diverticulite, cistite intersticial, glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluin- do síndrome nefrótica idiopática, nefropatia de mudança orminal), do- ença granulomatosa crônica, endometriose, doença renal por leptospi- riose, glaucoma, doença retinal, envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, emaciamento muscular, distúrbios catabólicos, obesidade, retardo do crescimento fetal, hiperclolesterolemia, doença cardíaca, falência cardíaca crônica, mesotelioma, displasia ecodérmica anidrótica, doença de Behcet, in- continência pigmentosa, doença de Paget, pancreatite, síndrome da febre periódica hereditária, asma (alérgica e não alérgica, branda, mo- derada, severa, bronquítica, e induzida por exercício), lesão de pulmão aguda, síndrome da dificuldade respiratória aguda, eosinofilia, hiper-
sensibilidades, anafilaxia, sinusite nasal, alergia ocular, doenças indu- zidas por sílica, COPD (redução de dano, inflamação das vias aéreas, hiperatividade brônquica, remodelagem ou progressão da doença), doença pulmonar, fibrose cística, lesão de pulmão induzidapor ácido, hipertensão pulmonar, polineuropatia, catarata, inflamação muscular em conjunto com esclerose sistêmica, miosite de corpo dee inclusão, miastenia grave, tireoidite, doençade Addison, líquen plano, diabetes tipo 1, ou diabetes tipo 2, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição a enxerto crônica, colite, conjuntivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, en- dometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciíte, fibro- site, gastrite, gastroenterite, púrpura Henoch-Schonlein, hepatite, hi- dradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulina, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosi- te, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomati- te, sinovite, tendonite, tonsilite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vas- culite, ou vulvite.
[00728] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é uma doença da pele. Em algumas modalidades, a doença inflamatória da pele é selecionada de dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia area- ta, erithema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiíte hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, epidermólise bolhosa adqui- rida, hidradenite supurativa, e outras condições inflamatórias ou condi- ções alérgicas da pele.
[00729] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é selecionada de gota aguda e crônica, artrite gotosa crônica, psoríase, artrite psoriá- tica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática ju- venile sistêmica (SJIA), Síndrome Periódica Associada com a criopiri- na (CAPS), doença de Still de Início na Idade adulta, síndrome de ati- vação de macrófago (MAS), linfohistiocitose hemofagocítica primária e secundária (HLH), Febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome autoin- flamatória de NLRP12 e osteoartrite.
[00730] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é uma doença mediada por TH17. Em algumas modalidades, a doença mediada por TH17 é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múlti- pla, psoríase vulgar, hidradenite supurativa, e doença do intestine in- flamatória (incluindo doença de Crohn ou colite ulcerativa).
[00731] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é selecionada de síndrome de Sjogren, distúrbios alérgicos, osteoartrite, condições do olho tal como alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, e doenças que afetam o nariz tal como rinite alérgi- ca ou rinosinusite crônica com pólipos nasais (CRSwNP).
[00732] Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limi- tadas a, restenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto miocardial, acidente vascular cerebral isquêmico, insuficiência cardíaca congesti- va, angina do peito, reoclusão após angioplastia, restenose após angi- oplastia, reoclusão após desvio aortocoronariano, restenose após des- vio aortocoronariano, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, e trom- bose venosa profunda.
[00733] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerative que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção inclui, porém não está limitada a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral, e doença neurodegenerative causada por lesão traumática, neurotoxi- cidade de glutamato, hipoxia, epilepsia, tratamento de diabetes, sín- drome metabólica, obesidade, transplante de órgão e doença do en- xerto versus hospedeiro.
[00734] [17] A perda da função IRAK4 resulta na diminuição dos ní- veis de Aβ em um modelo murino in vivo da doença de Alzheimer e foi associada à diminuição da microgliose e astrogliose em camundongos idosos. A análise da microglia isolada do cérebro de camundongo adul- to descreveu um padrão alterado de expressão gênica associada a mudanças no fenótipo microglial que foram associadas à expressão de fatores de transcrição IRF que governam o fenótipo microglial. Além disso, a perda da função IRAK4 também promoveu mecanismos de depuração de amiloide, incluindo expressão elevada de enzima degra- dadora de insulina. Finalmente, o bloqueio da função IRAK restaurou o comportamento olfativo (Cameron et al. "Loss of Interleukin Receptor- Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology e Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease" Jour- nal of Neuroscience (2012) 32(43), 15112-15123).
[00735] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção ou redução na severidade da doença de Al- zheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou composição do mesmo.
[00736] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição ou doença que comumente ocorre em conexão com transplante. Em algumas modalidades, a doença ou condição que comumente ocorre em conexão com transplante é sele-
cionada de transplante de órgão, rejeição ao transplante de órgão, e doença do enxerto versus hospedeiro.
[00737] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença metabólica. Em algumas modalidades, a doença metabolic é selecionada da diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, e obesidade.
[00738] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença viral. Em algumas modalidades, a infec- ção viral é infecção por HIV.
[00739] Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com as definições no presente documento inclusas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvate do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, uma doença respiratória obstru- tiva, um doença cardiovascular, uma doença metabólica, uma doença neurológica, uma doença neurodegenerativa, uma doença viral, ou um distúrbio que comumente ocorre em conexão com transplante. Degradação Múltipla
[00740] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos que modulam ubiquitinação direcionada e degradação de uma ou mais IRAK cinase. Em algumas modalidades, um composto fornecido mo- dula ubiquitinação direcionada e degradação de uma ou mais IRAK cinase e uma ou mais proteínas adicionais. Em alguns casos, um composto fornecido modula ubiquitinação direcionada e degradação de IRAK4 uma, duas, três, quatro, ou cinco proteínas adicionais.
[00741] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos que são degradantes triplos. Em certas modalidades, a invenção fornece compostos que combinam a degradação de IRAK cinase com degra- dação de IKZF1 e IKZF3. alguns dos mais comumente usados ligantes de ligase E3 são a talidomida e seus derivados, lenalidomida e poma-
lidomida, comumente referidos como IMiDs (fármacos de imida imu- nomodulatórios). Estes agentes são ligantes de molécula pequena de cereblon (CRBN) (Ito et al. "Identification of a primary target of thalido- mide teratogenicity" Science 2010, 327(5971): 1345-1350), um adap- tador de substrato para a ligase 4 de anel de cullin ubiquamente ex- pressa (CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN (CUL4CRBN) E3 ligase. Foi mos- trado que a talidomida interage com CRBN para formar uma nova su- perfície, resultando em interações com neosubstratos tais como Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3) e sua ubiquitinação e subsequente degrada- ção proteassômica (Krönkeet al. "Lenalidomide causes selective de- gradation of IKZF1 e IKZF3 in multiple mieloma cells" Science 2014, 343(6168): 301-305; e Lu et al. "The myeloma drug lenalidomide pro- motes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014; 343(6168):305-309). Esta atividade apenas tem potentes efeitos antitumor em algumas malignidades líquidas, e lenalidomida (Revli- mid®) é aprovada pelo US Food e Drug Administration para o trata- mento de MCL, mieloma múltiplo, e syndromes mielodisplásicas com deleçãode cromossoma 5q. Lenalidomida está também passando fase finalde ensaios clínicos para vários linfomas, incluindo MCL e o subtipo de célula B ativada de linfoma de célula B grande difusa (ABC DLBCL).
[00742] Em alguns casos, degradação de IRAK4 apenas não é sufi- ciente para matar a linhagem OCI-LY10 de célula DLBCL mutante MYD88 L265P ou in vitro ou como um xenoenxerto de flanco in vivo. A Tabela 2 mostra que diversas porções de ligação a IRAK4 acopladas a ligantes CRBN não-IMiD mediam o nocaute efetivo de IRAK4 mas têm pouco a nenhum efeito sobre a viabiliade de linhagens OCI-LY10 e SU-DHL-2 de célula ABC-DLBCL mutante MYD88 in vitro.
Tabela 2. Degradação de IRAK4 apenas é insuficiente para matar linhagens de célula DLBCL mutante MYD88 in vitro I-75 I-257 I-229 I-191 Degradação de IRAK4 em OCI-LY10, 8 5 26 4 DC50 (nM) Linhagens Mutantes MYD88 Viabilidade OCI-LY10, CTG IC50 (nM) 11 1,200 3,500 >10,000 Viabilidade SU-DHL2, CTG IC50 (nM) 290 6,900 >10,000 >10,000 Linhagens WT MYD88 Viabilidade SU-DHL6, CTG IC50 (nM) 1,600 5,600 4,100 5,600 Viabilidade U2932, CTG IC50 (nM) 374 >10,000 >10,000 >10,000 Viabilidade OCI-LY19, CTG IC50 (nM) 480 4,700 >10,000 >10,000
[00743] FIG. 18 mostra que a dosagem de I-257 (PO, BID) afeta 90% da degradação de IRAK4 em xenoenxerto de tumor OCI-LY10 mas sem causar regressão. Isto é consistente com a literature não demonstrando nenhum efeito sobre o crescimento de OCI-LY10 ou outras linhagens mutantes MYD88 quando o gene que codifica IRAK4 é removido no nível de DNA usando edição CRISPR/Cas9 (Phelan et al. "A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signaling in lin- foma" Nature, 2018, 7718:387-391).
[00744] Foi mostrado que a ativação de mutações MYD88 aumenta a produção de beta-IFN, uma citocina pro-apoptótica, em células ABC- DLBCL (Yang et al. "Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell linfoma" Cancer Cell 2012, 21(6):723-737). As célu- las são tornadas resistentes a este efeito por uma ativação direcionada por MYD88 concomitante de sinalização de NFkB por meio de IRF4 e SPIB transativando CARD11 (Yang, Cancer Cell 2012). IMiDs são também conhecidas aumentar a resposta de IFN em ABC-DLBCL mu- tantes de MYD88 para níveis suficientes para aumentar a apoptose (Yang, Cancer Cell 2012; e Hagner et al. "CC-122, um modificador da via peliotrópica, imita uma resposta de interferon e tem atividade anti-
tumor em DLBCL" Blood 2015, 126:779-789). Este efeito foi mostrado sinergizar com a inibição de NFkB sinalizando para outro direciona- mento de morte cellular DLBCL (Yang, Cancer Cell 2012).
[00745] Em alguns casos, a combinação de um IMiD com um inibi- dor de IRAK4 cinase de molécula pequena mostr pouco a nenhum efeito aditivo sobre a viabilidade da linhagem OCI-LY10 de célula ABC DLBCL mutante MYD88. A FIG. 19 mostra que a combinação de um inibidor dee IRAK4 com IMiD é menos ativa do que um degradante IRAK4 COM BASE EM IMiD all-in-one.
[00746] Em certas modalidades, a combinação de degradação de IRAK cinase com degradação de IKZF1 e IKZF3 em um degradante IRAK4 com base em IMiD all-in-one mostra atividade de agente único, potente, versus linhagens de celula ABC DLBCL mutante MYD88 in vitro e xenoenxerto OCI-LY10 in vivo. A FIG. 20 mostra que toda a combinação all-in-one de um ligante CRBN com base em IMiD e uma porção de ligação IRAK4 produz degradantes IRAK4 que mantêm a degradação de Ikaros (IKZF1) e outros conhecidos neosubstratos de IMiDs, embora mais forntemente induzindo uma resposta de interferon comparada com a pomalidomida apenas. Surpreendentemente, estes degradantes IRAK4 com base em IMiD são potentes na morte de li- nhagens de células ABD-DLBCL mutante MYD88 in vitro (Tabela 3), demonstrando atividade aumentada versus aquela obtida da combina- ção de um inibidor de IRAK4 com IMiDs como únicos agentes como mostrado na FIG. 19. Tabela 3. Substituição de pomalidomide como ligante de ligase possibilida a atividade de único agente dependente de MYD88 I-75 I-168 I-257 I-208 IRAK4 OCI-LY10 DC50 (nM) 8 20 5 20 IRAK4 WB DC50 (nM) 23 78 3 130
IKAROS OCI-LY10 DC50 (nM) >100 5 - 3 AIOLOS OCI-LY10 DC50 (nM) >100 5 - <3 MYD88MUT OCI-LY10 CTG IC50 11 31 1,200 36 (nM) SU-DHL2 CTG IC50 290 64 6,900 366 (nM) OCI-LY3 CTG IC50 180 290 - 3000 (nM) MYD88WT SU-DHL6 CTG IC50 1,600 1,900 5,600 833 (nM) U2932 CTG IC50 374 410 10,000 1,800 (nM) OCI-LY19 CTG IC50 480 430 4,700 1,700 (nM)
[00747] Em certas modalidades, um composto fornecido compreen- dendo uma ligase E3 com base em IMiD (por exemplo, I-208) degrada IRAK4, Ikaros, e Aiolos em xenoenxertos OCI-LY10 in vivo, e induz fortemente uma assinatura de proteínas direcionadas por interferon exemplificadas por IFIT1 (transcrição 1 induzível por interferon) e IFIT3 (transcrição 3 induzível por interferon) como mostrado na Tabela 4. A FIG. 21 mostra que I-208 direciona a regressão destes xenoenxertos de tumor OCI-LY10 como um único agente.
Tabela 4. Regressão de xenoenxerto de tumor OCI-LY10 usando I- 208 (resultados de regressão em fonte em negrito) Dose Roti- Es- Tem Xenoenxerto de Tumor OCI-LY10 (mg/ na que po IRAK Ikaros Aiolos Resposta de Inter- kg) ma de Amo 4↓ ↓ ↓ (% feron stra (% de (% de de Con- Aumento Aumento (h) Con- Con- de IFIT1 de IFIT3 trole) trole) trole) (Vezes) (Vezes) 24 PO QD 24 57,8 46,3 30,9 >24,4 >43,1 72 PO QD 24 78,7 71,0 62,4 >41,5 >64,0 240 PO QD 24 86,5 81,2 68,6 >38,7 >59,7
[00748] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos da presente invenção realçam uma sinergia obtida combinando a degra- dação de IRAK4 com indução de IMiD de resposta de interferon para direcionar atividade antitumor de agente único em DLBCL mutante MYD88 e possivelmente em outras hememalignidades. Em certas mo- dalidades, um composto fornecido que compreende uma ligase E com base em IMiD degrada IRAK4, Ikaros, e Aiolos age simergicamente. Em algumas modalidades, um composto fornecido compreendendo um ligante IRAK4 e uma ligase E3 com base em IMiD degrada IRAK4, Ikaros, e Aiolos com atividade aumentada em comparação com um composto fornecido compreendendo o mesmo ligante IRAK4 e um li- gase E3 com base em não-IMiD e a mesma ligase E3 com bse em IMiD como um agente único. Terapias de Combinação
[00749] Dependendo da condição ou doença a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tra- tar aquela condição, podem ser administrados em combinação com compostos e composições desta invenção. Como usado no presente documento, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condição particular, são co-
nhecidos como "apropriados para a doença ou condição sendo trata- da".
[00750] Em certas modalidades, uma combinação fornecida, ou composição da mesma, é administrada em combinação com outro agente terapêutico.
[00751] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença ou condição descrita compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e coadministrar simultanea- mente ou sequencialmente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como, aqueles descritos no pre- sente documento. Em algumas modalidades, o método inclui coadmi- nistrar um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o método inclui coadministrar dois agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a combinação do composto descrito e o agente ou agentes terapêuticos adicionais age sinergicamente.
[00752] Exemplos de agentes de combinação desta invenção po- dem também ser combinados com, e incluem sem limitação: tratamen- tos para doença de Alzheimer, tais como, Aricept® e Excelon®; trata- mentos para HIV, tal como, ritonavir; tratamentos para doença de Par- kinson, tais como, L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipe- xol, bromocriptina, pergolida, triexefendila e amantadina; agentes para tratar Esclerose múltipla (MS), tal como, beta interferona (por exemplo, Avonex® e Rebif®), Copaxone®, e mitoxantrona; tratamentos para as- ma, tais como, albuterol e Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia, tais como, ziprexa, risperdal, seroquel e haloperidol; agentes anti- inflamatórios, tais como, corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida e sulfasalazina; agentes imunomodula- dores e imunossupressores, tais como, ciclosporina, tacrolimus, rapa-
micina, micofenolato de mofetila, interferons, corticosteroides, ciclofo- famida, azatioprina e sulfasalazina; fatores neurotróficos, tais como, inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferons, anti- convulsivantes, bloqueadores de canal de íon, riluzol e agentes anti- Parkinsonianos; agentes para tratar doença cardiovascular, tais como, beta-bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueado- res de canal de cálcio, e estatinas; agentes para tratar doença do fíga- do, tais como, corticosteroides, colestiramina, interferons e agentes antivirais; agentes para tratar distúrbios sanguíneos, tais como, corti- costeroides, agentes antileucêmicos e fatores de crescimento; agentes que prolongam ou melhoram farmacocinéticos, tais como, inibidores de citocromo P450 (isto é, inibidores de colapso metabólico) e inibidores de CIP3A4 (por exemplo, cetocenozol e ritonavir) e agentes para tratar distúrbios de imunodeficiência, tal como, gamaglobulina.
[00753] Em certas modalidades, terapias de combinação da presen- te invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável das mesmas, são administradas em combinação com um anticorpo mono- clonal ou um siRNA terapêutico.
[00754] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa- radamente de uma terapia de combinação fornecida, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturada junta- mente com um composto desta invenção em uma composição sim- ples. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltiplo, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, se- quencialmente ou dentro de um período de tempo de um outro, nor- malmente dentro de cinco horas de um outro.
[00755] Como usado no presente documento, o termo "combina- ção", "combinado" e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentee terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma combinação da presente invenção pode ser administrada com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente em formas de dosagem unitárias separadas ou junto em uma forma de dosagem unitária única.
[00756] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o agente ativo apenas. Preferivelmen- te, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atu- almente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo aquele agente como o agente terapeuticamente ativo apenas.
[00757] Um ou mais outro agente terapêutico pode ser administrado separadamente de um composto ou composição da invenção, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturada com um composto desta invenção em uma composição simples. Se administrados como um regime de dosagem múltiplo, um ou mais outro agente terapêutico e um composto ou com- posição da invenção podem ser administrados simultaneamente, se- quencialmente ou dentro de um período de tempo de um outro, por exemplo, dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, ou 24 horas de um outro. Em algumas mo- dalidades, um ou mais outro agente terapêutico e um composto ou composição da invenção são administrados como um regime de dosa- gem múltipla dentro de mais de 24 horas de espaço.
[00758] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou pode ser administrado antes ou após administração de um compos- to fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ade- quados agentes terapêuticos são descritos em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, ou 18 horas antes do agente terapêutico. Em outras modalidades, um composto forneci- do ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser admi- nistrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, ou 18 horas após o agente terapêutico.
[00759] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma doença inflamatória, distúrbio ou condição adminis- trando a um paciente em necessidade do mesmo um composto forne- cido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tais agentes terapêuticos adicionais podem ser pequenas moléculas ou agentes biológicos recombinantes e incluem, por exemplo, acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (Lodine®) e celecoxibe, colchicina (Colcrys®), corticosteroi- des, tais como, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocor- tisona e similares, probenecida, alopurinol, febuxostato (Uloric®), sul- fasalazina (Azulfidine®), antimaláricos, tais como, hidroxicloroquina (Plaquenil®) e cloroquina (Aralen®), metotrexato (Rheumatrex®), sais de ouro, tais como, tioglucose de ouro (Solganal®), tiomalato de ouro (Myochrysine®) e auranofina (Ridaura®), D-penicilamina (Depen® ou-
Cuprimine®), azatioprina (Imuran®), ciclofosfamida (Citoxan®), clo- rambucila (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) e agentes "anti-TNF", tais como, etanercept (Enbrel®), infli- ximabe (Remicade®), golimumabe (Simponi®), certolizumabe pegol (Cimzia®) e adalimumabe (Humira®), agentes "anti-IL-1", tais como, anakinra (Kineret®) e rilonacept (Arcalyst®), canaquinumabe (Ilaris®), inibidores anti-Jak, tais como, tofacitinibe, anticorpos, tal como, rituxi- mabe (Rituxan®), agentes "anti-célula T", tal como, abatacept (Oren- cia®), agentes "anti-IL-6", tais como, tocilizumabe (Actemra®), diclofe- naco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc® ou Hyalgan®), anticorpos monoclonais, tal como, tanezumabe, anticoagulantes, tais como, hepa- rina (Calcinparine® ou Liquaemin®) e warfarina (Coumadin®), antidiar- réicos, tais como, difenoxilato (Lomotil®) e loperamida (Imodium®), agentes de ligação de ácido biliar, tais como, colestiramina, alosetrona (Lotronex®), lubiprostona (Amitiza®), laxantes, tais como, leite de magnésia, polietileno glicol (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® e Seno- kot®, anticolinérgicos ou antiespasmódicos, tal como, diciclomina (Bentil®), Singulair®, agonistas beta-2, tais como, albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alu- pent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethai- re®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) e formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos, tal como, brometo de ipratrópio (Atrovent®) e tiotrópio (Spiriva®), corticosteroides inalados, tais como, dipropionato de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, e Vanceril®), acetonida de tri- ancinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), e flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, cromolina de sódio (Intal®), metilxantinas, tais como, teofilina (Theo- Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphil®, Theo-24®) e aminofilina, anticor- pos IgE, tal como, omalizumabe (Xolair®), inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo, tais como, zidovudina (Retrovir®), abacavir
(Ziagen®), abacavir/lamivudina (Epzicom®), abaca- vir/lamivudina/zidovudina (Trizivir®), didanosina (Videx®), entricitabina (Emtriva®), lamivudina (Epivir®), lamivudina/zidovudina (Combivir®), estavudina (Zerit®), e zalcitabina (Hivid®), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo, tais como, delavirdina (Rescriptor®), efa- virenz (Sustiva®), nevairapina (Viramune®) e etravirina (Intelence®), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo, tal como, tenofovir (Viread®), inibidores de protease, tais como, amprenavir (Agenera- se®), atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), fosamprenavir (Lexiva®), indinavir (Crixivan®), lopinavir e ritonavir (Kaletra®), nelfi- navir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), saquinavir (Fortovase® ou Invira- se®), e tipranavir (Aptivus®), inibidores de entrada, tais como, enfuvir- tida (Fuzeon®) e maraviroc (Selzentry®), inibidores de integrase, tais como, raltegravir (Isentress®), doxorubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), bortezomibe (Velcade®) e dexametasona (De- cadron®) em combinação com lenalidomida (Revlimid®), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00760] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar gota compreendendo administrar a um paciente em ne- cessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais selecionados de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (Lodi- ne®) e celecoxibe, colchicina (Colcrys®), corticosteroides, tais como, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e simila- res, probenecida, alopurinol e febuxostato (Uloric®).
[00761] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar artrite reumatoide compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes tera-
pêuticos adicionais selecionados de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, eto- dolac (Lodine®) e celecoxibe, corticosteroides, tais como, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e similares, sulfasala- zina (Azulfidine®), antimaláricos, tais como, hidroxicloroquina (Plaque- nil®) e cloroquina (Aralen®), metotrexato (Rheumatrex®), sais de ouro, tais como, tioglucose de ouro (Solganal®), tiomalato de ouro (Myochrysine®) e auranofina (Ridaura®), D-penicilamina (Depen® ou Cuprimine®), azatioprina (Imuran®), ciclofosfamida (Citoxan®), clo- rambucila (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) e agentes "anti-TNF", tais como, etanercept (Enbrel®), infli- ximabe (Remicade®), golimumabe (Simponi®), certolizumabe pegol (Cimzia®) e adalimumabe (Humira®), agentes "anti-IL-1", tais como, anakinra (Kineret®) e rilonacept (Arcalyst®), anticorpos, tal como, ritu- ximabe (Rituxan®), agents "anti-célula T", tal como, abatacept (Oren- cia®) e agentes "anti-IL-6", tal como, tocilizumabe (Actemra®).
[00762] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar osteoartrite compreendendo administrar a um pacien- te em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais selecionados de acetaminofeno, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como, aspirina, ibuprofe- no, naproxeno, etodolac (Lodine®) e celecoxibe, diclofenaco, cortiso- na, ácido hialurônico (Synvisc® ou Hyalgan®) e anticorpos monoclo- nais, tal como, tanezumabe.
[00763] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar lúpus compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais selecionados de acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (Lodine®) e celecoxibe, corticosteroides, tais como, predni- sona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e similares, an- timaláricos, tais como, hidroxicloroquina (Plaquenil®) e cloroquina (Aralen®), ciclofosfamida (Citoxan®), metotrexato (Rheumatrex®), azatioprina (Imuran®) e anticoagulantes, tais como, heparina (Calcin- parine® ou Liquaemin®) e warfarina (Coumadin®).
[00764] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar doença inflamatória intestinal compreendendo admi- nistrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto forne- cido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de mesalamina (Asa- col®) sulfasalazina (Azulfidine®), antidiarréicos, tais como, difenoxilato (Lomotil®) e loperamida (Imodium®), agentes de ligação de ácido bili- ar, tais como, colestiramina, alosetrona (Lotronex®), lubiprostona (Ami- tiza®), laxantes, tais como, leite de magnésia, polietileno glicol (Mira- Lax®), Dulcolax®, Correctol® e Senokot® e anticolinérgicos ou anties- pasmódicos, tais como, diciclomina (Bentyl®), terapias anti-TNF, este- roides e antibióticos, tais como, flagyl ou ciprofloxacina.
[00765] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar asma compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais selecionados de anticorpos anti-IL-33, tais como, REGN3500 (SAR440340) ou CNTO 7160, Singulair®, agonistas beta-2, tais como, albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) e formo- terol (Foradil®), agentes anticolinérgicos, tais como, brometo de ipra- trópio (Atrovent®) e tiotrópio (Spiriva®), corticosteróides inalados, tais como, prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (Be- clovent®, Qvar®, e Vanceril®), acetonida de triancinolona (Azma- cort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), fluniso- lida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, e Dulera®, cromolina de sódio (Intal®), metilxantinas, tais como, teofilina (Theo-Dur®, Theolair®, Slo- bid®, Uniphyl®, Theo-24®) e aminofilina, e anticorpos IgE, tais como, omalizumabe (Xolair®).
[00766] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar COPD compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais selecionados de agonistas beta-2, tais como, albuterol (Vento- lin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) e formoterol (Fora- dil®), agentes anticolinérgicos, tais como, brometo de ipratrópio (Atro- vent®) e tiotrópio (Spiriva®), metilxantinas, tais como, teofilina (Theo- Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) e aminofilina, corti- costeróides inalados, tais como, prednisona, prednisolona, dipropiona- to de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, e Vanceril®), acetonida de triancinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, e Dulera®. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar COPD eosinofílico compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de um anticorpo anti-IL-33, tais como, REGN3500 (SAR440340) ou CNTO 7160. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar asma eosinofílica compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de um anticorpo anti-IL-33, tais como, REGN3500 (SAR440340) ou CNTO
7160.
[00767] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais selecionados de inibidores de transcriptase reversa de nucleo- sídeo, tais como, zidovudina (Retrovir®), abacavir (Ziagen®), abaca- vir/lamivudina (Epzicom®), abacavir/lamivudina/zidovudina (Trizivir®), didanosina (Videx®), entricitabina (Emtriva®), lamivudina (Epivir®), lamivudina/zidovudina (Combivir®), estavudina (Zerit®) e zalcitabina (Hivid®), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo, tais como, delavirdina (Rescriptor®), efavirenz (Sustiva®), nevairapina (Vi- ramune®) e etravirina (Intelence®), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo, tais como, tenofovir (Viread®), inibidores de protease, tais como, amprenavir (Agenerase®), atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), fosamprenavir (Lexiva®), indinavir (Crixivan®), lopinavir e ritonavir (Kaletra®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), saquina- vir (Fortovase® ou Invirase®) e tipranavir (Aptivus®), inibidores de en- trada, tais como, enfuvirtida (Fuzeon®) e maraviroc (Selzentry®), inibi- dores de integrase, tais como, raltegravir (Isentress®) e combinações dos mesmos.
[00768] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma malignidade hematológica compreendendo admi- nistrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto forne- cido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituximabe (Ritu- xan®), ciclofosfamida (Citoxan®), doxorubicina (Hydrodaunorubicin®),
vincristina (Oncovin®), prednisona, um inibidor de sinalização hed- gehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK e combinações dos mesmos.
[00769] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um tumor sólido compreendendo administrar a um paci- ente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionados de rituximabe (Rituxan®), ciclofosfa- mida (Citoxan®), doxorubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (On- covin®), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK e combinações dos mesmos.
[00770] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma malignidade hematológica compreendendo admi- nistrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto forne- cido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de via de sinalização Hedgehog (Hh). Em algumas modalidades, a ma- lignidade hematológica é DLBCL (Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in large diffuse B-cell lymphom" Leuk. Res. (2012), publicado online em 17 de julho, e incorporado no presente documento por referência em sua to- talidade).
[00771] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar linfoma de célula B grande difuso (DLBCL) compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um com- posto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituxima- be (Rituxan®), ciclofosfamida (Citoxan®), doxorubicina (Hydrodauno- rubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, um inibidor de sinaliza-
ção hedgehog e combinações dos mesmos.
[00772] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um regime de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, Hydrodaunorubicin®, Oncovin®, e prednisona ou prednisolona) ou R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, Hydrodauno- rubicin®, Oncovin® e prednisona ou prednisolona).
[00773] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um regime de quimioterapia ritu- ximabe/bendamustina.
[00774] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe).
[00775] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um anticorpo anti-CD20 (por exemplo, rituximabe).
[00776] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um anti-CD79B ADC (por exem- plo, polatuzumabe).
[00777] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de BCL2 (por exem- plo, venetoclax).
[00778] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e lenalidomida ou pomalidomida.
[00779] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de PI3K (por exemplo, umbralisibe).
[00780] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma deficiência ou doença de célula T descrita no presente documento compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um inibidor de PI3K (por exemplo, um- bralisibe).
[00781] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar DLBCL compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de protessoma (por exemplo, bortezomibe)
[00782] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma deficiência ou doença de célula T descrita no presente documento compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um inibidor de protessoma (por exem- plo, bortezomibe).
[00783] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo de tratar mieloma múltiplo compreendendo administrar a um paci- ente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionados de bortezomibe (Velcade®), e dexa- metasona (Decadron®), um inibidor de sinalização hedgehog, um ini- bidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK em combinação com lenalidomida (Revlimid®).
[00784] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar macroglobulinemia de Waldenström compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de clorambucila (Leukeran®), ciclofosfamida (Citoxan®, Neosar®), fludarabina (Fluda- ra®), cladribina (Leustatin®), rituximabe (Rituxan®), um inibidor de si- nalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K e um inibidor de SYK.
[00785] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um antagonista da via hedgehog. Inibidores de via hed- gehog aprovados que podem ser usados na presente invenção inclu- em sonidegibe (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); e vismodegibe (Eri- vedge®, Genentech), ambos para o tratamento de carcinoma basoce- lular.
[00786] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de Poli ADP ribose polimerase (PARP). Em al- gumas modalidades, um inibidor de PARP é selecionado de olaparibe (Lynparza®, AstraZeneca); rucaparibe (Rubraca®, Clovis Oncology); niraparibe (Zejula®, Tesaro); talazoparibe (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparibe (ABT-888, Abb- Vie); e BGB-290 (BeiGene, Inc.).
[00787] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de histona deacetilase (HDAC). Em algumas modalidades, um inibidor de HDAC é selecionado de vorinostate (Zo- linza®, Merck); romidepsina (Istodax®, Celgene); panobinostate (Farydak®, Novartis); belinostate (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuti- cals); entinostate (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); e chidamida (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Bios- ciences, China).
[00788] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de CDK, tais como, um inibidor de CDK4/CDK6. Em algumas modalidades, um inibidor de CDK 4/6 é selecionado de palbociclibe (Ibrance®, Pfizer); ribociclibe (Kisqali®, Novartis); abema- ciclibe (Ly2835219, Eli Lilly); e trilaciclibe (G1T28, G1 Therapeutics).
[00789] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de ácido fólico. Inibidores de ácido fólico apro- vados úteis na presente invenção incluem pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly).
[00790] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de receptor 4 de quimiocina CC (CCR4). Inibido- res de CCR4 sendo estudados que podem ser úteis na presente in- venção incluem mogamulizumabe (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japão).
[00791] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de isocitrato desidrogenase (IDH). Inibidores de IDH sendo estudados que podem ser usados na presente invenção incluem AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010).
[00792] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de arginase. Inibidores de arginase sendo estu-
dados que podem ser usados na presente invenção incluem AEB1102 (arginase recombinante peguilada, Aeglea Biotherapeutics), que está sendo estudado em ensaios clínicos de Fase 1 para leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica (NCT02732184) e tumores sólidos (NCT02561234); e CB-1158 (Calithera Biosciences).
[00793] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de glutaminase. Inibidores de glutaminase sen- do estudados que podem ser usados na presente invenção incluem CB-839 (Calithera Biosciences).
[00794] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um anticorpo que se liga a antígenos de tumor, ou seja, pro- teínas expressas sobre a superfície celular de células de tumor. Anti- corpos aprovados que se ligam a antígenos de tumor que podem ser usados na presente invenção incluem rituximabe (Rituxan®, Genen- tech/BiogenIdec); ofatumumabe (anti-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKli- ne); obinutuzumabe (anti-CD20, Gazyva®, Genentech), ibritumomabe (anti-CD20 e Yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); dara- tumumabe (anti-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), dinutuximabe (antiglicolipídio GD2, Unituxin®, United Therapeutics); trastuzumabe (anti-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-trastuzumabe entansina (an- ti-HER2, fundido a entansina, Kadcila®, Genentech); e pertuzumabe (anti-HER2, Perjeta®, Genentech); e brentuximabe vedotin (conjugado de fármaco anti-CD30, Adcetris®, Seattle Genetics).
[00795] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de topoisomerase. Inibidores de topoisomerase aprovados úteis na presente invenção incluem irinotecano (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); topotecano (Hycamtin®, GlaxoSmithKli- ne). Inibidores de topoisomerase sendo estudados que podem ser usados na presente invenção incluem pixantrona (Pixuvri®, CTI Bi- opharma).
[00796] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de proteínas antiapoptóticas, tais como, BCL-2. Antiapoptóticos aprovados que podem ser usados na presente inven- ção incluem venetoclax (Venclexta®, AbbVie/Genentech); e blinatu- momabe (Blincito®, Amgen). Outros agentes terapêuticos alvejando proteínas apoptóticas que foram submetidos a testes clínicos e podem ser usados na presente invenção incluem navitoclax (ABT-263, Abbott), um inibidor de BCL-2 (NCT02079740).
[00797] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de receptor de andrógeno. inibidores de recep- tor de andrógenos aprovados úteis na presente invenção incluem en- zalutamida (Xtandi®, Astellas/Medivation); inibidores aprovados de sín- tese de andrógeno incluem abiraterona (Zytiga®, Centocor/Ortho); an- tagonista aprovado de receptor de hormônio de liberação de gonado- tropina (GnRH) (degaralix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).
[00798] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), que interfere com a síntese ou atividade de estrogênios. SERMs apro- vados úteis na presente invenção incluem raloxifeno (Evista®, Eli Lilly).
[00799] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de reabsorção óssea. Um terapêutico aprovado que inibe reabsorção óssea é Denosumabe (Xgeva®, Amgen), um an- ticorpo que se liga a RANKL, previne ligação a seu receptor RANK, encontrado na superfície de osteoclastos, seus precursores e células gigantes similares a osteoclastos, que mediam patologia óssea em tu- mores sólidos com metástases ósseas. Outros terapêuticos aprovados que inibem reabsorção óssea incluem bisfosfonatos, tais como, ácido zoledrônico (Zometa®, Novartis).
[00800] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de interação entre as duas proteínas supresso-
ras p53 primárias, MDMX e MDM2. Inibidores de proteínas de supres- são p53 sendo estudados que podem ser usados na presente inven- ção incluem ALRN-6924 (Aileron), um peptídeo grampeado que equi- potentemente se liga a e interrompe a interação de MDMX e MDM2 com p53. ALRN-6924 está atualmente sendo avaliado em ensaios clí- nicos para o tratamento de AML, síndrome mielodisplásica avançada (MDS) e linfoma de célula T periférico (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).
[00801] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de fator beta de crescimento transformador (TGF-beta ouTGFß). Inibidores de proteínas TGF-beta sendo estuda- dos que podem ser usados na presente invenção incluem NIS793 (Novartis), um anticorpo anti-TGF-beta sendo testado na clínica para o tratamento de vários cânceres, incluindo câncer de mama, pulmão, hepatocelular, colorretal, pancreático, próstata e renal (NCT 02947165). Em algumas modalidades, o inibidor de proteínas TGF- beta é fresolimumabe (GC1008; Sanofi-Genzyme), que está sendo es- tudado para melanoma (NCT00923169); carcinoma celular renal (NCT00356460); e câncer pulmonar de célula não pequena (NCT02581787). Adicionalmente, em algumas modalidades, os agen- tes terapêuticos adicionais são uma armadilha TGF-beta, tal como descrito em Connolly et al. (2012) Int’l J. Biological Sciences 8:964-
978. Um composto terapêutico atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de tumores sólidos é M7824 (Merck KgaA - anteriormente MSB0011459X), que é um composto de armadilha anti-PD-L1/TGFß biespecífico (NCT02699515); e (NCT02517398). M7824 é compreen- dido de um anticorpo IgG1 totalmente humano contra PD-L1 fundido ao domínio extracelular de receptor TGF-beta humano II, que funciona como uma "armadilha" TGFß.
[00802] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera-
pêuticos são selecionados de glembatumumabvedotina-monometil au- ristatina e (MMAE) (Celldex), um anticorpo antiglicoproteína NMB (gpNMB) (CR011) ligado a MMAE citotóxica. gpNMB é uma proteína superexpressa por múltiplos tipos de tumor associados com a habili- dade de células de câncer para metastatizar.
[00803] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um composto antiproliferativo. Tais compostos antiprolifera- tivos incluem, porém, não estão limitados a, inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoiso- merase II; compostos ativos de microtúbulos; compostos de alquila- ção; inibidores de histona deacetilase; compostos que induzem pro- cessos de diferenciação celular; inibidores de ciclo-oxigenase; inibido- res de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos alvejando/diminuindo uma atividade lipídica cinase ou proteína e outros compostos antiangiogênicos; com- postos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídio fosfatase; agonistas de gonadorelina; antiandróge- nos; inibidores de metionina aminopeptidase; inibidores de metalopro- teinase matriz; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; an- ticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de iso- formas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de pro- teassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hemato- lógicas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativida- de de Flt-3; inibidores de Hsp90, tais como, 17-AAG (17- alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; te- mozolomida (Temodal®); inibidores de proteína do fuso de cinesina, tais como, SB715992 ou SB743921 de Glaxo SmithKline, ou pentami- dina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK, tais como,
ARRY142886 de Array BioPharma, AZd6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
[00804] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de donepezila (Aricept®), rivas- tigmina (Excelon®), galantamina (Razadyne®), tacrina (Cognex®) e memantina (Namenda®).
[00805] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente tera- pêutico é um composto de taxano, que causa a interrupção dos mi- crotúbulos que são essenciais para a divisão celular. Em algumas mo- dalidades, um composto de taxano é selecionado de paclitaxel (Ta- xol®, Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Do- cefrez®, Sun Pharmaceutical), paclitaxel ligado à albumina (Abraxa- ne®; Abraxis/Celgene), cabazitaxel (Jevtana®, Sanofi-Aventis), e SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).
[00806] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente tera- pêutico ê um inibidor de nucleosídeo, ou um agente terapêutico que interfere com a síntese do DNA normal, síntese de proteínas, a repli- cação celular, ou, de outro modo inibem a proliferação rápida de célu- las.
[00807] Em algumas modalidades, é um inibidor de nucleosídeo selecionado de trabectedina (agente de alquilação de guanidina, Yon- delis®, Janssen Oncology), mecloretamina (agente de alquilação, Val- chlor®, Aktelion Pharmaceuticals); vincristina (Oncovin®, Eli Lilly; Vin- casar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); te- mozolomida (profármaco para agente de alquilação de 5- (3- metiltriazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC) Temodar®, Merck); injeção de citarabina (ara- C, análogo antimetabólico de citidina, Pfi-
zer); lomustina (agente de alquilação, CITOSTAL®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); azacitidina (análogo de pirimidina nucleosídeo de citidina, Vidaza®, Celgene); mepesucci- nato de omacetaxina (éster de cefalotaxina) (inibidor da síntese prote- íca Synribo®; Teva Pharmaceuticals); asparaginase Erwinia chrysanthemi (enzima para depleção de asparagina, Elspar®, Lund- beck; Erwinaze®, EUSA Pharma); mesilato de eribulina (inibidor de microtúbulos, antimitótico com base em tubulina, Halaven®, Eisai); ca- bazitaxel (inibidor de microtúbulos, antimitótico com base em tubulina, Jevtana®, Sanofi-Aventis); capacetrina (inibidor de timidilato sintase, Xeloda®, Genentech); bendamustina (derivado bifuncional da meclore- tamina, que é acreditado formar ligações cruzadas entre cadeias de DNA, Treanda®, Cephalon/Teva); ixabepilona (análogo semissintético da epotilona B, inibidor de microtúbulos, antimitótico com base em tu- bulina, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); nelarabina (profármaco do análogo de desoxiguanosina, inibidor metabólico de nucleosídeo, Ar- ranon®, Novartis); clorafabina (profármaco do inibidor da ribonucleotí- deo redutase, inibidor competitivo da desoxicitidina, Clolar®, Sanofi- Aventis); e trifluridina e tipiracil (análogo de nucleosídeo com base em timidina e inibidor de timidina fosforilase, Lonsurf®, Taiho Oncology).
[00808] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor da cinase ou antagonista de VEGF-R. Inibidores de VEGF aprovados e inibidores de cinase úteis na presente invenção incluem: bevacizumab (Avastin®, Genentech/Roche) um anticorpo monoclonal anti-VEGF; ramucirumab (Ciramza®, Eli Lilly), um anticor- po anti-VEGFR-2 e ziv-aflibercept, também conhecido como VEGF Trap (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). Inibidores de VEGFR, tais como regorafenib (Stivarga®, Bayer); vandetanib (Caprelsa®, AstraZeneca); axitinib (Inlyta®, Pfizer); e lenvatinib (Lenvima®, Eisai); Inibidores de Raf, tais como sorafenib (Nexavar®, Bayer AG e Onyx); dabrafenib
(Tafinlar®, Novartis); e vemurafenib (Zelboraf®, Genentech/Roche); Inibidores de MEK, tais como cobimetanib (Cotellic®, Exele- xis/Genentech/Roche); trametinib (Mekinist®, Novartis); Inibidores da tirosina cinase Bcr- Ab, tais como imatinib (Gleevec®, Novartis); niloti- nib (Tasigna®, Novartis); dasatinib (Sprycel®, BristolMyersSquibb); bo- sutinib (Bosulif®, Pfizer); e ponatinibe (Inclusig®, Ariad Pharmaceuti- cals); Inibidores Her2 e EGFR, tais como gefitinib (Iressa®, AstraZene- ca); erlotinib (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); lapatinib (Tykerb®, Novartis); afatinib (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); osimer- tinib (direcionado ao EGFR ativado, Tagrisso®, AstraZeneca); e briga- tinib (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); inibidores de c-Met e VEGFR2, como cabozanitib (Cometriq®, Exelexis); e inibidores de multicinase, tais como sunitinib (Sutent®, Pfizer); pazopanib (Votrient®, Novartis); Inibidores de ALK, tais como crizotinib (Xalkori®, Pfizer); ce- ritinib (Zykadia®, Novartis); e alectinib (Alecenza®, Genentech/Roche); Inibidores da tirosina cinase de Bruton, tais como ibrutinib (Imbruvica®, Pharmaciclics/Janssen); e inibidores do receptor Flt3, tal como a mi- dostaurina (Rydapt®, Novartis).
[00809] Outros inibidores de cinase e antagonistas de VEGF-R que estão em desenvolvimento e podem ser usados na presente invenção incluem tivozanib (Aveo Pharmaecuticals); vatalanib (Bayer/Novartis); lucitanib (Clovis Oncology); dovitinib (TKI258, Novartis); Chiauanib (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); linifanib (Abbott La- boratories); neratinib (HKI-272, Puma Biotechnology); radotinib (Su- pect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); ruxolitinib (Jakafi®, Incite Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); foretinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); quizartinib (Daiichi Sankyo) e motesanib (Amgen/Takeda).
[00810] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento de rejeição de transplante de órgão ou doença de enxerto contra o hospedeiro, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de um esteroide, ciclosporina, FK506, rapami- cina, um inibidor de sinalização Hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK.
[00811] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença, compreen- dendo a administração a um paciente em necessidade de um compos- to fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de BTK, em que a doença é selecionada de doença inflamató- ria intestinal, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), vasculite, púr- pura trombocitopênica idiopática (ITP), artrite reumatoide, artrite psori- ática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, tire- oidite autoimune, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, ence- falomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opso- clonia-mioclonia, espondilose anquilosante, síndrome do anticorpo an- tifosfolipídio, anemia aplástica, hepatite autoimune, gastrite autoimune, anemia perniciosa, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disau- tonomia, glomerulonefropatia membranosa, endometriose, cistite in- tersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, esclero- dermia, vulvodínia, uma doença hiperproliferativa, rejeição de órgãos ou tecidos transplantados, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS, também conhecida como HIV), diabetes tipo 1, doença do en- xerto contra hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergia a pólen vegetal, látex, fármacos, alimentos, ve- nenos de insetos, pelos (hair) de animais, pelos (dander) de animais, ácaros, ou calyx de barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alér- gica, rinite alérgica, dermatite atópica, asma, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervi- cite, colangite, colecistite, rejeição crônica de enxerto, colite, conjuntivi- te, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, púrpura de He- noch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia de imuno- globulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pan- creatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite, distúrbio prolife- rativo de células B, por exemplo, linfoma de grandes células B difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitário/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma múltiplo (também conhecido como mi- eloma de célula plasmática), linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, lin- foma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do man- to, linfoma de células B grandes (tímico) mediastinal, linfoma intravas- cular de grandes células B, linfoma de derrame primário, linfo- ma/leucemia de Burkitt, granulomatose linfomatoide, câncer de mama, câncer de próstata, ou câncer de mastócitos (por exemplo, mastocito-
ma, leucemia de mastócitos, sarcoma de mastócitos, mastocitose sis- têmica), câncer nos ossos, câncer colorretal, câncer pancreático, do- enças dos óssos e articulações incluindo, sem limitação, artrite reuma- toide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite anqui- losante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behçet, sín- drome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, metástase óssea, um distúrbio tromboembólico, (por exemplo, infarto do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortocoronária, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia tran- sitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar, trombose venosa profunda), doença inflamatória pélvica, uretrite, queimadura de sol na pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistitus, agamaglobu- linemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irri- tável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de teci- do, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgi- ca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimu- ne), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, derma- tomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite, estados autoi- munes hemolíticos e trombocitopênicos, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tireoidite de Hashimoto, dermatite ató- pica, doença articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimu- ne, síndrome de Guillain-Barré, doença de Behçet, escleraderma, mi-
cose fungoide, respostas inflamatórias agudas (tais como síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão de isquemia/reperfusão), e do- ença de Graves.
[00812] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento ou diminuir a gravidade de uma doença que compreende a administração a um paciente em necessidade do mes- mo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de PI3K, pelo fato de que a doença é seleciona- da de um câncer, um distúrbio neurodegenativo, um distúrbio angiogê- nico, uma doença viral, uma doença autoimune, um distúrbio inflama- tório, uma doença relacionada aos hormônios, condições associadas ao transplante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, um distúrbio ósseo destrutivo, um distúrbio proliferativo, uma doença infecciosa, uma condição associada à morte de células, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia lin- focítica crônica (CLL), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo ativação de células T, um distúrbio cardiovascular, e um distúrbio do SNC.
[00813] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença, compreen- dendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada de tumor be- nigno ou maligno, carcinoma ou tumor sólido do cérebro, rim (por exemplo, carcinoma de células renais (RCC)), fígado, glândula adre- nal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, de ovário, cólon, re- to, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, endométrio, colo do útero, tes- tículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sar- coma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma color-
retal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epi- dérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neo- plasia de caráter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacanto- ma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma do pulmão de células não pequenas, linfomas, (incluindo, por exemplo, linfona não Hodgkin (NHL) e linfoma de Hodgkin (também chamado Hodgkin ou doença de Hodgkin)), um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, me- lanoma, ou uma leucemia, doenças incluem síndrome de Cowden, do- ença Lhermitte-Dudos e síndrome Bannayan-Zonana, ou doenças nas quais a via PI3K/PKB é ativada de forma aberrante, asma de qualquer tipo ou gênese incluindo asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, bronquite, as- ma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana, lesão pulmonar aguda (ALI), adulto/síndrome aguda da angústia respiratória do adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo incluindo bronquite crônica ou dispneia associada a ela, enfisema, bem como exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas decorrente de outra terapia com fármacos, em particular outra terapia com fármacos inalados, bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, porém não limitada a, bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crônica ou ftinoide, pneumoconiose (uma doença inflamató- ria, comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompa- nhada por obstrução das vias respiratórias, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gê- nese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calico- se, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose, síndroma de Loffler, eosinofílica, pneumonia, infestação parasitária (em particular metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmo-
nar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granu- loma eosinofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos que afetam as vias aéreas ocasionadas por reação a fármacos, psoríase, dermati- te de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angeíte de hipersensibi- lidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epi- dermólise bolhosa adquirida, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica e doença inflamatória em que as reações autoimunes são implicadas ou têm um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerodoma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença inflamatória intestinal autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveoli- te, pneumonite de hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirro- se biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, inclu- indo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia por alteração minal, reestenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio, aciden- te vascular cerebral isquêmico e insuficiência cardíaca congestiva, do- ença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral e doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade do glutamato e hipóxia.
[00814] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor da fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K). Em algumas modalidades, um inibidor de PI3K é selecionado de idelalisibe (Zyde-
lig®, Gilead), alpelisibe (BYL719, Novartis), taselisibe (GDC-0032, Ge- nentech/Roche); pictilisib (GDC-0941, Genentech/Roche); copanlisib (BAY806946, Bayer); duvelisibe (anteriormente IPI-145, Infinity Phar- maceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Suíça); e TGR1202 (ante- riormente RP5230, TG Therapeutics).
[00815] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de AML, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionados de: inibidores de FLT3; agentes direcionados, como inibidores de IDH, ADCs anti-CD33 (por exemplo, Mylotarg), inibidores de BCL2, e inibidores de Hedgehog; e quimiote- rapia como AraC, daunarubicina, etoposídeo, metotrexato, fludarabina, mitozantrone, azacitidina e corticosteroides.
[00816] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de SMD compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionado de azacitidina, decitabina e revlimid.
[00817] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças inflamatórias da pele, tal como hi- dradenite supurativa, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo um composto fornecido ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de fármacos anti-TNF.
[00818] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças inflamatórias da pele, tal como der- matite atópica, compreendendo a administração a um paciente em ne- cessidade do mesmo de um composto fornecido ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi-
cionais selecionado de agentes direcionados à IL-4/IL-13, como dupi- lumab.
[00819] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças inflamatórias da pele, como psoría- se, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de anti-IL-17 e anticorpos anti-IL-23.
[00820] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quanti- dade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um câncer, um distúrbio autoimune, um distúrbio proli- ferativo, um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurodegenerativo ou neurológico, esquizofrenia, um distúrbio ósseo, doença hepática, ou um distúrbio cardíaco. A quantidade exata necessária irá variar de indi- víduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferi- velmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" como usado no presente documento refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o pacien- te a ser tratado. Deve ser entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente no escopo do bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do com- posto específico usado; a composição específica usada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de adminis-
tração, rotina de administração e taxa de excreção do composto espe- cífico usado; a duração do tratamento; fármacos usadas em combina- ção ou coincidentes com o composto específico usado, e fatores simi- lares bem conhecidos na técnica médica. O termo "paciente", como usado no presente documento, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[00821] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administrados a seres humanos por e outros animais oral- mente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginal- mente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, de- pendendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modali- dades, os compostos da invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cer- ca de 50 mg/kg e preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de indivíduos de peso corporal por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00822] Formas de dosagem líquidas para administração oral inclu- em, porém não estão limitados a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exem- plo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semen- te de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes iner- tes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçan- tes, aromatizantes e perfumantes.
[00823] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões injetáveis estéreis aquosas ou oleaginosas, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetá- vel estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão esté- ril injetável em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água, so- lução de aneler, USP e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente usados como sol- vente ou meio de suspensão. Para tal propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser usado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, são usados na pre- paração de injetáveis.
[00824] As formulações de injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de bactérias, ou por incorpo- ração de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esté- reis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00825] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, muitas vezes é desejável retardar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parenteralmente é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo de óleo. As formas de depósito de injetável são feitas através da for- mação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicólido. Dependendo da re- lação do composto para o polímero e da natureza do polímero particu- lar usado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoéste- res) e poli (anidridos). Formulações de injetável de depósito são tam- bém preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microe- mulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00826] As composições para administração retal ou administração vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou trans- portadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou um supositório de cera que são sólidos em tempe- ratura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derrete na cavidade reto ou vaginal e libera o composto ativo.
[00827] As formas de dosagem sólidas para administração oral in- cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extenso- res, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silí- cico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbona- to de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica- tos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tal como, por exemplo, álcool cetí- lico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila bentonítica, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de só- dio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílu- las, a forma farmacêutica também pode conter agentes tamponantes.
[00828] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser usadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usan- do excipientes, tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polieti- lenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimen- tos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que modo que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retarda- da. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de tipo similar também podem ser usadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tal como lactose ou açúcar do leite, bem como poletilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[00829] Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes, como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólu- cros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formu- lação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de produção de comprimi- do e outros auxiliares de produção de comprimido, tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, compri- midos e pílulas, as formas farmacêuticas também podem conter agen- tes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacifi- cantes e também podem ser de uma composição que modo que ela libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retarda- da. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00830] As formas de dosagem para administração tópica ou admi- nistração transdérmica de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, sprays, ina- lantes ou emplastros. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quais- quer conservantes ou tampões necessários, como seja necessário. As formulações oftálmicas, gotas otológicas, colírios e são também con- templados como estando dentro do escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos trans- dérmicos, que têm a vantagem de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Estas formas de dosagem podem ser prepa- radas dissolvendo ou dispensando o composto no meio adequado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumen- tar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada forne- cendo uma membrana controladora da taxa ou dispersando o compos- to em uma matriz de polímero ou gel.
[00831] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade da proteína cinase ou degradação da proteína cinase em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contactar a referida amostra biológica com um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00832] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método para inibir ou degradar IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante das mesmas, a atividade em uma amostra biológica com- preendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o refe- rido composto.
[00833] O termo "amostra biológica", como usado no presente do- cumento, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos dos mesmos; material biopsiado obtido de mamífero ou de extrato do mesmo; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros flui- dos corporais ou extratos dos mesmos.
[00834] A inibição e/ou degradação de uma proteína cinase, ou uma proteína cinase selecionada de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante da mesma, a atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limi- tados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de amostras biológicas, e ensaios biológicos.
[00835] Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a um modo de degradação de uma proteína cinase e/ou inibição da ati- vidade da proteína cinase em um paciente, compreendendo a etapa de administração ao referido paciente um composto da presente inven- ção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00836] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método para degradar e/ou inibir uma ou mais das IRAK-1, IRAK-2, e/ou a IRAK-4, ou um mutante das mesmas, a atividade em um paci- ente que compreende a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção for-
nece um método para tratar um distúrbio mediado por uma ou mais de IRAK-1, IRAK-2 e/ou IRAK-4, ou um mutante das mesmas, em um pa- ciente em necessidade, compreendendo a etapa de administrar ao re- ferido paciente um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são descritos em detalhes no presente documento.
[00837] Dependendo da condição particular, ou doença, a ser trata- da, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administra- dos para tratar tal condição, pode também estar presente nas compo- sições desta invenção. Como usado no presente documento, os agen- tes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença, ou condição específica, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada".
[00838] Um composto da presente invenção também pode ser usa- do com vantagem em combinação com outros compostos antiprolifera- tivos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém não estão limi- tados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores da to- poisomerase I; inibidores da topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulos; compostos alquilantes; inibidores da histona desacetila- se; compostos que induzem aos processos de diferenciação celular; inibidores da ciclo-oxigenase; Inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos vi- sando/diminuindo a atividade de uma proteína cinase ou lipídio e ou- tros compostos antiangiogênicos; compostos que têm como alvo, di- minuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase lipídica; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inibidores da metionina aminopeptidase; inibidores de metaloproteinase de matriz; bisfosfona- tos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores da heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores da telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usa-
dos no tratamento de doenças malignas hematológicas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; Inibido- res de Hsp90, tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi- geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics; temozolomide (Temodal®); inibidores da proteína do fuso da cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina da CombinatoRx; Ini- bidores de MEK, tais como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
[00839] O termo "inibidor da aromatase" como usado no presente documento refere-se a um composto que inibe a produção de estrogê- nio, por exemplo, a conversão dos substratos de androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, porém não está limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especial- mente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo- lactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemes- tano é comercializado sob o nome comercial Aromasin™. Formestano é comercializado sob o nome comercial Lentaro ™. Fadrozole é co- mercializado sob o nome comercial Afema™. O anastrozol é comercia- lizado sob o nome comercial Arimidex™. Letrozol é comercializado sob os nomes comerciais Femara™ ou Femar™. Aminoglutetimida é co- mercializada sob o nome comercial Orimeten™. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico, que é um ini- bidor da aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptores de hormonas, tais como tumores da mama.
[00840] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de mTOR, que inibe a proliferação celular, an- giogênese e captação de glicose. Em algumas modalidades, um inibi-
dor de mTOR é everolimus (Afinitor®, Novartis); temsirolimus (Tori- sel®, Pfizer); e sirolimus (Rapamune®, Pfizer).
[00841] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor da aromatase. Em algumas modalidades, um inibidor de aromatase é selecionado de exemestano (Aromasin®, Pfi- zer); anastazol (Arimidex®, AstraZeneca) e letrozol (Femara®, Novar- tis).
[00842] O termo "antiestrogênio" como usado no presente docu- mento refere-se a um composto que antagoniza o efeito dos estrogê- nios no nível do receptor de estrogênio. O termo inclui, porém não está limitado a tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. O tamoxifeno é comercializado sob o nome comercial Nolvadex™. O cloridrato de raloxifeno é comercializado sob o nome comercial Evista. Fulvestrante pode ser administrado com o nome comercial Faslodex ™. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimio- terapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tra- tamento de tumores positivos para receptor de estrogênio, tais como tumores de mama.
[00843] O termo "antiandrógeno" como usado no presente docu- mento refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênicos e inclui, porém não está limita- do a, bicalutamida (Casodex™). O termo "agonista de gonadorelina" como usado no presente documento inclui, porém não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina pode ser administrada com o nome comercial Zoladex™.
[00844] O termo "inibidor da topoisomerase I" como usado no pre- sente documento inclui, porém não está limitado a, topotecano, gima- tecano, irinotecano, camptoteciano e análogos dos mesmos, 9- nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular camptotecina PNU-
166148. O irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial Campto- sar™. O topotecano é comercializado sob o nome comercial Hycamp- tin™.
[00845] O termo "inibidor de topoisomerase II", como usado no pre- sente documento inclui, porém não está limitado a, antraciclinas, tal como doxorrubicina (incluindo formulação lipossomal, tal como Caelyx ™), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as an- traquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e etoposídeo e teniposídeo de podofilotoxinas. O etoposídeo é comercializado sob o nome comer- cial Etopophos™. Teniposídeo é comercializado sob o nome comercial VM26-Bristol Doxorrubicin é comercializado sob o nome comercial Acriblastin™ ou Adriamycin™. A epirrubicina é comercializada sob o nome comercial Farmorubicin™. A idarrubicina é comercializada sob o nome comercial Zavedos™. Mitoxantrona é comercializada sob o no- me comercial Novantron.
[00846] O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se aos com- postos estabilizadores de microtúbulos, compostos desestabilizadores de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtublina incluin- do, porém não limitado a, taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; alcaloides de vinca, tais como vinblastina ou sulfato de vinblastina, sul- fato de vincristina ou vincristina e vinorelbina; discodermolidas; cochi- cina e epotilonas e derivados dos mesmos. Paclitaxel é comercializado sob o nome comercial Taxol™. Docetaxel é comercializado sob o no- me comercial Taxotere™. O sulfato de vinblastina é comercializado sob o nome comercial Vinblastin R.P™. O sulfato de vincristina é co- mercializado sob o nome comercial Farmistin™.
[00847] O termo "agente alquilante" como usado no presente do- cumento inclui, porém não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrossoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida é co- mercializada sob o nome comercial Ciclostin™. Ifosfamida é comercia-
lizada com o nome comercial Holoxan™.
[00848] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se aos compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Isso inclui, porém não está limitado a, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA).
[00849] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não está limitado a, 5-fluorouracil ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos desmetiladores de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabi- na, metotrexato e edatrexato, e antagonistas do ácido fólico, tais como pemetrexed. Capecitabina é comercializada com o nome comercial Xeloda™. A gemcitabina é comercializada sob o nome comercial Gemzar™.
[00850] O termo "composto de platina" como usado no presente documento inclui, porém não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial Carboplat™. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial Eloxatin™.
[00851] O termo "inibidor de Bcl-2" como usado no presente docu- mento inclui, porém não está limitado, a compostos com atividade inibi- tória contra a proteína linfoma 2 de células B (Bcl-2), incluindo, porém não limitado a ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogossipol, inibidores de pan-Bcl-2 da Ascenta, curcumina (e análogos dos mesmos), inibidores duplos de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuti- cals), Genasense (G3139), HA14-1 (e análogos do mesmo; veja, WO 2008/118802, US 2010/0197686), navitoclax (e análogos dos mesmos, veja US 7.390.799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), oba- toclax (e análogos dos mesmos, veja WO 2004/106328, US 2005/0014802), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compostos da série
TW (Univ. Of Michigan), e venetoclax. Em algumas modalidades, o ini- bidor Bcl-2 é uma pequena molécula terapêutica. Em algumas modali- dades, o inibidor Bcl-2 é um peptidomimético.
[00852] O termo "compostos direcionando/diminuindo a atividade de uma proteína ou lipídio cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídio fosfatase; ou outros compostos antiangiogênicos" como usado no pre- sente documento inclui, porém não está limitado a, inibidores de prote- ína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores da cinase lipídica, tais como a) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento deriva- dos de plaquetas (PDGFR), tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, tal como um derivado de N-fenil-2- pirimidina-amina, tal como imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); c) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do re- ceptor I do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-IR), tal como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do IGF-IR, especialmente compostos que inibem receptor a atividade ci- nase do receptor IGF-I, ou anticorpos que visam o domínio extracelular do receptor IGF-I ou seus fatores de crescimento; d) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família da tirosina cinase do receptor Trk, ou inibidores da efrina B4; e) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família da tirosina cinase do receptor AxI; f) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor Ret; g) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor Kit/SCFR, tal como imatinib; h) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade das tirosina-cinases de receptor
C-kit, que são parte da família PDGFR, tal como compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cinase de receptor c-kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, tal como imatinib; i) compostos que têm como alvo, diminuem ou ini- bem a atividade dos membros da família c-Abl, seus produtos de fusão gênica (por exemplo, cinase BCR-Abl) e mutantes, tal como compos- tos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos membros da família c-Abl e seus produtos de fusão gênica, tal como um deriva- do de N-fenil-2-pirimidina-amina, tal como imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDa- vis; ou dasatinib (BMS-354825); j) compostos que têm como alvo, di- minuem ou inibem a atividade dos membros da família da proteína ci- nase C (PKC) e Raf das serina/treonina cinases, membros da família MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK e TCE, e/ou membros da família cinase dependente da ciclina (CDK) incluindo derivados de estaurosporina, tal como mi- dostaurina; exemplos de outros compostos incluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; compostos de iso- quinolina; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tal co- mo compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (Gleevec™) ou tirfostina, tal como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tir- fostina AG 556, AG957 e adaphostin (adamantil éster de ácido 4-{[(2,5- di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); l) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da fa-
mília do fator de crescimento epidérmico das tirosina cinases recepto- ras (EGFR1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, tal como homo ou heterodímeros) e seus mutantes, tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família de receptores do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família da tirosina cinase do receptor EGF, tais como receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou li- gantes relacionados a EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; tras- tuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI- 774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2,4, E2,5, E6.2, E6,4, E2.11, E6,3 ou E7,6,3, e derivados de d7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) com- postos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do recep- tor c-Met, tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade da cinase do receptor c-Met, ou anticorpos que têm como alvo o domí- nio extracelular de c-Met ou se liga ao HGF, n) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade cinase de um ou mais membros da família JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 e/ou pan-JAK), inclu- indo, porém não limitados a, PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacriti- nib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinibe e ruxoli- tinibe; o) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade cinase de PI3 cinase (PI3K) incluindo porém não limitado a ATU- 027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, bupar- lisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765, e idelalisib; e; e q) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem os efeitos de sinalização das vias da proteína Hedgehog (Hh) ou do receptor suavizado (SMO), incluindo, porém não limitados a, ciclopa- mina, vismodegib, itraconazol, erismodegib, e IPI-926 (saridegib).
[00853] Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase lipídica são, e. inibidores da fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, como o ácido ocadaico ou um seu derivado.
[00854] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente tera- pêutico é um antagonista do fator de crescimento, tais como um anta- gonista de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), ou fa- tor de crescimento epidérmico (EGF) ou seu receptor (EGFR). Antago- nistas de PDGF aprovados que podem ser usados na presente inven- ção incluem olaratumab (Lartruvo®; Eli Lilly). Antagonistas de EGFR aprovados que podem ser usados na presente invenção incluem cetu- ximab (Erbitux®, Eli Lilly); necitumumab (Portrazza®, Eli Lilly), panitu- mumab (Vectibix®, Amgen); e osimertinibe (tendo como alvo EGFR ativado, Tagrisso®, AstraZeneca).
[00855] O termo "inibidor de PI3K" como usado no presente docu- mento inclui, porém não está limitado aos compostos com atividade inibitória contra uma ou mais enzimas da família fosfatidilinositol-3- cinase, incluindo, porém não limitadas a, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110- δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, e p87. Exemplos de inibidores de PI3K úteis na presente invenção incluem, porém são não limitados a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, a GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL- 765 e idelalisib.
[00856] O termo "inibidor de BTK" como usado no presente docu- mento inclui, porém não está limitado a, compostos com atividade inibi- tória contra tirosina cinase de Bruton (BTK), incluindo, porém não limi- tados, a, AVL-292 e ibrutinib.
[00857] O termo "inibidor de SYK" como usado no presente docu- mento inclui, porém não está limitado a, compostos com atividade inibi- tória contra tirosina cinase do baço (SYK), incluindo, porém não limita- dos a PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, e fostamati-
nibe
[00858] Outros exemplos de compostos inibidores de BTK, e condi- ções tratadas por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados no WO 2008/039218, US 2008/0108636 e WO 2011/090760, US 2010/0249092, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00859] Outros exemplos de compostos inibidores de SYK, e condi- ções tratadas por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados no WO 2003/063794, US 2004/0029902, WO 2005/007623, US 2005/0075306, e WO 2006/078846, US 2006/0211657, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00860] Outros exemplos de compostos inibidores de PI3K e condi- ções tratadas por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados no WO 2004/019973, US 2004/0106569, WO 2004/089925, US 2004/0242631, US 8.138.347, WO 2002/088112, US 2004/0116421, WO 2007/084786, US 2010/0249126, WO 2007/129161, US 2008/0076768, WO 2006/122806, US 2008/0194579, WO 2005/113554, US 2008/0275067, e WO 2007/044729, US 2010/0087440, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00861] Outros exemplos de compostos inibidores de JAK e condi- ções tratadas por tais compostos em combinação com compostos des- ta invenção podem ser encontrados no WO 2009/114512, US 2009/0233903, WO 2008/109943, US 2010/0197671, WO 2007/053452, US 2007/0191405, WO 2001/0142246, US 2001/0053782, e WO 2007/070514, US 2007/0135461, a totalidade de cada um dos quais é incorporada por referência.
[00862] Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos com outro mecanismo quanto a sua atividade, por exemplo, não rela-
cionado à inibição de proteína ou cinase lipídica, por exemplo, talido- mida (Thalomid™) e TNP-470.
[00863] Exemplos de inibidores de proteassoma úteis para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, porém não estão limitados um bortezomib, dissulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770, e MLN9708.
[00864] Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase lipídica são, por exemplo, inibi- dores da fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, tal como ácido ocadaico ou um derivado dos mesmos.
[00865] Os compostos que induzem aos processos de diferencia- ção celular incluem, porém não estão limitados a, ácido retinóico, α- γ- ou δ- tocoferol ou α- γ- ou δ-tocotrienol.
[00866] O termo inibidor de ciclo-oxigenase como usado no presen- te documento inclui, porém não está limitado a, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquila substituída e derivados, tal como celecoxibe (Celebrex™), rofecoxibe (Vioxx™), etoricoxibe, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2- arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6'- fluoroanilino) fenil acético, lumiracoxib.
[00867] O termo "bisfosfonatos" como usado no presente documen- to inclui, porém não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tilu- drônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrô- nico. O ácido etridônico é comercializado sob o nome comercial Didro- nel™. O ácido clodrônico é comercializado sob o nome comercial Bo- nefos™. O ácido tiludrônico é comercializado sob o nome comercial Skelid™. O ácido pamidrônico é comercializado sob o nome comercial Aredia™. O ácido alendrônico é comercializado sob o nome comercial Fosamax™. O ácido ibandrônico é comercializado sob o nome comer- cial Bondranat™. O ácido risedrônico é comercializado sob o nome comercial Actonel™. O ácido zoledrônico é comercializado sob o nome comercial Zometa™. O termo "inibidores de mTOR" refere-se aos compostos que inibem o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa, tais como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578.
[00868] O termo "inibidor da heparanase ", como usado no presente documento, refere-se ao compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. O termo inclui, porém não está limitado a, PI-88. O termo "modificador da resposta biológica" co- mo usado no presente documento, refere-se a uma linfoquina ou inter- ferons.
[00869] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", tal como H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usado no presente documento, refere- se aos compostos cujo alvo, diminuem ou inibem a atividade oncogê- nica de Ras; por exemplo, um "inibidor da farnesila transferase" tal como L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra™). O termo "inibi- dor da telomerase", como usado no presente documento, refere-se aos compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase, são especialmente compostos que inibem o receptor da telomerase, tal como a telomestatina.
[00870] O termo "inibidor da metionina aminopeptidase", como usa- do no presente documento, refere-se aos compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da metionina aminopeptidase. Os compostos que têm como alvo, reduzem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase incluem, porém não estão limitados a, ben- gamida ou um derivado da mesma.
[00871] O termo "inibidor de proteassoma", como usado no presen- te documento, refere-se aos compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, porém não estão limitados a, bortezomib (Velcade™); carfilzomib (Kyprolis®, Amgen); e ixazomib (Ninlaro®, Takeda), e MLN 341.
[00872] O termo "inibidor da metaloproteinase matriz" ou (inibidor de "MMP") como usado no presente documento inclui, porém não está limitado a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de co- lágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor de hidroxamato peptidomimético, batimastate, e seu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS- 279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00873] O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas", como usado no presente documento, inclui, porém não está limitado a, inibidores de tirosina cinase similares a FMS, que são compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase similares a FMS (Flt-3R); interferon, 1-β- D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; inibidores ALK E, os quais são compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem cinase linfoma anaplásico.
[00874] Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos receptores da tirosina cinase semelhante a FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família do receptor de cinase Flt-3R, tal como PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00875] O termo "inibidores de HSP90", como usado no presente documento, inclui, porém não é limitado a, compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradam, têm como alvo, diminuem ou inibem as proteínas cliente HSP90 através da via do proteossoma da ubiquitina. Compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade intrínseca da ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade ATPase de HSP90, tais como 17-alilamino, 17- desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldanamicina; ou- tros compostos relacionados com a geldanamicina; inibidores de radi- cicol e HDAC.
[00876] O termo "anticorpos antiproliferativos", como usado no pre- sente documento, inclui, porém não está limitado a, trastuzumab (Her- ceptin™), trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin™), ritu- ximabe (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) e anticorpo 2C4. Por anti- corpos entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlo- nais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, contanto que exibam a atividade biológica desejada.
[00877] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA), os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compos- tos da presente invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesila transferase e/ou outros fár- macos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[00878] Outros compostos antileucêmicos incluem, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, é a 2' -alfa-hidróxi ribose (arabinosí- deo) derivado da desoxicitidina. Também incluído é o análogo de puri- na da hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores da histona desacetilase (HDAC), tal como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), inibem a atividade de enzi- mas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC es- pecíficos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228),
Tricostatina A e compostos descritos no US 6.552.065 incluindo, porém não limitado a, N-Hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)-etil]- ami- no]metil]fenil]-2E -2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil) {2-(1H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, principalmente o sal lactato. Antagonistas do re- ceptor da somatostatina, como usado no presente documento, refe- rem-se aos compostos que têm como alvo, tratam ou inibem o receptor da somatostatina, tal como octreotídeo e SOM230. As abordagens de danos às células tumorais referem-se às abordagens como a radiação ionizante. O termo "radiação ionizante", referido acima e no presente documento seguir, significa radiação ionizante que ocorre tanto como raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) quanto partí- culas (tais como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é forneci- da, porém não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técni- ca. Veja, Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Princi- ples and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[00879] São também incluídos ligantes de EDG e inibidores da ri- bonucleotídeo redutase. O termo "ligantes de EDG", como usado no presente documento, refere-se a uma classe de imunossupressores que modula a recirculação de linfócitos, tal como FTY720. O termo "inibidores da ribonucleotídeo redutase" refere-se a pirimidina ou aná- logos de purina nucleosídeo incluindo, porém não limitado a, fludarabi- na e/ou citosina arabinosídeo (ara -C), 6-tioguanina, 5-fluorouracil, cla- dribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra LLA) e/ou pentostatina. Os inibidores da ribonucleotídeo redu- tase são especialmente derivados da hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H- isoindol-1,3 -diona.
[00880] São também incluídos, em particular, aqueles compostos,
proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF, tais como 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina; Angiostatin™; Endostatin™; amidas de ácido an- trânico ; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anti- corpos anti-VEGF ou anticorpos de receptor anti-VEGF, tais como rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, tal como Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGI VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin™).
[00881] A terapia fotodinâmica, como usado no presente documen- to, refere-se à terapia que usa certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou prevenir o câncer. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem o tratamento com compos- tos, tais como Visudyne™ e porfímero sódico.
[00882] Os esteroides angiostáticos, como usado no presente do- cumento, referem-se aos compostos que bloqueiam ou inibem a an- giogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-α-epi-hidrocotisol, cortexolona, 17α- hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testostero- na, estrona e dexametasona.
[00883] Implantes contendo corticosteroides referem-se aos com- postos, tais como fluocinolona e dexametasona.
[00884] Outros compostos quimioterapêuticos incluem, porém não estão limitados a, alcaloides de plantas, compostos hormonais e anta- gonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfoci- nas ou interferons; oligonucleotídeos antisense ou derivados de oligo- nucleotídeos; shRNA ou siRNA; ou compostos variados ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[00885] Os compostos da invenção são também úteis como com- postos coterapêuticos para uso em combinação com outras substân-
cias de fármaco, tais como substâncias de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, tais como aquelas mencionadas no presente documento anteriormente, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fár- macos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou poten- ciais efeitos colaterais de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma com- posição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco. Consequentemente, a invenção inclui uma combinação de um com- posto da invenção como descrito anteriormente com um fármaco anti- inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, estan- do o referido composto da invenção e o referido fármaco na mesma ou em composições farmacêuticas diferentes.
[00886] Os anti-inflamatórios adequados incluem esteoides, em par- ticular glicocorticosteroides, tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclosonida ou furoato de mometasona; agonistas do receptor de glicocorticoides não esteroi- dais; antagonistas de LTB4, tais como LY293111, CGS025019C, CP- 195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; antagonistas de LTD4, tais como montelucaste e zafirlucaste; Inibidores de PDE4, tais como cilomilaste (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gul- den),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering- Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12- 281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeI- CID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tana- be), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); Agonistas A2a; Antagonistas de A2b; Os agonistas dos adrenoceptores beta-2, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procate-
rol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chi- esi) e glicopirrolato.
[00887] Substâncias de fármaco anti-histamínico adequadas inclu- em cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fe- xofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina.
[00888] Outras combinações úteis de compostos da invenção com anti-inflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores de qui- miocinas, por exemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR- 6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, como antago- nistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, e antago- nistas Takeda, tal como como N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H- benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonul]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N- dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770).
[00889] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida a partir da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).
[00890] Um composto da presente invenção também pode ser usa- do em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas moda- lidades, um composto fornecido é usado como radiossensibilizador, principalmente no tratamento de tumores que apresentam baixa sensi- bilidade à radioterapia.
[00891] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos tera- pêuticos, possível terapia de combinação considerando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais de outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou determinados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas, um e um ou mais de outros compos- tos terapêuticos. Um composto da presente invenção pode, além ou adicionalmente, ser administrado especialmente para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fotote- rapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação das mesmas. A tera- pia de longo prazo é igualmente possível como a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapêuticos para manter o estado do paciente após a regressão tumoral, ou mesmo terapia quimiopre- ventiva, por exemplo, em pacientes de risco.
[00892] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa- radamente de uma composição contendo o composto da invenção, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma única forma de dosagem, misturados com um composto desta invenção em uma única composi- ção. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, se- quencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, nor- malmente dentro de cinco horas um do outro.
[00893] Como usado no presente documento, o termo "combina- ção", "combinado" e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico, simultaneânea ou sequen-
cialmente, em formas de dosagem unitárias separadas ou juntamente em uma única forma de dosagem unitária. Consequentemente, a pre- sente invenção fornece uma única forma de dosagem unitária compre- endendo um composto da presente invenção, um agente terapêutico adicional, um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00894] A quantidade de um composto da invenção e agente tera- pêutico adicional (nas composições que compreendem um agente te- rapêutico adicional como descrito acima) que pode ser combinado com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particu- lar de administração. Preferivelmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto da invenção possa ser administrada.
[00895] Nas composições que compreendem um agente terapêuti- co adicional, tal agente terapêutico adicional e o composto desta in- venção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menor do que a ne- cessária em uma monoterapia utilizando apenas tal agente terapêuti- co. Em tais composições, uma dosagem entre 0,01 - 1.000 µg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administra- da.
[00896] A quantidade de um ou mais outros agentes terapêuticos presentes nas composições desta invenção pode ser não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composi- ção compreendendo tal agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de um ou mais outros agentes terapêu- ticos nas composições presentemente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composi-
ção que compreende tal agente como o único agente terapeuticamen- te ativo. Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêuti- co é administrado em uma dosagem de cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90 %, ou cerca de 95% da quantidade normalmente administrada para tal agente. Como usado no presente documento, a frase "normalmente administrado" significa a quantidade que um agente terapêutico aprovado pelo FDA é aprovado para dosa- gem de acordo com a bula do FDA.
[00897] Os compostos da presente invenção, ou composições far- macêuticas dos mesmos, podem também ser incorporados em com- posições para o revestimento de um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Os stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar a reestenose (estreitamento da parede do vaso após a lesão). No entanto, pacientes em uso de stents ou outros dispositivos implan- táveis correm o risco de formação de coágulos ou ativação de plaque- tas. Estes efeitos indesejáveis podem ser evitados ou mitigados por pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceutica- mente aceitável compreendendo um inibidor de cinase. Os dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção. Agentes Imuno-oncológicos Exemplares
[00898] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos são um agente imuno-oncológico. Como usado no presente documento, o termo "um agente imuno-oncológico" refere-se a um agente que é eficaz para aumentar, estimular e/ou regular as respostas imunológicas em um indivíduo. Em algumas modalidades, a adminis- tração de um agente imuno-oncológico com um composto da invenção tem um efeito sinérgico no tratamento de um câncer.
[00899] Um agente imuno-oncológico pode ser, por exemplo, um fármaco de molécula pequena, um anticorpo ou uma molécula biológi- ca ou pequena. Exemplos de agentes imuno-oncológicos biológicos incluem, porém não estão limitados a, vacinas contra câncer, anticor- pos e citocinas. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticor- po monoclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo monoclonal é humanizado ou humano.
[00900] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é (i) um agonista de um receptor estimulatório (incluindo um coestimula- dor) ou (ii) um antagonista de um sinal inibitório (incluindo um coinibi- dor) em células T, ambos os quais resultam na amplificação de respos- tas de células T específicas do antígeno.
[00901] Algumas das moléculas estimuladoras e inibidoras são membros da superfamília das imunoglobulinas (IgSF). Uma importante família de ligantes ligados à membrana que se ligam aos receptores coestimuladores ou coinibidores é a família B7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7- H5 (VISTA) e B7-H6. Outra família de ligantes ligados à membrana que se ligam aos receptores coestimuladores ou coinibidores é a famí- lia de moléculas TNF que se ligam aos membros da família de recepto- res cognatos TNF, que inclui CD40 e CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, Linfotoxina α1, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
[00902] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma citocina que inibe a ativação das células T (por exemplo, IL-6, IL- 10, TGF-β, VEGF e outras citocinas imunossupressoras) ou uma cito-
cina que estimula a ativação de células T, para estimular uma resposta imune.
[00903] Em algumas modalidades, uma combinação de um com- posto da invenção e um agente imuno-oncológico pode estimular as respostas das células T. Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é: (i) um antagonista de uma proteína que inibe a ativação de células T (por exemplo, inibidores de ponto de verificação imunoló- gico), tal como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD- L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VIS- TA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, e TIM- 4; ou (ii) um ago- nista de uma proteína que estimula a ativação de células T, como B7- 1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28H.
[00904] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista dos receptores inibitórios nas células NK ou um ago- nista dos receptores ativadores nas células NK. Em algumas modali- dades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de KIR, tal co- mo o lirilumabe.
[00905] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente que inibe ou depaupera macrófagos ou monócitos, incluin- do porém não limitado a, antagonistas de CSF-1R, tal como anticorpos de antagonista de CSF-1R incluindo RG7155 (WO 2011/070024, US 2011/0165156, WO 2011/0107553, US 2012/0329997, WO 2011/131407, US 2013/0005949, WO 2013/087699, US 2014/0336363, WO 2013/119716, WO 2013/132044, US 2014/0079706) ou FPA- 008 (WO 2011/140249, US 2011/0274683; WO 2013/169264; WO 2014/036357, US 2014/0079699).
[00906] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado de agentes agonísticos que ligam receptores coestimula- dores positivos, agentes bloqueadores que atenuam a sinalização por meio de receptores inibitórios, antagonistas e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumorais, agentes que superam vias imunossupressoras distintas dentro do mi- croambiente tumoral (por exemplo, bloqueiam o envolvimento do re- ceptor inibitório (por exemplo, interações de PD-L1/PD-1), depauperam ou inibem Tregs (por exemplo, usando um anticorpo monoclonal anti- CD25 (por exemplo, daclizumab) ou por depauperação ex vivo de con- tas anti-CD25), inibem enzimas metabólicas, tal como IDO, ou rever- tem/previnem a energia ou exaustão das células T) e agentes que de- sencadeiam a ativação imune inata e/ou inflamação em sítios de tu- mor.
[00907] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista do CTLA-4. Em algumas modalidades, um antagonista de CTLA-4 é um anticorpo de CTLA-4 antagonístico. Em algumas mo- dalidades, um anticorpo de CTLA-4 antagonístico é YERVOY (ipilimu- mab) ou tremelimumab.
[00908] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-1 é administrado por infusão. Em algumas modalidades, um agen- te imuno-oncológico é um anticorpo ou uma porção de ligação ao antí- geno do mesmo que se liga especificamente a um receptor de morte programada 1 (PD-1) e inibe a atividade de PD-1. Em algumas moda- lidades, um antagonista de PD-1 é um anticorpo de PD-1 antagonísti- co. Em algumas modalidades, um anticorpo de PD-1 antagonístico é OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab), ou MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493). Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico pode ser o pidilizumab (CT-011). Em algumas moda- lidades, um agente imuno-oncológico é uma proteína recombinante composta pelo domínio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fundido à por- ção Fc de IgG1, chamada AMP-224.
[00909] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-L1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-L1 é um anticorpo PD-L1 antagonístico. Em algumas modalida- des, um anticorpo de PD-L1 é MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634, US 2010/0203056), durvalumab (MEDI4736), BMS- 936559 (WO 2007/005874, US 2009/0055944), e MSB0010718C (WO 2013/079174, US 2014/0341917).
[00910] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de LAG-3. Em algumas modalidades, um antagonista de LAG-3 é um anticorpo LAG-3 antagonístico. Em algumas modalida- des, um anticorpo de LAG3 é BMS-986016 (WO 2010/019570, US 2010/0150892, WO 2014/008218, US 2014/0093511), ou IMP-731 ou IMP-321 (WO 2008/132601, US 2010/0233183, WO 2009/044273, US 2011/0008331).
[00911] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD137 (4-1BB). Em algumas modalidades, um agonis- ta CD137 (4-1BB) é um anticorpo CD137 agonístico. Em algumas mo- dalidades, um anticorpo CD137 é urelumab ou PF-05082566 (WO12/32433).
[00912] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de GITR. Em algumas modalidades, um agonista de GITR é um anticorpo de GITR agonístico. Em algumas modalidades, um an- ticorpo GITR é BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 2006/105021, US 2007/0098719, WO 2009/009116, US 2009/0136494), ou MK-4166 (WO 2011/028683, US 2012/0189639).
[00913] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista da indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, um antagonista de IDO é selecionado de epacadostate (INCB024360, Incite); indoximod (NLG-8189, NewLink Genetics Cor- poration); capmanitib (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genen-
tech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS: F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); uma enzima que decompõe a quinurenina (Kynase, Kyn Therapeutics); e NLG-919 (WO 2009/073620, US 2011/0053941, WO 2009/132238, US 2011/0136796, WO 2011/056652, US 2012/0277217, WO 2012/142237, US 2014/0066625).
[00914] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de OX40. Em algumas modalidades, um agonista de OX40 é um anticorpo de OX40 agonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo de OX40 é MEDI-6383 ou MEDI-6469.
[00915] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista do OX40L. Em algumas modalidades, um antagonista de OX40L é um anticorpo de OX40 antagonístico. Em algumas moda- lidades, um antagonista de OX40L é RG-7888 (WO 2006/029879, US
7.501.496).
[00916] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD40. Em algumas modalidades, um agonista de CD40 é um anticorpo de CD40 agonístico. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de CD40. Em algumas modalidades, um antagonista de CD40 é um anticorpo CD40 antago- nístico. Em algumas modalidades, um anticorpo CD40 é lucatumumab ou dacetuzumab.
[00917] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD27. Em algumas modalidades, um agonista de CD27 é um anticorpo CD27 agonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo CD27 é varlilumab.
[00918] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é MGA271 (para B7H3) (WO 2011/109400, US 2013/0149236).
[00919] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico E abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatu-
momab mafenatox, apolizumab, atezolimab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, catumaxomab, durvalumab, epacadostate, Epratuzu- mab, indoximod, inotuzumab ozogamicina, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, obi- nutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumabe, olatatumab, pembrolizu- mab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab ou tremelimu- mabe.
[00920] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente imunoestimulador. Por exemplo, os anticorpos que bloquei- am o eixo inibitório de PD-1 e PD-L1 podem desencadear células T reativas ao tumor ativadas e foram mostrados em ensaios clínicos in- duzir às respostas antitumorais duráveis em números crescentes de histologias tumorais, incluindo alguns tipos de tumor que convencio- nalmente não foram considerados sensíveis à imunoterapia. Veja, por exemplo, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. O anticorpo anti-PD-1 nivolumabe (Op- divo®, Bristol-Myers Squibb, também conhecido como ONO-4538, MDX1106 e BMS-936558), mostrou-se potencial para melhorar a so- brevivência geral em pacientes com RCC que apresentaram progres- são da doença durante ou após a terapia antiangiogênica anterior.
[00921] Em algumas modalidades, o terapêutico imunomodulador induz especificamente à apoptose de células tumorais. Os terapêuticos imunomoduladores aprovados que podem ser usados na presente in- venção incluem pomalidomida (Pomalyst®, Celgene); lenalidomida (Revlimid®, Celgene); ingenol mebutato (Picato®, LEO Pharma). Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma vacina contra o câncer. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é selecionada de sipuleucel -T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharma- ceuticals), que foi aprovada para o tratamento de câncer de próstata assintomático, ou câncer de próstata resistente à castração metastáti-
co minimamente sintomático (refratário a hormônio); e talimogene la- herparepvec (Imlygic®, BioVex/Amgen, anteriormente conhecido como T-VEC), uma terapia viral oncolítica geneticamente modificada aprova- da para o tratamento de lesões cutâneas, subcutâneas e nodais irres- secáveis no melanoma.
Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é selecionado de uma terapia viral oncolítica, tal como pe- xastimogene devacirepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/anteriormente Jennerex Biotherapeutics), um vírus da vacínia deficiente de timidina cinase (TK) criado para expressar GM-CSF, para carcinoma hepatoce- lular (NCT02562755) e melanoma (NCT00429312); pelareorep (Reo- lysin®, Oncolytics Biotech), uma variante do vírus respiratório órfão entérico (reovírus), que não se replica nas células que são não RAS ativida, em diversos cânceres, incluindo câncer colorretal (NCT01622543); câncer de próstata (NCT01619813); câncer de célu- las escamosas de cabeça e pescoço (NCT01166542); adenocarcino- ma pancreático (NCT00998322); e câncer pulmonar de célula não pe- quena (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev (NG-348, PsiOxus, anteriormente conhecido como ColoAd1), um adenovírus criado para expressar um CD80 de comprimento total e um fragmento de anticorpo específico para a proteína CD3 do receptor de células T, no câncer ovariano (NCT02028117); tumores metastáticos ou epiteliais avança- dos como em câncer colorretal, câncer de bexiga, carcinoma de célu- las escamosas de cabeça e pescoço e câncer de glândula salivar (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/anteriormente Oncos), um adenovírus criado para expressar GM-CSF, em melanoma (NCT03003676); e doença peritoneal, câncer colorretal ou câncer ova- riano (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), vírus vacínia criado para expressar beta-galactosidase (beta- gal)/beta-glucoronidase ou beta-gal/simtransportador de iodeto de só- dio humano (hNIS), respectivamente, foram estudados na carcinoma-
tose peritoneal (NCT01443260); câncer das trompas de falópio, câncer ovariano (NCT 02759588); ou CG0070 (Cold Genesys), um adenovírus criado para expressar GM-CSF, no câncer de bexiga (NCT02365818).
[00922] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado de JX-929 (SillaJen/anteriormente, Jennerex Biotherapeu- tics), um vírus vaccinia deficiente em fator de crescimento de vacínia TK-e projetado para expressar citosina desaminase, que é capaz de converter o profármaco 5-fluorocitosina no fármaco citotóxico 5- fluorouracil; TG01 e TG02 (Targovax/anteriormente Oncos), agentes de imunoterapia à base de peptídeos direcionados para mutações RAS de difícil tratamento; e TILT-123 (TILT Biotherapeutics), um ade- novírus projetado designado: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; e VSV-GP (ViraTherapeutics) um vírus de estomatite vesicular (VSV) projetado para expressar a glicoproteína (GP) do vírus da coriomenin- gite linfocítica (LCMV), que pode ser posteriormente projetado para expressar antígenos projetados para aumentar uma resposta de célu- las T CD8+ específicas ao antígeno.
[00923] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma célula T projetada para expressar um receptor de antígeno quimé- rico, ou CAR. As células T projetadas para expressar tal receptor de antígeno quimérico são referidas como células CAR-T.
[00924] CARs foram construídos que consistem em domínios de ligação, que podem ser derivados de ligantes naturais, fragmentos va- riáveis de cadeia única (scFv) derivados de anticorpos monoclonais específicos para antígenos de superfície celular, fundidos a endodomí- nios que são a extremidade funcional do receptor de células T (TCR), tal como o domínio de sinalização CD3-zeta dos TCRs, que é capaz de gerar um sinal de ativação em linfócitos T. Após a ligação do antí- geno, tais CARs se ligam às vias de sinalização endógena na célula efetora e geram sinais de ativação semelhantes aos iniciados pelo complexo TCR.
[00925] Por exemplo, em algumas modalidades, a célula CAR-T é uma das descritas na Patente norte-americana 8.906.682, a teor da qual é incorporado por referência, que descreve células CAR-T proje- tadas para compreender um domínio extracelular com um domínio de ligação de antígeno (como um domínio que se liga a CD19), fundido a um domínio de sinalização intracelular da cadeia zeta do complexo receptor de antígeno de células T (como CD3 zeta). Quando expresso na célula T, o CAR é capaz de redirecionar o reconhecimento do antí- geno com base na especificidade de ligação ao antígeno. No caso do CD19, o antígeno é expresso em células B malignas. Mais de 200 en- saios clínicos estão em andamento usando CAR-T em uma ampla ga- ma de indicações. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors& pg=1].
[00926] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é um ativador do receptor órfão relacionado ao receptor de ácido retinoi- co γ (RORγt). RORγt é um fator de transcrição com papéis essenciais na diferenciação e manutenção de subconjuntos efetores tipo 17 de células T CD4+ (Th17) e CD8+ (Tc17), bem como na diferenciação de subpopulações de células imunes inatas que expressam IL-17, como NK células. Em algumas modalidades, um ativador de RORγt é LYC- 55716 (Lycera), que está atualmente sendo avaliado em ensaios clíni- cos para o tratamento de tumores sólidos (NCT02929862).
[00927] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é um agonista ou ativador de um receptor semelhante a Toll (TLR). Os ativadores adequados de TLRs incluem um agonista ou ativador de TLR9, tal como SD-101 (Dynavax). SD-101 é um CpG imunoestimula- dor que está sendo estudado para células B, foliculares e outros linfo- mas (NCT02254772). Agonistas ou ativadores de TLR8 que podem ser usados na presente invenção incluem motolimod (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals) que está sendo estudado para câncer da célula es- camosa da cabeça e pescoço (NCT02124850) e câncer ovariano (NCT02431559).
[00928] Outros agentes imuno-oncológicos que podem ser usados na presente invenção incluem urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-CD137; varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), um anticorpo monoclonal anti-CD27; BMS- 986178 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-OX40; lirilumab (IPH2102 / BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-KIR; monalizumab (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) um anticorpo monoclonal anti-NKG2A; eecaliximab (GS-5745, Gilead Sciences), um anticorpo anti-MMP9; MK-4166 (Merck & Co.), um anticorpo monoclonal anti-GITR.
[00929] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é selecionado de elotuzumab, mifamurtida, um agonista ou ativador de um receptor tipo Toll, e um ativador de RORγt.
[00930] Em algumas modalidades, um terapêutico imunoestimula- dor é interleucina humana recombinante 15 (rhIL-15). rhIL-15 foi testa- do na clínica como terapia para melanoma e carcinoma de células re- nais (NCT01021059 e NCT01369888) e leucemias (NCT02689453). Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é interleucina humana recombinante 12 (rhIL-12). Em algumas modalidades, um imunoterápico baseado em IL-15 é IL-15 heterodimérico (hetIL-15, No- vartis/Admune), um complexo de fusão composto de uma forma sinté- tica de IL-15 endógena complexada com a cadeia alfa do receptor de IL-15 da proteína de ligação de IL-15 solúvel ( IL15: sIL-15RA), que foi testado em ensaios clínicos de Fase 1 para melanoma, carcinoma de células renais, câncer pulmonar de célula não pequena e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (NCT02452268). Em al-
gumas modalidades, uma interleucina humana recombinante 12 (rhIL- 12) é NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, ou NCT02542124.
[00931] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado daqueles descrito em Jerry L. Adams et. al., "Big opportu- nities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, páginas 603-622, o teor dos quais é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalida- des, um agente imuno-oncológico é selecionado dos exemplos descri- tos na Tabela 1 de Jerry L. Adams et. al. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma molécula pequena que visa um alvo imuno-oncológico selecionado daqueles listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et. al. Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é um agente de molécula pequena selecionado daqueles listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et. al.
[00932] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado dos agentes imuno-oncológico de molécula pequena des- critos em Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology thera- peutic agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, páginas 319-329, o teor dos quais é incorporado no presente docu- mento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente que visa as vias, como descrito em Peter L. Toogood.
[00933] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado daqueles descritos em Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tu- mor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390, o teor do qual é incorpo- rado no presente documento por referência em sua totalidade. Em al- gumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma construção de anticorpo engajador de célula T biespecífico (BiTE®). Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo engajador de célula T bi- específico (BiTE®) é uma construção de anticorpo biespecífico de CD19/CD3. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo engajador de célula T biespecífico (BiTE®) é uma construção de anti- corpo biespecífico de EGFR/CD3. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo engajador de célula T biespecífico (BiTE®) ativa as células T. Em algumas modalidades, uma construção de anti- corpo engajador de célula T biespecífico (BiTE®) ativa as células T, que libera citocinas que induzem a super-regulação de molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e FAS em células espectadoras. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo engajador de cé- lula T biespecífico (BiTE®) ativa células T que resultam em lise de cé- lulas espectadoras induzida. Em algumas modalidades, as células es- pectadoras são em tumores sólidos. Em algumas modalidades, as cé- lulas espectadoras sendo lisadas são próximas às células T ativadas por BiTE®. Em alguma modalidade, as células espectadoras compre- endem células cancerígenas negativas ao antígeno associado ao tu- mor (TAA). Em alguma modalidade, as células espectadoras compre- endem células cancerígenas negativas de EGFR. Em algumas moda- lidades, um agente imuno-oncológico é um anticorpo que bloqueia o eixo PD-L1/PD1 e/ou CTLA4. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma célula T infiltrante de tumor expandida ex vi- vo. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma construção de anticorpo biespecífico ou receptores de antígenos qui- méricos (CARs) que conectam diretamente células T com antígenos de superfície associados ao tumor (TAAs). Inibidores de Ponto de Verificação Imunológico Exemplares
[00934] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico agent é um inibidor de ponto de verificação imunológico como descrito no presente documento.
[00935] O termo "inibidor de ponto de verificação" como usado no presente documento se refere aos agentes úteis na prevenção de cé- lulas cancerosas de evitar o sistema imunológico do paciente. Um dos principais mecanismos de subversão da imunidade antitumoral é co- nhecido como "exaustão de células T", que resulta da exposição crôni- ca a antígenos que induz à regulação positiva dos receptores inibitó- rios. Estes receptores inibitórios servem como ponto de verificação imunológico, a fim de prevenir reações imunes descontroladas.
[00936] Receptores coinibitórios e PD-1, tais como antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4, Atenuador de linfócito B e T (BTLA; CD272), imunoglobulina de células T e domínio de Mucina 3 (Tim-3), Gene 3 de Ativação de Linfócito (Lag-3; CD223), e outros são frequen- temente referidos como reguladores de ponto de verificação. Eles atu- am como "porteiros" moleculares que permitem que a informação ex- tracelular dite se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinalização intracelular devem ocorrer.
[00937] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica- ção imunológico é um anticorpo para PD-1. PD-1 se liga ao receptor de morte celular programada 1 (PD-1) para evitar que o receptor se ligue ao ligante inibitório de PDL-1, substituindo assim a capacidade dos tumores de suprimir a resposta imune antitumoral do hospedeiro.
[00938] Em um aspecto, o inibidor de ponto de verificação é um te- rapêutico biológico ou uma pequena molécula. Em outro aspecto, o inibidor de ponto de verificação é um anticorpo monoclonal, um anti- corpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão ou uma combinação dos mesmos. Em um outro aspecto, o inibi- dor de ponto de verificação inibe uma proteína de ponto de verificação selecionada de ligantes de CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN- 15049, CHK 1, CHK2, A2aR, da família B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o inibidor de ponto de verificação interacts com um ligante de uma proteína de ponto de verificação sele- cionado de CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o inibidor de ponto de verificação é um agente imunoes- timulatório, um fator de crescimento de célula T, uma interleucina, um anticorpo, uma vacina ou uma combinação dos mesmos. Em um outro aspecto, a interleucina é IL-7 ou IL-15. Em um aspecto específico, a interleucina é glicosilada IL-7. Em um aspecto adicional, a vacina é uma vacina de célula dendrítica (DC).
[00939] Os inibidores de ponto de verificação incluem qualquer agente que bloqueia ou inibe, de maneira estatisticamente significati- va, as vias inibitórias do sistema imunológico. Tais inibidores podem incluir inibidores de moléculas pequenas ou podem incluir anticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, que se ligam a e bloqueiam ou inibem os receptores de ponto de verificação imunológi- co ou anticorpos que se ligam a e bloqueiam ou inibem ligantes do re- ceptor de ponto de verificação imunológico. Moléculas de ponto de ve- rificação ilustrativas que podem ser direcionadas para bloquear ou ini- bir incluem, porém não estão limitados a, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (pertence à família de moléculas CD2 e é expresso em todas as célu- las T CD8+ (αβ) de memória NK, γδ, e), CD160 (também referido co- mo BY55), CGEN-15049, CHK 1 e CHK2 cinases, A2aR, e vários li- gantes da família B-7. Ligantes da família B7 incluem, porém não es- tão limitados a, B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7- H5, B7-H6 e B7-H7. Os inibidores de ponto de verificação incluem an- ticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, outras proteínas de ligação, produtos terapêuticos biológicos, ou pequenas moléculas, que se ligam a e bloqueiam ou inibem a atividade de um ou mais de CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 e CGEN-15049. Inibidores de ponto de verificação imunológico ilustrativos incluem Tremelimumabe (anti- corpo bloqueador de CTLA-4), anti-OX40, anticorpo monoclonal PD-Ll (Anti-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (bloqueador de PD-1), Nivolumabe (anti-PDl) , CT-011 (anticorpo anti-PDl), anticorpo monoclonal BY55, AMP224 (anticorpo anti-PDLl), BMS- 936559 (anticorpo anti-PDLl), MPLDL3280A (anticorpo anti-PDLl), MSB0010718C (anticorpo anti- PDLl), e ipilimumab (inibidor de ponto de verificação anti-CTLA-4). Li- gantes de proteína de ponto de verificação incluem, porém não estão limitados a PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 e TIM-3.
[00940] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológico é selecionado de um antagonista de PD-1, um antagonista de PD-L1, e um antagonista de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação é selecionado do grupo que consiste em nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®), e pembrolizumab (Keytruda®). Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verifica- ção é selecionado de nivolumab (anticorpo anti-PD-1, Opdivo®, Bris- tol-Myers Squibb); pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1, Keytruda®, Merck); ipilimumab (anticorpo anti-CTLA-4, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); durvalumab (anticorpo anti-PD-L1, Imfinzi®, AstraZeneca); e atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1, Tecentriq®, Genentech).
[00941] Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verifica- ção é selecionado do grupo que consiste em lambrolizumab (MK- 3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumab, lirlu- mab, IPH2101, pembrolizumab (Keytruda®), e tremelimumab.
[00942] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica- ção imunológico é REGN2810 (Regeneron), um anticorpo anti-PD-1 testado em pacientes com carcinoma basocelular (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); carcinoma de células escamosas cutâneas (NCT02760498); linfoma (NCT02651662); e melanoma (NCT03002376); pidilizumab (CureTech), também conhecido como CT- 011, um anticorpo que se liga ao PD-1, em ensaios clínicos para linfo- ma células B grande difuso e mieloma múltiplo; avelumab (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), também conhecido como MSB0010718C), um anticorpo IgG1 anti-PD-L1 totalmente humano, em ensaios clínicos para câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, tumores sólidos, câncer renal, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico; ou PDR001 (Novartis), um anticorpo inibitório que se liga ao PD-1, em ensaios clínicos para câncer pulmonar de célula não pequena, mela- noma, câncer de mama triplo negativo e tumores sólidos avançados ou metastáticos. Tremelimumab (CP-675,206; Astrazeneca) é um anti- corpo monoclonal totalmente humano contra CTLA-4 que tem sido es- tudado em ensaios clínicos para uma série de indicações, incluindo: mesotelioma, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de mama, cân- cer de pulmão e câncer pulmonar de célula não pequena, pancreatic ductal adenocarcinoma, câncer pancreático, câncer de células germi- nativas, câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, carcino- ma hepatocelular, câncer de próstata, câncer do endométrio, câncer metastático no fígado, câncer de fígado, linfoma de células B grandes, câncer de ovário, câncer cervical, câncer anaplásico de tireoide metas- tático, câncer urotelial, câncer de trompa de Falópio, mieloma múltiplo, câncer de bexiga, sarcoma de tecido mole, e melanoma. AGEN-1884 (Agenus) é um anticorpo anti-CTLA4 que está sendo estudado em en- saios clínicos de Fase 1 para tumores sólidos avançados (NCT02694822).
[00943] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica-
ção é um inibidor da mucina de imunoglobulina de células T contendo proteína-3 (TIM-3). Os inibidores de TIM-3 que podem ser usados na presente invenção incluem TSR-022, LY3321367 e MBG453. TSR-022 (Tesaro) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em tumo- res sólidos (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) é um anticorpo anti- TIM-3 que está sendo estudado em tumores sólidos (NCT03099109). MBG453 (Novartis) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estuda- do em doenças malignas avançadas (NCT02608268).
[00944] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica- ção é um inibidor do imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM, ou TIGIT, um receptor imune em certas células T e células NK. Os inibidores de TIGIT que podem ser usados na presente invenção incluem BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); e anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT03119428).
[00945] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica- ção é um inibidor do Gene-3 de Ativação de Linfócito (LAG-3). Os ini- bidores de LAG-3 que podem ser usados na presente invenção inclu- em BMS-986016 e REGN3767 e IMP321. O BMS-986016 (Bristol- Myers Squibb), um anticorpo anti-LAG-3, está sendo estudado em glioblastoma e gliossarcoma (NCT02658981). REGN3767 (Regene- ron), é também um anticorpo anti-LAG-3, e está sendo estudado em doenças malignas (NCT03005782). IMP321 (Immutep S.A.) é uma proteína de fusão LAG-3-Ig, sendo estudada em melanoma (NCT02676869); adenocarcinoma (NCT02614833); e câncer de mama metastático (NCT00349934).
[00946] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de OX40. Os agonistas de OX40 que estão sendo estudados em testes clínicos incluem PF- 04518600/PF-8600 (Pfizer), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em câncer renal metastático (NCT03092856) e cânceres avançados e ne- oplasias (NCT02554812; NCT05082566); GSK3174998 (Merck), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em ensaios de câncer Fase 1 (NCT02528357); MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em tumores sólidos avançados (NCT02318394 e NCT02705482); MEDI6469, um anticorpo anti-OX40 agonístico (Me- dimmune/AstraZeneca), em pacientes com câncer colorretal (NCT02559024), câncer de mama (NCT01862900), câncer de cabeça e pescoço (NCT02274155) e câncer de próstata metastático (NCT01303705); e BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb) um anticorpo anti-OX40 agonístico, em tumores avançados (NCT02737475).
[00947] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de CD137 (também chama- dos 4-1BB). Agonistas de CD137 que estão sendo estudados em tes- tes clínicos incluem utomilumab (PF-05082566, Pfizer) um anticorpo anti-CD137 agonístico, em linfoma de célula B grande difuso (NCT02951156) e em tumores avançados e neoplasms (NCT02554812 e NCT05082566); urelumab (BMS-663513, Bristol- Myers Squibb), um anticorpo anti-CD137 agonístico, em melanoma e câncer de pele (NCT02652455) e glioblastoma e gliosarcoma (NCT02658981).
[00948] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de CD27. Agonistas de CD27 que estão sendo estudados em testes clínicos incluem varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics) um anticorpo anti-CD27 agonístico, em câncer de cabeça e pescoço de célula escamosa, carcinoma ova- riano, câncer colorretal, câncer de célula renal, e glioblastoma (NCT02335918); linfomas (NCT01460134); e glioma e astrocitoma (NCT02924038).
[00949] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas do receptor do fator de necro- se tumoral induzido por glicocorticoides (GITR). Agonistas de GITR que estão sendo estudados em testes clínicos incluem TRX518 (Leap Therapeutics), um anticorpo anti-GITR agonístico, em melanima ma- ligno e outros tumores sólidos malignos (NCT01239134 e NCT02628574); GWN323 (Novartis), um anticorpo anti-GITR agonísti- co, em tumores sólidos e linfoma (NCT 02740270); INCAGN01876 (Incite/Agenus), um anticorpo anti-GITR agonístico, em tumores avan- çados (NCT02697591 e NCT03126110); MK-4166 (Merck), um anti- corpo anti-GITR agonístico, em tumores sólidos (NCT02132754) e MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), uma molécula ligante de GITR hexamérico agonístico com um domínio Fc de IgG1 humana, em tumo- res sólidos avançados (NCT02583165).
[00950] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas coestimuladores de célula T induzível (ICOS, também conhecidos como CD278). Agonistas ICOS que estão sendo estudados em testes clínicos incluem MEDI-570 (Me- dimmune), um anticorpo anti-ICOS agonístico, em linfomas (NCT02520791); GSK3359609 (Merck), um anticorpo anti-ICOS ago- nístico, em Fase 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), um anticorpo anti-ICOS agonístico, em Fase 1 (NCT02904226).
[00951] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores do receptor semelhante à IgG exterminadora (KIR). Inibidores KIR que estão sendo estudados em testes clínicos incluem lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Phar- ma/Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-KIR, em leucemias (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), mi- eloma múltiplo (NCT02252263), e linfoma (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) e, mieloma (NCT01222286 e NCT01217203); e IPH4102 (Innate Pharma), um anticorpo anti-KIR que se liga a três domínios da cauda citoplasmática longa (KIR3DL2), em linfoma (NCT02593045).
[00952] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem Inibidores de CD47 da interação entre CD47 e proteína alfa reguladora de sinal (SIRPa). Os inibidores de CD47/SIRPa que estão sendo estudados em testes clínicos incluem ALX-148 (Alexo Therapeutics), uma variante antagonista de (SIRPa) que se liga a CD47 e impede a sinalização mediada por CD47/SIRPa, na fase 1 (NCT03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), uma proteína de fusão recombinante solúvel criada pela ligação do domínio de ligação de CD47 N-terminal de SIRPa com o domínio Fc de IgG1 humano, atua ligando CD47 humano, e impedindo-o de liberar seu sinal de "não comer" para macrófagos, está em ensaios clínicos em Fase 1 (NCT02890368 e NCT02663518); CC-90002 (Celgene), um anticorpo anti-CD47, em leucemias (NCT02641002); e Hu5F9-G4 (For- ty Seven, Inc.), em neoplasmas colorretais e tumores sólidos (NCT02953782), leucemia mieloide aguda (NCT02678338) e linfoma (NCT02953509).
[00953] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CD73. Inibidores de CD73 que estão sendo estudados em testes clínicos incluem MEDI9447 (Medimmune), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCT02503774); e BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCT02754141).
[00954] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de proteínas de genes esti- muladores de interferon (STING, também conhecidos como proteína transmembrana 173, ou TMEM173). Agonistas de STING que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MK-1454 (Merck), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, em linfoma (NCT03010176);
e ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), um dinucleotídeo cí- clico sintético agonístico, em Fase 1 (NCT02675439 e NCT03172936).
[00955] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CSF1R. Inibidores de CSF1R que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem pexi- dartinib (PLX3397, Plexxikon), um inibidor de molécula pequena CSF1R, em câncer colorretal, câncer pancreático, cânceres metastáti- cos e avançados (NCT02777710) e melanoma, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de cabeça e pescoço de célula escamosa, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e câncer ovariano (NCT02452424); e IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), um anticorpo anti- CSF-1R, em câncer pancreático (NCT03153410), melanoma (NCT03101254), e tumores sólidos (NCT02718911); e BLZ945 metila- mida de ácido (4-[2((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexilamino)-benzotiazol-6- iloxil]-piridina-2-carboxílico, Novartis), um inibidor oralmente disponível de CSF1R, em tumores sólidos avançados (NCT02829723).
[00956] Inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores do receptor NKG2A. Os inibi- dores do receptor NKG2A que estão sendo estudados em ensaios clí- nicos incluem monalizumab (IPH2201, Innate Pharma), um anticorpo anti-NKG2A, em neoplasmas de cabeça e pescoço (NCT02643550) e leucemia linfocítica crônica (NCT02557516).
[00957] Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verifica- ção imunológico é selecionado de nivolumab, pembrolizumab, ipilimu- mab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, ou pidilizumab.
EXEMPLIFICAÇÃO Abreviações Ac: acetila AcOH: ácido acético ACN: acetonitrila Ad: adamantila AIBN: bisisobutironitrila de 2,2'-azo Anid: anidroso Aq: aquoso B2Pin2: bis (pinacolato)diboro-4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila BH3: Borano Bn: benzila Boc: terc-butoxicarbonila Boc2O: dicarbonato de di-terc-butila BPO: peróxido de benzoíla n BuOH: n-butanol CDI: carbonildi-imidazol COD: ciclo-octadieno d: dias DABCO: 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano DAST: trifluoreto de dietilaminossúlfur dba: dibenzilidenoacetona DBU: 1,8-diazobiciclo[5,4.0]undec-7-eno DCE: 1,2-dicloroetano DCM: diclorometano DEA: dietilamina DHP: di-hidropirano DIBAL-H: hidreto de di-isobutilalumínio
DIPA: di-isopropilamina DIPEA ou DIEA: N,N-di-isopropiletilamina DMA: N,N-dimetilacetamida DME: 1,2-dimetoxietano DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida DMP: periodinano de Dess-Martin DMSO-dimetil sulfóxido DPPA: difenilfosforil azida dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC ou EDCI: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida ee: excesso enantiomérico ESI: ionização por eletrovaporização EA: acetato de etila EtOAc: acetato de etila EtOH: etanol FA: ácido fórmico h ou hrs: horas HATU: hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio HCl: ácido hidroclórico HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho HOAc: ácido acético IBX: ácido 2-iodoxibenzoico IPA: álcool isopropílico KHMDS: hexametildisilazido de potássio K2CO3: carbonato de potássio LAH: hidreto de alumínio de lítio LDA: di-isopropilamida de lítio m-CPBA: ácido meta-cloroperbenzoico M: molar MeCN: acetonitrila MeOH: metanol Me2S: sulfeto de dimetila MeONa: metilato de sódio MeI: iodometano min: minutos mL: mililitros mM: milimolar mmol: milimoles MPa: mega pascal MOMCl: clorometil éter de metila MsCl: cloreto de metanossulfonila MTBE: terc-butil éter de metila nBuLi: n-butil-lítio NaNO2: nitrito de sódio NaOH: hidróxido de sódio Na2SO4: sulfato de sódio NBS: N-bromossuccinimida NCS: N-clorossuccinimida NFSI: N-Fluorobenzenossulfonimida NMO: N-óxido de N-metilmorfolina NMP: N-metilpirrolidina RMN: Ressonância Magnética Nuclear o C: graus Celsius Pd/C: Paládio sobre carbono Pd(OAc)2: Acetato de paládio PBS: salina tamponade por fosfato PE: éter de petróleo
POCl3: oxicloreto de fósforo PPh3: trifenilfosfina PyBOP: hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio Rel: relativa R.T. ou rt: temperatura ambiente sat: saturado SEMCl: clorometil-2-trimetilsililetil éter SFC: cromatografia de fluido supercrítico SOCl2: dicloridrato de enxofre tBuOK: terc-butóxido de potássio TBAB: brometo de tetrabutilamônio TBAI: iodeto de tetrabutilamônio TEA: trietilamina Tf: trifluorometanossulfonato TfAA, TFMSA ou Tf2O: anidrido trifluorometanossulfônico TFA: ácido trifluoracético TIPS: tri-isopropilsilila THF: tetra-hidrofurano THP: tetra-hidropirano TLC: cromatografia em camada fina TMEDA: tetrametiletilenodiamina pTSA: ácido para-toluenossulfônico wt: peso Xantphos: 4,5-bis(difenilphosphino)-9,9-dimetilxanthene Métodos Sintéticos Gerais
[00958] Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como limitações sobre a mesma. As tem- peraturas são fornecidas em graus centígrados. Se não for menciona- do de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materi- ais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exem- plo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, EM, IR, RMN. Abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.
[00959] Todos os materiais de partida, blocos de construção, rea- gentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisado- res utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção es- tão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Hou- ben-Weila 4ª Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volu- me 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por aqueles versados na técnica como mostrado nos exemplos a seguir.
[00960] Todas as reações são realizadas sob nitrogênio ou argônio, a menos que de outro modo estabelecido.
[00961] A RMN de próton (1H RMN) é conduzida em solvente deu- terado. Em certos compostos descritos no presente documento, um ou mais desvios de 1H se sobrepõem aos sinais de solvente de proteção residual; estes sinais não foram reportados no experimental fornecido no presente documento a seguir. Tabela 5: Instrumentos Analíticos LCMS Shimadzu UFLC MS: LCMS-2020 Agilent Technologies 1200 series MS: Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200 series MS: LC/MSD VL RMN BRUKER AVANCE III/400; Frequência (MHz)
400.13; Núcleo: 1H; Número de Transientes: 8 Prep-HPLC Sistemas Gilson GX-281: instrumentos GX-A, GX-B, GX-C, GX-D, GX-E, GX-F, GX-G e GX-H GCMS SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra
Analytical cSFC Agilent Technologies 1290 Infinity Prep-cSFC Waters SFC Prep 80
[00962] Para dados de LCMS acídica: LCMS foi registrada em um LC/MSD Agilent 1200 Series ou Shimadzu LCMS2020 equipado com ionização por eletrovaporização e detector quádruplo de EM [ES+ve para fornecer MH+] e equipado com Chromolith Flash RP-18e 25*2,0 mm, eluindo com 0,0375 % em volume de TFA em água (solvente A) e 0,01875 % em volume de TFA em acetonitrila (solvente B). Outra LCMS foi registrada em um Agilent 1290 Infinity RRLC ligado com de- tector de massa Agilent 6120. A coluna usada foi BEH C18 50*2,1 mm, 1,7 mícron. O fluxo de coluna foi de 0,55 ml /min e a fasemóvel doram usados (A) Acetato de amônio a 2 mM em ácido fórmico a 0,1% em Água e (B) ácido fórmico a 0,1 % em Acetonitrila.
[00963] Para os dados de LCMS básica: LCMS foi registrada em um Agilent 1200 Series LC/MSD ou Shimadzu LCMS 2020 equipado com ionização por eletrovaporização e detector de EM quáduplo [ES+ve para fornecer MH+] e equipado com colunas Xbridge C18,
2.1X50 mm embaladas com sílica revestida com C18 de 5 mm ou co- lunas Kinetex EVO C18 2,1X30mm embaladas com sílica revestida com C18 de, eluindo com 0,05 % em volume de NH3·H2O em água (solvente A) e acetonitrila (solvente B).
[00964] Método analítico de HPLC: HPLC foi realizada em X Bridge C18 150*4,6 mm, 5 mícron. Fluxo de coluna foi de 1,0 ml /min e fase móvel foram usados (A) amônia a 0,1 % em água e (B) amônia a 0,1 % em acetonitrila.
[00965] Método Analítico de HPLC prep: O composto foi purificado em Shimadzu LC-20AP e detector de UV. A coluna usada foi X- BRIDGE C18 (250*19) mm, 5μ. Fluxo de coluna foi de 16,0 ml/min. Fase móvel foram usados (A) Ácido Fórmico a 0,1% em água e (B) Método ácido de Acetonitrila usou (A) bicarbonato de amônio a 5 mM e 0,1% de NH3 em Água e (B) Acetonitrila ou (A) Hidróxido de Alumínio a 0,1% em Água e (B) Acetonitrila. Os espectros de UV foram registra- dos a 202nm & 254nm.
[00966] Método de RMN: os espectros de 1H NMR foram registra- dos em um Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe (BBFO). Os desvios químicos são repostados em parte-por-milhão.
[00967] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalida- des exemplares, os compostos são preparados de acordo com os se- guintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os méto- dos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os com- postos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como descrito no presente documento. INTERMEDIÁRIO: 1,6-naftiridin-2-amina (Intermediário M) Legendas: fosforil azida de difenila - em dioxano Etapa 1 -(1,6-naftiridin-2-il)carbamato de terc-butila
[00968] A uma solução agitada de ácido 1,6-naftiridina-2-carboxílico (20,0 g, 114 mmols) em t-BuOH (200 mL) foram adicionados Et3N (16 mL, 114 mmols) e fosforil azida de difenila (37,0 g, 137 mmols) respec- tivamente em rt. A mistura resultante em seguida aquecida para 80 °C e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi evaporada cuidadosa- mente sob vácuo, diluída com água gelada e o sólido resultante foi co- letado por filtração. O sólido foi tratado com etanol quente e novamen- te filtrado e secado sob vácuo para fornecer (1,6-naftiridin-2- il)carbamato de terc-butila como um sólido marrom claro (13,1 g, 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,62 (s, 1H), 1,50 (s, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 246,2 (M+H)+ Etapa 2 - 1,6-naftiridin-2-amina
[00969] A uma solução agitada de (1,6-naftiridin-2-il)carbamato de terc-butila (4,37 g, 17,8 mmols) em MeOH: DCM (40 mL, relação 3:1) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (15 mL) a 0 °C. A mistura de rea- ção resultante foi deixada aquecer para rt e agitada durante 18 h. A mistura de reação foi em seguida evaporada sob vácuo e diluída com 30 mL de água. Solução de NaHCO3 saturada (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída usando EtOAc (2 x 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sob vácuo para fornecer 1,6-naftiridin-2-amina como um sólido branco (2,45 g, 94 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (bs, 2H), 7,45 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H); LCMS (ESI+) m/z 146,4 (M+H)+. Ácido (6-((1,6-naftiridin-2-il)amino)-4-(ciclopropilamino)nicotínico (In- termediário N) Etapa 1 - 6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotinato de metila
[00970] A uma solução agitada de 4,6-dicloronicotinato de metila (10,0 g, 48,5 mmols) em DMA (80 mL) foram adicionados DIPEA (6,6 mL, 48,5 mmols) e ciclopropilamina (3,7 mL, 53,0 mmols) em rt. A mis- tura resultante em seguida aquecida a 90 °C durante 3 h. após 3 h, a mistura de reação foi resfriada para rt e diluída com água gelada. A mistura resultante foi agitada durante 20 min e o precipitado sólido foi coletada por filtração e secada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10% de EtOAc-hexanos) pa- ra fornecer 6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotinato de metila como um sólido branco (9,5 g, 87 %), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 0,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 0,61-0,65 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 227,2 (M+H)+. Etapa 2 - 6-((1,6-naftiridin-2-il)amino)-4-(ciclopropilamino)nicotinato de metila
[00971] A uma solução agitada de 6-cloro-4- (ciclopropilamino)nicotinato de metila (2,5 g, 11,8 mmols) e 1,6- naftiridin-2-amina (1,6 g, 11,76 mmols, Intermediário M) em DMA (50 mL) foram adicionados Xantfos (2,5 g, 4,4 mmols) e Cs2CO3 (5,76 g, 17,60 mmols) e mistura de reação resultante foi desgaseificado usan- do argônio durante 30 min. Em seguida, Pd2(dba)3 (2,0 g, 2,2 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada para rt e água gelada foi adicionada. O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca gel (5% MeOH-DCM) para fornecer 6-((1,6-naftiridin-2-il)amino)-4- (ciclopropilamino)nicotinato de metila como um sólido amarelo (2,2 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58-8,60 (m, 2H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,67-2,70 (m, 1H), 0,99-1,02 (m, 2H), 0,65-0,67 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 336,6 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 6-((1,6-naftiridin-2-il)amino)-4- (ciclopropilamino)nicotínico
[00972] A uma solução agitada de 6-((1,6-naftiridin-2-il)amino)-4- (ciclopropilamino)nicotinato de metila (1,6 g, 1,8 mmols) em meta- nol:água (30 mL, relação de 1:1) foi adicionado NaOH (0,36 g, 5 mmols) em rt. A mistura de reação resultante foi em seguida aquecida a 70 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo e o sólido resultante foi triturado usando acetato de etila e coletado por filtração. O sólido foi tomado em água e o pH foi ajustado para 6-7 usando HCl diluído e o sólido resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer ácido 6-((1,6-naftiridin- 2-il)amino)-4-(ciclopropilamino)nicotínico como um sólido amarelo es- curo (0,55 g, 78 %). LC-EM (ESI+) m/z 322,6 (M+H)+ 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona (Intermediário R) Etapa 1 - Ácido 5-amino-2-(4-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoico
[00973] A uma solução agitada de 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (25 g, 150 mmols, CAS# 652-39-1) em DMF (100 mL) foi adicionada L- glutamina (22 g, 150 mmols) em rt. A mistura de reação resultante foi aquecida para 90 °C e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida evaporada sob pressão reduzida, transferida em solução de HCl aquosa a 4 N e a mistura resultante foi agitada durante 36 h em rt. O precipitado sólido foi em seguida filtrado, lavado com água resfriada e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 5-amino-2-(4- fluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoico como um sólido branco (28 g, 63%). LC-EM (ESI+) m/z 295 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona
[00974] A uma solução agitada de ácido 5-amino-2-(4-fluoro-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoico (28 g, 95 mmols) em acetonitrila (200 mL) foram adicionados CDI (19 g, 110 mmols) e DMAP (0,14 g,
1,1 mmols) em rt. A mistura de reação resultante em seguida foi aque- cida para 90 °C e agitada durante 5 h. A mistura de reação foi em se- guida evaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel (2% MeOH-DCM) para fornecer 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo (12 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 11,16 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 5,19-5,14 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H). 3-dibenzilamino)-2-fluoro-propan-1-ol (Intermediário AH) Etapa 1 - 2-(dibenzilamino)-3-hidróxi-propanoato de metila
[00975] A uma mistura de 2-amino-3-hidróxi-propanoato de metila (15,0 g, 96,4 mmols, sal de HCl) e brometo de benzila (36,3 g, 212 mmols, 25,2 mL) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio (66,6 g, 482 mmols). A mistura foi agitada em rt durante 12 h. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e lavada com acetonitri- la. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (16,1 g, 56% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,39 - 7,28 (m, 8H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 4,8, 6,0 Hz, 1H), 3,84- 3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (d, J = 14,4Hz, 2H), 3,40 - 3,30 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 300,1 (M +H)+. Etapa 2 - 3-(dibenzilamino)-2-fluoro-propanoato de metila
[00976] A uma solução de 2-(dibenzilamino)-3-hidróxi-propanoato de metila (5,00 g, 16,7 mmols) em THF (20,0 mL) foi adicionada uma solução de DAST (3,23 g, 20,0 mmols, 2,65 mL) em THF a 10 mL. A mistura de reação foi agitada em rt durante 1 h. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi extinta pela adição de água gelada (50 mL) seguida por acetato de etila (200 mL). A mistura foi rapidamente agitada e NaHCO3 sólido foi adicionada até a efervescência cessar. As camadas foram em seguida separadas e a camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (2 X 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (3,63 g, 72% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,25 (m, 10H), 5,19 - 5,01 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,77 - 3,71 (s, 3H), 3,57 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,16 - 2,96 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 302,1(M +H)+. Etapa 3 - 3-(dibenzilamino)-2-fluoro-propan-1-ol
[00977] A uma solução de boroidreto de lítio (50,6 mg, 2,3 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de 3-(dibenzilamino)-2- fluoro-propanoato de metila (500 mg, 1,66 mmols) em THF (10 mL) a - 15 °C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer para rt e foi agitada durante 4 h. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) gota a gota, e em seguida ex- traída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o compos- to do título (2,70 g, 96% de produção) como um óleo branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,44- 7,28 (m, 10H), 4,76 - 4,58 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 4H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,11 - 3,08 (m, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 274,1 (M +H)+. Ácido 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]oxiacético (In-
termediário CA) Legenda: piridina Etapa 1 - 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-hidróxi-isoindolina-1,3-diona
[00978] A uma solução de 4-hidroxiisobenzofuran-1,3-diona (20,0 g, 122 mmols) em piridina (100 mL) foi adicionada 3-aminopiperidina-2,6- diona (20,0 g, 122 mmols, sal de HCl). A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e agitada durante 16 h. A mistura foi em seguida filtrada e a massa de filtro foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (24,8 g, 74% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 297,0 (M+Na)+. Etapa 2 - 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]oxiacetato de terc-butila
[00979] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-hidróxi- isoindolina-1,3-diona (20 g, 72,9 mmols) e 2-cloroacetato de terc-butila (16,5 g, 109 mmols) em DMF (50 mL) foram adicionados Ag2O (16,9 g, 72,9 mmols), K2CO3 (25,2 g, 182 mmols) e KI (1,21 g, 7,29 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 12 h. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (40 mL) e extraído com DCM (2 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (2,40 g, 8,5% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,84- 7,78 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,52 - 2,50 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). Etapa 3 - Ácido 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]oxiacético
[00980] A uma mistura de 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]oxiacetato de terc-butila (2,40 g, 6,18 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (61,5 g, 539 mmols). Em seguida, a mistura de reação foi agitada em rt durante 12 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,10 g, 90% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,64- 2,53 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 332,9 (M+H)+. (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (Intermediário CB)
Legenda: tolueno Etapa 1 -(S)-3,3-dimetiltetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona
[00981] A uma mistura de (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (200 g, 1,74 mol) e 2,2-dimetoxipropano (517 g, 4,97 mol) em tolueno (2,4 L) foi adicionado TsOH.H2O (13,2 g, 69,5 mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada a 120 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e diluída com EA (5L). A mistura foi lavada com solução de NaOH a 1N (2L) e extraída com EA (8 x 1L). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com PE (200 mL) para fornecer o composto do título (200 g, 74% de produção) como um cristal marrom escuro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). Etapa 2 -(S)-3,3-dimetil-5-((trimetilsilil)óxi)-1,3,7,7a-tetraidropirrolo[1,2- c]oxazol
[00982] A uma solução de DIPA (119 g, 1,18 mol) em THF (1,3 mL) foi adicionada n-BuLi (2,5 M, 433 mL) a -25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min. Em seguida, a mistura de reação foi reafriada para -70 °C. Uma solução de (S)-3,3-dimetiltetraidropirrolo[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (140 g, 902 mmols) em THF (500 mL) foi adiciona- da gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -60 °C durante 5 min. Em seguida, TMSCl (127 g, 1,17 mmols) foi adicionado gota a gota a - 60 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para -10 °C e agitada durante 25 min. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com hexano (1 L), filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (140 g, 68% de produção) como um óleo incolor. O produto estava instável e foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 (7aS)-3,3-dimetil-1,7a-diidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
[00983] A uma mistura de (S)-3,3-dimetil-5-((trimetilsilil)óxi)- 1,3,7,7a-tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol (140 g, 616 mmols) e metil carbo- nato de alila (107 g, 923 mmols) em THF (1,4 L) foi adicionado Pd(OAc)2 (41,5 g, 185 mmols). A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante 8 h sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 5:1) para fornecer o composto do título (30 g, 32% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,49 (m, 1H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Etapa 4-(7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetiltetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)- ona
[00984] A uma mistura de bromocobre-metilsulfanilmetano (14,1 g, 68,6 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado EtMgBr (3 M, 45,7 mL) a -10 °C gota a gota. Em seguida, a mistura de reação foi reafriada para -70 °C e TMSCl (7,45 g, 68,6 mmols) foi adicionado gota a gota duran- te 15 min. A mistura de reação foi em seguida agitada a -70 °C durante mais 15 min. Em seguida, uma solução de (7aS)-3,3-dimetil-1,7a- diidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (6,00 g, 27,4 mmols) em THF (20 mL)
foi adicionada gota a gota durante 10 min. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 min. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em solução de NH4Cl saturada resfriada (100 mL) e extraída com EA (3 X 500 mL). A camada combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 3:1) para fornecer o composto do título (3 g, 60% de produção). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,34 (td, J = 6,4, 9,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,4, 9,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,37 - 1,27 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 5 - (6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetiltetraidropirrolo[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona
[00985] Uma solução de (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetil-1,6,7,7a- tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (2,5 g, 13,6 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada a -78 °C com LiHMDS (1 M, 15,0 mL) e a mistura foi mantida durante 0,5 h a -78 °C. Uma solução de NFSI (5,60 g, 17,8 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi man- tida a aproximadamente -78° C durante 0,5 h. Em conclusão, o sólido precipitado foi filtrado e lavado com THF (20 mL). O filtrado foi concen- trado em vácuo a um resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 10:1). Em seguida, o resíduo foi repurificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (575 mg, 21% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CD3CN) δ 4,89 - 4,73 (m, 1H), 4,42 (td, J = 6,4, 10,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,4, 10,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,33 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,44- 1,37 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 6 -(6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetiltetraidropirrolo[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona
[00986] A uma solução de diisopropilamina (322 mg, 3,18 mmols) em tolueno (5 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 1,26 mL) gota a gota a -30 °C. A mistura foi mantida a -30 °C durante mais 30 min, em segui- da uma solução de (6R,7S,7aS)-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetil-1,6,7,7a- tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (575 mg, 2,86 mmols) em tolueno (2 mL) foi adicionada gota a gota a -78 °C durante 2 h. Após a adição ser concluída, a mistura foi mantida a -78° C durante mais 30 min antes de uma solução de BHT (1,30 g, 5,91 mmols) em tolueno (2 mL) ter sidoi adicionada gota a gota durante 0,5, mantendo a temperatura interna abaixo de - 65° C. Após a adição ser concluída, a mistura foi mantida a -78° C durante 5 min. A mistura foi em seguida aquecida para rt e agi- tada durante 2 hrs. Em conclusão, a reação foi extinta com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 10:1) para fornecer o composto do título (244 mg, 40% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,36 - 5,15 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,42 - 1,32 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 202,1 (M+H)+. Etapa 7 -(3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[00987] (6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetil-1,6,7,7a- tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (330 mg, 1,64 mmols) em acetonitri- la (1,5 mL) e H2O (0,15 mL) foi tratado com TFA (37,4 mg, 328 umol). A mistura foi aquecida para ~65 °C durante 1 h, e mantida naquela temperatura durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado em fase reversa para fornecer o composto do título (230 mg, 91% de produção). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,59 (s,, 1H), 4,80 (dd, 1H), 3,69-3,83 (m, 2H), 3,52-3,64 (m,
1H), 3,48 (br, s, 1H), 2,27-2,52 (m, 1H), 1,57-1,73 (m, 1H), 1,49 (dt, 1H), 1,04 (t, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 162,1 (M+H)+ 7-metóxi-1-oxo-1,2-diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Intermediário CC) Legenda: acetona Etapa 1 -4-iodo-3-metoxibenzoato de metila
[00988] A uma solução de ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzoico (25,0 g, 94,7 mmols) em acetona (350 mL) foram adicionados K2CO3 (52,4 g, 379 mmols) e CH3I (53,8 g, 379 mmols). A mistura de reação foi agita- da a 50 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido com acetato de etila (150mL) e lavado com água (150 mL). A fase orgânica foi secada so- bre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (24,5 g, 89% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). Etapa 2 - ácido 4-iodo-3-metoxibenzoico
[00989] A uma solução de 4-iodo-3-metóxi-benzoato de metila (3,00 g, 10,3 mmols) em uma mistura de metanol (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,29 g, 30,8 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo para remover o metanol. A fase aquosa foi acidifi- cada com solução de HCl a 2N até o pH = 2, e filtrada. A massa de fil- tro foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (2,70 g, 95% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 13,21 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Etapa 3 - N-(2,2-dimetoxietil)-4-iodo-3-metoxibenzamida
[00990] A uma mistura de ácido 4-iodo-3-metóxi-benzoico (2,3 g, 8,3 mmols), HATU (3,77 g, 9,93 mmols) e DIPEA (3,21 g, 24,8 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionada 2,2-dimetoxietanamina (1,04 g, 9,93 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 1 h. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dilu- ído com água (40mL), acidificado com ácido cítrico, e extraído com EA (3 X 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, fil- trada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia de sílica gel (PE/EA=1/2) para fornecer o composto do título (2,80 g, 93% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 6H). Etapa 4- 6-iodo-7-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona
[00991] Uma mistura de N-(2,2-dimetoxietil)-4-iodo-3-metóxi- benzamida (3,30 g, 9,04 mmols) em H2SO4 concentrado (15 mL) foi agitada a 60 °C durante 0,5 h. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água gelada (200 mL) e extraída com DCM (3 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (2,50 g, 92% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Etapa 5 - 7-metóxi-1-oxo-1,2-diidroisoquinolina-6-carbonitrila
[00992] Uma mistura de 6-iodo-7-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona (2,4 g, 7,97 mmols) e CuCN (2,14 g, 23,9 mmols) em DMF (50 mL) foi agi- tada a 125 °C durante 1 h sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM: MeOH = 10:1 (100 mL), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,40 g, 88% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 5,6, 7,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7- metoxiisoquinolina-6-carbonitrila (Intermediário CD) Legenda: dioxano Etapa 1 - 1-cloro-7-metoxiisoquinolina-6-carbonitrila
[00993] A uma mistura de 7-metóxi-1-oxo-2H-isoquinolina-6- carbonitrila (1,25 g, 6,24 mmols, Intermediário CC) em dioxano (50 mL) foi adicionado POCl3 (3,83 g, 25,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com solução NaHCO3 solução até o pH= 8. A mistura de reação foi em seguida extraída com DCM (3 X 100 mL). A camada combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: DCM = 1:5) para fornecer o composto do título (1,00 g, 60% de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM (ESI+) m/z 219,0 (M+H)+. Etapa 2 - 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7- metoxiisoquinolina-6-carbonitrila
[00994] Uma mistura de 1-cloro-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (50,0 mg, 229 umol) e (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (36,9 mg, 229 umol, Intermediário CB) foi agitada em DMF (1 mL) e resfriada para aproximadamente -10° C. Uma solução de KHMDS (1 M, 503,11 uL) em THF foi em seguida adi- cionada na mistura de reação durante ~15 minutos, mantendo a tem- peratura de reação interna em aproximadamente -10° C. Posterior- mente, a reação foi agitada a -10° C durante aproximadamente mais 30 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NaH2PO4 saturada (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 49% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 344,0 (M+H)+. 4-[3-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol- 1-il]benzoato de metila (Intermediário EB)
Legendas: piridina - dicicloexil-[2-(2,6-dimetilfenil)fenil)fosfano - tolue- no Etapa 1 -4-(3-formil-1H-pirazol-1-il)benzoato de metila
[00995] A uma solução de 1H-pirazol-3-carbaldeído (10,0 g, 104 mmols, CAS# 3920-20-1) e ácido (4-metóxi carbonil-fenil)borônico (22,5 g, 125 mmols, CAS# 99768-12-4) em DCM (50 mL) foram adici- onados Cu(OAc)2 (22,7 g, 125 mmols) e piridina (32,9 g, 416 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 18 horas sob gás de oxi- gênio (balão). Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (12,0 g, 50% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,24- 8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). Etapa 2 -4-(4-bromo-3-formil-1H-pirazol-1-il)benzoato de metila A uma solução de 4-(3-formilpirazol-1-il)benzoato de metila (4,00 g, 17,4 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionada NBS (6,18 g, 34,8 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 1 hora. Em se- guida, a mistura de reação foi aquecida para 50°C e agitada durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por HPLC preparativa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (4,50 g, 82% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 308,9, 310,9 (M+1)+. Etapa 3 -4-(4-bromo-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzoato de metila
[00996] A uma solução de 4-(4-bromo-3-formil-pirazol-1-il)benzoato de metila (1,70 g, 5,50 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionada DAST (7,98 g, 49,5 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi em seguida dei- xada aquecer para rt e agitada durante 5 horas. Na conclusão, a mistu-
ra foi extinta com metanol (30 mL) a 0 °C, em seguida a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1% HCl) para fornecer o composto do título (1,44 g, 78% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 330,9 (M+H)+. Etapa 4 - 4-[3-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol-1-il]benzoato de metila
[00997] 4-[4-bromo-3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila (500 mg, 1,51 mmols), TEA (382 mg, 3,78 mmols), acetonitrila- dicloropaládio (58,8 mg, 227 umol), dicicloroexil-[2-(2,6-dimetóxi fe- nil)fenil]fosfano (93,0 mg, 227 umol) e HBPin (1,93 g, 15,1 mmols) fo- ram tomados em um tubo de micro-ondas em tolueno (10 mL). O tubo selado foi aquecido a 90°C durante 60 minutos sob micro-ondas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (440 mg, 54% de produção) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 379,2 (M+H)+. 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila (Intermediá- rio FW) Legenda: xantfos Etapa 1 - 4-[4-(benzidrilideneamino)-3-(difluorometil)pirazol-1- il]benzoato de metila
[00998] Uma mistura de 4-[4-bromo-3-(difluorometil)pirazol-1- il]benzoato de metila (0,15 g, 453 umol, sintetizado por meio das eta- pas 1 a 2 de Intermediário EB), difenilmetanimina (205 mg, 1,13 mmols), Pd(OAc)2 (20,8 mg, 92,4 umol), Xantfos (26,2 mg, 45,3 umol) e Cs2CO3 (448 mg, 1,38 mmols) em dioxano (3 mL) foi desgaseificado e purgado com N2 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 120 °C durante 3 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada, em seguida H2O (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 X 30 mL). A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel para fornecer o composto do título (0,24 g, 50% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,43 - 7,31 (m, 5H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,12 - 6,82 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,85 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 432,1 (M+H)+. Etapa 2 -4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila
[00999] A uma solução de 4-[4-(benzidrilideneamino)-3- (difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila (215 mg, 498 umol) em THF (2 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 124 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 min. Na conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (0,20 g, 90% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 268,1 (M+H)+. Ácido 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19- oico (Intermediário EN) Legenda: dioxano - tolueno Etapa 1 -(2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001000] A uma solução agitada de 2-(2-(2-(2-
aminoetóxi)etóxi)etóxi)etan-1-ol (1,0 g, 5,2 mmols, CAS# 86770-74-3) e KOH (0,32 g, 5,6 mmols) em 1,4 dioxano (4 mL) e água ( 8 mL) foi adicionado Boc-anidrido (1,24 g, 5,6 mmols) gota a gota a 10 °C. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer para rt e agitada du- rante 16 h. A mistura de reação foi transferida em água gelada e a mis- tura resultante foi extraída usando acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer crude product. O produto cru foi purificado usando cromato- grafia de coluna de sílica gel (8% MeOH-DCM) para fornecer (2-(2-(2- (2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butilade como um óleo incolor (1,2 g, 79%). LC-EM (ESI+) m/z 293,13 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5- azanonadecan-19-oico
[001001] A uma solução agitada de (2-(2-(2-(2- hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (0,38 g, 1,29 mmols) e ácido 2-bromoacetico (0,54 g, 3,8 mmols) em tolueno : THF (1:1, 4 mL) foi adicionado NaOH (0,31 g, 7,7 mmols) a 45 °C. A mistura de reação resultante agitada a 45 °C durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida evaporada, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi acidificada com solução de HCl a 1N. A mistura resultante foi extraída usando DCM (3 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19-oico como um óleo incolor (0,24 g, 53%). LC-EM (ESI+) m/z 351,4 (M+H)+. 4-bromo-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário FT)
Etapa 1 - 4-bromoisobenzofuran-1,3-diona
[001002] Uma solução de ácido 3-bromoftálico (5,00 g, 20,5 mmols, CAS# 116-69-8) em (Ac)2O (20,5 mmols, 20 mL) foi agitada a 120 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi em seguida agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,60 g, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 227,1 (M+H)+. Etapa 2 -4-bromo-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[001003] A uma solução de 4-bromoisobenzofuran-1,3-diona (4,60 g, 20,2 mmols) e 3-aminopiperidina-2,6-diona (3,67 g, 22,2 mmols, HCl, CAS# 24666-56-6) em HOAc (40 mL) foi adicionado KOAc (6,16 g, 62,8 mmols), a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 25 °C e diluída com água gela- da (800 mL), e em seguida agitada a 0 °C durante 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi secada em vácuo para forne- cer o composto do título (6,8 g, 99% de produção) como sólido cinza. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,19 - 7,65 (m, 3H), 5,41 - 4,91 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,05 - 2,85 (m, 1H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,09 (s, 1H). N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (Intermediário GF)
Etapa 1 -4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de isopropoxicarbonila
[001004] A uma solução de ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoico (250 mg, 420 umol, Intermediário FX) em THF (10 mL) foram adicionados TEA (170 mg, 1,68 mmols) e carbonocloridrato de isopropila (128 mg, 1,05 mmols). A mistura foi agitada a -10°C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 90% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 681,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001005] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de isopropoxicarbonila (280 mg, 411 umol) em THF (30,0 mL) e H2O (4,00 mL) foi adicionado NaBH4 (62,2 mg, 1,65 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtO- Ac (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura foi triturada com DCM: PE= 1:5 (30 mL), e filtrada. A massa de filtro foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 83% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 581,3 (M+H)+. Etapa 3 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4- formilfenil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc- butila
[001006] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]- 2-piridil]carbamato de terc-butila (140 mg, 241 umol) em DCM (10,0 mL) foi adicionada DMP (204 mg, 482 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com DCM (30 mL), e lavada com Na2S2O3 saturado (2 X 30 mL) e NaHCO3 satura- do (2 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro- so, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 57% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 579,1 (M+H)+. 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (Intermediário HS) Etapa 1 - 1-benzil-1H-pirazol-3-carbaldeído
[001007] A uma solução de 1H-pirazol-3-carbaldeído (5,00 g, 52,0 mmols, CAS#: 3920-50-1) e BnBr (9,34 g, 54,6 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (42,4 g, 130 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL),
secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel (Éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para fornecer o composto do título (8,00g, 83% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H). Etapa 2 - 1-benzil-3-(difluorometil)-1H-pirazol
[001008] A uma solução de 1-benzilpirazol-3-carbaldeído (5,00 g, 26,9 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado DAST (17,3 g, 107 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 5 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com metanol (30 mL) a 0 °C. Posteriormente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petró- leo: acetato de etila = 20:1) para fornecer o composto do título (3,30 g, 59% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 6,91 - 6,57 (m, 1H), 6,55 - 6,51 (m, 1H), 5,35 (s, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 209,1 (M+H)+. Etapa 3 - 3-(difluorometil)-1H-pirazol
[001009] A uma solução de 1-benzil-3-(difluorometil)pirazol (1,00 g, 4,80 mmols) em metanol (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (0,1 g, 10% de pureza) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 3 vezes. A mistura foi agitada a 40 °C durante 12 hrs sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (470 mg, 83% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,14- 6,82 (m, 1H), 6,52 (s, 1H). Etapa 4- 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol
[001010] A uma solução de 3-(difluorometil)-1H-pirazol (470 mg, 3,98 mmols) em H2SO4 (5 mL) foi cuidadosamente adicionada uma solu- ção de 65% de HNO3 (965 mg, 9,95 mmols) gota a gota a 0 °C. Após agitação durante 10 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 115 °C, e agitada durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi reafriada para 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi despeja- da no (100 mL) gelo, extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (530 mg, 82% de produ- ção). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,41 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,50 - 7,17 (m, 1H), 7,50 - 7,17 (m, 1H). 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5- azahexadecan-16-ila (Intermediário LD)
[001011] A uma solução agitada de(2-(2-(2-(2- hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (8 g, 27,30 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário EN) em DCM (100 mL) foi adicionado TEA (5,52 g, 54,60 mmols) em rt. À reação acima, a mistura foi adicionada gota a gota TsCl (10,51 g, 54,60 mmols) em DCM (5 mL) a 0°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (Éter de petró- leo/EtOAc = 5%-80%) para fornecer o composto do título (10,9 g, 73 %) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI+): m/z 448,3 (M+H)+. 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa- 5-azanonadecan-19-ila (Intermediário ON)
Etapa 1 - bis(4-metilbenzenossulfonato)3,6,9,12-tetraoxatetradecano- 1,14-diila
[001012] A uma mistura de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (10 g, 42 mmols, CAS# 75506-78-4) e TsCl (17,56 g,92,4 mmols) em DCM (200 ml) foi adicionado TEA (17 g, 168 mmols) gota a gota em rt e a mistura foi agitada em rt durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado com água (100 ml x 2), salmoura (100 ml), secado com Na2SO4, e filtrada. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (19,17 g, 83,35 de produção) como um sólido amarelo LC-EM (ESI+): m/z 547,1 (M+H)+. Etapa 2 - bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3,6,9,12- tetraoxatetradecano-1,14-diila
[001013] A uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diila (19,17 g, 35,1 mmols) em DMF (100 ml) foi adicionada NaN3(2,51 g, 38,62 mmols). A mistura foi agi- tada rt durante 2 dias. A mistura foi despejada em água (300 ml) e ex- traída com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml x 3) e salmoura (300 ml), secadas com Na2SO4, e filtradas. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (6,5 g, 44% de produção). LC-EM (ESI+): m/z 418,2 (M+H)+.
Etapa 3 - 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19- ila 4-metilbenzenossulfonato
[001014] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 14-azido- 3,6,9,12-tetraoxatetradecila (10 g, 20,5 mmols), Pd/C (20 %, 1 g), (Boc)2O (6,7 g, 30,6 mmols) e MeOH (200 mL) foi agitada durante a noite em rt sob H2. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. À mistura foi adicionado H2O (200 mL), em seguida ela foi extraída com EA (300 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cro- matografia de coluna (PE/EA = 2/1 a 1/1 a EA) para fornecer 4- metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5- azanonadecan-19-ila (8,2 g, 69 % de produção) como um óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35- 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,17-4,13 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70-3,47 (m, 16H), 3,31-3,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LC-EM (ESI+): m/z 492,7 (M+H)+. N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etóxi]etóxi]-3 - [[(1R)-tetralin-1-il]carbamoil]-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-2,2- dimetil-propil]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-N-metil-carbamato de benzila (Intermediário PF)
Etapa 1 -((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5- azahexadecan-16-il)óxi)-3-(((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila
[001015] A uma solução de ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-hidróxi-3-(((R)- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)- 3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (1,50 g, 2,29 mmols, Intermediário PE) em CH3CN (20 mL) foi adicionada 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecan-16-ila (1,23 g, 2,75 mmols, Inter- mediário LD), e K2CO3 (475 mg, 3,44 mmols). A mistura foi agitada a 82 °C durante a noite. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel eluí- da com DCM/EA=1:1 para fornecer o composto do título (1,64 g, 77%
de produção) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 931,4. Etapa 2 -((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etóxi)etóxi)- 3-(((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin- 2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de benzila
[001016] Uma solução de ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecan-16-il)óxi)-3-(((R)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (1,37 g, 1,47 mmols) em TFA/DCM=10 mL/5 mL foi agitada em rt durante 1 h. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título (900 mg, 74% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 830,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 49,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,56 (m, 4H), 7,35 (s, 5H), 7,16 - 6,71 (m, 7H), 5,29 - 4,58 (m, 8H), 4,06 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,76 - 3,73 (m, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 10H), 3,05 - 2,91 (m, 3H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,61 (m, 3H), 1,91 - 1,50 (m, 4H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,99 (s, 6H), 0,92 (s, 3H). ((S)-1-(((S)-1-cicloroexil-2-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2- il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (Intermediário QD)
Legendas: Reagente de Lawessons - Colidina - dioxano - imidazol Etapa 1 - 2-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
[001017] A uma solução agitada de Boc-D-prolinamida (50,0 g, 234,0 mmols) em CH2CI2 (25 mL) em rt foi adicionada reagente de Lawesson (62,2 g, 140,0 mmols). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida lavada com NaHCO3 (saturado, 500 mL). A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, e secada sobre Na2SO4 anidroso. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluído com uma porcentagem de 0 a 10 de MeOH em gradiente de CH2CI2, para fornecer o composto título (42 g, 78% de produção) co- mo um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H),
9,08 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1H), 3,47 - 3,46 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,27 - 2,09 (m, 1H), 1,92 - 1,65 (m, 3H), 1,37 (m, 9H). Etapa 2 -(S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila
[001018] Bromopiruvato de etila (4,15 g, 21,3 mmols) foi adicionado gota a gota por meio de seringa a uma mistura de 2- carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato (S)-terc-butila (3,5 g, 15,2 mmols) e bicarbonato de potássio (50,5 g, 504 mmols) em 35 mL de dimetoxi- etano a 23°C. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 25 minutos, e em seguida a mistura foi resfriada para 0 °C. Uma mistu- ra de anidrido trifluoroacético (TFAA) (3,19 g, 15,2 mmols, 1 equiv.) e 2,4,6-colidina (2,94 g, 24,3 mmols, 1,6 equiv.) foi em seguida adiciona- da gota a gota por meio de cânula à mistura amarela preparada acima a 0 °C. Após esta adição, mais três porções de TFAA puro (3,19 g, 15,2 mmols, 1 equiv.) e 2,4,6-colidina (2,94 g, 24,3 mmols, 1,6 equiv.) foram preparadas e adicionadas em sequência gota a gota por meio de cânula à mistura de reação amarela a 0° C. A mistura amarela re- sultante foi agitada vigorosamente a 0 °C durante 3 h. em seguida água (1,000 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com diclorome- tano (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl quoso a 0,5 N (100 mL), lavadas com salmoura (100 mL), e seca- das sobre sulfato de sódio anidroso. A solução foi filtrada e concentra- da para fornecer um sólido amarelo claro. Este sólido foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (1:9 a 2:3 de acetato de etila:hexanos) fornecendo um sólido amarelo claro. Este sólido foi tritu- rado com éter (20 mL) para fornecer o composto título como um sólido branco (2,2 g, 44% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2 H), 3,53 - 3,34 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H). LC/MS
(ESI, m/z): [M +1]+ = 327,3. Etapa 3 - Ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4- carboxílico
[001019] Uma solução de 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2- il)tiazol-4-carboxilato de (S)-etila (14,5 g, 44,5 mmols, 1 equiv.) em te- traidrofurano (60 mL) foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (5,33 g, 134,5 mmols, 3 equiv.) em água (40 mL) a 23 °C. A mis- tura resultante foi agitada vigorosamente a 23°C durante 3 h. Em se- guida, a mistura foi concentrada a 20 mL. A mistura concentrada foi resfriada para 0 °C e o pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de HCl concentrada gota a gota. Um porção de sólido branco foi for- mada e o sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto títu- lo como um sólido branco (10,5 g, 74% de produção). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 299,4. Etapa 4 -(S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[001020] Ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4- carboxílico (22,6 g, 75,8 mmols), cloridrato de O,N-dimetilidroxilamina (11,9 g, 122,7 mmols), diisopropil etil amina (45,0 mL, 243 mmols) e HATU (46,2 g, 122,0 mmols) em DMF (200 mL) foram agitados em rt durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta com água, e as ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL×3), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas, fil- tradas e concentradas. O produto cru foi purificado por meio de croma- tografia de coluna em sílica gel, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:1) para fornecer o composto do título como um óleo (23,0 g, 89% de produção). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 342,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,50- 1,20 (d, 9H).
Etapa 5 -(S)-terc-butila2-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)benzoil)tiazol-2- il)pirrolidina-1-carboxilato
[001021] A uma solução de terc-butil (3-iodofenóxi)dimetilsilano (6,9 g, 20,6 mmols) em THF (50 mL) foi adicionada solução de cloreto de isopropilmagnésio (9,27 mL, 2,0 M em THF) gota a gota a -10 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 5 min. Em seguida, esta mistura resultante, que formou iodeto de (3-((terc- butildimetilsilil)óxi)fenil)magnésio, foi adicionada gota a gota por meio de seringa a uma solução do (S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2- il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilade amida de weinreb (3,9 g, 11,4 mmols) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 ° C du- rante 30 min, em seguida, aquecida para rt e agitada durante 4 h. A mistura foi em seguida resfriada para -5 °C e extinta com solução de cloreto de amônio saturada (20 mL). A mistura foi dividida entre água (30 mL) e acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi também extraída com acetato de etila (3x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. A solução seca foi filtrada e concentrada para fornecer um óleo amarelo claro. Este óleo foi purifi- cado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (1:30 a 1:10 acetato de etila:hexanos) fornecendo o composto título como um óleo incolor (5,13 g, 92,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,30-5,19 (m, 1H), 3,66 - 3,41 (m, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,02 - 0,98 (m, 9H), 0,28 - 0,14 (m, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 489,5. Etapa 6 -(S)-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)(2-(pirrolidin-2-il)tiazol-4- il)metanona
[001022] A uma solução de 2-(4-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-
terc-butila (12,0 g, 20,5 mmols) em 1,4-dioxano (60 mL) foi adicionado HCl-dioxano (40 mL) (4 M em dioxano) gota a gota. A mistura de rea- ção foi agitada em rt durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e usada dirteamente sem outra purificação para fornecer sal de HCl (S)-(3-hidroxifenil)(2-(pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)metanona (8,0 g). A uma solução de sal de HCl de (S)-(3-hidroxifenil)(2-(pirrolidin-2- il)tiazol-4-il)metanona (8,00 g, 25,7 mmols) em DCM (80 mL) foi adici- onado imidazol (5,2 g, 57,2 mmols) lentamente a 0° C. Em seguida, TBSCl (3,89 g, 34,3 mmols, em 20 mL DCM) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em rt durante 130 min. A mistu- ra de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (3x 100 mL), lavada com salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de só- dio anidroso. A solução foi filtrada, concentrada, e purificada por cro- matografia de coluna rápida em sílica gel (1:100 a 1:40 metanol / DCM) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (8,0 g, 84% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 6H). Etapa 7 -((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-cicloroexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila
[001023] Em um frasconete de fundo redondo de 250 ml, foram co- locados (S)-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)(2-(pirrolidin-2-il)tiazol-4- il)metanona (7,5 g, 19,3 mmols), ácido (S)-2-((S)-2- (((benzilóxi)carbonil)(metil)amino)propanamido)-2-cicloroexilacetico (9,5 g, 25,1 mmols, Intermediário UU), e 4-metilmorfolina (3,90 g, 38,60 mmols) em EtOAc (100 mL) a 0°C. DMT-MM (6,94 g, 25,1 mmols) foi em seguida adicionado e a solução resultante foi agitada durante 3 h a 0 °C. Em seguida, H2O (40 mL) foi adicionado, e a solu- ção resultante foi extraída com EtOAC (3 x 50 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma soluna de sílica gel eluindo com acetato de eti- la/éter de petróleo (1 :2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. (7,3 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 39,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 5 H), 7,16 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83-3,75 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,33-2,14 (m, 2 H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,07 - 0,89 (m, 14H), 0,22 (s, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 747,6. Etapa 8 -((S)-1-(((S)-1-cicloroexil-2-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2- il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila
[001024] A uma solução agitada de ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-cicloroexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (5,0 g, 6,68 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado TBAF (8,0 mL, 8,0 mmols) em rt. A mistura de reação foi agitada em rt durante 4 h. Em seguida, H2O (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por meio de cromato- grafia de coluna (DCM / EtOAc = 5% - 80%) para fornecer o composto do título (3,2 g, 76% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,26 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 6H), 7,05 (ddd, J = 8,1, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 5,50 - 5,39 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,23 - 2,10 (m,
4H), 1,72 - 1,56 (m, 6H), 1,37 (d, J = 5,2Hz, 3H ), 1,16 - 0,88 (m, 5H); LC-EM (ESI+): m/z 633,5 (M+H)+. N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-[2-[2-[2-[2-(2- aminoetóxi)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]benzoil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-il]-1- cicloroexil-2-oxo-etil]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-N-metil-carbamato de benzil (Intermediário QG) Etapa 1 -((S)-1-(((S)-1-cicloroexil-2-((S)-2-(4-(3-((2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19-il)óxi)benzoil)tiazol-2- il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila
[001025] A uma solução de ((S)-1-(((S)-1-cicloroexil-2-((S)-2-(4-(3- hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de benzila (1,32 g, 2,09 mmols, Intermediário QD) em CH3CN (100 mL) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de 2,2- dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19-ila (1,23 g, 2,51 mmols, Intermediário ON) e K2CO3 (346,4 mg, 2,51 mmols) em rt. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc / éter de petróleo) para fornecer o composto do título (1,68 g, 85% de produção) como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 953,7. Etapa 2 -((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((14-amino-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)óxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-cicloroexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de 2,2,2- trifluoroacetato de benzila
[001026] A uma solução de ((S)-1-(((S)-1-cicloroexil-2-((S)-2-(4-(3- ((2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan-19- il)óxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de benzila (1,4 g, 1,47 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (30 mL) e a mistura de reação foi agitada em rt duran- te 3 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colu- na de fase reversa (ACN / H2O) para fornecer o composto do título (1,2 g, 84% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,33 (s, 1H), 7,90 - 7,68 (m, 3H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,19 (m, 5H), 5,67 - 5,30 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,29 - 4,12 (m, 2H), 4,05 - 3,79 (m, 4H), 3,78 - 3,52 (m, 14H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,57 - 1,95 (m, 4H), 1,85 - 1,46 (m, 6H), 1,40 - 1,29 (m, 3H), 1,27 - 0,86 (m, 5H), LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 852,7. [3-metil-5-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário QI)
Etapa 1 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001027] A uma solução de N-metil-N-(3-prop-2- inoxipropil)carbamato de terc-butila (604 mg, 2,66 mmols, Intermediá- rio PO) e 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (450 mg, 1,33 mmols, Intermediário HN) em DMF (10 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (186 mg, 266 umol), CuI (50,6 mg, 266 umol) e Cs2CO3 (2,17 g, 6,65 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 85% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 5,39 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,18 (m, 2H), 3,62 - 3,44 (m,
2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,80 - 2,59 (m, 7H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 507,1 (M+Na)+. Etapa 2 - Terc-butila N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001028] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (530 mg, 1,09 mmols) em THF (10 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (200 mg, 10 % em peso) e Pd/C (200 mg, 10 % em peso ). A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 Psi) durante 12 hrs. Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 38%-65%, 9 min) para fornecer o com- posto do título (300 mg, 56% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,73 - 2,60 (m, 4H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 389,2 (M + H-100)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-5-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001029] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (50,0 mg, 102 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (40,0 mg, 92% de produção, HCl) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H),6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H),
3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,96 - 2,86 (m, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 4H), 2,56 - 2,52 (m, 3H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 389,2(M+H)+. (S)-7-hidróxi-2-((S)-2-(2-metoxiacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((R)- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3- carboxamida (Intermediário MH) Etapa 1 - Cloridrato de ácido (S)-7-hidróxi-6,8-diiodo-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico
[001030] Para concentrar HCl (780 mL) foi adicionado ácido (S)-2- amino-3-(4-hidróxi-3,5-diiodofenil)propanoico (65 g, 150 mmols, CAS# 18835-59-1), CH2O (37 % em H2O) e DME (65 mL). A mistura foi aquecida para 72 °C lentamente, e em seguida agitada durante a noi- te. À mistura foi adicionada mais 20 mL de CH2O (37 % em H2O), e a reação foi agitada durante mais 4 h a 72 oC. A mistura foi resfriada pa-
ra 0 °C e filtrada. A massa de filtro foi lavada com DME (50 mL) para fornecer sal de HCl de cloridrato de ácido (S)-7-hidróxi-6,8-diiodo- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (32 g, 72 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,34-4,30 (dd, J = 4,8 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 4,14-4,00 (dd, J = 16,4 Hz, J = 40 Hz, 2H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H). LC-EM (ESI+): m/z 482,5 (M+H)+. Etapa 2 - Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi-6,8-diiodo-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico
[001031] Uma mistura de cloridrato de ácido (S)-7-hidróxi-6,8-diiodo- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (20 g, 41,6 mmols0, (Boc)2O (13,6 g, 62,4 mmols), TEA (16,8 g, 166 mmols), H2O (40 mL) e DMF (300 mL) foi agitada durante a noite em rt. À mistura foi adicionado H2O (200 mL), e a solução foi lavada com EA (200 mL). A camada aquosa ajustada com HCl a 1N para pH < 7, em seguida extraída com EA (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por coluna para fornecer ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi-6,8-diiodo- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (15,5 g, 68 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,83-4,67 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,21-4,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,05-3,04 (d, J = 4 Hz, 2H), 1,47-1,40 (d, J = 24,4 Hz, 9H). Etapa 3: Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico
[001032] Uma mistura de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi- 6,8-diiodo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (7 g, 12,8 mmols), Pd/C (10 % em peso, 1,4 g), TEA (2,9 g, 28,3 mmols) e MeOH (100 mL) foi agitada durante a noite em rt sob N2. A mistura foi filtrada para remover Pd/C, concentrada até secura, em seguida H2O (100 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com EA (100 mL). A camada aquosa foi ajustada com HCl a 1N para pH < 7, em seguida extraída com EA (300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada para fornecer ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (3 g, 80 % de produção) co- mo um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58-6,52 (m, 2H), 4,83-4,25 (m, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H), 1,45-1,39 (d, J = 26,4 Hz, 9H). LC-EM (ESI+): m/z 294,4 (M+H)+. Etapa 4 -(S)-terc-butil-7-hidróxi-3-(((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
[001033] A uma mistura de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-hidróxi- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico (32 g, 109 mmols) e (R)- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-amina (19,3 g, 131 mmols, CAS# 23357-46- 2) em DMF (150 mL) foram adicionados HATU (54 g, 142 mmols) e DIPEA (42 g, 328 mmols), e a mistura foi agitada em rt durante 15 min. A solução foi em seguida despejada em água (1500 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada, concen- trada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna (Éter de petróleo / EtOAc= 4 / 1) para fornecer o composto do título (40,2 g, 86,9 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+): m/z 423,1 (M+H)+ Etapa 5 - Cloridrato de (S)-7-hidróxi-N-((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)-1,2,3,4-tetraidroisoquino line-3-carboxamida
[001034] A uma mistura de (S)-terc-butil7-hidróxi-3-(((R)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato (44 g, 104 mmols) em THF (300 mL) foi adicionada HCl a 4N em dioxano (300 mL), e a mistura foi agitada em rt durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produ-
to cru, que foi recristalizado por EA para fornecer o composto do título (33,3 g, 82,0 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+): m/z 323,1 (M+H)+. Etapa 6 -((S)-1-((S)-7-hidróxi-3-(((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila
[001035] A uma mistura de (S)-7-hidróxi-N-((R)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3- carboxamidacloridrato (33,3 g, 92,8 mmols) e ácido (S)-2-((terc-butóxi carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (22,5, 97,4 mmols, CAS# 62963- 35-9) em DMF (400 mL) foram adicionados HATU (42,3 g, 111,3 mmols) e DIPEA (48 g, 371 mmols), e a mistura foi agitada em rt du- rante 1,5 h. A solução foi em seguida despejada em água (2500 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cro- matografia de coluna (Éter de petróleo / EtOAc= 2 / 1) para fornecer o composto do título (21,5 g, 43,9 % de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+): m/z 536,2 (M+H)+. Etapa 7 - Cloridrato de (S)-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-7- hidróxi-N-((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxamida
[001036] A uma mistura de ((S)-1-((S)-7-hidróxi-3-(((R)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila (21,5 g, 40 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (200 mL), e a mis- tura foi agitada em rt durante a noite. A solução foi em seguida despe- jada em NaHCO3 aquoso (1000 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como o sal de HCl (17 g, 97 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+): m/z 436,1 (M+H)+. Etapa 8 -(S)-7-hidróxi-2-((S)-2-(2-metoxiacetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-N-((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxamida
[001037] A uma mistura de cloridrato de (S)-2-((S)-2-amino-3,3- dimetilbutanoil)-7-hidróxi-N-((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxamida (14,4 g, 33 mmols) e ácido 2- methoxiacético (2,97 g, 131 mmols) em DMF (120 mL) foram adicio- nados HATU (15 g, 39,6 mmols) e DIPEA (6,4 g, 49,5 mmols), e a mis- tura foi agitada em rt durante 1 h. A solução foi em seguida despejada em água (1500 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna (Éter de petróleo / EtOAc= 1 / 1) para fornecer o composto do título (14 g, 83,8 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+): m/z 508,2 (M+H)+. ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-hidróxi-3-(((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)carbamoil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (Intermediário PE)
[001038] A uma solução de (S)-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-7- hidróxi-N-((R)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxamida (13,45 g, 30,92 mmols, sintetizado por meio das etapas de 1 a 7 de Intermediário MH), ácido (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)(metil)amino)propanoico (7,70 g, 32,47 mmols, CAS# 21691-41-8) em DMF (150 mL) foram adicionados HOBT (4,59 g, 34,01 mmols), EDCI (6,53 g, 34,01 mmols), e DIPEA (9,97 g, 77,30 mmols) em rt. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 4 h. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. Em segui- da, a mistura foi despejada em H2O (200 mL), extraída com EA (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel eluída com DCM/MEOH=10:1 para fornecer o composto do título (13,7 g, 63% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 655,4. 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5- azatridecan-13-ila (Intermediário UV)
[001039] A uma solução de (2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etil)carbamato de de terc-butila (11g, 44,12 mmols, CAS# 139115-92-7) em DCM (100 mL) foi adicionado Et3N (8,91 g, 88,24 mmols), em seguida TosCl (16,82 g, 88,24 mmols) foi adicionado em porções em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o produto 4-metilbenzenossulfonato de 2,2- dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il como um óleo (17 g, produção de 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,79 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,90 (br s, 1 H), 4,19-4,16 (m, 2 H), 3,72 - 3,68 (m, 2 H), 3,61 - 3,57 (m, 2 H), 3,56 - 3,53 (m, 2 H), 3,50 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,29 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H).
N-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida (Intermediário TJ) Etapa 1 - 5-nitro-1H-indazole-6-carboxilato de metila
[001040] A uma solução de 1H-indazole-6-carboxilato de metil (10,0 g, 56,7 mmols) em H2SO4 (100 mL) foi adicionada uma solução de HNO3 (12,1 g, 125 mmols, 65% de pureza) em H2SO4 (20 mL) a 10 a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada a -10-0°C durante 1 ho- ra. Na conclusão, a mistura foi despejada em gelo/água (1,0 L) lenta- mente. A mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com água (2 X 200 mL). Em seguida, a massa foi coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (11,9 g, 94% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). Etapa 2 - 5-amino-1H-indazole-6-carboxilato de metila
[001041] A uma solução de 5-nitro-1H-indazole-6-carboxilato de meti- la (10,9 g, 49,2 mmols) em MeOH (100 mL) e THF (60 mL) foi adicio- nada uma solução de NH4Cl (26,3 g, 492 mmols) em H2O (100 mL) a 25 °C. Em seguida, Fe (13,7 g, 245 mmols) foi adicionado à mistura em porções a 70 °C, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com EA (200 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi lavado com água (100 mL), e extraída com EA (3 X 100 mL). A camada orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre
Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo ao composto título (7,30 g, 77% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). Etapa 3 - 5-[[6-(trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino]-1H-indazole-6- carboxilato de metila
[001042] A uma solução de 5-amino-1H-indazole-6-carboxilato de metila (7,20 g, 37,6 mmols), ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (6,48 g, 33,9 mmols, CAS# 131747-42-7) e DIPEA (7,35 g, 56,8 mmols) em THF (70 mL) foi adicionado T3P (47,9 g, 44,8 mL, 50 % em peso) lentamente a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0-5°C durante 2 horas. Em conclusão, a reação foi extinta com água resfria- da (0,1 mL). A mistura foi diluída com água (280 mL), e agitada a 25 °C durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com água (30 mL). A massa de filtro foi coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (12,3 g, 99% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). Etapa 4-N-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2H-indazol-5-il]-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida
[001043] A uma solução de 5-[[6-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]amino]-1H-indazole-6-carboxilato de metila (4,00 g, 10,9 mmols) em THF (40 mL) foi adicionada solução de MeMgBr-Et2O (3,0 M, 29,3 mL) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 0 - 25 °C duran- te 16 horas. Em conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl saturado (40 mL) lentamente a 0 - 10 °C. A mistura foi extraída com EA (3 X 40 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (1,50 g, 37% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 1,80 (s, 6H). 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (Intermediário HP) Etapa 1 - 2-bromo-N-metil-6-nitro-anilina
[001044] A uma solução de 1-bromo-2-fluoro-3-nitro-benzeno (40,0 g, 181 mmols, CAS# 58534-94-4) em THF (40 mL) foi adicionado MeNH2 (2 M, 400 mL). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em sat.NaHCO3 (30 mL) e extraída com EA (3 X 200 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (2 X 200 mL), secado com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 g, 95% de produção) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 230,9 (M+H) +. Etapa 2 - 3-bromo-N2-metil-benzeno-1,2-diamina
[001045] A uma mistura de 2-bromo-N-metil-6-nitro-anilina (23,0 g, 99,5 mmols) em EA (300 mL) e H2O (10 mL) foi adicionada AcOH (100 mL). A mistura foi aquecida para 50 °C. Em seguida, Fe (22,2 g, 398 mmols) foi adicionado à mistura reacional e a mistura foi aquecida para 80 °C em torno de 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EA (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (20,0 g, 99% de produção) como óleo vermelho. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 6,73 - 6,70 (m, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,67 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). Etapa 3 -4-bromo-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona
[001046] A uma mistura de 3-bromo-N2-metil-benzeno-1,2-diamina (20,0 g, 99,4 mmols) em ACN (300 mL) foram adicionados CDI (32,2 g, 198 mmols). A mistura de reação foi agitada a 85 °C durante 12 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL), onde um precipitado sólido foi fromado, o qual foi filtrado. O sólido foi lavado com água (1 L) e secado em vácuo para fornecer o composto do título (20,0 g, 88% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 3,55 (s, 3H). Etapa 4 - 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001047] A uma solução de 4-bromo-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona (12,0 g, 52,8 mmols) em THF (300 mL) foi adicionada t-BuOK (7,12 g, 63,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. Subsequentemente, [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3- piperidil]trifluorometanossulfonato (20,1 g, 52,8 mmols, Intermediário IQ) em uma solução de THF (100 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (100 mL), e extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (13,3 g, 55% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 - 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,04- 4,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,93 - 2,77 (m, 1H), 2,62 (dq, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,20 - 2,17 (m, 1H). Etapa 5 - 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[001048] Uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (13,3 g, 29,0 mmols) em um solvente misturado de Tol. (80 mL) e ácido metano sulfônico (40 mL) foi desgaseificado e purgado com N2 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remo- ver tolueno. Ao resíduo foram adicionados 200 mL de água gelada, e em seguida um precipitado sólido branco se formou. A mistura foi fil- trada e a massa filtrada foi coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (7,30 g, 74% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 - 6,93 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H). [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3-piperidil]trifluorometanossulfonato (Intermediário IQ)
Etapa 1 - ácido 5-oxotetraidrofuran-2-carboxílico
[001049] A uma solução de ácido 2-aminopentanodioico (210 g, 1,43 mol, CAS# 617-65-2) em H2O (800 mL) e HCl (12 M, 210 mL) foi adi- cionada uma solução de NaNO2 (147 g, 2,13 mol) em H2O (400 mL) a - 5 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada e em seguida dissolvida em EA (500 mL), fil- trada e lavada com EA (3 X 100 mL). A solução filtrada e lavada foi se- cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 g, cru) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 2,67 - 2,38 (m, 4H) Etapa 2 - N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo-tetraidrofuran-2-carboxamida
[001050] Ao ácido 5-oxotetraidrofuran-2-carboxílico (120 g, 922 mmols) foi adicionado SOCl2 (246 g, 2,07 mol) a 0 °C lentamente. A mistura foi agitada a 85 °C durante 3 hrs, e em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 6 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM seco (1 L) a 0 °C sob N2. Após isso, uma solução de Et3N (187 g, 1,84 mol) e 4-metoxibenzilamina (101 g, 738 mmols) em DCM (400 mL) foi adicionada, em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 3 hrs. Em conclusão, água (600 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 X 300mL). A fase or- gânica combinada foi lavada com HCl a 0,5 M (500 mL), salmoura (500 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título
(138 g, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 6,89 - 6,87 (d, J = 8,0, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,47 - 4,4,36 (m, 2H) 3,81 (s, 3H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,40 - 2,38 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 272,0 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001051] Uma solução de N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo- tetraidrofuran-2-carboxamida (138 g, 553 mmols) em THF anidroso (1500 mL) foi resfriada para -78 °C. Em seguida, t-BuOK (62,7 g, 559 mmols) em uma solução de THF anidroso (1000 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a -40 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl saturado (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 1500 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (128 g, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 1,80 (dq, J = 4,8, 13,1 Hz, 1H). Etapa 4-[1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3- piperidil]trifluorometanossulfonato
[001052] A uma solução de 3-hidróxi-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (43,0 g, 173 mmols) e piridina (27,3 g, 345 mmols) em DCM (500 mL) foi adicionado trifluorometa- nossulfonato de trifluorometilsulfonila (73,0 g, 258 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a -10°C durante 1,5 hora sob N2. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 20:1/8:1) para for- necer o composto do título (45,0 g, 68% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,32 - 5,28 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H). (2-(2-(prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (Intermediário IT)
[001053] A uma solução agitada de (2-(2-hidroxietóxi)etil)carbamato de de terc-butila (2,0 g, 9,74 mmols, CAS #: 139115-91-6) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (0,57 g, 11,70 mmols) a 0 a 5 °C. 3-bromoprop- 1-ina (2,1 ml, 14,62 mmols) foi adicionado gota a gota a 0-5 °C. A mis- tura de reação foi agitada em rt durante 5 h. A mistura de reação resul- tante foi despejada em água congelada (200 ml) e extraída com aceta- to de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi secada so- bre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (2-(2-(prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (2,1 g, 8,97 mmols). LCMS m/z: (ES+) 144,1 (M-99)+. 3-[4-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário HQ)
Legenda: dioxano Etapa 1 - N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001054] A uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 295 umol, Intermediário HP) e N-[2-(2- prop-2-inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (93,5 mg, 384 umol, sin- tetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário CQ) em DMF (5 mL) fo- ram adicionados CuI (5,63 mg, 29,5 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (20,7 mg, 29,5 umol) e TEA (538 mg, 5,32 mmols, 740 uL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos sob micro-ondas. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por HPLC preparativa (coluna: Kromasil 150*25mm*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (55,0 mg, 34% de produção, FA) como sólido marrom. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). LC-
EM (ESI+) m/z 501,4 (M+H)+. Etapa 2 - N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001055] A uma mistura de N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etil]carbamato de terc- butila (50,0 mg, 99.8 umol) em THF (4 mL) foi adicionada Pd/C (15 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (15 mg, 10 % em peso). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 1 hora sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 99% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 505,4 (M+H) +. Etapa 3 - 3-[4-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001056] A uma mistura de N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (50,0 mg, 99,0 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (43,0 mg, 98% de produção, HCl) como óleo inco- lor. LC-EM (ESI+) m/z 405,3 (M+H)+. 4-(4-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4- il)oxazol-4-carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-etila (Intermediário PS) & (1r,4r)- etil-4-(4-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4- il)oxazol-4-carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato (Intermediário PT)
Legenda: separação Etapa 1 -4-(4-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin- 4-il)oxazol-4-carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato de etila
[001057] A uma solução de 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de etila (144 mg, 501 umol, Intermediário PR) e ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol- 4-carboxílico (180 mg, 501 umol, sintetizado por meio das etapas 1 a 4 de Intermediário DF) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (129 mg, 1,00 mmols) e HATU (228 mg, 601 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (195 mg, 61% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 629,3 (M+H)+. Etapa 2 -4-(4-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin- 4-il)oxazol-4-carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-etila & (1r,4r)-etil-4-(4-(2-(2-((terc-
butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato
[001058] Etil-4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato (195 mg, 310 umol) foi também separado por SFC (condição: coluna: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);fase móvel: [0,1%NH3H2O ETOH];B%: 30%-30%,4min;50min) para fornecerum resíduo que foi também purifi- cado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;fase móvel: [água(0,04%NH3•H2O +10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 20%-44%) para fornecer os produtos 4-(4-(2-(2- ((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-etila (33 mg, 17% de produção) como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, CDCl3) 9,05 (s, 1H), 8,58 - 8,48 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 54,8, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (q, J=4,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24- 1,15 (m, 1H), 0,59 - 0,37 (m, 2H), 0,31 - 0,23 (m, 2H), & (1r,4r)-etil-4-(4-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato (80 mg, 41% de produção) como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 54,8, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 3H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 4H), 2,30 - 2,14 (m, 1H), 1,83 (q, J = 3,2, 12,6 Hz, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 1,24- 1,15 (m, 1H), 0,58 - 0,37 (m, 2H), 0,32 - 0,22 (m, 2H). Ácido (1R,4R)-4-(4-(2-(2-((terc-
butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamido)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxílico (Intermediário PU)
[001059] À solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etila (80,0 mg, 127 umol, Intermediário PT) em um solvente misturado de H2O (1 mL) e THF (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (10,7 mg, 255 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 2N (0,2 mL) para pH = 5. Em se- guida, a mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (20 mL), a mistura foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prepara- tiva (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 55%-85%,10min) para fornecer o com- posto do título (70 mg, 91% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 54,8 Hz , 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 4H), 1,91 - 1,86 (m, 2H), 1,77 - 1,73 (m, 4H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 0,59 - 0,50 (m, 2H), 0,30 - 0,27 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 601,3 (M+H)+. 3-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio JF)
Etapa 1 - 3-(3-bromo-2-hidroxifenilamino)-1-(4-metoxibenzil)piperidina- 2,6-diona
[001060] A uma solução de 3-bromo-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6- diona (145 mg, 0,77 mmols, Intermediário LJ) em EtOH (10 mL) foi adicionada 2-amino-6-bromofenol (200 mg, 0,64 mmols) e em rt. A mistura de reação foi aquecida e agitada sob irradiação de micro- ondas a 140 °C durante 25 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromato- grafia de coluna de fase reversa (ACN/H2O com 0,1%TFA) para forne- cer o composto título (80 mg, 30% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 5,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 14,3 Hz, 2H), 4,58 - 4,40 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05 - 2,89 (m, 1H), 2,83 - 2,61 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H). LC-EM (ESI+): m/z 421,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(7-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona
[001061] A uma solução de 3-(3-bromo-2-hidroxifenilamino)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0,19mmols) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de CDI (46mg, 0,284 mmols) em THF (5 mL) em r.t. sob N2. A mistura de reação foi agitada a 35 °C durante 12 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (Éter de petróleo/EtOAc= 2 / 1) para fornecer o composto título (70 mg, 74% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,56 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,89 - 4,70 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H). LC-EM (ESI+): m/z 445,1 (M+H)+. Etapa 3 - 3-(7-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)piperidina-2,6-diona
[001062] A uma solução de 3-(7-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)- il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0,180 mmols) em CH3CN (2 mL) foi adicionada uma solução de CAN (690 mg, 1,26 mmols) em 0,5 mL de água gota a gota em rt. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida extraída com EtOAc (15mL x 2), a camada orgânica lavada com sal- moura, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Pre-TLC (Éter de petró- leo/EtOAc= 1 / 1) para fornecer o composto do título (9,7mg, 17% de produção) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,26 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 2,97 - 2,79 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 1H). LC-EM (ESI+): m/z 325,1 (M+H)+. 3-[7-[3-(2-aminoetóxi)propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário QR)
Legenda: dioxano Etapa 1 - N-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7- il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001063] A uma solução de N-(2-prop-2-inoxietil)carbamato de terc- butila (689 mg, 3,46 mmols) e 3-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il)piperidina-2,6-diona (450 mg, 1,38 mmols, Intermediário JF) em DMF (10 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (194 mg, 276 umol), CuI (52,7 mg, 277 umol) e Cs2CO3 (2,25 g, 6,92 mmols). A reação foi agi- tada a 80 °C durante 3 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (510 mg, 83% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,92 - 6,77 (m, 1H),
5,46 - 5,32 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,12 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 344,1 (M + H - 100)+. Etapa 2 - N-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7- il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001064] A uma solução de N-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-7-il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila (340 mg, 766 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (150 mg, 10 % em peso) e Pd/C (150 mg, 50 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15psi). Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (350 mg, 90% de produção) como sólido cinza. LC-EM (ESI+) m/z 348,1 (M + H-100)+. Etapa 3 - 3-[7-[3-(2-aminoetóxi)propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona
[001065] A uma solução de N-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-7-il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila (70,0 mg, 156 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 99 % de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 348,1(M+H)+. Ácido 4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (In- termediário QT)
Etapa 1 -4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001066] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila (350 mg, 1,22 mmols, Intermediário QS) e ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico (437 mg, 1,22 mmols, Intermediário OM) em DMF (20 mL) foram adicionados DIPEA (471,75 mg, 3,65 mmols) e HATU (555,15 mg, 1,46 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água (40 mL) e agitada durante 20 minutos. A mistura foi filtrada para fornecer o composto do título (420 mg, 52% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,74 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,19 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Etapa 2 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico
[001067] A uma mistura de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (180 mg, 292 umol) em um solvente misturado de THF (16 mL), MeOH (4 mL) e H2O (4 mL) foi adicionada LiOH (21,0 mg, 878 umol). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover MeOH e THF. Em seguida, água (30 mL) foi adicionada à mistura e ajustada para pH = 4-5 com HCl (1 N), e filtrada. A massa de filtro foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (158 mg, 89% de produção, HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 - 6,96 (m, 1H), 4,26 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,14- 1,97 (m, 4H), 1,92 - 1,71 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 2H), 1,17 (s, 2H), 0,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,29 - 0,20 (m, 2H). Etapa 3 - Ácido 4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico
[001068] A uma mistura de ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (120 mg, 200 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (22,8 mg, 200 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 100% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 501,1 (M+H)+. A configuração absoluta dos estereoisômeros foi atribuída randomicamente, o composto tem configuração trans.
Ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxílico (Intermediário OM) Legendas: tris-o-tolilfosfano
[001069] O ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico foi sintetizado por meio das etapas 1 a 4 de Intermediário DF. Ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]benzoico (In- termediário DF)
Legenda: tris-o-tolilfosfano Etapa 1 - N-(4-bromo-2-piridil)-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc- butila
[001070] A uma solução de N-(4-bromo-2-piridil)carbamato de terc- butila (5,0 g, 18,3 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Interme- diário CM) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (1,10 g, 27,5 mmols) a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, bromometilciclopropano (2,97 g, 22,0 mmols) foi adicionado nesta mistura. A mistura de reação foi agi- tada em rt durante 17 h. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (40 mL) e extraída com EA (2 X 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (60 mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (2,7 g, 45% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,22 - 1,15 (m, 1H), 0,57 - 0,50 (m, 2H), 0,28 - 0,23 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxilato de etila
[001071] A uma solução de oxazol-4-carboxilato de etila (1,16 g, 8,25 mmols) e N-(4-bromo-2-piridil)-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc- butila (2,7 g, 8,25 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado tris-o- tolilfosfano (502 mg, 1,65 mmols), Pd(OAc)2 (185 mg, 825 umol) e Cs2CO3 (5,38 g, 16,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 17 h. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para for- necer o composto do título (1,8 g, 56% de produção) como um óleo branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24- 1,16 (m, 1H), 0,56 - 0,50 (m, 2H), 0,28 - 0,24 (m, 2H). Etapa 3 - Ácido 2-[2-terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico
[001072] A uma solução de 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (0,5 g, 1,29 mmols) em um solvente misturado de THF (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH (92,7 mg, 3,87 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 2 h. Na conclusão, a mistura foi acidi- ficada com solução de HCl a 1N até o pH = 3-5, em seguida extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (460 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 304,0 (M-56)+. Etapa 4 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]benzoato de metila
[001073] A uma solução de ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (360 mg, 1,00 mmols) e 4-(4-amino-3-carbamoil-pirazol-1-il)benzoato de metila (443 mg, 1,70 mmols， Intermediário CL) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (647 mg, 5,01 mmols) e HATU (457 mg, 1,20 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 0,5 h. Na con- clusão, a mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com EA (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de sílica gel para fornecer o composto do título (190 mg, 32% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 602,3 (M+H)+. Etapa 5 - ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]benzoico
[001074] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol -4- carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]benzoato de metila (190 mg, 316 umol) em um solvente misturado de THF (3 mL), MeOH (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH (37,8 mg, 1,58 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 17 h. Na conclusão, a mistura foi aci- dificada com solução de HCl a 1N até o pH = 5-7, concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (180 mg, 97% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 588,3 (M+H)+. 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (Intermediário QS)
Etapa 1 -4-metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de metila
[001075] A uma mistura de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metila (1,00 g, 6,32 mmols, CAS# 3618-03-9) em DCM (10 mL) foram adicio- nados TEA (831 mg, 8,22 mmols) e MsCl (1,09 g, 9,48 mmols) a 0 °C, a mistura de reação foi agitada 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi despejada na água gelada (50 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 80% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,91 (t, J = 2,8, 5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,41 - 2,39 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,80 (t, J = 4,4, 9,2 Hz, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001076] A uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (555 mg, 3,40 mmols, Intermediário HS) e 4-metil sulfoniloxiciclohexanocar- boxilato de metila (1,20 g, 5,08 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionada K2CO3 (2,11 g, 15,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi despejada em água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fa- se orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (480 mg, 25% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,25 - 6,96 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 3H), 2,40 (t, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 2,36 - 2,17 (m, 4H), 1,83 (d, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H). Etapa 3 -4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001077] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-
il]ciclohexanocarboxilato de metila (430 mg, 1,42 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 12 horas. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (350 mg, 90 % de produção) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 274,1 (M+H)+. Ácido 4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (In- termediário QT) Etapa 1 -4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001078] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila (350 mg, 1,22 mmols, Intermediário QS) e ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico (437 mg, 1,22 mmols, Intermediário OM) em
DMF (20 mL) foram adicionados DIPEA (471,75 mg, 3,65 mmols) e HATU (555,15 mg, 1,46 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água (40 mL) e agitada durante 20 minutos. A mistura foi filtrada para fornecer o composto do título (420 mg, 52% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,74 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,19 (d, J = 4,8 Hz, 2H). Etapa 2 - Ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]- 4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico
[001079] A uma mistura de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (180 mg, 292 umol) em um solvente misturado de THF (16 mL), MeOH (4 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado LiOH (21,0 mg, 878 umol). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover MeOH e THF. Em seguida, água (30 mL) foi adicionada à mistura e ajustada para pH = 4-5 com HCl (1 N), e filtrada. A massa de filtro foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (158 mg, 89% de produção, HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 - 6,96 (m, 1H), 4,26 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,14- 1,97 (m, 4H), 1,92 - 1,71 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 2H), 1,17 (s, 2H), 0,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,29 - 0,20 (m, 2H).
Etapa 3 - ácido 4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico
[001080] A uma mistura de ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (120 mg, 200 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (22,8 mg, 200 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 100% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 501,1 (M+H)+. A configuração absoluta dos estereoisômeros foi atribuída randomicamente, o composto têm configuração trans. 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]metanamina (Intermediário RQ) Legenda: dioxano
[001081] Etapa 1- (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila (2,00 g, 9,21 mmols, CAS# 135065-71-3) em DCM (40 mL) foi adicionado DMP (4,69 g, 11,0 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 aq. (50 mL) e NaHCO3 aq. (50 mL). A mistura foi agita- da durante 15 minutos e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada or- gânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada com Na2SO4, e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 76% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s,
1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil-amino]metil]morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[001082] A uma solução de (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 6,97 mmols) e 1-(4-metoxifenil)-N-metil-metanamina (1,05 g, 6,97 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionada HOAc (418 mg, 6,97 mmols) e a reação foi agitada a 25 °C. Trinta minutos depois, NaBH(OAc)3 (1,77 g, 8,36 mmols) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 10 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (1,4 g, 57% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,58 - 3,43 (m, 4H), 3,01 - 2,80 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 351,1 (M+H)+. Etapa 3 - Cloridrato 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2- il]metil]metanamina
[001083] A uma solução de (2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil- amino]metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,40 g, 3,99 mmols) em HCl/dioxano (10 mL) foi adicionada DCM (10 mL). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,15 g, 100% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 251,1 (M+H)+. Etapa 4 - 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]metanamina
[001084] A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2R)- morfolin-2-il]metil]metanamina (1,15 g, 4,01 mmols, HCl) e 3-
bromoprop-1-ina (525 mg, 4,41 mmols) em DMF (20 mL) foi adiciona- do K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lava- da com salmoura (100 mL), em seguida concentrada em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de condi- ção de FA) para fornecer o composto do título (700 mg, 61% de produ- ção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 289,2 (M+H)+. [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3-piperidil]trifluorometanossulfonato (Intermediário IQ) Etapa 1 - ácido 5-oxotetraidrofuran-2-carboxílico
[001085] A uma solução de ácido 2-aminopentanodioico (210 g, 1,43 mol, CAS# 617-65-2) em H2O (800 mL) e HCl (12 M, 210 mL) foi adi- cionada uma solução de NaNO2 (147 g, 2,13 mol) em H2O (400 mL) a - 5 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada e em seguida dissolvida em EA (500 mL) e fil- trada e lavada com EA (3 X 100 mL). A solução filtrada e lavada foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para for- necer o composto do título (200 g, cru) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 2,67 - 2,38 (m, 4H). Etapa 2 - N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo-tetraidrofuran-2-carboxamida
[001086] Ao ácido 5-oxotetraidrofuran-2-carboxílico (120 g, 922 mmols) foi adicionado SOCl2 (246 g, 2,07 mol) a 0 °C lentamente. A mistura foi agitada a 85 °C durante 3 hrs, e em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 6 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM seco (1 L) a 0 °C sob N2. Após isso, uma solução de Et3N (187 g, 1,84 mol) e 4-metoxibenzilamina (101 g, 738 mmols) em DCM (400 mL) foi adicionado, em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 3 hrs. Em conclusão, água (600 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 X 300mL). A fase or- gânica combinada foi lavada com HCl a 0,5 M (500 mL), salmoura (500 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (138 g, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 6,89 - 6,87 (d, J = 8,0, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,47 - 4,4,36 (m, 2H) 3,81 (s, 3H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,40 - 2,38 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 272,0 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001087] Uma solução de N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo- tetraidrofuran-2-carboxamida (138 g, 553 mmols) em THF anidroso (1500 mL) foi resfriada para -78 °C. Em seguida, t-BuOK (62,7 g, 559 mmols) em uma solução de THF anidroso (1000 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a -40 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl saturado (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 1500 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (128 g, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m,
2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 1,80 (dq, J = 4,8, 13,1 Hz, 1H). Etapa 4 -[1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3- piperidil]trifluorometanossulfonato
[001088] A uma solução de 3-hidróxi-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (43,0 g, 173 mmols) e piridina (27,3 g, 345 mmols) em DCM (500 mL) foi adicionado trifluorometa- nossulfonato de trifluorometilsulfonila (73,0 g, 258 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a -10°C durante 1,5 hora sob N2. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 20:1/8:1) para for- necer o composto do título (45,0 g, 68% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,32 - 5,28 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H). 5-bromo-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona (Intermediário IP) Etapa 1 - 5-bromo-N-metil-2-nitro-anilina
[001089] 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benzeno (230 g, 1,05 mol, CAS#321-23-3) foi adicionado a uma solução de metilamina em tetrai- drofurano (2 M, 1,51 L). A mistura foi agitada a 15 °C durante 10 minu- tos. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (250 mL) e extraída com EtOAc (3 X 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (200 g, 83% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Etapa 2 -4-bromo-N2-metil-benzeno-1,2-diamina
[001090] A uma mistura de 5-bromo-N-metil-2-nitro-anilina (200 g, 865 mmols) em EtOAc (1 L) e H2O (500 mL) foi adicionado AcOH (1,00 L). A mistura foi aquecida para 50 °C, e em seguida Fe (174 g, 3,11 mol) foi adicionado à mistura de reação. Após isso, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resí- duo foi diluído com H2O (250 mL) e extraído com EtOAc (3 X 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso e salmoura (300 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel para fornecer o composto do título (130 g, 75% de produ- ção) como óleo escuro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 6,55 - 6,52 (m, 1H), 6,48 - 6,45 (m, 1H), 6,43 - 6,42 (m, 1H), 4,89 - 4,88 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,70 (d, J = 4,0 Hz, 3H). Etapa 3 - 5-bromo-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona
[001091] A uma solução de 4-bromo-N2-metil-benzeno-1,2-diamina (110 g, 547 mmols) em CH3CN (1,3 L) foram adicionados CDI (177 g, 1,09 mol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (1,0 L) e filtrada. A massa de filtro foi lavada com água (3 X 200 mL) e secada em vácuo para fornecer o composto do título (106 g, 85% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H). 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (3-(5- bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6- diona) (Intermediário HN)
Etapa 1 - [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3- piperidil]trifluorometanossulfonato
[001092] A uma solução de 3-hidróxi-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (43,0 g, 173 mmols, Intermediário IQ) e piridina (27,3 g, 345 mmols) em DCM (500 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trifluorometilsulfonila (73,0 g, 258,74 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 0-10 °C durante 1,5 hora sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o composto do título (45,0 g, 68% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,32 - 5,28 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H). Etapa 2 - 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001093] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona (4,90 g, 21,6 mmols, Intermediário IP) em THF (300 mL) foi adicionado t-BuOK (3,63 g, 32,3 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0-10°C du- rante 1 hora sob N2. Em seguida, uma solução de [1-[(4-
metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3-piperidil]trifluorometanossulfonato (9.87 g, 25,9 mmols) em THF (100 mL) foi adicionada à mistura reacional a 0-10°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 0-10°C durante 30 minutos sob N2. Uma solução adicional de [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6- dioxo-3-piperidil]trifluorometanossulfonato (2,47 g, 6,47 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada à mistura reacional a 0-10°C gota a gota. A mistura foi em seguida agitada a 0-10°C durante mais 30 minutos sob N2. Em conclusão, a reação foi extinta com água (400 mL) e extraída com EA (3 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com EA (80 mL) e filtrado. A massa de filtro foi coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (6,70 g, 67% de produção) como sólido amarelo claro. O filtrado foi também concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer outro composto título em batelada (1,80 g, 18% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,55 - 5,51 (m, 1H), 4,84- 4,73 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,04- 3,00 (m, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,07 - 2,05 (m, 1H). Etapa 3 - 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona
[001094] A uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (8,50 g, 18,6 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionada metanosulfonic acid (33,8 g, 351 mmols, 25 mL) em temperatura ambiente (15 °C). A mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi rea- friada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi despejado em gelo/água (200 mL), e extraído com EA (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com EA (80 mL) e filtrada. a massa de filtro foi coletada e se- cada em vácuo para fornecer o composto do título (4,20 g, 67% de produção) como sólido não totalmente branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 1H). 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]metanamina (Intermediário RQ) Legenda: dioxano Etapa 1- (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
[001095] A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,21 mmols, CAS# 135065-71-3) em DCM (40 mL) foi adicionada DMP (4,69 g, 11,0 mmols) a 0 °C. A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mis- tura foi extinta com Na2S2O3 aq. (50 mL) e aq. NaHCO3 (50 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secado com Na2SO4, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 76% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil-amino]metil]morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[001096] A uma solução de (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 6,97 mmols) e 1-(4-metoxifenil)-N-metil-metanamina (1,05 g, 6,97 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado HOAc (418 mg, 6,97 mmols) e a reação foi agitada a 25 °C. Trinta minutos depois, NaBH(OAc)3 (1,77 g, 8,36 mmols) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 10 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (1,4 g, 57% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,58 - 3,43 (m, 4H), 3,01 - 2,80 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 351,1 (M+H)+. Etapa 3 - Cloridrato de 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2- il]metil]metanamina
[001097] A uma solução de (2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil- amino]metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,40 g, 3,99 mmols) em HCl/dioxano (10 mL) foi adicionado DCM (10 mL). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,15 g, 100% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 251,1 (M+H)+. Etapa 4 - 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]metanamina
[001098] A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2R)- morfolin-2-il]metil]metanamina (1,15 g, 4,01 mmols, HCl) e 3- bromoprop-1-ina (525 mg, 4,41 mmols) em DMF (20 mL) foi adiciona- do K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lava- da com salmoura (100 mL), em seguida concentrada em vácuo. O re-
síduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de condi- ção de FA) para fornecer o composto do título (700 mg, 61% de produ- ção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 289,2 (M+H)+. 3-[3-metil-5-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]-2-oxo- benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário RR) Etapa 1 - 3-[5-[3-[(2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil- amino]metil]morfolin-4-il]prop-1-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001099] 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]metanamina (1,01 g, 3,51 mmols, Intermediário RQ), 3-(5- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (660 mg, 1,95 mmols， Intermediário HN), Pd(PPh3)2Cl2 (274 mg, 390 umol), CuI (74,3 mg, 390 umol), peneiraras moleculares 4Å (200 mg) e Cs2CO3 (2,54 g, 7,81 mmols) em DMF (12 mL) foram desgaseificados com N2 e em seguida aquecidos a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex luna C18
250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 28 min) para fornecer o composto do título (850 mg, 80% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 5,44- 5,35 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,71 - 3,69 (m, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,74- 2,60 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,96 (m, 1H); LC- EM (ESI+) m/z 546,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001100] A uma mistura de 3-[5-[3-[(2S)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil- amino]metil]morfolin-4-il]prop-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (200 mg, 367 umol) e (Boc)2O (96,0 mg, 440 umol) em um solvente misturado de IPA (5 mL) e EA (10 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (0,1 g, 20 % em peso) e Pd/C (0,1 g, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtra- do foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (85,0 mg, 44% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 530,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-5-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]-2- oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona
[001101] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (85,0 mg, 160 umol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (87,0 mg, 100% de produção, TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 430,3 (M+H)+. N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-5-tetraidropiran-4-il-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Intermediário OP) Legendas: Bertfos - dioxano Etapa 1 -4-(trans-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)cicloroexil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (3)
[001102] A reação foi realizada em paralelo por duas bateladas: a uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (24,0 g, 129 mmols) em DCM (400 mL) foi adicionada N-(4- oxocicloroexil)carbamato de benzila (31,9 g, 129 mmols, CAS#16801- 63-1), HOAc (3,15 g, 52,5 mmo) e NaBH(OAc)3 (81,9 g, 387 mmols) sucessivamente a 0-10 °C, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de duas bateladas foi combi- nada, basificada para pH = 8 com sat.aq.NaHCO3 aq. sat., e dividida.
A fase aquosa foi extraída com DCM (2 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 50%- 75%,26MIN,40%min) para fornecer duas frações. A primeira fração é o composto título (20,0 g, 18% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 7,46-7,29 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,43 (m, 5H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40-1,27 (m, 2 H), 1,22- 1,08 (m, 2H). A segunda fração é cis-isômero indesejado (12,7 g, 11% de produção). Etapa 2 -4-(trans-4-aminocicloroexil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (4)
[001103] Uma mistura de 4-[4- (benziloxicarbonilamino)ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (8,00 g, 16,4 mmols) e Pd/C (800 mg, 10% de pureza) em MeOH (80 mL) foi agitada a 25°C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na con- clusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com MeOH (50 mL). Os filtrados e as lavagens foram combinados e concentrados em vá- cuo para fornecer o composto do título (5,3 g, cru) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,49-3,21 (m, 4H), 2,64- 2,58 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,88 (t, J = 15,2 Hz, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,34-1,22 (m, 2H), 1,17-1,05 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[4-[(5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6)
[001104] 5-bromo-4-cloro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (250 mg, 1,08 mmols, CAS#1403767-33-8), DIPEA (555 mg, 4,30 mmols) e 4-(4- aminocicloroexil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 1,23 mmols) foram suspensos em IPA (5 mL) sob nitrogênio e selecionados em um tubo de micro-ondas. A suspensão resultante foi aquecida para 150 °C durante 3 horas sob irradiação de micro-ondas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru foi triturado com metanol (5 mL) para fornecer o composto do título (300 mg, 58% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 2,93 - 2,91 (m, 1H), 2,45 - 2,41 (m, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 2H), 1,84- 1,80 (m, 1H), 1,57 - 1,16 (m, 16H); LC-EM (ESI+) m/z 481,2 & 479,2 (M+H)+. Etapa 4-4-[4-[[5-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (8)
[001105] Uma mistura de 4-[4-[(5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)amino]ciclohexil]piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 625 umol), 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (394 mg, 1,88 mmols, CAS#287944-16-5), Bretfos-Pd- G3 (56,7 mg, 62,5 umol) e K2CO3 (173 mg, 1,25 mmols) em um sol- vente misturado de THF (20 mL) e H2O (4 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 55 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com água (60 mL), extraído com acetato de etila (3 X 50 mL). A camada orgânica foi se- cada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 73% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 4H), 2,46 - 2,44 (m, 4H), 2,36 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,37 - 1,23 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 483,4 (M+H) +.
Etapa 5 -4-[4-[(5-tetraidropiran-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (9)
[001106] A uma solução de 4-[4-[[5-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 455 umol) em metanol (30 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10%, wt) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (190 mg, 86% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 - 3,97 (m, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,44- 3,38 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 4H), 2,45 - 2,43 (m, 4H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,84- 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,66 - 1,63 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,37 - 1,28 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 485,4 (M+H)+. Etapa 6 - N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-5-tetraidropiran-4-il-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Intermediário OP)
[001107] A uma solução de 4-[4-[(5-tetraidropiran-4-ilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (180 mg, 345 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 50 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 20 minu- tos. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (145 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 385,3 (M+H) +. Etapa 7 - 1-[4-[4-[(5-tetraidropiran-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)amino]ciclohexil]piperazin-1-il]etanona (10)
[001108] A uma solução de N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-5- tetraidropiran-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (153 mg, 363 umol,
sal de HCl) e AcOH (24,0 mg, 399 umol) em DMF (3 mL) foi adiciona- do HATU (165 mg, 436 umol). Em seguida, DIPEA (187 mg, 1,45 mmols) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 h.
Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo.
O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% de FA)-ACN]; B%: 3%-33%, 10 min) para fornecer o composto do título (94,0 mg, 61% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14- 4,01 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 3,2, 10,8 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,44- 3,40 (m, 6H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 1H), 2,04- 2,00 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,87 - 1,85 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,44- 1,31 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 427,3 (M+H)+. Ácido 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético (Intermediário RX)
Etapa 1 - 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila
[001109] A uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,77 mmols, Intermediário HP), 2-[2-[2- (2-prop-2-inoxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (1,07 g, 3,55 mmols, sintetizado por meio das etapas 1 a 2 de Exemplo 441, I-447) em DMF (10 mL) foram adicionados CuI (67,6 mg, 355 umol), Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (249,08 mg, 355 umol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi despejada em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o com- posto do título (598 mg, 60% de produção) como óleo marrom. 1H
RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 12H), 2,99 - 2,68 (m, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila
[001110] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (578 mg, 1,03 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada Pd/C (100 mg, 20 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 20 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (540 mg, 92% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 586,3 (M+Na) +. Etapa 3 - ácido 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001111] A uma mistura de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc- butila (520 mg, 922 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (210 mg, 1,85 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para for- necer o composto do título (436 mg, 93% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 508,3 (M+H) +. 4-[4-[[5-bromo-7-(2-trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário RZ)
Etapa 1 - 2-[(5-bromo-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metóxi]etil- trimetil-silano
[001112] NaH (205 mg, 5,13 mmols, 60% de dispersão em óleo) foi suspenso em dimetilformamida (5 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e em seguida resfriada a 0 °C em um banho de gelo. Em seguida, uma solução de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g, 4,30 mmols, CAS# 22276-95-5) em dimetilformamida (5 mL) foi adicio- nada gota a gota à mistura, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 2-(clorometóxi)etil-trimetil-silano (0,900 g, 5,40 mmols) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (30 mL), em seguida ex- traída com acetato de etila (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 3:1) para fornecer o composto do título (1,50 g, 96% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d4) δ 8,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 5H), -0,02 - -0,11 (m, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 363,9 & 361,9 (M+H)+.
Etapa 2 -4-[4-[[5-bromo-7-(2-trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001113] A uma solução de 2-[(5-bromo-4-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metóxi]etil-trimetil-silano (1,30 g, 3,58 mmols) e 4-(4- aminocicloroexil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,02 g, 3,58 mmols, Intermediário RY) em ACN (30 mL) foi adicionada Na2CO3 (1,14 g, 10,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo, diluída com DCM (30 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA = 1:1) pa- ra fornecer o composto do título (1,30 g, 56% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,45 (d, J = 4,8 Hz, 5H), 2,56 - 2,54 (m, 4H), 2,44- 2,40 (m, 1H), 2,33 - 2,30 (m, 2H), 1,98 - 1,94 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,02 - 0,86 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 611,0 & 609,0 (M+H)+. N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-5-tetraidropiran-4-il-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (Intermediário SA)
Legenda: Bertfos Etapa 1 -4-[4-[[5-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001114] Uma mistura de 4-[4-[[5-bromo-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 1,64 mmols Intermediário RZ), 2-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (1,03 g, 4,92 mmols), [2-(2-aminofenil)fenil]- metilsulfonilóxi-paladiodicicloroexil-[3,6-dimetoxi-2-(2,4,6- triisopropilfenil)fenil]fosfano (150 mg, 165 umol) e Na2CO3 (350 mg, 3,30 mmols) em um solvente misturado de THF (20 mL) e H2O (4 mL) foi agitada a 55 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi res- friada para 25 °C, e diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 X
50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na (SiO2, PE: EA = 5:1-1:1) para fornecer o composto do título (0,95 g, 94% de produção) como uma goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,53 (m, 6H), 2,27 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,52 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,24- 1,20 (m, 4H), 0,94- 0,89 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Etapa 2 -4-[4-[[5-tetraidropiran-4-il-7-(2-trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001115] Uma mistura de 4-[4-[[5-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,04 g, 1,70 mmols) e PtO2 (200 mg, 880 umol) em THF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 36 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtra- da e a massa de filtro foi lavada com EA (10 mL). O filtrado e a lava- gem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 95% de produção) como uma goma amare- la clara.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 4H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,32 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 4H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,53 (m, 3H) ,1,47 (s, 9H), 1,25 (m, 4H), 0,92 - 0,86 (m, 2H), -0,05 (s, 9H). Etapa 3 -[4-[(4-piperazin-1-ilcicloroexil)amino]-5-tetraidropiran-4-il- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metanol
[001116] Uma mistura de 4-[4-[[5-tetraidropiran-4-il-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 1,63 mmols) em TFA (10 mL) foi agitada a 25°C durante 0,5 hora. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (900 mg, TFA) como uma goma amarela. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. Etapa 4-N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-5-tetraidropiran-4-il-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[001117] A uma solução de [4-[(4-piperazin-1-ilcicloroexil)amino]-5- tetraidropiran-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metanol (900 mg, 1,63 mmols, TFA) em THF (5 mL) foi adicionada NH3•H2O (10 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistu- ra foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de fase reversa (Condição de FA) para fornecer o composto do títu- lo (300 mg, 62% produção durante duas etapas) como um sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,5 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 3H), 3,57 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 5H), 2,65 - 2,53 (m, 4H), 2,42 - 2,23 (m, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 4H), 1,83 - 1,70 (m, 4H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 2H). Ácido 2-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]butóxi]butilamino]acético (Intermediário SB) Etapa 1 - 2-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]butóxi]butilamino]zacetato de terc-butila
[001118] Uma mistura de 3-[5-[4-(4-aminobutóxi)butil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (200 mg, 455 umol, HCl, Inter- mediário OD), 2-bromoacetato de terc-butila (80,0 mg, 410 umol, CAS# 5292-43-3) e TEA (100 mg, 988 umol) em DMF (2 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi purificada por croma- tografia rápida de fase reversa (Condição de FA) para fornecer o com- posto do título (100 mg, 31% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,28 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 6H), 2,04- 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 8H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2 - Ácido 2-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]butóxi]butilamino]acético
[001119] A uma solução de 2-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]butóxi]butilamino]acetato de terc-butila (125 mg, 176 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 25 °C. A mistu- ra foi agitada a 25 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, cru, TFA) como goma amarela. LC-EM (ESI+) m/z 461,2 (M+H)+. N-[4-(but-3-in-1-ilóxi)butil]carbamato de terc-butila (Intermediário OI) Legenda: acetona Etapa 1 - 4-(4-bromobutóxi)but-1-ina
[001120] A uma solução agitada de 1,4-dibromobutano (201 g, 933 mmols) em acetona (1 L) foram adicionados Cs2CO3 (223 g, 685 mmols) e but-3-in-1-ol (43,6 g, 622,05 mmols) em rt. A mistura resul-
tante foi agitada durante 16 h em rt sob atmosfera de nitrogênio. Após filtração, a massa de filtro foi lavada com acetona (2 x 50 mL). O filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluída com 1% acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 4-(4-bromobutóxi)but-1-ina (29 g, 23%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,45 (td, J = 7,0, 2,6 Hz, 2H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H). Etapa 2 -4-(4-Azidobutóxi)but-1-ina
[001121] Uma mistura de 4-(4-bromobutóxi)but-1-ina (29 g, 141 mmols) e NaN3 (14 g, 212 mmols) em DMSO (300 mL) foi agitada du- rante 4 h em rt sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi diluída com água gelada (1 L) e extraída com éter de petróleo/EtOAc (5/1, v/v, 2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (500 mL) e secadas sobre Na2SO4 anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-azidobutóxi)but-1-ina (22,2 g, 94%) como um óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,53 (td, J = 6,9, 1,6 Hz, 2H), 3,47 (td, J = 6,0, 1,7 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,44 (tt, J = 7,0, 2,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1,73-1,57 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(2M + 1)]+ = 335,25. Etapa 3 - 4-(but-3-in-1-ilóxi)butan-1-amina
[001122] Uma solução de 4-(4-azidobutóxi)but-1-ina (22,2 g, 132,8 mmols) e Ph3P (52,2 g, 199,2 mmols) em THF (400 mL) e H2O (80 mL) foi agitada durante 4 h a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mis- tura resultante foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida para remover THF. O resíduo foi acidificado para pH = 1 com HCl aquoso a 4 M. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A ca- mada aquosa foi neutralizada para pH = 7 com NaOH aquoso a 2 M, e extraída com DCM (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL) e secadas sobre Na2SO4 ani- droso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer produto cru (18 g). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 142,1. Etapa 4- N-[4-(but-3-in-1-ilóxi)butil]carbamato de terc-butila
[001123] A uma solução agitada de 4-(but-3-in-1-ilóxi)butan-1-amina (18 g, 127,5 mmols) em DCM (500 mL) e H2O (500 mL) foram adicio- nados NaHCO3 (21,4 g, 254,9 mmols) e Boc2O (33,4 g, 152,9 mmols) em rt. A mistura resultante foi agitada durante 16 h em rt sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL) e secadas sobre Na2SO4 anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com 20% acetato de etila em éter de petróleo para fornecer N-[4-(but-3-in-1-ilóxi)butil]carbamato de terc-butila (30 g, 98%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,67 (s, 1H), 3,54 (td, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,13 (q, J = 5,6, 4,7 Hz, 2H), 2,45 (dh, J = 7,2, 4,0, 3,5 Hz, 2H), 1,98 (q, J = 2,8 Hz, 1H), 1,58 (td, J = 8,7, 7,7, 4,4 Hz, 4H), 1,42 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 242,3. 3-[5-[4-(4-aminobutóxi)butil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário OD)
Legenda: HCl a 2M em dioxano Etapa 1- N-[4-([4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-1,3-benzodiazol-5-il]but-3-in-1-il]óxi)butil]carbamato de terc-butila
[001124] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H- 1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (2 g, 6 mmols, Intermediário HN) em DMSO (20 mL) foram adicionados N-[4-(but-3-in-1- ilóxi)butil]carbamato de terc-butila (4,3 g, 18 mmols, Intermediário OI), Pd(PPh3)4 (683,4 mg, 0,59 mmols), CuI (225,3 mg, 1,18 mmols) e TEA (10 mL) em rt sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 85 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada sob pressão reduzida para remover o TEA. A mistura resultante foi diluída com gelo/água (50 ml, plus 3 ml AcOH) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e secado sobre Na2SO4 anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa com as seguintes condições: Coluna: WelFlash TM C18-I, 20-
40 µm, 330 g; Eluente A: água (mais 10 mmols/L FA); Eluente B: ACN; Gradiente: 5% de B - 5% de B em 10 min; 50% de B - 60% de B em 25 min; Taxa de fluxo: 80 mL/min; Detector: 220/254 nm; as frações dese- jadas foram coletadas a 57% de B e concentrada sob pressão reduzi- da para fornecer N-[4-([4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3- diidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il]but-3-in-1-il]óxi)butil]carbamato de terc- butila (1,5 g, 51%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,41-5,34 (m, 1H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,96-2,88 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 4H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M - 1]- = 497,2. Etapa 2 - N-(4-[4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-1,3-benzodiazol-5-il]butóxi]butil)carbamato de terc-butila
[001125] A uma solução de N-[4-([4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il]but-3-in-1- il]óxi)butil]carbamato de terc-butila (1,5 g, 3,01 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado paládio em carvão vegetal (0,15 g, 10% em W/W) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi hidrogenada em rt durante 4 h usando um balão de hidrogênio. A mistura resultante foi filtyrada através de um almofada de celita e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-(4-[4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3- diidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il]butóxi]butil)carbamato de terc-butila (1,2 g, 79%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (br s, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 7H), 3,15 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 9H), 1,46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M + 1]+ = 503,4. Etapa 3 - Cloridrato de 3-[5-[4-(4-aminobutóxi)butil]-3-metil-2-oxo-2,3-
diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001126] Uma solução de N-(4-[4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil- 2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il]butóxi]butil)carbamato de terc- butila (150 mg, 0,29 mmols) em dioxano (2 mL) foi tratado com uma solução de HCl (gás) em 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) durante 16 h em rt sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-[5-[4-(4-aminobutóxi)butil]-3-metil-2- oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il]piperidina-2,6-diona cloridrato (100 mg, 77%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,86 (br s, 3H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 12,7, 5,3 Hz, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,49 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 4H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,82-2,59 (m, 6H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,67-1,48 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 403,2. 5-metil-N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermediário SC) Legenda: tolueno Etapa 1 -4-[4-[[5-metil-7-(2-trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001127] Uma mistura de 4-[4-[[5-bromo-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 1,64 mmols, Intermediário RZ), ácido metilborônico (1,96 g, 32,8 mmols), Cs2CO3 (1,60 g, 4,91 mmols) e [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paládio; dicicloroexil-[2-(2,6-diisopropoxifenil)fenil]-fosfano (140 mg, 180 umol, CAS# 1375325-68-0) em tolueno (20 mL) foi agitada a 120 °C durante 16 horas. Em conclusão, depois de resfriada para 25 °C, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com EA (20 mL). O filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (PE: EA = 20:1-1:1) para fornecer o composto do título (800 mg, 89% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,44- 3,43 (m, 4H), 2,54 (s, 4H), 2,41 (s, 4H), 2,30 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,94- 0,87 (m, 2H), - 0,06 (s, 9H). Etapa 2 -[5-metil-4-[(4-piperazin-1-ilcicloroexil)amino]pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]metanol
[001128] A uma solução de 4-[4-[[5-metil-7-(2- trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,28 mmols) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (700 mg, cru, TFA) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 345,2 (M+H)+. Etapa 3 - 5-metil-N-(4-piperazin-1-ilcicloroexil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[001129] A uma solução de [5-metil-4-[(4-piperazin-1- ilcicloroexil)amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metanol (700 mg, TFA) em THF (4 mL) foi adicionada NH3.H2O (4 mL) a 25 °C, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna:
Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)- ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) para fornecer o composto do título (120 mg, 40% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 - 11,01 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,66 - 5,64 (m, 1 H), 4,01 - 3,99 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 4H), 2,46 - 2,38 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,34- 2,31 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,51 - 1,21 (m, 4H). N-[(1-but-3-inil-4-piperidil)metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (In- termediário SH)
[001130] A uma solução de N-metil-N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (3,00 g, 13,1 mmols, CAS# 138200- 04-5) em um solvente misturado de CHCl3 (25 mL) e ACN (25 mL) foram adicionados K2CO3 (3,63 g, 26,2 mmols) e metanossulfonato de but-3-inila (2,53 g, 17,0 mmols, Intermediário SG). A mistura foi agitada a 70 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, PE/EA=6/1) para fornecer o composto do título (2,30 g, 62% de produção) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 - 2,97 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 2,04- 1,93 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,30 - 1,20 (m, 2H). 3-[3-metil-5-[4-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SI)
Etapa 1 - N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]but-3-inil]-4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001131] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HN) e N- [(1-but-3-inil-4-piperidil)metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,04 g, 3,70 mmols, Intermediário SH) em DMF (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), CuI (56,3 mg, 295 umol), peneiraras moleculares 4Å (500 mg) e Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol). A mis- tura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo; o resíduo foi diluído com água (30 mL), e em seguida extraído com EA (3 X 40 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa (Condição de FA) para fornecer o compos- to do título (80,0 mg, 10% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 4H), 2,80 - 2,58 (m, 5H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,19 - 2,00 (m,
2H), 1,46 (s, 9H), 1,39 - 1,24 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 538,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-5-[4-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001132] A uma solução de N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]but-3-il]-4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (60,0 mg, 111 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (924 mg, 8,10 mmols). A mistura foi agitada a 30 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (60,0 mg, 97% de produção, TFA) como óleo amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 438,3 (M+H)+. N-metil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (Intermediário PO)
[001133] A uma solução de 3-bromoprop-1-ina (1,32 g, 11,1 mmols, CAS# 106-96-7) e N-(3-hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (2,00 g, 10,6 mmols, CAS# 98642-44-5) em THF (20 mL) foram adicio- nados TBAI (234 mg, 634 umol) e KI (263 mg, 1,59 mmols). Em segui- da, KOH (698 mg, 10,6 mmols, 85% de pureza) foi adicionado na mis- tura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover o solven- te, o resíduo foi diluído com água (30 mL), em seguida extraída com EA (3 X 40 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica gel (SiO2) para fornecer o composto do título (1,15 g, 48% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,15 - 4,11 (m, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 2H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
3-[3-metil-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário PP) Etapa 1 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001134] 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (300 mg, 887 umol, Intermediário HP), N-metil-N-(3-prop-2- inoxipropil)carbamato de terc-butila (504 mg, 2,22 mmols, Intermediá- rio PO), Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 177 umol), Cs2CO3 (1,45 g, 4,44 mmols), CuI (33,8 mg, 177 umol) e peneiraras moleculares 4Å (150 mg) em DMF (8 mL) foram aquecidos a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 40% de produção) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 507,3 (M+Na)+. Etapa 2 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi]propil-N-metil-carbamato de terc-butila
[001135] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-
butila (200 mg, 351 umol) em THF (6 mL) foram adicionados Pd/C (0,100 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,100 g, 10% em peso). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 hrs sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 93% de produ- ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,44- 5,24 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44- 3,40 (m, 4H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,74- 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,04- 1,96 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,74- 1,65 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 511,3 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001136] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (200 mg, 327 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,20 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (160 mg, 100% de produção, HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,44-5,24 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,49 - 3,43 (m, 4H), 3,00 - 2,91 (m, 4H), 2,74- 2,53 (m, 6H), 2,04- 1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 389,2 (M+H)+. 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (Intermediário TQ)
[001137] A uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (11,0 g, 64,3 mmols, Intermediário HL) em THF seco (150 mL) foi adi- cionada MeLi (1,6 M em Et2O, 100 mL) gota a gota a -50 °C sob N2. A mistura foi agitada e deixada aquecer lentamente para 0 °C. Após isso, a mistura de reação foi mais uma vez resfriada para -50 °C, e MeLi (1,6 M em Et2O, 40,2 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada e dei- xada aquecer lentamente para 25 °C. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta por NH4Cl saturado (30 mL) a 25 °C e, em seguida, ex- traída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas foram combina- das, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (2,70 g, 24% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 1,58 (s, 6H). 2-(4-Nitro-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (Intermediário TQ)
[001138] A uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (11,0 g, 64,3 mmols, Intermediário HL) em THF seco (150 mL) foi adi- cionado MeLi (1,6 M em Et2O, 100 mL) gota a gota a -50 °C sob N2. A mistura foi agitada e deixada aquecer lentamente para 0 °C. Após isso, a mistura de reação foi mais uma vez resfriada para -50 °C, e MeLi (1,6 M em Et2O, 40,2 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada e dei- xada aquecer lentamente para 25 °C. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta por NH4Cl saturado (30 mL) a 25 °C e, em seguida, ex- traída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas foram combina- das, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (2,70 g, 24% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 1,58 (s, 6H). 4-[4-amino-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (Intermediário TR) Etapa 1 - 4-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001139] A uma mistura de 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (100 mg, 584 umol, Intermediário TQ) e 4- metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de metila (207 mg, 876 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário QS) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (323 mg, 2,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada na água gelada (15 mL) e extraída com EA (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), se- cada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para for- necer resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE: EA=2:1) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 49% de produ- ção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,61 (m, 8H). Etapa 2 -4-[4-amino-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001140] A uma mistura de 4-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)-4-nitro-pirazol-
1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (90,0 mg, 289 umol) em THF (20 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (45,0 mg, 55% de produção) como um sóli- do marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,44- 2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 9H), 1,32 - 1,25 (m, 1H). Ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico (Intermediário TS) Etapa 1m -4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de etila
[001141] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (200 mg, 710 umol, Intermediário TR), ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (255 mg, 710 umol, sintetizado por meio das etapas 1 a 4 de Intermediário
DF) em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (275 mg, 2,13 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Em seguida, o HATU (324 mg, 853 umol) foi adicionado nesta mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 10 mL de água e extraída com EtOAc (3 X 10 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (250 mg, 56% de produção) co- mo sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,65 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,89 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 1,52 - 1,49 (m, 15H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,27 - 0,20 (m, 2H). Etapa 2 - ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico
[001142] A uma mistura de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol -4- carbonil]amino]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila (250 mg, 401 umol) em THF (12 mL), MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionada LiOH (28,8 mg, 1,20 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo a 45 °C para remover MeOH e THF. Em seguida, água (50 mL) foi adicionada nesta mistura, ajustada para pH = 4-5 com HCl (1 N), e filtrada para obter massa de filtro. A massa de filtro foi secada em vácuo para fornecer composto (195 mg, 79% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 5,97 - 5,73 (m, 1H), 4,14- 3,99 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,53 - 1,49 (m, 16H),
1,21 - 1,11 (m, 2H), 0,54- 0,37 (m, 2H), 0,28 - 0,20 (m, 2H). 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (In- termediário SK) Legenda: dioxano - água Etapa 1 - 3-(3-metil-2-oxo-5-vinil-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001143] Uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (3,00 g, 8,87 mmols, Intermediário HN), hidreto de potássio, trifluoro (vinil)boro (3,57 g, 26,6 mmols), Cs2CO3 (2 M solution, 8,87 mL), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (724 mg, 887 umol) e em dioxano (30 mL) foi desgaseificado e purgado com N2 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (Condições de TFA) para fornecer o composto do título (1,60 g, 58% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 286,0 (M+H)+. Etapa 2 - 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- carbaldeído
[001144] A uma solução de 3-(3-metil-2-oxo-5-vinil-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (0,30 g, 1,05 mmols) em um solvente misturado de dioxano (20 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados NaIO4 (449 mg, 2,10 mmols), OsO4 (267 mg, 1,00 mmols) e NMO (61,0 mg, 525 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Em conclusão, o resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com acetato de etila (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Condições de TFA) para fornecer o composto do título (0,1 g, 32% de produção) como um sólido cinza. LC-EM (ESI+) m/z 288,0 (M+H)+. N-metil-N-[3-(2-piperazin-1-iletóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (Intermediário SW) Etapa 1 - 2-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]acetato de etila
[001145] A uma solução de 2-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]acetato de etila (5,00 g, 18 mmols, sin- tetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário SJ) em DMF (50 mL) a 0 °C foi adicionada NaH (1,50 g, 36 mmols, 60% de dispersão em óleo) e agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida uma solução de CH3I (3,10 g, 22 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionada à mistura reacional e agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por H2O (20 mL) a 0 °C e, em seguida, extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 25 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (5,00 g, 95% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,29 - 4,00 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 - 1,16 (m, 3H). Etapa 2 - N-[3-(2-hidroxietóxi)ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001146] A uma solução de 2-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]acetato de etila (2,50 g, 8,7 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado LiBH4 (0,57 g, 26mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (20 mL) a 25 °C e, em seguida, extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 40 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 93% de produção) como óleo incolor. Etapa 3 - Metanossulfonato de 2-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]etila
[001147] A uma solução de N-[3-(2-hidroxietóxi)ciclobutil]-N-metil- carbamato de terc-butila (2,00 g, 8,20 mmols) e Et3N (1,7 g, 16 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (1,40 g, 12 mmols). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (25 mL) a 25 °C, e extraída com DCM (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 40 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,50 g, 94% de produção) como óleo incolor. Etapa 4 - 4-[2-[3-[terc-
butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]etil]piperazina-1-carboxilato de benzila
[001148] A uma solução de metanossulfonato de 2-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]etila (2,50 g, 7,70 mmols) e pipe- razina-1-carboxilato de benzila (3,40 g, 15,0 mmols) em ACN (30 mL) foi adicionada Et3N (2,4 g) e KI (1,50 g, 9,3 mmols). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (0,60 g, 16% de produção) como um só- lido branco. LC-EM (ESI+) m/z 448,1 (M+H)+. Etapa 5 - N-metil-N-[3-(2-piperazin-1-iletóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[001149] A uma solução de 4-[2-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]etil]piperazina-1-carboxilato de benzila (0,60 g, 1,3 mmols) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C (60 mg, 10% em peso), em seguida a mistura foi desgaseificada e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras sob H2 atmosfera. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,50 g, 95% de produção) como óleo incolor. 3-[3-metil-5-[[4-[2-[3-(metilamino)ciclobutóxi]etil]piperazin-1-il]metil]-2- oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SX)
Etapa 1 - N-[3-[2-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]metil]piperazin-1-il]etóxi]ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001150] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-carbaldeído (0,15 g, 0,52 mmols, Intermediário SK) e N-metil-N-[3-(2-piperazin-1-iletóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,52 mmols, Intermediário SW) em um solvente misturado de THF (2 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado Ti(i-PrO)4 (0,22 g, 0,78 mmols) e agitada a 50 °C durante 4 horas, em seguida NaBH(OAc)3 (0,22 g, 1,0 mmols) foi adicionado a 25 °C. A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% Condições de TFA) para fornecer o composto do título (40,0 mg, 8,7% de produção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 585,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-5-[[4-[2-[3-(metilamino)ciclobutóxi]etil]piperazin-1- il]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001151] A uma solução de N-[3-[2-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]piperazin-1-il]etóxi]ciclobutil]-N- metil-carbamato de terc-butila (30,0 mg, 51,3 umol) em TFA (1,5 mL) foi adicionado DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (30,7 mg, 100% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 485,3 (M+H)+. 4-(trans-4-aminocicloroexil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (In- termediário RY) Etapa 1 -4-(trans-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)cicloroexil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[001152] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (24,0 g, 129 mmols) em DCM (400 mL) foi adicionado N-(4- oxocicloroexil)carbamato de benzila (31,9 g, 129 mmols, CAS# 16801- 63-1), HOAc (3,15 g, 52,5 mmols) e NaBH(OAc)3 (81,9 g, 387 mmols) sucessivamente a 0-10 °C, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi basificada para pH = 8 com NaHCO3 aq. sat., e dividida. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resí- duo foi diluído com uma solução misturada (PE: EA = 3:1) (700 mL), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. A mistura foi filtrada e a massa de filtro foi coletada e secada para fornecer o produto cru. O produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 50%-75%, 26MIN, 40% min) para fornecer o composto do título (20,0 g, 18% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,43 (m, 5H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 - 1,27 (m, 2H), 1,22 - 1,08 (m, 2H). Etapa 2 -4-(trans-4-aminocicloroexil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[001153] Uma mistura de 4-[4- (benziloxicarbonilamino)ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (8,00 g, 16,4 mmols) e Pd/C (800 mg, 10 % em peso) em MeOH (80 mL) foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na con- clusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com MeOH (50 mL). Os filtrados e as lavagens foram combinados e concentrados em vá- cuo para fornecer o composto do título (5,30 g, 100% crude de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,49 - 3,21 (m, 4H), 2,64- 2,58 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 1,88 (t, J = 15,2 Hz, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,34- 1,22 (m, 2H), 1,17 - 1,05 (m, 2H). 2-[4-[(4-piperazin-1-ilcicloroexil)amino]quinazolin-7-il]acetonitrila (In- termediário UP) Etapa 1 - 4-[4-[(7-bromoquinazolin-4-il)amino]ciclohexil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[001154] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-quinazolina (860 mg, 3,53 mmols, Intermediário UO) e 4-(4-aminocicloroexil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,10 g, 3,89 mmols, Intermediário RY) em
ACN (25 mL) foi adicionado Na2CO3 (1,12 g, 10,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 85 °C durante 12 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM/MeOH (300 mL) e filtrada. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com DCM (3 X 10 mL) para fornecer o composto do título (1,60 g, 61% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 490,1 (M+H)+. Etapa 2 -4-[4-[[7-(cianometil)quinazolin-4-il]amino]ciclohexil]piperazina- 1-carboxilato de terc-butila
[001155] A uma solução de 4-[4-[(7-bromoquinazolin-4- il)amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 815 umol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (191 mg, 980 umol, CAS# 928664-98-6) em DMSO (14 mL) e H2O (6 mL) foram adicionados KF (189 mg, 3,26 mmols) e diterc- butil(ciclopentil)fosfano;dicloropaládio;ferro (53,1 mg, 81,5 umol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 12 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), despeja- da em salmoura (10 mL) e extraída com DCM (2 X 20 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), se- cadas com Na2SO4 anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1%, FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 67% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,71 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,10 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,74- 1,59 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[4-[(4-piperazin-1-ilcicloroexil)amino]quinazolin-7- il]acetonitrila
[001156] A uma solução de 4-[4-[[7-(cianometil)quinazolin-4-
il]amino]ciclohexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 887 umol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (23,1 g, 202 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (NH3.H2O/ACN/MeOH, 1/0/0 (10 min), 0/1/0 (20 min), 0/0/1 (20 min)) para fornecer o composto do título (280 mg, 85% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 2,73 - 2,53 (m, 4H), 2,47 - 2,39 (m, 4H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,02 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 351,3 (M +H)+. Ácido 2-[2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acético (In- termediário UM) Etapa 1 - 2-[2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila
[001157] A uma solução de 2-[2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de etila (150 mg, 635 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Inter- mediário BI) e diacetoxirródio (6,00 mg, 13,6 umol) em DCM anidroso (4 mL) foi adicionada uma solução de 2-diazoacetato de terc-butila (271 mg, 1,91 mmols, CAS# 35059-50-8) em DCM (4 mL) gota a gota a 0-10°C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob N2. Em conclusão, a reação foi extinta com HOAc (0,1 mL). A mistura foi agita- da a 25°C durante 15 minutos. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 5:1-3:1) para fornecer o composto do título (130 mg, 58% de produção) como óleo verde claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,74- 3,68 (m, 12H), 1,48 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - Ácido 2-[2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo- etóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001158] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo- etóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (130 mg, 371 umol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (17,0 mg, 405 umol) em H2O (1 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (20 mL), acidificada para pH = 5 com HCl aq. a 1,0 M, em seguida extraída com EA (3 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 92% de produção) como óleo verde claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,17 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 12H), 1,48 (s, 9H). (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidróxi-N-[[4-(4- metiltiazol-5-il)-fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (Intermediário CI)
Legenda: HCl em dioxano Etapa 1 -4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila
[001159] A uma mistura de 4-bromobenzonitrila (32,0 g, 176 mmols), 4-metiltiazol (34,86 g, 352 mmols) e KOAc (34,5 g, 352 mmols) em DMA (100 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (820 mg, 3,65 mmols). A mis- tura foi agitada a 150 °C sob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca- da sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para for- necer o produto cru. O produto cru foi triturado com PE (100 mL) e fil- trado para fornecer o composto do título (28,8 g, 82% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 8,98 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 201,0 (M+H)+. Etapa 2 -[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metanamina
[001160] A uma solução de 4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila (14,7 g, 73,4 mmols) em MeOH (460 mL) foi adicionado diclorocobalto (14,3 g, 110 mmols) e a mistura foi resfriada para 0 °C. Em seguida, NaBH4 (13,9 g, 367 mmols) foi adicionado em porções durante 0,5 hora. Fi-
nalmente, a mistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH3.H2O (20 mL, 30 wt %), em seguida diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 X 80 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna rápida de fase reversa (0,1% NH3.H2O em água) para fornecer o composto do título (3,50 g, 23,3% de produção) como um óleo amarelado. LC-EM (ESI+) m/z 205,1 (M+H)+. Etapa 3 - (2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metilcarbamoil]- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001161] Uma solução de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4- hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (3,36 g, 14,5 mmols, CAS# 13726-69- 7) em DMF (50 mL) foi resfriada para 0 °C. Em seguida, DIPEA (5,13 g, 39,7 mmols), [4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metanamina (2,70 g, 13,2 mmols) e HATU (6,03 g, 15,9 mmols) foram adicionados. Finalmente, a mistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o DMF. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraí- da com DCM (3 X 60 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% NH3.H2O em água) coluna para fornecer o composto do título (1,70 g, 30% de produção) como um sólido amarelado. 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 8,91 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 4,74- 4,25 (m, 4H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,54- 3,43 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,54- 1,25 (m, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 418,0 (M+H)+. Etapa 4-(2S,4R)-4-hidróxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina- 2-carboxamida
[001162] A uma solução de (2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,70 g, 4,07 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4 M, 10 mL) e a mistura foi agitada em rt durante 6 horas. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto (1,60 g, sal de HCl, 96% de produção) como um sólido amarelado. LC- EM (ESI+) m/z 318,0 (M+H)+. Etapa 5 - N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propil]carbamato de terc-butila
[001163] Uma solução de (2S,4R)-4-hidróxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (1,60 g, 4,52 mmols, sal de HCl) em DMF (25,00 mL) foi resfriada para 0 °C. Em seguida, DIPEA (1,75 g, 13,6 mmols), ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetil- butanoico (1,31 g, 5,65 mmols) e HATU (2,06 g, 5,43 mmols) foram adicionados. Finalmente, a mistura foi deixada aquecer para rt e agita- da durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentra- da sob pressão reduzida para remover o DMF. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e extraído com DCM (3 X 40 mL). A camada orgâni- ca combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna rápida de fase reversa (0,1% NH3.H2O em água) para fornecer o composto do título (1,70 g, 70% de produção) como um sólido ama- relo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3-d1) δ 8,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 5,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,92 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 531,1 (M+H)+. Etapa 6 -(2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidróxi-N-[[4- (4-metiltiazol-5-il)-fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida
[001164] A uma solução de N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil]-metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propil]carbamato de terc-butila (1,60 g, 3,01 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4 M, 20 mL). Em seguida, a mistura foi agitada em rt durante 6 horas.
Na conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um só- lido amarelo claro (1,90 g, sal de HCl, 95% de produção). 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 9,98 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 4H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 2H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,14 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 431,1 (M+H)+. Ácido 2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil]amino]-2- oxo-etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético (Intermediário UN)
Etapa 1 - 2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5-
il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil]amino]-2- oxo-etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila
[001165] Uma mistura de (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidróxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida (180 mg, HCl, Intermediário CI), ácido 2-[2-[2-[2-(2-tert- butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acético (100 mg, 310 umol, Inter- mediário UM), HATU (155 mg, 408 umol) e DIPEA (121 mg, 936 umol) em DMF (5 mL) foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna em sílica gel (DCM: MeOH = 50:1-20:1) para fornecer o composto do título (130 mg, 48% de produção, 84% de pureza) como goma amarela clara. LC- EM (ESI+) m/z 735,3 (M+H)+, 757,3 (M+Na)+. Etapa 2 - Ácido 2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propil]amino]-2-oxo-etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001166] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2- [[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil]amino]-2-oxo-etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (110 mg, 125 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, quantidade de produção crua, TFA) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 679,4 (M+H)+. Ácdo 2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]acético (Intermediá- rio UQ)
Etapa 1 - 2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]acetato de etila
[001167] A uma mistura agitante de 2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]acetato de etila (0,80 g, 4,16 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Inter- mediário BM) e diacetoxirródio (33,6 mg, 76,0 umol) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução de 2-diazoacetato de terc-butila (1,78 g, 12,49 mmols, CAS# 35059-50-8) em DCM (10 mL) gota a gota sob banho gelado (0 °C). Após a adição, a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Diacetoxirródio (33,6 mg, 76,02 umol) e 2- diazoacetato de terc-butila (1,78 g, 12,49 mmols) foram fornecidos subsequentemente, e a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante mais 4 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com AcOH (1,2 mL) e a concentração em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 5/1 a 3/1) para for- necer o composto do título (1,11 g, 87% de produção) como óleo azul. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 8H), 1,48 (m, 9H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - Ácido 2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo-etóxi)etóxi]etóxi]acético
[001168] A uma solução de 2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo- etóxi)etóxi]etóxi]acetato de etila (1 g, 3,26 mmols) em THF (40 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (170 mg, 4,05 mmols) em H2O (20 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (30 mL), e ajustada para pH = 4-5 com HCl aq. a 1M, extraída com EA (2 X 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 88% de produção) como óleo amarelado.
Ácido 2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil]amino]-2- oxo-etóxi]etóxi]etóxi]acético (Intermediário UR) Etapa 1 - 2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil]amino]-2- oxo-etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila
[001169] A uma mistura de ácido 2-[2-[2-(2-terc-butóxi-2-oxo- etóxi)etóxi]etóxi]acético (200 mg, 718 umol, Intermediário UQ) e HATU (327 mg, 862 umol) em DMF (20 mL) foram adicionados DIPEA (278 mg, 2,16 umol, 375 uL) e (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]- 4-hidróxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida
(335 mg, 718 umol, HCl, Intermediário CI) subsequentemente, em se- guida a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 50 mL ), a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EA=1/1, EA/MeOH=40/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (400 mg, 70% de produção) como sólido amarelado. LC-EM (ESI+) m/z 691,3(M+H)+. Etapa 2 - 13-((2S,4R)-4-hidróxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)carbamoil) pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-oxo-3,6,9- trioxa-12-azapentadecan-1-oato de (S)-metila
[001170] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2- [[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil]amino]-2-oxo-etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (100 mg, 144 umol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, quantidade produção crua) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 649,3 (M+H)+. Etapa 3 - Ácido 2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propil]amino]-2-oxo-etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001171] A uma solução de 13-((2S,4R)-4-hidróxi-2-((4-(4-metiltiazol- 5-il)benzil)carbamoil) pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-oxo-3,6,9- trioxa-12-azapentadecan-1-oato de (S)-metila (150 mg) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (200 mg, 4,77 mmols) em H2O (5 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 20 min. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover THF, em se- guida diluída com H2O (20 mL) e o pH foi ajustado para 5 com HCl aq. a 1,0 M, extraída com EA (2 X 40 mL). As fases orgânicas foram con-
centradas em vácuo para fornecer o composto do título (80 mg, 96%) como óleo amarelado. LC-EM (ESI+) m/z 635,4 (M+H)+. N-metil-N-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (Interme- diário FY) Etapa 1 - 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etóxi]acetato de etila
[001172] A uma solução de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de terc-butila (10 g, 57,0 mmols) e Rh(OAc)2 (630 mg, 2,85 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionada uma solução de 2-diazoacetato de etila (13,0 g, 114 mmols, CAS# 623-73-4) em DCM (200 mL) gota a gota, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi lavada com água (50 mL X 4), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (14,5 g, 97% de produção) como líquido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001173] A uma solução de 2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etóxi]acetato de etila (12,4 g, 47,4 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado LiAlH4 (2,76 g, 71,1 mmols, 98% de pureza) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (4 mL) e solução aquosa de NaOH (15%, 4 mL) a 0 °C, filtrada e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (9,40 g, 90% de produção) como líquido incolor. 1H
RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 4H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Etapa 3 - N-metil-N-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila
[001174] A uma solução de N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-N-metil- carbamato de terc-butila (8,70 g, 39,6 mmols) e 3-bromoprop-1-ina (5,19 g, 43,6 mmols) em THF (100 mL) foram adicionados TBAI (879 mg, 2,38 mmols), KI (987 mg, 5,95 mmols) e KOH (2,62 g, 39,6 mmols, 85%). A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de síli- ca gel (PE: EA =3:1) para fornecer o composto do título (4,20 g, 41% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,43 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). 3-[3-metil-4-[3-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SP) Etapa 1 - N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001175] A uma mistura de N-metil-N-[2-(2-prop-2- inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (1,37 g, 5,32 mmols, Intermediá- rio FY), 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (600 mg, 1,77 mmols, Intermediário HP) em DMF (30 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (249 mg, 354 umol) e CuI (67,5 mg, 354 umol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada, o filtrado foi despejado em água (100 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para obter resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para obter o composto título (480 mg, 52% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,81 - 3,78 (m, 3H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001176] A uma mistura de N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (480 mg, 933 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 1,87 mmols, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 1,87 mmols, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título
(360 mg, 74% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 541,2 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-[3-metil-4-[3-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001177] A uma mistura de N-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (350 mg, 675 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (154 mg, 1,35 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para obter o composto título (365 mg, 100% de produção) como óleo marrom. LC- EM (ESI+) m/z 419,1 (M+H)+. Ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico (Intermediário PV)
[001178] À solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etila (4,00 g, 6,36 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário PS) em um solvente misturado de H2O (20 mL) e THF (60 mL) foi adicionada Li- OH.H2O (534 mg, 12,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 2N (8 mL) para pH = 5. Em seguida, a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (3,80 g, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 601,1 (M+H)+. N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4- formilcicloroexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (Intermediário PW) Etapa 1 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de isopropoxicarbonila
[001179] A uma solução de ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (3,80 g, 6,33 mmols, Intermediário PV) em THF (50 mL) foi adicionado TEA (1,92 g, 18,9 mmols, 2,64 mL). Em seguida, a mistura de reação foi reafriada para - 10 °C. Carbonocloridrato de isopropila (1,68 g, 13,7 mmols) foi adicio- nado e a mistura de reação resultante foi agitada a -10 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer o composto do título (4,30 g, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 687,1 (M+H)+. Etapa 2 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroxil metil)ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001180] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de isopropoxicarbo- nila (4,30 g, 6,26 mmols) em THF (50 mL) foram adicionados LiBH4 (409 mg, 18,8 mmols) e H2O (1,79 g, 99,5 mmols, 1,79 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um sólido branco. O pro- duto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto título (1,90 g, 52% de produção) como um sólido branco, que foi também separado por SFC (condição: coluna: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);fase móvel:[0,1%NH3H2O MEOH]; B%: 30%-30%, 6,3 min; 400 min). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,63 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 54,8 Hz ,1H), 4,19 - 4,04 (m, 1H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,41 - 1,39 (m, 1H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 1,22 - 1,16 (m, 2H), 0,59 - 0,39 (m, 2H), 0,33 - 0,23 (m, 2H). Etapa 3 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formil ciclo- roexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc- butila
[001181] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol- 2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 1,70 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (1,45 g, 3,41 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Em conclusão, a reação foi con- centrada em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 38% de produção) como um sólido branco. O composto trans formou-se, a estereoquímica absoluta foi arbirtrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 7,62 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 7,04- 6,61 (m, 1H),
4,10 (t, J = 3,8, 11,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 1,88 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,54 (m, 9H), 1,48 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 2H), 1,27 - 1,17 (m, 1H), 0,57 - 0,38 (m, 2H), 0,30 - 0,23 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 585,2 (M+H)+. 6-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona (Intermediário OY)
[001182] A uma solução de 2-amino-5-bromo-fenol (4,50 g, 23,9 mmols, CAS# 38191-34-3) em THF (120 mL) foi adicionado CDI (4,66 g, 28,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi foi adicionada à água (240 mL) e a mistura foi ajustada para pH = 6 ~ 7 com HCl aq. a 2,0 M, em seguida acetato de etila (150 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentra- da em vácuo. O resíduo foi recristalizado em tolueno (60 mL) para for- necer o composto do título (3,75 g, 90% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04- 7,01 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 216,0 & 214,0 (M + Na)+. 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio OZ)
Etapa 1 - 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001183] A uma solução de 6-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona (2,00 g, 9,35 mmols, Intermediário OY) em THF (50 mL) foi adicionado t- BuOK (1,26 g, 11,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C du- rante 0,5 hora. Subsequentemente, [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo- 3-piperidil]trifluorometanossulfonato (4,81 g, 12,6 mmols, Intermediário IQ) em uma solução de THF (30 mL) foi adicionado gota a gota. A mis- tura de reação resultante foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (100 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 100 mL), secada sobre sulfa- to de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA: DCM = 5:1:2) para fornecer o composto do título (3,75 g, 90% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 2H) 3,81 (s, 3H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,40 - 2,38 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 466,9 & 468,9 (M + Na)+. Etapa 2 - 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona
[001184] A uma mistura de 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)-1- [(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (2,00 g, 4,49 mmols) em ACN (60 mL) foi adicionado CAN (7,39 g, 13,4 mmols) em solução de H2O (20 mL), e a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes.
Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 3 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada.
A massa filtrada foi coletada e secada em vácuo para fornecer o com- posto do título (900 mg, 61% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m Hz, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 325,0 &327,0 (M+H)+. 2 - 3-[6-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário PA)
Etapa 1 - N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6-
il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001185] 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,23 mmols, Intermediário OZ), N-[2-(2-prop-2- inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (898 mg, 3,69 mmols, sintetiza- do por meio da Etapa 1 de Intermediário CQ), Pd(PPh3)2Cl2 (86,3 mg, 123 umol), CuI (23,4 mg, 123 umol), 4Å MS (400 mg, 307 umol) e Cs2CO3 (2,00 g, 6,15 mmols) em DMF (6 mL) foi agitada a 80 °C du- rante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (ACN) para fornecer um produto impuro. O produto impuro foi repurificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 54% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,41 - 3,38 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,18 - 2,16 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,37 - 1,36 (m, 1H). LC- EM (ESI+) m/z 510,2 (M + Na)+. Etapa 2 - N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6- il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001186] A uma solução de N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-6-il]prop- 2-inóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (420 mg, 861 umol) em THF (30 mL) foram adicionados Pd/C (0,1 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,1 g, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás de H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 20 °C durante 12 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (440 mg, 93% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s,
1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,53 (m, 4H), 3,46 - 3,43 (m, 4H), 3,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 4H), 2,25 - 2,20 (m, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,43 - 1,42 (m, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 514,2 (M+ Na) +. Etapa 3 - 2- 3-[6-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]-2-oxo-1,3- benzoxazol-3-il]piperidina-2,6-diona
[001187] A uma solução de N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-6-il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (150 mg, 305 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 7,50 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (130 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 392,2 (M+H) +. N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (Intermediário PX)
[001188] A uma mistura de N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc- butila (10,0 g, 57,1 mmols, CAS# 58885-58-8), 3-bromoprop-1-ina (8,15 g, 68,5 mmols, CAS# 106-96-7) em THF (150 mL) foram adicio- nados TBAI (1,26 g, 3,42 mmols) KOH (3,20 g, 57,07 mmols) e KI (1,42 g, 8,56 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (6,80 g, 55% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,76 (s, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,74- 1,65 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). 3-[7-[3-(3-aminopropóxi)propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário PY)
Etapa 1 - N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7- il]prop-2-inóxi]propil]carbamato de terc-butila
[001189] A uma mistura de 3-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il)piperidina-2,6-diona (3,00 g, 9,23 mmols, Intermediário JF) e N-(3- prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (4,92 g, 23,0 mmols, Inter- mediário PX) em DMF (30 mL) foram adicionados Cs2CO3 (15,0 g, 46,1 mmols), CuI (175 mg, 922 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (647 mg, 922 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição de FA) para for- necer o composto do título (2,70 g, 63 % de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 1H),
1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 480,2 (M+Na) +. Etapa 2 - N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7- il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[001190] A uma mistura de N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-7-il]prop-2-inóxi]propil]carbamato de terc-butila (2,30 g, 5,03 mmols) em THF (200 mL) foram adicionados Pd/C (0,6 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,6 g, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,30 g, 99% de produção) como sólido não totalmente branco. LC-EM (ESI+) m/z 484,2 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-[7-[3-(3-aminopropóxi)propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona
[001191] A uma mistura de N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-7-il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (2,30 g, 4,98 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 90% de produção, sal de HCl) como sólido não totalmente branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 7,04- 7,00 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,43 - 3,41 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 1H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 2H). 3-[5-[3-(2-aminoetóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário RH)
Etapa 1 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001192] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,77 mmols, Intermediário HN) e N- (2-prop-2-inoxietil)carbamato de terc-butila (883 mg, 4,44 mmols, sinte- tizado por meio da Etapa 1 em Intermediário CP) em DMF (10 mL) fo- ram adicionados Cs2CO3 (2,31 g, 7,10 mmols), CuI (67,5 mg, 354 umol), peneira molecular 4Å (20 mg) e Pd(PPh3)2Cl2 (249 mg, 354 umol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), e em seguida extraído com EA (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (650 mg, 80% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,32 (s,
1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 357,2 (M+H-100)+. Etapa 2 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001193] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila (600 mg, 1,31 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (150 mg, 10 % em peso) e Pd/C (150 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas sob H2 (15 Psi). Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 82% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,08 - 6,92 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,15 - 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,58 (m, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 483,1 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[5-[3-(2-aminoetóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001194] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila (150 mg, 325 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols). A mistura foi agitada a 30 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (150 mg, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 361,1 (M+H)+. N-[3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil]carbamato de 3-[4-[3-terc-butila (Interme-
diário OH)
[001195] Uma solução de N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (1 g, 6 mmols, CAS# 58885-58-8) em THF (40 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,3 g, 14 mmols) durante 30 min a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, uma solução de 3-bromoprop-1-ina (0,7 g, 6,28 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h em rt. A reação foi extinta com NH4HCO3 aquoso saturado (100 mL) e extra- ída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e secado sobre Na2SO4 anidroso. Após filtra- ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com 5% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, para fornecer N-[3-(prop-2-in- 1-ilóxi)propil]carbamato de terc-butila (0,6 g, 49%) como um óleo ama- relo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 3,44-3,39 (m, 3H), 2,99-2,91 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 212,2. (3-aminopropóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário LF)
Etapa 1 - N-[3-([3-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-1,3-benzodiazol-4-il]prop-2-in-1-il]óxi)propil]carbamato de terc- butila
[001196] A uma solução agitada de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3- diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (221 mg, 0,65 mmols,), N-[3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil]carbamato de terc-butila (209 mg, 0,98 mmols, Intermediário OH) e TEA (1 mL) em DMA (3 mL) fo- ram adicionados CuI (12,4 mg, 0,07 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (45,9 mg, 0,07 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90 °C. A mistura foi resfria- da para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover TEA. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa com as seguintes condições: Coluna: WelFlash TM C18-I, 20-40 µm, 80 g; Eluente A: água (mais 10 mmols/L FA); Eluente B: ACN; Gradiente: 35% - 55% de B em 15 min; Taxa de fluxo: 50 mL/min; Detector: 220/254 nm; as frações desejadas foram coletadas a 50% de B e concentradas sob pressão reduzida para fornecer N-[3- ([3-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-
benzodiazol-4-il]prop-2-in-1-il]óxi)propil]carbamato de terc-butila (90 mg, 29%) como um sólido rosa claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 12,5, 5,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,91-2,69 (m, 2H), 2,28-2,26 (m, 1H), 1,85 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 469,5. Etapa 2 - N-(3-[3-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-1,3-benzodiazol-4-il]propóxi]propil)carbamato de terc-butila
[001197] A uma solução agitada de N-[3-([3-[1-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-4-il]prop-2-in-1- il]óxi)propil]carbamato de terc-butila (0,5 g, 1,06 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada paládio em carvão vegetal (100 mg, 10% em W/W) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resul- tante foi purgada com gás de H2 3 vezes e agitada durante 16 h em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de rea- ção foi filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer N-(3-[3-[1-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-4- il]propóxi]propil)carbamato de terc-butila (430 mg, 85%) como um sóli- do verde claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, I = 7,7 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 12,3, 5,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,91-2,71 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,00-1,74 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 473,3. Etapa 3 - Cloridrato de 3-[4-[3-(3-aminopropóxi)propil]-3-metil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001198] A uma solução agitada de N-(3-[3-[1-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-4-
il]propóxi]propil)carbamato de terc-butila (430 mg, 0,91 mmols) em 1,4- dioxano (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 5 mL) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura re- sultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissol- vido em 1,4-dioxano (15 mL) e reconcentrado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 3-[4-[3-(3-aminopropóxi)propil]-3-metil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il]piperidina-2,6-diona (310 mg, 91%) como um sólido amarelo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,94 (s, 3H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 3,60-3,54 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 4H), 3,02-2,82 (m, 5H), 2,79-2,58 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 375,3. 4-3-[4-[3-(2-aminoetóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário RI) Etapa 1 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001199] A uma mistura de N-(2-prop-2-inoxietil)carbamato de terc- butila (4,42 g, 22,1 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 em Inter- mediário CP) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina- 2,6-diona (3,00 g, 8,87 mmols, Intermediário HP) em DMF (50 mL) fo-
ram adicionados Cs2CO3 (14,4 g, 44,3 mmols), CuI (168 mg, 887 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (622 mg, 887 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparati- va (0,1 % de condição de FA) para fornecer o composto do título (2,70 g, 66% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 5,45 - 5,36 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001200] A uma mistura de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etil]carbamato de terc-butila (200 mg, 438 umol) em THF (5 mL) foi adicionada Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 99% de produção) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,38 (m, 2H), 3,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 3 -4-3-[4-[3-(2-aminoetóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001201] A uma mistura de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etil]carbamato de terc-butila (200 mg, 434 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (172 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. LC- EM (ESI+) m/z 361,1 (M+H)+. 3-[5-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário RK) Etapa 1 - N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc- butila
[001202] A uma mistura de N-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (3 g, 13,8 mmols, CAS# 186202 -57-3) e 3-bromoprop-1-ina (1,98 g, 16,6 mmols) em THF (60 mL) foi adicionado K2CO3 (3,83 g, 27,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=4/1) para fornecer o composto do título (2,4 g, 68% de produção) como sólido amarelo cla- ro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,90 (s, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,74- 3,50 (m, 2H), 3,33 -3,25 (m, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,26 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001203] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (265 mg, 784 umol, Intermediário HN) e N- [[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (299 mg, 1,18 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionada CuI (29,9 mg, 157 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (110 mg, 157 umol), Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmols) e peneiraras moleculares 4Å (20 mg) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), e em seguida extraído com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (270 mg, 67% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 ( s, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 4,93- 4,89 ( m, 1H), 3,95 - 3,89 ( m, 1H), 3,72 - 3,71 ( m,, 1H), 3,54- 3,49 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,99 - 2,99 (m, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,89 - 2,61 (m, 6H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,17 ( t, J = 3,6 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 512,3 (M+H)+. Etapa 3 - N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001204] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (270 mg, 528 umol) em THF (15 mL) foram adicionados Pd/C (120 mg, 528umol, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (110 mg, 528 umol, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada com celita e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi- ção de FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 85% de produ- ção) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 516,1 (M+H)+. Etapa 4- 3-[5-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001205] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (130 mg, 252 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,67 g, 14,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 95% de produção, TFA) como um óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 416,3(M+H)+. 3-[3-metil-5-[3-[(2R)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]-2-oxo- ben- zimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SZ)
Etapa 1 - 3-[5-[3-[(2R)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil- amino]metil]morfolin-4-il]prop-1-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001206] A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-N-metil-N-[[(2R)-4-prop- 2-inilmorfolin-2-il]metil]metanamina (900 mg, 3,12 mmols, Intermediário TO) e 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (703 mg, 2,08 mmols, Intermediário HN) em DMF (20 mL) foram adici- onados peneiras moleculares 4Å (300 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (146 mg, 208 umol), Cs2CO3 (2,71 g, 8,32 mmols) e CuI (39,6 mg, 208 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclu- são, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (1,10 g, 96% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 546,4 (M+H)+. Etapa 2 - N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001207] A uma solução de 3-[5-[3-[(2R)-2-[[(4-metoxifenil)metil-metil-
amino]metil]morfolin-4-il]prop-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (500 mg, 916 umol) em IPA (15 mL) e EA (30 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (200 mg, 10 % em peso), Pd/C (200 mg, 10 % em peso) e (Boc)2O (300 mg, 1,37 mmols, 315 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 48 hr sob H2 (50 Psi). Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 62% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26 - 3,12 (m, 3H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 6H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 530,3 (M + H)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-5-[3-[(2R)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]-2- oxo-benzimidazol -1-il]piperidina-2,6-diona
[001208] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (300 mg, 566 umol) em DCM (8 mL) foi adici- onado HCl/dioxano (4 M, 4 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (260 mg, 98% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 430,2 (M+H)+. N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (Intermediário UW)
Etapa 1 - 2-[4-amino-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-3-il]propan-2-ol
[001209] A uma mistura de metil 4-[4-amino-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato (950 mg, 3,38 mmols, Intermedi- ário TR) em THF (40 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada LiBH4 (147 mg, 6,75 mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Em conclusão, a reação foi extinta por água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secado com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (720 mg, 83% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 - 6,95 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 3H), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 3H), 1,41 - 1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 6H), 1,10 - 0,91 (m, 2H). Etapa 2 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3-(1- hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001210] A uma mistura de 2-[4-amino-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (250 mg, 888 umol) e ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxílico (271 mg, 755 umol, Intermediário OM) em DMF (5 mL) fo-
ram adicionados DIPEA (344 mg, 2,66 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Em seguida, HATU (371 mg, 977 umol) foi adicionado nesta mistura, a mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água (20 mL), em seguida a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (450 mg, 85% de produção) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 595,3 (M+H) +. Etapa 3 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1- hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001211] A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]-3-(1-hidroxil-1-metil-etil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (450 mg, 756 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (385 mg, 908 umol). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada na água gelada (40 mL), e extraída com EA (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com sal- moura (2 X 20 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 28% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,17 - 10,06 (m, 1H), 9,69 - 9,60 (m, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34- 8,23 (m, 2H), 8,19 - 8,08 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,06 (m, 4H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,62 - 1,58 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,40 (d, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 1,22 - 1,07 (m, 2H), 0,50 - 0,31 (m, 2H), 0,25 - 0,13 (m, 2H). 3-[5-[3-[(2R)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário RJ) Etapa 1 - N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc- butila
[001212] A uma solução de N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,62 mmols, CAS# 875551-59-0) e 3-bromoprop-1- ina (550 mg, 4,62 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (1,28 g, 9,25 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 ho- ras. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (800 mg, 68% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,93 (s, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 3,64- 3,57 (m, 1H), 3,31 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,15 -
3,05 (m, 1H), 2,78 - 2,72 (m, 1H), 2,70 - 2,65 ( 1H), 2,39 (dt, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 2,27 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop- 2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001213] A uma solução de N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (846 mg, 3,33 mmols) e 3-(5-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (450 mg, 1,33 mmols, Intermediário HN) em DMF (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2,17 g, 6,65 mmols), CuI (25,3 mg, 133 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (93,4 mg, 133 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 80% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 3H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,69 - 2,65 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 512,2 (M + H)+. Etapa 3 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001214] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (300 mg, 586 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 Psi) durante 12 ho- ras. Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 1%-31%, 10min) para fornecer o composto do título (120 mg, 39% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,03 - 2,87 (m, 3H), 2,73 - 2,58 (m, 6H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 3H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 516,3 (M+H)+. Etapa 4- 3-[5-[3-[(2R)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001215] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (120 mg, 232 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 95% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 416,2(M+H)+. 3-[4-[3-[(2R)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SQ)
Etapa 1 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001216] A uma solução de N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (940 mg, 3,70 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário RJ) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Interme- diário HP) em DMF (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2,41 g, 7,39 mmols), CuI (28,1 mg, 147 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na con- clusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 66% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 512,3 (M +H)+. Etapa 2 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001217] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (500 mg, 977 umol) em THF (20 mL) foi adicionada Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 Psi) durante 12 hrs. Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (370 mg, 73% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,04- 6,91 (m, 2H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,02 - 2,79 (m, 6H), 2,75 - 2,61 (m, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 3H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 516,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-[(2R)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001218] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (370 mg, 717 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,08 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 98% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 416,3 (M+H)+. 3-[4-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SR)
Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001219] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) e N- [[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (564 mg, 2,22 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário RK) em DMF (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), CuI (56,3 mg, 295 umol), peneiraras moleculares 4Å (20 mg) e Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (40 mL), e em se- guida extraído com EA (50 mL X 3). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparati- va (Condição de FA) para fornecer o composto do título (430 mg, 56% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz,, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
6,77 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,94 (dd, J = 0,8, 11,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74- 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,58 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 4H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 512,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001220] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (360 mg, 703 umol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (40,0 mg, 10 % em peso) e Pd/C (40,0 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 4 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (280 mg, 77% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,8, 8,0 Hz,, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H),, 4,90 (s, 1H), 3,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,72 - 3,52 (m, 5H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 3H), 2,87 - 2,66 (m, 4H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 - 2,08 (m, 2H), 1,94- 1,83 (m, 3H), 1,45 (s, 9H); LC- EM (ESI+) m/z 516,2 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001221] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (200 mg, 387 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (924 mg, 8,10 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (200 mg, 98% de produção, TFA) como óleo amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 416,3 (M+H)+. 3-[(5S)-5-(3-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário SE) Legenda: amônia Etapa 1 -(S)-2-bromo-1-(3-bromofenil)etanol
[001222] A uma solução agitada de (S)-1-metil-3,3- difenilexaidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 g, 3,61 mmols, CAS# 112022-81-8) em THF (50 mL) foi adicionado BH3.DMS (10 M, 2,5 mL, 25,3 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 °C. À mistu- ra de reação foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(3- bromofenil)etanona (10 g, 36,1 mmols) em THF (30 mL) gota a gota a 0 °C. a mistura foi agitada durante 12 h em rt. À mistura foi adicionada MeOH gota a gota, onde a mistura liberou bolhas de gás. A adição de MeOH foi interrompida após o borbulhamento parar. Em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por coluna (PE/EA = 50/1 a 20/1 a 10/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (10 g, 100 % de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,47-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,63 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1 H), 3,51 (dd,
J = 10,5, 8,8 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). Etapa 2 -(S)-2-amino-1-(3-bromofenil)etanol
[001223] A uma solução de (S)-2-bromo-1-(3-bromofenil)etanol (11 g, 90,3 mmols) em MeOH (80 mL) foi adicionado NH3.H2O (25%, 200 mL) a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 h sob N2 em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O sólido foi lava- do com EA para fornecer o composto do título (6,2 g, 74% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (br s, 2 H), 7,60 (t, J = 1,9 Hz, 1 H)， 7,54-7,51 (m, 1 H), 7,42-7,34 (m, 2 H), 6,17 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 4,81-4,79 (m, 1 H), 3,09 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1 H). Etapa 3 -(S)-5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona
[001224] Uma mistura de (S)-2-amino-1-(3-bromofenil)etanol (1 g, 4,63 mmols), CDI (1,1 g, 6,94 mmols) e THF (30 mL) foi aquecida para 80 °C e agitada durante a noite a 80 °C sob N2. À mistura foi adiciona- da H2O (20 mL), em seguida a mistura foi extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 2/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (300 mg, 27% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,54 (m, 1 H), 7,51 (dt, J = 6,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,32-7,29 (m, 2 H), 5,60 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,09 (br s, 1 H), 4,00 (dt, J = 0,6, 8,7 Hz, 1 H), 3,53-3,49 (m, 1 H). 4-(R)-3-((S)-5-(3-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona de etapa
[001225] A uma solução de (S)-5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona (8,1 g, 33,5 mmols) em THF (100 mL) foi adicionada t-BuOK (5,6 g, 50,3 mmols) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. Em se- guida, à mistura foi adicionado trifluorometanossulfonato de 1-(4- metoxibenzil)-2,6-dioxopiperidin-3-ila (14 g, 36,8 mmols) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C~10 °C. À mistura foi adiciona-
do EA (100 mL), em seguida a solução foi lavada com H2O (100 mL), salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e puri- ficada por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 2/1) para fornecer uma mistura de produto desejado e material de partida. Em seguida, a mistura foi repurificada por cromatografia de coluna rápida (210 nm, 30 % MeCN em H2O) para fornecer o produto (R)-3-((S)-5- (3-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6- diona (4,0 g, 25% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 6,81-6,77 (m, 2 H), 5,48 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,69 (dd, J = 13,5, 5,2 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,95 (ddd, J = 17,8, 4,5, 2,4 Hz, 1 H), 2,77 (ddd, J = 17,8, 13,5, 5,5 Hz, 1 H), 2,24-2,07 (m, 2 H). Etapa 5 - (R)-3-((S)-5-(3-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina- 2,6-diona
[001226] A uma solução de (R)-3-((S)-5-(3-bromofenil)-2- oxooxazolidin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (4,0 g, 8,47 mmols) em MeCN (90 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de CAN (18,6 g, 33,9 mmols) em H2O (20 mL) a 0°C. A mistura foi agita- da durante 3 h a 0 °C~10 °C. À mistura foi adicionado H2O (50 mL), em seguida a solução foi extraída com EA (100 mL). A camada orgâni- ca foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi lavado com EA (30 mL) para fornecer o composto do título (1,2 g, 40% de produ- ção) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e purificado por coluna rápida (210 nm, 30 % MeCN em H2O) para fornecer outra por- ção do composto título (0,2 g, 7% de produção) como um sólido bran- co, a produção total é de 47%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,72 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1 H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 5,2,
13,2 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,03-2,01 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 355,0. 3-[(5S)-5-[3-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]prop-1-inil]fenil]-2-oxo- oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SM) Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[3-[3-[(5S)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- oxazolidin-5-il]fenil]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc- butila
[001227] A uma mistura de terc-butila N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de (540 mg, 2,12 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário RK) e 3-[(5S)-5-(3-bromofenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 849 umol, Intermediário SE) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (59,6 mg, 84,9 umol), CuI (16,1 mg, 84,9 umol) e Cs2CO3 (1,38 g, 4,25 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição de FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 95% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 527,3 (M+H) +.
Etapa 2 - 3-[(5S)-5-[3-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]prop-1- inil]fenil]-2-oxo-oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona
[001228] A uma mistura de N-[[(2S)-4-[3-[3-[(5S)-3-(2,6-dioxo-3- piperidil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] fenil]prop-2-inil]morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (180 mg, 341 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmols, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (184 mg, 99% de produção, TFA) como 3-[(5S)-5-(4-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário SN) Legenda: amônia Etapa 1 -(S)-2-bromo-1-(4-bromofenil)etanol
[001229] A uma solução agitada de (S)-1-metil-3,3- difenilexaidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (0,5 g, 1,81 mmols) em THF (25 mL) foi adicionado BH3.DMS (10 M, 1,3 mL, 12,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 °C. À mistura de reação, foi em seguida adicionada uma solução de 2-bromo-1-(4- bromofenil)etanona (5 g, 18,1 mmols) em THF (15 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada durante 12 h em rt. À mistura foi em seguida adicionado gota a gota, onde o gás envolveu. MeOH foi adicionada até que nenhum borbulhamento tenha ocorrido. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 50/1 a 20/1 a 10/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (5 g, 100 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55-7,52 (m, 2 H), 7,38-7,34 (m, 2 H), 5,89 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,82- 4,78 (m, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,2, 4,6 Hz, 1 H), 3,57 (dd, J = 10,2, 6,8 Hz, 1 H). Etapa 2 -(S)-2-amino-1-(4-bromofenil)etanol
[001230] A uma solução de (S)-2-bromo-1-(4-bromofenil)etanol (15 g, 123 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionada NH3.H2O (25 %, 250 mL) a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada em rt durante 12 h sob N2. Em seguida, a mistura foi concentrada. O sólido foi lavado com EA para fornecer o composto do título (8,4 g, 74 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,51 (br s, 3 H), 4,64 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 12,6, 6,8 Hz, 1 H). Etapa 3 -(S)-5-(4-bromofenil)oxazolidin-2-ona
[001231] Uma mistura de (S)-2-amino-1-(4-bromofenil)etanol (22 g, 102 mmols), CDI (24,2 g, 153 mmols) e THF (500 mL) foi aquecida pa- ra 80 °C e agitada durante a noite a 80 °C sob N2. À mistura foi em seguida adicionado H2O (200 mL), e a mistura foi extraída com EA (300 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna (PE/EA = 2/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (8,0 g, 33% de produção) como um sólido amarelo. Etapa 4-(R)-3-((S)-5-(4-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona
[001232] A uma solução de (S)-5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona (8,0 g, 30,2 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado t-BuOK (5,5 g, 49,8 mmols) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. Em se- guida, à mistura foi adicionado trifluorometanossulfonato de 1-(4-
metoxibenzil)-2,6-dioxopiperidin-3-ila (13,9 g, 36,8 mmols) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C~10 °C durante 2 h. À mistura, foi em seguida adicionado EA (100 mL), a solução foi em seguida lavada com H2O (100 mL), salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, con- centrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 2/1) para fornecer uma mistura de produto desejado (R)-3-((S)-5-(4- bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona e material de partida. Em seguida, a mistura foi repurificada por croma- tografia de coluna rápida (210 nm, 30 % MeCN em H2O) para fornecer o composto do título (4,5 g, 28% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,52 (m, 2 H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,26-7,24 (m, 2 H), 6,86-6,80 (m, 2 H), 5,89 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,58 (dd, J = 12,8, 6,0 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,80 (dd, J = 17,9, 7,1 Hz, 1 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,79- 2,70 (m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 2 H). Etapa 5 -(R)-3-((S)-5-(4-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6- diona
[001233] A uma solução de (R)-3-((S)-5-(4-bromofenil)-2- oxooxazolidin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (50 mg, 0,106 mmols) em MeCN (5 mL) foi adicionada gota a gota uma solu- ção de CAN (232 mg, 0,524 mmols) em H2O (1 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 h a 0 °C~10 °C. À mistura foi em seguida adicio- nado H2O (100 mL), e a solução foi extraída com EA (200 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto título (5 mg, 14 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,49 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,91-2,87 (m, 1 H), 2,82-2,73 (m, 1 H), 2,22-2,11 (m, 2 H). LC/MS
(ESI, m/z): [M+1]+ = 355,0. Etapa 6 -(S)-3-((S)-5-(4-bromofenil)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6- diona
[001234] A uma solução de (S)-3-((S)-5-(4-bromofenil)-2- oxooxazolidin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0,169 mmols) em MeCN (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solu- ção de CAN (372 mg, 0,678 mmols) em H2O (2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 h a 0 °C~10 °C. À mistura, foi adicionado H2O (100 mL), em seguida a mistura foi extraída com EA (200 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto título (1,5 mg, 3% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,26-7,22 (m, 2 H), 5,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,91-2,86 (m, 1 H), 2,78-2,73 (m, 1 H), 2,24-2,20 (m, 2 H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 355,0. 3-[(5S)-5-[4-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]prop-1-inil]fenil]-2-oxo- oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário SO)
Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[3-[4-[(5S)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- oxazolidin-5-il]fenil]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc- butila
[001235] A uma solução de N-[[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (648 mg, 2,55 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário RK) e 3-[(5S)-5-(4-bromofenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 849 umol, Intermediário SN) em DMF (15 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (119 mg, 169 umol), CuI (32,3 mg, 169 umol) e Cs2CO3 (1,38 g, 4,25 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclu- são, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (440 mg, 80% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ11,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 4H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,73 - 5,61 (m, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 3H), 2,02 - 1,92 (m,
2H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 527,3 (M +H)+. Etapa 2 - 3-[(5S)-5-[4-[3-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]prop-1- inil]fenil]-2-oxo-oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona
[001236] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[4-[(5S)-3-(2,6-dioxo-3- piperidil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] fenil]prop-2-inil]morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (150 mg, 284 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Em conclusão, o resíduo concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 97% de produ- ção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 427,2 (M+H)+. Metanossulfonato de 2-[(E)-2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]vinilóxi]etila (Intermediário TB) Etapa 1 - 3-[5-[(E)-2-(2-Hidroxietóxi)vinil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001237] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HN), 2- viniloxietanol (782 mg, 8,88 mmols, CAS# 764-48-7) em dioxano (25 mL) foi adicionada solução de P(t-Bu)3 tolueno (2,08 mL, 591 umol, 10 % em peso), Pd2(dba)3 (542 mg, 591 umol) e DIPEA (497 mg, 3,84 mmols) sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (500 mg, 49% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 5,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H). Etapa 2 - Metanossulfonato de 2-[(E)-2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]vinilóxi]etila
[001238] A uma solução de 3-[5-[(E)-2-(2-hidroxietóxi)vinil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (750 mg, 2,17mmols) em DCM (100 mL) foram adicionados TEA (659 mg, 6,52 mmols) e MsCl (373 mg, 3,26 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água (30 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e NaHCO3 aq. sat. (2 X 70 mL), secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 70% de produção, 75% de pureza) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 423,9 (M+H)+. 3-[5-[2-[2-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]etóxi]etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário TC)
Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[2-[(E)-2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]vinilóxi]etil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001239] A uma solução de metanossulfonato de 2-[(E)-2-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]vinilóxi]etila (350 mg, 827 umol, Intermediário TB), N-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (268 mg, 1,24 mmols, CAS# 186202-57-3) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (320 mg, 2,48 mmols) a 20 °C. A mistura foi agitada a 110 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa: 0,1% de FA) para fornecer o composto do título (270 mg, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 2H), 6,82 - 6,69 (m, 1H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J =12,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,39 - 4,18 (m, 2H), 4,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 3,46 - 3,43 (m, 3H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,74- 2,68 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2 - N-[[(2S)-4-[2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]etóxi]etil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001240] A uma solução de N-[[(2S)-4-[2-[(E)-2-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]vinilóxi]etil]morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (270 mg, 496 umol) em THF (20 mL) foi adicionada Pd/C (50,0 mg,10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50,0 mg, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada. O filtrado foi con- centrado em vácuo. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa: 0,1%FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 30% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04- 6,94 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,04- 2,93 (m, 4H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,55 - 2,53 (m, 1H), 2,04- 1,96 (m, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[5-[2-[2-[(2S)-2-(aminometil)morfolin-4-il]etóxi]etil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001241] A uma solução de N-[[(2S)-4-[2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]etóxi]etil]morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (100 mg, 184 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 98% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 446,3 (M+H)+. [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexil]metanol (Intermediário TD)
[001242] A uma mistura de metil 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato (1,20 g, 4,39 mmols, Intermediário QS) em THF (80 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado LiBH4 (191 mg, 8,78 mmols) a 0 °C, em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi despejada em água (120 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (860 mg, 79% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 7,02 (s, 1H), 6,82 - 6,53 (m, 1H), 3,94 (tt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 3H), 1,69 (d, J = 3,6, 12,4 Hz, 2H), 1,56 (tt, J = 3,0, 6,4, 12,0 Hz, 2H), 1,20 - 1,08 (m, 2H). Estereoquímica absoluta randomi- camente atribuída, o composto é o isômero trans. Ácido 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário RC) Etapa 1 - 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila
[001243] A uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (0,50 g, 2,22 mmols, CAS# 1224944-77-7) e pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (619 mg, 3,32 mmols) em MeCN (6 mL) foram adicionados DIPEA (857 mg, 6,63 mmols, 1,16 mL), e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e acidificado com HCl (1 N) até o pH = 5, em seguida a mistura foi extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto (0,81 g, 97% de produção) como um sólido bran- co; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,31 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,43 - 6,41 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,59 - 3,56 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,41 - 1,37 (m, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001244] A uma solução de 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (0,80 g, 2,13 mmols) em THF (16,0 mL) foi adicionada uma solução de LiOH•H2O (223 mg, 5,33 mmols) em H2O (4,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas, em seguida uma solução adicional de LiOH•H2O (1,00 g, 23,8 mmols) em H2O (4,00 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 8 horas. a mistura foi em seguida aquecida para 45 °C e agitada durante 16 horas. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com EA (20 mL) para remover impurezas orgânicas. Em seguida, a fase de água foi acidificada com HCl a 1N (aq.) until pH = 4, e extraída com EA/MeOH (10/1, 2 X 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,72 g, 97% de produção) como sólido amarelado. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,74- 8,72 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,84- 6,82 (m, 1H), 3,75 - 3,74 (m, 4H), 3,46 - 3,43 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4- il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário TE)
Etapa 1 - 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4- il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato
[001245] A uma solução de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclohexil]metanol (190 mg, 775 umol, Intermediário TD), ácido 5-(4- terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (269mg, 775 umol, Intermediário RC) e DIPEA (250 mg, 1,94 mmols) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (324 mg, 852 umol) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 50% de produção, 75% de pureza) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 575,4 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4- il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001246] A uma solução de 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-[4-
(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 348 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (221 mg, 522 umol) a 15 °C.
A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas.
Em conclusão, a reação foi extinta com Na2S2O3 aq. sat. (20 mL) e NaHCO3 aq. sat. (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase mó- vel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 38%-68%, 10 min) para fornecer o composto do título (120 mg, 30% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,45 - 9,37 (m, 1H), 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 - 6,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,53 - 3,43 (m, 6H), 1,44 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 573,4 (M+H)+. 3-[6-[3-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário TF)
Etapa 1 - N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6- il]prop-2-inóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001247] Uma mistura de N-metil-N-[2-(2-prop-2- inoxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (427 mg, 1,66 mmols, Interme- diário FY), 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 923 umol，Intermediário OZ), peneiraras moleculares 4Å (40 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (129 mg, 185 umol), CuI (35,2 mg, 184 umol) e Cs2CO3 (1,50 g, 4,61 mmols) em DMF (10 mL) foi desgaseificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (280 mg, 61% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 524,3 (M+Na)+. Etapa 2 - N-[2-[2-[3-[3(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6- il]propóxi]etóxi]til]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001248] A uma solução de terc-butil-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-
piperidil)-2-xo-1,3-benzoxazol-6-l]prop-2-nóxi]etoxietil]-N-metil- carbamato (280 mg, 558 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 4 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 53% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12 Hz, 1H), 3,5 - 3,48 (m, 4H), 3,42 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 3H), 3,31 - 3,27 (m, 4H), 2,81 - 2,80 (m, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,63 - 2,61 (m, 2H), 2,13 - 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 528,3 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[6-[3-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]propil]-2-oxo-1,3- benzoxazol-3-il]piperidina-2,6-diona
[001249] A uma solução de N-[2-[2-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-6-il]propóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (140 mg, 277 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mis- tura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (11,9 mg, 39% de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 406,2 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4-il]-6- (trifluorometil)piridina- 2-carboxamida (Intermediário TG)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]-6- (trifluorometil) piridina-2-carboxamida
[001250] A uma solução de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2- carboxílico (111 mg, 581 umol, CAS# 131747-42-7) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (279 mg, 734 umol) e DIPEA (395 mg, 3,06 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Após isso, [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexil]metanol (150 mg, 612 umol, Intermediário TD) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,5 mL). A mistura foi filtrada e a massa de filtro foi coletada e purificada por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 78% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,42 - 8,34 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,2, 1H), 4,55 - 4,41 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m,, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,17 - 0,99 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4-il]-6- (trifluorometil)piridina- 2-carboxamida
[001251] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]-6-(trifluoro metil)piridina-2-
carboxamida (200 mg, 478 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (243 mg, 574 umol) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com uma solução de sat. Na2S2O3 (40 mL) e uma solução de NaHCO3 sat. (40 mL), agitada durante 15 minutos, em seguida extraída com DCM (2 X 40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secado com Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (130 mg, 65% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 417,0 (M+H)+. 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário UH) Etapa 1 - 6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol
[001252] A uma solução agitada de 9H-pirido[2,3-b]indol (3 g, 17,9 mmols, CAS# 26148-68-5) em DCM (50 mL) foi adicionada Br2 (3,4 g, 21,4 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 4 h. À mistura foi adicionada aq. NaHCO3 (100 mL), em se- guida a solução foi extraída com EA (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concen- trada para fornecer o composto do título (2,7 g, 61% de produção) co- mo sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1 H),
8,60 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 8,48-8,44 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 4,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 247,8 Etapa 2 - 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona
[001253] A uma solução agitada de 6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol (200 mg, 0,810 mmols) e 18-coroa-6 (43 mg, 0,162 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada NaHMDS (0,6 mL, 2 M em THF) gota a gota a - 30 °C sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h a -30 °C sob N2. Em seguida à mistura foi adicionada uma solução de 1-(4-metoxibenzil)- 2,6-dioxopiperidin-3-il trifluorometanossulfonato (463 mg, 1,21 mmols) em THF (5 mL) gota a gota a - 30 °C sob N2. A mistura foi agitada du- rante 2 h a -30 °C. A mistura foi adicionada ao NH4Cl aq. (20 mL), em seguida extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e puri- ficada por coluna (PE/EA/DCM = 10/1/1 a 3/1/1) para fornecer o com- posto do título (220 mg, 57% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (dd, J = 1,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 5,90-5,87 (m, 1H), 5,01 (dd, J = 13,6 Hz, J = 20,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09-2,88 (m, 3H), 3,27-2,24 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 479,1. Etapa 3 - 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001254] Uma mistura de 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (1,3 g, 2,72 mmols), MsOH (10 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecida para 110 °C e agitada durante 3 h sob N2. O solvente foi concentrado para remover tolueno. Em seguida, à mistura foi adicionada EtOAc (50 mL), e a solução foi lavado com sal- moura (50 mL) para remover MsOH. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto do título (500 mg, 51% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 4,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (br s, 1H), 3,16-2,96 (m, 2H), 2,73- 2,67 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 358,0. (3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil)carbamato de terc-butilametila (Intermediário UI)
[001255] A uma solução de (3-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc- butila (2 g, 10,6 mmols, CAS# 98642-44-5) em DCM (30 mL) foram adicionados NaOH aq. (40 %, 20 mL), 3-bromoprop-1-ina (1,9 g, 15,9 mmols) e TBAHS (180 mg, 0,530 mmols) em rt. A mistura foi agitada em rt durante 3 h. À mistura foi adicionado H2O (100 mL), em seguida a mistura foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, filtra- das, concentradas e purificadas por coluna (PE/EA = 20/1 a 10/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (1,4 g, 58% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,14 (d,J = 2,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 227,9. 3-[6-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário TH)
Etapa 1 - (3-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6- il)prop-2-in-1-il)óxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila
[001256] Uma mistura de 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,279 mmols, Intermediário UH), (3- (prop-2-in-1-ilóxi)propil)carbamato de terc-butilametila (190 mg, 0,838 mmols, Intermediário UI), Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0,0419 mmols), CuI (4 mg, 0,0223 mmols), Cs2CO3 (455 mg, 1,40 mmols), 4Å MS (200 mg) e DMF (5 mL) foi aquecida para 80 °C sob micro-ondas durante 1,5 h sob N2. A mistura foi em seguida despejada em HCl a 1N (20 mL), em seguida extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtra- das, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 10/1 a 5/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (50 mg, 35% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 1,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz,1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,0 Hz,
1H), 7,25-7,19 (m, 2 H), 5,90 (dd, J = 2,8 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02-2,91 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 505,2. Etapa 2 - (3-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6- il)propóxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila
[001257] Uma mistura de (3-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H- pirido[2,3-b]indol-6-il)prop-2-in-1-il)óxi)propil)(metil)carbamato de terc- butila (320 mg, 0,634 mmols), Pd/C (320 mg) e EA (10 mL) foi agitada durante a noite em rt sob H2. A mistura foi filtrada, concentrada e puri- ficada por coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto título (170 mg, 53 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 5,94 (br s, 1H), 3,45 (dd, J = 6,4 Hz, J = 11,6 Hz, 4H), 3,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07-2,95 (m, 3H), 2,88-2,84 (m, 5H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M -BOC+H]+ = 409,2 e [M-56+H] = 453,2. Etapa 3 - 3-[6-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001258] A uma solução de terc-butila N-[3-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-6-il]propóxi]propil]- N-metil-carbamato de (85,0 mg, 167 umol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (381 mg, 3,34 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (87 mg, 95% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 409,3 (M+H)+. 3-[6-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário TL)
Etapa 1 - (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6- il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001259] Uma mistura de 3-(6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (600 mg,1,68 mmols, Intermediário UH), (2-(2- (prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (1,2 g, 5,03 mmols, Intermediário IT), Pd(PPh3)2Cl2 (179 mg, 0,252 mmols), CuI (26 mg, 0,134 mmols), Cs2CO3 (55 g, 16,8 mmols), 4Å MS (1 g) e DMF (10 mL) foi aquecida para 80 °C sob micro-ondas durante 1,5 h sob N2. A mistura foi em seguida despejada em HCl a 1N (400 mL), e extraída com EA (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por co- luna (PE/EA = 10/1 a 5/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (250 mg, 29 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 1,2 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,95 (br s, 1H), 5,01 (br s, 1 H),
4,47 (s, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,71-3,69 (m, 2H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,34 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M -Boc+1]+ = 421,3. Etapa 2 - (2-(2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6- il)propóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001260] Uma mistura de (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H- pirido[2,3-b]indol-6-il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc- butila (250 mg, 0,581 mmols), Pd/C (100 mg) e EA (15 mL) foi agitada durante a noite em rt sob H2. A mistura foi filtrada, concentrada e puri- ficada por coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto do título (150 mg, 60% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (dd, J = 1,2 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,92-5,88 (m, 1H), 5,04 (br s, 1H), 3,64-3,50 (m, 8H), 3,33 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,08-2,85 (m, 5H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M - Boc +1]+ = 425,2. Etapa 3 - 3-[6-[3-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001261] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-6-il]propóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (54,0 mg, 102 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (352 mg, 3,09 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (55,0 mg, 95% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 425,3 (M+H)+. Etapa 1 - 4-prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Interme- diário TM)
[001262] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,00 g, 9,94 mmols, CAS# 109384-19-2) em THF anidroso (10 mL) foi resfriada para 0 °C, e, subsequentemente, NaH (477 mg, 11,9 mmols, 60% de dispersão em óleo) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 h.
Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (1,18 g, 9,94 mmols, 856 uL) foi adicionado.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 12 hrs.
Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (1 mL), em seguida diluída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (2,38 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,22 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,84- 3,75 (m, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,43 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário TN)
Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001263] Uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 887 umol, Intermediário HP), 4-prop-2- inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (318 mg, 1,33 mmols, Inter- mediário TM), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol), CuI (33,8 mg, 177 umol), peneiraras moleculares 4Å (400 mg) e Cs2CO3 (1,16 g, 3,55 mmols) em DMF (5 mL) foi desgaseificada sob vácuo e purgada com N2 várias vezes e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover DMF. O resíduo foi diluído com EA (50 mL) e água (20 mL). Após isso, a camada orgânica foi separada e lavada com salmou- ra (5 mL X 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa para fornecer o composto do título (222 mg, 48% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 6H), 3,09 - 3,03(m, 2H), 2,94- 2,84 (m, 1H), 2,82 - 2,71
(m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 441,2 (M+H-56) +. Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001264] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop- 2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (370 mg, 745 umol) em THF (10 mL) foi adicionada Pd/C (0,1 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,1 g, 10% em peso). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 88% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 - 5,09 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,06 - 3,04(m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 523,1 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001265] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 199 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (87,0 mg, 100% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 401,1 (M+H)+. 2-[2-(metilamino)etóxi]etanol (Intermediário WK)
[001266] A uma solução de N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-N-metil- carbamato de terc-butila (3,00 g, 13,7 mmols, sintetizado por meio das etapas 1 a 2 de Intermediário FY) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 20 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (2,10 g, 99% de produção, sal de HCl) co- mo um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 2H), 2,55 (t, J = 5,2 Hz, 3H). N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[metil-[2-(2- oxoetóxi)etil]carbamoil]ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (Intermediário WL)
N O N
HO O N Boc
O N NH N QT
F HCl F
O HO NH HATU, DIPEA, DMF WK N O O N
HO N O N Boc
O DMP N NH N DCM F F N O O N
O N O N Boc
O N NH N F F WL
Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[2-(2- hidroxietóxi)etil-metilcarbamoil]ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol- 2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001267] A uma solução de 2-[2-(metilamino)etóxi]etanol (51,8 mg, 333 umol, sal de HCl, Intermediário WK) e ácido 4-[4-[[2-[2- [tertbutoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (200 mg, 333 umol, Intermediário QT) em DMF (8 mL) foram adicionados DIPEA (129 mg, 174,00 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Em seguida, HATU (152 mg, 400 umol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,2 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 85% de produção) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 702,4 (M+H)+. Etapa 2 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[metil-[2-(2- oxoetóxi)etil]carbamoil]ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila
[001268] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-[2-(2-hidroxil etóxi)etil-metil- carbamoil]ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (180 mg, 257 umol) em DCM (8 mL) foi adicionado DMP (163 mg, 385 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (20 mL) e sat.NaHCO3 (20 mL), agitada durante 10 mi- nutos, em seguida extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 78% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,55 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 9,01 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 54,4 Hz 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 - 3,41 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,10 - 3,07 (m, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,73 (m, 4H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 0,55 - 0,35 (m, 2H), 0,26 - 0,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 700,5 (M+H)+. 3-[5-(aminometil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário PH) Etapa 1 - 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- carbonitrila
[001269] A uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (3,00 g, 8,87 mmols, Intermediário HN) em DMF (30 mL) foram adicionados Zn(CN)2 (1,04 g, 8,87 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,03 g, 887 umol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 3 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado concentrado em vá- cuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1 % de condição de FA) para fornecer o composto do título (1,50 g, 59% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 - 11,00
(m, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 - 5,42 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H). Etapa 2 - 3-[5-(aminometil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001270] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-carbonitrila (1,40 g, 4,92 mmols) em THF (150 mL) fo- ram adicionados Ni de Raney-Ni (421 mg, 4,92 mmols) e HCl/dioxano (4 M, 4,92 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 36 ho- ras sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. A massa de filtro foi lavada com DMF (3 X 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer o com- posto do título (1,40 g, 98% de produção) como um sólido verde. LC- EM (ESI+) m/z 289,0 (M +H)+. Ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol- 4-carboxílico (Intermediário CM) Etapa 1 - N-(4-bromo-2-piridil)carbamato de terc-butila
[001271] Uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (5,00 g, 28,9 mmols) em THF seco (100 mL) foi tratada com LiHMDS (1 M, 57,8 mL) a -5 °C e a solução foi agitada a -5 °C durante 10 minutos. Em seguida (Boc)2O (6,31 g, 28,9 mmols) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 1 h. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta com solução de cloreto de amônio saturada (20 mL) e extraída com EtOAc (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (6,50 g, 82% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,92 (s, 1H), 8,27 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H). Etapa 2 - N-(4-bromo-2-piridil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc- butila
[001272] A uma mistura de N-(4-bromo-2-piridil)carbamato de terc- butila (6,10 g, 22,3 mmols), carbonato de césio (11,0 g, 33,7 mmols) e DMF (60 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (5,18 g, 22,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 15 h. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solu- ção de cloreto de amônio aquosa saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (5,70 g, 72% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 4,81 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H). Etapa 3 - N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-N- (2,2,2-trifluoro etil)carbamato de terc-butila
[001273] A uma solução de N-(4-bromo-2-piridil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)carbamato de terc-butila (3,00 g, 8,45 mmols) em dioxano (60 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (10,7 g, 42,2 mmols), KO-
Ac (1,66 g, 16,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (345 mg, 423 umol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi em seguida aque- cida para 65 °C e agitada durante 2 h. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi diluída com acetato de etila (100 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (3,00 g, 96% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,38 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (s, 12H). Etapa 4- 2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxilato de etila
[001274] A uma solução de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (4,00 g, 9,94 mmols), 2-bromooxazol-4-carboxilato de etila (2,19 g, 9,94 mmols) em dioxano (40 mL) e H2O (8 mL) foram adicionados Cs2CO3 (6,48 g, 19,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (406 mg, 497 umol) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (2,10 g, 51% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 416,1 (M+H)+. Etapa 5 - ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico
[001275] A uma solução de 2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2- trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 241 umol) em THF (1 mL) e H2O (200 uL) foi adicionada LiOH (11,5 mg, 482 umol). A mistura foi agitada em rt durante 0,5 h. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 1N (3 mL) para pH = 5, em seguida extraída com acetato de etila (5 X 20 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas so- bre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 97% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,53 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 4,86 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 388,1 (M+H)+ N-[4-[4-[[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (Intermediário WO) Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2- trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001276] A uma solução de 2-[4-amino-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (250 mg, 987 umol, sin- tetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário UW) e ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (344 mg, 888 umol, Intermediário CM) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (375 mg, 987 umol) e DIPEA (319 mg, 2,47 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 49% de produ- ção) como um sólido púrpura. LC-EM (ESI+) m/z 605,4 (M-17)+. Etapa 2 - N-[4-[4-[[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol- 4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001277] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3- (1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 1,61 mmols) em DCM (15 mL) foi adicionada DMP (1,36 g, 3,21 mmols) a 25 °C. A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Em conclusão, a reação foi extinta com Na2S2O3 aq. sat. (30 mL) e NaHCO3 aq. sat. (30mL). A mistura foi extraída com DCM (3 X 30 mL). A camada orgâ- nica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 9% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71 - 8,59 (m, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 1H), 4,89 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 - 4,03 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,17 - 1,97 (m, 7H), 1,77 (s, 6H), 1,51 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 603,4 (M - 17)+. N-metil-N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (Intermediário WP)
Etapa 1 - (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de benzila
[001278] A uma solução de [(2R)-morfolin-2-il]metanol (2,50 g, 16,2 mmols, HCl, CAS# 156925-22-3), NaHCO3 (4,10 g, 48,8 mmols) em um solvente misturado de ACN (80,0 mL) e H2O (80,0 mL) foi adicio- nado CbzCl (4,16 g, 24,4 mmols, 3,47 mL) a 0 °C gota a gota. A mistu- ra foi em seguida agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo para remover ACN. Em seguida, a mis- tura foi extraída com EA (2 X 20 mL), e as camadas orgânicas combi- nadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por co- luna de sílica gel (PE: EA=1: 1) para fornecer o composto do título (3,7 g, 90% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,33 (m, 5H), 5,17 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,46 (m, 3H), 3,13 - 2,73 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H). Etapa 2 - (2R)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4-carboxilato de benzi- la
[001279] A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de benzila (3,70 g, 14,7 mmols), e TEA (4,47 g, 44,1 mmols) em DCM (40,0 mL) foi adicionado MsCl (2,53 g, 22,0 mmols) a 0°C, em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com H2O (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,85 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,33 (m, 5H), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 - 3,83 (m, 3H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,07 - 2,75 (m, 2H). Etapa 3 - Benzil (2S)-2-(metilaminometil)morfolina-4-carboxilato
[001280] A uma solução de (2R)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de benzila (4,3 g, 13,0 mmols) em EtOH (10,0 mL) foi adi- cionada MeNH2 (40,5 g, 391 mmols, 30% de solução em etabol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs em uma autoclave de 100 mL. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,45 g, 100% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 265,1 (M+H)+. Etapa 4- (2S)-2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfolina-4- carboxilato de benzila
[001281] A uma solução de (2S)-2-(metilaminometil)morfolina-4- carboxilato de benzila (3,45 g, 13,0 mmols) em MeOH (50,0 mL) foi adicionado TEA (1,58 g, 15,6 mmols, 2,18 mL). Em seguida (Boc)2O (4,27 g, 19,5 mmols, 4,50 mL) foi adicionado na mistura acima gota a gota. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE: EA = 5: 1) para fornecer o composto do título (4,10 g, 86% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,24- 5,09 (m, 2H), 4,11 - 3,83 (m, 3H), 3,68 - 3,34 (m, 3H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 5 - N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001282] A uma solução de (2S)-2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfolina-4-carboxilato de benzila (4,10 g, 11,2 mmols) em MeOH (40,0 mL) foi adicionado Pd/C (1,00 g,
10% em peso), e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (2,54 g, 98% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,24- 3,13 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 3H), 2,70 - 2,53 (m, 4H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Etapa 6 - N-metil-N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001283] A uma solução de N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,34 mmols), 3-bromoprop-1- ina (516 mg, 4,34 mmols, CAS# 106-96-7) em DMF (10,0 mL) foi adi- cionado K2CO3 (3,00 g, 21,7 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O re- síduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE: EA = 5: 1) para forne- cer o composto do título (960 mg, 82% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 3,85 - 3,76 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,84- 2,78 (m, 3H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,54- 2,52 (m, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). 3-[3-metil-5-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]prop-1-inil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário WQ)
Etapa 1 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]-Nmetil-carbamato de terc-butila
[001284] A uma solução de N-metil-N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (571 mg, 2,13 mmols, Intermediário WP), 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HN) em DMF (15,0 mL) foram adi- cionados Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol), peneiraras moleculares 4Å (50,0 mg), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols) e CuI (22,5 mg, 118 umol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 64% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,25 - 3,14 (m, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,74- 2,63 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2 - 3-[3-metil-5-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]prop-1- inil]-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001285] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (150 mg, 285 umol) em DCM (5,00 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmols, 5,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 97% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 5,47 - 5,37 (m, 1H), 4,39 - 4,21 (m, 3H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 4,09 - 4,03 (m, 1H), 3,84- 3,73 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,60 - 2,57 (m, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 1H). N-(4-but-3-inoxibutil)carbamato de terc-butila (Intermediário SY) Legenda: acetona Etapa 1 - 1-bromo-4-but-3-inoxi-butano
[001286] Uma mistura de but-3-in-1-ol (40 g, 571 mmols, 43,2 mL, CAS# 927-74-2), 1,4-dibromobutano (185 g, 856 mmols, 103 mL, CAS# 110-52-1), Cs2CO3 (204 g, 627 mmols) em acetona (500 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 70 °C durante 72 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (40,0 g, 34% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 3H), 2,48 (dt, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(4-But-3-inoxibutil)isoindolina-1,3-diona
[001287] A uma solução de 1-bromo-4-but-3-inoxi-butano (27,0 g, 131 mmols) em DMF (300 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2- il)potássio (29,3 g, 158 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 6 hrs. Em conclusão, H2O a 1500 mL foi adicionado à mistura, e a mistu- ra foi extraída com EA (2 X 800 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (30,0 g, 84% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (td, J = 6,8, 19,2 Hz, 4H), 2,45 (dt, J = 2,8, 7,2 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H). Etapa 3 - 4-but-3-inoxibutan-1-amina
[001288] A uma solução de 2-(4-but-3-inoxibutil)isoindolina-1,3-diona (50,0 g, 184 mmols) em EtOH (1000 mL) foi adicionado NH2NH2•H2O (92,3 g, 1,84 mol, 89,6 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 4 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (21,0 g, 31% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (dt, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 2H).
Etapa 4- N-(4-but-3-inoxibutil)carbamato de terc-butila
[001289] A uma solução de 4-but-3-inoxibutan-1-amina (30,0 g, 212 mmols) em MeOH (300 mL) foi adicionado (Boc)2O (69,6 g, 318 mmols, 73,2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 hrs. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (50,0 g, 97% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,68 (s, 1H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,48 (dt, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). N-(4-but-3-inoxibutil)-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermediário RS)
[001290] A uma solução de N-(4-but-3-inoxibutil)carbamato de terc- butila (5,00 g, 20,7 mmols, Intermediário SY) em THF (100 mL) foi adi- cionado NaH (1,24 g, 31,0 mmols, 60% de dispersão em óleo) a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Em seguida MeI (4,41 g, 31,0 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 15 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por água (10 mL) e extraída com EA (2 X 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (5,00 g, 94% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (dt, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,62 - 1,56 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). 3-[3-metil-4-[4-[4-(metilamino)butóxi]butil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário WR)
Etapa 1 - N-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]but-3-inóxi]butil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001291] A uma solução de N-(4-but-3-inoxibutil)-N-metil-carbamato de terc-butila (500 mg, 1,96 mmols, Intermediário RS) e 3-(4-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (221 mg, 653 umol, Intermediário HP) em DMF (10 mL) foram adicionados CuI (24,8 mg, 131 umol), Cs2CO3 (213 mg, 653 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (91,6 mg, 131 umol) e peneiraras moleculares 4Å (200 mg, 653 umol) a 25 °C. A mis- tura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), e em seguida extraído com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (320 mg, 95% de produção) como um sólido púrpura. LC-EM (ESI+) m/z 413,2 (M +H-100)+. Etapa 2 - N-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]butóxi]butil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001292] A uma solução de N-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-
2-oxo-benzimidazol-4-il] but-3-inóxi]butil]-N-metil-carbamato de terc- butila (300 mg, 585 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (500 mg, 585 umol, 20 % em peso) e Pd/C (500 mg, 585 umol, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer o composto do título (280 mg, 92% de produção) como óleo in- color. LC-EM (ESI+) m/z 417,3(M+H-100)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-4-[4-[4-(metilamino)butóxi]butil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001293] A uma solução de N-[4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]butóxi]butil]-N-metil-carbamato de terc-butila (140 mg, 271 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 97% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 417,2 (M+H)+. 4-(4-amino-3-carbamoil-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila (Intermediário RE) Etapa 1 - 4-(3-carbamoil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de metila
[001294] A uma solução de 4-metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de metila (3,63 g, 15,3 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de In- termediário QZ) e 4-nitro-1H- pirazol-3-carboxamida (2,00 g, 12,8 mmols, Intermediário CJ) em DMF (60,0 mL) foi adicionado K2CO3 (5,31 g, 38,4 mmols). A mistura foi agitada a 85 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com água (100 mL), em seguida a mistura foi extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EA= 3:1) para fornecer o composto do título (500 mg, 13% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,91 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H). Etapa 2 - 4-(4-amino-3-carbamoil-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de metila
[001295] A uma solução de metil 4-(3-carbamoil-4-nitro-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato (840 mg, 2,84 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (740 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 4H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 2H). N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol- 2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (Intermediá- rio RF)
N O CF3
N N
N O MeO O CF3 Boc N O MeO O N Boc N NH2 HO CM O
N N NH HATU, DIPEA, DMF N NH2 RE O NH2
O N
O CF3
N O
HO O N LiOH Boc O O Cl
N NH THF/H2O N TEA, DCM NH2
O
N N CF3
O O N CF3 HO O N N Boc
O O O N Boc O O LiBH4 N NH
N NH N
N THF NH2 NH2 O
O
N CF3
N
O O N Boc
DMP O N NH
THF N NH2
O
RF Etapa 1 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de metila
[001296] A uma solução de 4-(4-amino-3-carbamoil-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato de metila (740 mg, 2,78 mmols, Intermediário RE) e ácido 2-[2-[tertbutoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico (1,08 g, 2,78 mmols, Intermediário CM) em DMF (20,0 mL) foram adicionados DIPEA (1,08 g, 8,34 mmols) e HATU (1,27 g, 3,33 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (30 mL), e extraída com EA (3 X 15 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,75 g, 99% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,94- 4,81 (m, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,33 - 2,18 (m, 4H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,58 (s, 9H). Etapa 2 - Ácido 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]- 4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1- il]ciclohexanocarboxílico
[001297] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2- trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil- pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de metila (1,75 g, 2,75 mmols) em THF (30,0 mL) e H2O (6,00 mL) foi adicionado LiOH (329 mg, 13,7 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com H2O (50 mL). Em seguida, a mistura foi ajustada com HCl a 1N até o pH = 5. A mistura foi filtrada e o sólido foi secado em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 87% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,99 - 4,80 (m, 2H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 2,14- 1,98 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 4H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,51 - 1,43 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1- il]ciclohexanocarboxilato de isopropoxicarbonila
[001298] A uma solução de ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxílico (1,50 g, 2,41 mmols), TEA (976 mg, 9,65 mmols) em THF (30,0 mL) foi adicio-
nado carbonocloridrato de isopropila (739 mg, 6,03 mmols) a -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,70 g, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 708,3 (M+H)+. Etapa 4 - N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001299] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2- trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-carbamoil- pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de isopropoxicarbonila (1,70 g, 2,40 mmols) em THF (50,0 mL) e H2O (5 mL) foi adicionada LiBH4 (313 mg, 14,4 mmols) sob 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (50 mL), em seguida ex- traída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para for- necer o composto do título (1,10 g, 75% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,96 - 4,87 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,30 - 4,13 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,54- 2,52 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,50 - 1,40 (m, 2H). Etapa 5 - N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001300] A uma solução de N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (1,10 g, 1,81 mmols) em THF (30,0 mL) foi adicionado DMP (921 mg, 2,17 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 saturado (30 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (2 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 91% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,46 - 1,37 (m, 2H). 2-[2-[2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (Intermediário CH) Etapa 1 - 14-hidróxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oato de etila
[001301] A uma solução de 2-[2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etóxi]etanol (10,0 g, 51,5 mmols, CAS# 112-60-7) em DCM (150 mL) foi adicionada BF3•Et2O (159 mg, 515 umol) a 0 °C. Em seguida, 2-diazoacetato de etila (5,87 g, 51,5 mmols) foi adicionada à mistura reacional gota a go- ta. Após isso, a mistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por cloreto de amônio (5 mL), em seguida diluída com água (100 mL), e extraída com DCM (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer um re- síduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para for-
necer o composto do título (2,60 g, 18% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 14H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 2-[2-[2-[2-(2-metilsulfoniloxietóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila
[001302] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2- hidroxietóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (6,86 g, 24,5 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (4,95 g, 48,9 mmols). A mistura de reação foi reafriada para 0 °C. Em seguida MsCl (3,36 g, 29,4 mmols) foi adicionada na solução, lentamente. A mistura de reação foi agitada em rt durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (20 mL) e solução de ácido cítrico saturado (20 mL) foi adi- cionada até o pH = 5 - 6, em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (4 X 50 mL), secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o compos- to do título (8,00 g, 91% de produção) como um óleo marrom. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,43 - 4,37 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,82 - 3,62 (m, 14H), 3,10 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - 2-[2-[2-[2-(2-azidoetóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila
[001303] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2- metilsulfoniloxietóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (8,00 g, 22,3 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado NaN3 (2,90 g, 44,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 15 h. Em conclusão, o solvente DMF foi removido em vácuo. Em seguida, o resíduo foi diluí- do com EA (150 mL) e filtrado. O filtrado foi usado para a etapa seguin- te diretamente sem outra purificação ou concentração. LC-EM (ESI+) m/z 278,1 (M+H-28)+. Etapa 4 - 2-[2-[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila
[001304] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2-
azidoetóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (6,81 g, 22,3 mmols) em EA (150 mL) foi adicionado Pd/C (700 mg, 10 % em peso) e (Boc)2O (24,3 g, 112 mmols). A mistura foi desgaseificado e purgado com gás de hi- drogênio três vezes. Em seguida, a mistura de reação foi agitada em rt durante 15 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH = 10/1) para fornecer o composto do título (5,15 g, 61% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,05 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,79 - 3,60 (m, 12H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 5 - 2-[2-[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila
[001305] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (0,50 g, 1,05 mmols) em THF (10 mL) e H2O (4 mL) foi adicionada LiOH (50,5 mg, 2,11 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, em seguida diluída com H2O. A fase aquosa foi acidificada com HCl conc. até o pH = 6 e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (350 mg, 996 umol) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,18 (m, 2H), 3,80 - 3,63 (m, 14H), 3,46 - 3,17 (m, 2H), 1,46 - 1,41 (s, 9H). 2-[2-[2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (Intermediário DW) Lengenda: HCl em dioxano
[001306] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (0,80 g, 2,11 mmols, sintetizado por meio das etapas 1 a 4 de Intermediário CH) em DCM (10 mL) foi adicionada HCl em dioxano (4 M, 2,67 mL). A mistura de reação foi agitada em rt durante 15 minutos. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,55 g, 83% de produção, HCl) como um óleo amarelo. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona (Intermediário R) Etapa 1 - ácido 5-amino-2-(4-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoico
[001307] A uma solução agitada de 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (25 g, 150 mmols, CAS# 652-39-1) em DMF (100 mL) foi adicionada L- glutamina (22 g, 150 mmols) em rt. A mistura de reação resultante foi aquecida para 90 °C e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida evaporada sob pressão reduzida, transferida em solução de HCl aquosa a 4 N e a mistura resultante foi agitada durante 36 h em rt. O precipitado sólido foi em seguida filtrado, lavado com água resfriada e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 5-amino-2-(4- fluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoico como um sólido branco (28 g, 63%). LC-EM (ESI+) m/z 295 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona
[001308] A uma solução agitada de ácido 5-amino-2-(4-fluoro-1,3- dioxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoico (28 g, 95 mmols) em acetonitrila (200 mL) foram adicionados CDI (19 g, 110 mmols) e DMAP (0,14 g, 1,1 mmols) em rt. A mistura de reação resultante em seguida foi aque- cida para 90 °C e agitada durante 5 h. A mistura de reação foi em se- guida evaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel (2% MeOH-DCM) para fornecer 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo (12 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 11,16 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 5,19-5,14 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H). (2S)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetil]piperazin-1- il]ciclohexóxi]-7,8-diidro-6H-ciclopenta[4,5]thieno[1,2-c]pirimidin-8-il]-2- hidróxi-propanamida (Intermediário ZZ) Legendas: dioxano - tolueno
[001309] O composto título foi sintetizado por meio de esquema geral 7, usando Intermediário R de fluoreto e Intermediário DW de amina na primeira etapa que foi realizada a 115 °C durante 16 horas. em Etapa 2, o éster foi desprotegido como segue: a uma solução de (Bu3Sn)2O (779 mg, 1,31 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionada 2-[2-[2-[2-[2- [[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de etila (0,35 g, 654 umol). A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 12 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com solução de fluoreto de sódio a 1N. A mistura foi extraída com DCM (100 mL), em seguida secada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa (0,1% de FA) para fornecer ácido 2-[2-[2-[2-[2-
[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético (0,175 g, 53% de produção) co- mo óleo amarelo (LCMS (M+1)+ : 508,2). 2-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etóxi)acetato de terc-butila (Intermediário CY) Etapa 1 - 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etila
[001310] A uma solução de 2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etanol (50,0 g, 333 mmols, 44,6 mL) em DCM (1 L) foram adicionados Ag2O (84,9 g, 366 mmols) e KI (5,53 g, 33,3 mmols) e TsCl (63,5 g, 333 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 18 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (76,0 g, 74% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 3,74- 3,69 (m, 4H), 3,64- 3,56 (m, 6H), 2,45 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 305,0 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etil)isoindolina-1,3-diona
[001311] A uma solução de 2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (20,0 g, 65,7 mmols) em DMF (200 mL) foi adicionada (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (12,8 g, 69,0 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (14,6 g, 80% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H). Etapa 3 - 2-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi)etóxi)etóxi)acetato de terc-butila
[001312] A uma solução de 2-[2-[2-(2- hidroxietóxi)etóxi]etil]isoindolina-1,3-diona (10,0 g, 35,8 mmols) e Rh(OAc)2 (396 mg, 1,79 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionada uma solução de 2-diazoacetato de terc-butila (7,63 g, 53,7 mmols) em DCM (200 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em rt durante 18 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título (11,0 g, 78% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,94- 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 8H), 1,47 (s, 9H). Etapa 4- 2-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etóxi)acetato de terc-butila
[001313] A uma solução de terc-butila2-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin- 2-il)etóxi]etóxi]etóxi]acetato (11,0 g, 28,0 mmols) em etanol (200 mL) foi adicionada NH2NH2.H2O (7,00 g, 140 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (200 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (6,40g, 87% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,02 (s, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 10H), 3,53 - 3,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 264,0 (M+H)+.
N-[3-carbamoil-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]etóxi]etóxi]etóxi]acetil]-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-[2- (2,2,2-trifluoroetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida (Intermediário ZY) Etapa 1 - 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etóxi) etóxi)etóxi)acetato de terc-butila
[001314] A uma solução de 2-[2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etóxi]acetato terc-butila (6,40 g, 24,3 mmols, Intermediário CY) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (6,71 g, 24,3 mmols, Intermedi- ário R) em dioxano (100 mL) foram adicionados DIPEA (9,42 g, 72,9 mmols). A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por HPLC preparativa (água (0,1% de FA)-ACN) para fornecer o composto do título (6,00 g, 48% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,54- 7,45 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 4,99 - 4,87 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 10H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 2,93 - 2,69 (m, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). Etapa 2 - Ácido 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etóxi)etóxi) etóxi)acético
[001315] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-
dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (6,00 g, 11,6 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (30,8 g, 270 mmols). A mistura de reação foi agitada em rt durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (5,60 g, 99% em produção) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 464,0 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-5-[3-[2-[2-[2-[2-oxo-2-[4-[4-[(5-tetraidropiran-4-il-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil]piperazin-1- il]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário ZX) Etapa 1 - 2-[2-(2-Prop-2-inoxietóxi)etóxi]etanol (3)
[001316] A uma solução de 2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etanol (10,0 g, 66,5 mmols, 8,93 mL, CAS#112-27-6) e 3-bromoprop-1-ina (7,92 g, 66,5 mmols, 5,74 mL, CAS#106-96-7) em THF (100 mL) foram adicio- nados KI (1,66 g, 9,99 mmols), TBAI (1,48 g, 4,00 mmols) e KOH (3,74 g, 66,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vá-
cuo para fornecer um resíduo, o resíduo foi diluído com H2O (50 mL), e em seguida extraído com EA (2 X 80 mL), a fase orgânica foi con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (10,0 g, 79% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,19 - 4,12 (m, 2H), 3,74- 3,57 (m, 10H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 2,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H). Etapa 2 - 2-[2-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (5)
[001317] A uma solução de 2-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etóxi]etanol (4,0 g, 21,25 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (1,28 g, 31,8 mmols, 60% de pureza) a 0 °C, a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min, em seguida 2-cloroacetato de terc-butila (6,40 g, 42,5 mmols, 6,10 mL, CAS#107-59-5) foi adicionado à mistura, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por H2O (50 mL), e extraída com EA (2 X 100 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (3,60 g, 56% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,20 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 12H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (6)
[001318] A uma solução de 2-[2-[2-(2-prop-2- inoxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (1,16 g, 3,84 mmols) e 3-(5- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (650 mg, 1,92 mmols, Intermediário HN) em DMF (10 mL) foi adicionada CuI (73,2 mg, 384 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (269 mg, 384 umol) e Cs2CO3 (3,13 g, 9,61 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi con-
centrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 51% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 10H), 3,34 (s, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 582,3 (M+Na)+. Etapa 4 - 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (7)
[001319] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (550 mg, 982 umol) em THF (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (250 mg, 915 umol, 10% de pureza) e Pd/C (250 mg, 915 umol, 10% de pureza), a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi). Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 90% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 508,2 (M + H-56)+. Etapa 5 - Ácido 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001320] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc- butila (100 mg, 177 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL), a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 95% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 508,3 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-5-[7-oxo-7-[4-[4-[(5-tetraidropiran-4-ilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)amino]ciclohexil]piperazin-1-il]heptil]benzimidazol-1-
il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZW) Etapa 1 - Ácido 7-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]hept-6-inoico (3)
[001321] Uma mistura de ácido hept-6-inoico (224 mg, 1,77 mmols, CAS#30964-00-2), 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 591 umol, Intermediário HN), Pd(PPh3)2Cl2 (12,5 mg, 17,7 umol), CuI (1,13 mg, 5,91 umol) e DIEA (1,53 g, 11,8 mmols) em DMSO (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes em portas luvas. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Em conclusão, o produto cru foi purifica- do por fase reversa coluna (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 60% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,12 (s, 1H), 7,97 - 7,67 (m, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 2H), 5,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 3H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,74- 2,65 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,72 - 1,43 (m, 4H). Etapa 2 - 6-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]etil]-2,6-diazaeespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (4)
[001322] A uma solução de ácido 7-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]hept-6-inoico (160 mg, 417 umol) em THF (50 mL) foi adicionada Pd/C (200 mg, 417 umol, 50% de pureza) e Pd(OH)2/C (200 mg, 417 umol, 10% de pureza) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistu- ra foi agitada a 15 °C durante 2 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada com Clite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 40% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-5-[3-[3-oxo-3-[4-[4-[(5-tetraidropiran-4-ilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)amino]ciclohexil]piperazin-1- il]propóxi]propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZV) Etapa 1 - 3-prop-2-inoxipropanoato de terc-butila (3)
[001323] Uma mistura de terc-butilaprop-2-etanoato (2 g, 15,6 mmols, 2,27 mL, CAS#1663-39-4), prop-2-in-1-ol (2,62 g, 46,8 mmols, 2,77 mL, CAS#107-19-7) em THF (10 mL) foi adicionado NaOMe (84,3 mg, 1,56 mmols), e em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (30 mL), e em seguida extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 63% de produção) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]prop-2-inóxi]propanoato de terc-butila (5)
[001324] Uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HN), 3-prop- 2-inoxipropanoato de terc-butila (654 mg, 3,55 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol), CuI (45,0 mg, 236 umol) e TEA (2,15 g, 21,0 mmols, 2,96 mL) em DMF (15 mL) foi desgaseificada e purgado com N2 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 85 °C durante 4 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL), e em seguida extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secado com Na2SO4, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida para fornecer o composto do título (300 mg, 49% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 386,1 (M+1-56)+. Etapa 3 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]propanoato de terc-butila (6)
[001325] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]propanoato de terc-butila (250 mg, 566 umol) em THF (50 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10% de pureza) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10% de pureza). A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 hrs sob H2 atmosfera (15 Psi). Na conclusão, a mistu- ra foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 79% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,02 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,58 (m,
4H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Etapa 4 - ácido 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]propanoico (7)
[001326] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]propanoato de terc-butila (150 mg, 336 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,0 mmols, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 91% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 4H), 2,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H). 3-[3-metil-2-oxo-5-[3-[2-[2-[2-[2-oxo-2-[4-[4-[(5-tetraidropiran-4-il-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil]piperazin-1- il]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário HO)
Etapa 1 - 2-[2-(2-Prop-2-inoxietóxi)etóxi]etanol (3)
[001327] A uma solução de 2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etanol (10,0 g, 66,5 mmols, 8,93 mL, CAS#112-27-6) e 3-bromoprop-1-ina (7,92 g, 66,5 mmols, 5,74 mL, CAS#106-96-7) em THF (100 mL) foram adicio- nados KI (1,66 g, 9,99 mmols), TBAI (1,48 g, 4,00 mmols) e KOH (3,74 g, 66,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vá- cuo para fornecer um resíduo, o resíduo foi diluído com H2O (50 mL), e em seguida extraído com EA (2 X 80 mL). A fase orgânica foi con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (10,0 g, 79% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,19 - 4,12 (m, 2H), 3,74- 3,57 (m, 10H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 2,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H). Etapa 2 - 2-[2-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (5)
[001328] A uma solução de 2-[2-(2-prop-2-inoxietóxi)etóxi]etanol (4,0 g, 21,25 mmols) em THF (50 mL) foi adicionada NaH (1,28 g, 31,8 mmols, 60% de pureza) a 0 °C, a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min, em seguida 2-cloroacetato de terc-butila (6,40 g, 42,5 mmols, 6,10 mL, CAS#107-59-5) foi adicionada à mistura, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por H2O (50 mL), e extraída com EA (2 X 100 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (3,60 g, 56% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,20 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 12H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (6)
[001329] A uma solução de 2-[2-[2-(2-prop-2- inoxietóxi)etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (1,16 g, 3,84 mmols) e 3-(5- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (650 mg, 1,92 mmols, Intermediário HN) em DMF (10 mL) foram adicionados CuI (73,2 mg, 384 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (269 mg, 384 umol) e Cs2CO3 (3,13 g, 9,61 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição de FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 51% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 10H), 3,34 (s, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 582,3 (M+Na)+. Etapa 4- 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (7)
[001330] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc-butila (550 mg, 982 umol) em THF (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (250 mg, 915 umol, 10% de pureza) e Pd/C (250 mg, 915 umol, 10% de pureza), a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi). Em conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 90% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 508,2 (M + H-56)+. Etapa 5 - Ácido 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acético
[001331] A uma solução de 2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]etóxi]etóxi]etóxi]acetato de terc- butila (100 mg, 177 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL), a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 95% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 508,3 (M+H)+. Ácido 2-(2-metil-4-piridil)oxazol-4-carboxílico (Intermediário MO) Legenda: tris-o-tolilfosfano Etapa 1 - 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etila
[001332] A uma solução de 4-bromo-2-metil-piridina (1,50 g, 8,72 mmols, de CAS# 22282-99-1) e oxazol-4-carboxilato de etila (1,23 g, 8,72 mmols, de CAS# 170487-38-4) em DMF (40 mL) foram adiciona- dos tris-o-tolilfosfano (531 mg, 1,74 mmols), Pd(OAc)2 (196 mg, 872 umol) e Cs2CO3 (5,68 g, 17,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 12 horas sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel para fornecer o composto do título (1,10 g, 44% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 233,1 (M+H)+. Etapa 2 - Ácido 2-(2-metil-4-piridil)oxazol-4-carboxílico
[001333] A uma solução de 2-(2-metil-4-piridil)oxazol-4-carboxilato de etila (1,10 g, 4,74 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiOH•H2O (795 mg, 19,0 mmols) em H2O (4 mL). A mistura de reação foi agitada em rt durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi dissolvida em água (20 mL). A solução foi acidifi- cada para pH = 4 e filtrada. A massa de filtro foi lavada com água (2 X 5 mL) e secada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prepara- tiva para fornecer o composto do título (600 mg, 52% de produção) como um sólido branco. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4-il]-2-(2-metil-4- piridil)oxazol-4-carboxamida (Intermediário WS)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]-2- (2-metil-4-piridil)oxazol-4-carboxamida
[001334] A uma mistura de ácido 2-(2-metil-4-piridil)oxazol-4- carboxílico (127mg, 623 umol, Intermediário MO) e [4-[4-amino -3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclohexil]metanol (170 mg, 693 umol, Inter- mediário TD) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (268 mg, 2,08 mmols, 362 uL) e HATU (316 mg, 831 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 2 mL de água e concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1 % de condição de FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 66% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H) 4,50 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 (tt, J = 3,7, 11,9 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,74- 1,70 (m, 2H), 1,52 - 1,31 (m, 1H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilcicloroexil)pirazol-4-il]-2-(2- metil-4-piridil)oxazol-4-carboxamida
[001335] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-4-il]-2-(2-metil-4- piridil)oxazol-4- carboxamida (170 mg, 394 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado DMP (200 mg, 472 umol, 146 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 sat. (2 mL) e NaHCO3 (2 mL) sob agitação. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 65% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 - 9,72 (m, 1H), 9,70 - 9,56 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,73 - 8,55 (m, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,76 (d, J = 5,2
Hz, 1H), 7,49 - 6,85 (m, 1H), 4,35 - 4,12 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44- 2,38 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 1,83 - 1,80(m, 2H), 1,44- 1,33 (m, 2H). N-[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]-6- (trifluorometil) piridina-2-carboxamida (Intermediário WT) Etapa 1 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]-6-(trifluoro metil)piridina-2-carboxamida
[001336] A uma mistura de 2-[4-amino-1-[4- (hidroximetil)ciclohexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (120 mg, 473 umol, sin- tetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário UW) em DMF (10 mL) foram adicionados DIPEA (183 mg, 1,42 mmols, 247 uL), ácido 6- (trifluorometil)piridina-2-carboxílico (81,4 mg, 426 umol, CAS# 131747- 42-7) e HATU (216 mg, 568 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de con- dição de FA) para fornecer o composto do título (160 mg, 79% de pro- dução) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 1,85 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,14- 1,02 (m, 3H).
Etapa 2 - N-[1-(4-formilcicloroexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]- 6-(trifluorometil) piridina-2-carboxamida
[001337] A uma mistura de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3-(1- hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (90,0 mg, 211 umol) em DCM (5 mL) foi adicionada DMP (107 mg, 253 umol, 78,0 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL) e ex- traída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (88,0 mg, 98% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,66 - 9,57 (m, 1H), 8,43 - 8,32 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 5,93 - 5,57 (m, 2H), 4,22 - 3,96 (m, 1H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 5H), 1,91 - 1,67 (m, 3H), 1,55 - 1,43 (m, 6H). (3R)-3-prop-2-inoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário WU)
[001338] A uma mistura de (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 26,7 mmols, CAS# 109431-87-0) e TBAI (493 mg, 1,34 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,28 g, 32,0 mmols, 60% de dispersão em óleo) em porções a 0 °C. Após 0,5 hour, 3-bromoprop-1-ina (6,35 g, 53,4 mmols) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 0 - 25 °C durante 12,5 horas. Em conclusão, a reação foi extinta com água (1,0 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica gel em sílica gel para fornecer o composto do título (6,00 g, 99% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,28 (s, 1H), 4,24- 4,06 (m, 2H), 3,55 - 3,32 (m, 4H), 2,44 (t,
J = 2,4 Hz, 1H), 2,13 - 1,88 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-[(3R)-pirrolidin-3-il]oxipropil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário WV) Etapa 1 - (3R)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001339] Uma mistura de (3R)-3-prop-2-inoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (666 mg, 2,96 mmols, Intermediaet WU), 3-(4-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP), Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol), CuI (45,0 mg, 236 umol), 4Å MS (100 mg, 1,18 mmols) e Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols) em DMF (8 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (Condi- ção de FA) para fornecer o composto do título (330 mg, 57% de produ- ção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,42 - 5,38 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,34- 4,24 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,07 - 1,89 (m, 4H), 1,38 (d, J = 9,6 Hz, 9H). Etapa 2 - (3R)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001340] A uma solução de (3R)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 621 umol) em THF (10 mL) foi adicionada Pd/C (150 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (150 mg, 20 % em peso) a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 99% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,09 (s, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,42 - 5,38 (m, 1H), 4,06 -3,96 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,94- 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-[(3R)-pirrolidin-3- il]oxipropil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001341] A uma solução de (3R)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (300 mg, 616 umol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) a 15 °C. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 100% de produção, sal de TFA) como semissólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+. 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (In- termediário WW)
[001342] A uma solução de 3-(4-(bromo-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado TEA (448 mg, 4,44 mmols), Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 221 umol) e Et3SiH (515 mg, 4,44 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 80 °C durante 16 horas sob CO (50 Psi). Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 47% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 288,0 (M+H)+ . 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário WX) Etapa 1 - N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001343] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (160 mg, 556 umol, Intermediário WW) e N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc-butila (119 mg, 556 umol) em um solvente misturado de THF (3 mL) e DMF (1,5 mL) foi adicionado AcOH até o pH = 5 - 7. Após a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 horas. NaBH(OAc)3 (177mg, 835 umol) foi adicionada à mis- tura de reação. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (3 drops) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (Condição de FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 46% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 486,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001344] A uma solução de N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc- butila (200 mg, 235 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (220 mg, 100% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 386,2 (M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[metil-[2- (4- piperidil)etil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (Intermediário WY)
Etapa 1 - 4-[2-[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001345] A uma solução de 4-[2-(metilamino)etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 412 umol, CAS# 896103-62-1) em THF (15 mL) foi adicionado TEA (41,8 mg, 412 umol) a 25 °C. Em se- guida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. HOAc (24,8 mg, 413 umol) e N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (241 mg, 412 umol, Intermediário PW) foram adicionados à mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (175 mg, 825 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante
96 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (1 mL). A mistu- ra foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 54% de produção) como um sólido roxo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 4H), 2,54 - 2,51 (m, 5H), 2,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 3H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,41 - 1,36 (m, 9H), 1,35 - 1,29 (m, 2H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 1,08 - 0,91 (m, 4H), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,27 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 811,5 (M + H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [[metil-[2-(4- piperidil)etil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[001346] A uma solução de 4-[2-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil-amino]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (170 mg, 209 umol) em DCM (10 mL) foi adi- cionado TFA (10 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 94% de produ- ção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 611,4 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[4-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário WZ)
O O O OH O OH
HN N O N MsCl, TEA
N HN N Br Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Cs2CO3, DMF DCM
O Boc Boc N OMs N
O HN O N N O
HN N O N K2CO3, MeCN, CHCl3
HN N O O NH
N ZnBr2
O O N DCM N HN O
WZ Etapa 1 - 3-[4-(4-Hidroxibut-1-inil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001347] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HP) e but- 3-in-1-ol (518 mg, 7,39 mmols, 559 uL, CAS# 927-74-2) em DMSO (15 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), CuI (56,3 mg, 295 umol) e DIPEA (1,91 g, 14,7 mmols, 2,58 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs sob N2. Na conclusão, a mis- tura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (600 mg, 62% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,15 - 6,97 (m, 3H), 5,39 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 328,1 (M +H)+. Etapa 2 - Metanossulfonato de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]but-3-inila
[001348] A uma solução de 3-[4-(4-hidroxibut-1-inil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,83 mmols) e TEA (556 mg, 5,50 mmols, 765 uL) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (314 mg, 2,75 mmols, 212 uL) gota a gota 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (30 mL), em seguida extraída DCM (2 X 50 mL). a fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 67% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 406,2 (M+H)+. Etapa 3 - N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]but-3-inil]- 4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001349] A uma solução de metanossulfonato de 4-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]but-3-inila (400 mg, 986 umol) e N-metil-N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (270 mg, 1,18 mmols, CAS# 138022-04-5) em MeCN (10 mL) e CHCl3 (10 mL) foi adicionado K2CO3 (409 mg, 2,96 mmols). A mistura de reação foi agi- tada a 65 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi di- luída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 26% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 9H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,58 - 1,51 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,18 - 1,08 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 538,4 (M+H)+. Etapa 4 - 3-[3-Metil-4-[4-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-2- oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001350] A uma solução de N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] but-3-inil]-4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (140 mg, 260 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado ZnBr2 (293 mg, 1,30 mmols, 65,1 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 48 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 87% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 438,2 (M+H)+. (2,2-difluoro-3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário XA) Etapa 1 - (2,2-difluoro-3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila
[001351] A uma solução de 3-amino-2,2-difluoro-propan-1-ol (2,00 g, 18,0 mmols, CAS# 155310-11-5) em um solvente misto de THF (75 mL) e H2O (75 mL) foi adicionado Boc2O (3,93 g, 18,0 mmols) lenta- mente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com HCl aq. a 1,0 M (100 mL) e extraída com EA (2 X 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,76 g, 98% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,04 (s, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2 - (2,2-difluoro-3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil)carbamato de terc- butila
[001352] A uma solução de N-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)carbamato de terc-butila (5,00 g, 23,7 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado
KOH (1,33 g, 23,7 mmols), KI (393 mg, 2,37 mmols), TBAI (1,31 g, 3,55 mmols) e 3-bromoprop-1-ina (4,22 g, 28,41 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl sat. aq. (100 mL) e extraída com EA (2 X 150 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 40:1) para fornecer o composto do título (3,27 g, 55% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,95 - 4,73 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,58 (m, 2H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 3 - (2,2-difluoro-3-(prop-2-in-1-ilóxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila
[001353] À solução de N-(2,2-difluoro-3-prop-2-inóxi- propil)carbamato de terc-butila (3,00 g, 12,1 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (578 mg, 14,4 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora, em se- guida MeI (3,42 g, 24,1 mmols) foi adicionado. A mistura de reação agitada a 0 - 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (100 mL). A mistura foi extraída com EA (2 X 100 mL). A fa- se orgânica combinada foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,00 g, 95% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,25 - 4,18 (m, 2H), 3,72 - 3,58 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 1,40 (s, 9H). 3-(4-(3-(2,2-Difluoro-3-(metilamino)propóxi)propil)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H -benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário XB)
O O
N HN N Br O
O O HP N Boc Boc HN N O N
O N
O F F F F Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 4A-MS, Cs2CO3, DMF
XA
O O Pd/C, Pd(OH) 2/C N HN N HCl/dioxane Boc
O O N THF DCM F F
O O N HCl
HN N O O NH F F
XB Etapa 1 - (3-((3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d] imidazol-4-il)prop-2-in-1-il)óxi)-2,2- difluoropropil)(metil)carbamato de terc-butila
[001354] A uma solução de N-(2,2-difluoro-3-prop-2-inóxi- propil)carbamato de terc-butila (442 mg, 1,77 mmols, Intermediário XA) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 887 umol, Intermediário HP) em DMF (6 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 177 umol), CuI (33,8 mg, 177 umol), Cs2CO3 (1,45 g, 4,44 mmols) e peneiras moleculares de 4Å(100 mg) a 20 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada para 20 °C. A mistura foi diluída com EA (50 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purifica- do por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (160 mg, 35% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 3H), 1,38 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 543,1(M+Na)+. Etapa 2 - (3-(3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-
1H-benzo[d] imidazol-4-il)propóxi)-2,2-difluoropropil)(metil)carbamato de terc-butila
[001355] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]-2,2-difluoro-propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (200 mg, 384 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50,0 mg, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com THF (40 mL), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (195 mg, 97% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 6H), 3,58 - 3,56 (m, 3H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 547,3(M+Na)+. Etapa 3 - 3-(4-(3-(2,2-Difluoro-3-(metilamino)propóxi)propil)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H -benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001356] À solução de N-[3-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-2,2-difluoro-propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (180 mg, 343 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (3 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (155 mg, 98% de produção, HCl salt). LC-EM (ESI+) m/z 425,1(M+H)+ . 3-[6-[3-[3-(Metilamino)propóxi]propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário XC)
Etapa 1 - N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6- il]prop-2-inóxi]propil] -N-metil-carbamato de terc-butila
[001357] A uma mistura de 3-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il)piperidina-2,6-diona (450 mg, 1,38 mmols, Intermediário OZ), N- metil-N-(3-prop-2-ynoxypropil)carbamato de terc-butila (566 mg, 2,49 mmols, Intermediário PO) em DMF (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2,25 g, 6,92 mmols), CuI (79,08 mg, 415,24 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (97,1 mg, 138 umol) e molecular sieves 4Å (50 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a reação foi filtrada. e o filtrado foi vertido em água (100 mL), em seguida a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 49% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,11 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,94 - 1,78 (m, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6-
il]propóxi]propil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001358] A uma mistura de N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-6-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (350 mg, 742 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 psi). Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 93% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,4 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 3H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 8H). Etapa 3 - 3-[6-[3-[3-(Metilamino)propóxi]propil]-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3-il]piperidina-2,6-diona
[001359] A uma mistura de N-[3-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- 1,3-benzoxazol-6-il]propóxi] propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (320 mg, 673 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (153 mg, 1,35 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (320 mg, 97% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 376,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]prop-1-inil]-2-oxo-benzimidazol- 1-il] piperidina -2,6-diona (Intermediário XD)
[001360] A uma mistura de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (180 mg, 371 umol, sintetizado por meio de Etapa 1 de Interme- diário PP) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmols, 5,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (180 mg, 97% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,52 - 2,50 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 2H). N-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il] me- til]carbamato de 2-(metilamino)etila (Intermediário XE) Etapa 1 - (4-nitrofenil) carbonato de 2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etila
[001361] A uma mistura de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 5,71 mmols, CAS # 57561-39-4) e (4-nitrofenil) car-
bonocloridato (1,15 g, 5,71 mmols, CAS #7693-46-1) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (1,44 g, 14,27 mmols) a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi vertida na água gelada (50 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metilcarbamoilóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001362] A uma mistura de (4-nitrofenil) carbonato de 2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etil (172 mg, 507 umol), 3-[5-(aminometil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (102 mg, 253 umol, sal de TFA, Intermediário PH) em DMF (10 mL) foi adicionado TEA (128 mg, 1,27 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (105 mg, 84% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,74 (d, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,10 - 1,59 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). Etapa 3 - N-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il] metil]carbamato de 2-(metilamino)etila
[001363] A uma mistura de N-[2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] metilcarbamoilóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (105 mg, 214 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA
(24,4 mg, 214 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (107 mg, 99% de produção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 390,1 (M+H)+. N-metil-N-(1-prop-2-inil-4-piperidil)carbamato de terc-butila (Intermedi- ário XH)
[001364] A uma solução de N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc- butila (1,50 g, 7,00 mmols, CAS# 108612-54-0) e 3-bromoprop-1-ina (915 mg, 7,70 mmols, 663 uL, CAS# 106-96-70) em THF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (2,90 g, 21,0 mmols). A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 80 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 mg, 85% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,16 - 3,61 (m, 1H), 3,29 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,01 - 2,90 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,35 - 2,21 (m, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[3-[4-(metilamino)-1-piperidil]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XI)
Etapa 1 - N-[1-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2-inil] -4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001365] A uma solução de N-metil-N-(1-prop-2-inil-4- piperidil)carbamato de terc-butila (559 mg, 2,22 mmols, Intermediário XH) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) em DMF (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), CuI (28,1 mg, 147 umol) e Cs2CO3 (955 mg, 2,93 mmols, 2,58 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (700 mg, 93% de produção) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,20 - 6,93 (m, 3H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,25 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,50 (m, 5H), 1,40 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 510,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propil]-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001366] A uma solução de N-[1-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (650 mg, 1,28 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado Pd/C (150 mg, 1,28 mmols, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (150 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 psi) durante 2 hrs. Na conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (480 mg, 73% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,83 - 1,62 (m, 4H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 514,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[3-[4-(metilamino)-1-piperidil]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001367] A uma solução de N-[1-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propil]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc- butila (100 mg, 194 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (85,0 mg, 97% de produção, HCl) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 414,3(M+H)+. N-metil-N-[2-(4-piperidilmetóxi)etil]carbamato de terc-butila (Intermedi- ário XJ)
O N2 Cbz OEt Cbz Cbz N N O LiBH4 N
OH O THF O Rh(OAc)2, DCM OEt OH Cbz Cbz Boc2O, TEA DPPA, DBU N PPh3, H2O N toluene O toluene O THF N3 NH2 Cbz Cbz MeI, NaH N Pd/C, H2 HN
N O Boc O Boc O DMF N MeOH N NHBoc
XJ Legenda: tolueno Etapa 1 - 4-((2-etóxi-2-oxoetóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzi- la
[001368] Um solução de 4-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de benzila (15,0 g, 60,2 mmols, CAS# 122860 -33-7) em DCM (15 mL) foi adicionado diacetoxirródio (1,33 g, 3,01 mmols, CAS# 623-73-4). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 2- diazoacetato de etila (13,7 g, 120 mmols) em DCM (15 mL) foi adicio- nado gota a gota lentamente à solução. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (10 mL), e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o composto do título (16,8 g, 83% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 336,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-((2-hidroxietóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001369] A uma solução de 4-[(2-etóxi-2-oxo-etóxi)metil]piperidina-1- carboxilato de benzila (16,8 g, 50,1 mmols) em THF (180 mL) foi adici- onado LiBH4 (2,18 g, 100 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (200 mL) e em seguida extraída com acetato de etila (2 X 300 mL). Em seguida, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 150 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (13,2 g, 90% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 294,2 (M+H)+. Etapa 3 - 4-((2-azidoetóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001370] A uma solução de 4-(2-hidroxietoximetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (4,00 g, 13,6 mmols) in toluene (40 mL) foi adi- cionado DPPA (4,50 g, 16,4 mmols) e DBU (2,49 g, 16,4 mmols). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (4,34 g, 98% de produção) como óleo amarelo. Etapa 4 - 4-(2-aminoetoximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001371] A uma solução de 4-(2-azidoetoximetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (4,34 g, 13,6 mmols) em um solvente misto de THF (45 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado PPh3 (3,58 g, 13,6 mmols). A mistura foi agitada a 66 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (3,99 g, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 293,2 (M+H)+. Etapa 5 - 4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoximetil]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001372] A uma solução de 4-(2-aminoetoximetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (3,99 g, 13,7 mmols) em THF (40 mL) foi adicio- nado Boc2O (4,47 g, 20,5 mmols) e TEA (4,14 g, 40,9 mmols). A mistu-
ra foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (4,70 g, 80% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+Na)+. Etapa 6 - 4-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoximetil]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001373] A uma solução de 4-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etoximetil]piperidina-1-carboxilato de benzila (4,60 g, 11,7 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (938 mg, 23,4 mmols, 60% de dispersão em óleo) a 0 °C. Em seguida, CH3I (3,33 g, 23,4 mmols) foi adicionado gota a gota à solução. A mistura foi agitada a 0-25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extin- ta com NH4Cl saturado (20 mL). Em seguida, H2O (50 mL) e acetato de etila (100mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada so- bre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (3,80 g, 79% de produção) como óleo amarelo. Etapa 7 - N-metil-N-[2-(4-piperidilmetóxi)etil]carbamato de terc-butila
[001374] A uma solução de 4-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoximetil]piperidina-1-carboxilato de benzi- la (3,80 g, 9,35 mmols) em MeOH (80 mL) foi adicionado Pd/C (400 mg, 377 umol, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,30 g, 98% de produção)
como óleo amarelado. LC-EM (ESI+) m/z 273,2 (M+H)+. 3-(3-metil-5-(4-((2-(metilamino)etóxi)metil)piperidin-1-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona metanossulfonato (Intermediário XK) Etapa 1 - N-metil-N-[2-[[1-[3-(metilamino)-4-nitro-fenil]-4-piperidil] me- tóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001375] A uma solução de N-metil-N-[2-(4- piperidilmetóxi)etil]carbamato de terc-butila (3,30 g, 12,1 mmols, Inter- mediário XJ) em DMF (30 mL) foram adicionados 5-fluoro-N-metil-2- nitro-anilina (2,06 g, 12,1 mmols) e K2CO3 (5,02 g, 36,4 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com aceta- to de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 X 50 mL). Em seguida, a camada orgânica foi secada so- bre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (4,40 g, 85% de produção) como óleo laranja. LC-EM (ESI+) m/z 423,5 (M+H)+. Etapa 2 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001376] A uma solução de N-metil-N-[2-[[1-[3-(metilamino)-4-nitro- fenil]-4-piperidil]metóxi]etil]carbamato de terc-butila (3,6 g, 8,52 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (0,7 g, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 três ve- zes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,2 g, 97% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 3,45 - 3,31 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,62 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 11H); LC-EM (ESI+) m/z 393,2 (M+H)+. Etapa 3 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001377] A uma mistura de N-[2-[[1-[4-amino-3-(metilamino)fenil]-4- piperidil]metóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,5 g, 3,82 mmols) em MeCN (30 mL) foi adicionado CDI (1,24 g, 7,64 mmols) sob N2. A mistura foi agitada durante at 85 °C 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF. O re- síduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (1,10 g, 69% de produção) como um sólido roxo. 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m,
2H), 1,47 - 1,33 (m, 13H; LC-EM (ESI+) m/z 419,2 (M+H)+. Etapa 4 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001378] A uma mistura de N-metil-N-[2-[[1-(3-metil-2-oxo-1H- benzimidazol-5-il)-4- piperidil]metóxi]etil]carbamato de terc-butila (1,10 g, 2,63 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (442 mg, 3,94 mmols) a 0 °C sob N2. Em seguida, uma solução de [1-[(4- metoxifenil)metil]-2,6 -dioxo-3-piperidil]trifluorometanossulfonato de (1,50 g, 3,94 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi aquecida lentamente para 25 °C e agitada a 25 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (10 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas, secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (800 mg, 24% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 650,2 (M+H)+. Etapa 5 - 3-(3-metil-5-(4-((2-(metilamino)etóxi)metil)piperidin-1-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona meta- nossulfonato
[001379] A uma mistura de N-[2-[[1-[1-[1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6- dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]-4- piperidil]metóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (500 mg, 769 umol) em tolueno (10 mL) foi adicionado CH3SO3H (2,22 g, 23,1 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 120 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (2 mL) a 25°C, e em seguida neutralizada adicionando NEt3 para o pH = 5. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 25% de produção,
CH3SO3H) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 430,1 (M+H)+. 4-(2-prop-2-inoxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio XL)
[001380] Uma mistura de 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 21,7 mmols, CAS# 77279-24-4), 3-bromoprop-1-ina (2,58 g, 21,7 mmols, CAS# 106-96-7) em THF (35 mL) foram adiciona- dos TBAI (802 mg, 2,17 mmols), KI (541 mg, 3,26 mmols) e KOH (1,22 g, 21,7 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob at- mosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (2 X 100 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so- bre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, PE: EA = 10:1 a 3:1) para fornecer o compos- to do título (1,30 g, 18% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 2H), 2,36 - 2,33 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-(2-piperazin-1-iletóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário XM)
Etapa 1 - 4-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2- inóxi]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001381] Uma mistura de 4-(2-prop-2-inoxietil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (476 mg, 1,77 mmols, Intermediário XL), 3-(4- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 887 umol, Intermediário HP), Cs2CO3 (1,45 g, 4,44mmols), peneiras moleculares de 4Å(50 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol) e CuI (33,8 mg, 177 umol) em DMF (8 mL) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 77% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 - 3,52 (m, 4H), 2,94 - 2,89 (m, 1H), 2,85 - 2,71 (m, 4H), 2,63 - 2,58 (m, 4H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-
4-il]propóxi] etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001382] A uma solução de 4-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 679 umol) em THF (20 mL) foi adicionado Pd/C (50,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2 (50,0 mg) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto foi fil- trado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (395 mg, 99% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,97 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,50 - 3,45 (m, 4H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,71 (m, 2H), 2,69 - 2,66 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 4H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 530,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(2-piperazin-1- iletóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001383] A uma solução de 4-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 189 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (87 mg, 58% de produção, HCl) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 430,3 (M+H)+. N-isopropil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (Intermedi- ário XN)
Etapa 1 - 3-(Isopropilamino)propan-1-ol
[001384] Uma solução de 3-bromopropan-1-ol (5,00 g, 36,0 mmols) in propan-2-amina (6,19 g, 105 mmols) foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer o com- posto do título (7,00 g, 90% de produção, 50% de pureza) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa 2 - N-(3-hidroxipropil)-N-isopropil-carbamato de terc-butila
[001385] A uma solução de 3-(isopropilamino)propan-1-ol (7,00 g, 30,0 mmols, 50% de pureza) em DCM (10 mL) foram adicionados (Boc)2O (13,0 g, 59,7 mmols, 13,7 mL) e Et3N (8,00 g, 79,0 mmols) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto do título (3,60 g, 50% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,91 - 0,86 (m, 1H). Etapa 3 - N-isopropil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila
[001386] A uma solução de N-(3-hidroxipropil)-N-isopropil-carbamato de terc-butila (3,40 g, 15,7 mmols) e TBAI (57,8 mg, 156 umol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (750 mg, 18,7 mmols, 60% de dis- persão em óleo) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora.
3-bromoprop-1-ina (2,79 g, 23,5 mmols) foi adicionada a 0 °C. A mistu- ra foi agitada a 0 - 15 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. aq. (30 mL) a 0 °C. A mistura foi ex- traída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secada sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto do título (3,50 g, 80% de pro- dução) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,41 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,90 - 0,80 (m, 1H). 3-[4-[3-[3-(Isopropilamino)propóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina -2,6-diona (Intermediário XO) Etapa 1 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2 -inóxi]propil]-N-isopropil-carbamato de terc-butila
[001387] A uma solução de N-isopropil-N-(3-prop-2- inoxipropil)carbamato de terc-butila (755 mg, 2,96 mmols, Intermediá- rio XN) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (10 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (173 mg, 237 umol) e Cs2CO3 (1,54 g, 4,73 mmols) e CuI (45,1 mg, 237 umol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 55% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 5,43 - 5,38 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Etapa 2 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi] propil]-N-isopropil-carbamato de terc-butila
[001388] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]propil]-N-isopropil-carbamato de terc-butila (350 mg, 683 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (350 mg, 683 umol, 10 % em peso) e Pd/C (350 mg, 682 umol, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada com celite e o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (350 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 539,4 (M+23)+ Etapa 3 - 3-[4-[3-[3-(Isopropilamino)propóxi]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001389] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]propil]-N-isopropil-carbamato de terc- butila (320 mg, 619 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (10,7 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 97% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 417,3 (M+H)+. N-ciclopropil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (Interme-
diário XP) Etapa 1 - 3-(Ciclopropilamino)propan-1-ol
[001390] Uma mistura de 3-bromopropan-1-ol (5,00 g, 35,9 mmols, 3,25 mL, CAS# 627-18-9) em ciclopropanamina (10,2 g, 179 mmols, 12,4 mL, CAS# 765-30-0) foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (4,00 g, 96% de produção) como sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H), 0,74 - 0,70 (m, 2H). Etapa 2 - N-ciclopropil-N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila
[001391] A uma mistura de 3-(ciclopropilamino)propan-1-ol (4,00 g, 34,7 mmols) em DCM (60 mL) foram adicionados TEA (10,5 g, 104 mmols, 14,5 mL) e Boc2O (15,1 g, 69,4 mmols, 15,9 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (3,70 g, 49% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,75 - 0,68 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H). Etapa 3 - N-ciclopropil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila
[001392] A uma mistura de N-ciclopropil-N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (3,20 g, 14,8 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (1,19 g, 29,7 mmols, 60% de dispersão em óleo) a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (3,54 g, 29,7 mmols, 2,56 mL) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com so- lução de NH4Cl sat. (10 mL) sob agitação. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (3,70 g, 98% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,41 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,75 - 0,70 (m, 2H), 0,61 - 0,57 (m, 2H). 3-[4-[3-[3-(Ciclopropilamino)propóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina -2,6-diona (Intermediário XQ) Etapa 1 - N-ciclopropil-N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]propil]carbamato de terc-butila
[001393] A uma mistura de N-ciclopropil-N-(3-prop-2-
inoxipropil)carbamato de terc-butila (599 mg, 2,37 mmols, Intermediá- rio XP) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (5 mL) foram adicionados CuI (22,5 mg, 118 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol) e peneiras moleculares de 4Å(10 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob at- mosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (240 mg, 39% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 5,43 - 5,37 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,70 - 0,63 (m, 2H), 0,57 - 0,49 (m, 2H). Etapa 2 - N-ciclopropil-N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[001394] A uma mistura de N-ciclopropil-N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]propil]carbamato de terc-butila (180 mg, 352 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (30,0 mg, 10 % em peso) e Pd/C (30,0 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2,5 horas sob atmosfe- ra de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (181 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. O resíduo foi usado para a etapa seguinte diretamente sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 3H), 2,02 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 2H),
1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,56 - 0,50 (m, 2H). Etapa 3 - 3-[4-[3-[3-(Ciclopropilamino)propóxi]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001395] A uma mistura de N-ciclopropil-N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (190 mg, 369 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmols, 3,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (195 mg, 99% de produção, sal de TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-(4-piridil)oxazol- 4- carboxamida (Intermediário XR) Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-(4- piridil)oxazol-4- carboxamida
[001396] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2-(4-piridil) oxazol-4-carboxamida (120 mg, 287 umol) em DCM (15 mL) foi adicionado DMP (146 mg, 344 umol, 106 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 72 horas. Na composição, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL) a 25°C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A solução foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (119 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. O resíduo foi usado para a etapa seguinte diretamente sem outra purificação. LC-EM (ESI+) m/z 416,2 (M+H) +. 4-(4-piperidilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário XS) Etapa 1 - 4-(4-piridilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001397] A uma solução de 4-metilenepiperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,00 g, 30,4 mmols, CAS# 159635-49-1) foi adicionada so- lução de 9-BBN THF (0,5 M, 60,5 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 hora sob N2. Após resfriar para 25 °C, 4- bromopiridina (4,33 g, 27,4 mmols, CAS# 1120-87-2), K2CO3 (5,04 g, 36,5 mmols), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (683 mg, 836 umol), DMF (50 mL) e H2O (5 mL) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de rea-
ção foi agitada a 60 °C durante 3 horas. Após resfriar para 25 °C, outra carga de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (683 mg, 836 umol) foi adicionada à mis- tura de reação. A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 25 °C e vertida em água (60 mL). O pH foi ajustado para 11 com NaOH aquoso a 10%. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre NaSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer o composto do título (5,80 g, 76% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,47 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,21 - 1,09 (m, 2H). Etapa 2 4-(4-piperidilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001398] A uma solução de 4-(4-piridilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,80 g, 20,9 mmols) em EtOH (100 mL) e HOAc (1,26 g, 20,9 mmols) foi adicionado PtO2 (1,02 g, 4,48 mmols) a 20 °C. A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 54 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (4,68 g, 79% de produção) como óleo preto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,26 - 4,00 (m, 4H), 3,16 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 3H), 1,69 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 1,20 - 1,13 (m, 2H), 1,11 - 0,97(m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 283,0 (M + H)+. 3-[3-metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilmetil)-1-piperidil]metil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário XT)
Etapa 1 - 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-4-piperidil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001399] A uma solução de 4-(4-piperidilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (128 mg, 452 umol, Intermediário XS) em THF (10 mL) e DMF (5 mL) foi adicionado TEA (45,8 mg, 452 umol). A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 10 minutos. HOAc (27,2 mg, 452 umol) e 1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (195 mg, 679 umol, Intermediário WW) foram adicionados à mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (192 mg, 905 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extin- ta com H2O (1 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (250 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 4H), 2,66 - 2,58 (m, 3H), 2,06 - 1,89 (m, 4H), 1,58 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,14 - 0,98 (m, 4H), 0,96 - 0,81 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 554,4(M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilmetil)-1- piperidil]metil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001400] A uma solução de 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il]metil] -4-piperidil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 181 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl a 4 M /dioxano (1 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (65,0 mg, 79 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 454,5 (M+H)+. 3-[7-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XV)
[001401] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-7-il]propóxi] etóxi]etil]carbamato de terc- butila (95,0 mg, 181 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (722 mg, 6,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (95 mg, 95% de produção, TFA) como sóli- do amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 425,2 (M+H)+. Ácido 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (Inter- mediário XW)
[001402] A uma mistura de ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (400 mg, 1,11 mmols, Intermediário OM) em DCM (10 mL) foi adicionado
TFA (127 mg, 1,11 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (397 mg, 95% de produção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 260,1(M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(1- hidroxi-1 -metil -etil)pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediário XX) Etapa 1 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(1- hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[001403] A uma mistura de 2-[4-amino-1-[4-(hidroximetil) ciclo-hexil] pirazol-3-il]propan-2-ol (270 mg, 1,07 mmols, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário UW), e ácido 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carboxílico (397 mg, 1,07 mmols, sal de TFA, Interme- diário XW) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (688 mg, 5,33 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, HATU (445 mg, 1,17 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta por água (2 mL) e concentrada em vácuo para fornecer o resí- duo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de con- dição FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 72% de produ-
ção) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,22 - 8,07 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 5H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,16 - 0,98 (m, 3H), 0,51 - 0,38 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-(4-formilciclo- hexil)-3-(1-hidróxi-1 -metil -etil)pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001404] A uma mistura de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1- [4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3- (1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (270 mg, 546 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (277 mg, 655 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e extraída com DCM (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lava- da com salmoura (2 X 20 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (185 mg, 68% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 - 10,33 (m, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,07 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,86 - 1,62 (m, 3H), 1,57 - 1,33 (m, 9H), 1,13 - 1,03 (m, 1H), 0,52 - 0,44 (m, 2H), 0,25 - 0,23 (m, 2H). 3-[4-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XZ)
Etapa 1 - 3-[4-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001405] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-il]propóxi] etóxi]etil]carbamato de terc- butila (66,0 mg, 125 umol, Intermediário XY) em DCM (2 mL) foi adici- onado TFA (573 mg, 5,03 mmols). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (67,0 mg, 95% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 425,0 (M+H)+. 3-(prop-2-inoximetil)azetidine-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário YA)
[001406] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidine-1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 10,7 mmols, CAS# 142253-56-3) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (641 mg, 16,0 mmols, 60% de dispersão de óleo) a 0 °C. Trinta minutos depois, 3-bromoprop-1-ina (1,40 g, 11,8 mmols, 1,01 mL, CAS# 106-96-7) foi adicionada e a mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (50 mL), em seguida extraída com EA (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiO2, PE: EA = 15:1) pa- ra fornecer o composto do título (0,60 g, 25% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 2,87 - 2,69 (m, 1H), 2,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). 3-[4-[3-(Azetidin-3-ilmetóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YB)
Etapa 1 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2- inoximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001407] A uma solução de 3-(prop-2-inoximetil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (480 mg, 2,13 mmols, Intermediário YA) e 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (8 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), e CuI (45,1 mg, 236 umol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com acetato de etila (60 mL), o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 63% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 2,61 - 2,59 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 505,2 (M+Na)+. Etapa 2 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-
il]propoximetil] azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001408] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2- inoximetil]azetidina-1-carboxilato de terc- butila (400 mg, 829 umol) em THF (8 mL) foi adicionado Pd/C (80,0 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (80,0 mg, 10% em peso) sob atmosfe- ra de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e em seguida o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 79% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 2H), 6,87 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,55 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,38 - 1,36 (m, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 509,3 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-(Azetidin-3-ilmetóxi)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001409] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propoximetil]azetidina-1-carboxilato de terc- butila (313 mg, 514 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (230 mg, 89% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+. N-but-3-inil-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermediário YC) Etapa 1 - N-but-3-inilcarbamato de terc-butila
[001410] A uma solução de but-3-in-1-amina (4,30 g, 40,7 mmols, HCl) e TEA (4,12 g, 40,7 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionado (Boc)2O (9,16 g, 41,9 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, TEA (4,12 g, 40,7 mmols) adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM (400 mL) e lavada com água (2 X 100 mL) e HCl (0,5 N, 3 X 300 mL). As camadas orgânicas foram secadas com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por silica cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (4,00 g, 58% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 4,93 (s, 1H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 (dt, J = 2,7, 6,0 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2 - N-but-3-inil-N-metil-carbamato de terc-butila
[001411] A uma solução de N-but-3-inilcarbamato de terc-butila (1,00 g, 5,91 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (354 mg, 8,86 mmols, 60% de dispersão de óleo) a 0 °C. A mistura de reação foi agi- tada a 0 °C durante 0,5 hora, em seguida MeI (1,26 g, 8,86 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com sat. NH4Cl (30 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas com Na2SO4 anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,00 g, 92% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 1,95 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[4-(metilamino)butil]-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário YD)
Etapa 1 - N-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]but-3-inil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001412] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) e pe- neiras moleculares de 4Å (50 mg) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), CuI (56,3 mg, 295 umol) e Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols). A mistura de reação foi degaseificada com N2 durante três vezes. Em seguida, N-but-3-inil-N-metil-carbamato de terc-butila (487 mg, 2,66 mmols, Intermediário YC) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 85 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. A camada orgânica foi diluída com EA (300 mL), lavada com NH4Cl sat. (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL), secada com anidroso Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1%, FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 61% de produção) como um sólido amarelo claro, LC-EM (ESI+) m/z 463,1 (M+Na)+. Etapa 2 - N-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]butil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001413] A uma solução de N-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]but-3- inil]-N-metil-carbamato de terc-butila (400 mg, 908 umol) em THF (25 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (1,28 g, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 psi) durante 12 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 99% de produção) como um sólido bran- co, 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,63 - 1,48 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[4-(metilamino)butil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001414] A uma solução de N-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]butil]- N-metil-carbamato de terc-butila (390 mg, 877 umol) em DCM (15 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 15 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (300 mg, 89% de produção, HCl) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 345,2 (M+H)+. Ácido 2-[2-[Terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxílico (Intermediário YE) Legendas: tris-o-tolilfosfano Etapa 1 - 4-Bromo-N-metil-piridin-2-amina
[001415] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-piridina (5,00 g, 28,4 mmols, CAS# 128071-98-7) em THF (50,0 mL) foi adicionada uma so-
lução de MeNH2 em EtOH (2,00 M, 42,6 mL). A mistura foi agitada a 120 °C durante 2 hrs sob tubo selado. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por coluna em sílica-gel (PE: EA = 80: 1) para fornecer o composto do título (4,50 g, 84% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 - 7,84 (m, 1H), 6,75 - 6,74 (m, 1H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,75 (s, 3H). Etapa 2 - N-(4-bromo-2-piridil)-N-metil-carbamato de terc-butila
[001416] A uma solução de 4-bromo-N-metil-piridin-2-amina (4,00 g, 21,4 mmols) em THF (30,0 mL) foi adicionado LiHMDS (1,00 M, 47,1 mL) gota a gota a - 5 °C. Em seguida, uma solução de (Boc)2O (4,67 g, 21,4 mmols, 4,91 mL) em THF (10,0 mL) foi adicionada na mistura acima lentamente. A mistura de reação foi agitada a - 5 °C durante 10 minutos, em seguida aquecida para 20 °C e agitada durante 1 hr. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. (100 ml), extraída com EA (2 X 50 mL), em seguida concentrada em vácuo para fornecer um re- síduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (PE: EA = 100:1-8:1) para fornecer o composto do título (5,00 g, 81% de produção) como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 - 8,01 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 5,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxilato de etila
[001417] Uma mistura de N-(4-bromo-2-piridil)-N-metil-carbamato de terc-butila (4,00 g, 13,9 mmols), oxazol-4-carboxilato de etila (1,97 g, 13,9 mmo, CAS# 170487-38-4), Pd(OAc)2 (313 mg, 1,39 mmols), tris- o-tolilfosfano (848 mg, 2,79 mmols) e K2CO3 (5,78 g, 41,8 mmols) em DMF (60,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 70 °C durante 16 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída por adição de H2O (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combi-
nadas foram lavadas com NaCl saturado (2 X 100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (2,20 g, 45% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,42 (t, J = 13,2 Hz, 3H). Etapa 4 - Ácido 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxílico
[001418] A uma solução de 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (200 mg, 575 umol) em THF (10,0 mL) e H2O (2,00 mL) foi adicionado LiOH (68,9 mg, 2,88 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 15 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (1 mL), e a mistura foi acidificada com so- lução de HCl a 1N até o pH = 5. A fase aquosa foi extraída com EA (3 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (160 mg, 87 % de produção) como um sólido off-white. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, J1 = 4,8 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil] oxazol-2-il]-2-piridil]-N-metilcarbamato de terc-butila (Intermediário YF)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il] carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001419] A uma solução de ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (130 mg, 407 umol, Intermediário YE) e [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metanol (99,9 mg, 407. umol, Intermediário TD) em DMF (5,00 mL) foram adicionados DIPEA (158 mg, 1,22 mmols) e HATU (232 mg, 610 umol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O (30 mL), e em segui- da extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 5 mL), secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA) - ACN]; B%: 47%-77%, 10 min) para fornecer o composto do título (200 mg, 89% de produção) como sólido branco. 1HRMN (400MHz, DMSO- d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,29 - 7,02 (m, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 3,27 - 3,26 (m, 2H), 2,68 -2,66 (m, 1H), 2,07 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,14 - 1,08 (m, 2H). Etapa 2 - N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-
il]carbamoil] oxazol-2-il]-2-piridil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[001420] A uma solução de N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- metil-carbamato de terc-butila (170 mg, 311 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado DMP (197 mg, 466 umol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraí- da com DCM (1 X 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 5 mL), secadas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (130 mg, 76% de produção) como sólido amarelo. 1HRMN (400MHz, DMSO- d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,63 - 9,63 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,21 - 8,20 (s, 1H), 7,69 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,03 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 4H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,43 - 1,34 (m, 2H). 3-prop-2-inoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário YG)
[001421] A uma solução de (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 26,7 mmols, CAS# 101469-92-5) em THF (150 mL) foi adicionado NaH (1,60 g, 40,0 mmols, 60% de dispersão de óleo) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, TBAI (986 mg, 2,67 mmols) e 3-bromoprop-1-ina (4,37 g, 29,3 mmols, CAS# 106-96-7) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluí- da com EA (300 mL) e extinta com NH4Cl sat. (100 mL). A camada or- gânica foi lavada com água (2 X 30 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada com anidroso Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi con-
centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por silica cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (5,90 g, 98% de produção) como sólido amarelo claro, 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 3,51 - 3,32 (m, 4H), 2,50 - 2,34 (s, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-[(3S)-pirrolidin-3-il]oxipropil]benzimidazol-1- il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário YH ) Etapa 1 - (3S)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2- inóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001422] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,77 mmols, Intermediário HP) em DMF (10 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol), CuI (33,7 mg, 177 umol) e Cs2CO3 (2,31 g, 7,08 mmols). A mistura de rea- ção foi desgaseificada com N2 três vezes. Em seguida, 3-prop-2- inoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (598mg, 2,66 mmols, Inter- mediário YG) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 8 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa flash (FA, 0,1%) para fornecer o composto do título (450 mg, 1 52% de produção) como um sólido amarelo, H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,44 - 5,34 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,29 - 3,07 (m, 4H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,38 (d, J = 9,2 Hz, 9H). Etapa 2 - (3S)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi] pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001423] A uma solução de (3S)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 828 umol) em THF (25 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (200 mg, 10 % em peso). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,40 (s, 10H). Etapa 3 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-[(3S)-pirrolidin-3- il]oxipropil]benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001424] A uma solução de (3S)-3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (395 mg, 811 umol) em DCM (15 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 15 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (300 mg, 87% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+. [3-Metil-4-[[4-(metilaminometil)-1-piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YI) Etapa 1 - N-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-4- piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001425] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (150 mg, 522 umol, Intermediário WW) e N-metil-N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (119 mg, 522 umol, CAS# 138022-04-5) em THF (2 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado HOAc (31,4 mg, 522 umol) a 25°C. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, em seguida NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta por água (0,2 mL), e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi- ção FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 69% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,85 - 6,72 (m, 1H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,0 Hz, 5H), 3,68 - 3,51 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,94 - 2,90 (m, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,39 - 1,21 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 500,4 (M+H)+.
Etapa 2 - [3-Metil-4-[[4-(metilaminometil)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina 2,6-diona
[001426] A uma mistura de N-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (106 mg, 212 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (483 mg, 4,24 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (108 mg, 99% de produção, TFA). LC- EM (ESI+) m/z 399,9 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YJ) Legendas: dioxano Etapa 1 - -N-[[(2R)-4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]morfolin-2-il] metil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001427] A uma solução de N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (158 mg, 689 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-5 de Intermediário WP), 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (180 mg, 626 umol, Intermedi- ário WW) em DMF (3,00 mL) e THF (10,0 mL) foi adicionado HOAc (75,2 mg, 1,25 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr, em seguida NaBH(OAc)3 (265 mg, 1,25 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 20 °C durante 14 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (3 mL) a 20 °C, e extraída com EA 60 mL (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título 1 (215 mg, 68% de produção) como um sólido branco. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 6,82 - 6,80 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,19 - 5,07 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,71 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,73 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]metil]-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001428] A uma solução de N-[[(2R)-4-[[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (100 mg, 199 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 5,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (87,0 mg, quant. crude pro- dução, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 401,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-2-oxo-4-[2-(4-piperidil)etinil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário YL)
Etapa 1 - 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]etinil] piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[001429] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxobenzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP), e 4- etinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (446 mg, 2,13 mmols, CAS# 287192-97-6) em DMF (5,00 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), peneiras moleculares de 4Å(100 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol) e CuI (22,5 mg, 118 umol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com ACN (10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (330 mg, 707 umol, 60% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,05 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,04 - 1,99 (m, 1H), 1,88 - 1,85 (m, 2H), 1,8 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[2-(4-piperidil)etinil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001430] A uma solução de 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]etinil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 643 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado ZnBr2 (2,17 g, 9,65 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 20 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (235 mg, 99% de produção) como goma amarela. LC-EM (ESI+) m/z 367,2 (M+H)+. 1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (In- termediário WW)
[001431] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) em DMF (20 mL) foram adicionados TEA (448 mg, 4,44 mmols), Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 221 umol) e Et3SiH (515 mg, 4,44 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 horas sob CO (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purifi- cada por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 47% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 288,0 (M+H)+ . 3-(5-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio XF)
Etapa 1 - N-(3-bromofenil)-3-nitro-piridin-2-amina
[001432] A uma solução de 2-chloro-3-nitro-piridina (5,00 g, 315 mmols, CAS# 34515-82-7) e 3-bromoanilina (5,97 g, 34,7 mmols, CAS# 591-19-5) em dioxano (40 mL) foi adicionado DIPEA (12,2 g, 94,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 2 dias. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (8,00 g, 86% de produção) como um sólido vermelho. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 295,1. Etapa 2 - N2-(3-bromofenil)piridina-2,3-diamina
[001433] A uma solução de N-(3-bromofenil)-3-nitro-piridin-2-amina (5,00 g, 17,0 mmols) e NH4Cl (9,09 g, 170 mmols) em um solvente misto de H2O (80 mL) e EtOH (80 mL) foi adicionado Fe (9,49 g, 170 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi em seguida diluída com água (80 mL) e extraída com EA (2 x 80 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,00 g, 89% de produção) como um sólido marrom. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 265,1. Etapa 3 - 3-(3-Bromofenil)triazolo[4,5-b]piridina
[001434] A uma solução de N2-(3-bromofenil)piridina-2,3-diamina (4,00 g, 15,1 mmols) em um solvente misto de HOAc (25 mL) e DCM (25 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (1,36 g, 19,7 mmols) em H2O (15 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL), e extraída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgâni- cas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,10 g, 98% de produção) como um sólido mar- rom. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 276,1. Etapa 4 - 5-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indole
[001435] Uma mistura de 3-(3-bromofenil)triazolo[4,5-b]piridina (3,60 g, 13,1 mmols) em PPA (20 mL) foi aquecida a 170 °C durante 3 h. Na conclusão, a mistura foi vertida em água gelada (200 mL), agitada du- rante 1 h, em seguida filtrada. A massa filtrante foi secadas sob pres- são reduzida. A massa filtrante continha dois isômeros 5-bromo-9H- pirido[2,3-b]indol e seu isômero 7-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol, que fo- ram levados diretamente para a etapa seguinte. Etapa 5 - 5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indole-9-carboxilato de terc-butila
[001436] A uma mistura de 5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol e 7-bromo- 9H-pirido[2,3-b]indol (10,0 g, 40,0 mmols) emTHF/H2O (100 mL /100 mL) foi adicionado Boc2O (17,4 g, 80,0 mmols) e NaOH (4,8 g, 120,0 mmols), e a mistura foi agitada em rt durante 3 h. Na conclusão, a mis- tura foi vertida em água (200 mL), e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 100 mL), seca- das sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer 5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (4,10 g, 7% de produção para duas etapas) como produto marrom. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 348,2. Etapa 6 - 5-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol
[001437] Uma mistura de 5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (9,0 g, 25,9 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (15 mL), e a mistura foi agitada em rt durante 16 h. Na conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (6,0 g, 94% de produção) como sólido marrom. Etapa 7 - 3-(5-Bromopirido[2,3-b]indol-9-il)-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[001438] A uma mistura de 5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol (250 mg, 1,01 mmols) e 18-coroa-6 (53 mg, 0,2 mmols) em THF (5 mL) foi adici- onado NaHMDS (0,75 mL, 1,5 mmols) (2 M em THF) a -30 °C. Após agitar durante 1 h a -30 °C, uma solução de [1-[(4-metoxifenil)metil]- 2,6-dioxo-3-piperidil] trifluorometanossulfonato de (579 mg, 1,5 mmols) em THF (2 mL) foi adicionado na mistura acima gota a gota a -30 °C. A mistura de reação foi agitada a -30 °C durante 2 h. Na conclusão, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso, em seguida extraída com EA. As camadas de EA combinadas foram concentradas e purificadas por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (286 mg, 60% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,59 - 8,46 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,05 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,32 - 5,97 (m, 1H), 4,92 - 4,75 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,24 - 3,06 (m, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H).
Etapa 8 - 3-(5-Bromopirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001439] A uma solução de 3-(5-bromopirido[2,3-b]indol-9-il)-1-[(4- metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (6,0 g, 12,5 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionado MsOH (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 4 h. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 38%-68%, 10 min) para fornecer o composto do título (2,8 g, 62% de produção) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,54 - 7,53 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,19 - 6,00 (m, 1H), 3,16 - 2,98 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,17 - 2,14 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 358,0/360,0. 3-[5-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XG) Etapa 1 - (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-5- il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001440] Uma mistura de 3-(5-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (270 mg, 0,75 mmols), (2-(2-(prop-2-in-1-
ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (270 mg, 2,25 mmols, Interme- diário IT) Cs2CO3 (270 mg, 2,25 mmols), PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0,15 mmols) e CuI (14 mg, 0,075 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 ºC durante 1 h sob N2 com micro-ondas. A mistura foi resfriada para rt, vertida em água (100 mL), extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão redu- zida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto do título (180 mg, 41% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 360,28,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1 H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 6,08 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 5,7, 3,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,17 - 2,96 (m, 3H), 2,76 - 2,64 (m, 1H), 2,50 -2,45 (m, 1 H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,35 (s, 9H). Etapa 2 - (2-(2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-5- il)propóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001441] A uma mistura de (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H- pirido[2,3-b]indol-5-il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc- butila (180 mg, 0,34 mmols), Pd/C (100 mg) em EA (10 mL) foi agitada em rt sob H2 durante 16 h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com EA, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto do título (100 mg, 56% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ =525,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 6,10-6,00 (m, 1 H), 3,61 - 3,50 (m, 6H), 3,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,23-3,20 (m, 2 H), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,72 - 2,65 (m,
1H), 2,12-2,06 (m, 1 H), 1,99-1,89 (m, 2 H), 1,34 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[5-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001442] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]propóxi] etóxi]etil]carbamato de terc- butila (100 mg, 190 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 97% de produção, TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 425,2(M+H)+. 3-(3-Metil-5-(4-((2-(metilamino)etóxi)metil)piperidin-1-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona metanossulfonato (Intermediário XK) Etapa 1 - N-metil-N-[2-[[1-[3-(metilamino)-4-nitro-fenil]-4-piperidil] me- tóxi] etil]carbamato de terc-butila
[001443] A uma solução de N-metil-N-[2-(4- piperidilmetóxi)etil]carbamato de terc-butila (3,30 g, 12,1 mmols, Inter-
mediário XJ) em DMF (30 mL) foram adicionados 5-fluoro-N-metil-2- nitro-anilina (2,06 g, 12,1 mmols) e K2CO3 (5,02 g, 36,4 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com aceta- to de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 X 50 mL). Em seguida, a camada orgânica foi secada so- bre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (4,40 g, 85% de produção) como óleo laranja. LC-EM (ESI+) m/z 423,5 (M+H)+. Etapa 2 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001444] A uma solução de N-metil-N-[2-[[1-[3-(metilamino)-4-nitro- fenil]-4-piperidil] metóxi]etil]carbamato de terc-butila (3,6 g, 8,52 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (0,7 g, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 4 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,2 g, 97% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 3,45 - 3,31 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,62 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 11H); LC-EM (ESI+) m/z 393,2 (M+H)+. Etapa 3 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001445] A uma mistura de N-[2-[[1-[4-amino-3-(metilamino)fenil]-4- piperidil]metóxi] etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,5 g, 3,82 mmols) em MeCN (30 mL) foi adicionado CDI (1,24 g, 7,64 mmols) sob N2. A mistura foi agitada a 85 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover o THF. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (1,10 g, 69% de produção) como um sólido roxo. 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,47 - 1,33 (m, 13H; LC-EM (ESI+) m/z 419,2 (M+H)+. Etapa 4 - (2-((1-(4-amino-3-(metilamino)fenil)piperidin-4-il)metóxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila
[001446] A uma mistura de N-metil-N-[2-[[1-(3-metil-2-oxo-1H- benzimidazol-5-il)-4- piperidil]metóxi]etil]carbamato de terc-butila (1,10 g, 2,63 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (442 mg, 3,94 mmols) a 0 °C sob N2. Em seguida, uma solução de [1-[(4- metoxifenil)metil]-2,6 -dioxo-3-piperidil] trifluorometanossulfonato de (1,50 g, 3,94 mmols, Intermediário IQ) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi aquecida lentamente para 25 °C e agi- tada a 25 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (10 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (800 mg, 24% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 650,2 (M+H)+. Etapa 5 - 3-(3-metil-5-(4-((2-(metilamino)etóxi)metil)piperidin-1-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona meta- nossulfonato
[001447] A uma mistura de N-[2-[[1-[1-[1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6- dioxo-3-piperidil] -3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]-4- piperidil]metóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (500 mg, 769 umol) em tolueno (10 mL) foi adicionado CH3SO3H (2,22 g, 23,1 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 120 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (2 mL) a 25°C, e em seguida neutralizada adicionando NEt3 para pH = 5. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 25% de produção, CH3SO3H) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 430,1 (M+H)+. N-[3-(Difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-(4-piridil)oxazol- 4- carboxamida (Intermediário XR) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2- (4-piridil)oxazol-4- carboxamida
[001448] A uma mistura de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (170 mg, 693 umol, Intermediário TD) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (268 mg, 2,08 mmols) e ácido 2-(4- piridil)oxazol-4-carboxílico (118 mg, 623 umol, Intermediário ED) e HATU (316mg, 831 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa pa- ra fornecer o composto do título (150 mg, 51% de produção) como só- lido branco. LC-EM (ESI+) m/z 418,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-(4- piridil)oxazol-4- carboxamida
[001449] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2-(4-piridil) oxazol-4-carboxamida (120 mg, 287 umol) em DCM (15 mL) foi adicionado DMP (146 mg, 344 umol, 106 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 72 horas. Na composição, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL) a 25°C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A solução foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (119 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. O resíduo foi usado para a etapa seguinte diretamente sem outra purificação. LC-EM (ESI+) m/z 416,2 (M+H) +. 3-(7-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio XU)
Etapa 1 - 3-bromo-N-(3-nitrofenil)piridin-2-amina
[001450] A uma mistura de 3-bromopiridin-2-amina (5 g, 28,9 mmols), 1-iodo-3-nitrobenzeno (7,2 g, 28,9 mmols), Xanphos (1,07 g, 2,89 mmols), e Cs2CO3(18,9 g, 57,8 mmols) em DMF (50 mL) foi adici- onado Pd(OAc)2 (323,7 mg, 1,44 mmols). A mistura foi desgaseifica com N2 e agitada a 130 °C durante a noite. A mistura de reação foi res- friada para rt, vertida em água, e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 2) e salmoura (200 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida eluindo com EA/PE=20% para fornecer o composto do título (5,6 g, 66% de produção) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 294,0, 296,0. Etapa 2 - 7-nitro-9H-pirido[2,3-b]indol
[001451] A uma mistura de 3-bromo-N-(3-nitrofenil)piridin-2-amina (4 g, 6,78 mmols), DCPHB (474 mg, 1,356 mmols), e DBU (4,12 g, 27,12 mmols) em DMA (12 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (152 mg, 0,678 mmols). A mistura foi desgaseificada com N2 e agitada a 170 °C duran- te 1 h. A mistura de reação foi resfriada para rt, vertida em água, e ex- traída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL x 2), secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eeluindo com EA/PE=1:1 para fornecer o composto do título (1 g, 34% de produção) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,73 - 8,70 (m, 1H), 8,60 - 8,58 (m, 1H), 8,44 (d, J=8,63 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,00 Hz, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,35 (dd, J=7,75, 4,75 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 214,1. Etapa 3 - 1-(4-metoxibenzil)-3-(7-nitro-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona
[001452] A uma solução de 7-nitro-9H-pirido[2,3-b]indol (910 mg, 4,27 mmols) em THF (10mL) e DMF (2 mL) foi adicionado t-BuOK (718 mg, 6,41 mmols) em porções a 0 °C sob atmosfera de N2. Após adição, a mistura foi agitada a 0 °C-5 °C durante 1 h. Em seguida, trifluorome- tanossulfonato de 1-(4-metoxibenzil)-2,6-dioxopiperidin-3-ila (2,44 g, 6,41 mmols) em THF(10 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C-5 °C over 20 min. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C-5 °C durante mais 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de água, em seguida extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi tri- turado com EtOAc e secadas para fornecer (1,3 g, 69% de produção) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 445,2. Etapa 4 - 3-(7-nitro-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001453] A uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-3-(7-nitro-9H- pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (1,7 g, 3,83 mmols) em CH3CN(20 mL) foi adicionado CAN (10,5 g, 19,15 mmols) em água (5 mL) a 0 °C gota a gota. Após adição, a mistura foi agitada em rt duran- te a noite. A mistura foi vertida em água (50 mL), em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (2 x 20 mL), secada ssobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc e secadas para fornecer o composto do título (850 mg, 69% de produ- ção) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 325,2. Etapa 5 - 3-(7-amino-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001454] A uma solução de 3-(7-nitro-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (850 mg, 2,62 mmols) em EtOAc(15 mL) foi adi- cionado paládio a 10% sobre carbono ativado (170 mg). A mistura foi hidrogenada em rt durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (764 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 295,2. Etapa 6 - 3-(7-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001455] A uma solução de 3-(7-amino-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (661m g, 2,26 mmols) em solução de HBr a 40% (10 mL) foi adicionado NaNO2 (156 mg, 2,26 mmols) em porções a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em se- guida, a solução de diazônio foi adicionado gota a gota ao CuBr (972 mg, 6,78 mmols) em solução de HBr a 40% (10 mL). A mistura foi agi- tada em rt durante 2 h. Em seguida, a mistura foi vertida em água (50 mL), basificado para pH > 8 com solução de NaHCO3 saturado, em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por prep-HPLC para fornecer o composto do título (382 mg, 47% de produção) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 358,1, 360,1.
3-[7-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XV) Etapa 1 - (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-7- il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001456] A uma mistura de 3-(7-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (461 mg, 1,29 mmols, Intermediário XU), (2-(2- (prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (941 mg, 3,87 mmols, Intermediário IT), e Cs2CO3(2,1 g, 6,45 mmols) em DMF foram adicionados CuI (49 mg, 0,258 mmols) e PdCl2(PPh3)2(181 mg, 0,258 mmols). A mistura foi desgaseificada com N2 e agitada a 80 °C durante 1 h sob condição de micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada pa- ra rt, vertida em água, em seguida extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL x 2) e salmoura (2 x 30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida eeluindo com EA/DCM=1:1 para fornecer o composto do título (410 mg, 68% de produção) como sólido amarelo. LC/MS (ESI, m/z): [M -55+H]+ = 466,1. Etapa 2 - (2-(2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-7- il)propóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001457] A uma solução de (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H- pirido[2,3-b]indol-7-il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc-
butila (400 mg, 0,77 mmols) em EtOAc(5 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carbono ativado (81 mg). A mistura foi hidrogenada em rt durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concen- trado em vácuo. O resíduo foi purificado por P-TLC eluindo com EA/DCM=1:2 primeiramente, em seguida o composto cru foi purificado por prep HPLC para fornecer o composto do título (132 mg, 66% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,49 (dd, J=7,63, 1,50 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 8,11 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,47 (br. s., 1H), 7,24 (dd, J=7,63, 4,88 Hz, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 6,01 (br. s., 1H), 3,47 - 3,55 (m, 4H), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 3,15 - 3,02 (m, 4H), 2,80 (t, J=7,69 Hz, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,36(s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 525,3. Etapa 3 - 3-[7-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001458] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-7-il]propóxi] etóxi]etil]carbamato de terc- butila (95,0 mg, 181 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (722 mg, 6,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (95 mg, 95% de produção, TFA) como sóli- do amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 425,2 (M+H)+. 3-(4-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio XY)
O PMB N
H O H H O N N H2O2 N N POBr3 N N OTf HOAc DMF NaHMDS Br
O O PMB NH N O O
N N N N MsOH toluene Br Br
XY Etapa 1 - 1-óxido de 9H-pirido[2,3-b]indol
[001459] A uma solução agitada de 9H-pirido[2,3-b]indol (10 g, 59,5 mmols) em AcOH (100 mL) foi adicionado H2O2 a 30% (50 mL) gota a gota. Após adição, a mistura de reação foi aquecida para 110 °C e agi- tada durante 6 h. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado K2CO3 sat. aq. Pa- ra basificar para o pH = 8. A mistura foi agitada em rt durante a noite e filtrada. O sólido foi lavado com água e secado para fornecer o com- posto do título (7,3 g, 67% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 8,36 - 8,34 (m, 1H), 8,25 - 8,14 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,18 (m, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 185,1 Etapa 2 - 4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol
[001460] A uma solução de 9H-pirido[2,3-b]indol 1-óxido de(9,3 g, 50,5 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado phosphorusoxibromide (29,0 g, 101,1 mmols) em rt. A mistura de reação foi agitada em rt du- rante a noite e filtrada. O sólido foi lavado com água e secadas para fornecer o composto do título (9,0 g, 73% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m,
2H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 247,3, 249,3. Etapa 3 - 3-(4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona
[001461] A uma solução de 4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol (8,8 g, 35,6 mmols) e 18-coroa-6 (1,9 g, 7,13 mmols) em THF (100 mL) foi adicio- nado NaHMDS (26,7 mL, 53,4 mmols, 2N em THF) gota a gota a -30 o C sob atmosfera de N2. Após adição, a mistura de reação foi agitada a -30 ºC durante 1 h. Em seguida, trifluorometanossulfonato de 1-(4- metoxibenzil)-2,6-dioxopiperidin-3-ila (20,4 g em 30 mL de THF, 53,4 mmols) foi adicionada à solução gota a gota. Após adição, a mistura de reação foi agitada a -30 ºC durante 2 h e extinta por NH4Cl sat. aq. (100 mL), em seguida extraída com EA (150 mL x 2). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), seca- das sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O re- síduo foi purificado por coluna para fornecer o composto do título (10,0 g, 59% de produção) como um sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 478,3. Etapa 4 - 3-(4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001462] A uma solução de 3-(4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-1- (4-metoxibenzil)piperidina-2,6-diona (10 g, 20,9 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (20 mL). A solução de rea- ção foi aquecida para 110 oC e agitada durante 2 h. A mistura de rea- ção foi resfriada para rt e concentrada para remover o tolueno. O resí- duo foi diluído com CH3CN e purificado por meio de fase reversa cro- matografia de coluna (CH3CN/H2O = 5%-80%) para fornecer o com- posto do título (3,7 g, 50% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,14 - 2,98 (m, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H). LC/MS (ESI,
m/z): [M +1]+ = 358,0. 3-[4-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário XZ) Etapa 1 - (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-4- il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001463] A uma mistura de 3-(4-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (0,3 g, 0,84 mmols, Intermediário XY), (2-(2- (prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (0,31 g, 1,26 mmols, Intermediário IT), Cs2CO3(2,7 g, 8,38 mmols) em DMF(10 mL) foram adicionados CuI (16 mg, 0,084 mmols) e PdCl2(PPh3)2 (0,12 g, 0,17 mmols). A mistura foi desgaseificada com N2 e agitada a 80 ºC durante 1 h sob condição de micro-ondas. A mistura de reação foi res- friada para rt, vertida em água, em seguida extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL x 2) e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida eeluindo com EA/DCM=1:1 para fornecer o composto do título (0,16 g, 37% de produção) como sólido amarelo. LC/MS (ESI, m/z): [M -55+H]+ = 466,1. Etapa 2 - (2-(2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-4-
il)propóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001464] A uma solução de (2-(2-((3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H- pirido[2,3-b]indol-4-il)prop-2-in-1-il)óxi)etóxi)etil)carbamato de terc- butila (0,16 g, 0,31 mmols) em EtOAc(5 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carbono ativado (32 mg). A mistura foi hidrogenada em rt durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por P-TLC eluindo com EA/DCM=1:2 priemiramente, em seguida o composto cru foi puri- ficado por prep HPLC para fornecer o composto do título (60 mg, 38% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,06 - 7,04(m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 8H), 3,41 - 3,24 (m, 4H), 3,09 - 2,99 (m, 3H), 2,33 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 525,4. Etapa 3 - 3-[4-[3-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[001465] A uma solução de N-[2-[2-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-il]propóxi] etóxi]etil]carbamato de terc- butila (66,0 mg, 125 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (573 mg, 5,03 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (67,0 mg, 95% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 425,0 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[[(2R)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YK)
Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]morfolin- 2-il]metil]-N-metil-carbamato
[001466] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (249 mg, 868 umol, Intermediário WW) e N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (200 mg, 868 umol, Intermediário YM) em THF (15 mL) foi adicionado TEA (87,8 mg, 868 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 15 mi- nutos. Em seguida, AcOH (156 mg, 2,61 mmols) e NaBH(OAc)3 (552 mg, 2,61 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (3 mL) e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (250 mg, 57% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 502,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[(2R)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]metil]-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001467] A uma solução de N-[[(2S)-4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] metil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (100 mg, 199 umol) em DCM (1 mL) foi adici- onado HCl/dioxano (4 M, 20,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 91%
de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+. N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (Intermedi- ário YM) Etapa 1 - (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de benzila
[001468] A uma solução de [(2S)-morfolin-2-il]metanol (5 g, 32,5 mmols, HCl; CAS# 132073-83-7) e NaHCO3 (6,84 g, 81,4 mmols) em um solvente misto de ACN (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado CbzCl (8,33 g, 48,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo pa- ra remover o ACN. O resíduo foi extraída com EA (2 X 20 mL), em se- guida as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vá- cuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (PE: EA=1: 1) para fornecer o composto do título (7,1 g, 87% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,33 (m, 5H), 5,17 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,46 (m, 3H), 3,13 - 2,73 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 274,1 (M+Na)+. Etapa 2 - (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfoline-4-carboxilato de benzi- la
[001469] A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de benzila (7,1 g, 28,2 mmols) e trietilamina (5,72 g, 56,5 mmols) em diclorometano (70 mL) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (4,86 g, 42,3 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi diluída com diclorome- tano (20 mL) e lavada com água (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (9,31 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,33 (m, 5H), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 - 3,83 (m, 3H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,07 - 2,75 (m, 2H). Etapa 3 - (2R)-2-(metilaminometil)morfoline-4-carboxilato de benzila
[001470] Um solução de (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de benzila (9,31 g, 28,2 mmols) em EtOH (10 mL) saturado com methanamina (58,5 g, 565 mmols) foi agitada sob 50 Psi a 80 °C durante 12 hrs em uma autoclave de 100 mL. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (7,47 g, 100% de produção) como óleo amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Etapa 4 - (2R)-2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfoline-4- carboxilato de benzila
[001471] A uma solução de (2R)-2-(metilaminometil)morfolina-4- carboxilato de benzila (7,47 g, 28,2 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado (Boc)2O (9,25 g, 42,4 mmols, 9,74 mL) e TEA (4,29 g, 42,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por coluna em sílica-gel (PE: EA = 5: 1) para fornecer o composto do título (9,10 g, 88% de produção) como óleo amarelo, 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,24 - 5,09 (m, 2H), 4,11 - 3,83 (m, 3H), 3,68 - 3,34 (m, 3H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 5 - N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila
[001472] A uma solução de (2R)-2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfolina-4-carboxilato de benzila (9,1 g, 24,9 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado Pd/C (1,00 g, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C duran- te 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (5,7 g, 99% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 6,2, 14,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,2, 10,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 10,3, 12,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (Intermedi- ário YM) Etapa 1 - (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de benzila
[001473] A uma solução de [(2S)-morfolin-2-il]metanol (5 g, 32,5 mmols, HCl; CAS# 132073-83-7) e NaHCO3 (6,84 g, 81,4 mmols) em um solvente misto de ACN (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado CbzCl (8,33 g, 48,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo pa- ra remover o ACN. O resíduo foi extraída com EA (2 X 20 mL), em se- guida as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vá- cuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (PE: EA=1: 1) para fornecer o composto do título (7,1 g, 87% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,33 (m, 5H), 5,17 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,46 (m, 3H), 3,13 - 2,73 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 274,1 (M+Na)+. Etapa 2 - (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4-carboxilato de benzi- la
[001474] A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-
carboxilato de benzila (7,1 g, 28,2 mmols) e trietilamina (5,72 g, 56,5 mmols) em diclorometano (70 mL) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (4,86 g, 42,3 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi diluída com diclorome- tano (20 mL) e lavada com água (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (9,31 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,33 (m, 5H), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 - 3,83 (m, 3H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,07 - 2,75 (m, 2H). Etapa 3 - (2R)-2-(metilaminometil)morfolina-4-carboxilato de benzila
[001475] Um solução de (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de benzila (9,31 g, 28,2 mmols) em EtOH (10 mL) saturado com metanamina (58,5 g, 565 mmols) foi agitada sob 50 Psi a 80 °C durante 12 hrs em uma autoclave de 100 mL. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (7,47 g, 100% de produção) como óleo amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Etapa 4 - (2R)-2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfolina-4- carboxilato de benzila
[001476] A uma solução de (2R)-2-(metilaminometil)morfolina-4- carboxilato de benzila (7,47 g, 28,2 mmols) em MeOH (100 mL) foram adicionados (Boc)2O (9,25 g, 42,4 mmols, 9,74 mL) e TEA (4,29 g, 42,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por coluna em sílica-gel (PE: EA = 5: 1) para fornecer o compos- to do título (9,10 g, 88% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,24 - 5,09 (m, 2H), 4,11 - 3,83 (m, 3H), 3,68 - 3,34 (m, 3H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). terc-butila
Etapa 5 - N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de
[001477] A uma solução de (2R)-2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]morfolina-4-carboxilato de benzila (9,1 g, 24,9 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado Pd/C (1,00 g, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C duran- te 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (5,7 g, 99% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 6,2, 14,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,2, 10,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 10,3, 12,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). 3-[4-(Aminometil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YN) Etapa 1 - 1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- carbonitrila
[001478] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) em DMF (10 mL) foram adicionados Zn(CN)2 (190 mg, 1,62 mmols) e Pd(PPh3)4 (180 mg, 155 umol) a 25°C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 25
°C. A mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com EA (30 mL). O fil- trado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo. O resí- duo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 24% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,47 - 5,44 (m 1H), 3,61 (s, 3H), 2,72 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 285,1 (M+H)+. Etapa 2 - N-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil] carbamato de terc-butila
[001479] A uma solução de 1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbonitrila (100 mg, 351 umol) e Boc2O (85,0 mg, 389 umol) em THF (2 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado Raney-Ni (100 mg) a 20 °C. A mistura foi agitada a 30 °C durante 16 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com THF (20 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 87% de produ- ção) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 411,2 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[4-(Aminometil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001480] A uma solução de N-[[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] metil]carbamato de terc-butila (120 mg, 308 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 96% de pro- dução, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 311,2 (M+Na)+. N-metil-N-(3-prop-2-inoxiciclobutil)carbamato de terc-butila (Intermedi- ário YO)
Etapa 1 - 3-(Metilamino)ciclobutanol
[001481] A uma solução agitada de LAH (2,43 g, 64,1 mmols) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de N-(3- hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butila (10,0 g, 53,4 mmols, CAS# 389890-42-0) em THF (100 mL) a 0 °C. Em seguida, a mistura de rea- ção foi agitada a 60 °C durante 24 hrs. Na conclusão, a mistura de re- ação foi concentrada em vácuo. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 0 °C, extinta com H2O (2,4 mL) e adicionado NaOH a 15% (2,4 mL). Após agitar durante 15 minutos, H2O (2,4 mL X 3) foi adicionado na mistura acima. Em seguida, a mistura foi aquecida para rt e adicio- nado Na2SO4 anidroso. A mistura foi agitada durante 10 minutos, filtra- da e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (4,90 g, 91% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,01 (s, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 4H), 1,70 - 1,47 (m, 1H). Etapa 2 - N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de terc-butila
[001482] A uma solução de 3-(metilamino)ciclobutanol (4,90 g, 48,4 mmols) em álcool metílico (50 mL) foi adicionado (Boc)2O (11,6 g, 53,3 mmols, 12,2 mL) durante 3 hr a 25 °C. Em seguida, outra batelada de (Boc)2O (10,6 g, 48,4 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante mais 19 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila= 1:1) para fornecer o composto do título (2,85 g, 30% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 4,94 (s, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H), 4,10 - 4,19 (m, 1H),
2,72 (s, 3H), 2,23 - 2,35 (m, 2H), 1,91 - 2,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 3 - N-metil-N-(3-prop-2-inoxiciclobutil)carbamato de terc-butila
[001483] A uma solução de N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de terc-butila (450 mg, 2,24 mmols) em THF (15 mL) foram adiciona- dos NaH (107 mg, 2,68 mmols, 60% de dispersão em óleo), TBAI (82,6 mg, 223 umol) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (3,35 mmols, 289 uL) foi adicionada à mis- tura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 18 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 30 mL de NH4Cl sat. aq. a 10°C e diluída com 30 mL de água. Em seguida, a mistura de reação foi em seguida extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 93% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,68 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[3-[3-(metilamino)ciclobutóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YP) Etapa 1 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2- inóxi] ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001484] A uma solução de N-metil-N-(3-prop-2- inoxiciclobutil)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,09 mmols, Interme- diário YO) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (353 mg, 1,04 mmols, Intermediário HP) em DMF (15 mL) foram adicionados CuI (39,8 mg, 209 umol), Cs2CO3 (1,70 g, 5,22 mmols), Pd(PPh3)Cl2 (153 mg, 209 umol) e peneiras moleculares de 4Å(600 mg) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com 30 mL de água, e em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), e em se- guida secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 73% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,65 - 2,64 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 397,0 (M+H-100)+. Etapa 2 - N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi] ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001485] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila (340 mg, 685 umol) em THF (15 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (400 mg, 685 umol, 10 % em peso) e Pd/C (400 mg, 685 umol, 20 % em peso) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 96% de produção) como óleo preto. LC- EM (ESI+) m/z 501,2(M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-4-[3-[3-(metilamino)ciclobutóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001486] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc- butila (300 mg, 599 umol) em DCM (8 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 91% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,90 - 6,87(m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 3H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 401,3 (M+H)+.
[001487] 3-[3-Metil-4-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]- 2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YQ)
Etapa 1 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop -2-inil]morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001488] A uma solução de N-metil-N-[[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (400 mg, 1,49 mmols, Intermediário WP) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina -2,6-diona (336 mg, 994 umol, Intermediário HP) em DMF (15 mL) foram adicio- nados Cs2CO3 (1,62 g, 4,97 mmols), peneiras moleculares de 4Å(500 mg, 994 umol), CuI (37,8 mg, 199 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (139mg, 199 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água 30 mL, e em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), e em seguida secadas sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 - 3,46 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 2,86 - 2,78 (m, 4H), 2,75 - 2,66 (m, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propil] morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[001489] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (300 mg, 571 umol) em THF (20 mL) e Pd/C (200 mg, 20 % em peso) foi adicionado Pd(OH)2/C (200 mg, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada com celi- te e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 43% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 3H), 2,72 - 2,62 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,39 - 2,34 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 530,4 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4-il]propil]-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001490] A uma solução de N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (110 mg, 208 umol) em DCM (6 mL) foi adici- onado HCl/dioxano (4 M, 3 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 89% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 430,2(M+H)+. 3-[3-Metil-4-[3-[(2S)-2-[2-(metilamino)etil]morfolin-4-il]propil]-2-oxo- benzimidazol -1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YR)
Etapa 1 - N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2- inil]morfolin-2-il]etil]-N-metil-carbamato de benzila
[001491] A uma solução de N-metil-N-[2-[(2S)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]etil]carbamato de benzila (426 mg, 1,35 mmols, Intermediário TX) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (350 mg, 1,04 mmols, Intermediário HP) em DMF (15 mL) foram adiciona- dos Cs2CO3 (1,69 g, 5,18 mmols), CuI (39,4 mg, 207 umol), peneiras moleculares de 4Å(500 mg, 147,86 umol) e Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 207 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi diluído com água 30 mL, e em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), e em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 67% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 5H), 7,18 - 7,08(m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,88 - 2,80(m, 4H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,31 -
2,25 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 574,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[3-[(2S)-2-[2-(metilamino)etil]morfolin-4-il]propil]- 2-oxo-benzimidazol -1-il]piperidina-2,6-diona
[001492] A uma solução de N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]morfolin-2-il]etil]-N-metil- carbamato de benzila (370 mg, 645 umol) em THF (15 mL) foram adi- cionados Pd/C (300 mg, 20 % em peso) e Pd(OH)2/C (300 mg, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2,5 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 48% de produção) como um sólido mar- rom. LC-EM (ESI+) m/z 444,3 (M+H)+. 4-(prop-2-inoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio YS)
[001493] A uma mistura de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 23,2 mmols, CAS# 123855-51-6) foi adicionado NaH (1,11 g, 27,8 mmols, 60% de dispersão de óleo) a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (4,14 g, 27,8 mmols, 3,00 mL, CAS# 106-96-7) e TBAI (857 mg, 2,32 mmols) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O sat. (10 mL), e extraída com EA (50 mL X 2). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (5,00 g, 84% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H),
3,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,15 - 1,10 (m, 2H). 3-[3-Metil-2-oxo-5-[3-(4-piperidilmetóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YT) Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]prop-2-inoxi metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001494] A uma mistura de 4-(prop-2-inoximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (749 mg, 2,96 mmols, Intermediário YS) e 3- (5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HN) em DMF (1 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol), CuI (22,5 mg, 118 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (10,0 mg, 147 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (320 mg, 52% de produção) como um sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 - 11,03 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,40 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,37
(d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,64 (m, 4H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,07 - 1,01 (m, 2H).
Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propoximetil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001495] A uma mistura de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]prop-2- inoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 626 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 626 umol, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 626 umol, 10% em peso). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 99% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,69 - 7,50 (m, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 3H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,20 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,60 (m, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35 (s, 2H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-5-[3-(4-piperidilmetóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001496] A uma mistura de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] propoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (310 mg, 602 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (220 mg, 88% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 4H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 3,22 - 3,21 (m, 2H), 2,96 - 2,70 (m, 6H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilmetóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YU) Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2- inoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001497] A uma mistura de 4-(prop-2-inoximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (749 mg, 2,96 mmols, Intermediário YS) e 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (5 mL) foram adicionados CuI (22,5 mg, 118 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol) e peneiras moleculares de 4Å (20,0 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do títu- lo (300 mg, 49% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,40 - 3,38 (m, 2H), 3,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,08 - 1,01 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propoximetil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001498] A uma mistura de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2- inoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 587 umol) em THF (30 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfe- ra de H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (302 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,41 - 5,30 (m, 1H), 3,96 - 3,91 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,28 - 3,18 (m, 4H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,62 (m, 2H), 1,51 - 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,06 - 0,99 (m, 2H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilmetóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001499] A uma mistura de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (290 mg, 563 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 29,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (254 mg, 99% de produção, HCl salt) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. 3-prop-2-inoxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário YV)
[001500] A uma mistura de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (5,00 g, 28,8 mmols, CAS# 141699-55-0) em THF (5 mL) foi adi- cionado NaH (1,39 g, 34,6 mmols, 60% de dispersão de óleo) a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (5,15 g, 34,6 mmols,
3,73 mL) e TBAI (1,07 g, 2,89 mmols) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. (50 mL), diluída com água (100 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (5,70, 93 % de produção) co- mo um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 9,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,43 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). 3-[5-[3-(Azetidin-3-ilóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário YW) Etapa 1 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]prop-2-inóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001501] A uma mistura de 3-prop-2-inoxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (499 mg, 2,37 mmols, Intermediário YV) e 3-(5-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HN) em DMF (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), CuI (22,5 mg, 118 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 54% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,77 - 3,76 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,46 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001502] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]prop-2- inóxi]azetidina-1-carboxilato de terc- butila (300 mg, 640 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 71,2 mmols, 10% w/t) e Pd(OH)2/C (100 mg, 71,2 mmols, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 17 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (240 mg, 79% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,87 (td, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,06 - 4,01 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 2,68 - 2,64 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[5-[3-(Azetidin-3-ilóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001503] A uma mistura de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]propóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 465 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (33,8 g, 297 mmols, 22,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 86% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 373,2 (M+H)+. Metanossulfonato de 4-(1-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)but- 3-in-1-ila (Intermediário YX) Etapa 1 - 3-(5-(4-Hidroxibut-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il) piperidina-2,6-diona
[001504] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HN) e but- 3-in-1-ol (207 mg, 2,96 mmols, CAS# 927-74-2) em DMF (8 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), CuI (56,3 mg, 295 umol) e peneiras moleculares de 4Å a 25 °C sob N2. A mistura foi em seguida aquecida para 80 °C e agitada du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (10 mL) a 25 °C, e em seguida diluída com CH2Cl2 (20 mL) e ex- traída com CH2Cl2 (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condi- ção FA) para fornecer o composto do título (355 mg, 73% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 2H),
2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 328,1 (M+H)+. Etapa 2 - metanossulfonato de 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)but- 3-in-1-ila
[001505] A uma mistura de 3-[5-(4-hidroxibut-1-inil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (350 mg, 1,07 mmols) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (324 mg, 3,21 mmols) e MsCl (159 mg, 1,39 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (20 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com DCM (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 92% de produção) como óleo amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 406,3 (M+H)+. 3-[5-[4-[4-(Aminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário YY) Etapa 1 - N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]but-3-inil]-4-piperidil]metil]carbamato de terc-butila
[001506] A uma solução de metanossulfonato de 4-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]but-3-inila (350 mg, 863 umol, Intermediário YX) e N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (222 mg, 1,04 mmols, CAS# 135632-53-0) em um solvente misto de CHCl3 (5 mL) e ACN (5 mL) foi adicionado K2CO3 (239 mg, 1,73 mmols). A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca- da com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 10%- 40%, 10 min) para fornecer o composto do título (165 mg, 37% de pro- dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 - 2,84 (m, 3H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 - 2,54 (m, 6H), 2,06 - 1,96 (m, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 - 1,31 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[5-[4-[4-(Aminometil)-1-piperidil]but-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001507] A uma solução de N-[[1-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il] but-3-inil]-4-piperidil]metil]carbamato de terc- butila (90,0 mg, 172 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado ZnBr2 (387 mg, 1,72 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 10 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (70,0 mg, 96% de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 424,3 (M+H)+. 2-[2-[2-(Metilamino)etóxi]etil]isoindolina-1,3-diona (Intermediário YZ)
Etapa 1 - N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]formamida
[001508] Uma solução de 2-(2-aminoetóxi)etanol (5,00 g, 47,5 mmols, CAS# 929-06-6) em formiato de etila (18,4 g, 248 mmols, CAS# 109-94-4) foi agitada a 90 °C durante 6 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,30 g, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 134,1 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Metilamino)etóxi]etanol
[001509] A uma solução de LiAlH4 (2,16 g, 56,7 mmols) em THF (30,0 mL) foi adicionada uma solução de N-[2-(2- hidroxietóxi)etil]formamida (6,30 g, 47,3 mmols) em THF (30,0 mL) go- ta a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com uma solução de 15% Na- OH (20 mL). Depois disso, 50 g de sulfato de sódio anidroso foi adicio- nado, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (5,64 g, 100% de produção) como óleo amarelo. Etapa 3 - N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001510] A uma solução de 2-[2-(metilamino)etóxi]etanol (5,60 g, 46,9 mmols) em MeOH (70,0 mL) foi adicionado (Boc)2O (15,3 g, 70,4 mmols), a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (PE: EA=2: 1) para fornecer o composto do título (8,00 g, 77% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,67 - 3,52 (m, 4H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa 4 - metanossulfonato de 2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etóxi]etil
[001511] A uma solução de N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-N-metil- carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,56 mmols), TEA (1,38 g, 13,6 mmols) em DCM (10,0 mL) foi adicionado MsCl (783 mg, 6,84 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mis- tura foi diluída com DCM (20 mL), lavada com H2O (3 X 20 mL). A ca- mada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (1,28 g, 94% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Etapa 5 - N-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001512] A uma solução de metanossulfonato de 2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etóxi]etila (1,08 g, 3,63 mmols) em DMF (10,0 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (1,01 g, 5,45 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (40 mL), em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL) e secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (PE: EA= 5: 1) para fornecer o composto do título (1,2 g, 94% de produção) como só- lido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,89 - 7,83 (m, 4H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 3,28 - 3,20 (m,
2H), 2,69 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Etapa 6 - 2-[2-[2-(Metilamino)etóxi]etil]isoindoline-1,3-diona
[001513] A uma solução de N-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi]etil]- N-metil-carbamato de terc-butila (200 mg, 574 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 4,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 97% de produção, HCl) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 4H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 4H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). N-[[(2S)-4-(2-aminoetil)morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila (Intermediário ZA) Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]morfolin-2-il]metil]- N-metil- carbamato de terc-butila
[001514] A uma solução de N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,34 mmols, Intermediário YM) in ACN (30 mL) foi adicionado K2CO3 (535 mg, 13,0 mmols) e 2-(2- bromoetil)isoindoline-1,3-diona (1,21 g, 4,77 mmols, CAS# 574-98-1) e KI (72,1 mg, 434 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C duran- te 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secadas sobre
Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O re- síduo foi purificado por coluna em sílica-gel (PE: EA = 1:1) para forne- cer o composto do título (1,75 g, 100% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 3,96 - 3,75 (m, 3H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,4, 14,4 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,86 - 2,73 (m, 2H), 2,70 - 2,51 (m, 2H), 2,17 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,93 - 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[(2S)-4-(2-aminoetil)morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001515] A uma solução de N-[[(2S)-4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etil]morfolin-2-il]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,48 mmols) em EtOH (10 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (633 mg, 12,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (650 mg, 96% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,94 - 3,81 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 3,53 - 3,30 (m, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,82 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,68 - 2,65 (m, 1H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 - 2,35 (m, 1H), 2,17 - 2,15 (, 1H), 1,88 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). N-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]-N-[2- [(2R) -2-(metilaminometil)morfolin-4-il]etil]carbamato de benzila (Inter- mediário ZB)
Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il] metilamino]etil]morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001516] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-carbaldeído (400 mg, 1,04 mmols, Intermediário SK) e N-[[(2S)-4-(2-aminoetil)morfolin-2-il]metil]-N- metil-carbamato de terc- butila (428 mg, 1,57 mmols, Intermediário ZA) em um solvente misto de THF (5 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado HOAc (62 mg, 1,04 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Then, NaBH(OAc)3 (266 mg, 1,25 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,5 mL) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purifi- cado por fase reversa HPLC (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (410 mg, 61% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10(s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,58 (m, 7H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 2 - N-[[(2S)-4-[2-[benziloxicarbonil-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]amino]etil]morfolin-2-il]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001517] A uma solução de N-[[(2S)-4-[2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metilamino]etil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (100 mg, 184 umol) em THF (5 mL) foi adicio- nado TEA (55,7 mg, 550 umol). Em seguida, CbzCl (47,0 mg, 275 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 38% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 7,11 - 6,90 (m, 3H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 5H), 3,22 - 3,11 (m, 4H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 679,2 (M+H)+. Etapa 3 - N-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-N-[2-[(2R) -2-(metilaminometil)morfolin-4-il]etil]carbamato de benzila
[001518] A uma solução de N-[[(2S)-4-[2-[benziloxicarbonil-[[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5- il]metil]amino]etil]morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (50,0 mg, 73,6 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (45,0 mg, 99% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 579,2 (M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil) pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediário ZC)
[001519] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (260 mg, 445 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (4 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (220 mg, 75% de produção, TFA) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 485,3 (M+H)+. 3-[3-Metil-2-oxo-5-[2-(4-piperidil)etinil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ZD) Etapa 1 - 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]etinil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001520] A uma solução de 4-etinilpiperidina-1-carboxilato de terc- butila (743 mg, 3,55 mmol CAS# 287192-97-6) e 3-(5- bromo-3- metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,77 mmols, In-
termediário HN) em DMF (20 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (249 mg, 355 umol), CuI (67,6 mg, 355 umol), peneiras moleculares de 4Å (80 mg) e Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmols). A mistura foi desgaseifica- da e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 58% de produção) como sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09 (s, , 2H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,33 - 3,33 (m, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LC- EM (ESI+) m/z 489,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-5-[2-(4-piperidil)etinil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001521] A uma solução de 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]etinil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 129 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado ZnBr2 (347 mg, 1,54 mmols, 77,2 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 24 hrs. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 68% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 367,1 (M+H)+. (3R)-3-piperazin-1-ilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio ZE) Etapa 1 - (3S)-3-metilsulfoniloxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001522] A uma solução de (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 26,7 mmols, CAS# 101469 -92-5) em DCM (80 mL) foram adicionados TEA (8,11 g, 80,1 mmols) e MsCl (3,98 g, 34,7 mmols) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi lavada com água (3 X 60 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (7,00 g, 95% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 - 5,23 (m, 1H), 3,70 - 3,42 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,38 - 2,08 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[(3R)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-il]piperazina-1- carboxilato de benzila
[001523] A uma solução de (3S)-3-metilsulfoniloxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (3 g, 11,3 mmols) e piperazina-1-carboxilato de benzila (4,98 g, 22,61 mmols, CAS# 31166-44-6) em ACN (30 mL) foram adicionados TEA (3,43 g, 33,9 mmols) e KI (2,82 g, 16,9 mmols). A mistura foi agitada as 80 °C durante 40 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. A mistura de rea- ção foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EA =3/1) para forne- cer o composto do título (1,35 g, 30% de produção) como sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,75 - 3,38 (m, 6H), 3,34 - 3,20 (m, 1H), 3,09 - 3,05(m, 1H), 2,86 - 2,70 (m, 1H), 2,61 - 2,31 (m, 4H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Etapa 3 - (3R)-3-piperazin-1-ilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001524] A uma solução de 4-[(3R)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3- il]piperazina-1-carboxilato de benzila (1,20 g, 3,08 mmols) em MeOH (20 mL) foram adicionados Pd/C (400 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob H2 (15 psi). Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (780 mg, 96% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 - 3,48 (m, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 3,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 2,62 - 2,34 (m, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). 3-[3-Metil-2-oxo-5-[[4-[(3R)-pirrolidin-3-il]piperazin-1- il]metil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZF) Etapa 1 - (3R)-3-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]metil] piperazin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila
[001525] A uma mistura de (3R)-3-piperazin-1-ilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 783 umol, Intermediário ZE) em um solvente misto de THF (4 mL) e DMF (0,2 mL) foi adicionado 1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (225 mg, 783 umol, Intermediário SK) e HOAc (9,41 mg, 156 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Após os quais, NaBH(OAc)3 (331 mg, 1,57 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada 25 °C durante 72 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (10 mL), e em seguida extraída com EA (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (290 mg, 70% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,11 - 6,91 (m, 3H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 3H), 2,45 - 2,3 (m, 8H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,71 - 1,51 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 527,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-5-[[4-[(3R)-pirrolidin-3-il]piperazin-1- il]metil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001526] A uma solução de (3R)-3-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]piperazin-1-il]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (120 mg, 227 umol) em DCM (5 mL) foi adici- onado HCl/dioxano (4 M, 2,28 mL). A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (105 mg, 99% de produção, HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 427,5 (M+H)+.
metil(3-oxopropil)carbamato de terc-butila (Intermediário ZG)
[001527] A uma solução de N-(3-hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 5,28 mmols, CAS# 98642-44-5) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (3,36 g, 7,93 mmols) a 20 °C. Em seguida, a mis- tura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com éter de petróleo (10 mL) e agitada durante 10 minutos, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o compos- to do título (750 mg, 50% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 1,43(s, 9H). Cloridrato de 3-(3-Metil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ZH) Legendas: dioxano/água - dioxano Etapa 1 - 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol -4-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila
[001528] Uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HP), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (1,19 g, 3,84 mmols, CAS# 286961-14-6), XPhos-Pd-G3 (376 mg, 0,444 mmols), K3PO4 (1,88 g, 8,87 mmols) em dioxano (20 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes. A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (1,00 g, 75% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09
(s, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 2H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,67 - 3,50 (m, 3H), 2,95 - 2,83 (m ,1H), 2,80 - 2,55 (m, 3H), 2,43 - 2,30 (m ,3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 441,0 (M+H)+. Etapa 2 - 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol- 4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001529] A uma solução de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (900 mg, 2,04 mmols) em THF (270 mL) foram adicionados Pd/C (180 mg, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseifi- cada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 30 °C du- rante 48 horas sob H2 (50 Psi.). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (900 mg, 92% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 387,2 (M+H-56)+. Etapa 3 - cloridrato de 3-(3-Metil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001530] A uma solução de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 2,26 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4mol/L, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (900 mg, 88% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 343,2 (M+H)+. Cloridrato de 3-(3-Metil-4-(1-(3-(metilamino)propil)piperidin-4-il)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio ZI)
Etapa 1 - (3-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-4-il)piperidin-1-il)propil)(metil)carbamato de terc- butila
[001531] A uma solução de 3-[3-metil-2-oxo-4-(4- piperidil)benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (350 mg, 0,924 mmols, Intermediário ZH) em THF (5 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado Et3N (140 mg, 1,39 mmols). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Em seguida, HOAc (83,2 mg, 1,39 mmols) e N-metil-N-(3-oxopropil)carbamato de terc-butila (580 mg, 2,04 mmols, Intermediário ZG) foram adicionados à mistura acima. A mistura de re- ação foi agitada a 20°C durante 0,5 hora. NaBH(OAc)3 (392 mg, 1,85 mmols) foi adicionada à mistura de reação e agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 83% de produção) como sólido off-white. LC-EM (ESI+) m/z 514,4 (M+H)+. Etapa 2 - cloridrato de 3-(3-metil-4-(1-(3-(metilamino)propil)piperidin-4- il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001532] A uma solução de N-[3-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-piperidil]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (450 mg, 0,876 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/EA (4 mol/L, 2 mL), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (390 mg, 99% de produção) como um sóli- do branco. LC-EM (ESI+) m/z 414,3 (M+H)+. N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil] oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (In- termediário ZJ) Etapa 1 - N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il] carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001533] A uma mistura de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (0,30 g, 1,22 mmols, Intermediário TD) e ácido 2- [2-[terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- car- boxílico (426 mg, 1,10 mmols, Intermediário CM) em DMF (80 mL) foi adicionado DIPEA (474 mg, 3,67 mmols) e agitada a 10 minutos. Em seguida, HATU (511 mg, 1,35 mmols) foi adicionado à mistura. A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi vertida em água (200 mL) e agitada a 10 minutos. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi secada em vácuo para forne- cer o composto do título (570 mg, 75% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H),
7,00 - 6,67 (m, 1H), 4,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,82 (d, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 9H), 1,27 - 1,14 (m, 2H). Etapa 2 - N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]carbamoil] oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[001534] A uma mistura de N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (570 mg, 927 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (472 mg, 1,11 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e extraída com DCM (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), se- cada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para for- necer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa HPLC (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (275 mg, 48% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,64 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,92 - 6,61 (m, 1H), 4,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 3,2, 12,8 Hz, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,45 - 1,35 (m, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2- trifluoroetilamino)- 4-piridil]oxazol-4-carboxamida ((Intermediário ZK)
[001535] A uma mistura de N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-
hexil)pirazol-4-il]carbamoil] oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2- trifluoroetil)carbamato de terc-butila (150 mg, 244 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (83,7 mg, 734 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (153 mg, 100% de produção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 513,3 (M+H)+.
Hidrobrometo de 3-(3-metil-4-(3-((R)-2-(2- (metilamino)etil)morfolino)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ZL) Etapa 1 - (2-((2R)-4-(3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)prop-2-in-1-il)morfolin-2- il)etil)(metil)carbamato de benzila
[001536] Uma mistura de N-metil-N-[2-[(2R)-4-prop-2-inilmorfolin-2- il]etil]carbamato de benzila (700 mg, 2,07 mmols, Intermediário TV), 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-
il)piperidina-2,6-diona (982 mg, 3,11 mmols, Intermediário HP), Pd(PPh3)2Cl2 (145 mg, 0,207 mmols), CuI (39,4 mg, 0,207 mmols) e Cs2CO3 (1,35 g, 4,14 mmols) em DMF (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (1,10 g, 73% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ11,11 ( s, 1H), 7,40 - 7,30 (s, 5H), 7,13 (dd, J = 16,0 Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 - 6,95 (m, 1H), 5,47 - 5,32 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 5H), 2,75 - 2,55 (m, 4H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 574,1 (M+H)+.
Etapa 2 - (2-((2R)-4-(3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d] imidazol-4-il)propil)morfolin-2-il)etil)(metil)carbamato de benzila
[001537] A uma solução de N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inil]morfolin-2-il]etil]-N-metil- carbamato de benzila (1,00 g, 1,74 mmols) em THF (200 mL) foram adicionados Pd/C (200 mg, 5 % em peso) e Pd(OH)2/C (200 mg, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e pur- gada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 20 °C durante 48 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 99% de produção) como sólido amarelo-branco. LC-EM (ESI+) m/z 578,2 (M+H)+.
Etapa 3 - hidrobrometo de 3-(3-metil-4-(3-((R)-2-(2- (metilamino)etil)morfolino)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001538] A uma solução de N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propil]morfolin-2-il]etil]-N-metil- carbamato de benzila (1,00 g, 1,73 mmols) em DCM (10 mL) foi adici- onado HBr/HOAc (4 mL, solução a 40%). A mistura foi agitada a 20 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. Em seguida, o resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (700 mg, 64% de produção) como sólido off-white. LC-EM (ESI+) m/z 444,4 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-5-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário ZM) Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001539] A uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (350 mg, 1,04 mmols, Intermediário HN) e 4- prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (371 mg, 1,55 mmols, Intermediário TM) em DMF (20 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (72,6 mg, 103 umol), CuI (39,4 mg, 207 umol), Cs2CO3 (1,35 g, 4,14 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (200 mg, 1,04 mmols) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agita- da a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi ex- tinta por adição água (0,5 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com EA
(3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 58% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 - 5,17 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,85 - 3,72 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,67 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 519,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001540] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (300 mg, 604 umol) em THF (4 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 psi). Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 84% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 6H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 401,0 (M+H -100)+. Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-5-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001541] A uma mistura de 4-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 539 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1,84 g, 16,2 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição TFA) para fornecer o composto do título (162 mg, 58% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+. 3-[4-[3-(Azetidin-3-ilóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZN) Etapa 1 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001542] A uma mistura de 3-prop-2-inoxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (499 mg, 2,37 mmols, Intermediário YV) e 3-(4-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (3 mL) foram adicionados CuI (22,5 mg, 118 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 72% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 5,42 - 5,37 (m, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 3H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001543] A uma mistura de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]azetidina-1-carboxilato de terc- butila (400 mg, 853 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (150 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (150 mg, 10 % em peso). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 74% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 417,2 (M+H-56) +. Etapa 3 - 3-[4-[3-(Azetidin-3-ilóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001544] A uma mistura de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi] azetidina-1-carboxilato de terc-butila (290 mg, 613,71 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (44,6 g, 391 mmols, 29,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (298 mg, 99% de produção, sal de TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 373,2 (M+H)+. 3-[4-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZO)
Etapa 1 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-il]prop-2- inóxi]piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[001545] A uma solução de 3-(4-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,12 mmols, Intermediário XY) e 4- prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (534 mg, 2,23 mmols, Intermediário TM) em DMF (8 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (157 mg, 223 umol), CuI (42,5 mg, 223 umol), Cs2CO3 (1,82 g, 5,58 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (40 mg). A mistura foi desgaseificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa HPLC (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 34% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z
539,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-4- il]propóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001546] A uma solução de 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-4-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 387 umol em THF (5 mL) foram adicionados Pd(OH)2 (40,0 mg, 10 % em peso), Pd/C (40,0 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 15 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 59% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,18 - 5,92 (m, 1H), 3,67 - 3,47 (m, 6H), 3,29 (s, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 2,93 (m, 4H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,35 (s, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 521,3 (M+Na)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona
[001547] A uma mistura de 4-[3-[9-(2, 6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-4-il]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 192 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 91% de produção) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 421,3 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[3-[2-(metilamino)etóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZP)
Etapa 1 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2- inóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001548] 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP), N-metil-N-(2-prop-2- inoxietil)carbamato de terc-butila (440 mg, 2,06 mmols, Intermediário GK), Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 237 umol), CuI (45,1 mg, 237 umol), pe- neiras moleculares de 4Å (400 mg) e Cs2CO3 (1,54 g, 4,73 mmols) em DMF (5 mL) foi desgaseificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtra- do foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (310 mg, 39% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 415,1 (M+H-56)+. Etapa 2 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi] etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001549] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]etil]-Nmetil-carbamato de terc- butila (390 mg, 829 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (0,1 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,1 g, 20% em peso). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (390 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 1H), 7,12 - 6,96 (m, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,72 - 6,60 (m, 1H), 5,30 - 5,15 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,08 - 2,95 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,85 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 375,1 (M+H-100)+. Etapa 3 - 3 -[3-Metil-4-[3-[2-(metilamino)etóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- dione
[001550] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 211 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 375,1 (M+H)+. 3-[3-Metil-5-[3-[3-(metilamino)propóxi]prop-1-inil]-2-oxo-benzimidazol- 1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ZQ)
[001551] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (200 mg, 412 umol, sintetizado por meio de Etapa 1 de Interme- diário QI) em DCM (3,00 mL) foi adicionado ZnBr2 (1,39 g, 6,19 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 20 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (158 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 385,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-5-[[4-(metilaminometil)-1-piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol- 1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ZR) Etapa 1 - N-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4- piperidil]metil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[001552] A uma solução de N-metil-N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (119 mg, 522 umol, CAS# 138022-04-5) e 1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (150 mg, 522 umol, Intermediário SK) em um solvente misto de DMF (1,2 mL) e THF (2,4 mL) foi adicionado HOAc até o pH = 5~ 6. Após a mistura de reação ser agitada a 10 °C durante 1 hr, em seguida NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmols) foi adicionado. Em seguida, a mistura de reação foi agita- da a 10 °C durante 48 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extin- ta H2O (0,5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 88% de pro- dução) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s,
1H), 7,21 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,01 (J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,80 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,57 - 2,39 (m, 1H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 500,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-5-[[4-(metilaminometil)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001553] A uma solução de N-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] metil]-4-piperidil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (230 mg, 460 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (200 mg, 99% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 400,3 (M+H)+. 3-[3-Metil-5-[3-[2-(metilamino)etóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZS)
O O O Boc N
O N HN N O N O
HN N GK O O Boc Pd(PPh3)Cl2, CuI, Cs2CO3, 4A MS, DMF N Br
HN O O
N Pd/C, Pd(OH)2/C HN N HCl/dioxane
O H2, THF O Boc DCM
N O O N
HN N O HCl
O NH
ZS Etapa 1 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]prop- 2-inóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001554] A uma solução N-metil-N-(2-prop-2-inoxietil)carbamato de terc-butila (946 mg, 4,44 mmols, Intermediário GK) e 3-(5-bromo-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,77 mmols, Intermediário HN) em DMF (10 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (249 mg, 355 umol), CuI (67,6 mg, 355 umol), peneiras moleculares de 4Å (80,0 mg, 305 umol) e Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 4 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa HPLC (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (540 mg, 52% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); LC- EM (ESI+) m/z 493,3 (M+Na)+. Etapa 2 - N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]propóxi] etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001555] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc- butila (530 mg, 1,13 mmols) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (40,0 mg, 10 % em peso), Pd(OH)2 (40,0 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 15 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (450 mg, 84% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 3,38 - 3,30 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,72 - 2,61 (m, 4H), 2,33 (s, 1H), 2,07 (s, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 497,3 (M+Na)+.
Etapa 3 - 3-[3-Metil-5-[3-[2-(metilamino)etóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001556] A uma solução de N-[2-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il] propóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (430 mg, 906 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 78% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 375,2 (M+H)+. N-metil-N-(3-viniloxipropil)carbamato de terc-butila (Intermediário ZT)
[001557] A uma mistura de N-(3-hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (5,00 g, 26,4 mmols, CAS# 98642-44-5) e acetato de vinila (3,41 g, 39,6 mmols, CAS# 108-05-4) em tolueno (20 mL) foram adici- onados (1Z,5Z)-ciclo-octa-1,5-dieno de cloroirídio (177 mg, 264 umol, CAS# 12112-67-3) e Na2CO3 (1,68 g, 15,8 mmols) a 25 °C sob N2 em porta-luva. A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL), filtrada e o fil- trado foi extraído com EA (2 X 25 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petró- leo/acetato de etila = 30/1) para fornecer o composto do título (2,40 g, 42% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,51 - 6,42 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 3-[3-Metil-5-[2-[3-(metilamino)propóxi]etil]-2-oxo-benzimidazol-1-
il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ZU) Etapa 1 - N-[3-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 5-il]etóxi] propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001558] A uma solução de N-metil-N-(3-viniloxipropil)carbamato de terc-butila (900 mg, 4,18 mmols, Intermediário ZT) em THF (10 mL) foi adicionado 9-BBN (0,5 M, 8,36 mL). A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Em seguida, uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (471 mg, 1,39 mmols, Interme- diário HN), K3PO4 (739 mg, 3,48 mmols) e (ciclopentil)fosfano de di- terc-butila; paládio de dicloro; iron (90,8 mg, 139 umol) em DMF (15 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado à mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 20 minutos sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (100 mL), vertida em água (50 mL) e ex- traída com EA (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 45% de produção) como um sólido amarelo claro. LC- EM (ESI+) m/z 375,3 (M+H-100)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-5-[2-[3-(metilamino)propóxi]etil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001559] A uma solução de N-[3-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-5-il] etóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (200 mg, 421 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (30,8 g, 270 mmols, 20 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (200 mg, 91% de produção, 94% de pure- za, TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 375,3 (M+H)+. 3-[3-Metil-5-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAA) Legendas: tolueno - dioxano Etapa 1 - N-[[1-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]-4-piperidil] metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001560] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HN), N- metil-N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (506 mg, 2,22 mmols, CAS# 138022-04-5) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em tolue- no (15,0 mL) foram adicionados [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paládio; diciclo-hexil-[2-(2,6-di-isopropoxifenil)fenil]-fosfano (229 mg, 295 umol), RuPhos (137 mg, 295 umol) e LiHMDS (1,00 M, 5,91 mL) sob N2. A mistura foi em seguida agitada a 80 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com DMF (6 mL), filtrada e o filtrado foi acidificado com FA até o pH=5. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por fase reversa : (0,1% FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 41% de produ-
ção) como sólido verde. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,35 - 1,22 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-5-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001561] A uma solução de N-[[1-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]-4- piperidil]metil]-N-metilcarbamato de terc- butila (270 mg, 556 umol) em DCM (7,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 7,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (230 mg, 98% de produção, HCl) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 9,09 (s, 2H), 7,93 - 7,68 (m, 1H), 7,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 3,89 - 3,72 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 3H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 5H). N-[4-[4-[[1-[4-[[2-(2-aminoetóxi)etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (di- fluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (Intermediário AAB)
Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[[2-[2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[001562] A uma solução de 2-[2-[2-(metilamino)etóxi]etil]isoindolina- 1,3-diona (87,6 mg, 307 umol, Intermediário YN, HCl), N- (ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol- 4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (150 mg, 256 umol, Intermediário PW) em uma mistura de solvente de DCM (5,00 mL) e THF (5,00 mL) foram adicionados TEA (51,9 mg, 513 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 10 min. Em se- guida, HOAc (46,2 mg, 769 umol) foi adicionado, e a mistura foi agita- da a 20 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (108 mg, 513 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (2 mL) e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por fase reversa : (0,1% FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 71% de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 7,34 - 6,98 (m, 1H), 4,73 - 4,35 (m, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 4H), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,45 - 1,38 (m, 1H), 0,98 - 0,84 (m, 2H), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,28 - 0,21 (m, 2H). Etapa 2 - N-[4-[4-[[1-[4-[[2-(2-aminoetóxi)etil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001563] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-[[2-[2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etóxi]etil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (110 mg, 134 umol) em EtOH (1,00 mL) foi adicionado N2H4.H2O (68,7 mg, 1,35 mmols, 98%), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa : (0,1% FA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 86% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 - 6,97 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 6H), 2,91 - 2,75 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,22 - 1,13(m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,27 - 0,20 (m, 2H). 1-[4-[4-[[2-[2-[Terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-
piridil]oxazol-4-carbonil] amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]etilmetanossulfonato (Intermediário AAC) Etapa 1 N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-(1-hidroxietil) ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc- butila
[001564] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (600 mg, 1,03 mmols, Intermediário PW) em THF (10 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M, 684 uL) gota a gota a -20°C, em seguida a mistura foi agitada a 10 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com saturado NH4Cl (0,5 mL) a 0 °C, e em seguida diluída com água (15 mL) e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,2%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (0,30 g, 48% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,63 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 54,8 Hz, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m,
1H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,44 - 1,19 (m, 8H), 0,47 - 0,40 (m, 2H), 0,29 - 0,26 (m, 2H). Etapa 2 - 1-[4-[4-[[2-[2-[Terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil] amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]etilmetanossulfonato
[001565] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-(1-hidroxietil) ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (170 mg, 283 umol) e TEA (85,9 mg, 849 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado MsCl (48,6 mg, 424 umol) a 0 °C, em seguida a mistura foi agitada a 10 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (4 X 4 mL). As camadas orgânicas combinadas se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (192 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,86 - 1,79 (m,, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 1,25 - 1,18 (m, 1H), 0,47 - 0,40 (m, 2H), 0,31 - 0,25 (m, 2H). 3-[3-Metil-5-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAD)
Etapa 1 - N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4 -piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001566] A uma solução de N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc- butila (37,3 mg, 174 umol, CAS# 108612-54-0) e 1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (50,0 mg, 174 umol, Intermediário SK) em DMF (1,00 mL) e THF (1,00 mL) foi adicio- nado HOAc (20,9 mg, 348 umol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 0,5 hr, em seguida resfriada para 0 °C, e NaBH(OAc)3 (73,78 mg, 348,10 umol) foi adicionado. Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adi- ção de H2O (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phe- nomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)- ACN]; B%: 17%-47%, 10 min) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 59% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 486,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-5-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001567] A uma solução de N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] metil]-4-piperidil]-N-metilcarbamato de terc- butila (100 mg, 205 umol) em DCM (5,00 mL) foi adicionado
HCl/dioxano (4 M, 5,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (86,0 mg, 98% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 386,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[[3-(metilamino)azetidin-1-il]metil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAE) Etapa 1 - N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil] azetidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001568] A uma solução de N-(azetidin-3-il)-N-metil-carbamato de terc-butila (97,2 mg, 522 umol, CAS# 577777-20-9) em THF (10 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado HOAc (522 umol, 29,86 uL). Em seguida, a mistura agitada a 25 °C durante 10 minutos, 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (150 mg, 522 umol, Intermedi- ário WW) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada a 80 °C du- rante 20 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmols) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi em seguida agitada a 25 °C durante 18 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 1 mL H2O e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 58% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H),
7,01 - 6,91 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52 - 3,37 (m, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 458,4 (M + H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[3-(metilamino)azetidin-1-il]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001569] A uma solução de N-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil] azetidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc- butila (60,0 mg, 131 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (3 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (45,0 mg, 96% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 358,2 (M + H)+. 9-(2,6-Dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-carbaldeído (Intermediário AAF) Etapa 1 - 3-(4-Vinilpirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[001570] A uma solução de 3-(4-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,79 mmols, Intermediário XY) e tribu- til(vinil)estanano (1,15 g, 3,63 mmols, 1,06 mL) em DMF (15 mL) foram adicionados (ciclopentil)fosfano de diterc-butila; dicloropaládio; ferro (181 mg, 279 umol) e LiCl (11,8 mg, 279 umol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por solução de KF aquoso (10 mL), e extraída com EA (2 X 40 mL). A fase orgânica foi secada por Na2SO4, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (630 mg, 74% de produção) como um sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,16 - 5,94 (m, 1H), 5,79 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,17 - 2,96 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 306,2 (M+H)+. Etapa 2 - 9-(2,6-Dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-carbaldeído
[001571] A uma solução de 3-(4-vinilpirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina- 2,6-diona (530 mg, 1,74 mmols) em dioxano (1 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado NaIO4 (742 mg, 3,47 mmols, 192 uL), OsO4 (44,1 mg, 173 umol, 9,01 uL) e 2,6-dimetilpiridina (372 mg, 3,47 mmols, 404 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta por solução de Na2S2O3 aquoso (2 mL), e em seguida extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 63% de produção) como um sólido verde. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 - 6,01 (m, 1H), 3,24 - 2,97 (m, 2H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,24 - 2,11 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 308,1 (M+H)+. 3-[4-[[4-(Metilamino)-1-piperidil]metil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AAG)
Etapa 1 - N-[1-[[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-4-il]metil]-4- piperidil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001572] A uma solução de 9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol- 4-carbaldeído (100 mg, 325 umol, Intermediário AAF) N-metil-N-(4- piperidil)carbamato de e terc-butila (69,7 mg, 325 umol, CAS# 108612- 54-0) em THF (5 mL) foi adicionado HOAc (19,5 mg, 325 umol, 18,6 uL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 30 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (137 mg, 650 umol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Shim-pack C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 22%-43%, 7 min) para fornecer o composto do título (120 mg, 73% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,29 - 5,91 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 3H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 506,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[[4-(Metilamino)-1-piperidil]metil]pirido[2,3-b]indol-9-
il]piperidina-2,6-diona
[001573] A uma solução de N-[1-[[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-4-il]metil]-4-piperidil] -N-metil-carbamato de terc-butila (115 mg, 227 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,22 mL). A mistura de reação foi em seguida agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (100 mg, 99% de produção, HCl salt) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 406,2(M+H)+. N-metil-N-[3-(metilamino)propil]carbamato de terc-butila (Intermediário AAH) Etapa 1 - metanossulfonato de 3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propila
[001574] A uma solução de N-(3-hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (2,00 g, 10,5 mmols, CAS# 98642-44-5), e Et3N (1,28 g, 12,6 mmols, 1,77 mL) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (1,54 g, 13,4 mmols, 1,04 mL). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por água (2 X 20 mL), em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,80 g, 90% de produção) como óleo amarelo. Etapa 2 - N-metil-N-[3-(metilamino)propil]carbamato de terc-butila
[001575] A uma mistura de metanossulfonato de 3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propila (1,00 g, 3,74 mmols) em EtOH (8 mL) foi adicionado MeNH2 (11,6 g, 112 mmols, solução de 30%). A mistura de reação foi em seguida agitada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o compos-
to do título (300 mg, 39% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,25 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[[metil-[3-(metilamino)propil]amino]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAI) Etapa 1 - N-[3-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil-metil -amino]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001576] A uma mistura de N-metil-N-[3- (metilamino)propil]carbamato de terc-butila (295 mg, 1,46 mmols, In- termediário AAH) em DMF (3 mL) e THF (3 mL) foram adicionados TEA (123 mg, 1,22 mmols, 169 uL) e agitada a 25 °C durante 12 minu- tos. Em seguida, 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-carbaldeído (350 mg, 1,22 mmols, Intermediário WW) e HOAc (73,1 mg, 1,22 mmols, 69,6 uL) foram adicionados à mistura e agitados a 80 °C durante 0,5 hora. Finalmente, NaBH(OAc)3 (516 mg, 2,44 mmols) foi adicionado à mistura at 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 34% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,88 (m, 1H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 3,69 -
3,61 (m, 5H), 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 474,2 (M+H) +.
Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[metil-[3-(metilamino)propil]amino]metil]-2-oxo- benzimidazol-1 -il]piperidina-2,6-diona
[001577] A uma mistura de N-[3-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil-metil-amino]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (190 mg, 401 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmols, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (195 mg, 99% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 374,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-2-oxo-5-(piperazin-1-ilmetil)benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AAJ) Etapa 1 - 4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]piperazina -1-carboxilato de terc-butila
[001578] A uma mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila; cloridrato (139 mg, 626 umol, CAS# 57260-71-6) em DMF (1 mL) e THF (2 mL) foi adicionado TEA (52,8 mg, 522 umol, 72,6 uL) e a mistu-
ra de reação foi agitada a 25 °C durante 12 min. Em seguida, 1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (150 mg, 522 umol, Intermediário SK) e HOAc (31,3 mg, 522 umol, 29,8 uL) fo- ram adicionados à mistura at 25 °C durante 0,5 hora. Finalmente, NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmols) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 62% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,32 - 3,27 (m, 4H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,32 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); LC- EM (ESI+) m/z 458,4 (M+H) +. Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-5-(piperazin-1-ilmetil)benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001579] A uma mistura de 4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]metil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 262 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, sal de TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 358,2 (M+H) +. 3-[4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAK)
Etapa 1 - 7-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[001580] A uma solução de 2,7-diazaespiro[3,5]nonane-2-carboxilato de terc-butila (133 mg, 591 umol, CAS# 236406-55-6) em THF (15 mL) e DMF (3 mL) foram adicionados HOAc (591 umol, 33,8 uL) e 1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (170 mg, 591 umol, Intermediário WW). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 20 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (250 mg, 1,18 mmols) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 45 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 1 mL de H2O e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para forne- cer o composto do título (115 mg, 39% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,44 - 5,29 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,51 (s, 6H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,63 (s,
5H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 498,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001581] A uma solução de 7-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 100 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (54,0 mmols, 4 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (38 mg, 95% de produção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 398,2 (M+H)+. 9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-3,9- diazaespiro[5,5]undecane-3-carboxilato de terc-butila (Intermediário AAL) O N O Boc
N O N
HN N Boc
N WW N O
O tetraisopropoxytitanium, N
HN O NaBH(OAc)3, THF/DMF
HN O
NH N HCl HCl/EtOAc N
O DCM N O HN
O AAL Legendas: tetraisopropoxititânio Etapa 1 - 9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-3,9- diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila
[001582] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (100 mg, 348 umol, Intermediário WW) e 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila (88,5 mg,
348 umol, CAS# 173405-78-2) em THF (3 mL) e DMF (3 mL) foi adici- onado tetraisopropoxititânio (296 mg, 1,04 mmols, 308 uL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs, em seguida NaBH(OAc)3 (147 mg, 696 umol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (145 mg, 79% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,45 - 1,39 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,36 - 1,30 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 526,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ilmetil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001583] A uma solução de 9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]-3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 133 umol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 1,50 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 97% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 426,3 (M+H)+. 1-Metil-3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AAM)
Etapa 1 - 3-Metil-1-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-benzimidazol-4- carbaldeído
[001584] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (150 mg, 522 umol, Intermediário WW), K2CO3 (108 mg, 783 umol), 4A MS (50 mg) em DMF (5 mL) foi adicio- nado MeI (111 mg, 783 umol, 48,7 uL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (120 mg, 76% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 5,4, 13,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 302,2 (M + H)+. Etapa 2 - N-metil-N-[1-[[3-metil-1-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- benzimidazol -4-il]metil]-4-piperidil]carbamato de terc-butila
[001585] A uma solução de 3-metil-1-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-2- oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (120 mg, 398 umol) e N-metil-N-(4- piperidil)carbamato de terc-butila (85,3 mg, 398 umol, CAS# 108612- 54-0) em THF (3 mL) foram adicionados HOAc (23,9 mg, 398 umol, 22,7 uL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 30 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (168 mg, 796 umol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por adição de H2O (0,2 mL), em seguida a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do títu- lo (160 mg, 80% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 500,2 (M+H)+. Etapa 3 - 1-Metil-3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001586] A uma solução de N-metil-N-[1-[[3-metil-1-(1-metil-2,6- dioxo-3-piperidil)-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]carbamato de terc-butila (150 mg, 300 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (130 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 400,2 (M+H)+. N-metil-N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (Interme- diário AAN) Etapa 1 - N-[3-(4-piridilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[001587] A uma solução de piridin-4-ol (2,05 g, 21,5 mmols, CAS# 626-64-2), N-(3-hidroxiciclobutil) carbamato de terc-butila (2,70 g, 14,4 mmols, CAS# 389890-43-1) e PPh3 (5,67 g, 21,6 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado DIAD (4,37 g, 21,6 mmols) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora sob N2. Em seguida, a mis- tura foi agitada a 50 °C durante 16 horas sob N2. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase rever- sa rápida (condição FA) e cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (3,20 g, 83% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (m, 2H), 6,73 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,94 - 4,72 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,52 - 2,37 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[001588] A uma solução de N-[3-(4-piridilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 3,78 mmols) em EtOH (30 mL) foi adicionado HCl/dioxano (1,0 M, 3,8 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C du- rante 0,5 hora. Em seguida, PtO2 (1,00 g, 4,40 mmols) foi adicionado à mistura a 15 °C. A mistura foi agitada a 40 °C durante 16 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com EtOH (10 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (1,15 g, 99% de produ- ção, HCl) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 - 8,67 (m, 2H), 7,20 - 7,02 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 - 2,87 (m, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,71 - 1,51 (m, 4H), 1,36 (d, J = 1,2 Hz, 9H). Etapa 3 - 4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001589] Uma solução de N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,15 g, 4,25 mmols), e K2CO3 (1,19 g, 8,62 mmols) em THF (10 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Em segui- da, CbzCl (798 mg, 4,68 mmols) foi adicionado à mistura a 15 °C. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (20 mL), em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o composto do título (850 mg, 49% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,74 - 4,57 (m, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,51 - 1,49 m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 4 - 4-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001590] A uma solução de 4-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (850 mg, 2,10 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (127 mg, 3,18 mmols, 60% de dispersão em óleo) a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Em seguida, MeI (2,74 g, 19,2 mmols) foi adi- cionado à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 ho- ras sob N2. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl sat. aq. (20 mL). A mistura foi extraída com EA (3 X 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (750 mg, 85% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,76 - 4,60 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,94 - 3,77 (m, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 4H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 5 - N-metil-N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[001591] A uma solução de 4-[3-[terc-
butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutóxi]piperidina-1-carboxilato de ben- zila (700 mg, 1,67 mmols) em MeOH (10 mL) foram adicionados Pd/C (200 mg, 10 % em peso) a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 1 hora under H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a mas- sa foi lavada com MeOH (10 mL). O filtrado e lavagem foram combi- nados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (420 mg, 88% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,67 (m, 1H), 4,18 - 4,16 (m, 1H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,76 - 2,57 (m, 3H), 2,38 - 2,21 (m, 4H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,44 - 1,41 (m, 2H). 3-[3-Metil-4-[[4-[3-(metilamino)ciclobutóxi]-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1 -il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAO) Etapa 1 - N-[3-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]metil]-4 -piperidil]óxi]ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001592] Uma mistura de N-metil-N-[3-(4- piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (220 mg, 773 umol, In- termediário AAN), 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-carbaldeído (200 mg, 696 umol, Intermediário WW) e HOAc (126 mg, 2,10 mmols) em THF (7,5 mL) e DMF (2,5 mL) foi agitada a 40 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (295 mg, 1,39 mmols) foi adicionado à mistura a 10 °C, a mistura foi agitada a 40 °C durante 3 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL) e a mistu- ra foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa flash (TFA condition) para fornecer o composto do título (210 mg, 54% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,18 (m, 1H), 4,88 - 4,68 (m, 1H), 4,60 - 4,44 (m, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,29 - 2,12 (m, 5H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[4-[3-(metilamino)ciclobutóxi]-1-piperidil]metil]-2- oxo-benzimidazol-1 -il]piperidina-2,6-diona
[001593] A uma solução de N-[3-[[1-[[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] metil]-4-piperidil]óxi]ciclobutil]-N-metil- carbamato de terc-butila (205 mg, 368 umol) em DCM (6 mL) foi adici- onado TFA (3 mL) a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 3 ho- ras. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (210 mg, 99% de produção, sal de TFA) como go- ma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 5,47 - 5,42 (m, 1H), 4,69 - 4,54 (m, 2H), 4,31 - 4,29 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,37 - 3,13 (m, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 3H), 2,40 - 2,16 (m, 4H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 1H). [3-Metil-4-[2-[3-(metilamino)azetidin-1-il]etil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAP)
Etapa 1 - 2-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]acetaldeído
[001594] A uma solução de 3-(3-metil-2-oxo-4-vinil-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 3,51 mmols, Intermediário AAV) em um solvente misto de DMF (20 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado PdCl2 (1,24 g, 7,01 mmols, CAS# 7647-10-1) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resí- duo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (260 mg, 24% de produção) um óleo marrom escuro. LC-EM (ESI+) m/z 301,9 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]etil] azetidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001595] A uma mistura de 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]acetaldeído (200 mg, 663 umol) e N-(azetidin-3-il)-N- metil-carbamato de terc-butila (123 mg, 663 umol, CAS# 577777-20-9) em THF (5 mL) foram adicionados HOAc (39,8 mg, 663 umol, 37,9uL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (281 mg, 1,33 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agi- tada a 25 °C durante mais 3,5 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta por água (0,5 mL) a 25°C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (260 mg, 83% de produção, 51% de pureza) como sólido amarelo cla- ro. LC-EM (ESI+) m/z 472,1 (M+H)+. Etapa 3 - [3-Metil-4-[2-[3-(metilamino)azetidin-1-il]etil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001596] A uma solução de N-[1-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]etil] azetidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc- butila (110 mg, 233 umol) em DCM (5,5 mL) foi adicionado TFA (74,3 mmols, 5,50 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 70% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 372,1 (M+H)+. Ácido 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AAQ) Etapa 1 - 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001597] A uma solução de cis-2-aminociclo-hexanol (504 mg, 3,32 mmols, HCl, racemic) e 5-chloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (500 mg, 2,22 mmols, CAS# 1224944-77-7) em ACN (15,0 mL) foi adicionado DIPEA (1,15 g, 8,86 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo. A mistura foi triturado com H2O (8 mL), filtrada e o sólido foi secado em vácuo para fornecer o composto do título (620 mg, 91% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 3H). Etapa 2 - ácido 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001598] A uma solução de 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (580 mg, 1,91 mmols) em um solvente misto de MeOH (30 mL) e H2O (6 mL) foi adicionado LiOH.H2O (399 mg, 9,53 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (15 mL) e acidificado com solução de HCl a 1N até o pH=5. Em seguida, o sólido filtrado foi se- cado em vácuo para fornecer o composto do título (470 mg, 89% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 - 4,61 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,25 (m, 2H). Metanossulfonato de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metila (Intermediário AAR)
Etapa 1 - [4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol
[001599] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (1,2 g, 3,96 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário QS) em THF (20 mL) foi resfria- da para -20 °C. Subsequentemente, LiAlH4 (180 mg, 4,75 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com uma solução de NaOH a 15% (2 mL) e adicionado sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,09 g, 100% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,19 - 6,90 (m, 1H), 4,11 (tt, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 1,60 - 1,55 (m, 1H), 1,20 - 1,12 (m, 2H). Etapa 2 - Metanossulfonato de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metila
[001600] A uma solução de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (500 mg, 1,82 mmols) em DCM (5 mL) foi adicio- nado TEA (551 mg, 5,45 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C. Em seguida, MsCl (312 mg, 2,72 mmols) foi adicionado. A mistu- ra de reação resultante foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (3 mL) e extraída com
DCM (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtra- das e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (640 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,18 - 6,90 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,00 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 2H). 4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarbaldeído (Inter- mediário AAS)
[001601] A uma solução de DMSO (2,55 g, 32,7 mmols, 2,55 mL) em DCM (30,0 mL) foi lentamente adicionado (COCl)2 (2,08 g, 16,3 mmols) a -72 °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 5 min. Uma solução de [4-[3- (difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil] metanol (1,80 g, 6,54 mmols, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário AAR) em DCM (30,0 mL) foi adicionada a - 65 °C, e a solução foi agitada duran- te 1 hr, em seguida TEA (6,62 g, 65,3 mmols) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido 25 minutos após adição concluída. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de ácido hidro- clórico aquoso a 1 M (2 ml, 2 mmols) a -10 °C, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com duas porções de 10 mL de água e uma porção de 4 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 25%-55%, 25 min) para fornecer o composto do título (280 mg, 15% de produção) como sólido branco. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,05 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 4,15- 4,08 (m, 1H), 2,32 - 2,29 (m, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H). 2-[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]acetaldeído (Inter- mediário AAT) Etapa 1 - 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]acetonitrila
[001602] A uma solução de metanossulfonato de [4-[3-(difluorometil)- 4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metila (640 mg, 1,81 mmols, Intermediário AAR) em DMSO (5 mL) foi adicionado KCN (177 mg, 2,72 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C durante 48 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL), em seguida ex- traída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petró- leo/acetato de etila=5/1 a 1:1) para fornecer o composto do título (350 mg, 68% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,27 - 6,98 (m, 1H), 4,21 (tt, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 3H), 1,47 - 1,35 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]acetato de metila
[001603] 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]acetonitrila (140 mg, 492 umol) foi dissolvida em solução de HCl/MeOH (4 M, 5,60 mL). A solução resultante foi aquecida para 75 °C até o refluxo durante 24 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A mistura de reação foi purificada por prep- TLC (PE: EA = 2:1).para fornecer o composto do título (60 mg, 38% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,28 - 6,99 (m, 1H), 4,19 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 4H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,82 (dq, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 2H). Etapa 3 - 2-[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]etanol
[001604] Uma solução de 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]acetato de metila (100 mg, 315 umol) em THF (10 mL) foi resfriada para -20 °C. Subsequentemente, LiAlH4 (14,3 mg, 378 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com uma solução de NaOH a 15% (1 mL) e adicionado sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (70 mg, 77% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,28 - 6,99 (m, 1H), 4,20 (tt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,03 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,59 (m, 1H), 1,34 - 1,13 (m, 4H). Etapa 4 - 2-[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]acetaldeído
[001605] A uma solução de DMSO (56,7 mg, 726 umol) em DCM (3 mL) foi lentamente adicionado (COCl)2 (46,0 mg, 362 umol) a -72 °C.
O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 5 min.
Uma solução de 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]etanol (70 mg, 242 umol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado a -65 °C.
A reação foi agitada a 1 hr em seguida TEA (147 mg, 1,45 mmols) foi adicionado.
O banho de resfriamento foi removido 25 minutos após adição concluída.
Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de ácido hidroclórico aquoso a 1 M (2 ml, 2 mmols) a -10 °C.
As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com duas porções de 10 ml de água e uma porção de 4 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (69 mg, 99% de produ- ção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,72 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,18 - 6,91 (m, 1H), 4,11 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 2H). 3-[4-[3-[2-[2-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]etil-metil- amino]etóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AAU)
Etapa 1 - 3-[4-[3-[2-[2-[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]etil-metil-amino]etóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001606] A uma solução de 3-[3-metil-4-[3-[2- (metilamino)etóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (86 mg, 209 umol, sal de HCl, Intermediário ZP) e 2-[4-[3- (difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il] ciclo-hexil]acetaldeído (60,1 mg, 209 umol, Intermediário AAT) em um solvente misto de THF (5 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado KOAc (30,8 mg, 314 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (53,2 mg, 251 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 12 hrs. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg, 41% de produção)
como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 8,10 - 7,99 (m, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 4H), 1,90 - 1,85 (m, 4H), 1,73 - 1,55 (m, 6H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,17 - 1,09 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 646,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-[2-[2-[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]etil-metil-amino]etóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001607] A uma solução de 3-[4-[3-[2-[2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]etil-metil-amino]etóxi]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (60 mg, 92,9 umol) em THF (6 mL) foram adicionados Pd/C (15 mg, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 durante 7 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 20 °C durante 12 hrs. Na con- clusão, a mistura filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (57,0 mg, 100% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 616,2 (M+H)+. 3-(3-metil-2-oxo-4-vinil-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Interme- diário AAV)
[001608] Uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (10,0 g, 29,5 mmols, Intermediário HP), potás- sio; trifluoro(vinil)boranuida (11,8 g, 88,7 mmols, CAS# 13682-77-4), Cs2CO3 (2 M em água, 29,5 mL) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,69 g, 2,07 mmols) em dioxano (300 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 hrs sob ni- trogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 2) para fornecer o composto do título (5,70 g, 67% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 10,8, 17,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 5,72 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 - 5,31 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,79 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H). 4-but-3-enilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AAW)
[001609] A uma solução de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,22 mmols, CAS# 156185-63-6) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (4,18 g, 9,86 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de Na2S2O3 sat. aq. (30 mL) e NaHCO3 (30 mL) e foram extraídos com DCM (3 X 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20:1 a 5:1) para fornecer o composto do tí- tulo (2,60 g, 99% de produção, 75% de pureza) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 3,91 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,99 - 0,90 (m, 2H). 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1-[3-(4- piperidil)propil]-4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermedi- ário AAX)
Etapa 1 - 4-[3-[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil] oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001610] A uma solução de 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (211 mg, 655 umol, Intermediário AAW) em THF (15 mL) e DMF (5 mL) foram adicionados TEA (655 umol, 91,3 uL). Em seguida, a mistura agitada a 25 °C durante 10 min, HOAc (655 umol, 37,5 uL) e 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-(4- piperidil)pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (300 mg, 655 umol, Inter- mediário AAY) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (278 mg, 1,31 mmols) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi adicionado H2O (1 mL) e foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (360 mg, 80% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,66 - 2,65 (m, 1H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,31 - 2,26 (m, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 6H), 1,67 - 1,59(m, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25 - 1,16 (m, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,16 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 683,5 (M + H)+. Etapa 2 - 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1- [3-(4-piperidil) propil]-4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001611] A uma solução de 4-[3-[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,0 mg, 43,9 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (23,0 mg, 84% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 583,3 (M+H)+. 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil) pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediário AAY)
Etapa 1 - 4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001612] A uma solução de ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (3,76 g, 10,4 mmols, Intermediário OM), DIPEA (4,50 g, 34,8 mmols) e HATU (5,30 g, 13,9 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado 4-[4- amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,90 g, 11,6 mmols, Intermediário AEI). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 150 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 60 mL), seca- da sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petró- leo: acetato de etila = 4: 1) para fornecer o composto do título (4,20 g, 54% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 - 8,32 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,63 (m, 1H), 4,37 - 4,15 (m, 3H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,31 - 1,11 (m, 1H), 0,51 - 0,37 (m, 2H), 0,34 - 0,22 (m, 2H).
Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-(4- piperidil)pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001613] A uma solução de 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,90 g, 5,93 mmols) em diclorometano (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 20 mL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (2,93 g, 100% de produção, HCl salt) as pink solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 - 7,05 (m, 2H), 4,70 - 4,51 (m, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 4H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 4H), 1,20 - 1,10 (m, 1H), 0,59 - 0,51 (m, 2H), 0,35 - 0,29 (m, 2H). 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1-[3-(4- piperidil)propanoil]-4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Inter- mediário AAZ)
O N OH N
HN O N H N Boc
O N NH N HATU, DIPEA, DMF F F AAY N O N
N O N H HCl/dioxane
N O Boc N NH DCM
N F F N O N N O N H HN O
N NH HCl N
F F
AAZ Etapa 1 - 4-[3-[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]-3-oxo- propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001614] A uma solução de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (412 mg, 777 umol, 2HCl, Intermediário AAY) e ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil) propanoico (200 mg, 777 umol, CAS# 154375-43-6) em DMF (4 mL) foram adicionados DIPEA (301 mg, 2,33 mmols, 406 uL), e HATU (355 mg, 933 umol). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (350 mg, 65% de produção) foi obtida como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,15 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 4,61 - 4,44 (m, 2H), 4,05 - 3,87 (m, 3H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,38 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,25 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 1H), 1,11 - 0,92 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 697,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1- [3-(4-piperidil) propanoil]-4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001615] A uma solução de 4-[3-[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil] oxazol-4-carbonil] amino]-3-(difluorometil) pirazol-1-il]-1- piperidil]-3-oxo-propil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 474 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 25°C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (280 mg, 93% de produção, HCl) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 597,4 (M+H)+. 3-[3-Metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilóxi)-1-piperidil]metil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ABA) Etapa 1 - 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil] -4-piperidil]óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001616] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (200 mg, 696 umol, Intermediário WW), 4- (4-piperidilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (218 mg, 766 umol, CAS # 845305-83-1) em DMF (2,00 mL) e THF (2,00 mL) foram adicionados HOAc (83,6 mg, 1,39 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (295 mg, 1,39 mmols) foi adicionado, em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a reação foi extinta por adição água (0,5 mL), e concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 46% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 556,3 (M+H)+ Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilóxi)-1- piperidil]metil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001617] A uma solução de 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 270 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL), em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 75 % de produção, HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,36 - 9,07 (m, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 4,6, 12,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,47 (m, 1H), 4,02 - 3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 2H), 2,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,14 - 1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 2H). Ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário ABB)
Etapa 1 - 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001618] A uma solução de 5-chloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,00 g, 4,43 mmols, CAS# 1224944-77-7) e morfo- lina (579 mg, 6,65 mmols, CAS# 110-91-8) in ACN (10 mL) foi adicio- nado DIPEA (1,72 g, 13,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com água (20 mL), filtrada e a massa filtrante foi secadas em vácuo para fornecer o composto do título (1,10 g, 90% de produção) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 - 3,61 (m, 8H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[001619] A uma solução de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,35 g, 4,89 mmols) em um solvente misto de MeOH (15 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado LiOH (585 mg, 24,43 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi acidificada com HCl a 1N para pH = 3-4, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com água (30 mL), filtrado e a massa filtrante foi secadas em vácuo para fornecer o composto do título (1,10 g, 91% de produção) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 8H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ABC)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- morfolino-pirazol o[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001620] A uma solução de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (50,0 mg, 201 umol, Intermediário ABB) e [4- [4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (49,4 mg, 201 umol, Intermediário TD) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (84,2 mg, 222 umol) e DIPEA (78,1 mg, 604 umol). A mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Em seguida, a mistura foi aque- cida para 80 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,2 mL), concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (40,0 mg, 42% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 8H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,52 - 1,35 (m, 1H), 1,16 - 1,02 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-
morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[001621] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (90,0 mg, 189 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (120 mg, 284 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (30 mL) e NaHCO3 sat. (30 mL), agitada durante 10 minutos, e extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 89% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 474,2 (M+H)+ 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(1-hidróxi-1-metil- etil) pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ABD) Etapa 1 - 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3- (1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[001622] A uma mistura de 2-[4-amino-1-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (300 mg, 1,18 mmols, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário UW), ácido 5-
(ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (302 mg, 1,30 mmols, Intermediário ABO) in ACN (15 mL) foi adicionado [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio; hexafluorofosfato (399 mg, 1,42 mmols) e 1-metilimidazol (340 mg, 4,14 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de re- ação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer para fornecer o composto do título (420 mg, 75% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,15 - 1,01 (m, 3H), 0,53 - 0,48 (m, 2H), 0,30 - 0,29 (m, 2H). Etapa 2 - 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(1- hidróxi-1-metil-etil) pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001623] A uma mistura de 5-(ciclopropilmetilamino)-N-[1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 428 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (218 mg, 513 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (2 mL) e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,22 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 1,11 - 0,97 (m, 1H), 0,55 - 0,44 (m, 2H), 0,28 (q, J = 4,8 Hz, 2H). 5-Prop-2-inoxipentan-1-ol (Intermediário ABE)
[001624] A uma solução de pentano-1,5-diol (5,00 g, 48,0 mmols, 5,05 mL) e 3-bromoprop-1-ina (7,14 g, 48,0 mmols, 5,17 mL) em THF (20 mL) foram adicionados KOH (2,69 g, 48,0 mmols), TBAI (1,06 g, 2,88 mmols) e KI (1,20 g, 7,20 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 hr.
Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtro foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo.
O resíduo foi diluído com H2O (50 mL), e em seguida extraída com EA (2 X 100 mL). a fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo.
O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,50 g, 85% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 4H), 1,48 - 1,39 (m, 2H). 5-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]pentanal (Intermediário ABF)
Etapa 1 - 3-[5-[3-(5-Hidroxipentóxi)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001625] Uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HN), 5-prop- 2-inoxipentan-1-ol (421 mg, 2,96 mmols, Intermediário ABE), Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 148 umol), DIPEA (956 mg, 7,39 mmols) e CuI (28,2 mg, 148 umol) em DMSO (12 mL) foi desgaseificada e em se- guida aquecida a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 68% de produção) como um sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 - 7,05 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 6H).
Etapa 2 - 3-[5-[3-(5-Hidroxipentóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona
[001626] A uma solução de 3-[5-[3-(5-hidroxipentóxi)prop-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (300 mg, 751 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (0,1 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,1 g, 20% em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purifica- do por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 15%- 45%, 10 min) para fornecer o composto do título (270 mg, 89% de pro- dução) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 404,1 (M+H)+. Etapa 3 - 5-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]pentanal
[001627] A uma solução de 3-[5-[3-(5-hidroxipentóxi)propil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (250 mg, 620 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (394 mg, 929 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 (30 mL) e NaHCO3 (30 mL), agitada durante 10 minutos, em seguida extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura (50 mL), secada com Na2SO4, e concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (210 mg, 68% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 402,2 (M+H)+. 5-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanal (Intermediário ABG)
Etapa 1 - 3-[4-[3-(5-Hidroxipentóxi)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2, 6-diona
[001628] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) e 5- prop-2-inoxipentan-1-ol (273 mg, 1,92 mmols, Intermediário ABE) em DMSO (10 mL) foram adicionados peneiras moleculares de 4 Å (100 mg), DIPEA (955 mg, 7,39 mmols, 1,29 mL) Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol) e CuI (28,1 mg, 147 umol), e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 51% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 2H), 1,38 - 1,31 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 438,1 (M+K)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-(5-Hidroxipentóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-
1-il]piperidina-2,6-diona
[001629] A uma solução de 3-[4-[3-(5-hidroxipentóxi)prop-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (280 mg, 700 umol) em THF (2 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (250 mg, 88% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 6H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 2H), 1,45 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,31 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 404,2 (M+H)+. Etapa 3 - 5-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanal
[001630] A uma solução de 3-[4-[3-(5-hidroxipentóxi)propil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (100 mg, 247 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (126 mg, 297 umol, 92,0 uL). A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida na água gelada (10 mL), e extraída com EA (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 90% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 402,2(M+H)+. 1-(Azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol (Intermediário ABH)
Etapa 1 - 3-metilsulfoniloxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001631] A uma mistura de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (5,00 g, 28,8 mmols) em DCM (50 mL) foram adicionados TEA (8,76 g, 86,6 mmols, 12,0 mL) e MsCl (3,97 g, 34,6 mmols, 2,68 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (6,10 g, 84% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,23 - 5,16 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 2H), 4,11 - 4,07 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001632] A uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazole (2,60 g, 15,9 mmols, Intermediário HS) em DMF (50 mL) foram adicionados Cs2CO3 (10,3 g, 31,8 mmols) e 3-metilsulfoniloxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (4,81 g, 19,1 mmols). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) e por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,50 g, 29% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 7,50 - 7,20 (m, 1H), 5,37 -
5,28 (m, 1H), 4,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 1,41 (s, 9H). Etapa 3 - 1-(Azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol
[001633] A uma mistura de 3-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,40 g, 4,40 mmols) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmols, 5 mL). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,40 g, 95% de produção, sal de TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 219,1 (M+H) +. 4-[2-[3-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]azetidin-1-il]etil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (Intermediário ABI) Etapa 1 - 4-[2-[3-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]azetidin-1- il]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001634] A uma mistura de 1-(azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-4-nitro- pirazole (1,40 g, 4,21 mmols, sal de TFA, Intermediário ABH) em DMF (3 mL) e THF (5 mL) foram adicionados TEA (426 mg, 4,21 mmols, 586 uL) e agitada a 25 °C durante 12 min. Em seguida, 4-(2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (957 mg, 4,21 mmols) e HOAc (253 mg, 4,21 mmols, 241 uL) foi adicionado à mistura e agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Finally NaBH(OAc)3 (1,79 g, 8,43 mmols) foi adicionado à mistura a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do títu- lo (640 mg, 35% de produção) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,39 (t, J = 52,4 Hz, 2H), 5,53 - 5,38 (m, 1H), 4,60 - 4,43 (m, 2H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 3,91 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 3H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,06 - 0,93 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 430,3 (M+H) +. Etapa 2 - 4-[2-[3-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]azetidin-1- il]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001635] A uma mistura de 4-[2-[3-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]azetidin-1-il]etil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (590 mg, 1,37 mmols) em MeOH (10 mL) foram adicionados Pd/C (350 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,4 hora sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (540 mg, 98% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 6,96 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,33 - 5,13 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,91 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,07 - 0,92 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 400,3 (M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1-[2-(4- piperidil)etil] azetidin-3-il]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediá- rio ABJ)
N Boc N
N O N Boc
N O
HO OM N NH2 N HATU, DIEA, DMF
F F ABI
N Boc
N N
O N N Boc TFA
O N NH N DCM F F TFA N HN N O N H N O N NH N F F
ABJ Etapa 1 - 4-[2-[3-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil] oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]azetidin-1- il]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001636] A uma mistura de 4-[2-[3-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]azetidin-1-il]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (530 mg, 1,33 mmols, Intermediário ABI) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (514 mg, 3,98 mmols, 693 uL), ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (476 mg, 1,33 mmols, Intermediário OM) e HATU (605 mg, 1,59 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL). O sólido marrom foi formado e filtrado para fornecer o composto (760 mg, 77% de produ- ção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,19 (t, J = 54 Hz, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 1,20 - 1,12 (m, 1H), 1,02 - 0,90 (m, 2H), 0,43 - 0,38 (m, 2H), 0,26 - 0,21 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1- [2-(4-piperidil)etil]azetidin-3-il]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001637] A uma mistura de 4-[2-[3-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]azetidin-1-il]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 269 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (20,5 g, 180 mmols, 13,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (176 mg, 99% de produ- ção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 541,4 (M+H)+. Ácido 1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- carboxílico (Intermediário ABK)
[001638] A uma solução 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (200 mg, 696 umol, Intermediário WW) e NaH2PO4 (417,65 mg, 3,48 mmols) em ACN (3,00 mL) foi adicionado H2O2 (158 mg, 1,39 mmols, solução a 30%) gota a gota a 0 °C. Em seguida, uma solução de clorito de sódio (440 mg, 4,87 mmols) em H2O (3,00 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de Na2S2O3 (10 mL). As camadas de água foram filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resí-
duo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para forne- cer o composto do título (120 mg, 56 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 304,1 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[4-(metilamino)piperidina-1-carbonil]-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina -2,6-diona (Intermediário ABL) Etapa 1 - N-[1-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- carbonil] -4-piperidil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[001639] A uma solução de ácido 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-carboxílico (120 mg, 395 umol, Intermediário ABK) N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de e terc-butila (85,0 mg, 395 umol, CAS# 108612-54-0) em DMF (5,00 mL) foram adicionados DIPEA (153 mg, 1,19 mmols, 206 uL) e HATU (225 mg, 593 umol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (3 mL), e em seguida extraída com EA (4 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 65 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 6,88 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,78 - 4,59 (m, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,32
(s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 2H), 2,79 - 2,77 (m, 1H), 2,72 - 2,69 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,44 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[4-(metilamino)piperidina-1-carbonil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001640] A uma solução de N-[1-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-carbonil]-4-piperidil]-N-metilcarbamato de terc- butila (100 mg, 200 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (87,0 mg, 99 % de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc- butila (Intermediário ABM) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[001641] A uma solução de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (2,50 g, 10,1 mmols, Intermediário TD), NaOH (1,00 M, 30,5 mL) in dioxano (30,0 mL) foi adicionado (Boc)2O (3,34 g, 15,2 mmols, 3,51 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (50 mL), e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre anidroso
Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo, a mistura foi purificada por coluna em sílica-gel (PE: EA=1: 1) para fornecer o composto do título (1,30 g, 36% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,45 (t, J = 54 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,43 - 1,37 (m, 1H), 1,15 - 1,00 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[001642] A uma solução N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]pirazol-4-il] carbamato de de terc-butila (1,20 g, 3,47 mmols) em DCM (20,0 mL) foram adicionados NMO (610 mg, 5,21 mmols), TPAP (61,0 mg, 173 umol) e peneiras moleculares de 4Å (50 mg). A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com H2O (3 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 30 mL) e secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por coluna em sílica-gel (PE: EA=2:1) para fornecer o composto do título (700 mg, 58% de produção) como sólido preto. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 - 6,47 (m, 2H), 4,00 - 3,89 (m, 1H), 2,30 - 2,04 (m, 5H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,29 (m, 11H). 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxobenzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ABN)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001643] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (700 mg, 2,04 mmols, Inter- mediário ABM), 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4- piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (890 mg, 2,04 mmols, HCl, Intermediário TN) em DMF (8 mL) e THF (40 mL) foram adicionados TEA (412 mg, 4,08 mmols). A mistura foi agitada a -10 °C durante 0,5 hr. Em seguida, HOAc (367 mg, 6,12 mmols) e NaBH(OAc)3 (864 mg, 4,08 mmols) foram adicionados, a mistura foi agitada a -10 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (50 mL), extraída com EA (3 X 40 mL), as camadas orgânicas fo- ram lavadas com salmoura (2 X 30 mL) e secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa : (0,1% FA) para fornecer o composto do título (1,20 g, 80% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,57 (m, 3H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 - 3,55 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,25 - 2,09 (m, 5H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,71 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,29 - 1,13 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil] óxi]propil]-3-metil-2-oxobenzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001644] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (1,20 g, 1,65 mmols) em DCM (10,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 10,0 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título 1 (1,00 g, 91% de produção, HCl) como sólido amarelo. H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,76 - 10,37 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,35 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,45 - 5,32 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 3,36 - 3,27 (m, 1H), 3,06 - 2,84 (m, 7H), 2,77 - 2,56 (m, 2H), 2,21 - 1,97 (m, 8H), 1,96 - 1,70 (m, 7H), 1,26 - 1,09 (m, 2H). 5-(Ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico ácido (Intermediário ABO) Etapa 1 - 5-(ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001645] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,00 g, 4,43 mmols) e DIPEA (1,72 g, 13,30 mmols, CAS# 1224944-77-7) em CH3CN (15 mL) foi adicionada ciclo- propilmetanamina (472 mg, 6,65 mmols, CAS# 2516-47-4). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,10 g, 95% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 - 1,02 (m, 1H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,33 - 0,26 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 261,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-(Ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[001646] A uma solução de 5-(ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1,00 g, 3,84 mmols) em THF (6 mL), MeOH (2 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (483 mg, 11,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com H2O (20 mL). Em seguida, a mistura foi ajustada com HCl a 1N até o pH=5, e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (890 mg, 99% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 5,2Hz, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 1H), 0,55 - 0,42 (m, 2H), 0,36 - 0,22 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 255,1 (M+Na)+. 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-isopropenil- pirazol-4-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário
ABP) Etapa 1 - 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3- (1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[001647] A uma mistura de 2-[4-amino-1-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (320 mg, 1,26 mmols, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário UW), ácido 5- (ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (264 mg, 1,14 mmols, Intermediário ABO) in ACN (10 mL) foram adicionados DIPEA (653 mg, 5,05 mmols). Em seguida, HATU (528 mg, 1,39 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (328 mg, 55% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s,
1H), 8,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 1,13 - 1,00 (m, 3H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,30 - 0,26 (m, 2H). Etapa 2 - 5-(Ciclopropilmetilamino)-N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3- isopropenil-pirazol-4-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001648] A uma mistura de DMSO (200 mg, 2,57 mmols) em DCM (20 mL) foi lentamente adicionado (COCl)2 (163 mg, 1,28 mmols) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Uma solução de 5-(ciclopropilmetilamino)-N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1- metil-etil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 428 umol) em DCM (10 mL) foi lentamente adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 1 hora. Em seguida, TEA (433 mg, 4,28 mmols) foi adicionado à mistura a -70 °C. O banho de resfriamento foi removido 30 minutos após adição concluída. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (100 mL), e extraí- da com DCM (2 X 80 mL).A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 100 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi triturado com EA: PE = 8:1 para fornecer o composto do título (65,0 mg, 43% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,50 - 9,41 (m, 1H), 8,56 (d, J 7,6 Hz, 1H), 8,30 - 8,11 (m, 3H), 6,44 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 6H), 2,05 (s, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,61 - 0,47 (m, 2H), 0,53 - 0,25 (m, 2H). Ácido 5-(4-hidróxi-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (In- termediário ABQ)
Etapa 1 - 5-(4-hidróxi-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001649] A uma solução de 5-chloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (500 mg, 2,22 mmols, CAS# 1224944-77-7) e DI- PEA (859 mg, 6,65 mmols, 1,16 mL) em ACN (15 mL) foi adicionado piperidin-4-ol (268 mg, 2,66 mmols, CAS# 5382-16-1). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (630 mg, 98% de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 291,2 (M + H)+. Etapa 2 - ácido 5-(4-hidróxi-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[001650] A uma solução de 5-(4-hidróxi-1-piperidil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (600 mg, 2,07 mmols) em THF (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (156 mg, 3,72 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com H2O (10 mL). Em seguida, a mistura foi ajustada com HCl a 1N até o pH=7, e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 55% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 - 4,73 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 2H); LC-
EM (ESI+) m/z 263,1(M+H)+. 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil) pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ABR)
[001651] 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil) pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona foi sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Exemplo 18, I-302. 5-[4-(Dimetilamino)-1-piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico ácido (Intermediário ABS) Etapa 1 - 5-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001652] A uma solução de 5-chloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (300 mg, 1,33 mmols, CAS# 1224944-77-7) in ACN (15 mL) foi adicionado N,N-dimetilpiperidin-4-amina (170 mg, 1,33 mmols, CAS# 50533-97-6) e DIPEA (2,66 mmols, 463 uL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 94% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,60 - 3,33 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,24 (s,
1H), 2,00 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 318,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[4-(Dimetilamino)-1-piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico
[001653] A uma solução de 5-[4-(dimetilamino)-1- piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (360 mg, 1,13 mmols) em H2O (15 mL) foi adicionado LiOH.H2O (237 mg, 5,67 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (320 mg, 97% de pro- dução) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 290,2 (M+H)+. Ácido 5-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário ABT) Etapa 1 - 5-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001654] A uma mistura de (1R,2S)-2-aminociclo-hexanol (382 mg, 3,32 mmols, CAS# 190792-72-4) e 5-cloropirazolo[1,5-a] pirimidina-3- carboxilato de etila (500 mg, 2,22 mmols, CAS# 1224944-77-7) in ACN (10 mL) foi adicionado DIPEA (859 mg, 6,65 mmols, 1,16 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 60 °C durante 96 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 90% de produção) como sólido amarelo claro. LC- EM (ESI+) m/z 305,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxílico
[001655] A uma mistura de 5-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (700 mg, 2,30 mmols) em MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH•H2O (482 mg, 11,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl (1 N) até o pH = 3-4, em seguida filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (490 mg, 77% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 - 11,25 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 1,71 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,65 - 1,44 (m, 4H), 1,38 - 1,25 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 299,2 (M+Na)+. Ácido 5-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoico (Intermediário ABU)
[001656] A uma solução 5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]pentanal (50,0 mg, 124 umol, Intermediário ABG) e NaH2PO4 (74,7 mg, 622 umol) in ACN (1 mL) foi adicionado H2O2 (70,6 mg, 622 umol, 30% solution) gota a gota a 0 °C. Em segui- da, uma solução de clorito de sódio (78,8 mg, 871 umol) in H2O (1 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Após o que, a mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com solução saturada de Na2S2O3 (0,5 mL), e a mistura foi concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (45,0 mg,
86% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 4H), 3,01 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+. 3-[2-Oxo-7-[3-(4-piperidilóxi)propil]-1,3-benzoxazol-3-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ABV) Etapa 1 - 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7-il]prop- 2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001657] A uma solução de 3-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,54 mmols, Intermediário JF) e 4- prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (441 mg, 1,85 mmols, Intermediário TM) em DMF (10 mL) foram adicionados TEA (1,56 g, 15,3 mmols, 2,14 mL), CuI (29,3 mg, 153 umol) peneiras mo- leculares de 4Å (100 mg) e Pd(PPh3)2Cl2 (107 mg, 153 umol). A mistu- ra de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob N2. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O re- síduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (260 mg, 34,9% de produção) como um só- lido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LC- EM (ESI+) m/z 506,2 (M +Na)+. Etapa 2 - 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3-benzoxazol-7- il]propóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001658] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3- benzoxazol-7-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 496 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 605 umol, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hr sob H2 (15 psi). Na conclu- são, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (220 mg, 91% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 3,00 ( t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 - 1,27 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 510,1 (M +Na)+. Etapa 3 - 3-[2-Oxo-7-[3-(4-piperidilóxi)propil]-1,3-benzoxazol-3- il]piperidina-2,6-diona
[001659] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3- benzoxazol-7-il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg,
451 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs.
Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (190 mg, 99% de produção, HCl) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,99 - 2,88 (m, 3H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário ABW)
Etapa 1 - N-[3-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]prop-
2-inóxi]propil] -N-metil-carbamato de terc-butila
[001660] Uma mistura de 4-bromo-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário FT), N-metil-N-(3-prop-2-inoxipropil)carbamato de terc-butila (539 mg, 2,37 mmols, Intermediário PO), CuI (28,2 mg, 148 umol), peneiras molecu- lares de 4Å (100 mg) , TEA (2,70 g, 26,7 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 148 umol) em DMF (5 mL) foi desgaseificada e em seguida aque- cida a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 77% de produção) como um sólido leve- mente amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,00 - 7,81 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]propóxi]propil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001661] A uma solução de N-[3-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]prop-2-inóxi] propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (500 mg, 1,03 mmols) em THF (15 mL) foram adicionados Pd/C (0,20 g, 1,25 mmols, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,20 g, 1,25 mmols, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi) atmosphere. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 510,1 (M+Na)+ Etapa 3 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]isoindolina-1,3-diona
[001662] A uma solução de N-[3-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-
dioxo-isoindolin-4-il]propóxi] propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (580 mg, 1,19 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 99% de produção, HCl salt) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propil]isoindolina-1,3-diona (Intermediário ABX) Etapa 1 - 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]prop-2- inóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[001663] A uma solução de 4-bromo-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindoline-1,3-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário FT) e 4-prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (461 mg, 1,93 mmols, Intermediário TM) em DMF (8 mL) foram adicionados peneiras moleculares de 4Å (100 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 148 umol), CuI (28,2 mg, 148. umol), e TEA (1,50 g, 14,8 mmols, 2,06 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2X 50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e o fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (320 mg, 44% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 3H), 5,14 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,91 - 3,78 (m, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,69 - 2,54 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,48 - 1,41(m, 2H), 1,39 (s, 9H) ; LC-EM (ESI+) m/z 496,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]propóxi]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[001664] A uma solução de 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 605 umol) em THF (2 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 605 umol, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hr sob H2 (15 psi). Na conclu- são, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (tt, J = 10,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,25 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 500,1 (M+H)+. Etapa 3 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propil]isoindoline-
1,3-diona
[001665] A uma solução de 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 600 umol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz,2H), 3,13 - 2,96 (m, 4H), 2,92 - 2,77 (m, 3H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. 2-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]-4- piperidil] acetaldeído (Intermediário ABY) Etapa 1 - 3-[5-[[4-(2-hidroxietil)-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001666] A uma solução de 2-(4-piperidil)etanol (270 mg, 2,09 mmol，CAS# 622-26-4) em THF (10 mL) e DMF (3 mL) foram adicio- nados TEA (2,09 mmols, 290,87 uL), em seguida a mistura agitada a
25 °C durante 10 min. Em seguida, HOAc (2,09 mmols, 119 uL) e 1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- carbaldeído (660 mg, 2,30 mmols, Intermediário SK) foram adicionados à mistura e foi agitada a 80 °C durante 20 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (885 mg, 4,18 mmols) foi adicionado à mistura a 25 °C e a mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de re- ação foi adicionado 1 mL H2O e foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (250 mg, 30% de pro- dução) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,53 - 2,52 (m, 2H), 2,06 - 1,89 (m, 3H), 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,44 - 1,28 (m, 3H), 1,23 - 1,05 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 401,2 (M + H)+. Etapa 2 - 2-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4-piperidil] acetaldeído
[001667] A uma solução de 3-[5-[[4-(2-hidroxietil)-1-piperidil]metil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (90,0 mg, 224 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (171 mg, 404 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de Na2S2O3 sat.aq. (5 mL) e NaHCO3 (5 mL) e em seguida a solução foi extraída com DCM (3 X 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vá- cuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 89% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 399,3 (M + H)+. Ácido 5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário ABZ)
Etapa 1 - 5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001668] A uma solução de 5-chloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7), (2S,6S)- 2,6-dimetilmorfolina (153 mg, 1,33 mmols, CAS# 276252-73-4) em ACN (6 mL) foram adicionados DIPEA (458 mg, 3,55 mmols). A mistu- ra foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi con- centrada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (10 mL), e extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com sal- moura (2 X 10 mL) e secada sobre anidroso Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 92% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,80 (m, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). Etapa 2 - ácido 5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001669] A uma solução de 5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (250 mg, 821 umol) em um solvente misto de MeOH (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (172 mg, 4,11 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (15 mL), a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH=3, e extraída com EA (3 X 15 mL). As camadas orgâni- cas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 88% de produ- ção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil) pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediário ACA)
[001670] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (100 mg, 171 umol, Intermediário PW) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (877 mg, 7,70 mmols), a mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 98% de produ- ção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 485,2 (M+H)+. 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Intermediário ACB)
[001671] A uma mistura de piperidin-4-ol (10,0 g, 98,8 mmols) e Na- OH aq. (1,0 M, 120 mL) em THF (120 mL) foi adicionado CbzCl (20,2 g, 118 mmols) lentamente a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extraída com EA (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (PE: EA = 10:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (19,0 g,
81% de produção) como goma incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,03 - 3,81 (m, 3H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m 2H), 1,63 (s, 1H), 1,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 4-(4-piperidiloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio ACC) Etapa 1 - 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001672] A uma solução de 4-piperidilmetanol (5,00 g, 43,4 mmols, CAS# 6457-9-4) em DCM (15 mL) foi adicionada uma solução de Boc2O (9,47 g, 43,4 mmols) em DCM (15 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi lavada com HCl (1N) (2 X 20 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do 1 título (9,20 g, 96% de produção) como sólido branco. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 12,0Hz, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 9H), 1,19 - 1,09 (m, 2H). Etapa 2 - 4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001673] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,00 g, 37,1 mmols) em DCM (120 mL) foram adicionados TEA (11,2 g, 111 mmols) e MsCl (5,53 g, 48,3 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi lavada com água (4 X 40 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (10,0 g, 91% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz,
CDCl3) δ 4,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,99 - 1,84 (m, 1H), 1,74 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[(1-benziloxicarbonil-4-piperidil)oximetil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001674] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ben- zila (801 mg, 3,41 mmols, Intermediário ACB) em DMF (15 mL) foi adi- cionado NaH (204 mg, 5,11 mmols, 60% de dispersão em óleo mine- ral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr. Após o que, 4- (metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,41 mmols) foi adicionado, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (40,5 mL) a 0 °C e extraída com EA (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila=40:1 a 15:1) pa- ra fornecer o composto do título (0,27 g, 18% de produção) como sóli- do amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,46 - 3,42 (m,, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 4H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,79 (br s, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 3H), 1,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H) 1,18 - 1,08 (m, 2H). Etapa 4 - 4-(4-piperidiloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001675] A uma solução de 4-[(1-benziloxicarbonil-4- piperidil)oximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 601 umol) em MeOH (4 mL) foram adicionados Pd/C (30 mg, 10 % em pe- so) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (175 mg, 97% de produção) como óleo inco-
lor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,91 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 2,77 - 2,74 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 0,92 (m, 2H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilmetóxi)-1-piperidil]metil]benzimidazol- 1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ACD) Etapa 1 - 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-4- piperidil]oximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001676] A uma solução de 4-(4-piperidiloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (165 mg, 552 umol, Intermediário ACC) e 1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (158 mg, 552 umol, Intermediário WW) em solvente misto de THF (3 mL) e DMF (0,7 mL) foram adicionados HOAc (33,2 mg, 552 umol), e a mis- tura foi agitada a 10°C durante 0,5 hr. Após as quais, NaBH(OAc)3 (234 mg, 1,11 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 10 °C du- rante 48 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (4 mL) e extraída com EA (4 X 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (75,0 mg, 23% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 570,4 (M + H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilmetóxi)-1- piperidil]metil]benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001677] A uma solução de 4-[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] metil]-4-piperidil]oximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (55,0 mg, 96,5 umol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,10 mL). A mistura foi agitada a 10 °C durante 1,5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (48,0 mg, 99% de produção, HCl) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 470,3 (M+H)+. Ácido 5-[(5R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-1- piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (Intermediário ACE) Etapa 1 - (5R)-5-(benziloxicarbonilamino)-3,3-difluoro-piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001678] A uma solução de (5R)-5-amino-3,3-difluoro-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,40 g, 1,69 mmols, CAS# 1392473-32-3) em um solvente misto de ACN (4 mL) e H2O (4 mL) foram adicionados
NaHCO3 (426 mg, 5,08 mmols) e CbzCl (375 mg, 2,20 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 40 °C durante 48 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EA (4 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru. O produto cru foi triturado com (ACN/H2O=1/10) para fornecer o composto do títu- lo (0,55 g, 88% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,31 (m, 5H), 5,28 - 5,02 (m, 3H), 4,32 - 3,64 (m, 3H), 3,55 - 3,12 (m, 2H), 2,19 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 371,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[(3R)-5,5-difluoro-3-piperidil]carbamato de benzila
[001679] A uma solução de (5R)-5-(benziloxicarbonilamino)-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,94 g, 2,54 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioaxne (4 M, 12,6 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo para fornecer o composto do título (0,77 g, 94% de pro- dução, sal de HCl) como sólido branco; LC-EM (ESI+) m/z 271,1 (M+H)+.
[001680] Etapa 3 - 5-[(5R)-5-(benziloxicarbonilamino)-3,3-difluoro-1- piperidil]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila
[001681] A uma solução de N-[(3R)-5,5-difluoro-3-piperidil]carbamato de benzila (0,55 g, 1,79 mmols, sal de HCl) em ACN (15 mL) foram adicionados DIPEA (926 mg, 7,17 mmols) e 5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxilato de etila (404 mg, 1,79 mmols, CAS# 1224944-77-7). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi triturado com água (60 mL) filtrada e a massa filtrante secadas em vácuo para fornecer o composto do título (0,75 g, 92% de produção) como sólido amarelo claro.. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 5H),
6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,19 - 5,11 (m, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 4,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,81 - 3,60 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 460,2 (M+H)+. Etapa 4 - 5-[(5R)-5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001682] A uma solução de 5-[(5R)-5-(benziloxicarbonilamino)-3,3- difluoro-1-piperidil]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (600 mg, 1,31 mmols) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (300 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e pur- gada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 15 °C durante 48 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,41 g, 95% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,23 (m, 2H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 3,74 - 3,54 (m, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 9,2, 13,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 1H), 1,43 - 1,38 (m, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 326,1 (M+H)+. Etapa 5 - 5-[(5R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-1- piperidil]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila
[001683] A uma solução de 5-[(5R)-5-amino-3,3-difluoro-1- piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (400 mg, 1,23 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado (Boc)2O (322 mg, 1,48 mmols). A mistura foi agitada a 10 °C durante 15 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi by cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título (380 mg, 72% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,23 (m, 2H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,87 - 4,62 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m,2H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3,87 - 3,56 (m, 2H),
2,50 - 2,16 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 12H); LC-EM (ESI+) m/z 426,2 (M+H)+. Etapa 6 - ácido 5-[(5R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-1- piperidil]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico
[001684] A uma solução de 5-[(5R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- difluoro-1-piperidil]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (70,0 mg, 164 umol) em um solvente misto de MeOH (0,5 mL), THF (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionado LiOH•H2O (17,2 mg, 411 umol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo para remover THF e MeOH e em seguida ajustada pa- ra pH = 5 com HCl (1N), em seguida concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (65,0 mg, 99% de produção, com some LiCl salt as well) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 398,1 (M + H)+. N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ACF) Etapa 1 - pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ila
[001685] A uma solução de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (1 g, 6,13 mmols, CAS# 25940-35-6) em DMF (20 mL) fo- ram adicionados HATU (2,33 g, 6,13 mmols) e DIPEA (1,58 g, 12,2 mmols). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com DCM (2 X 4 mL) e secada em vácuo para fornecer o composto do título (1,10 g, 68% de produção) como um sólido off- white, LC-EM (ESI+) m/z 282,0 (M+H)+.
[001686] Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]pirazol-4-il] pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida
[001687] A uma solução de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (468 mg, 1,91 mmols, Intermediário TD) em DMF (15 mL) foi adicionado pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ila (536 mg, 1,91 mmols). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 5 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl sat. (30 mL) e extraída com DCM (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secada com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (400 mg, 53% de produção) como um sólido branco, LC-EM (ESI+) m/z 391,2 (M+H)+. Etapa 3 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001688] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (200 mg, 512 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (325 mg, 768 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com NaS2O3 sat. (30 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas com Na2SO4 anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (198 mg, 509 umol, 99% de produção) como um sólido branco, LC-EM (ESI+) m/z 389,2 (M+H)+.
Ácido 5-(4-Metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (In- termediário ACG) Etapa 1 - 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001689] A uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,50 g, 6,65 mmols, CAS # 1224944-77-7) e 1- metilpiperazina (1,33 g, 13,3 mmols, CAS # 109-01-3) in i-PrOH (30 mL) foram adicionados DIPEA (2,58 g, 19,9 mmols). A mistura foi agi- tada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 62% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 4H), 2,63 (s, 5H), 2,27 (s, 2H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(4-Metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[001690] A uma mistura de 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a] pi- rimidina-3-carboxilato de etila (450 mg, 1,56 mmols) em THF (12 mL), MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado LiOH (112 mg, 4,67 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover MeOH e THF. Em seguida, água (20 mL) foi adicionada à mistura, e ajustada para pH = 4-5 com HCl (1 N), e filtrada para fornecer o com- posto do título (350 mg, 86% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 - 11,23 (m, 1H), 8,83 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 - 3,79 (m, 4H), 3,53 - 3,21 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(4- metilpiperazin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermedi- ário ACH) Etapa 1 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il]-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001691] A uma mistura de ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 1,91 mmols, Intermediário ACG), [4-[(1R)-4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (515 mg, 2,10 mmols, Intermediário TD) em ACN (10 mL) foi adicionado DI- PEA (740 mg, 5,73 mmols). Em seguida, HATU (799 mg, 2,10 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (40 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (650 mg,
69% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,49 - 8,33 (m, 2H), 7,34 - 6,94 (m, 2H), 4,86 - 4,55 (m, 2H), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 3H), 1,87 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 2,8, 12,4 Hz, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 1H), 1,18 - 1,02 (m, 2H). Etapa 2 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- (4-metilpiperazin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001692] A uma mistura de DMSO (441 mg, 5,65 mmols) em DCM (30 mL) foi lentamente adicionado (COCl)2 (358 mg, 2,82 mmols) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Uma solução de N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(4- metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (460 mg, 942 umol) em DCM (20 mL) foi lentamente adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 1 hora. Em seguida, TEA (953 mg, 9,42 mmols) foi adicionado à mistura a -70 °C. O banho de resfriamento foi removido 25 minutos depois. Na conclusão, a mis- tura de reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (2 X 80 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 100 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (248 mg, 54% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 3,81 (s, 4H), 2,50 - 2,42 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 4H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H). Ácido 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propanoico (Intermediário ACI)
Etapa 1 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2- inóxi]propanoato de terc-butila
[001693] Uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP), 3-prop- 2-inoxipropanoato de terc-butila (544 mg, 2,96 mmols, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário ZV), Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), CuI (28,1 mg, 147 umol), peneiras moleculares de 4Å (30,0 mg, 1,48 mmols) e TEA (598 mg, 5,91 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 33% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,67 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi] propanoato de terc-butila
[001694] A uma solução de 3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2- inóxi]propanoato de terc-butila (200 mg, 453 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (20,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (20,0 mg, 28,4 umol, 20 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 2 horas sob hidrogênio (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo (200 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29 - 5,14 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 5H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,97 - 2,71 (m, 3H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
[001695] Etapa 3 - 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propanoico ácido
[001696] A uma solução de terc-butila 3-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propanoato de (180 mg, 404 umol) in diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 95% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 390,2 (M+H)+. 4-[4-[(6-bromoquinazolin-4-il)amino]ciclo-hexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário ACJ)
[001697] A uma mistura de 4-(4-aminociclo-hexil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (660 mg, 2,33 mmols, Intermediário RY) e 6-
bromo-4-cloro-quinazolina (567 mg, 2,33 mmols, CAS# 38267-96-8) em ACN (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,52 g, 4,66 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL). Sólido brnaco foi for- mado e filtrado para fornecer o composto do título (680 mg, 59% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 2,48 - 2,43 (m, 4H), 2,38 - 2,28 (m, 1H), 2,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,38 - 1,27 (m, 2H). 4-[(4-Piperazin-1-ilciclo-hexil)amino]quinazolina-6-carbonitrila (Inter- mediário ACK) Etapa 1 - 4-[4-[(6-cianoquinazolin-4-il)amino]ciclo-hexil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[001698] Uma mistura de 4-[4-[(6-bromoquinazolin-4-il)amino]ciclo- hexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 203 umol) (Inter- mediário ACJ), Pd(PPh3)4 (23,5 mg, 20,3 umol) e Zn(CN)2 (47,8 mg, 407 umol) em DMF (2 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 80% de produção, sal de TFA) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 1H), 3,17 - 2,99 (m, 4H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 4H), 1,73 - 1,48 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[(4-Piperazin-1-ilciclo-hexil)amino]quinazolina-6-carbonitrila
[001699] A uma solução de 4-[4-[(6-cianoquinazolin-4-il)amino]ciclo- hexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 181 umol, sal de TFA) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,8 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (81 mg, 99% de produção, sal de TFA) as yellow semisolid. LC-EM (ESI+) m/z 337,2 (M+H)+.
[001700] (S)-7-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etóxi)-2-((S)-3,3-dimetil-2- ((S)-2-(metilamino)propanamido)butanoil)-N-((R)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3- carboxamida (Intermediário ACL)
Etapa 1 - ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5- azatridecan-13-il)óxi)-3-(((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaphthalen-1- il)carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila
[001701] A uma solução de ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-hidróxi-3-(((R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (1,64 g, 2,51 mmols, Intermediário PE) em CH3CN (20 mL) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11- trioxa-5-azatridecan-13-ila (1,213 g, 3,01 mmols, Intermediário UV), e K2CO3 (520 mg, 3,17 mmols). A mistura foi agitada a 82 oC durante a noite. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica-gel eluída com PE/EA=1:1 para fornecer o composto do título (1,6 g, produção 72% de produção) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 886. Etapa 2 - (2-(2-(2-(((S)-2-((S)-3,3-dimetil-2-((S)-2-
(metilamino)propanamido)butanoil)-3-(((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il)carbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7- il)óxi)etóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila
[001702] A uma solução de ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)óxi)-3-(((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il)carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de benzila (300 mg, 0,34 mmols) em MeOH (20 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg) em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 durante três vezes. A mistura de reação foi agitada sob um ba- lão de H2 em rt durante a noite. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (194,5 mg, 76% de produção) como sólido branco. LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 752,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82-8,75 (m, 1 H), 8,66-8,51 (m, 1 H), 8,22-8,07 (m, 1 H), 7,14-6,97 (m, 4 H), 6,91-6,73 (m, 3 H), 5,05-4,49 (m, 5 H), 4,074-4,04 (m, 2 H), 3,94-3,89 (m, 1 H), 3,75-3,72 (m, 2 H), 3,60-3,57 (m, 4 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,09-2,96 (m, 3 H), 1,90-1,48 (m, 4 H), 1,37 (s, 9 H), 1,31- 1,23 (m, 3 H), 1,09-0,98 (m, 9 H). Etapa 3 - (S)-7-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etóxi)-2-((S)-3,3-dimetil-2- ((S)-2-(metilamino)propanamido)butanoil)-N-((R)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxamida
[001703] A uma solução de N-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3,3-dimetil-2- [[(2S)-2-(metilamino)propanoil]amino]butanoil]-3-[[(1R)-tetralin-1- il]carbamoil]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-7- il]óxi]etóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (20,0 mg, 23,1 umol, sal de TFA) em diclorometano (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 500 uL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 0,5 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (16,0 mg, 100% de produção, sal de HCl) como só- lido branco. LC-EM (ESI+) m/z 652,5 (M+H)+. N-[7-(metilamino)heptil]carbamato de terc-butila (Intermediário ACM) Etapa 1 - 4-metilbenzenossulfonato de 7-hidróxi-heptila
[001704] A uma solução de heptano-1,7-diol (5,00 g, 37,8 mmols, CAS# 629-30-1), DMAP (1,39 g, 11,3 mmols) e TEA (11,49 g, 113 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado p-TsCl (7,21 g, 37,8 mmols) a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (4,10 g, 37% de produção) como goma incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 6H). Etapa 2 - 7-Azido-heptan-1-ol
[001705] Uma mistura de 7- 4-metilbenzenossulfonato de hidróxi- heptila (3,50 g, 12,2 mmols), NaN3 (1,59 g, 24,4 mmols) e TBAI (450 mg, 1,22 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 60 °C durante 16 ho- ras sob N2. Na conclusão, após resfriar para 15 °C, a mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EA (3 X 40 mL). A camada orgâni- ca combinada foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,92 g, 100% de produção) solução de EA (cerca de 40 mL) co- mo sólido amarelo claro. Etapa 3 - terc-butila N-(7-hidróxi-heptil)carbamato de
[001706] Uma mistura de 7-azido-heptan-1-ol (1,92 g, 12,2 mmols), Pd/C (400 mg, 10% em peso) e Boc2O (2,93 g, 13,4 mmols) em EA (40 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob H2 (50 Psi). Na conclu- são, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com EA (10 mL). O fil- trado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para forne- cer o composto do título (1,90 g, 67% de produção) como goma ama- rela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,74 (s, 1H), 4,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,44 - 1,39 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,24 (m, 6H). Etapa 4 - metanossulfonato de 7-(Terc-butoxicarbonilamino)heptila
[001707] A uma solução de N-(7-hidróxi-heptil)carbamato de terc- butila (1,90 g, 8,21 mmols) e TEA (1,66 g, 16,4 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (1,41 g, 12,3 mmols) a 0 °C. A mistura foi agi- tada a 0 - 10 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com sat. aq. NH4Cl (10 mL) e a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,54 g, 100% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,75 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,36 - 1,16 (m, 8H).
[001708] Etapa 5 - N-[7-(metilamino)heptil]carbamato de terc-butila
[001709] Uma solução de metanossulfonato de 7-(terc- butoxicarbonilamino)heptila (500 mg, 1,62 mmols) em MeNH2 em solu- ção de EtOH (10 mL) foi agitada a 70 °C durante 16 horas. Na conclu- são, após resfriar para 15 °C, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com uma solução mista (DCM: MeOH = 10:1) (20 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (390 mg, 98% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,77 (m, 1H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,25 (m, 6H). N-[1-[4-[[7-amino-heptil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário ACN) Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[7-(terc-butoxicarbonilamino)heptil-metil-amino] metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001710] A uma solução de N-[7-(metilamino)heptil]carbamato de terc-butila (30,0 mg, 122 umol, Intermediário ACM) em THF (1,50 mL) e DMF (0,50 mL) foi adicionado TEA a 0 °C até o pH = 8. À mistura foram adicionados HOAc até o pH = 5 - 6 a 0 °C. Em seguida, à mistu- ra foi adicionado N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-
formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (72,0 mg, 123 umol, Intermediário PW) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. À mistura foi adicionado NaBH(OAc)3 (54,0 mg, 254 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (38,0 mg, 38% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,65 - 7,63 (m, 1H), 6,98 - 6,66 (m, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,84 - 2,83 (m, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42 - 1,31 (m, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 10H), 0,89 - 0,87 (m, 1H), 0,47 - 0,40 (m, 2H), 0,31 - 0,26 (m, 2H) Etapa 2 - N-[1-[4-[[7-amino-heptil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida
[001711] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[7-(terc- butoxicarbonilamino) heptil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (35,0 mg, 43,0 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (31 mg, 99% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 613,4 (M+H)+ Ácido 4-[[terc-butoxicarbonil-[[4-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5- il]fenil]metil]amino]metil]benzoico (Intermediário ACO)
Etapa 1: 4-[[[4-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5-il]fenil]metilamino]metil] benzoato de metila
[001712] Uma mistura de 4-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5- il]benzaldeído (0,7 g, 2,53 mmols, Intermediário ADO) , cloridrato de 4- (aminometil)benzoato de metila (510 mg, 2,53 mmols), CH3COOH (760 mg, 12,6 mmols), KOAc (994 mg, 10,1 mmols) e NaBH3CN (477 mg, 7,60 mmols) em IPA (3,5 mL) e DCM (3,5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes e em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi extinta com H2O (10 mL) a 0 °C, e em seguida filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,0 g, cru) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 426,1 (M+H)+. Etapa 2: 4-[[terc-butoxicarbonil-[[4-[1-(ciclopropilmetil) indazol-5-il] fe- nil]metil]amino]metil]benzoato de metila
[001713] Uma mistura de 4-[[[4-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5-il]fenil] metilamino] metil] benzoato de metila (2 g, 4,70 mmols), carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (1,23 g, 5,64 mmols), e TEA (475 mg, 4,70 mmols) em THF (40 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila= 20:0 a 10:1) para fornecer o composto do título (1,3 g, 58% de produ- ção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 3: ácido 4-[[terc-butoxicarbonil-[[4-[1-(ciclopropilmetil) indazol-5- il] fenil] metil]amino]metil]benzoico
[001714] Uma mistura de 4-[[terc-butoxicarbonil-[[4-[1- (ciclopropilmetil)indazol-5-il]fenil]metil]amino]metil]benzoato de metila (1,8 g, 3,42 mmols), NaOH (2 M, 8,56 mL) em MeOH (20 mL) foi des- gaseificada e purgada com N2 três vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. A mistura de rea- ção foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50mm*10 um;fase móvel: [água (0,225%FA)- ACN];B%: 60%-90%,10min) para fornecer o composto do título (450 mg, 23% de produção, FA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 510,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,33 (s, 4H), 4,45 (d, J = 13,6 Hz, 4H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 0,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,40 (d, J = 3,3 Hz, 2H). Ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (Intermediário ACP)
Etapa 1 - 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila
[001715] A uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,60 g, 7,09 mmols, CAS# 1224944-77-7) e pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (2,37 g, 10,6 mmols) em MeCN (10 mL) foram adicionados DIPEA (1,83 g, 14,2 mmols, 2,47 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover MeCN. O resíduo foi em seguida diluído com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL salmoura, secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto do título (2,60 g, 97% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 - 8,25 (m, 2H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,61 - 3,51 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (s, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 376,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001716] A uma mistura de 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2,00 g, 5,33 mmols) em THF (20 mL), H2O (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (670 mg, 15,9 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e em seguida adicionado HCl (1N) para ajustar o pH = 2,0. Um sólido branco apareceu. A mistura foi filtrada, e a massa fil- trante foi coletada, lavada com água (10 mL) e em seguida secadas em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 81% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,45 (s, 4H), 1,42 (s, 9H). Ácido 4-[4-[[5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil]amino] -3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxílico (Intermediário ACQ) Etapa 1 - 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-(4-metoxicarbonilciclo-hexil)pirazol- 4-il] carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001717] A uma solução de ácido 5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 1,44 mmols, Interme- diário ACP) e 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de metila (393 mg, 1,44 mmols, Intermediário QS) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (656 mg, 1,73 mmols) e DI-
PEA (558 mg, 4,32 mmols, 752 uL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,5 mL) a 25 °C, e em seguida diluída com EA (15 mL) e extraí- da com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Pheno- menex Luna C18 150 *40 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)- ACN]; B%: 46%-76%, 8,5 min) para fornecer o composto do título (520 mg, 60% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,95 - 8,70 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 4H), 3,67 - 3,57 (m, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,05 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 603,4 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 4-[4-[[5-(4-Terc-butoxicarbonilpiperazin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino] -3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxílico
[001718] A uma mistura de 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-(4- metoxicarbonilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 763 umol) em THF (4 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (96,1 mg, 2,29 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF. O re- síduo foi diluído com água (15 mL) e ajustada para o pH = 1 com HCl (1 N). Auma grande quantidade de sólido branco apareceu, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada e secada em vácuo para for- necer o composto do título (440 mg, 98% de produção) como um sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 9,45 - 9,31 (m, 1H), 8,87 - 8,75 (m, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,15 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,48
(d, J = 4,6 Hz, 4H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,06 (d, J = 9,4 Hz, 4H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,52 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 589,2 (M+H)+. N,N-dibenzil-2-fluoro-3-prop-2-inóxi-propan-1-amina (Intermediário ACR)
[001719] A uma mistura de 3-(dibenzilamino)-2-fluoro-propan-1-ol (2,00 g, 7,32 mmols, Intermediário AH) e 3-bromoprop-1-ina (1,20 g, 8,05 mmols) em THF (30 mL) foram adicionados NaH (438 mg, 10,9 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 25 °C. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (15 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 100/1 a 30/1) para fornecer o composto do título (1,95 g, 85% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,25 (m, 10H), 4,89 - 4,68 (m, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,45 (s, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 312,2 (M+H)+. 3-[4-[3-(3-Amino-2-fluoro-propóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário ACS)
Etapa 1 - 3-[4-[3-[3-(Dibenzilamino)-2-fluoro-propóxi]prop-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1 -il]piperidina-2,6-diona
[001720] A uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP) e N,N- dibenzil-2-fluoro-3-prop-2-inóxi-propan-1-amina (690,64 mg, 2,22 mmols, 1,5 eq, Intermediário ACR) em DMF (10 mL) foram adiciona- dos Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), CuI (28,2 mg, 147 umol), CsF (1,12 g, 7,39 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) a 25 °C, em seguida diluída com água (10 mL) e extraída com EA (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de pe- tróleo/acetato de etila = 10/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (728 mg, 78% de produção, 90% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 9H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 5,50 -
5,34 (m, 1H), 4,96 - 4,76 (m, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 2H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 5H), 2,08 - 2,00 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 569,3 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[[3-(difluorometil)-1-(4-metoxicarbonilciclo-hexil)pirazol- 4-il] carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001721] A uma solução de 3-[4-[3-[3-(dibenzilamino)-2-fluoro- propóxi]prop-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 527 umol) em THF (3 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10% em peso) sob N2. A suspen- são foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mis- tura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25 °C durante 18 horas. Na conclu- são, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condi- ção TFA) para fornecer o composto do título (266 mg, 88% de produ- ção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 573,4 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-(3-Amino-2-fluoro-propóxi)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001722] A uma solução de 3-[4-[3-[3-(dibenzilamino)-2-fluoro- propóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (250 mg, 436 umol) em i-PrOH (6 mL) e THF (1 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (50,0 mg, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25 °C durante 18 ho- ras. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 70% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 393,2 (M+H)+. N-[2-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (Inter- mediário ACT)
Etapa 1 - metanossulfonato de 2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etila
[001723] A uma solução de N-[2-[2-(2- hidroxietóxi)etóxi]etil]carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,01 mmols, CAS# 139115-92-7) e TEA (608 mg, 6,02 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado MsCl (551 mg, 4,81 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 0~15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (3 x 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,30 g, 98% de produ- ção) como óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2 - N-[2-[2-[2-(metilamino)etóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila
[001724] Uma mistura de metanossulfonato de 2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etila (1,30 g, 3,97 mmols) e MeNH2/EtOH (3,97 mmols, 10 mL, solução a 30%) foi agitada a 75 °C durante 16 horas em um tubo selado. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (acetato de etila: etanol = 3: 1) para fornecer o composto do título (1,60 g, 84% de produção) como semissólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,83 - 6,72 (m, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 4H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 3,12 - 3,03 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). N-[1-[4-[[2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário ACU)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001725] A uma solução de N-[2-[2-[2- (metilamino)etóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila (163 mg, 342 umol, Intermediário ACT) em DMF (1,5 mL) foi adicionado TEA até o pH = 7~ 8, em seguida a mistura foi acidificada com AcOH até o pH = 5~ 6. Uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil) pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (200 mg, 342 umol, Intermediário PW) em THF (3 mL) foi em seguida adicionada à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agita- da a 0 °C durante 0,5 hora, em seguida NaBH(OAc)3 (145 mg, 684 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0~ 10 °C duran-
te 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2mL), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 46% de produção, FA salt) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,66 (m, 1H), 5,13 - 4,99 (m, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,81 (dq, J = 3,2, 12,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,32 - 1,18 (m, 2H), 1,14 (br d, J = 14,0 Hz, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 1H), 0,49 - 0,37 (m, 2H), 0,32 - 0,23 (m, 2H). Etapa 2 - N-[1-[4-[[2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carboxamida
[001726] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etóxi]etóxi]etil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (130 mg, 148 umol, sal de FA) em diclorometano (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (98,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sólido off-white. LC-EM (ESI+) m/z 631,4 (M+H)+. 3-[4-[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)etil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina -2,6-diona (Intermediário ACV)
Etapa 1 - 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]etil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[001727] A uma mistura de 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]acetaldeído (200 mg, 663 umol, sintetizado por meio de Etapa 1 de Intermediário AAP) e 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (187 mg, 663 umol, CAS# 896464-16-7) em THF (5 mL) foram adicionados HOAc (39,8 mg, 663 umol) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em se- guida, NaBH(OAc)3 (281 mg, 1,33 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) a 25 °C, e em seguida con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Shim-pack C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 6%-36%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (35,0 mg, 10% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 512,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001728] A uma mistura de 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] etil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (15,0 mg, 29,3 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3,00 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (15,0 mg, 97% de produção, sal de FA) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 412,3 (M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[metil-[2- (4- piperidil)etil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (Intermediário ACW)
N N
O N O Boc
O N NH
N Boc F
N F PW NH HOAc, NaBH(OAc)3, THF Boc N
N N
N O N Boc HCl/dioxane
O N NH DCM N F F N HN N
N O N H HCl
O N NH N F F
ACW Etapa 1 - 4-[2-[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil] oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001729] A uma solução de 4-[2-(metilamino)etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 330 umol, CAS# 896103-62-1) em THF (10 mL) foram adicionados HOAc (19,8 mg, 330 umol) e N- (ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol- 4-il] carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (192 mg,
330 umol, Intermediário PW) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (139 mg, 660 umol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, foi H2O (1 mL) foi adicionada a mistura de reação e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC(coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; fase móvel: [água (0,225%FA) -ACN]; B%: 35%-65%, 11min) para fornecer o composto do título (190 mg, 67% de produção, sal de FA) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 7,32 - 6,99 (m, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 3,91 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,89 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,48 - 1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36 (s, 1H), 1,23 - 1,12 (m, 1H), 1,12 - 0,93 (m, 4H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,30 - 0,18 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 811,5 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [[metil-[2-(4-piperidil)etil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[001730] A uma solução de 4-[2-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,0 mg, 36,9 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,5 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (23,0 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 611,4 (M+H)+. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1-(4-
piperidilmetil) -4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediá- rio ACX) HCl N
N O HN O N H
N Boc
O N NH TEA, HOAc, NaBH(OAc)3, THF/DMF
N F F AAY N N
N O N H HCl/dioxane
N O Boc N NH
DCM N F F N N N O N H HN O
N NH HCl N
F F
ACX Etapa 1 - 4-[[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]metil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[001731] A uma solução de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-(4-piperidil) pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (150 mg, 283 umol, sal de 2HCl, Intermediário AAY) em THF (3 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado Et3N (28,6 mg, 283 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. HOAc (33,9 mg, 565 umol) e 4-formilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (60,3 mg, 283 umol, CAS# 137076-22-3) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. NaBH(OAc)3 (89,9 mg, 424 umol) foi em seguida adicionado e a mistu- ra foi agitada a 15 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 70% de pro-
dução) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,91 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,89 (m, 6H), 1,72 - 1,63 (m, 3H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,99 - 0,88 (m, 2H), 0,47 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 655,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1- (4-piperidilmetil) -4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001732] A uma solução de 4-[[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 152 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concen- trada para fornecer o composto do título (90,0 mg, 99 % de produção, sal de HCl). LC-EM (ESI+) m/z 555,4 (M+H)+. Ácido 2-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4-piperidil] acético (Intermediário ACI) Etapa 1 - 2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4- piperidil]acetato de terc-butila
[001733] A uma solução de 2-(4-piperidil)acetato de terc-butila (150 mg, 752 umol, CAS# 180182-07-4) em DMF (3 mL) e THF (12 mL) fo- ram adicionados TEA (76,1 mg, 752 umol). A mistura agitada a 25 °C durante 10 minutos. HOAc (45,2 mg, 752 umol) e 1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-carbaldeído (237 mg, 827 umol, Intermediário SK) were em seguida adicionado à mistura que foi em seguida agitada a 80 °C durante 20 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (319 mg, 1,51 mmols) foi adicionado à mistura a 25 °C e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. Na conclusão, H2O (0,5 mL) foi adicionado à mistura de reação, em seguida a mistura foi con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (58,0 mg, 16% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 471,3 (M + H)+. Etapa 2 - ácido 2-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]metil]-4-piperidil] acético
[001734] A uma solução de 2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]metil] -4-piperidil]acetato de terc-butila (50,0 mg, 106 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (27,01 mmols, 2 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (50,0 mg, 89% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M+H)+. 1-Metil-3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il] pi- peridina-2,6- diona (Intermediário ACZ)
Etapa 1 - 4-[3-[3-metil-1-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo- benzimidazol-4-il] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001735] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 559 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediá- rio TN) em DMF (10 mL) foi adicionado MeI (119 mg, 839 umol, 52,2 uL) e K2CO3 (154 mg, 1,12 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (2 mL) a 25 °C, em seguida diluída com EA (10 mL) e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 52% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 - 6,83 (m, 3H), 5,48 - 5,35 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 3H), 3,03 (s, 5H), 2,99 - 2,90 (m, 3H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 4H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 537,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 1-Metil-3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4- piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il] piperidina-2,6- diona
[001736] A uma solução de 4-[3-[3-metil-1-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)-2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 155 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 38,9 uL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (70,0 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. Ácido 5-[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário ADA) Etapa 1 - 5-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001737] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (360 mg, 1,60 mmols, CAS# 1224944-77-7) em ACN (25 mL) foi adicionado (3S)-pirrolidin-3-ol (208 mg, 2,39 mmols, CAS #122536-94-1) e DIPEA (412 mg, 3,19 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (440 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 277,2 (M + H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico
[001738] A uma solução de 5-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,45 mmols) em H2O (20 mL) foi adicionado LiOH.H2O (303 mg, 7,24 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 97% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ 11,88 - 11,22 (m, 1H), 8,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,60 - 6,40 (m, 1H), 5,23 - 4,88 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,82 - 3,51 (m, 4H), 2,15 - 1,83 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 249,1 (M+H)+. Ácido 5-(3-Hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário ADB) Etapa 1 - 5-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001739] Uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (300 mg, 1,33 mmols, CAS# 1224944-77-7), azeti- din-3-ol (146 mg, 1,33 mmols, sal de HCl, CAS# 18621-18-6) e DIPEA (516 mg, 3,99 mmols) em CH3CN (10 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 97% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 - 3,87 (m, 2H), 1,77 - 1,74 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(3-Hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[001740] Uma mistura de 5-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (140 mg, 533 umol) e LiOH.H2O (112 mg, 2,67 mmols) em H2O (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, após resfriar para 15°C, a mistura foi acidificada a pH =
6. O resíduo foi purificado por fase reversa rápido (0,1% NH3.H2O) pa- ra fornecer o composto do título (120 mg, 96% de produção) como só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 2H), 3,93 - 3,90 (m, 2H), 1,75 (s, 1H). 1-Metil-3-[3-metil-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ADC) Etapa 1 - N-metil-N-[3-[3-[3-metil-1-(1-metil-2, 6-dioxo-3-piperidil)-2- oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[001741] A uma solução de N-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (260 mg, 532 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de In- termediário PP) e peneiras moleculares de 4Å (40,0 mg) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (88,3 mg, 638 umol), e MeI (75,5 mg, 532 umol, 33,1 uL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 42% de produção) como sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 - 3,38 (m, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 3H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM
(ESI+) m/z 503,3 (M+H)+. Etapa 2 - 1-Metil-3-[3-metil-4-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001742] A uma solução de N-metil-N-[3-[3-[3-metil-1-(1-metil-2, 6- dioxo-3-piperidil)-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (120 mg, 191 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 oC durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (83,8 mg, 99% de produção, HCl) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 403,3 (M+H)+. N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de terc-butila (Intermediário ADD) Etapa 1 - 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001743] A uma solução de 2-(4-piperidil)etanol (2 g, 15,5 mmols, HCl) (CAS# 622-26-4) e NaHCO3 (3,25 g, 38,7 mmols, 1,51 mL) em um solvente misto de ACN (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado CbzCl (3,96 g, 23,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover ACN, em seguida extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1: 1) para fornecer o composto do título (3,50 g, 86% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,09 (m, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 2,88 - 2,71 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,53 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,21 (m, 1H), 1,21 - 1,07 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 264,1 (M+H)+. Etapa 2 - 4-(2-metilsulfoniloxietil)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001744] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de benzila (2 g, 7,59 mmols) em DCM (40 mL) foi TEA (2,31 g, 22,8 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C. Em seguida, MsCl (1,31 g, 11,4 mmols) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (3 mL), em seguida extraída com DCM (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (2,5 g, 96% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 1,77 - 1,62 (m, 5H), 1,24 - 1,11 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etil]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001745] A uma solução de N-metilcarbamato de terc-butila (1,33 g, 10,1 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados NaH (431 mg, 10,8 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C durante 0,5 hr. Em seguida, 4-(2-metilsulfonil oxietil)piperidina-1-carboxilato de benzila (2,3 g, 6,74 mmols) e KI (112 mg, 674 umol) foi adicionado na mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com água (2 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sul- fato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 20:1) para fornecer o composto do título (2,5 g, 99% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,21 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,22 - 3,99 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,67 - 2,65 (m, 3H), 1,66 - 1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 399,2 (M+Na)+. Etapa 4 - N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de terc-butila
[001746] A uma solução de 4-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etil]piperidina-1-carboxilato de benzila (2,50 g, 6,64 mmols) em metanol (30 mL) foram adicionados Pd/C (250 mg, 10% em peso) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgasei- ficada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,6 g, 99% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,25 - 3,23 (m, 2H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60 (dt, J = 2,4, 12,0 Hz, 2H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 2H), 0,92 - 0,82 (m, 1H). 3-[3-Metil-4-[[4-[2-(metilamino)etil]-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ADE)
Etapa 1 - N-[2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]metil]-4- piperidil]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001747] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (200 mg, 696 umol, Intermediário WW) e N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de terc-butila (168 mg, 696 umol, Intermediário ADD) em um solvente misto de THF (5 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados HOAc (41,8 mg, 696 umol, 39,8 uL). A mistu- ra de reação foi agitada a 80 °C durante 1 hr. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para 20 °C, e NaBH(OAc)3 (177 mg, 835 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (180 mg, 50% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,10 - 6,99(m, 2H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 5,28 - 5,21 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 4H), 2,87 - 2,74 (m, 7H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 2H), 1,75 - 1,71 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 - 1,2(m, 4H) LC-EM (ESI+) m/z 514,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[[4-[2-(metilamino)etil]-1-piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001748] A uma solução de N-[2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-
2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (180 mg, 350 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (150 mg, 95% de produção, sal de HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 414,2 (M+H)+. 3-[4-[[4-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil- metil-amino] etil]-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ADF) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]etil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001749] A uma solução de 3-[3-metil-4-[[4-[2-(metilamino)etil]-1- piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (100 mg,
222 umol, HCl, Intermediário ADE) e N-[3-(difluorometil)-1-(4-formil ci- clo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (70,0 mg, 204 umol, In- termediário ABM) em um solvente misto de THF (10 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado TEA (45,0 mg, 444 umol). Em seguida, a mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. After, HOAc (40,0 mg, 666 umol) foi adicionado. 0,5 hr depois, a mistura de reação foi resfriada para -10 °C. Em seguida, NaBH(OAc)3 (47,1 mg, 222 umol) foi adicio- nado e a mistura de reação resultante foi agitada a -10 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 61% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 2H), 6,87 - 6,55 (m, 3H), 5,24 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,14 - 2,95 (m, 5H), 2,95 - 2,82 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,29 - 2,03 (m, 7H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,73 - 1,64 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,31 - 1,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 741,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[[4-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]etil]-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001750] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[2-[1-[[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]etil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]-pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (40 mg, 54,0 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (36 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 741,2 (M+H)+. 2-[4-[(4-Piperazin-1-ilciclo-hexil)amino]quinazolin-6-il]acetonitrila (In-
termediário ADG) Etapa 1 - 4-[4-[[6-(cianometil)quinazolin-4-il]amino]ciclo- hexil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[001751] A uma mistura de 4-[4-[(6-bromoquinazolin-4-il)amino]ciclo- hexil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 611 umol, Inter- mediário ACJ) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (143 mg, 734 umol) em DMSO (2,4 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado (ciclopentil)fosfano de diterc-butila; dicloropaládio; ferro (39,8 mg, 61,1 umol) e KF (142 mg, 2,45 mmols, 57,3 uL). A mistura de reação foi agi- tada a 130 °C durante 12 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (170 mg, 61% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,29 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,47 (s, 4H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,37 - 1,30 (m, 1H). Etapa 2 - 2-[4-[(4-Piperazin-1-ilciclo-hexil)amino]quinazolin-6- il]acetonitrila
[001752] A uma mistura de 4-[4-[[6-(cianometil)quinazolin-4-
il]amino]ciclo-hexil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (160 mg, 355 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (49,2 g, 432 mmols, 32 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (160 mg, 97% de produção, TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 351,3 (M+H)+. 3-Prop-2-inoxipropan-1-ol (Intermediário ADH)
[001753] 3-Bromoprop-1-ina (30,0 g, 201 mmols, 21,7 mL) e propa- no-1,3-diol (30,7 g, 403 mmols, 29,2 mL) foram introduzidos a 0 °C e agitados. Em seguida, NaOH (9,68 g, 242 mmols) foi adicionado à mis- tura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (16,5 g, 71% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H). 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propanal (Intermediário ADI)
Etapa 1 - 3-[4-[3-(3-Hidroxipropóxi)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[001754] A uma mistura de 3-prop-2-inoxipropan-1-ol (675 mg, 5,91 mmols, Intermediário ADH) e 3-(4-bromo-3-metil-2 -oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HP) em DMSO (2 mL) foram adicionados DIPEA (1,91 g, 14,7 mmols, 2,58 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), CuI (56,3 mg, 295 umol) e pe- neiras moleculares de 4Å (50 mg, 2,96 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (650 mg, 59 % de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 5,43 - 5,37 (m, 1H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 372,2 (M+H)+.
Etapa 2 - 3-[4-[3-(3-Hidroxipropóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona
[001755] A uma mistura de 3-[4-[3-(3-hidroxipropóxi)prop-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,62 mmols) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (250 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (250 mg, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob atmosfera de H2 (15 PSI). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (600 mg, 98% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 6H), 2,99 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 376,2 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propanal
[001756] A uma mistura de 3-[4-[3-(3-hidroxipropóxi)propil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (590 mg, 1,57 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (799 mg, 1,89 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (30 mL) e NaHCO3 satura- do (30 mL) a 25 °C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A mistu- ra foi extraída com DCM (2 X 50mL), e em seguida as camadas orgâ- nicas foram separadas e concentradas em vácuo para fornecer o com- posto do título (586 mg, 99% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 374,2 (M+H)+.
4-[(4-Oxociclo-hexil)amino]quinazolina-6-carbonitrila (Intermediário ADJ) Etapa 1 - 4-[(6-Bromoquinazolin-4-il)amino]ciclo-hexanol
[001757] Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-quinazolina (2,11 g, 8,68 mmols, CAS# 38267-96-8), 4-aminociclo-hexanol (1,00 g, 8,68 mmols, CAS# 40525-78-8) e Cs2CO3 (5,66 g, 17,4 mmols) em ACN (30,0 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com água e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,40 g, 50% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,73 dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[(4-Hidroxiciclo-hexil)amino]quinazolina-6-carbonitrila
[001758] Uma mistura de 4-[(6-bromoquinazolin-4-il)amino]ciclo- hexanol (2,00 g, 6,21 mmols), Zn(CN)2 (1,46 g, 12,4 mmols), Pd(PPh3)4 (717 mg, 620 umol) em DMF (15,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 16 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (10 mL), e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com água e concentrada em vácuo para for-
necer um composto (1,67 g, 100 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 1H), 3,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,60 (m, 4H), 1,59 - 1,46 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[(4-Oxociclo-hexil)amino]quinazolina-6-carbonitrila
[001759] A uma solução de 4-[(4-hidroxiciclo-hexil)amino]quinazolina- 6-carbonitrila (200 mg, 745 umol) em DCM (10,0 mL) foi adicionado Dess-Martin (632 mg, 1,49 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de saturado Na2S2O3 (1 mL) e NaHCO3 (1 mL), em seguida diluída com água (5 mL) e extraída com EA (2 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 30 mL), secada sobre Na2SO4, as camadas orgânicas foram concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 70 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 6,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 - 4,68 (m, 1H), 2,66 - 2,46 (m, 6H), 1,98 - 1,87 (m, 2H). 4-(3-prop-2-inoxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Inter- mediário ADK)
O Boc Boc N EtO O N LAH HO KOH, THF EtO O THF Boc Br Boc
N N HO O NaH, THF O O
ADK Etapa 1 - 4-(3-etóxi-3-oxo-propóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[001760] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (10 g, 49,7 mmols) (CAS# 109384-19-2) em THF (20 mL) foram adicionados KOH (320 mg, 4,97 mmols, 87%) e prop-2-enoato de etila (15 g, 149 mmols, 16,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF, em seguida água (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 10: 1) para fornecer o composto do título (6,00 g, 40% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 4-(3-hidroxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001761] Uma solução de 4-(3-etóxi-3-oxo-propóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,9 g, 12,9 mmols) em THF (30 mL) foi res- friada para 0 °C. Subsequentemente, LAH (540 mg, 14,2 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com uma solução de 15% NaOH (1 mL) e sulfato de sódio anidroso foi adicionado. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,00 g, 89% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,82 - 3,71 (m, 4H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,85 (quin, J = 5,6 Hz, 4H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 3 - 4-(3-prop-2-inoxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[001762] A uma solução de 4-(3-hidroxipropóxi)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (3 g, 11,6 mmols) em THF (20 mL) foi resfria- da para 0 °C, em seguida NaH (555 mg, 13,8 mmols, 60% de disper- são em óleo mineral) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr.
Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (2,58 g, 17,3 mmols) foi adicionado.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 12 hrs.
Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (1 mL), e diluída com acetato de etila (100 mL). As camadas or- gânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre com sul- fato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 20:1) para for- necer o composto do título (2,3 g, 67% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,44 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ADL)
Etapa 1 - 4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop-2- inóxi]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001763] 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP), 4-(3-prop-2- inoxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,36 mmols, Intermediário ADK), Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), CuI (28,1 mg, 147 umol), DIPEA (1,91 g, 14,7 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (200 mg) em DMSO (2 mL) foi desgaseificada e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com acetato de etila (3 X 50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (780 mg, 76% de pro- dução) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H),
7,10 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,82 - 2,60 (m, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,71 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 3H), 1,38 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 577,2 (M+Na)+. Etapa 2 - 4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001764] A uma solução de 4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,26 mmols) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (0,1 g, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (0,1 g, 10% em peso). A sus- pensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas ve- zes. A mistura foi agitada sob (15 psi) a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (500 mg, 71% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 5,29 - 5,18 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 - 3,47 (m, 6H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,06 - 3,01 (m, 2H), 3,00 - 2,73 (m, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 6H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 559,4 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-[3-(4- piperidilóxi)propóxi]propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[001765] A uma solução de 4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (500 mg, 894 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (440 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 459,2 (M+H)+. Cloreto de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonila (Intermediário ADM)
[001766] A uma solução de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (200 mg, 1,23 mmols, CAS# 25940-35-6) e DMF (8,96 mg, 123 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado (COCl)2 (311 mg, 2,45 mmols). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 2 dias. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (200 mg, 90% de produção) como um pó cinza. N-[2-(5-metil-2-piridil)-5-(4-piperidil)pirazol-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3- carboxamida (Intermediário ADN) Etapa 1 - 4-[5-amino-1-(5-metil-2-piridil)pirazol-3-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001767] A uma solução de (5-metil-2-piridil)hidrazina (488 mg, 3,96 mmols, CAS# 4931-01-5) e 4-(2-cianoacetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,96 mmols, CAS# 660406-84-8) em EtOH (8 mL) foi adicionado HCl (12 M, 33,0 uL). A mistura de reação foi agitada a 80
°C durante 6 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (1,00 g, 71% de produção) as yellow powder. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,97 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,74 (m, 2H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 358,1 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[1-(5-metil-2-piridil)-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol -3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001768] A uma solução de 4-[5-amino-1-(5-metil-2-piridil)pirazol-3- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (295 mg, 826 umol) em THF (4 mL) foi adicionado NaH (132 mg, 3,30 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. Após 0,5 hr, cloreto de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonila (150 mg, 826 umol, Intermediário ADM) foi adicionado na mistura acima e a mistura de reação foi agitada 20 °C durante 17 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (20 mL), extraída com EA (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 53% de produção) como um pó vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 9,38 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,89 - 7,78 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 3,00 - 2,77 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Etapa 3 - N-[2-(5-metil-2-piridil)-5-(4-piperidil)pirazol-3-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxamida
[001769] A uma solução de 4-[1-(5-metil-2-piridil)-5-(pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonilamino) pirazol-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 438 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado
HCl/dioxano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (190 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um pó vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 403,2 (M+H)+. 4-[1-(Ciclopropilmetil)indazol-5-il]benzaldeído (Intermediário ADO) Etapa 1: 5-bromo-2-(ciclopropilmetil) indazol, 5-bromo-1- (ciclopropilmetil) indazol
[001770] A uma solução de 5-bromo-1H-indazol (40 g, 203 mmols) e bromometilciclopropano (82,2 g, 609 mmols) em ACN (500 mL) foi adi- cionado K2CO3 (84,1 g, 609 mmols) e TBAI (7,50 g, 20,3 mmols). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 12 hrs. A mistura de re- ação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=40/1) para fornecer o composto do título 5-bromo-2- (ciclopropilmetil) indazol (25 g, 48% de produção) como um óleo ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 251,0 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,61 - 0,52 (m, 2H), 0,47 - 0,40 (m, 2H). Etapa 2: 1-(ciclopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) indazol
[001771] Uma mistura de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)indazole (10 g,
39,8 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1,3,2-dioxaborolane (20,2 g, 79,6 mmols), KOAc (11,7 g, 119 mmols), e Pd(dppf)Cl2 (1,46 g, 1,99 mmols) em DMSO (100 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes e em seguida a mistura foi agitada a 85 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EA (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 600 mL (200 mL x 3), secada sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=50/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (10 g, 76% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 299,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CClD3) δ = 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H), 0,60 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,38 (m, 2H). Etapa 3: 4-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5-il]benzaldeído
[001772] Uma mistura de 1-(ciclopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (4 g, 13,4 mmols), 4-bromobenzaldeído (3,72 g, 20,1 mmols), Cs2CO3 (2 M, 20,12 mL), e Pd(dppf)Cl2 (490 mg, 670 umol) em dioxano (40 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes e em seguida a mistura foi agitada a 85 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=50/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (2,8 g, 58% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 276,9 (M+H)+. 3-(2-Oxo-6-(3-(piperidin-4-ilóxi)propil)benzo[d]oxazol-3(2H)- il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ADP)
Etapa 1 - 4-((3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]oxazol-6-il) prop-2-in-1-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001773] Uma mistura de 4-prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg, 1,84 mmols, Intermediário TM), 3-(6-bromo-2-oxo- 1,3-benzoxazol-3-il)piperidina-2,6-diona (460 mg, 1,41 mmols, Inter- mediário OZ), Pd(PPh3)2Cl2 (99,3 mg, 141 umol), CsF (860 mg, 5,66 mmols), CuI (26,9 mg, 141 umol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em DMF (5 mL) foi agitada a 80 °C durante 12 horas sob atmosfe- ra de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 47% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 11H). Etapa 2 - 4-(3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-
hidrobenzo[d]oxazol-6-il) propóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001774] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3- benzoxazol-6-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (324 mg, 670 umol) em THF (8 mL) foram adicionados Pd/C (150 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2 (150 mg, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (326 mg, 95% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 5H), 1,47 (s, 9H). LC- EM (ESI+) m/z 388,2 (M-100) +. Etapa 3 - cloridrato de 3-(2-Oxo-6-(3-(piperidin-4- ilóxi)propil)benzo[d]oxazol-3(2H)-il)piperidina-2,6-diona
[001775] Uma mistura de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-1,3- benzoxazol-6-il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (326 mg, 669 umol) e HCl/dioxano (4 M, 8 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 86% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 9,04 - 8,68 (m, 2H), 7,29 - 6,99 (m, 3H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,65 (m, 3H), 1,94 - 1,64 (m, 6H). N-[3-(2-aminoetóxi)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermedi- ário ADQ)
Etapa 1 - 2-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propóxi]acetate de etila
[001776] A uma mistura de N-(3-hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (4,50 g, 23,8 mmols, CAS# 98642-44-5) e Rh(OAc)2 (525 mg, 2,38 mmols) em DCM (15,0 mL) foi adicionada uma solução de 2- diazoacetato de etila (4,07 g, 35,6 mmols) em DCM (15,0 mL), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica- gel (PE: EA= 8: 1) para fornecer o composto do título (6,00 g, 91 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 - 4,09 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - N-[3-(2-hidroxietóxi)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001777] A uma mistura de LiAlH4 (496,2 mg, 13,1 mmols) em THF (5,00 mL) foi adicionada uma solução de 2-[3- [tertbutoxicarbonil(metil)amino]propóxi]acetato de etila (3,00 g, 10,9 mmols,) em THF (5,00 mL) a 0 °C, em seguida a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL) a 0 °C, e secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,11 g, 83% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,54 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 4H), 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 3 - metanossulfonato de 2-[3-[Terc- butoxicarbonil(metil)amino]propóxi]etila
[001778] A uma solução de N-[3-(2-hidroxietóxi)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (1,50 g, 6,43 mmols,) e TEA (1,95 g, 19,3 mmols) em DCM (10,0 mL) foi adicionado MsCl (1,25 g, 10,9 mmols, 845 uL) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (2 mL), e em seguida lavada com água (3 X 10 mL) e salmoura (3 X 10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 89% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,33 - 4,27 (m, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Etapa 4 - N-[3-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi]propil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[001779] A uma solução de metanossulfonato de 2-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propóxi]etila (1,50 g, 4,82 mmols) em DMF (30,0 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (1,34 g, 7,23 mmols). A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL), em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com sal- moura (2 X 30 mL) e secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,70 g, 97 % de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,71 - 7,21 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Etapa 5 - N-[3-(2-aminoetóxi)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001780] A uma solução de N-[3-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,76 mmols) em EtOH (15,0 mL) foi adicionado N2H4•H2O (690 mg, 13,8 mmols, 670 uL, 98%), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado em vá- cuo para fornecer o composto do título (540 mg, 84 % de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,49 - 3,41 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 5H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (d, J = 1,6 Hz, 2H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[3- (metilamino)propóxi]etilamino]isoindoline-1,3-diona (Intermediário ADR)
Etapa 1 - N-[3-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]propil] -N-metil-carbamato de terc-butila
[001781] A uma mistura de N-[3-(2-aminoetóxi)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (100 mg, 430 umol, Intermediário ADQ) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (118 mg, 430 umol, Intermediário R) em DMSO (10,0 mL) foi adicionado DIPEA (278 mg, 2,15 mmols, 375 uL) .A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10,0 mL), e em seguida diluída com EA (10 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 61% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 - 6,50 (m, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 4H), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,68 (m, 6H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[3- (metilamino)propóxi]etilamino]isoindolina-1,3-diona
[001782] A uma solução de N-[3-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino]etóxi]propil]-N-metilcarbamato de terc-butila (120 mg, 245 umol) em DCM (6,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 6,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 95 % de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 389,1 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindoline-4-carbaldeído (Interme- diário ADS) Legendas: dioxano - lutidina Etapa 1 - 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-vinil-isoindolina-1, 3-diona
[001783] A uma solução de 4-bromo-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (2,00 g, 5,93 mmols, Intermediário FT) e hidreto de potássio; trifluoro(vinil)boro (2,38 g, 17,8 mmols) em dioxa- no (20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (434 mg, 593 umol) e Cs2CO3 (3,87 g, 11,9mmols). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 20 hrs. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vá-
cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (THF) para fornecer o composto (1,09 g, 65% de produção) como sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,63 (m, 1H), 6,23 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 285,1 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolina-4-carbaldeído
[001784] Uma mistura de 2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-4-vinil-isoindolina- 1, 3-diona (200 mg, 704 umol), NaIO4 (602 mg, 2,81mmols, 156 uL), OsO4 (5,37 mg, 21,1 umol, 1,10 uL) e 2,6-lutidina (151 mg, 1,41mmols, 164 uL) em um solvente misto de dioxano (3 mL) e H2O (3 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por NaS2SO3 sat. aq. (3 mL). A fase aquosa foi extra- ída com DCM (2 X 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 10mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto (60,0 mg, 25% de produção) foi obtido como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 3,6, 7,2 Hz, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,13 - 2,09 (m, 1H). 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil] metil] isoindoli- na-1, 3-diona (Intermediário ADT)
Etapa 1 - N-[1-[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1, 3-dioxo-isoindolin-4-il] me- til]-4-piperidil]- N-metil-carbamato de terc-butila
[001785] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolina-4-carbaldeído (44,7 mg, 133 umol, Intermediário ADS) e N- metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc-butila (28,5 mg, 133 umol, CAS# 108612-54-0) em um solvente misto de THF (1,5 mL) e DMF (1,5 mL) foi adicionado HOAc (15,9 mg, 265 umol). Após 30 min, NaBH(OAc)3 (42,2 mg, 199 umol) foi adicionado, em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. A mistura de reação foi extinta com água (0,5 ml) e concentrada em vácuo para fornecer o composto (40,0 mg, 49% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 - 11,09 (m, 1H), 7,99 - 7,77 (m, 3H), 5,13 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,87 - 3,62 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,52 - 2,00 (m, 2H), 2,17 - 2,00 (m, 3H), 1,78 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 7H). LC-EM (ESI+) m/z 485,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)-1-piperidil] metil] isoindolina-1, 3-diona
[001786] A uma solução de N-[1-[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1, 3-dioxo- isoindolin-4-il] metil]- 4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (40,0 mg, 82,5 umol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 hrs. A mistura de rea- ção foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto (30,0 mg, 86% de produção, HCl) como sólido marrom. LC- EM (ESI+) m/z 385,2 (M+H)+. 4-(4-aminobutóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (Intermediário ADU) Etapa 1 - N-[4-(4-piridilóxi)butil]carbamato de terc-butila
[001787] A uma solução de N-(4-hidroxibutil)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,59 mmols, CAS# 75178-87-9), piridin-4-ol (226 mg, 2,38 mmols, CAS# 626-64-2) e PPh3 (623 mg, 2,38 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado DIAD (480 mg, 2,38 mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 50 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com EA (30 mL), lavada com H2O (3 X 15 mL), salmoura (2 X 20 mL) secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo. A mistura foi purificada por fase reversa: (0,1% FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 71% de produção) como óleo amarelo. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 - 3,11 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
Etapa 2 - N-[4-(4-piperidilóxi)butil]carbamato de terc-butila
[001788] A uma solução de N-[4-(4-piridilóxi)butil]carbamato de terc- butila (300 mg, 1,13 mmols) em EtOH (10,0 mL) foram adicionados HCl/dioxano (4,00 M, 281 uL) e PtO2 (255 mg, 1,13 mmols). A mistura foi agitada a 40 °C durante 16 hrs sob H2 (50 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (260 mg, 74% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,47 - 4,26 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 4H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 4H), 1,59 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 3 - 4-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila
[001789] A uma solução de N-[4-(4-piperidilóxi)butil]carbamato de terc-butila (260 mg, 841 umol, HCl), K2CO3 (581 mg, 4,21 mmols) em H2O (6 mL) e THF (6 mL) foi adicionado CbzCl (172 mg, 1,01 mmols) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), extraída com EA (2 X 20 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura foi purificada por coluna em sílica-gel (PE: EA=5: 1) para fornecer o composto do título (90 mg, 26% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,30 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 3H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 6H), 1,46 (s, 9H). Etapa 4 - 4-(4-aminobutóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila
[001790] A uma solução de 4-[4-(terc- butoxicarbonilamino)butóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (90,0 mg, 221 umol) em DCM (1,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 1,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título
(70 mg, 92% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 307,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(4-piperidilóxi)butilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário ADV) Etapa 1 - 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]butóxi]piperidina -1-carboxilato de benzila
[001791] A uma solução de 4-(4-aminobutóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (70,0 mg, 204 umol, HCl, Intermediário ADU), 2-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (47,0 mg, 170 umol, Interme- diário R) em DMSO (3,00 mL) foi adicionado DIPEA (109 mg, 850 umol). A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (15 mL), extraída com EA (3 X 15 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 X 15 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer o composto do título (80 mg, 83% de produção) como sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 563,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(4- piperidilóxi)butilamino]isoindolina-1,3-diona
[001792] A uma solução de 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]butóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (60 mg,
106 umol) em THF (6 mL) foi adicionado HBr (8,94 g, 36,4 mmols, 6,00 mL, 33% em peso em solução de ácido acético), e a mistura foi agita- da a 15 °C durante 6 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por fase reversa: (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (30 mg, 65% de produção) como sólido ama- relo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 - 6,52 (m, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 3,56 - 3,54 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,69 - 1,64 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. N,N-dibenzil-2-fluoro-3-(2-(prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)propan-1-amina (In- termediário ADW) Etapa 1 - 2-(3-(dibenzilamino)-2-fluoropropóxi)acetato de etila
[001793] À solução de 3-(dibenzilamino)-2-fluoro-propan-1-ol (3,00 g, 11,0 mmols, Intermediário AH) e [Rh(OAc)2]2 (121 mg, 549 umol) em DCM (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2- diazoacetato de etila (1,88 g, 16,5 mmols) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 18 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Éter de petró- leo/acetato de etila=10/1) para fornecer o composto do título (3,00 g,
76% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,24 (m, 10H), 4,92 - 4,71 (m, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09(d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 6H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 360,2 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(3-(Dibenzilamino)-2-fluoropropóxi)etanol
[001794] A uma solução de 2-[3-(dibenzilamino)-2-fluoro- propóxi]acetato de etila (3,00 g, 8,35 mmols) em THF (60 mL) foi adici- onado LiAlH4 (380 mg, 10,0 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (0,5 mL) e NaOH aquoso (0,5 mL, 15% em H2O) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi extraída com EA (3 X 10 mL), a fase orgânica foi filtrada, o filtrado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (2,40 g, 91% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,23 (m, 10H), 4,86 - 4,66 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 6H), 3,63 - 3,61 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 1H). Etapa 3 - N,N-dibenzil-2-fluoro-3-(2-(prop-2-in-1-ilóxi)etóxi)propan-1- amina
[001795] A uma solução de 2-[3-(dibenzilamino)-2-fluoro- propóxi]etanol (2,40 g, 7,56 mmols), 3-bromoprop-1-ina (1,08 g, 9,07 mmols) e TBAI (419 mg, 1,13 mmols) em THF (60 mL) foram adiciona- dos NaH (605 mg, 15,1 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 12 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel (éter de petróleo/acetato de etila=10/1) para fornecer o com- posto do título (2,40 g, 89% de produção). LC-EM (ESI+) m/z 356,2
(M+H)+. 3-(5-(3-(2-(3-Amino-2-fluoropropóxi)etóxi)propil)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ADX) Etapa 1 - 3-(5-(3-(2-(3-(Dibenzilamino)-2-fluoropropóxi)etóxi)prop-1-in- 1-il)-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona
[001796] Uma mistura de N,N-dibenzil-2-fluoro-3-(2-prop-2- inoxietóxi)propan-1-amina (1,58 g, 4,44 mmols, Intermediário ADW), 3- (5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HN), Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmols), CuI (56,3 mg, 296 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (208 mg, 296 umol) e peneiras mo- leculares de 4Å (10 mg) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi dilu- ída com acetato de etila (60 mL). A mistura foi lavada com água (2 X
30 mL), secada sobre Na2SO4, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de FA) para fornecer o composto do título (560 mg, 31% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 8H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,4, 12,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 6H), 3,64 - 3,62 (m, 1H), 3,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,65 (m, 4H), 2,30 - 2,19 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 613,4 (M+H) +. Etapa 2 - 3-(5-(3-(2-(3-Amino-2-fluoropropóxi)etóxi)propil)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[001797] Uma mistura de 3-[5-[3-[2-[3-(dibenzilamino)-2-fluoro- propóxi]etóxi]prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (50,0 mg, 81,6 umol), Pd/C (25,0 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (25 mg, 10% em peso) em um solvente misto de i-PrOH (1 mL) e THF (0,5 mL) foi agitada a 30 °C durante 36 horas sob H2 (50 psi) atmosphere. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 90% de produção) como óleo amarelado. LC-EM (ESI+) m/z 437,2 (M+H) +. N-[6-(metilamino)hexil]carbamato de terc-butila (Intermediário ADY) Etapa 1 - metanossulfonato de 6-(terc-butoxicarbonilamino)hexila
[001798] A uma solução de N-(6-hidroxihexil)carbamato de terc-butila (3,00 g, 13,8 mmols, CAS# 75937-12-1) e TEA (4,19 g, 41,4 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (2,37 g, 20,7 mmols) a 0 °C, a mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi lavada com H2O (2 X 30 mL) e lavada com salmoura (2 X 20 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (4 g, 98% de pro- dução) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,53 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45 - 1,28 (m, 4H). Etapa 2 - N-[6-(metilamino)hexil]carbamato de terc-butila
[001799] A uma solução de metanossulfonato de 6-(terc- butoxicarbonilamino)hexila (1,50 g, 5,08 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionado MeNH2 (10,5 g, 101 mmols, solução a 30%). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (EA: MeOH = 5: 1) para fornecer o composto do título (1 g, 85% de produ- ção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 11H), 1,31 - 1,20 (m, 4H). N-[1-[4-[[6-amino-hexil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida (Intermediário ADZ)
N N
O N O Boc
O N NH N PW
F BocHN F
NH NaBH(OAc)3, TEA, HOAc, DMF/THF
ADY N
N BocHN O N N Boc HCl/dioxane
O N NH N DCM F F N
N H2N O N H
N O N NH N F F
ADZ Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[6-(terc-butoxicarbonilamino) hexil-metil-amino] metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001800] A uma solução de N-[6-(metilamino)hexil]carbamato de terc- butila (51,2 mg, 222 umol, Intermediário ADY), N-(ciclopropilmetil)-N- [4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (100 mg, 171 umol, Intermediário PW) em um solvente misto de DMF (1,00 mL) e THF (4,00 mL) foram adicionados HOAc (30,8 mg, 513 umol) a -10 °C, a mistura foi agitada a -10 °C durante 0,5 hr, em seguida NaBH(OAc)3 (72,5 mg, 342 umol) foi adicionado, a mistura foi agitada a -10 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (15 mL) e ex- traída com EA (2 X 15 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 15 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (130 mg, 95% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,62 - 8,58 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,01 (m, 1H), 6,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 1H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,68 - 2,66 (m, 1H), 2,53 - 2,52 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 8H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 - 1,34 (m, 11H), 1,31 - 1,21 (m, 4H), 1,20 - 1,11 (m, 4H), 0,44 - 0,38 (m, 2H), 0,27 - 0,22 (m, 2H). Etapa 2 - N-[1-[4-[[6-amino-hexil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida
[001801] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[6-(terc- butoxicarbonilamino)hexil-metil-amino]metil] ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (120 mg, 150 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 3,00 mL), e a mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (90 mg, 94% de produ- ção, sal de HCl) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 1H), 7,34 - 7,04 (m, 2H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,86 (m, 3H), 2,83 - 2,73 (m, 5H), 2,14 - 2,02 (m, 3H), 1,99 - 1,78 (m, 4H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 4H), 1,26 - 1,08 (m, 3H), 0,60 - 0,53 (m, 2H), 0,36 - 0,30 (m, 2H). 4-[3-(metilamino)propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Interme- diário AEA)
Etapa 1 - 4-(3-metilsulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[001802] A uma solução de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,00 g, 12,3 mmols, CAS# 156185-63-6) e TEA (2,49 g, 24,6 mmols) em DCM (30,0 mL) foi adicionado MsCl (2,12 g, 18,4 mmols) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL), em seguida dilu- ída com água (30 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 X 50 mL), se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (3,51 g, 88 % de produção) como óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 - 3,95 (m 2H), 3,00 (s, 3H), 2,67 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,65 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,42 - 1,29 (m, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[3-(metilamino)propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001803] A uma solução de 4-(3-metilsulfoniloxipropil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,11 mmols) em EtOH (20,0 mL) foi adicionada solução de metilamina (1,61 g, 15,5 mmols, 30% em peso em solução de etanol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (797 mg, 99 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,65 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,41 - 1,35 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 1,02 (m, 2H). 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[metil-[3- (4-piperidil)propil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AEB)
Etapa 1 - 4-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil] oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001804] A uma solução de 4-[3-(metilamino)propil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (43,8 mg, 171 umol, Intermediário AEA) em um solvente misto de THF (2,00 mL) e DMF (2,00 mL) foi adicionado N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (100 mg, 171 umol, Intermediário PW) e HOAc (20,5 mg, 342 umol) foram adicionados a -10 °C, e a mistura foi agitada a -10 °C durante 0,5 hr. NaBH(OAc)3 (54,4 mg, 256 umol) foi em seguida adicionado, em seguida a mistura foi agitada a -10 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL), e em seguida con-
centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (110 mg, 77 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 2H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 3H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 1,57 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,31 - 1,17 (m, 5H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,34 - 0,22 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [[metil-[3- (4-piperidil)propil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[001805] A uma solução de 4-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino] -4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 60,6 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 625,5 (M+H)+. 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[metil-[3- (4-piperidil)propil]carbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AEC)
Etapa 1 - 4-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil] oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarbonil]-metil-amino]propil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[001806] A uma solução de 4-[3-(metilamino)propil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (42,6 mg, 166 umol, Intermediário AEA) e ácido 4-[4-[[2-[2-[tertbutoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxílico (100 mg, 166 umol, Intermediário QT) em DMF (1,00 mL) foram adicionados HATU (75,9 mg, 199 umol) e DIPEA (64,5 mg, 499 umol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi-
cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (100 mg, 71 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,36 - 6,96 (m, 1H), 4,36 - 4,20 (m, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,25 (J = 7,2 Hz, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,92 - 1,72 (m, 4H), 1,67 - 1,54 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,24 - 1,08 (m, 3H), 1,03 - 0,85 (m, 2H), 0,48 - 0,35 (m, 2H), 0,29 - 0,16 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [metil-[3- (4-piperidil)propil]carbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[001807] A uma solução de 4-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino] -4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarbonil]-metil- amino]propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 59,6 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 639,4 (M+H)+. 2-[2-[2-(1-Adamantilóxi)etóxi]etóxi]-N-metil-etanamina (Intermediário AED)
Etapa 1 - 2-[2-[2-(1-Adamantilóxi)etóxi]etóxi]etanol
[001808] Uma solução de 1-bromoadamantano (1,00 g, 4,65 mmols, CAS# 102938-79-4) e TEA (1,41 g, 14,0 mmols, CAS# 112-27-6) in 2- [2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etanol (20,9 g, 139 mmols,) foi aquecida a 110 °C durante 20 hrs. Na conclusão, a mistura foi resfriada para tempera- tura ambiente, diluída com DCM (80 mL) e água (80 mL), e separada. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N (80 ml), em seguida la- vada com salmoura (50 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,05 g, 79% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 3,78 - 3,55 (m, 12H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 6H), 1,69 - 1,54 (m, 6H). Etapa 2 - metanossulfonato de 2-[2-[2-(1-Adamantilóxi)etóxi]etóxi]etila
[001809] A uma solução de 2-[2-[2-(1-adamantilóxi)etóxi]etóxi]etanol (500 mg, 1,76 mmols) e TEA (534 mg, 5,27 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado MsCl (242 mg, 2,11 mmols). A mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (30 mL), e extraída com DCM (2 X 30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (480 mg, 75% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3-d) δ 4,42 - 4,36 (m, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,68 - 3,66 (m, 4H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,20 -2,10 (m, 3H), 1,77 - 1,70 (m, 6H), 1,68 - 1,55 (m, 6H). Etapa 3 - N-[2-[2-[2-(1-adamantilóxi)etóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001810] A uma solução de N-metilcarbamato de terc-butila (130 mg, 993 umol) em DMF (5 mL) foram adicionados NaH (99,3 mg, 2,48 mmols, 60% de dispersão em óleo) a 0 °C. Trinta minutos depois, me- tanossulfonato de 2-[2-[2-(1-adamantylóxi)etóxi]etóxi]etila (360 mg, 993 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (30 mL), e extraída com EA (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lava- da com salmoura (50 mL), concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (SiO2) para fornecer o composto do título (250 mg, 63% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 3,68 - 3,57 (m, 10H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,20 -2,10 (m, 3H), 1,78 - 1,74 (m, 6H), 1,68 - 1,59 (m, 6H), 1,46 (s, 9H). Etapa 4 - 2-[2-[2-(1-Adamantilóxi)etóxi]etóxi]-N-metil-ethanamina
[001811] A uma solução de N-[2-[2-[2-(1- adamantylóxi)etóxi]etóxi]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (300 mg, 755 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (5 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um pó branco. LC-EM (ESI+) m/z 298,2 (M+H)+. ácido 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AEE)
Etapa 1 - 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001812] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7), (2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolina (153 mg, 1,33 mmols, CAS# 6485-55-8) em ACN (6,00 mL) foi adicionado DIPEA (458 mg, 3,55 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com H2O (3 mL), filtrado e o sólido foi secado em vácuo para fornecer o composto do título (230 mg, 85% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,24 (m, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 305,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001813] A uma solução de 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (230 mg, 755 umol) em um solvente misto de MeOH (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (158 mg, 3,78 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (5 mL), a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH = 5. A mistura foi filtrada e o sólido foi secado em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 67% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H),
8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,32 (m, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). ácido 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AEF) Etapa 1 - 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001814] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7) e (2R,6R)-2,6-dimetilmorfolina (112 mg, 975 umol l, CAS# 171753-74-5) em ACN (5,00 mL) foi adicionado DIPEA (343 mg, 2,66 mmols). A mis- tura foi agitada a 60 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo, em seguida diluída com água (5 mL) e extraída com EA (2 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4 e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (230 mg, 85 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,17 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 4,00 - 3,77 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 6,4, 13,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 2 - ácido 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001815] A uma solução de 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carboxilato de etila (100 mg, 328 umol) em um solvente misto de MeOH (2,00 mL) e H2O (0,50 mL) foi adicio-
nado LiOH.H2O (41,3 mg, 985 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (1 mL), concentrada em vácuo para remover MeOH. Em seguida, a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH=5. A fase aquosa foi extraída com EA (3 X 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (70,0 mg, 77 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,66 - 9,75 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Ácido 5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário AEG) Etapa 1 - 5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3 -carboxilato de etila
[001816] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7) e (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano (131 mg, 1,33 mmols, CAS# 279-33-4) em ACN (6 mL) foi adicionado DIPEA (458 mg, 3,55 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (210 mg, 82% de produ- ção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,87 - 6,31 (m, 1H), 5,25 - 4,92 (m, 1H), 4,24
- 4,14 (m, 3H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,35 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 289,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[001817] A uma solução de 5-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (210 mg, 728 umol) em um solvente misto de MeOH (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (152 mg, 3,64 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (10 mL) e acidificada com solução de HCl a 1N até o pH = 3. Em seguida, a mistura foi ex- traída com EA (5 X 20 mL), as camadas orgânicas combinadas seca- das sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (170 mg, 89% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,00 - 6,23 (m, 1H), 5,23 - 4,94 (m, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 2H), 2,01 - 1,85 (m, 2H). Ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário AEH) Etapa 1 - 5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina -3-carboxilato de etila
[001818] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7) e
(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano (144 mg, 1,06 mmols, sal de HCl, CAS# 661470-56-0) em ACN (5,00 mL) foram adicionados DIPEA (343 mg, 2,66 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, em se- guida diluída com água (5 mL) e extraída com EA (2 X 10 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secada sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 70 % de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 - 8,18 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 - 3,87 (m, 2H), 3,75 - 3,38 (m, 2H), 2,09 - 1,90 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[001819] A uma solução de 5-[(1R, 4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (150 mg, 520 umol) em MeOH (10,0 mL) e H2O (2,00 mL) foi adi- cionado LiOH.H2O (43,6 mg, 1,04 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (1 mL), e concentrada em vácuo para remover MeOH. Em segui- da, a mistura foi acidificada com HCl (1 N) até o pH = 5. A fase aquosa foi extraída com EA (3 X 5 mL). A camada orgânica combinada foi la- vada com salmoura (2 X 10 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (135 mg, 99 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,31 - 9,30 (m, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,44 - 6,12 (m, 1H), 5,29 - 4,58 (m, 2H), 4,00 - 3,85 (m, 2H), 3,77 - 3,49 (m, 2H), 2,20 - 1,97 (m, 2H). 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário AEI)
Etapa 1 - 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001820] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (10,0 g, 49,6 mmols) e TEA (7,54 g, 74,5 mmols) em diclorome- tano (100 mL) foi adicionado MsCl (6,83 g, 59,6 mmols) a 0 °C. A mis- tura de reação foi agitada a 0 - 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com diclo- rometano (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com aq. citric acid (2 N) (30 mL), bicarbonato saturado (2 x 30 mL), e salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi em seguida seca- da sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (13,6 g, , 97% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,95 - 4,83 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 3,37 - 3,25 (m, 2H), 3,07 - 3,01 (m, 3H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 9H). Etapa 2 - 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001821] Uma mistura de 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,00 g, 25,0 mmols), 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (2,92 g, 17,9 mmols, Intermediário HS), K2CO3 (7,42 g, 53,7 mmols) e 18-Coroa-6 (473 mg, 1,79 mmols) em DMF (80 mL) foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 4: 1) para fornecer o composto do título (3,50 g, 42% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Etapa 3 - 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001822] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,50 g, 11,9 mmols) em MeOH (50 mL) foram adicionados Pd/C (0,500 g, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 2 horas sob hidrogênio (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (5,00 g, 99% de produ- ção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,83 - 6,49 (m, 1H), 4,33- 4,16 (m, 2H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina -3-carboxamida (Intermediário AEJ)
Etapa 1 - 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de triazolo[4,5-b]piridin-3-ila
[001823] A uma solução de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico ácido (2,5 g, 10,1 mmols, Intermediário ABB) em DMF (15 mL) foram adicionados DIPEA (3,90 g, 30,2 mmols, 5,26 mL) e HATU (4,60 g, 12,0 mmols), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 30 mins. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (50 mL), e um sólido branco foi precipitado da solução. Em seguida, a mistura foi fil- trada e a massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o compos- to do título (3,1 g, 84% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 367,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil) amino] pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001824] Uma solução de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de triazolo[4,5-b]piridin-3-ila (3,1 g, 8,46 mmols) e 4-[4- amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,68 g, 8,46 mmols, Intermediário AEI) em DMF (50 mL), a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (150 mL), e um sólido branco foi precipi- tado da solução. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,1 g, 88% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,59 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,09 (m, 3H), 3,90 - 3,82 (m, 4H), 3,81 - 3,77 (m, 4H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 3 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carboxamida
[001825] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil)amino]pirazol-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 2,01 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5,00 mL), a mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (900 mg, 92% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 447,1 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-[1-[2-(4-piperidil)etil]-4-piperidil]pirazol-4-il]-5- morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AEK) Etapa 1 - 4-[2-[4-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]-1-piperidil]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001826] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol- 4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 414 umol, HCl, Intermediário AEJ) em DMF (3 mL) e THF (6 mL) foram adi- cionados TEA (41,9 mg, 414 umol, 57,6 uL), a mistura foi agitada a 20 °C durante 15 mins, em seguida 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (94,1 mg, 414 umol, CAS# 142374-19-4) e HOAc (49,7 mg, 828 umol, 47,3 uL) foram adicionados à mistura, a mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 30 mins. Em seguida, NaBH(OAc)3 (131 mg, 621 umol ) foi adicionado à mistura, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (210 mg, 77% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 1H), 3,90 (d, J = 12,4Hz, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,67 (m, 4H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 - 1,85 (m, 6H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 11H), 1,06 - 0,91 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 658,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[1-[2-(4-piperidil)etil]-4-piperidil]pirazol- 4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001827] A uma solução de 4-[2-[4-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]-1- piperidil]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 304 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,00 mL), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 mins. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 558,5 (M+H)+.
2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1-[2-(4- piperidil)etil]-4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (Intermediário AEL) Etapa 1 - 4-[2-[4-[4-[[2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]- 3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001828] A uma solução de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-(4-piperidil) pirazol-4-il] oxazol-4-carboxamida (217 mg, 439 umol, sal de HCl, Intermediário AAY) em um solvente misto de DMF (2 mL) e THF (3 mL) foi adicionado TEA até o pH = 7 - 8, e acidi- ficada com AcOH até o pH = 5 - 6. Em seguida, 4-(2-oxoetil) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 439 umol, CAS# 142374-19-4) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (186 mg, 879 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,2 mL), filtrada e o filtrado foi concen- trado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 78% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,36 - 8,34 (m, 2H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 - 6,66 (m, 1H), 5,57 - 5,23 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,14 - 4,01 (m, 2H), 3,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,69 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,31 - 2,14 (m, 4H), 1,70 - 1,61 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,24 - 1,05 (m, 3H), 0,65 - 0,56 (m, 2H), 0,35 - 0,28 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[1- [2-(4-piperidil)etil]- 4-piperidil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[001829] A uma solução de 4-[2-[4-[4-[[2-[2- (ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 307 umol, FA) em diclorometano (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (186 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sóli- do off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 - 9,92 (m, 1H), 9,19 - 9,09 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 - 6,99 (m, 2H), 4,75 - 4,47 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,35 - 3,34 (m, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 3H), 3,14 - 3,01 (m, 4H), 2,89 - 2,72 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 3H), 1,44 - 1,29 (m, 2H), 1,20 - 1,07 (m, 1H), 0,60 - 0,50 (m, 2H), 0,37 - 0,27 (m, 2H). 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]propanal (Intermediário AEM)
Etapa 1 - 3-[5-[3-(3-Hidroxipropóxi)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001830] Uma mistura de 3-prop-2-inoxipropan-1-ol (202 mg, 1,77 mmols, Intermediário ADH), 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HN), Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 147 umol), CuI (28,2 mg, 147 umol), TEA (1,50 g, 14,8 mmols,) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em DMF (10,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remo- ver DMF. O resíduo foi diluído com EA (50 mL) e água (20 mL). A mis- tura foi extraída com EA (3 X 20 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 72 % de produção) como um sólido bran-
co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,99 - 7,71 (m, 1H), 7,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 5,59 - 5,24 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,44 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 2,18 - 1,92 (m, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[5-[3-(3-Hidroxipropóxi)propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona
[001831] A uma solução de 3-[5-[3-(3-hidroxipropóxi)prop-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,08 mmols) em THF (15,0 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2 (100 mg, 20% em peso) sob atmosfera de N2. A sus- pensão foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 98 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,18 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,80 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,44 (m. 2H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,34 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,80 - 2,58 (m, 4H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 4H). Etapa 3 - 3-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propóxi]propanal
[001832] A uma solução de 3-[5-[3-(3-hidroxipropóxi) propil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (200 mg, 532 umol) em DCM (6,00 mL) foi adicionado DMP (338 mg, 799 umol) em porções. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 (1 mL) e NaHCO3 (1 mL), em seguida diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (2 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secada sobre Na2SO4, As camadas orgânicas foram concen-
tradas em vácuo para fornecer o composto do título (190 mg, 95 % de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 374,2 (M+H)+. N-[1-[4-[[5-aminopentil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AEN) Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)pentil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2- il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001833] A uma solução de N-[5-(metilamino)pentil]carbamato de terc-butila (100 mg, 462 umol, CAS# 1311458-36-2) e N- (ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol- 4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (270 mg, 462 umol, Intermediário PW) em uma mistura de solventes DMF (2,00 mL) e THF (2,00 mL) foram adicionados HOAc (33,3 mg, 554 umol).
Em seguida, 30 min depois, NaBH(OAc)3 (146 mg, 693 umol) foi adici- onado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 3 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 ml) e concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do títu- lo (300 mg, 79 % de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 785,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-[[5-aminopentil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida
[001834] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[5-(terc- butoxicarbonilamino)pentil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (35,0 mg, 44,6 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (27,0 mg, 97 % de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 585,4 (M+H)+. Ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil)amino] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (Intermediário AEO)
Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil)amino] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de metila
[001835] A uma mistura de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (1,00 g, 4,03 mmols, Intermediário ABB) em ACN (20 mL) foi adicionado 1-metilimidazol (1,16 g, 14,1 mmols), hexafluorofosfato de [cloro (dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (1,36 g, 4,83 mmols) e 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de meti- la (1,10 g, 4,03 mmols, Intermediário QS). A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi tritu- rado com PE/EA/ACN = 10/2/2 (100 mL) e filtrada para fornecer a massa filtrante como o composto do título (1,2 g, 59% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,23 - 6,96 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,60 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 4H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 504,3 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbonil)amino] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico
[001836] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil) amino]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de metila (1,10 g, 2,18 mmols) em um solvente mis- to de THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH•H2O (229 mg, 5,46 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl (1 N) até o pH = 5-6 e filtrada para fornecer a massa filtrante como o composto do título (1,00 g, 93% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 7,15 - 6,87 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,72 - 3,69 (m,, 8H), 2,05 - 1,82 (m, 5H), 1,75 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 2H) ; LC-EM (ESI+) m/z 490,3 (M+H)+. 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4- formilciclo-hexil)etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Intermedi- ário AEP) Etapa 1 - 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2- [4-(hidroximetil) ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
[001837] (4-etinilciclo-hexil)metanol (39,6 mg, 286 umol, Intermediá- rio AHS), 4-bromo-1-[[(2S,3S,4S) -3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (70,0 mg, 159 umol,
Intermediário AEZ), CuI (6,06 mg, 31,8 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (22,3 mg, 31,8 umol) e DIPEA (103 mg, 795 umol) em DMSO (2 mL) foi desga- seificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (40 mL), e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg, 76% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 498,4 (M+H)+. Etapa 2 - 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2- (4-formilciclo-hexil) etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
[001838] A uma solução de 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroxilmetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (70,0 mg, 141 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (71,6 mg, 169 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (50 mL) e NaHCO3 sat. (50 mL), e agitada durante 10 minutos, em seguida a mistura foi extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 86% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 496,2 (M+H)+. N-metil-N-[3-[2-(4-piperidil)etóxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila (In- termediário AEQ)
Legendas: base-P4-terc-butila de fosfazeno, m-xileno Etapa 1 - N-metil-N-[3-[2-(4-piridil)etóxi]ciclobutil]carbamato de terc- butila
[001839] A uma solução de N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de terc-butila (1,73 g, 8,60 mmols, Etapas 1-2 de Intermediário YO) e 4-vinilpiridina (2,26 g, 21,4 mmols, CAS# 100-43-6) em m-xileno (10 mL) foi adicionado N-[[terc-butilimino-bis[[tris(dimetilamino)- fosfanilideno]amino]-fosfanil]imino-bis(dimetilamino)-fosfanil]-N-metil- metanamina (0,8 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C du- rante 20 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secadas com Na2SO4 anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna em sílica (PE/EA, 10/1 a 2/1) para for- necer o composto do título (1,10 g 41% de produção) como óleo inco- lor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,37 - 2,18 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - N-metil-N-[3-[2-(4-piperidil)etóxi]ciclobutil]carbamato de terc- butila
[001840] A uma solução de N-metil-N-[3-[2-(4- piridil)etóxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila (800 mg, 2,61 mmols) em EtOH (80 mL) foi adicionado AcOH (783 mg, 13,0 mmols). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, PtO2 (59,2 mg, 261umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 12 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (970 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. LC- EM (ESI+) m/z 313,0 (M+H)+. 3-[3-Metil-5-[[4-[2-[3-(metilamino)ciclobutóxi]etil]-1-piperidil]metil]-2-
oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AER) Etapa 1 - N-[3-[2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]metil]- 4-piperidil]etóxi]ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001841] A uma solução de N-metil-N-[3-[2-(4- piperidil)etóxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila (500 mg, 1,34 mmols, HOAc, Intermediário AEQ) e 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-carbaldeído (385 mg, 1,34 mmols, Intermediário SK) em THF (10 mL) e DMF (10 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (284 mg, 1,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 0,5 hora. Mais NaBH(OAc)3 (284 mg, 1,34 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 1 hora. Another batch NaBH(OAc)3 (284 mg, 1,34 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (3 mL) e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. Em seguida, o produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 48% de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 584,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-5-[[4-[2-[3-(metilamino)ciclobutóxi]etil]-1- piperidil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001842] A uma solução de N-[3-[2-[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-5-il] metil]-4-piperidil]etóxi]ciclobutil]-N-metil-
carbamato de terc-butila (150 mg, 256 umol) em DCM (30 mL) foi adi- cionado TFA (27,7 g, 243 mmols, 18,0 mL). A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 250 umol, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 484,3 (M+H)+. N-[(1R,6R)-6-amino-2,2-difluoro-ciclo-hexil]carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetila (Intermediário AES) Etapa 1 - 7-Oxabiciclo[4.1,0]heptan-5-ona
[001843] A uma solução de ciclo-hex-2-en-1-ona (12,0 g, 124 mmols) em metanol (80 mL) foi adicionado H2O2 (73,9 g, 652 mmols, solução a 30%) a 0 °C, em seguida NaOH (6,87 g, 171 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (200 ml) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água até o pH = 7,0, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (12,0 g, crude) as a pale-
yellow oil. 3,50 (s, 1H), 3,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 1H). Etapa 2 - (1R,6R)-5,5-Difluoro-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano
[001844] A uma solução de 7-oxabiciclo[4,1,0]heptan-5-ona (14,6 g, 130 mmols) em DCM (60 mL) foi adicionado DAST (41,9 g, 260 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 16 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (6 mL) lentamente a 0 - 10 °C. A mistura foi secada sobre Na2SO4, filtrada através de uma almofada de sólica-gel e a massa foi lavada com DCM (100 mL) para fornecer uma solução do composto do título (17,4 g, 100% de produção) em DCM (150 mL) e usada diretamente para a etapa seguinte. Etapa 3 - (1S,6R)-2,2-Difluoro-6-[[(1R)-1-feniletil]amino]ciclo-hexanol
[001845] A uma solução de (1R)-1-feniletanamina (17,9 g, 148 mmols) em DCM (80 mL) foi adicionado Al(CH3)3 (2,0 M, 68,3 mL) a 0 - 10 °C. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionada uma solução de (1R,6R)-5,5-difluoro-7- oxabiciclo[4,1,0]heptano (17,4 g, 130 mmols) em DCM (150 mL) a 0 - 10 °C. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl saturado aq. (50 mL) lentamente a 0 - 20°C. A mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com DCM (100 mL). A mistura foi dividida e a camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna em sílica-gel (PE: EA = 5:1 a 2:1) para fornecer o composto do título (8,60 g, 25% de produ- ção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,46 - 3,33 (m, 1H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 1,93 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 1H). Etapa 4 - N-[(1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidróxi-ciclo-hexil]carbamato de terc-butila
[001846] Uma mistura de (1S,6R)-2,2-difluoro-6-[[(1R)-1- feniletil]amino]ciclo-hexanol (1,50 g, 5,88 mmols), Boc2O (1,41 g, 6,46 mmols), Pd(OH)2/C (300 mg, 5,88 mmols, 10% em peso) e Pd/C (300 mg, 10% em peso) em metanol (30 mL) foi agitada a 50 °C sob hidro- gênio (50 psi) dirante16 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com metanol (20 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 20:1 a 5:1) para for- necer o composto do título (1,00 g, 67% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,72 - 4,58 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,80 - 1,59 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,40 - 1,30 (m, 1H). Etapa 5 - [(1S,6R)-6-(Terc-butoxicarbonilamino)-2,2-difluoro-ciclo-hexil] trifluorometanossulfonato
[001847] A uma solução de N-[(1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidróxi-ciclo- hexil]carbamato de terc-butila (1,30 g, 5,17 mmols) e piridina (1,23 g, 15,5 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado Tf2O (2,92 g, 10,3 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (2 mL), a mistura foi divi- dida e a camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto do título (1,90 g, 95% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,90 - 4,55 (m, 2 H), 4,05 - 3,80 (m, 1H), 2,35 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,70 -1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 6 - N-[(1R,2R)-2-azido-3,3-difluoro-ciclo-hexil]carbamato de terc- butila
[001848] Uma mistura de [(1S,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2- difluoro-ciclo-hexil] trifluorometanossulfonato (2,00 g, 5,22 mmols) e
NaN3 (1,70 g, 26,1 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 100 °C du- rante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (150 mL), e extraída com uma solução mista (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 80:1) para fornecer o composto do título (900 mg, 62% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,86 - 4,66 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m 1H), 2,01 - 1,83 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,43 - 1,30 (m, 1H). Etapa 7 - N-[(1R,2R)-2-amino-3,3-difluoro-ciclo-hexil]carbamato de terc-butila
[001849] A uma solução de N-[(1R,2R)-2-azido-3,3-difluoro-ciclo- hexil]carbamato de terc-butila (800 mg, 2,90 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (30,0 mg, 2,90 mmols, 10% em peso). A mis- tura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (700 mg, 96% de produ- ção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 - 3,48 (m, 1H), 3,13 -3,02 (m, 1H), 2,18 - 1,91 (m, 1H), 1,75 -1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,41 - 1,36 (m, 11H), 1,34 - 1,27 (m, 1H). Etapa 8 - N-[(1R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2-difluoro-ciclo- hexil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila
[001850] A uma solução de N-[(1R,2R)-2-amino-3,3-difluoro-ciclo- hexil]carbamato de terc-butila (700 mg, 2,80 mmols) e NaHCO3 (469 mg, 5,59 mmols) em um solvente misto de água (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de 9H-fluoren-9-ilmetil (868 mg, 3,36 mmols). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 16 horas.
Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e ex- traída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com sal- moura (2 x 15 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer o composto do título (1,25 g, 94% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,36 (m, 2H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 2,18 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 9 - N-[(1R,6R)-6-amino-2,2-difluoro-ciclo-hexil]carbamato de 9H- fluoren-9-ilmetila
[001851] A uma solução de N-[(1R, 6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)- 2,2-difluoro- ciclo-hexil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (1,25 g, 2,65 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10 mL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,05 g, 97% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 373,2 (M+H)+. Ácido 5-[[(1R,2R)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-ciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (Intermediário AET)
Etapa 1 - 5-[[(1R,2R)-2-amino-3,3-difluoro-ciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001852] A uma solução de N-[(1R,6R)-6-amino-2,2-difluoro-ciclo- hexil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (1,05 g, 2,82 mmols, sal de HCl, Intermediário AES) e 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (763 mg, 3,38 mmols) em ACN (15 mL) foram adicionados DI- PEA (1,09 g, 8,46 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C du- rante 8 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (750 mg, 78% de produção) como sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 2,26 - 2,04 (m, 1H), 1,85 - 1,58 (m, 4H), 1,51 - 1,37 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 5-[[(1R,2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-ciclo- hexil]amino]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001853] A uma solução de 5-[[(1R,2R)-2-amino-3,3-difluoro-ciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (50,0 mg, 147 umol), DMAP (1,80 mg, 14,7 umol) e TEA (29,8 mg, 294umol) em
DCM (2 mL) foi adicionado Boc2O (38,5 mg, 176 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 - 35 °C durante 20 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta por água (0,5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petró- leo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 74% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 440,2 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 5-[[(1R,2R)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro- ciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico
[001854] A uma solução de 5-[[(1R,2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3,3-difluoro-ciclo-hexil]amino] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (30,0 mg, 68,2 umol) em um solvente misto de metanol (0,8 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado LiOH•H2O (8,59 mg, 204 umol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi acidificada para o pH = 5 - 6 com HCl aq. a 1,0 M e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (28,0 mg, crude) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 412,2 (M+H)+. N-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]carbamato de benzila (Intermediário AEU) Etapa 1 - N-[3-(2-cianoetóxi)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001855] A uma mistura de NaOMe (5,71 mg, 106 umol) e N-(3- hidroxipropil)-N-metil-carbamato de terc-butila (2,00 g, 10,6 mmols,
CAS# 98642-44-5) em THF (20 mL) foi adicionado prop-2-enenitrila (1,12 g, 21,1 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi diluído com água (40 mL), e extraído com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer o composto do título (2,00 g, 78% de produção) como sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,31 ( t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(3-aminopropóxi)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001856] A uma mistura de N-[3-(2-cianoetóxi)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (2,00 g, 8,25 mmols) em MeOH (60 mL) fo- ram adicionados Raney-Ni (1,00 g, 11,6 mmols) e NH3.H2O (6,00 mL, solução a 25%). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 12 horas sob H2 (50 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada com celite e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 88% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,51 (t, J = 6,4Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 ( s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,82 ( t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,73 ( t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,21 - 1,01 (m, 2H). Etapa 3 - N-[3-[3-(benziloxicarbonilamino)propóxi]propil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[001857] A uma solução de N-[3-(3-aminopropóxi)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,06 mmols) em THF (20 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado K2CO3 (1,12 g, 8,12 mmols). Em seguida, CbzCl (762 mg, 4,47 mmols) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agita- da a 0 - 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída água (50 ml), em seguida extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 97% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,52 - 3,24 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 1,89 - 1,68 (m, 4H), 1,51 - 1,39 (m, 9H). Etapa 4 - N-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]carbamato de benzila
[001858] A uma solução de N-[3-[3- (benziloxicarbonilamino)propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (30,0 mg, 78,8 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (25,0 mg, 100% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 281,1 (M+H)+. N-[1-[4-[[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-amino]metil] ciclo-hexil]-3- (difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AEV)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[3-[3-(benziloxicarbonilamino)propóxi]propil- metil -amino]metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc- butila
[001859] A uma solução de N-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]carbamato de benzila (25,0 mg, 78,9 umol, sal de HCl, Intermediário AEU) em THF (3 mL) foi adicionado TEA (7,98 mg, 78,9 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 15 minutos. Em seguida, HOAc (9,48 mg, 157 umol) e N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4- [[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2- il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (46,1 mg, 78,9 umol, Intermediário PW) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (25,1 mg, 118 umol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (110 mg, 20% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,07 - 8,97 (m, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 5H), 7,22 - 7,02 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 - 3,38 (m, 6H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,12 - 3,03 (m, 3H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,77 (m, 7H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,27 - 1,12 (m, 4H), 0,47 - 0,36 (m, 2H), 0,25 - 0,23 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 849,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-[[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-amino]metil] ciclo- hexil]-3-(difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]oxazol-4-carboxamida
[001860] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[3-[3- (benziloxicarbonilamino)propóxi]propil-metil -amino]metil]ciclo-hexil]-3-
(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 118 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HBr/AcOH (1 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas.
Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por fase reversa HPLC(coluna: Phenomenex lu- na C18 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,075%TFA)-ACN];B%: 5%-35%, 9min) para fornecer o composto do título (68,0 mg, 68% de produção, sal de 2TFA) como um sólido amarelo.
LC-EM (ESI+) m/z 615,3 (M+H)+. N-[1-[4-[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-carbamoil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AEW)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[3-[3-(benziloxicarbonilamino)propóxi]propil- metil-carbamoil] ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-
il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc- butila
[001861] A uma solução de N-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]carbamato de benzila (35,0 mg, 11,0 umol, sal de HCl, Intermediário AEU) em DMF (2 mL) foi adicionado ácido 4- [4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (66,3 mg, 110 umol, Intermediário QT), HATU (63,0 mg, 165 umol) e DIPEA (331 umol, 57,7 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 73% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,04 - 8,96 (m, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,37 - 7,16 (m, 6H), 4,99 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 - 3,34 (m, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 6H), 1,69 - 1,59 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,40 - 1,35 (m, 4H), 1,22 - 1,10 (m, 2H), 0,43 - 0,38 (m, 2H), 0,26 - 0,21 (m,2H); LC-EM (ESI+) m/z 863,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-carbamoil]ciclo-hexil]- 3-(difluorometil) pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol- 4-carboxamida
[001862] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[3-[3- (benziloxicarbonilamino)propóxi]propil-metil- carbamoil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (60,0 mg, 69,5 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HBr/HOAc (1 mL) a 25 °C. A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título
(25 mg, 57% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 - 7,02 (m, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,40 - 3,38 (m, 3H), 3,36 - 3,29 (m, 4H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,06 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 4H), 1,71 - 1,65 (m, 1H), 1,63 - 1,48 (m, 2H), 1,15 - 1,03 (m, 1H), 0,54 - 0,46 (m, 2H), 0,29 - 0,24 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 629,3 (M+H)+. N-metil-N-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]carbamato de terc-butila (In- termediário AEX) Etapa 1 - N-[3-[3-[benziloxicarbonil(metil)amino]propóxi]propil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[001863] A uma solução de N-[3-[3- (benziloxicarbonilamino)propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (500 mg, 1,31 mmols, Intermediário AEU) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (105 mg, 2,63 mmols, 60% de dispersão em óleo mi- neral). A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora, em seguida CH3I (280 mg, 1,97 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C du- rante 6 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. aq. (20 mL) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL), e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 96 % de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,49 - 3,35
(m, 6H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 5H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2 - N-metil-N-[3-[3-(metilamino)propóxi]propil]carbamato de terc- butila
[001864] A uma solução de N-[3-[3- [benziloxicarbonil(metil)amino]propóxi]propil] -N-metil-carbamato de terc-butila (200 mg, 507 umol) em MeOH (10 mL) foram adicionados Pd/C (0,1 g, 50% em peso). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas sob H2 (15 PSI). Na conclusão, a mistura foi filtrada com celite e concentrada para fornecer o composto do título (130 mg, 98% de pro- dução) como óleo incolor. 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[metil-[3- [3- (metilamino)propóxi]propil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol- 4-carboxamida (Intermediário AEY)
Etapa 1 - N-[3-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001865] A uma solução de N-metil-N-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]carbamato de terc-butila (50,0 mg, 192 umol, Intermediário AEX) em THF (30 mL) foram adicionados AcOH (11,5 mg, 192 umol) e N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1- (4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (112 mg, 192 umol, Intermediário PW). Em seguida, NaBH(OAc)3 (61,0 mg, 288 umol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 0-15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phe- nomenex luna C18 250*50mm*10 um;fase móvel: [água (0,075%TFA)- ACN];B%: 50%-80%, 9min) para fornecer o composto do título (140 mg, 77% de produção, TFA) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 829,5 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [[metil-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]amino]metil]ciclo-hexil]pirazol- 4-il]oxazol-4-carboxamida
[001866] A uma solução de N-[3-[3-[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (130 mg, 156 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4 mL). A mistu- ra foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, cru, sal de HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz,
1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 - 7,00 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 3H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 3H), 2,02 - 1,80 (m, 7H), 1,26 - 1,11 (m, 3H), 0,60 - 0,50 (m, 2H), 0,35 - 0,26 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 629,2 (M+H)+. 4-Bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AEZ) Etapa 1 - 4-Bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi-iso quinolina-6-carbonitrila
[001867] A uma solução de 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-iso quinolina-6-carbonitrila (200 mg, 582 umol, Intermediário CD) em ACN (7,00 mL) foi adicionado NBS (228 mg, 1,28 mmols), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por prep-TLC (EA) para fornecer o composto do título (130 mg, 52% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,31 (s,
1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,99 - 4,79 (m, 1H), 4,71 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,70 - 2,47 (m, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 4-Bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida
[001868] A uma solução de 4-bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carbonitrila (300 mg, 710 umol) em DMSO (3,00 mL) foi adicionado K2CO3 (39,2 mg, 284 umol) e H2O2 (241 mg, 2,13 mmols, solução a 30%). A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (30 mL), e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 80% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,00 - 4,82 (m, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonitrila (Intermediário AFA)
[001869] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,00 g, 10,1 mmols, de CAS# 875781-17-2) em DMF (50 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (1,19 g, 10,1 mmols), Pd2(dba)3 (925 mg, 1,01 mmols), H2O (364 mg, 20,2 mmols) e XPhos (481 mg, 1,01 mmols) sob N2. A mistu- ra foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o licor filtrante concentrado em vácuo para forne- cer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa HPLC (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (1,20 g, 82% de pro- dução) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
14,52 - 14,02 (m, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,36 (s, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 145,1 (M+H)+. Ácido 6-(5-Cianopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-4-(ciclopropilamino)piridina- 3-carboxílico (Intermediário AFB) O Cl NH2 O HN O HN LiOH EtO DIPEA, DMA EtO MeOH, H2O HO N Cl N Cl N Cl
CN N N AFA N N
O O O HN H t-BuO toluene t-Bu Xphos, Pd2(dba)3, K3PO4, dioxane, H2O N Cl
HN HN O O N CN N CN
TFA t-BuO HO
N DCM N N N N N
AFB Etapa 1 - 6-cloro-4-(ciclopropilamino)piridina-3-carboxilato de etila
[001870] A uma mistura de 4, 6-dicloropiridina-3-carboxilato de etila (3,00 g, 13,6 mmols, CAS# 40296-46-6) em DMA (30 mL) foram adici- onados DIPEA (1,76 g, 13,6 mmols) e ciclopropanamina (856 mg, 15,0 mmols, CAS# 765-30-0). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (120mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 80 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,20 g, 97% de produção) como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 3H), 0,92 - 0,80 (m, 2H), 0,61 - 0,53 (m, 2H). Etapa 2 - ácido 6-Cloro-4-(ciclopropilamino)piridina-3-carboxílico
[001871] A uma mistura de 6-cloro-4-(ciclopropilamino) piridina-3- carboxilato de etila (1,50 g, 6,23 mmols) em THF (16 mL), MeOH (4 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado LiOH (448 mg, 18,7 mmols). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo a 45 °C para remover MeOH e THF. Em seguida, água (50 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi ajusta- da to pH = 4-5 com HCl (1 N), e filtrada para fornecer a massa filtrante. O sóldio foi secado para fornecer o composto do título (1,20 g, 90% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 1H), 2,58 (d, J = 3,6, 6,4 Hz, 1H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 2H). Etapa 3 - 6-cloro-4-(ciclopropilamino)piridina-3-carboxilato de terc- butila
[001872] A uma mistura de ácido 6-cloro-4-(ciclopropilamino)piridina- 3-carboxílico (1,20 g, 5,64 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionado 1,1-diterc-butóxi-N,N-dimetil-metanamina (6,88 g, 33,9 mmols, CAS# 36805-97-7). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EA = 20:1 a 10:1) para fornecer o composto do título (800 mg, 52% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), 0,65 - 0,60 (m, 2H). Etapa 4 - 6-(5-cianopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-4- (ciclopropilamino)piridina-3- carboxilato de terc-butila
[001873] A uma mistura de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonitrila (268 mg, 1,86 mmols, Intermediário AFA), e 6-cloro-4- (ciclopropilamino)piridina-3-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,86 mmols) em dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados K3PO4 (1,18 g, 5,58 mmols) Pd2(dba)3 (170 mg, 186 umol) e t-Bu Xphos (79,0 mg, 186 umol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 0,5 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e agitada a 10 minutos. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi seca- da em vácuo para fornecer o composto do título (368 mg, 52% de pro- dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 0,96 - 0,93 (m, 2H), 0,73 - 0,68 (m, 2H). Etapa 5 - ácido 6-(5-Cianopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-4- (ciclopropilamino)piridina-3-carboxílico
[001874] A uma mistura de 6-(5-cianopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-4- (ciclopropilamino)piridina-3-carboxilato de terc-butila (200 mg, 531 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (121 mg, 1,06 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (168 mg, 98% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 321,1 (M+H)+. N-[1-[4-[[4-aminobutil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il] -2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AFC)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[[4-(terc-butoxicarbonilamino)butil-metil- amino]metil] ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2- il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001875] A uma solução de N-[4-(metilamino)butil]carbamato de terc- butila (50,0 mg, 247 umol, CAS# 874831-66-0) em THF (2 mL) foram adicionados AcOH (14,8 mg, 247 umol) e N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4- [[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pirazol-4-il]carbamoil] oxazol-2- il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (144 mg, 247 umol, Intermediário PW). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (78,6 mg, 370 umol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida agitada a 15 °C durante 6 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 50% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,81 ( m, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,32 - 2,26 (m, 2H), 2,15 (s, 5H), 2,05 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (s, 12H), 1,23 - 1,14 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,47 - 0,36 (m, 2H), 0,30 - 0,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 771,5 (M+H)+. Etapa 2 -N-[1-[4-[[4-aminobutil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il] -2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida
[001876] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[[4-(terc- butoxicarbonilamino)butil-metil-amino] metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (20,0 mg, 25,9 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,54 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (14,0 mg, 95% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 571,4 (M+H)+. N-[1-[4-[6-amino-hexil(metil)carbamoil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2- (ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida (Intermediário AFD)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[6-(terc-butoxicarbonilamino)hexil-metil- carbamoil]ciclo-hexil] -3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]- 2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[001877] A uma solução de N-[6-(metilamino)hexil]carbamato de terc- butila (70,0 mg, 303 umol, Intermediário ADY) em DMF (6 mL) foram adicionados ácido 4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (140 mg, 233 umol, Intermediário QT), DIPEA (90,6 mg, 701 umol) e HATU (106 mg, 280 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (0,5 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 70%-100%, 10min) para fornecer o composto do título (190 mg, 94% de produção, sal de FA) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 - 6,99 (m, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 3H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,72 (m, 4H), 1,68 - 1,54 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 5H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,28 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 813,6 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-[6-amino-hexil(metil)carbamoil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2- (ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carboxamida
[001878] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[6-(terc- butoxicarbonilamino)hexil-metil-carbamoil] ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil) carbamato de terc-butila (30,0 mg, 36,9 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,5 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (23,0 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 613,3 (M+H)+. Ácido 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil]amino]-3-metóxi- benzoico (Intermediário AFE)
[001879] Ácido 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil]amino]-
3-metóxi-benzoico é comercialmente disponível, CAS# 1229705-06-9. 3-[4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]-1 -piperidil]metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AFF) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[1-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001880] A uma mistura de 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1- piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (100 mg, 237 umol, sal de HCl, Intermediário WX) em um solvente misto de THF (15 mL) e DMF (5 mL) foi adicionado KOAc (69,8 mg, 711 umol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. N-[3-(difluorometil)-1-(4-
formilciclo-hexil) pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (81,4 mg, 237 umol, Intermediário ABM) e NaBH(OAc)3 (60,3 mg, 284 umol) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a reação foi extinta por água (5 mL) e CH3CN (10 mL), e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resí- duo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 71% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,58 (m, 3H), 5,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 3,21 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,28 - 2,03 (m, 7H), 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,30 - 1,14 (m, 3H). Etapa 2 - 3-[4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001881] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[1-[[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (120 mg, 168 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 126 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (109 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 613,2 (M+H)+. 3-[5-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil] óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AFG)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001882] A uma mistura de 3-[3-metil-2-oxo-5-[3-(4- piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (152 mg, 349 umol, sal de HCl, Intermediário ZM) em um solvente misto de THF (3 mL) e DMF (0,6 mL) foi adicionado TEA (106 mg, 1,05 mmols) a -10 °C, a mistura foi agitada a -10°C durante 6 minutos. Em seguida, N-[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (120 mg, 349 umol, Intermediário ABM) e HOAc (62,9 mg, 1,05 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a -10°C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (111 mg, 524 umol) foi adicionado a -10 °C, a mistura foi agitada -10 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL), e em seguida extraída com DCM
(3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 55% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,91 - 6,56 (m, 5H), 5,21 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 6H), 3,02 - 2,71 (m, 9H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,33 - 2,12 (m, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 4H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,25 - 1,11 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 728,3 (M+H)+. Etapa 2 -3-[5-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001883] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (60,0 mg, 82,4 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 857 uL), e a mistura foi agitada a 15 °C durante 4 horas. Na conclusão, a rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (54 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 628,2 (M+H)+. 3-[5-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AFH)
Etapa 1 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]prop-2- inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001884] A uma mistura de 3-(5-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 698 umol, Intermediário XF), 4-prop-2- inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (334 mg, 1,40 mmols, Inter- mediário TM) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (147 mg, 209 umol), CuI (39,9 mg, 209 umol), TEA (706 mg, 6,98 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (60 mg) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, o resíduo foi vertido em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (245 mg, 67% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 5,92 (d, J = 4,2 Hz,
1H), 4,64 (s, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,19 - 2,89 (m, 6H), 2,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5- il]propóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001885] A uma mistura de 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (245 mg, 474 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 474 umol) e Pd(OH)2/C (50,0 mg, 474 umol) sob N2. A suspensão foi des- gaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agi- tada sob H2 (15 psi) a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o compos- to do título (160 mg, 64% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,04 - 5,83 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[5-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona
[001886] A uma mistura de 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 307 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 230 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (135 mg, 96% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 421,2 (M+H)+. Ácido 5-[(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AFI)
Etapa 1 - 5-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001887] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (330 mg, 1,46 mmols, CAS# 1224944-77-7) e (3R)- pirrolidin-3-ol (217 mg, 1,76 mmols, sal de HCl, CAS# 104706-47-0) em ACN (2 mL) foram adicionados DIPEA (567 mg, 4,39 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 98% de produção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 277,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico
[001888] A uma solução de 5-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (300 mg, 1,09 mmols) em H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (228 mg, 5,43 mmols). A mis- tura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura con- centrou a maior parte de solvente. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (260 mg, 80% de produção, sal de FA) como sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 5,14 - 4,99 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 249,1 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário AFJ)
Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001889] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (230 mg, 832 umol, Intermediário R) e 4-(3- aminopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (322 mg, 1,25 mmols, CAS# 771572-33-9) em DMSO (15 mL) foi adicionado DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (30 mL), lavada com H2O (3 X 10 mL), secada sobre por Na2SO4, fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase rever- sa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (270 mg, 63% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 4H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 4H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M-100)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona
[001890] A uma solução de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-
isoindolin-4-il]amino]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 97,1 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,50 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (40,0 mg, 91% de produção, sal de HCl) como um sóli- do amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M+H)+. 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(((1r,4S)-4- (hidroximetil)ciclo-hexil)etinil)-7-metoxiisoquinolina-6-carboxamida (In- termediário AFK) e 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2- il)metóxi)-4-(((1s,4R)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)etinil)-7- metoxiisoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AFL)
[001891] (4-Etinilciclo-hexil)metanol (170 mg, 1,23 mmols, Intermedi- ário AHS), 4-bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3- etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (300 mg, 681 umol, In- termediário AEZ), CuI (25,9 mg, 136 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (95,7 mg, 136 umol) e DIPEA (440 mg, 3,41 mmols) em DMSO (5 mL) foi desga- seificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 3 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5 um; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 28%-41%, 10 min) para fornecer 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4- (((1r,4S)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)etinil)-7-metoxiisoquinolina-6- carboxamida (140 mg, 41% de produção) como um sólido branco. O cis-isômero 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4- (((1s,4R)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)etinil)-7-metóxi-isoquinolina-6- carboxamida (50,0 mg, 15% de produção) foi também obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,97 - 4,78 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 5,2, 11,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,65 - 2,43 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,92 - 1,40 (m, 8H), 1,12 - 0,90 (m, 6H). 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4- formilciclo-hexil)etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida ((Interme- diário AFM)
[001892] A uma solução de 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(((1r,4S)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)etinil)-7- metoxiisoquinolina-6-carboxamida (20,0 mg, 40,2 umol, Intermediário AFK) em DCM (0,5 mL) foi adicionado DMP (20,5 mg, 48,2 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (10 mL) e NaHCO3 sat. (10 mL), agitada durante 10 minutos, em seguida extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secadas com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne-
cer o composto do título (15,0 mg, 75% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 496,3 (M+H)+. 4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1-(4-piperidilmetil)piperidina (In- termediário AFN) Boc HN O
N
N NO2 NO2 Boc N HCl/dioxane N
N N DCM NaBH(OAc) 3, KOAc, DMF/THF
F F F F N N
N HN Boc N NO2 HCl/dioxane N NO2 HCl
N N DCM F F F F
AFN Etapa 1 - 4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]piperidina
[001893] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 866 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário AEI) em DCM (6 mL) foi adi- cionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (240 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 247,1(M+H)+. Etapa 2 - 4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1- piperidil]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001894] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]piperidina (240 mg, 849 umol, sal de HCl) e 4-formilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (181 mg, 849 umol, CAS# 137076-22-3) em THF (10 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado KOAc (124 mg, 1,27 mmols). A reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (269 mg, 1,27 mmols) foi adicionado à mistura, e a rea- ção foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re-
versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (330 mg, 87% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,21 - 4,01 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,71 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 4H), 2,34 - 2,26 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,22 - 1,04 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 444,1 (M+H)+. Etapa 3 - 4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1-(4- piperidilmetil)piperidina
[001895] A uma solução de 4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]- 1-piperidil]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 721 umol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (270 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 344,2(M+H)+. 3-[4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(Difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]metil]-1- piperidil] metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário AFO)
Etapa 1 - 3-[4-[[4-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1- piperidil]metil]-1-piperidil] metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001896] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1- (4-piperidilmetil)piperidina (170 mg, 447 umol, HCl, Intermediário AFN) em DMF (3 mL) e THF (12 mL) foram adicionados TEA (45,2 mg, 447 umol, 62,3 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 15 mi- nutos, em seguida 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-carbaldeído (128 mg, 447 umol, Intermediário WW) e HOAc (53,7 mg, 895 umol, 51,2 uL) foram adicionados à mistura. A mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (142 mg, 671 umol) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação extinta por adição de H2O (0,5 mL), em seguida a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,44 - 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,01 - 2,80 (m, 6H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,21 - 2,17 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 8H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 1H), 1,16 - 0,97 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]metil]-1-piperidil] metil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001897] A uma solução de 3-[4-[[4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]-1-piperidil]metil]-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (200 mg, 325 umol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd/C (50 mg, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, o resíduo foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 84% de produção) como um sólido roxo. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 - 6,74 (m, 3H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,4Hz, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,93 - 2,78 (m, 5H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,17 - 2,13 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 7H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,12 - 1,00 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 585,4 (M+H)+. 4-but-3-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AFP) Etapa 1 - 4-(3-oxopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001898] A uma mistura de DMSO (376 mg, 4,82 mmols, 376 uL) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de (COCl)2 (489 mg, 3,86 mmols, 337 uL) em DCM (10 mL) gota a gota a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 ºC durante 10 minutos, em seguida uma solução de 4-(3- hidroxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,93 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ADK) em DCM (10 mL) foi adicionado na mistura acima lentamente. Depois de agitar a -70 °C durante 50 minutos, TEA (1,56 g, 15,4 mmols, 2,15 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (40 mL), em seguida extraída com DCM (2 X 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas so- bre Na2SO4, concentradaa em vácuo para fornecer o composto do títu-
lo (450 mg, 90,7% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,26 (m, 2H). Etapa 2 - 4-but-3-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001899] A uma solução de 4-(3-oxopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,75 mmols) e K2CO3 (725 mg, 5,25 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado 1-diazo-1-dimetoxifosforyl-propan-2-ona (436 mg, 2,27 mmols) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hora. Na conclusão, A mistura de reação foi extinta com H2O (20 mL), em seguida extraída com EA (2 X 40 mL). A fase orgâni- ca combinada foi filtrada, o filtrado foi secado sobre Na2SO4 e concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 90,3% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 1,90 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). (3R)-3-[(5R)-2-oxo-5-[4-[4-(4-piperidilóxi)but-1-inil]fenil]oxazolidin-3- il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AFQ)
Etapa 1 - 4-[4-[4-[(5R)-3-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-2-oxo-oxazolidin-5- il]fenil] but-3-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001900] A uma solução de 4-but-3-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (358 mg, 1,42 mmols, Intermediário AFP) e (3R)-3-[(5R)-5- (4-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]piperidina-2,6-diona (250 mg, 707 umol, Intermediário SN) em DMF (8 mL) foram adicionados peneiras moleculares de 4Å (100 mg), Cs2CO3 (922 mg, 2,83 mmols), CuI (13,4 mg, 70,7 umol) e Pd(PPh3)2Cl2 (49,6 mg, 70,7 umol). A mistura de rea- ção foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (205 mg, 55% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 426,3 (M+H-100)+. Etapa 2 - (3R)-3-[(5R)-2-oxo-5-[4-[4-(4-piperidilóxi)but-1- inil]fenil]oxazolidin-3-il]piperidina-2,6- diona
[001901] A uma solução de 4-[4-[4-[(5R)-3-[(3R)-2,6-dioxo-3-
piperidil]-2-oxo-oxazolidin-5-il]fenil] but-3-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 380 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos.
Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo.
O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição TFA) para fornecer o composto do título (100 mg, 48% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo.
LC-EM (ESI+) m/z 426,2 (M+H)+. (3R)-3-[(5R)-5-[4-[4-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4- piperidil]óxi]but-1-inil]fenil]-2-oxo-oxazolidin-3- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AFR)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[4-[4-[(5R)-3-[(3R)-2,6-dioxo-3- piperidil]-2-oxo- oxazolidin-5-il]fenil]but-3-inóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-
hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001902] A uma solução de (3R)-3-[(5R)-2-oxo-5-[4-[4-(4- piperidilóxi)but-1-inil]fenil]oxazolidin-3-il]piperidina -2,6-diona (65,0 mg, 120 umol, TFA, Intermediário AFQ) em THF (3 mL) foi adicionado TEA (12,1 mg, 120 umol, 16,7 uL), e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 min. Em seguida, terc-butila N-[3-(difluorometil)-1-(4- for- milciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de (41,3 mg, 120 umol, Intermediá- rio ABM) e HOAc (14,4 mg, 240 umol, 13,7 uL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min. Em seguida, NaBH(OAc)3 (33,2 mg, 156 umol) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (75,0 mg, 82% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 - 10,95 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 4H), 7,16 - 6,85 (m, 1H), 5,72 - 5,60 (m, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 5H), 1,89 - 1,81 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,06 - 0,94 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 753,6(M+H)+. Etapa 2 - (3R)-3-[(5R)-5-[4-[4-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]but-1-inil]fenil]-2-oxo-oxazolidin-3- il]piperidina-2,6-diona
[001903] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[4-[4-[(5R)-3- [(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-2- oxo-oxazolidin-5-il]fenil]but-3-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (70,0 mg, 92,9 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (770 mg, 6,75 mmols, 500 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (70,0 mg, 98% de produção, TFA) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 653,4(M+H)+. N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]carbamato de terc- butila (Intermediário AFS) Etapa 1 - 4-Nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[001904] A uma mistura de 3-(trifluorometil)-1H-pirazole (3,5 g, 25,7 mmols, CAS# 1087160-38-0) em H2SO4 (10 mL) foi adicionado gota a gota HNO3 (4,86 g, 77,2 mmols, 3,47 mL, 65% con.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, em seguida aquecida para 115 °C e agitada durante 3 horas. Na conclusão, a mistura resfriada foi vertida em água gelada (10 mL), e extraída com EA (3 X 20 mL). A fase orgâ- nica combinada foi secadas com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (4,40 g, 94% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,69 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
Etapa 2 - 4-[4-nitro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de metila
[001905] A uma mistura de 4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (4,1 g, 22,6 mmols) e 4-metil sulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (5,35 g, 22,6 mmols, Etapa 1 de Intermediário QS) em DMF (50 mL) foram adicionados K2CO3 (9,39 g, 67,9 mmols) e 18-coroa-6 (1,20 g, 4,53 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 85 °C du- rante 24 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada para remover o só- lido insolúvel e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 40 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 3/1) para fornecer o composto do título (2,70 g, 37% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 4,91 - 4,72 (m, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,18 - 1,99 (m, 4H), 1,58 - 1,47 (m, 2H). Etapa 3 - 4-[4-amino-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de metila
[001906] A uma solução de 4-[4-nitro-3-(trifluorometil) pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (2,40 g, 7,47 mmols) em MeOH (20 mL) foram adicionados Pd/C (80,0 mg, 10% em peso) sob N2. A sus- pensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob H2 (15 psi). Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 3/1) para fornecer o composto do título (900 mg, 41% de produção) como sólido verme- lho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (s, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 4H), 1,79
- 1,64 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 292,2 (M+H)+. Etapa 4 - [4-[4-Amino-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol
[001907] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(trifluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (890 mg, 3,06 mmols) em um sol- vente misto de THF (15 mL) e MeOH (3 mL) foi adicionado LiBH4 (166 mg, 7,64 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 40 °C durante 3 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de água (10 mL) gota a gota a 0 °C, em seguida diluída com EA (15 mL) e ex- traída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (725 mg, 90% de produção) como sólido vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 264,1 (M+H)+. Etapa 5 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(trifluorometil)pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[001908] A uma mistura de [4-[4-amino-3-(trifluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (720 mg, 2,73 mmols) em dioxano (15 mL) foi adi- cionado NaOH (1 M, 10,9 mL) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min, em seguida Boc2O (1,79 g, 8,20 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2,5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (20 mL) e extra- ída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (650 mg, 65% de produção) como sólido vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 364,2 (M+H)+. Etapa 6 - N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(trifluorometil)pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[001909] A uma mistura de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3- (trifluorometil)pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (520 mg, 1,43 mmols) em DCM (5 mL) foram adicionados TPAP (75,4 mg, 214,65 umol) e NMO (335 mg, 2,86 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluída com H2O (10 mL), e extraída com DCM (3 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (180 mg, 35% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 1H), 2,36 - 2,15 (m, 5H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 - 1,39 (m, 2H). 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi] propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AFT)
O O N NH.HCl
HN N O O
O N NHBoc TN
N F TEA, HOAc, NaBH(OAc) 3, THF/DMF
F F AFS O O
N N HN N HCl/dioxane O O N NHBoc
N DCM F F F O O N N
HN N O O N NH2.HCl
N F
AFT F F Etapa 1 - N-[1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-4-il] propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]-3- (trifluorometil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001910] A uma mistura de 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4- piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (60,9 mg, 152 umol, sal de HCl, Intermediário TN) em um solvente misto de THF (5 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados TEA (15,4 mg, 152 umol, 21,2 uL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 mins. Em seguida, N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3- (trifluorometil)pirazol-4-il]carbamato de terc- butila (55 mg, 152 umol, Intermediário AFS) e HOAc (9,14 mg, 152 umol, 8,70 uL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 30 mins. Finalmente, NaBH(OAc)3 (64,5 mg, 304 umol) foi adicio- nado, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (0,2 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (98,0 mg, 86% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,45 - 5,28 (m, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,16 - 1,66 (m, 15H), 1,63 - 1,47 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,07 - 0,97 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 746,5 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi] propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[001911] A uma mistura de N-[1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]-3- (trifluorometil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (88,0 mg, 117 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,0 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80 mg,
99% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 646,4 (M+H)+. 3-(5-Fluoro-2-metil-4-oxo-quinazolin-3-il)piperidina-2,6-diona (Interme- diário AFU) NH2.HCl
O
NH O NH2
NH COOH O N N
O AcCl, 1H-imidazole, ACN, Ph3PO O
F F
AFU Legenda: imidazol
[001912] A uma solução de ácido 2-amino-6-fluoro-benzoico (5,00 g, 32,2 mmols, CAS# 434-76-4) e 1H-imidazol (2,63 g, 38,6 mmols) em ACN (150 mL) foi adicionado cloreto de acetila (3,04 g, 38,6 mmols, 2,76 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Em seguida, 3-aminopiperidina-2,6-diona (5,84 g, 35,4 mmols, sal de HCl), outra batelada de 1H-imidazol (4,83 g, 70,9 mmols) e fosfito de trifenila (12,0 g, 38,6 mmols, 10,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80 °C durante 22 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e agitada until auma grande quantidade de solid appeared. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com água (100 mL) e EA (3 X 20 mL). Finalmente, o sólido foi coletado e secado em vácuo para fornecer o composto do título (8,50 g, 91% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 5,28 - 5,24 (m, 1H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 5H), 2,22 - 2,12 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 290,1 (M+H)+. 3-[2-Metil-4-oxo-5-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]quinazolin-3- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AFV)
Etapa 1 - 4-[3-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4-oxo-quinazolin-5- il]amino]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001913] A uma mistura de 3-(5-fluoro-2-metil-4-oxo-quinazolin-3-il) piperidina-2,6-diona (150 mg, 518 umol, Intermediário AFU) e 4-(3- aminopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 777 umol, CAS# 771572-33-9) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (167 mg, 1,30 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (2 mL) a 25 °C, e em seguida diluída com DCM (10 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (156 mg, 57% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 3,45 - 3,40 (m, 3H), 3,27 - 3,16 (m, 3H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,65 (m, 5H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 528,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3 cloridrato de -[2-metil-4-oxo-5-[3-(4-
piperidilóxi)propilamino]quinazolin-3-il]piperidina-2,6-diona
[001914] A uma mistura de 4-[3-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4- oxo-quinazolin-5-il]amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (60,0 mg, 113 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3,00 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (56,0 mg, 98% de produção) foi como sóli- do amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 428,2 (M+H)+. 4-[3-(metilamino)propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (Interme- diário AFW) Etapa 1 - 4-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propóxi]piperidina-1- carboxilato de benzila
[001915] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ben- zila (1,32 g, 5,61 mmols, Intermediário ACB) em DMF (20 mL) foram adicionados NaH (336 mg, 8,42 mmols, 60% de dispersão em óleo mi- neral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr. Após a qual, metanossulfonato de 3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propila (1,50 g, 5,61 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AAH) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante 48 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (40 mL) e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EA = 2/1) para fornecer o composto do título (0,80 g, 34% de pro- dução) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,31 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 3H),
3,34 - 3,18 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[3-(metilamino)propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila
[001916] A uma solução de 4-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (0,50 g, 1,23 mmols) em DCM (7 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 7,50 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1,5 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,42 g, 98% de produção, HCl) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 307,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[metil-[3-(4- piperidilóxi)propil]amino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AFX) Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-metil- amino]propóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
[001917] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (160 mg, 579 umol, Intermediário R) em DMSO (3 mL) foram adicionados DIPEA (224 mg, 1,74 mmols) e 4-[3- (metilamino) propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (198 mg, 579 umol, HCl, Intermediário AFW). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (6 mL), e em seguida extraída com EA (4 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (0,24 g, 73% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 - 8,06 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,94 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 - 7,35 (m, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,90 - 2,68 (m, 3H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 563,2 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[metil-[3-(4- piperidilóxi)propil]amino]isoindolina-1,3-diona
[001918] A uma solução de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]-metil-amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (210 mg, 373 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HBr/HOAc (88,8 umol, 4 mL, 35% solution). A mistura foi agitada a 15 °C durante 6 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 95% de produção, HBr) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,4 (M+H)+. 4-(4-piperidilmetóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (Intermediário AFY)
[001919] A uma solução de 4-[(1-benziloxicarbonil-4- piperidil)oximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 1,85 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-3 de Intermediário ACC) em DCM (9 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 9 mL). A mistura foi agi- tada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi con-
centrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,68 g, 98% de produção, HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 333,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(4-piperidiloximetil)-1-piperidil]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AFZ) Etapa 1 - 4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
[001920] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (440 mg, 1,59 mmols, Intermediário R) em DMSO (8 mL) foram adicionados DIPEA (1,24 g, 9,56 mmols) e 4-(4- piperidilmetóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila (587 mg, 1,59 mmols, HCl, Intermediário AFY). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a reação foi extinta com água (30 mL), e em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra- das em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (0,70 g, 74% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 6H), 7,20 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,97 (dd, J = 5,2, 11,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,97 - 2,70 (m, 5H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,91 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,62 - 1,46 (m, 4H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(4-piperidiloximetil)-1- piperidil]isoindolina-1,3-diona
[001921] A uma solução de 4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]-4-piperidil] metóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (0,60 g, 1,02 mmols) em DCM (6 mL) foi adicionado HBr/HOAc (6 mL, 35% solution). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura foi secadas sob nitrogênio para fornecer o composto do título (0,54 g, 96% de produção, HBr) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 455,2 (M+H)+. 4-[4-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil] oximetil]-1-piperidil]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona (Intermediário AGA)
O N NHBoc
O NH HBr N
O ABM F NH F O
N O O N TEA, HOAc, NaBH(OAc)3, THF/DMF
AFZ O NH O
N O HCl/dioxane N O N NHBoc
O N DCM N F F O NH O N
O N O N NH2.HCl
O N N F F
AGA Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]-4-piperidil]metóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001922] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[4-(4- piperidiloximetil)-1-piperidil]isoindolina-1,3 -diona (150 mg, 280 umol, HBr, Intermediário AFZ) em um solvente misto de THF (3 mL) e DMF (0,7 mL) foi adicionado TEA (85,0 mg, 840 umol) a -10 oC. A mistura foi agitada a -10 °C durante 6 mins. Em seguida, HOAc (50,4 mg, 840 umol) e N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (96,1 mg, 280 umol, Intermediário ABM) foram adiciona- dos. A mistura foi agitada a -10 °C durante 30 mins. Após os quais, NaBH(OAc)3 (89,0 mg, 420 umol) foi adicionado a -10 °C, a mistura foi agitada -10 °C durante 1 hr. Na conclusão, a reação foi extinta por água (10 mL) e em seguida extraída com DCM (3 X 15 mL). As cama-
das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por prep-HPLC (condição TFA) para fornecer o composto do títu- 1 lo (170 mg, 77% de produção) como sólido amarelo. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 12,03 - 11,81 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,51 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 5,2, 11,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 3H), 3,46 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 6H), 2,85 - 2,67 (m, 4H), 2,20 - 2,18 (m, 3H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 4H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,33 - 1,19 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[4-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil] oximetil]-1-piperidil]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[001923] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[[1-[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4-piperidil]metóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (160 mg, 204 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (146 mg, 98% cru yield, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 682,4 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-(4-piperidilamino)isoindolina-1,3-diona (In- termediário AGB)
Etapa 1 - 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001924] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, Intermediário R) e 4- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (362 mg, 1,81 mmols, CAS# 87120-72-7) em DMSO (6 mL) foram adicionados DIPEA (701 mg, 5,43 mmols, 945 uL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C du- rante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo; o resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (550 mg, 66,5% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 3,05 - 2,82 (m, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,40 - 1,33 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 479,2(M+Na)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-(4-piperidilamino)isoindolina-1,3- diona
[001925] A uma solução de 4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 219 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 98% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 357,2(M+H)+. 3-(3-Aminopropóxi)propan-1-ol (Intermediário AGC) Etapa 1 - 3-(3-Hidroxipropóxi)propanonitrila
[001926] A uma mistura de prop-2-enenitrila (4,0 g, 75,3 mmols, 5,00 mL, CAS# 107-13-1) e propano-1,3-diol (17,2 g, 226 mmols, 16,4 mL, CAS# 504-63-2) em um solvente misto de CH2Cl2 (150 mL) e H2O (150 mL) foi adicionado NaOH (11,5 g, 286 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi extraída com DCM (3 X 50 mL), e em seguida lavada com salmoura (2 X 15 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (3,3 g, 34% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H). Etapa 2 - 3-(3-Aminopropóxi)propan-1-ol
[001927] A uma solução de 3-(3-hidroxipropóxi)propanonitrila (2,80 g, 21,6 mmols) em MeOH (6 mL) foi adicionado NH3.H2O (6,08 g, 43,4 mmols, 6,68 mL, solução a 25%) e Raney-Ni (2,79 g, 32,5 mmols) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob H2 (50 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vá- cuo para fornecer o composto do título (2,80 g, 97% de produção) co-
mo óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,81 (m, 2H), 1,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H). 3-[3-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propanal (Intermediário AGD)
O O F HN O O N NH O R O
O H2N O OH N DIPEA, DMSO H
O N O OH AGC O NH O DMP O N H DCM O N O O
AGD Etapa 1 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(3- hidroxipropóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona
[001928] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (394 mg, 1,43 mmols, Intermediário R) e 3-(3- aminopropóxi)propan-1-ol (380 mg, 2,85 mmols, Intermediário AGC) em DMSO (15 mL) foram adicionados DIPEA (553 mg, 4,28 mmols) a 25 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 130 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (10 mL), e extraída com EA (3 X 15 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, fil- trada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (480 mg, 86% de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,66 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 6H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 2,94 - 2,82
(m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 390,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propanal
[001929] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(3- hidroxipropóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona (150 mg, 385 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado DMP (196 mg, 462 umol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O4 aquoso (5 mL) e NaHCO3 (5 mL) a 25 °C, e em seguida diluída com DCM (10 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (148 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 388,3 (M+H)+. 2-[1-[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]acetaldeído (Intermediário AGE) Etapa 1 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(2-hidroxietil)-1- piperidil]isoindolina-1,3-diona
[001930] A uma solução de 2-(4-piperidil)etanol (280 mg, 2,17 mmols, CAS# 622-26-4) em DMSO (8 mL) foram adicionados DIPEA
(841 mg, 6,51 mmols) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina- 1,3-diona (0,60 g, 2,17 mmols, Intermediário R). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (30 mL), e em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (0,55 g, 65% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,64 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 4H), 1,54 - 1,46 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[1-[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]acetaldeído
[001931] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[4-(2- hidroxietil)-1-piperidil]isoindolina-1,3-diona (150 mg, 389 umo) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (198 mg, 467 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (3 mL) e NaHCO3 saturado (3 mL) a 0 °C e agi- tada durante 30 minutos, e em seguida extraída com DCM (3 X 5 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (146 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 9,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,00 - 2,68 (m, 5H), 2,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,89 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 2H). 3-[1-[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]propanal (Intermediário AGF)
Etapa 1 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(3-hidroxipropil)-1- piperidil]isoindolina-1,3-diona
[001932] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, Intermediário R) e 3-(4- piperidil)propan-1-ol (259,24 mg, 1,81 mmols, CAS# 7037-49-2) em DMSO (6 mL) foram adicionado DIPEA (701 mg, 5,43 mmols, 945 uL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para forne- cer o composto do título (450 mg, 62% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,93 - 2,78 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,76 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,52 - 1,20 (m, 7H); LC-EM (ESI+) m/z 400,3(M+H)+. Etapa 2 - 3-[1-[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]propanal
[001933] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[4-(3- hidroxipropil)-1-piperidil]isoindolina-1,3-diona (100 mg, 250 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (127 mg, 300 umol, 93,0 uL). A mistu-
ra de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta com Na2S2O3 saturado (10 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 80,4% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,70 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,76 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,28 (m, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 398,2(M+H)+. 4-[4-[3-[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]propil]-1- piperidil]-2-(2,6 -dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AGG)
O NH O AGF
N O HCl O
HN O H N N N NO2
O O N
N O NO2 N
N N N F TEA, HOAc, NaBH(OAc)3 F F THF/DMF O
F AFN
O H N N NH2
O
N Pd/C, H2 O
N N N F THF F O
AGG Etapa 1 - 4-[4-[3-[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1- piperidil]propil]-1-piperidil]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[001934] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]piperidina (80 mg, 283,01 umol, HCl, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AFN) em THF (3 mL) e DMF (1 mL) foram adiciona-
dos TEA (28,64 mg, 283,01 umol, 39,4 uL). A mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 10 min. Em seguida, 3-[1-[2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]-4-piperidil]propanal (112 mg, 283 umol, Intermediário AGF) e HOAc (33,9 mg, 566 umol, 32,3 uL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 20 °C durante 20 min. Em segui- da, NaBH(OAc)3 (77,9 mg, 367 umol) foi adicionado à mistura, e a mis- tura foi agitada a 20 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura foi ex- tinta com H2O (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para for- necer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 67% de pro- dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,16 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 3,69 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 7H), 1,78 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,57 - 1,18 (m, 7H); LC-EM (ESI+) m/z 628,2(M+H)+. Etapa 2 - 4-[4-[3-[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1- piperidil]propil]-1-piperidil]-2-(2,6 -dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[001935] A uma solução de 4-[4-[3-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol- 1-il]-1-piperidil]propil]-1-piperidil] -2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona (110 mg, 175 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10 % em peso). A reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 95% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 598,2(M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[1-(4-piperidil)-4-piperidil]amino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AGH)
Etapa 1 - 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]- 1-piperidil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001936] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (200 mg, 724 umol, Intermediário R) e 4-(4- amino-1-piperidil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (205 mg, 724 umol, CAS# 959237-16-2) em DMSO (4 mL) foram adicionados DIPEA (280 mg, 2,17 mmols, 378 uL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (470 mg, 92% de produção) como sólido verde. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 - 5,00 (m, 1H), 3,97 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 3H), 2,43 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,96 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 - 1,22 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 540,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[1-(4-piperidil)-4- piperidil]amino]isoindolina-1,3-diona
[001937] A uma mistura de 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]-1- piperidil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 222 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmols, 3,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 97% de produção, TFA) como sólido verde. LC-EM (ESI+) m/z 440,3 (M+H)+. 3-[4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-ilmetil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AGI) Boc N Boc
N CHO HN O N
N HN N HOAc, NaBH(OAc)3, THF/DMF O
N O O HN N O O WW TFA NH TFA N O N DCM HN N O O
AGI Etapa 1 - 2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[001938] A uma mistura de 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (330 mg, 1,46 mmols, CAS# 896464-16-7) em THF (1 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo- benzimidazol-4-carbaldeído (300 mg, 1,04 mmols, Intermediário WW) e HOAc (62,7 mg, 1,04 mmols, 59,7 uL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (442 mg, 2,09 mmols) foi adicionado à mistura e agitada a 40 °C durante 48 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Pheno- menex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,05% de HCl)-
ACN]; B%: 16%-36%, 12 min) para fornecer o composto do título (25,0 mg, 4% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,47 - 5,38 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 - 3,91 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 498,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-ilmetil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[001939] A uma mistura de 2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]- 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (25,0 mg, 50,2 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (25,0 mg, 97% de produ- ção, TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 398,3 (M+H)+. Ácido 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AGJ) Etapa 1 - 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[001940] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,50 g, 6,65 mmols, CAS# 122944-77-7), e clori- drato de (1S,2R)-2-aminociclo-hexanol (1,51 g, 9,98 mmols, CAS# 108267-20-5) em ACN (30 mL) foram adicionados DIPEA (2,58 g,
19,95 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (2,00 g, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,32 (m, 6H), 1,31 - 1,27 (m, 3H). Etapa 2 - Ácido 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[001941] A uma solução de 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1,55 g, 5,09 mmols) em MeOH (30 mL) e H2O (6 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,07 g, 25,4 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL), a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH = 3. A mistura foi filtrada e o sólido foi secadas em vácuo para for- necer o composto do título (1,00 g, 71% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 ( J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 - 4,66 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 4H), 1,39 - 1,26 (m, 2H). 4-(p-tolilsulfonilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila (Intermediário AGK)
[001942] A uma solução de 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (10,0 g, 58,06 mmols, CAS# 75877-66-6), DMAP (710 mg, 5,81 mmols) e TEA (17,6 g, 174 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionado p- TsCl (22,1 g, 116 mmols) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante
16 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (20 mL) e a mistura foi dividida. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (16,0 g, 84% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,79 - 4,64 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). N-[2-(4-formilciclo-hexil)-6-(1-hidróxi-1-metil-etil)indazol-5-il]-6- (trifluorometil) piridina-2-carboxamida (Intermediário AGL) F3C
N F3C
TJ O NH N
OH O OTs NH HN LiBH4
N EtO OH Cs2CO3, DMF THF, MeOH
O N
N AGK EtO
O F3C F3 C
N N O O NH DMP NH OH DCM OH N N N N HO O
AGL Etapa 1 - 4-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-5-[[6-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]amino] indazol-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[001943] A uma mistura de N-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2H-indazol-5- il]-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida (1,30 g, 3,57 mmols, Inter- mediário TJ), 4-(p-tolilsulfonilóxi)ciclo-hexano carboxilato de etila (2,33 g, 7,14 mmols, Intermediário AGK) e Cs2CO3 (2,33 g, 7,14 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 horas. À mistura foi adici- onado 4-(p-tolilsulfonilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila (2,33 g, 7,14 mmols) e Cs2CO3 (2,33 g, 7,14 mmols) a 15 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, after resfriada para 15 °C, as misturas de duas bateladas foram combinadas, diluídas com água (100 mL), e extraídas com EA (3 X 60 mL). A camada orgânica foi la- vada com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida e prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 52%-82%, 11 min) para for- necer o composto do título (530 mg, 14 % de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,28 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,36 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - N-[2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-6-(1-hidróxi-1-metil- etil)indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
[001944] A uma solução de 4-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-5-[[6- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino]indazol-2-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila (200 mg, 385 umol) em THF (3 mL) e MeOH (0,4 mL) foi adicionado LiBH4 (21,0 mg, 964 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl sat. aq. (5 mL). A mistura foi diluída com água (40 mL), em se- guida extraída com EA (3 X 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 98% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,39 - 8,34 (m,
2H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 1,92 - 1,89 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,25 - 1,11 (m, 3H). Etapa 3 - N-[2-(4-formilciclo-hexil)-6-(1-hidróxi-1-metil-etil)indazol-5-il]- 6-(trifluorometil) piridina-2-carboxamida
[001945] A uma solução de N-[2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-6-(1- hidróxi-1-metil-etil)indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (50,0 mg, 104 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (89,0 mg, 209 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 - 10°C durante 6 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com Na2S2O3 sat. aq. (5 mL), e extraída com DCM (2 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (49,0 mg, 98% de produ- ção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 475,2 (M+H)+. 3-[5-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AGM) XF Br
O N Boc
HN N Boc O N N O
N O
O HN Pd(PPh3)2Cl2, CuI, TEA, 4A-MS, DMF N
O TM
O N Pd(OH)2/C, Pd/C Boc HCl/dioxane
HN N
N H2, THF O O DCM O N HCl
HN NH N O O
AGM Etapa 1 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]prop-2- inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001946] A uma mistura de 3-(5-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 698 umol, Intermediário XF), 4-prop-2- inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (334 mg, 1,40 mmols, Inter- mediário TM) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (147 mg, 209 umol), CuI (39,9 mg, 209 umol), TEA (706 mg, 6,98 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (60 mg) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, o resíduo foi vertido em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (245 mg, 67% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 5,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,19 - 2,89 (m, 6H), 2,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5- il]propóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001947] A uma mistura de 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (245 mg, 474 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 474 umol) e Pd(OH)2/C (50,0 mg, 474 umol) sob N2. A suspensão foi des- gaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o compos- to do título (160 mg, 64% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,04 - 5,83 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,60 (d, J
= 5,9 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[5-[3-(4-Piperidilóxi)propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina- 2,6-diona
[001948] A uma mistura de 4-[3-[9-(2, 6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 307 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 230 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (135 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 421,2 (M+H)+. 3-[5-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (Intermedi- ário AGN)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[9-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[001949] A uma mistura de 3-[5-[3-(4-piperidilóxi)propil]pirido [2,3- b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (120 mg, 262 umol, HCl, Intermediário AGM) em THF (10 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado KOAc (128,8 mg, 1,31 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. N-[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (90,2 mg, 262 umol, Intermediário ABM) e NaBH(OAc)3 (66,8 mg, 315 umol) foi em seguida adicionado à mistura e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (5 mL) e CH3CN (10 mL), e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (105 mg, 53% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,16 - 6,83 (m, 2H), 6,18 - 5,91 (m, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,09 - 2,94 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 4H), 2,17 - 2,04 (m, 5H), 2,03 - 1,91 (m, 4H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 4H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 1,53 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H). Etapa 2 - 3-[5-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil] óxi]propil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6- diona
[001950] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[9-(2,6- dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b] indol-5-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (105 mg, 140 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 105 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (96 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 648,5 (M+H)+. Trans-terc-butil-dimetil-[(4-prop-2-inoxiciclo-hexil)metóxi]silano (Inter- mediário AGO) Etapa 1 - Trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexanol
[001951] A uma solução de 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (5,00 g, 29,0 mmols, CAS# 3618-04-0) em THF (100 mL) foi adiciona- do LAH (1,65 g, 43,5 mmols) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a
15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (1,65 mL) lentamente. Em seguida, à mistura foi adicionado 10% aq.NaOH (1,65 mL) e água (5,0 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (3,70 g, 97% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 3H), 1,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,14 - 1,01 (m, 2H), 0,93 - 0,78 (m, 2H). Etapa 2 - Trans-4-[terc-butil (dimetil)silil]oximetil]ciclo-hexanol
[001952] A uma solução de 4-(hidroximetil)ciclo-hexanol (3,70 g, 28,4 mmols), imidazol (3,87 g, 56,8 mmols) e DMAP (348 mg, 2,85 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionado TBSCl (3,86 g, 25,5 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL), e extraída com EA (3 X 80 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (3,10 g, 44% de produção) como sólido amarelo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,36 - 1,23 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 2H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). Etapa 3 - Trans-terc-butil-dimetil-[(4-prop-2-inoxiciclo- hexil)metóxi]silano
[001953] A uma solução de 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]ciclo- hexanol (1,00 g, 4,09 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados NaH (491 mg, 12,2 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 - 10°C durante 0,5 hora. Em seguida, 3- bromoprop-1-ina (913 mg, 6,14 mmols) foi adicionado à mistura de re- ação a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na con-
clusão, a reação foi extinta com NH4Cl sat. aq. (10 mL) lentamente. A mistura foi diluída com água (80 mL), em seguida extraída com EA (3 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (540 mg, 46% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,73 - 4,57 (m, 1H), 4,20 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,83 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). Trans-4-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi] ciclo-hexanocarbaldeído (Intermediário AGP) Etapa 1 - 3-[4-[3-[Trans-4-[[terc-butil (dimetil)silil]oximetil]ciclo- hexóxi]prop-1-inil]-3-metil -2-oxo -benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001954] Uma mistura de terc-butil-dimetil-[(4-prop-2-inoxiciclo- hexil)metóxi]silano (500 mg, 1,77 mmols, Intermediário AGO), 3-(4- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 887 umol, Intermediário HP), CuI (34,0 mg, 178 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 178 umol), peneiras moleculares de 4Å (200 mg) e Cs2CO3
(1,45 g, 4,44 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, após resfriar para 15 °C, a mistura foi diluída com água (60 mL), em seguida extraída com EA (3 X 40 mL). A cama- da orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 73% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 540,4 (M+H)+. Etapa 2- 3-[4-[3-[Trans-4-[[terc-butila (dimetil)silil]oximetil]ciclo- hexóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[001955] Uma mistura de 3-[4-[3-[4-[[terc-butila (dime- til)silil]oximetil]ciclo-hexóxi]prop-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (320 mg, 592 umol), Pd/C (80,0 mg, 10 % em peso ) e Pd(OH)2/C (80,0 mg, 10 % em peso) em THF (20 mL) foi agi- tada a 15 °C durante 16 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistu- ra foi filtrada, e a massa foi lavada com THF (10 mL). O filtrado e lava- gem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 99% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 544,4 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-[Trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexóxi]propil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001956] A uma solução de 3-[4-[3-[4-[[terc-butila (dime- til)silil]oximetil]ciclo-hexóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 551 umol) em THF (6 mL) foi adiciona- do aq. HCl (2,0 M, 3,0 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C du- rante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi basificado para pH = 7 com TEA e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (160 mg, 67% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,88 - 6,84
(m, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,46 (m, 4H), 3,35 - 3,33 (m, 1H), 3,21 - 3,18 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,00 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 0,95 - 0,82 (m, 3H). Etapa 4 - trans-4-[3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi] ciclo-hexanocarbaldeído
[001957] A uma solução de 3-[4-[3-[4-(hidroximetil)ciclo- hexóxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (155 mg, 360 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (232 mg, 546 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a reação foi extinta com Na2S2O3 sat. aq. (5 mL), e dividida. A fa- se aquosa foi extraída com DCM (10 mL). A camada orgânica combi- nada foi lavada com salmoura (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (110 mg, 71% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 428,3 (M+H)+. Ácido 5-(4-Hidróxi-4-metil-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AGQ) Etapa 1 - 5-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[001958] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1224944-77-7) e 4- metilpiperidin-4-ol (122 mg, 1,06 mmols, CAS# 586375-35-1) em ACN (15 mL) foi adicionado DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 X 10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (280 mg, 90% de produção, sal de FA) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 305,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-(4-Hidróxi-4-metil-1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico
[001959] A uma solução de 5-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (60,0 mg, 197 umol) em H2O (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (41,3 mg, 985 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi adicionado HCl aq. a 1,0 M a PH 4- 5 e foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 91% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 259,7 (M-17)+. Ácido 5-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AGR) Etapa 1 - 5-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila
[001960] A uma solução de etila 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de (230 mg, 1,02 mmols, CAS# 1224944-77-7) e 2-oxa-6-
azaespiro[3,3]heptano (121 mg, 1,22 mmols, CAS# 174-78-7) em ACN (2 mL) foram adicionados DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistu- ra de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (570 mg, 96% de produção, 50% de pureza) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,32 (s, 4H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (s, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 289,5 (M + H)+.
[001961] Etapa 2 - ácido 5-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[001962] A uma solução de 5-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (140 mg, 242 umol) em H2O (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (50,9 mg, 1,21 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi adicionado 1 M aq HCl a pH = 4-5 e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 94% de produção, sal de FA) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 4H), 4,33 (s, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 243,1 (M-17)+. 4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi] propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AGS)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[001963] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (130 mg, 342 umol, sal de HCl, Intermediário ABM) em THF (3 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado TEA (34,6 mg, 342 umol). Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos, HOAc (20,5 mg, 342 umol) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona (141 mg, 342 umol, Intermediário AFJ) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (145 mg, 684 umol) foi adicionado à mistura a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com 1 mL de H2O e foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi-
ção FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 51% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 6,84 (m, 3H), 6,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 1H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 4H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 5H), 1,89 - 1,76 (m, 6H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,07 - 0,92 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 742,5 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi] propilamino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[001964] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (60,0 mg, 80,8 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 91% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 642,3 (M+H)+. 4-(2-aminoetóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AGT)
O N2 Boc Boc N NH3.H2O N OEt EtO
O HO Rh2(OAc)4, DCM MeOH, reflux
O Boc Boc N BH3.THF N H2N H2N
O O THF O
AGT Etapa 1 - 4-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001965] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-
butila (9,00 g, 44, 7 mmols, CAS# 109384-19-2) e Rh2(OAc)4 (988 mg, 2,24 mmols) em DCM (60 mL) foi adicionada uma solução de 2- diazoacetato de etila (20,4 g, 178 mmols, CAS# 623-73-4) em DCM (60 mL) a 0 °C during 2 horas. A mistura de reação foi agitada a 0 - 25 °C durante 46 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com HOAc (10 mL ) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (7,00 g, 54% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 - 4,18 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,28 - 1,25 (m, 3H). Etapa 2 - 4-(2-amino-2-oxo-etóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001966] A uma solução de 4-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,48 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NH3.H2O (64,9 mmols, 10 mL, solução a 25%) a 25 °C. A mistura foi agitada a 65 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (30 mL), e extraída com EA 30 mL (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 X 10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer o composto do título (640 mg, 71% de produção) como sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,52 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 3 - 4-(2-aminoetóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001967] A uma solução de 4-(2-amino-2-oxo-etóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (240 mg, 929 umol) em THF (7 mL) foi adici- onado BH3.THF (1 M, 2,79 mL) a 25 °C . A mistura de reação foi agita- da a 70 °C durante 12 horas. Na conclusão, à mistura foi adicionado MeOH (20 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com-
posto do título (220 mg, 77% de produção) como sólido branco. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-(4-piperidilóxi)etilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário AGU) Etapa 1 - 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001968] A uma solução de 4-(2-aminoetóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 720 umol, Intermediário AGT) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (198 mg, 720 umol, Intermediá- rio R) em DMSO (6 mL) foram adicionados DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 55% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,36 - 1,31 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 401,5 (M+H-100)+.
Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-(4- piperidilóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona
[001969] A uma solução de 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]etóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (55,0 mg, 109 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (47,0 mg, 97% de produção, sal de HCl) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 401,2 (M+H)+. N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]-5- morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AGV) Etapa 1 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001970] A uma solução de 2-[4-amino-1-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]pirazol-3-il]propan-2-ol (300 mg, 1,18 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário UW) em DMF (3 mL) e ACN (10 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil- amônio (498 mg, 1,78 mmols). A mistura agitada a 25 °C durante 30 minutos. Em seguida, 1-metilimidazol (340 mg, 4,14 mmols) foi adicio- nado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Em seguida,
ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (264 mg, 1,07 mmols, Intermediário ABB) foi adicionado a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 87% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,43 - 1,37 (m, 1H), 1,14 - 1,00 (m, 2H). Etapa 2 - N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]- 5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001971] A uma solução de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(1- hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (180 mg, 372 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (189 mg, 446 umol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com Na2S2O3 sat. aq. (5 mL) e NaHCO3 (5 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 X 5 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (260 mg, 87% de produção) como um sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,77 (s, 1H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 4H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,42 - 1,32 (m, 2H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(metilaminometil)-1-piperidil]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AGW)
Etapa 1 - N-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[001972] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (302 mg, 1,09 mmols, Intermediário R) e N-metil- N-(4-piperidilmetil)carbamato de terc-butila (250 mg, 1,09 mmols, CAS# 138022-04-5) em DMSO (12 mL) foram adicionados DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (530 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 6H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,39 - 1,30 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 485,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-(metilaminometil)-1- piperidil]isoindolina-1,3-diona
[001973] A uma solução de N-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]-4-piperidil] metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (95,0 mg, 144 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 385,1 (M+H)+. N1,N4-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina (Intermediário AGX) Etapa 1 - N-(4-formamidociclo-hexil)formamida
[001974] Uma mistura de ciclo-hexano-1, 4-diamina (5,00 g, 43,7 mmols) e HCOOH (8,41 g, 175 mmols) em tolueno (80 mL) foi agitada a 120 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (7,40 g, 99% de produ- ção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,61 - 3,43 (m, 1H), 1,76 - 1,76 (m, 1H), 2,00 - 1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 3H), 1,42 - 1,16 (m, 2H). Etapa 2 - N1,N4-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina
[001975] A uma solução de N-(4-formamidociclo-hexil)formamida (3,00 g, 17,6 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado LAH (2,01 g, 52,8 mmols) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 ho- ra. Em seguida, a mistura foi agitada a 70 °C durante 5 horas. Na con- clusão, após resfriar para 15°C, a reação foi extinta com água (2,0 mL). Em seguida, NaOH a 15% aq. (2,0 mL) e água (6,0 mL) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,50 g, 99% de produ- ção) como sólido amarelo claro. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[metil-[4-(metilamino)ciclo- hexil]amino]isoindolina-1,3 -diona (Intermediário AGY)
[001976] Uma mistura de N1,N4-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina (400 mg, 2,81 mmols, Intermediário AGX), 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4- fluoro-isoindolina-1,3-diona (200 mg, 724 umol, Intermediário R) e DI- PEA (280 mg, 2,17 mmols) em DMSO (2,0 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, após resfriar para 15 °C, a reação foi extinta com água (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O re- síduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para forne- cer o composto do título (70,0 mg, 18% de produção, sal de TFA) co- mo goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 399,2 (M+H)+. N-metil-N-(3-piperazin-1-ilpropil)carbamato de benzila (Intermediário AGZ) Etapa 1 - 4-(3-metilsulfoniloxipropil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[001977] A uma solução de 4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-
carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,09 mmols, CAS# 132710-90-8) e TEA (621 mg, 6,14 mmols) em DCM (15 mL) foi adicionado MsCl (562 mg, 4,91 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0~ 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,30 g, 98% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,61 - 2,37 (m, 6H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[3-(metilamino)propil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[001978] Uma mistura de 4-(3-metilsulfoniloxipropil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,30 g, 4,03 mmols) em MeNH2/EtOH (4,03 mmols, 10 mL, solução a 30%) foi agitada a 70 °C durante 16 hrs em um tubo selado. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 98% de produ- ção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,49 - 3,40 (m, 4H), 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 3 - 4-[3-[benziloxicarbonil(metil)amino]propil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[001979] A uma solução de 4-[3-(metilamino)propil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,20 g, 3,96 mmols) e K2CO3 (1,10 g, 7,93 mmols) em um solvente misto de THF (15 mL) e água (5 mL) foi adici- onado CbzCl (1,01 g, 5,94 mmols). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1: 1) para fornecer o com-
posto do título (1,10 g, 70% de produção) como óleo amarelo 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,47 - 3,23 (m, 6H), 2,94 (s, 3H), 2,44 - 2,23 (m, 6H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 4 - N-metil-N-(3-piperazin-1-ilpropil)carbamato de benzila
[001980] A uma solução de 4-[3- [benziloxicarbonil(metil)amino]propil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,10 g, 2,81 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C du- rante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 88% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 - 11,63 (m, 1H), 10,24 - 8,93 (m, 3H), 7,46 - 7,27 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 4H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,93 -2,79 (m, 3H), 2,03 - 1,87 (m, 2H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[3-(metilamino)propil]piperazin-1- il]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AHA) Etapa 1 - N-[3-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]piperazin-1-il]propil]- N-metil-carbamato de benzila
[001981] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-
isoindolina-1,3-diona (300 mg, 1,09 mmols, Intermediário R) e N-metil- N-(3-piperazin-1-ilpropil)carbamato de benzila (391 mg, 977 umol, In- termediário AGZ) em DMSO (8 mL) foram adicionados DIPEA (1,40 g, 10,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e ex- traída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 30 mL), secada sobre Na2SO4, e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 62% de produção, sal de FA) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 5H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,97 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,25 (m, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 4H), 2,83 - 2,76 (m, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,53 - 2,45 (m, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[3-(metilamino)propil]piperazin- 1-il]isoindolina-1,3-diona
[001982] A uma solução de N-[3-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]piperazin-1-il] propil]-N-metil-carbamato de benzila (400 mg, 673 umol, sal de FA) em DCM (5 mL) foi adicionado HBr/AcOH (673 umol, 5 mL, solução a 30%). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 99% de produção, sal de HBr) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,66 - 8,53 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 12,8 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 10,8Hz, 2H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,14 (m, 6H), 3,08 - 2,96 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 5H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H). Ácido 2-[(3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil) -1-[(1S)-1-
(isopropilsulfonilmetil)-2-metil-propil]-3-metil-2-oxo-3-piperidil]acético (CAS# 13520266-68-2) (Intermediário AHB)
[001983] ácido 2-[(3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil) -1-[(1S)- 1-(isopropilsulfonilmetil)-2-metil-propil]-3-metil-2-oxo-3-piperidil]acético é comercialmente disponível CAS# 13520266-68-2. 3-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]propanal (Intermediário AHC)
O F O N OH H2N OH H DMP
O N O N O O DIPEA, DMSO DCM HN HN O R O O N O H O N O HN O
AHC Etapa 1 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-(3-hidroxipropilamino)isoindolina- 1,3-diona
[001984] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, Intermediário R) e 3- aminopropan-1-ol (163 mg, 2,17 mmols, 167 uL, CAS# 156-87-6) em DMSO (6 mL) foram adicionados DIPEA (701 mg, 5,43 mmols, 945 uL), a mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 67% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 - 6,61 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,80 - 4,55 (m, 1H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 332,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propanal
[001985] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-(3- hidroxipropilamino)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 301 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (153 mg, 362 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com saturado aquoso Na2S2O3 (10 mL) e extraída com DCM (2 X 30mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e sal- moura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 80,5% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 330,0(M+H)+.
[001986] 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[metil(4- piperidil)amino]propilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário AHD)
Boc Boc
N N O N O HN O N N H H O N O N
O O HOAc, NaBH(OAc)3, THF
HN HN O O
AHC NH HCl
O N N HCl/dioxane H
O N O DCM HN O
AHD Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propil-metil- amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001987] A uma solução de 3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propanal (75,0 mg, 227 umol, Intermediário AHC) e 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (48,8 mg, 227 umol, CAS# 147539-41-1) em THF (5 mL) foram adicionados HOAc (27,3 mg, 455 umol, 26,0 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (62,7 mg, 296umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL), e em segui- da concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (105 mg, 87,4% de produção) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,23 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 528,4(M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[metil(4-
piperidil)amino]propilamino]isoindolina-1,3- diona
[001988] A uma solução de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propil -metil-amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 189 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 97% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 428,3(M+H)+. 4-[2-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi] etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AHE)
O O N NHBoc
NH N
O ABM F O HCl F
N NH H KOAc, NaBH(OAc)3, THF/DMF
O N O AGU O NH
O O HCl/dioxane
N N
H O N N NHBoc DCM
O N F F O NH O
O N N HCl
H O N N NH2
O N F F
AHE Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-
il]carbamato de terc-butila
[001989] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-(4- piperidilóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona (180 mg, 412 umol, sal de HCl, Intermediário AGU) em THF (10 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado KOAc (202 mg, 2,06 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. N-[3-(difluorometil)-1- (4- formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (141 mg, 412 umol, Intermediário ABM) e NaBH(OAc)3 (104 mg, 494 umol) foi em seguida adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (5 mL) e CH3CN (10 mL), e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (250 mg, 83% de produção) como um sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 728,4 (M+H) +. Etapa 2 - 4-[2-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi] etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona
[001990] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[2-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (250 mg, 343 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 257 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (220 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 628,5 (M+H)+. 4-[4-(Metilamino)ciclo-hexóxi]quinazolina-6-carbonitrila (Intermediário AHF)
Etapa 1 - N-[4-(6-bromoquinazolin-4-il)oxiciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001991] A uma solução de 6-bromo-4-cloro-quinazolina (1,00 g, 4,11 mmols, CAS# 38267-96-8) e N-(4-hidroxiciclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila (965 mg, 4,21 mmols, CAS# 400899-99-2) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 4,21 mL). A mistura foi agita- da a 50 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL), em seguida ex- traída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,50 g, 80% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 5,35 - 5,23 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,73 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,48 (s, 1H). Etapa 2 - N-[4-(6-cianoquinazolin-4-il)oxiciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[001992] A uma solução de N-[4-(6-bromoquinazolin-4-il)oxiciclo- hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (500 mg, 1,15 mmols) em DMF
(20 mL) foram adicionados Zn(CN)2 (673 mg, 5,73 mmols) e Pd2(dba)3 (105 mg, 115 umol) e DPPF (127 mg, 229 umol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 6 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto do título (475 mg, 50% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 - 8,52 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 6H), 1,42 (s, 9H). Etapa 3 - 4-[4-(Metilamino)ciclo-hexóxi]quinazolina-6-carbonitrila
[001993] A uma solução de N-[4-(6-cianoquinazolin-4-il)oxiciclo- hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (475 mg, 1,24 mmols) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (395 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 283,2 (M+H)+.
4-[4-[Metil(4-piperidil)amino]ciclo-hexóxi]quinazolina-6-carbonitrila (In- termediário AHG) Legenda: tetrapropoxititânio
Etapa 1 - 4-[[4-(6-cianoquinazolin-4-il)oxiciclo-hexil]-metil- amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001994] A uma solução de 4-[4-(metilamino)ciclo-hexóxi]quinazolina- 6-carbonitrila (300 mg, 941 umol, sal de HCl, Intermediário AHF) em THF (50 mL) foram adicionados TEA (285 mg, 2,82 mmols) e a mistura agitada a 25 °C durante 30 minutos. 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (375 mg, 1,88 mmols, CAS# 79099-07-3) e Ti(OEt)4 (644 mg, 2,82 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (118 mg, 1,88 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com NaHCO3 sat. aq. (50 mL) a 15 °C. A mistura foi extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase rever- sa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 15% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 466,2 (M+H)+.
Etapa 2 - 4-[4-[Metil(4-piperidil)amino]ciclo-hexóxi]quinazolina-6- carbonitrila
[001995] A uma solução de 4-[[4-(6-cianoquinazolin-4-il)oxiciclo- hexil]-metil-amino] piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (40,0 mg, 85,9 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (31,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 366,2 (M+H)+. 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2- (4-piperidil) etinil]isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AHH)
Etapa 1 - 4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il] metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolyl]etinil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[001996] A uma solução de 4-bromo-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (50,0 mg, 113 umol, Intermediário AEZ), e 4-etinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (71,3 mg, 340 umol, CAS# 287192-97-6) em DMF (3 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (7,97 mg, 11,3 umol), CuI (2,16 mg, 11,3 umol) e Cs2CO3 (185 mg, 567 umol) sob N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura foi purificada por reverse phase: (0,1% FA) para fornecer o composto do título (35,0 mg, 54% de produ- ção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,97 (s, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,01 - 4,84 (m, 1H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,72 - 2,51 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,61 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 469,3 (M+H-100)+. Etapa 2 - 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-4-[2-(4-piperidil) etinil]isoquinolina-6-carboxamida
[001997] A uma solução de 4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4- fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il] metóxi]-7-metóxi-4- isoquinolil]etinil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 52,7 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (5,78 g, 50,6 mmols). A mis- tura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (30,5 mg, 99% de produção, TFA) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,99 - 4,82 (m, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 3-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]metil]-4- piperidil] propanal (Intermediário AHI) Etapa 1 - 3-[5-[[4-(3-Hidroxipropil)-1-piperidil]metil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[001998] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-carbaldeído (300 mg, 1,04 mmols, Intermediário SK), 3-(4-piperidil)propan-1-ol (149 mg, 1,04 mmols, CAS# 7037-49-2) em DMF (2 mL) e THF (5 mL) foram adicionados HOAc (125 mg, 2,09 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (442 mg, 2,09 mmols) foi adicionado, a mistura foi agita- da a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (45 mg, 10% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,39- 3,37 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,91 (m, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 4H), 1,15 - 1,10 (m, 1H), 1,02 - 0,82 (m, 1H), LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[1-[[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]metil]-4-piperidil] propanal
[001999] A uma solução de 3-[5-[[4-(3-hidroxipropil)-1-piperidil]metil]- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (30 mg, 72,3 umol) em THF (3 mL) foram adicionados NMO (12,7 mg, 108 umol) e TPAP (1,27 mg, 3,62 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (15 mL), em seguida extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 10 mL) secada sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (28,0 mg, 93% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 5,43 - 5,39 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,08 - 2,94 (m, 3H), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,54 - 1,51 (m, 2H), 1,17 - 1,14 (m, 2H). 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2- [1- (4-piperidilmetil)-4-piperidil]etinil]isoquinolina-6-carboxamida (Inter-
mediário AHJ) Etapa 1 - 4-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il] metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolyl]etinil]-1- piperidil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002000] A uma solução de 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2-(4-piperidil)etinil]isoquinolina-6- carboxamida (30,0 mg, 51,5 umol, TFA, Intermediário AHH), em DCM (2 mL) e THF (2 mL) foram adicionados TEA (10,4 mg, 103 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Em seguida, 4- formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,9 mg, 51,5 umol, CAS# 137076-22-3) e HOAc (9,28 mg, 154 umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (21,8 mg, 103 umol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (33,0 mg, 96% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 666,4 (M+H)+. Etapa 2 - 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-4-[2-[1- (4-piperidilmetil)-4-piperidil]etinil]isoquinolina-6- carboxamida
[002001] A uma solução de 4-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3- etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolil]etinil]-1- piperidil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (33,0 mg, 49,5 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (3,08 g, 27,0 mmols). A mis- tura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (33,0 mg, 97% de produção, TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 566,4 (M+H)+. 3-(4-Hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário AHK) Legendas: imidazol Etapa 1 - 3-[terc-butila (dimetil)silil]oxi-2-metil-benzoato de metila
[002002] A uma solução de 3-hidróxi-2-metil-benzoato de metila (5,00 g, 30,0 mmols, CAS# 55289-05-9) em DCM (50 mL) foi adiciona- do TBSCl (5,90 g, 39,1 mmols) e imidazol (6,15 g, 90,2 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 0 - 10 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 100: 1) para fornecer o composto do título (8,20 g, 97% de pro- dução) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (dd, J =
0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,23 (s, 6H). Etapa 2 - 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato de metila
[002003] A uma solução de 3-[terc-butila (dimetil)silil]oxi-2-metil- benzoato de metila (2,00 g, 7,13 mmols) e NBS (1,52 g, 8,56 mmols) em CCl4 (20 mL) foi adicionado AIBN (117 mg, 713 umol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e lavada com CCl4 (30 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (2,40 g, 93% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H). Etapa 3 - 3-[4-[terc-butil (dimetil)silil]oxi-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidina- 2,6-diona
[002004] Uma solução de 2-(bromometil)-3-[terc-butila (dime- til)silil]oxi-benzoato de metila (2,40 g, 6,68 mmols), 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1,43 g, 8,68 mmols, sal de HCl, CAS# 24666-56-6) e TEA (2,03 g, 20,0 mmols) em ACN (30 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EA (30 mL) e água (30 mL), e filtrada. A massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 31% de produção) as purple solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,15 (m, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,28 - 0,23 (m, 6H). Etapa 4 - 3-(4-Hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[002005] A uma solução de 3-[4-[terc-butil (dimetil)silil]oxi-1-oxo- isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (700 mg, 1,87 mmols) em THF (5 mL) e ACN (5 mL) foi adicionado HCl aq. a 2,0 M (10,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 90% de produção) como sólido marrom escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,64- 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H). 3-[1-Oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AHL) Etapa 1 - 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]oxipropóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002006] A uma solução de 3-(4-hidróxi-1-oxo-isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 960 umol, Intermediário AHK), 4-(3- hidroxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (249 mg, 960 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ADK) e PPh3 (377 mg, 1,44 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado DIAD (388 mg, 1,92 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 - 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EA (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (700 mg, 46% de produção, sal de FA) como sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 5,2, 13,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 4H), 3,0 7 - 2,86 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 11H); LC-EM (ESI+) m/z 402,2 (M+H-100)+. Etapa 2 - 3-[1-Oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]isoindolin-2-il]piperidina- 2,6-diona
[002007] A uma solução de 4-[3-[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1- oxo- isoindolin-4-il]oxipropóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 447 umol, sal de FA) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4,0 M/dioxano (6,41 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% HCl) para fornecer o composto do título (140 mg, 71% de produção, sal de HCl) como sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,90 - 8,58 (m, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 3H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 5H), 1,73 - 1,58 (m, 2H). 3-[2-Metil-5-[metil-[3-(4-piperidiloxipropil]amino]-4-oxo-quinazolin-3- il]piperidina -2,6-diona (Intermediário AHM)
[002008] Etapa 1 - 4-[3-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4-oxo- quinazolin-5-il]-metil-amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila
[002009] A uma solução de 4-[3-(metilamino)propóxi]piperidina-1- carboxilato de benzila (200 mg, 583 umol, sal de HCl, Intermediário AFW) e 3-(5-fluoro-2-metil-4-oxo-quinazolin-3-il)piperidina-2,6-diona (168 mg, 583 umol, Intermediário AFU) em DMSO (6 mL) foi adiciona- do DIPEA (226 mg, 1,75 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C duran- te 3 horas. Na conclusão, a mistura foi purificada por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (160 mg, 45% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,53 (m , 2H), 3,24 - 2,99 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,77 - 1,56 (m, 4H), 1,33 - 1,15 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[2-metil-5-[metil-[3-(4-piperidiloxipropil]amino]-4-oxo- quinazolin-3-il]piperidina -2,6-diona
[002010] A uma solução de 4-[3-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4- oxo-quinazolin-5-il]-metil-amino]propóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (150 mg, 260 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HBr/HOAc (260 umol, 1 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (110 mg, 95% de produção) como sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 442,4 (M+1)+. 3-(5-Hidróxi-2-metil-4-oxo-quinazolin-3-il)piperidina-2,6-diona (Inter- mediário AHN) Legendas: imidazol - fosfito de trifenila
[002011] Etapa 1 - 3-(5-Metóxi-2-metil-4-oxo-quinazolin-3- il)piperidina-2,6-diona
[002012] A uma mistura agitada de ácido 2-amino-6-metóxi-benzoico (2,50 g, 15,0 mmols, CAS# 53600-33-2) e 1H-imidazol (1,22 g, 17,9 mmols) em ACN (20 mL) foi adicionado AcCl (1,41 g, 17,9 mmols) a 20 °C e a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Em seguida, 3- aminopiperidina-2,6- diona (2,46 g, 15,0 mmols, CAS# 24666-56-6), 1H-imidazol (2,14 g, 31,4 mmols) e fosfito de trifenila (5,57 g, 17,9 mmols) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (80 mL), agitado e fil- trado. A massa filtrante foi lavada com EA (50 mL), H2O (50 mL), NaHCO3 (50 mL), H2O (50 mL), e secadas em vácuo para fornecer o composto do título (3,90 g, 87% de produção) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 5,6, 11,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 5H), 2,16 - 2,08
(m, 1H). Etapa 2 - 3-(5-Hidróxi-2-metil-4-oxo-quinazolin-3-il)piperidina-2,6-diona
[002013] A uma solução de 3-(5-metóxi-2-metil-4-oxo-quinazolin-3- il)piperidina-2,6-diona (4,10 g, 13,6 mmols) em DCM (50 mL) foi adici- onado BBr3 (10,2 g, 40,8 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (50 mL), agitada e filtrada. A massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (3,20 g, 82% de produção) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 5,6, 11,6 Hz, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,23 (td, J = 5,2, 10,4 Hz, 1H). 3-[2-Metil-4-oxo-5-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]quinazolin-3-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AHO) Etapa 1 - 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4-oxo-quinazolin-5- il]oxipropóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002014] A uma solução de 3-(5-hidróxi-2-metil-4-oxo-quinazolin-3- il)piperidina-2,6-diona (330 mg, 1,15 mmols, Intermediário AHN), 4-(3- hidroxipropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (298 mg, 1,15 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ADK) e
PPh3 (904 mg, 3,45 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada uma solu- ção de DIAD (813 mg, 4,02 mmols) em THF (1 mL) a 0 °C gota a gota. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (50 mL), e extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 63% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 529,3 (M+H)+. Etapa 4 - 3-[2-Metil-4-oxo-5-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]quinazolin-3- il]piperidina-2,6-diona
[002015] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-2-metil-4- oxo-quinazolin-5-il] oxipropóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 662 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 3%-33%, 10 min) para fornecer o composto do título (250 mg, 81% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. ácido 5-[(3aR,7aR)-4,4-difluoro-2-oxo-3,3a,5,6,7,7a-hexa- hidrobenzimidazol-1-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (Interme- diário AHP) Etapa 1 - 5-[(3aR,7aR)-4,4-difluoro-2-oxo-3,3a,5,6,7,7a- hexahydrobenzimidazol-1-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002016] A uma solução de 5-[[(1R,2R)-2-amino-3,3-difluoro-ciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carboxilato de etila (600 mg, 1,77 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AET), DMAP (21,6 mg, 176 umol) e TEA (357 mg, 3,54 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (463 mg, 2,12 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 8: 1) para fornecer o composto do título (350 mg, 53% de produção) como sólido branco. Este produto ciclizado foi um subproduto de Intermediário AET durante a Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 - 5,01 (m, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,57 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 366,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(3aR,7aR)-4,4-difluoro-2-oxo-3,3a,5,6,7,7a-hexa- hidrobenzimidazol-1-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002017] A uma solução de 5-[(3aR,7aR)-4,4-difluoro-2-oxo- 3,3a,5,6,7,7a-hexa-hidrobenzimidazol-1-il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (80,0 mg, 218 umol) em água (2 mL) e dioxano (1 mL) foi adicionado KOH (36,8 mg, 656 umol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl (1N em água) até o pH = 7 e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o composto do título (25,0 mg, 33% de produção) como sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,21 (m, 4H). Ácido 5-[[(1R,2R)-2-Hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico (Intermediário AHQ) Etapa 1 - 5-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002018] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (300 mg, 1,33 mmols, CAS# 1224944-77-7) e (1R,2R)-2-aminociclo-hexanol (302 mg, 1,99 mmols, sal de HCl, CAS# 13374-31-7) em ACN (5 mL) foi adicionado DIPEA (515 mg, 3,99 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (329 mg, 99% de produção) como óleo ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 305,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[[(1R,2R)-2-Hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002019] A uma solução de 5-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (329 mg, 1,33 mmols) em um solvente misto de água (2 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado LiOH•H2O (413 mg, 9,86 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 19 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e acidificada com HCl (1 N) até o pH = 6, e a solução foi purificada por fase reversa (0,1% FA). O resíduo foi diluído com ACN/H2O = 5/1 (60 mL), HCl a 2,0 N aq. (1mL) foi adicionado e a solução foi liofilizada pa- ra fornecer o composto do título (350 mg, 38 % de produção) como sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 - 11,21 (m, 1H), 8,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,40 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 4,91 - 4,65 (m, 1H), 3,93 - 3,70 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,96 -1,85 (m, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 2H), 1,39 - 1,10 (m, 4H). 3-1-[[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2- (4- formilciclo-hexil) etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Interme- diário AHR)
[002020] A uma solução de 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (30,0 mg, 60,3 umol, Intermediário AFL) em DCM (3 mL) foi adicionado DMP (30,7 mg, 72,4 umol, 22,4 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (3 mL) e NaHCO3 sat. (3 mL), agi- tada durante 10 minutos, em seguida extraída com DCM (2 X 10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (29,0 mg, 97% de produção) como sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 1,94 - 1,71 (m, 8H), 1,65 - 1,51 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 496,3 (M+H)+. (4-Etinilciclo-hexil)metanol (Intermediário AHS)
Etapa 1 - Acetato de [4-(Hidroximetil)ciclo-hexil]metila
[002021] A uma solução de [4-(hidroximetil)ciclo-hexil]metanol (10,0 g, 69,3 mmols, CAS# 105-08-8) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (2,77 g, 69,3 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C duran- te 0,5 hr. Em seguida, cloreto de acetila (5,44 g, 69,3 mmols, 4,95 mL) em uma solução de THF (100 mL) foi adicionado gota a gota na mistu- ra acima. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,7 mL) e em se- guida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=8/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (7,00 g, 54% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,04 - 3,88 (m, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 3H), 1,74 - 1,29 (m, 6H), 1,03 - 0,99 (m, 2H). Etapa 2 - acetato de (4-Formilciclo-hexil)metila
[002022] A uma solução de DMSO (6,04 g, 77,3 mmols, 6,04 mL) em DCM (100 mL) foi lentamente adicionado (COCl)2 (4,91 g, 38,66 mmols) a -72 °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a -68 °C durante 5 min. Uma solução de acetato de [4-(hidroximetil)ciclo-hexil]metila (6 g, 32,2 mmols) em DCM (60 mL) foi adicionado a -65 °C. A agitação durante 1 hr foi seguida por adição de TEA (16,3 g, 161 mmols). O banho de resfriamento foi removido 25 minutos após a adição concluída. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de ácido hidroclórico aquoso a 1 M (152 ml, 152 mmols) a -10 °C, e as camadas foram separadas. A camada orgâ- nica foi lavada com duas porções de 250 ml de água e uma porção de 100 ml de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (5,94 g, 100% de produção) como um óleo amarelo. O produto foi instável, desse modo foi usado para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,93 - 9,40 (m, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 2,13 - 2,11 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 3H), 1,27 - 1,16 (m, 2H), 1,11 - 0,92 (m, 2H). Etapa 3 - (4-Etinilciclo-hexil)metanol
[002023] A uma solução de acetato de (4-formilciclo-hexil)metila (5,90 g, 32,0 mmols), carbonato de potássio (13,3 g, 96,1 mmols) em metanol (100 mL) foi adicionado 1-diazo-1-dimetoxifosforyl-propan-2- ona (8,00 g, 41,6 mmols, CAS# 90965-06-3) a 0 °C. A mistura de rea- ção foi agitada a 15 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de re- ação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtra- das e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 8:1 a 4:1) para fornecer o composto do título (3,80 g, 86% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,53 - 3,43 (m, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 1H), 2,27 - 2,00 (m, 3H), 1,92 - 1,64 (m, 2H), 1,58 - 0,90 (m, 6H). (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (Intermediário AHT)
Etapa 1 - (S)-3,3-Dimetiltetra-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona
[002024] A uma mistura de (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (200 g, 1,74 mol, CAS# 17342-08-4) e 2,2-dimetoxipropano (517 g, 4,97 mol) em tolueno (2,4 L) foi adicionado TsOH.H2O (13,2 g, 69,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e diluída com EA (5L). A mistura foi lavada com solução de NaOH a 1N (2L) e extraída com EA (8 x 1L). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi triturado com PE (200 mL) para for- necer o composto do título (200 g, 74% de produção)) como um cristal marrom escuro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Etapa 2 - (7aS)-6-(benzenosulfinil)-3,3-dimetil-1,6,7,7a-tetra- hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
[002025] Uma solução de NaH (18,04 g, 451,05 mmols, 60% de dis- persão em óleo mineral) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi aquecida pa- ra 50 °C e mantida naquela temperatura durante 1 h. Uma solução de (7aS)-3,3-dimetil-1,6,7,7a-tetra-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (35,0 g, 225 mmols, CAS# 99208-71-6) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi prepa- rada em um funil de 250 mL seco sob nitrogênio. A mistura foi agitada até tornar-se homogênea, em seguida, foi adicionada na mistura acima a 50 °C a 55 °C. Visto que a adição foi concluída, a mistura foi mantida a 50 a 55 °C durante 1 h, em seguida, resfriada para 45 a 50 °C. Em seguida, uma solução de benzenossulfinato de metila (52,8 g, 338 mmols, 44,4 mL, CAS# 670-98-4) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) foi adicionada à mistura em cinco porções em uma taxa suficiente para manter a temperatura a 45 a 55 °C, enquanto repousando 1 h en- tre as adições para permitir que a evolução de hidrogênio diminua en- tre as adições. Visto que a adição foi concluída, a mistura foi agitada a 35 a 48 °C com pulverização de nitrogênio periódica. Após cerca de 3 h, a mistura foi a mostrada a cada hora para análise de HPLC até o teor do reagente 1 ser consumido completamente. Na conclusão, a mistura de reação foi put into 200 g ice water, em seguida extraída com diclorometano (3 X 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 250 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer o composto do título (63,0 g, 100% de produção) como um sóli- do branco. LC-EM (ESI+) m/z 280,1 (M+H)+ Etapa 3 - (7aS)-3,3-dimetil-1,7a-di-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
[002026] A uma solução de (7aS)-6-(benzenosulfinil)-3,3-dimetil- 1,6,7,7a-tetra-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (63 g, 225 mmols) em tolueno (300 mL) foi adicionado Na2HPO4 (96,0 g, 676 mmols, 96,0 mL). A mistura de reação foi aquecida para 85 °C durante 1 hr, em se- guida aquecida também para 95 a 115 °C durante 14 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resí- duo oleoso foi purificada por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 3:1) para fornecer o composto do título (30,0 g, 87% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,07 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 4,66 (tdd, J = 1,6, 6,4, 9,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 6,4, 8,0 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 1,68
(s, 3H), 1,57 (s, 3H). Etapa 4 - (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetil-1,6,7,7a-tetra-hidropirrolo[1,2- c]oxazol-5-ona
[002027] Uma solução de CuI (1,49 g, 7,83 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (100 mL) foi resfriada para -70 a -60 °C, após o que uma solução de EtMgBr a 1M em éter (117 mL) foi adicionada na mistura acima enquanto mantendo a temperatura a -45 a -65 °C. A mistura foi agitada durante 1 h antes de ser resfriada para -78 a -65 °C. TMSCl (9,36 g, 86,2 mmols, 10,9 mL) foi adicionado gota a gota à mistura. Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 h a -72 to -65 °C. Uma solução de (7aS)-3,3-dimetil-1,7a- di-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5- ona (12,0 g, 78,3 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura a -72 to -65 °C. A mistura de reação resultan- te foi agitada a -60 °C durante 4,5 h. Na conclusão, a reação foi vertida na solução gelada de NH4Cl saturado (200 mL), e extraída com aceta- to de etila (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (100 mL), secada sobre com sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 10:1) para forne- cer o composto do título (11,0 g, 77% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,34 (td, J = 6,4, 9,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,4, 9,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,40 - 1,24 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 5 - (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[002028] (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetil-1,6,7,7a-tetra-hidropirrolo[1,2- c]oxazol-5-ona (8 g, 43,7 mmols) em acetonitrila (50 mL) e água (5 mL) foi tratada com TFA (995 mg, 8,73 mmols, 646 uL). A mistura foi aquecida para 25° C durante cerca de 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografia de fase reversa condição neutra) para fornecer o composto do título (6,25 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 3,70 - 3,55 (m, 3H), 2,57 - 2,40 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,71 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,40 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 4-Bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6- carboxamida (Intermediário AHU) Etapa 1 - 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carbonitrila
[002029] A uma solução de (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (3,00 g, 20,9 mmols, Intermediário AHT) e 1-cloro-7-metóxi- isoquinolina-6-carbonitrila (4,58 g, 20,9 mmol，sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário CD) em DMF (50 mL) foi resfriada para -10 °C. Em seguida, KHMDS (1 M, 46,0 mL) foi adicionado gota a gota na mistura acima. A mistura de reação foi agitada a -10 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e adicionado em ma solução pré-resfriada (0 a 5 °C) de NaH2PO4 (10 g, 4,0 equiv) em água (100 g) durante 15 min, amntendo a temperatura a ≤10 °C durante o processo de extinção, em seguida extraída com ace- tato de etila (3 X 100 mL). Após uma verificação de pH mostrou que o pH da fase aquosa era 7,8, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título (5,50 g, 80% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,65 - 4,51 (m, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,73 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 326,1 (M+H)+. Etapa 2 - 4-bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-isoquinolina-6- carbonitrila
[002030] A uma solução de 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (3,5 g, 10,7 mmols) em ACN (40 mL) foi adicionado NBS (3,83 g, 21,5 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com saturado Na2S2O3 (50 mL). A mistura de reação foi extraí- da com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentrada em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel (DCM to DCM: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (2,00 g, 46% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 2H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,44 (ddd, J = 7,2, 9,2, 13,6 Hz, 1H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - 4-Bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-isoquinolina-6- carboxamida
[002031] A uma solução de 4-bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-
pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (1,5 g, 3,71 mmols) em DMSO (1 mL) foram adicionados K2CO3 (1,03 g, 7,42 mmols) e H2O2 (1,26 g, 11,1 mmols, 1,07 mL, solução a 30%). A mistu- ra foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr.
Na conclusão, a mistura de rea- ção foi diluída com água (5 mL) e um sólido precipitous-se.
Em segui- da, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi coletada, e secada sobre em vácuo para fornecer o composto do título (1,57 g, 100% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,65 - 4,45 (m, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,49 (ddd, J = 7,2, 9,2, 13,6 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil] etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AHV), 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil] etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AHW)) e 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (In- termediário AHX)
Etapa 1 - 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
[002032] (4-Etinilciclo-hexil)metanol (294 mg, 2,13 mmols, Intermedi- ário AHS), 4-bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (500 mg, 1,18 mmols, Intermediário AHU), CuI (45,1 mg, 236 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol) e DIPEA (765 mg, 5,92 mmols, 1,03 mL) em DMSO (12 mL) foi desga- seificada e em seguida aquecida a 80 °C durante 3 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (80 mL), e extraí- da com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secadas com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o com- posto do título (500 mg, 88% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 3H), 4,10 - 3,91 (m, 5H), 3,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 3H), 1,60 - 1,35 (m, 6H), 1,07 - 0,89 (m, 6H). Etapa 2 - 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida e 1-
[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil)ciclo- hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
[002033] 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil] etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (500 mg, 1,46 mmols) foi separada por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)- ACN];B%: 29%-49%,11,5min) para fornecer 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil] etinil]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (330 mg, 47% de produção) como um só- lido branco (1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,51 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,13 - 3,97 (m, 4H), 3,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,69 - 1,38 (m, 6H), 1,07 - 0,92 (m, 5H)) e 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin- 2-il]metóxi]-4-[2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (110 mg, 16% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 - 4,42 (m, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 4H), 3,57 - 3,55 (m, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,19 - 2,16 (m, 1H), 1,98 - 1,95 (m, 2H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 5H), 1,51 - 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). A configuração cis-trans foi confirmada por 2D RMN. 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4-formilciclo- hexil)etinil]-7- metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AHY)
[002034] A uma solução de 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil) ciclo-hexil]etinil]-7-metóxi-isoquinolina-6- carboxamida (60 mg, 125 umol, Intermediário AHV) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (63,6 mg, 150 umol, 46,4 uL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi ex- tinta com tiossulfato de sódio saturado (3 mL), e a mistura foi agitada a 0,5 hr. Depois, bicarbonato de sódio saturado (5 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (5 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 49% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 4H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,55 - 2,46 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 4H), 1,93 - 1,75 (m, 4H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 4H). LC- EM (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+. Ácido 5-[(3-Hidróxi-3-metil-butil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário AHZ) Etapa 1 - 5-[(3-hidróxi-3-metil-butil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[002035] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (200 mg, 886 umol, CAS# 1244844-77-7) e 4- amino-2-metil-butan-2-ol (91,4 mg, 886 umol, CAS# 26734-08-7) em ACN (2 mL) foram adicionados DIPEA (229 mg, 1,77 mmols). A mistu- ra foi agitada a 60 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concen-
trada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 96% de produção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 293,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[(3-Hidróxi-3-metil-butil)amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002036] A uma solução de 5-[(3-hidróxi-3-metil- butil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (250 mg, 855 umol) em H2O (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (179 mg, 4,28 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclusão, o produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 45% de produção, 90% de pureza) co- mo sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,15 (s, 6H); LC-EM (ESI+) m/z 265,0 (M+H)+. N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de benzila (Intermediário AIA) Etapa 1 - 4-[2-[benziloxicarbonil(metil)amino]etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002037] A uma solução de 4-[2-(metilamino)etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,06 mmols, CAS# 896103-62-1) em THF (2 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados CbzCl (422 mg, 2,48 mmols) e K2CO3 (570 mg, 4,13 mmols). A mistura foi agitada a 0-15 °C durante 2 hrs. Na conclusão，a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL água e extraída com EA 150 mL (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra- das em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 92% de produção, 90% de pureza) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z
377,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de benzila
[002038] A uma solução de 4-[2- [benziloxicarbonil(metil)amino]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 796 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs . Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (220 mg, 99% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 277,7 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[2-(metilamino)etil]-1-piperidil]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AIB) Etapa 1 - N-[2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]-4- piperidil]etil]-N- metil-carbamato de benzila
[002039] A uma solução de N-metil-N-[2-(4-piperidil)etil]carbamato de benzila (220 mg, 796 umol, Intermediário AIA) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (219 mg, 796 umol, Intermediá- rio R) em DMSO (5 mL) foram adicionados DIPEA (102 mg, 796 umol).
A mistura foi agitada a 130 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistu- ra foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi pu- rificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (170 mg, 40% de produção) como sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 533,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[2-(metilamino)etil]-1- piperidil]isoindolina-1,3-diona
[002040] A uma solução de N-[2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]-4-piperidil] etil]-N-metil-carbamato de benzila (160 mg, 300 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado HBr/AcOH (300 umoL, 5 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 70% de produção, sal de HBr) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 399,2 (M+1)+. N-metil-N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (Intermediário AIC)
[002041] A uma solução de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 570 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMP (363 mg, 856 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 60% de produção) como óleo amarelo.
[002042] 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-piperazin-1-il-isoindolina-1,3- diona (Intermediário AID)
Etapa 1 - 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002043] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,62 g, 8,69 mmols, CAS#143238-38-4) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4- fluoro-isoindolina-1,3-diona (2,00 g, 7,24 mmol Intermediário R) em DMSO (20 mL) foram adicionados DIPEA (935 mg, 7,24 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 6 hrs. Na conclusão, à mistura foram adicionados 100 mL de água e a maior parte do sólido precipi- tou-se. A mistura de reação foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com água (3 X 50 mL) e secada em vácuo para fornecer o composto do título (3,00 g, 90% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 443,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-piperazin-1-il-isoindolina-1,3-diona
[002044] A uma solução de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 452 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmols). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, sal de TFA, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 343,6 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1- il]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AIE)
Etapa 1 - N-[2-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]piperazin-1-il]etil] -N-metil-carbamato de terc-butila
[002045] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-piperazin-1-il- isoindolina-1,3-diona (198 mg, 577 umol, Intermediário AID) em DCM (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionado Et3N (58,4 mg, 577 umol). A mis- tura foi agitada a 0-15 °C durante 0,5 hr, HOAc (34,6 mg, 577 umol) e N-metil-N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 577 umol, In- termediário AIC) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada a 0-15 °C durante 0,5 hr, NaBH(OAc)3 (122 mg, 577 umol) foi adicionado à mistura a 0 °C e a mistura foi agitada a 0° C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por 2 mL água e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg, 20% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,81 - 7,62 (m, 1H), 7,44 - 7,24 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 5,4, 13,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,57 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,63 - 2,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 500,2 (M+1)+.
Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1- il]isoindolina-1,3-diona
[002046] A uma solução de N-[2-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]piperazin-1-il] etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (60,0 mg, 120 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (48,0 mg, 90% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 400,3 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propóxi]isoindolina-1,3- diona (Intermediário AIF) Etapa 1 - 4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]oxipropóxi]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[002047] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-hidróxi- isoindolina-1,3-diona (450 mg, 1,64 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário CA), 4-(3-hidroxipropóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (432 mg, 1,67 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ADK) e PPh3 (648 mg, 2,47 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado DIAD (504 mg, 2,49 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,60 g, 94% de produção) como goma amarela. LC-EM (ESI+) m/z 416,1 (M+H-100)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propóxi]isoindolina-1,3-diona
[002048] A uma solução de 4-[3-[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]oxipropóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,55 g, 1,50 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,0 M, 5 mL) a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (280 mg, 44% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 3H), 2,97 - 2,88 (m, 4H), 2,10 - 1,97 (m, 3H), 1,72 - 1,64 (m, 3H). 4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi] propóxi]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (In- termediário AIG)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin -4-il]oxipropóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002049] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propóxi]isoindolina-1,3-diona (270 mg, 649 umol, Interme- diário AIF) em THF (5 mL) e DMF (1,5 mL) foram adicionados TEA (189 mg, 1,87 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol- 4-il]carbamato de terc-butila (193 mg, 562 umol, Intermediário ABM) e HOAc (108 mg, 1,80 mmols) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (253 mg, 1,19 mmols) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,3 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (230 mg, 45 % de produção) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 743,5 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil]óxi] propóxi]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona
[002050] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo -isoindolin-4-il]oxipropóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (60,0 mg, 76,9 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,0 M, 1,10 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 3 horas. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (58,0 mg, 99% de produção, sal de TFA) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 643,5 (M+H)+. N-[3-(3-aminopropóxi)propil]carbamato de terc-butila (Intermediário AIH) Etapa 1 - N-[3-(2-cianoetóxi)propil]carbamato de terc-butila
[002051] A uma mistura de N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc- butila (10,0 g, 57,0 mmols, 9,80 mL, CAS# 58885-58-8) e prop-2- enenitrila (6,06 g, 114 mmols, 7,57 mL, CAS# 107-13-1) em THF (100 mL) foi adicionado NaOMe (308 mg, 5,71 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (2 X 200 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (9,70 g, 74% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s, 1H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(3-aminopropóxi)propil]carbamato de terc-butila
[002052] A uma mistura de N-[3-(2-cianoetóxi)propil]carbamato de terc-butila (9,70 g, 42,49 mmols) em MeOH (80 mL) foram adicionados NH3•H2O (910 mg, 6,49 mmols, 1 mL, solução a 25%) e Raney-Ni (3,68 g, 43,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de re- ação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (9,00 g, 91% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,97 (s, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 4H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). 4-(3-bromo-1,2,4-triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila (Interme- diário AII) e 4-(5-bromo-1,2,4-triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de eti- la (Intermediário AIJ) Etapa 1 - 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de etila
[002053] A uma solução de 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (3,00 g, 17,4 mmol，CAS# 17159-80-7) e TEA (3,53 g, 34,8 mmols)
em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (2,39 g, 20,9 mmols). A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi lavada com 0, solução de HCl a 1N até o pH = 7. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (4,35 g, 99% de produ- ção, uma mistura de trans e cis) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,97 - 4,60 (m, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 2H), 3,05 - 3,00 (m, 3H), 2,48 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 3H), 2,00 - 1,58 (m, 5H), 1,50 - 1,22 (m, 3H). Etapa 2 - 4-(3-bromo-1,2,4-triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002054] A uma mistura de 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de etila (3,16 g, 12,6 mmols) e 3-bromo-1H-1,2,4-triazole (1,70 g, 11,4 mmols, CAS# 7343-33-1) em DMF (30 mL) foram adicionados Cs2CO3 (7,49 g, 22,9 mmols) a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 85 °C durante 19 hrs sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover DMF. O resíduo foi diluído com água (100 mL), e extraída com EA (3 X 100 mL). A camada combinada foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA=5: 1) para fornecer 4-(5-bromo-1,2,4-triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila (600 mg, 17% de produção, uma mistura de trans e cis) como goma incolor, que foi confirmada por 1H RMN e 2D RMN; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,84 (m, 1H), 4,40 - 4,24 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 2,73 - 2,38 (m, 1H), 2,38 - 1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,56 (m, 4H), 1,31 - 1,25 (m, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 302,1, 304,1 (M+H)+; e 4-(3-bromo- 1,2,4-triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila (1,00 g, 28% de pro- dução) como goma incolor, que foi confirmada por 1H RMN e 2D RMN. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 - 7,96 (m, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 3H), 2,71 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 2,02 (m, 4H), 2,01 - 1,53 (m, 4H), 1,30 - 1,25 (m, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 302,1, 304,1 (M+H)+.
1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(1-(4- formilciclo-hexil) -1H-1,2,4-triazol-3-il)-7-metoxiisoquinolina-6- carboxamida (Intermediário AIK) Etapa 1 - 4-(3-(6-carbamoil-1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7- metoxiisoquinolin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002055] Uma mistura de 4-bromo-1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7-metoxi isoquinolina-6-carboxamida (110 mg, 249 umol, Intermediário AEZ), 4-(3-bromo-1,2,4- triazol-1-il) ciclo- hexanocarboxilato de etila (226 mg, 749 umol, Intermediário AII), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolane (824 mg, 3,25 mmols), Na2CO3 (79,4 mg, 749 umol) e Pd(dppf)Cl2 (18,2 mg, 24,9 umol) em uma mistura de solvente de dioxano (40 mL) e água (8 mL) foi agitada a 90 °C durante 5 hrs sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EA/MeOH=10/1) para fornecer impure product. The impure product foi re-purificada por prep-TLC (EA/MeOH=10/1) para fornecer o composto do título (30,0 mg, 20% de produção, uma mistura de trans e cis) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 583,4 (M+H)+. Etapa 2 - 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(1- (4-(hidroximetil) ciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-7-metoxiisoquinolina- 6-carboxamida
[002056] A uma mistura de 4-(3-(6-carbamoil-1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4- fluoro-5-oxopirrolidin-2-il) metóxi)-7-metoxiisoquinolin-4-il)-1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila (27,0 mg, 46,3 umol) em uma mistura de THF (8 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiBH4 (2,02 mg, 92,6 umol) a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C duran- te 4 hrs. Em seguida, LiBH4 (5,05 mg, 231 umol) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta com uma solução de NH4Cl saturado (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e ex- traída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (EA/MeOH=5/1) para fornecer produto impuro. O produto impuro foi repurificado por Prep-HPLC (coluna: Shim-pack C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 19%- 49%,10min) para fornecer o composto do título (5,00 mg, 20% de pro- dução, uma mistura de trans e cis) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 541,4 (M+H)+. Etapa 3 - 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(1- (4-formilciclo-hexil) -1H-1,2,4-triazol-3-il)-7-metoxiisoquinolina-6- carboxamida
[002057] A uma mistura de 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-
oxopirrolidin-2-il)metóxi)-4-(1-(4-(hidroxil metil)ciclo-hexil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)-7-metoxiisoquinolina-6-carboxamida (5,00 mg, 9,25 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado DMP (7,85 mg, 18,5 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi lavada com saturado NaHCO3 solution. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (EA/MeOH=10/1) para fornecer o composto do título (4,50 mg, 90% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 539,4 (M+H)+. 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2-(4- piperidil)etinil] isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AIL) Etapa 1 - 4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolil]etinil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002058] Uma mistura de 4-bromo-1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin- 2-il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina- 6-carboxamida (100 mg, 236 umo, Intermediário AHU), 4-etinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (74,3 mg, 355 umol, CAS # 297192-97-6), Pd(PPh3)2Cl2 (16,6 mg, 23,7 umol), CuI (4,51 mg, 23,7 umol), peneiras moleculares de 4Å (100 mg) e DIPEA (153 mg, 1,18 mmols) em DMSO (2,00 mL) foi desgaseifica- da e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida a mistura foi agi-
tada a 80 °C durante 2 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 69% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 551,3 (M+H)+. Etapa 2 - 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2-(4- piperidil)etinil] isoquinolina-6-carboxamida
[002059] A uma solução de 4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3R)-3-etil-5- oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-4-isoquinolil]etinil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (90,0 mg, 163 umol) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (3,46 g, 30,4 mmols), em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 97% de produção, TFA) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 8,88 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,73 - 4,70 (m, 1H), 4,54 - 4,50 (m, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 2,73 - 2,57 (m, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 1H), 1,59 - 1,45 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4-formilciclo- hexil)etinil] -7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Intermediário AIM)
[002060] A uma solução de 1-[[(2S,3R)-3-etil-5-oxo-pirrolidin-2- il]metóxi]-4-[2-[4-(hidroximetil) ciclo-hexil]etinil]-7-metoxiisoquinolina-6- carboxamida (50,0 mg, 104 umol, Intermediário AHX) em DCM (5,00 mL) e ACN (5,00 mL) foi adicionado DMP (53,1 mg, 125 umol). A mis- tura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta por adição de de Na2S2O3 (1 mL) e NaHCO3 (1 mL), em seguida diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (2 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e em seguida concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (49,0 mg, 98% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 - 7,74 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,45 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 5H), 2,18 - 1,96 (m, 6H), 1,62 - 1,49 (m, 4H), 1,44 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermediário AIN) Etapa 1 - N-(4-hidroxiiminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila
[002061] A uma solução de N-metil-N-(4-oxociclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,32 mmols, CAS# 400899-84-5), cloridrato de hi- droxilamina (458 mg, 6,60 mmols) em etanol (15 mL) foi adicionado NH4OAc (508 mg, 6,60 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20 mL), e extraído com EA (3 X 15 mL). As cama- das orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 15 mL), secadas so- bre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 93% de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,33 - 4,09 (m, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,62 - 1,46 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 2 - N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila
[002062] A uma solução de N-(4-hidroxiiminociclo-hexil)-N-metil- carbamato de terc-butila (200 mg, 825 umol) em MeOH (8 mL) foi adi- cionado Raney-Ni (7,07 mg, 82,5 umol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 hrs sob H2 (50 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (185 mg, 98% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 3,87 - 3,54 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 3H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,28 - 1,16 (m, 1H), 1,13 - 0,99 (m, 1H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo-hexil]amino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AIO)
H O N O O O F N NH
O H2N O O Boc N
N H DIPEA, DMSO O N AIN Boc
N O NH
O HCl/dioxane O
N H DCM O N NH
AIO Etapa 1 - N-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]ciclo-hexil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[002063] A uma solução de N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila (231 mg, 1,01 mmols, Intermediário AIN), 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (280 mg, 1,01 mmols, Interme- diário R) em DMSO (6,00 mL) foi adicionados DIPEA (655 mg, 5,07 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (40 mL), e extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 15 mL), se-
cadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa: (0,1% FA) para fornecer o com- posto do título (320 mg, 65% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 6,63 - 6,09 (m, 1H), 4,99 - 4,85 (m, 1H), 3,44 - 3,27 (m, 1H), 2,96 - 2,78 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,25 - 2,07 (m, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 11H); LC-EM (ESI+) m/z 385,3 (M+H- 100)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo- hexil]amino]isoindolina-1,3-diona
[002064] A uma solução de N-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 206 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85 mg, 97% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 385,3 (M+H)+. 4-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (In- termediário AIQ) Etapa 1 - 4-[(4-metoxicarbonilfenil)metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002065] A uma solução de 4-formilbenzoato de metila (3,00 g, 18,2 mmols, CAS# 1571-08-0) em THF (20 mL) foi adicionado HOAc (18,2 mmols, 1,05 mL), em seguida a mistura agitada a 25 °C durante 10 min. Em seguida, piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,74 g, 20,1 mmols, CAS# 143238-38-4) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (7,75 g, 36,5 mmols) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 5 mL de H2O e foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 1/1) para fornecer o composto do título (5,30 g, 86% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 335,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[002066] A uma solução de 4-[(4-metoxicarbonilfenil)metil]piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 5,98 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (363 mg, 9,57 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0-10 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com 1 mL de H2O, 1 mL de NaOH a 15% aq e 3 mL de H2O a 0 °C. A mistura foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo pa- ra fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 to 1:1) para forne- cer o composto do título (1,20 g, 65% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 - 7,19 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,36 - 3,28 (m, 4H), 2,33 - 2,24 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). 3-[1-Oxo-4-[[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]metóxi]isoindolin-2-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AIR)
Etapa 1 - 4-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]oximetil]fenil]metil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002067] A uma solução de 4-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (588 mg, 1,92 mmols, Intermediário AIQ) e 3- (4-hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,92 mmols, Intermediário AHK) em THF (5 mL) foi adicionado PPh3 (755 mg, 2,88 mmols) e DIAD (582 mg, 2,88 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0-25 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 3%-33%, 8,5 min) para fornecer o composto do título (250 mg, 23% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,43 - 4,13 (m, 4H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,47 (s, 4H), 2,47 - 2,35 (m, 4H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 549,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[1-Oxo-4-[[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]metóxi]isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona
[002068] A uma solução de 4-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]oximetil]fenil] metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
(50,0 mg, 91,1 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (67,5 mmols, 5 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 97% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 449,2 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (Intermediário AIS) Etapa 1 - 4-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(difluorometil)pirazol-1- il]benzoato de metila
[002069] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]benzoato de metila (0,5 g, 1,87 mmols, Intermediário FW) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (378 mg, 3,74 mmols). Em seguida, (Boc)2O (490 mg, 2,25 mmols) foi adicionado à mistura e agitada a 30 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (50 mL), e extraída com EA (2 X 40 mL). A fase orgânica combi- nada foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 2:1) para fornecer o composto do título (0,50 g, 72% de produção) como um só- lido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,21 - 8,01 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,61 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,55 (s,
9H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002070] A uma mistura de 4-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- (difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila (0,5 g, 1,36 mmols) em THF (20 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionado LiBH4 (59.３ mg, 2,72 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi vertida em água (60 mL). A fase aquo- sa foi extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com anidroso Na2SO4, fil- tradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,45 g, 97% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 - 6,67 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,54 (s, 9H). Etapa 3 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[002071] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (380 mg, 1,12 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (522 mg, 1,23 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (80 mL), e extraída com DCM (2 X 60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (350 mg, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 - 6,61 (m, 2H), 1,55 (s, 9H). 4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]fenil]metil]- 4piperidil]óxi] propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AIT)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin -4-il]amino]propóxi]-1-piperidil]metil]fenil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002072] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilfenil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (100 mg, 296 umol, In- termediário AIS) em um solvente misto de THF (8 mL) e DMF (2 mL) foram adicionados TEA (30,0 mg, 296 umol). A mistura de reação agi- tada a 25 °C durante 10 min, em seguida HOAc (17,8 mg, 296 umol) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3- diona (133 mg, 296 umol, sal de HCl, Intermediário AFJ) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Em se- guida, NaBH(OAc)3 (125 mg, 592 umol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi em seguida agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por água (1 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 21%-51%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (110 mg, 50% de produção) como sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 736,3 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]fenil]metil]-
4piperidil]óxi] propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002073] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propóxi]-1- piperidil]metil]fenil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (100 mg, 135 umol) em DCM (8 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 636,3 (M+H)+. 4-Cloro-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona (Inter- mediário ASQ) Etapa 1 - ácido 2-cloropiridina-3,4-dicarboxílico
[002074] A uma solução de TMP (5,38 g, 38,1 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 20,3 mL) a -70 °C. A mistura foi agi- tada durante 0,5 hora. Em seguida, uma solução de ácido 2- cloropiridina-3-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado e te mixture foi agitada a -70 °C durante 2 horas. A mistura foi vertida em um excesso de gelo seco recentemente moído. Na con- clusão, a mistura foi concentrada. O resíduo foi vertido em 50 mL de HCl a 2M aq., e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 78% de produção) como um sólido amarelo. Etapa 2 - 4-Cloro-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona
[002075] A uma mistura de 2-cloropiridina-3,4-dicarboxílico ácido (1,50 g, 7,44 mmols) e 3-aminopiperidina-2,6-diona (1,47 g, 8,93 mmols, sal de HCl) em ACN (50 mL) foi adicionado CDI (2,41 g, 14,8 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matogarfia de coluna em sílica-gel [éter de petróleo : acetato de etila = 10:1 a 0:1] para fornecer o composto do título (600 mg, 27% de produ- ção) como um sólido amarelo. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]pirrolo[3,4- c]piridina-1,3-diona (Intermediário ASR) Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il]amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002076] A uma solução de 4-cloro-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona (100 mg, 340 umol, Intermediá- rio ASQ), 4-(3-aminopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (87,9 mg, 341 umol, CAS# 771572-33-9) em DMSO (1 mL) foram adi- cionados DIPEA (88,0 mg, 681 umol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição TFA, 65-70% CH3CN) para fornecer o composto do título (50,0 mg,
28% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 516,4 (M + H)+. Etapa 2 -2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propilamino]pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona
[002077] A uma solução de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il]amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (50,0 mg, 97,0 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 91% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 416,5 (M+H)+. Ácido 5-((Ciclopropilmetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário ASS) Etapa 1 - 5-((ciclopropilmetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[002078] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2,00 g, 8,86 mmols) e ciclopropilmetanamina (757 mg, 10,6 mmols) em ACN (15 mL) foram adicionados DIPEA (3,44 g, 26,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi diluído com água (40 mL), agitada durante 10 minutos, e filtra- da. A massa foi lavada com água (2 X 10 mL) para fornecer o compos- to do título (2,18 g, 94% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03-7,95 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 - 3,24
(m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 - 1,05 (m, 1H), 0,54 - 0,43 (m, 2H), 0,34 - 0,26 (m, 2H). Etapa 2 - ácido 5-((Ciclopropilmetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico A uma solução de 5-(ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,00 g, 3,84 mmols) em MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (806 mg, 19,2 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 60 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A mistura foi ajustada para pH = 5 com HCl aq. a 1,0 M, a solução resultante foi filtrada. A massa foi lava- da com água (2 X 10 mL) e secadas para fornecer o composto do título 1 (0,705 g, 68% de produção) como um sólido branco. H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 1,13 - 1,01 (m, 1H), 0,54 - 0,43 (m, 2H), 0,34 - 0,26 (m, 2H). 5-((Ciclopropilmetil)amino)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo- hexil) -1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Inter- mediário AST)
HO N NH2
O N O N N N N TD F HO HO F N NH DMP N N N HN TCFH, NMI, ACN F HN DCM F ASS O N N O N NH N N F HN F
AST Etapa 1 - 5-((Ciclopropilmetil)amino)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-
(hidroximetil) ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002079] A uma solução de ácido 5- (ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 861 umol, Intermediário ASS) em ACN (10 mL) foi adicionado hexaflu- orofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (290 mg, 1,03 mmols, ) e NMI (247 mg, 3,01 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,1 hora. Em seguida, [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (253 mg, 1,03 mmols, In- termediário TD) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com água (2 X 10 mL) para fornecer o composto do título (320 mg, 81% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 - 8,20 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25-6,94 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 3H), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,28 - 0,23 (m, 2H). Etapa 2 - 5-((Ciclopropilmetil)amino)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- formilciclo-hexil) -1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002080] A uma solução de 5-(ciclopropilmetilamino)-N-[3- (difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (40,0 mg, 87,1 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado DMP (44,3 mg, 104 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 sat. aq. (3 mL), e extraída com DCM (3 X 3 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 3 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (36,0 mg, 90% de produção) como um sólido branco. Cloreto de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonila (Intermediá- rio AIU)
[002081] A uma mistura de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (0,30 g, 1,21 mmols, Intermediário ABB) e DMF (4,42 mg, 60,4 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado (COCl)2 (199 mg, 1,57 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 15 mins. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (0,3 g, 98% de produção) como sólido amarelo claro e o produto foi usado sem purificação. 3-[4-(3-Bromofenil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AIV)
[002082] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (2,00 g, 5,91 mmols, Intermediário HP), 2-(3- bromofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolane (1,17 g, 4,14 mmols, CAS# 594823-67-3), peneiras moleculares de 4Å (2 g) e K2CO3 (3,27 g, 23,6 mmols) em DMF (80 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (482 mg, 591 umol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (20 mL), e em seguida extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (0,37 g, 15% de produção) como sólido cinza. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ11,13 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 416,0 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-[4-(prop-2-inoximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il] car- bamato de terc-butila (Intermediário AIW)
[002083] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (0,50 g, 1,45 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ABM) e 3-bromoprop-1-ina (223 mg, 1,88 mmols) em THF (8 mL) foi adiciona- do KI (36,0 mg, 217 umol), TBAI (32,0 mg, 86,8 umol) e KOH (89,3 mg, 1,59 mmols). A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta por água (20 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (0,46 g, 82% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 6,64 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 - 2,19 (m, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,59 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24 - 1,10 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 384,2 (M+H)+.
3-[4-[3-[3-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propil] fenil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AIX) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo- benzimidazol-4-il]fenil]prop-2-inoximetil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002084] A uma solução de 3-[4-(3-bromofenil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 724 umol, Intermediá- rio AIV) e N-[3-(difluorometil)-1-[4-(prop-2-inoximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il]carbamato de terc-butila (333 mg, 869,04 umol, Intermediário AIW) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (50,8 mg, 72,4 umol), CuI (13,7 mg, 72,4 umol), peneiras moleculares de 4Å (100 mg) e Cs2CO3 (707 mg, 2,17 mmols), em seguida a mistura foi aquecida a 80
°C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (30 mL), e em seguida extraída com EA (3 X 30 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (0,3 g, 57% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 - 6,49 (m, 1H), 5,44 - 5,18 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,58 - 1,31 (m, 11H), 1,19 - 1,05 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 717,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo- benzimidazol-4-il]fenil]propoximetil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002085] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]fenil]prop-2- inoximetil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (200 mg, 279 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (50 mg, 10 % em peso) e Pd/C (50 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desga- seificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 75% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,37(t, J = 7,6, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,67 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 4,4,
12,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 3H), 2,11 - 1,94 (m, 3H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,10 - 0,96 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 721,5 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-[3-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propil] fenil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002086] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2 -oxo-benzimidazol-4- il]fenil]propoximetil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (100 mg, 138 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,22 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hrs. Na conclusão, a re- ação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 95% de produção, HCl) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 621,4 (M+H)+. 1-(4-Bromofenil)-3-(difluorometil)pirazol-4-amina (Intermediário AKH) Etapa 1 - 1-(4-Bromofenil)-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol
[002087] Uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (2,50 g, 15,3 mmols, Intermediário HS), (4-bromofenil)boronic acid (3,69 g, 18,4 mmols, CAS# 5467-74-3) e piridina (4,85 g, 61,3 mmols, 4,95 mL) em DCM (100 mL) foi adicionado Cu(OAc)2 (4,18 g, 23,0 mmols) e pe- neiras moleculares de 4Å (2,00 g). A mistura foi agitada a 25 °C sob oxigen (15 Psi) for 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi fil- trada e o filtrado foi concentrado e em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com EA (50 mL) e lavada com NH3•H2O (3 X 5 mL), em seguida lavada com 1 N HCl. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo give a residue. O resíduo foi purificado por recristalização de EA (5 mL) para fornecer o composto do título 1-(4- bromofenil)-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazole (3,00 g, 61% de produção) como um sólido branco. O composto do título foi confirmado por es- pectro de NOE. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 4H), 7,27 (s, 1H). Etapa 2 - 1-(4-Bromofenil)-3-(difluorometil)pirazol-4-amina
[002088] A uma solução de 1-(4-bromofenil)-3-(difluorometil)-4-nitro- pirazole (1,00 g, 3,14 mmols) em um solvente misto de EtOH (10 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados Fe (878 mg, 15,7 mmols) e NH4Cl (841 mg, 15,7 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para re- mover EtOH, e em seguida diluída com acetato de etila (20 mL). Em seguida, a mistura foi lavada com NH3•H2O, e em seguida lavada com HCl a 1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi triturado com EA (10 mL) a 20 °C durante 30 mins para fornecer o composto do título 1-(4- bromofenil)-3-(difluorometil)pirazol-4-amina (800 mg, 88% de produ- ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 6,97 - 6,60 (m, 1H), 3,40 (s, 2H). N-[4-[4-[[1-(4-bromofenil)-3-(difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil] oxazol- 2-il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (Intermediário AKI)
[002089] A uma solução de 1-(4-bromofenil)-3-(difluorometil)pirazol-
4-amina (200 mg, 694 umol, Intermediário AKH) e ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (249 mg, 694 umol, Intermediário OM) em DMF (2,00 mL) foram adiciona- dos HATU (396 mg, 1,04 mmols) e DIPEA (269 mg, 2,08 mmols, 362 uL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta por água (0,5 mL), e em seguida diluída com água (5 mL) e extraída com EA (2 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 10 mL), secadas sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por recristalização de EA (1,0 mL) para fornecer o composto do título (300 mg, 68 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,09 - 6,78 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,31 - 1,22 (m, 1H), 0,52 - 0,37 (m, 2H), 0,36 - 0,23 (m, 2H). ácido 3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propanoico (Intermediário AKM) Etapa 1 - (E)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-enoato de terc-butila
[002090] A uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HP) e prop-2- enoato de terc-butila (473 mg, 3,70 mmols, CAS# 1663-39-4) em ACN
(10 mL) foram adicionados TEA (4,04 g, 39,9 mmols), Pd(OAc)2 (6,64 mg, 29,5 umol) e tris-o-tolilfosfano (36,0 mg, 118 umol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 43% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,23 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,48 - 5,33 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 386,2(M+H)+. Etapa 2 - 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propanoato de terc-butila
[002091] À solução de (E)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-enoato de terc-butila (100 mg, 259 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (30,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (30,0 mg, 10 % em peso), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 4 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de rea- ção foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 89% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,76 - 2,55 (m, 4H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 388,1 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propanoico
[002092] A uma solução de 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propanoato de terc-butila (80,0 mg, 206 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL), e a mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (65,0 mg, 95% de produ-
ção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 332,2 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-3-oxo-propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AKN) Etapa 1 - 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propanoil -2,7 -diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002093] A uma solução de ácido 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propanoico (65,0 mg, 196 umol, Intermediário AKM) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (126 mg, 980 umol), e HATU (89,5 mg, 235 umol), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 15 minutos. Em seguida, terc-butila 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7- carbo- xilato de (44,4 mg, 196 umol, CAS# 896464-16-7) foi adicionado à mis- tura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação extinta com H2O (0,5 mL). Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (75,0 mg, 70% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ11,10 (s, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,28 - 3,10 (m, 6H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,52
(t, J = 5,6 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 540,2(M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-3-oxo-propil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002094] A uma solução de 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propanoil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 129 umol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado TFA (1,5 mL), e a mistura de reação foi agitada a 20 °C duran- te 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (65,0 mg, 90% de produção, TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 440,2 (M+H)+. ácido 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoico (Intermediário AKT) Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5 -a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoato de metila
[002095] A uma mistura de ácido 5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,17 g, 4,49 mmols, Intermediário AEH) em ACN (15 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado hexafluorofosfato d [cloro(dimetilamino) metileno]-dimetil- amônio e (1,36 g, 4,86 mmols) e 1-metilimidazol (1,08 g, 13,1 mmols). 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]benzoato de metila (1,00 g, 3,74 mmols, Intermediário FW) foi adicionado à mistura. A mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi fil- trada para fornecer a massa filtrante. A massa filtrante foi secada para fornecer o composto do título (1,20 g, 62% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,51 - 7,16 (m, 1H), 6,94 - 6,42 (m, 1H), 5,33 - 5,06 (m, 1H), 4,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,64 - 3,44 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 2H). Etapa 2 - ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoico
[002096] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoato de metila (600 mg, 1,18 mmols) em THF (20 mL), MeOH (5 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado LiOH (42,4 mg, 1,77 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a reação foi vertida em água (20 mL) e ajus- tada para o pH = 5-6 com HCl (1 N). A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi secada para fornecer o composto do título (560 mg, 95% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 - 12,86 (m, 1H), 9,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 - 7,14 (m, 1H), 6,94 - 6,41 (m, 1H), 5,33 - 5,07 (m, 1H), 4,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,69 - 3,44 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H).
(2S)-2-(3-aminopropoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (In- termediário AKZ) Etapa 1 - (2S)-2-(2-cianoetoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002097] A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,21 mmols, CAS# 135065-76-8) e prop-2-enenitrila (976 mg, 18,4 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado KOH (51,6 mg, 920 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 4: 1) para fornecer o com- posto do título (1,80 g, 72% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 4H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-(3-aminopropoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002098] A uma solução de (2S)-2-(2-cianoetoximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (1,80 g, 6,66 mmols) e NH3•H2O (2,0 mL, 28% solution) em MeOH (20 mL) foi adicionado Raney-Ni (57,0 mg, 665 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas sob hidrogênio (50 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, 98% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 - 3,56 (m, 3H), 3,46 - 3,17 (m, 6H), 2,77 (s, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 3H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[[(2S)-morfolin-2- il]metóxi]propilamino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário ALA) Etapa 1 - (2S)-2-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino] propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002099] A uma solução de (2S)-2-(3-aminopropoximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,09 mmols, Intermediário AKZ) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (302 mg, 1,09 mmols, Intermediário R) em DMSO (5 mL) foram adicionados DIPEA (282 mg, 2,19 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C duran- te 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (410 mg, 65% de produção, sal de FA) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,09 (m, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 6,65 - 6,34 (m, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 1H), 4,02 - 3,78 (m, 3H), 3,72 -3,54 (m, 5,6 Hz, 4H), 3,53 - 3,35 (m, 4H), 3,03 - 2,62 (m, 5H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,47 (d, J = 1,2 Hz, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[[(2S)-morfolin-2- il]metóxi]propilamino]isoindolina- 1,3-diona
[002100] A uma solução de (2S)-2-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (410 mg, 711 umol, sal de FA) em DCM (6 mL) foi adiciona- do HCl/dioxano (4 M, 4 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (330 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 431,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AMC) Etapa 1 - N-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-
il]amino]propóxi] propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002101] A uma solução de N-[3-(3-aminopropóxi)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (130 mg, 527 umol, sintetizado por meio das Etapas 1 a 2 no Intermediário AEU) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (132 mg, 479 umol, Intermediário R) em DMSO (10 mL) foram adicionados DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mis- tura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (160 mg, 66% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 6,95 (m, 2H), 6,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 4H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 503,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propilamino]isoindolina-1,3-diona
[002102] A uma solução de N-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] propóxi]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (140 mg, 278 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (120 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 403,0 (M+H)+. 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[(2S)-4-[2-(metilamino)etil]morfolin-2-il]etil amino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AMD)
Etapa 1 - N-[2-[(2S)-2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin- 4-il]amino]etil] morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002103] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (300 mg, 1,09 mmols, Intermediário R) e N-[2- [(2S)-2-(2-aminoetil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (312 mg, 1,09 mmols, Intermediário ANP) em DMSO (5 mL) foram adi- cionados DIPEA (280 mg, 2,17 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi fase reversa (0,1% FA) duas vezes para fornecer o composto do título (350 mg, 39% de produção, sal de FA) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,86 -3,77 (m, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 3,27-3,26 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,80 -2,75 (m, 3H), 2,74 -2,68 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 3H), 2,43 -2,36 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m,
1H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[(2S)-4-[2- (metilamino)etil]morfolin-2-il]etilamino] isoindolina-1,3-diona
[002104] A uma solução de N-[2-[(2S)-2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il] amino]etil]morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (350 mg, 426 umol, sal de FA) em DCM (5 mL) foi adici- onado HCl/dioxano (4 M, 4 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 444,1 (M+H)+. [4-[3-(Difluorometil)-4-(metilamino)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (In- termediário AMJ) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]- N-metil- carbamato de terc-butila
[002105] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (5,00 g, 14,4 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ABM) em DMF (30 mL) foo adicionado NaH (752 mg, 18,8 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 mins. Em seguida, MeI (2,67 g, 18,8 mmols) foi adicio- nado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (10 mL). A mistura foi vertida em água (100 mL), em seguida extraída com EA (2 X 40 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila= 4: 1) para fornecer o composto do título (4,00 g, 76% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 - 7,29 (m, 1H), 6,92 - 6,43 (m, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,81- 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 9H), 1,23 - 1,10 (m, 2H). Etapa 2 - [4-[3-(Difluorometil)-4-(metilamino)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metanol
[002106] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]- N-metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,78 mmols) em DCM (8 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 7,69 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 97% de produção, sal de HCl) como goma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,40 - 7,02 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 1H), 1,16 - 1,00 (m, 2H). N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pira- zol-4-il]-metil-carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (Intermediário AMK)
Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil) ciclo-hexil]pirazol-4-il]-metil-carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila
[002107] A uma mistura de ácido 2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil]oxazol-4-carboxílico (450 mg, 1,25 mmols, Intermediário OM) em DMF (10 mL) foram adiciona- dos CMPI (415 mg, 1,63 mmols) e DIPEA (404 mg, 3,13 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, [4-[3-(difluorometil)-4-(metilamino)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (407 mg, 1,38 mmols, sal de HCl, Intermediário AMJ) foi adicionado e a mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL), e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi diluído em água (50 mL) e a mistura foi extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) e concentrada em vácuo (650 mg, 86% de produção) como goma amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 2H), 6,88 - 6,50 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,22 - 1,12 (m, 3H), 0,47 - 0,34 (m, 2H),
0,29 - 0,19 (m, 2H). Etapa 2 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil) pirazol-4-il]-metil-carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[002108] A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-(hidroximetil) ciclo-hexil]pirazol-4-il]-metil- carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (750 mg, 1,25 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (582 mg, 1,37 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2SO3 saturado aquo- so (2 mL) e NaHCO3 saturado (10 mL) aquoso foi adicionado. A mistu- ra foi extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi diluído em EA (20 mL) e filtrada através de sílica-gel. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (600 mg, 80% de produção) como sólido amarelo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,71 (m, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,14 - 1,98 (m, 4H), 1,86 - 1,69 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,42 - 1,28 (m, 2H), 1,15 - 1,08 (m, 1H), 0,41 - 0,36 (m, 2H), 0,24 - 0,18 (m, 2H). N-[2-[(2S)-2-(2-aminoetil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc- butila (Intermediário ANP)
Etapa 1 - N-[2-[(2S)-2-(cianometil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002109] A uma solução de 2-[(2S)-morfolin-2-il]acetonitrila (900 mg, 3,75 mmols, sal de TFA, Intermediário ANS) em um solvente misto de THF (10 mL) e DMF (5 mL) foi adicionado TEA até o pH = 7 - 8, em seguida acidificada com AcOH até o pH = 5~ 6 e N-metil-N-(2- oxoetil)carbamato de terc-butila (649 mg, 3,75 mmols, Intermediário AIC) foi adicionado. Após a mistura de reação ser agitada a 20 °C du- rante 0,5 hr, NaBH(OAc)3 (1,19 g, 5,62 mmols) foi adicionado. A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extracted EA (3 X 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1: 2) para fornecer o composto do título (550 mg, 51% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,72 -3,61 (m, 1H), 3,43 - 3,25 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 1H), 2,8 9 -2,83 (m, 3H), 2,79 -2,67 (m, 1H), 2,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (dt, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[(2S)-2-(2-aminoetil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002110] A uma solução de N-[2-[(2S)-2-(cianometil)morfolin-4-il]etil]- N-metil-carbamato de terc-butila (550 mg, 1,94 mmols) e NH3.H2O (1,37 g, 10,9 mmols, 1,5 mL) em MeOH (15 mL) foi adicionado Raney- Ni (33,2 mg, 388 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C duran- te 12 hrs sob hidrogênio (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (500 mg, 89% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,49 -3,38 (m, 2H), 3,25 (t,
J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 3H), 2,73 -2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,56 - 2,53 (m, 2H), 2,40 -2,34 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,51 -1,31 (m, 10H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[(2R)-2-(metilaminometil)morfolin-4- il]propilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário ANQ) Etapa 1 - N-[[(2S)-4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propil] morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002111] A uma solução de 3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propanal (110 mg, 334umol, Intermediário AHC) e N-metil-N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]carbamato de terc-butila (92,3 mg, 400 umol, Intermediário YM) em THF (5 mL) foram adicionados HOAc (20,0 mg, 334 umol, 19,1 uL), e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 mins. Em seguida, NaBH(OAc)3 (92,0 mg, 434 umol) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por adição de H2O (0,5 mL), em segui- da a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (160 mg, 80% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 5,09 - 4,99 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H),
3,68 - 3,51 (m, 3H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,82 - 1,62 (m, 4H), 1,36 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 544,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[(2R)-2- (metilaminometil)morfolin-4-il]propilamino] isoindolina-1,3-diona
[002112] A uma solução de N-[[(2S)-4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino] propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (120 mg, 220 umol) em DCM (2 mL) foi adici- onado TFA (3,08 g, 27,0 mmols, 2 mL), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (120 mg, 98% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 444,2(M+H)+. 2-[(2S)-Morfolin-2-il]acetonitrila (Intermediário ANS) Etapa 1 - (2R)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002113] A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (10,0 g, 46,0 mmols, CAS# 135065-71-3) e TEA (9,32 g, 92,0 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado MsCl (6,36 g, 55,5 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertids em NaHCO3 sat. (50 mL) e extraída com EA (3 X 300 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (13,5 g, 99% de produção) como óleo incolor. 1H RMN
(400MHz, CDCl3) δ 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,06 - 3,77 (m, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,01 - 2,88 (m, 1H), 2,81 - 2,67 (m, 1H), 1,49 - 1,42 (m, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-(cianometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002114] A uma solução de (2R)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (13,0 g, 44,0 mmols) e KI (10,9 g, 66,0 mmols) em DMSO (200 mL) foi adicionado KCN (3,15 g, 48,4 mmols, 2,07 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em NaHCO3 sat. (100 mL) e extraída com EA (3 X 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (50 mL), secadas com anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (PE/EA = 10/1 a 6/1) para fornecer o composto do tí- tulo (8,00 g, 80% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,10 - 3,78 (m, 3H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,97 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,65 ( s, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[(2S)-Morfolin-2-il]acetonitrila
[002115] A uma solução de (2S)-2-(cianometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (4,50 g, 19,8 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (138 g, 1,22 mol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,70 g, 98% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,29 - 8,83 (m, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 2H), 3,03 - 2,76 (m, 3H), 2,41 - 2,18 (m, 1H). Ácido 2-(2-Morfolino-4-piridil)oxazol-4-carboxílico (Intermediário APC)
Etapa 1 - 4-(4-Dromo-2-piridil)morfolina
[002116] A uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-piridina (5,00 g, 28,4 mmols, CAS# 128071-98-7) em morfolina (2,48 g, 28,4 mmols, 2,50 mL, CAS# 110-91-8) foi adicionado TEA (2,87 g, 28,4 mmols, 3,95 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna ((SiO2, PE: EA = 30:1 a 10:1) para fornecer o composto do título (3,20 g, 46% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 4H), 3,49 - 3,43 (m, 4H). Etapa 2 - 2-(2-morfolino-4-piridil)oxazol-4-carboxilato de etila
[002117] A uma mistura de 4-(4-bromo-2-piridil)morfolina (3,00 g, 12,3 mmols) e oxazol-4- carboxilato de etila (1,74 g, 12,3 mmols, CAS# 170487-38-4) em DMF (50 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (277 mg, 1,23 mmols), Cs2CO3 (12,0 g, 37,0 mmols) e tris-o- tolilfosfano (751 mg, 2,47 mmols). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, PE: EA = 10:1 a 5:1) para fornecer o compos- to do título (2,60 g, 69% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 4H), 3,55 -
3,47 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - ácido 2-(2-morfolino-4-piridil)oxazol-4-carboxílico
[002118] A uma mistura de 2-(2-morfolino-4-piridil)oxazol-4- carboxilato de etila (2,00 g, 6,59 mmols) em THF (20 mL), H2O (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,38 g, 32,9 mmols). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl (1 N) até o pH = 5-6, onde uma grande quantidade de sólido foi precipitada da solução. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada e concentrada em vácuo pa- ra fornecer o composto do título (1,80 g, 99% de produção) como sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,69 - 3,66 (m, 4H), 3,51 - 3,46 (m, 4H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-2-(2-morfolino-4- piridil) oxazol-4-carboxamida (Intermediário APD) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2- (2-morfolino-4- piridil)oxazol-4-carboxamida
[002119] A uma mistura de [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (445 mg, 1,82 mmol, Intermediário TD), DIPEA (939 mg, 7,27 mmol, 1,27 mL) em DMF (3 mL) foi adicionado ácido 2- (2-morfolino-4-piridil)oxazol-4-carboxílico (500 mg, 1,82 mmol, Inter-
mediário APC) e HATU (828 mg, 2,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi- ção FA) para fornecer o composto do título (420 mg, 46% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 6,88 (m, 1H), 4,92 - 4,74 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 3,52 - 3,44 (m, 4H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,49 - 1,34 (m, 1H), 1,12 - 0,98 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 503,3 (M+H)+.
[002120] Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]-2-(2-morfolino-4-piridil) oxazol-4-carboxamida
[002121] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2-(2-morfolino-4-piridil)oxazol-4- carboxamida (100 mg, 199 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado DMP (109 mg, 258 umol, 80,0 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (8 mL) e NaHCO3 saturado (8 mL) a 25°C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com DCM (2 X 20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (99,0 mg, 99% de produção) como sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 - 7,01 (m, 2H), 4,32 - 4,16 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 4H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,47 - 1,32 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 501,3 (M+H)+. 3-bromo-4-nitro-1H-pirazol (Intermediário APE)
[002122] A uma mistura de 3-bromo-1H-pirazol (5,60 g, 38,1 mmol, CAS# 14521-80-3) em H2SO4 (10 mL) foi adicionado HNO3 (2,40 g, 38,1 mmol) gota a gota a 15 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em NaHCO3 saturado sob banho de resfriamento gelado e em seguida extraída com EA (2 X 400 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (7,07 g, 96% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H). 4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila (Intermediário APF) Etapa 1 -4-(3-bromo-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de me- tila
[002123] Uma mistura de 3-bromo-4-nitro-1H-pirazol (4,00 g, 20,8 mmol, Intermediário APE), 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (9,85 g, 41,6 mmol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Interme- diário QS), K2CO3 (8,64 g, 62,5 mmol), 18-coroa-6 (550 mg, 2,08 mmol) e peneira molecular 4Å (400 mg) em DMF (100 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Em seguida, outra batelada de 4-
metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (4,92 g, 20,8 mmol) e K2CO3 (2,88 g, 20,8 mmol) foi fornecida e a mistura de reação foi agi- tada a 100 °C durante mais 16 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta com NH4Cl saturado (300 mL) e extraída com EA (2 X 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (2 X 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,90 g, 41% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 332,0, 334,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 3H), 2,40 - 2,26 (s, 1H), 2,26 - 2,29 (s, 4H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 1,83- 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,60 (s, 2H). Etapa 2 -4-(3-morfolino-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002124] Uma mistura de 4-(3-bromo-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (1,90 g, 5,72 mmol), morfolina (598 mg, 6,86 mmol, CAS# 110-91-8), RuPhos (533 mg, 1,14 mmol), Cs2CO3 (3,73 g, 11,4 mmol) e [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-palladium;diciclo- hexil-[2-(2,6-diisopropoxifenil) fenil]fosfano (444 mg, 572 umol) em dioxano (50 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EA (2X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE: EA=3:1) para fornecer o composto do título (1,20 g, 62% de produção) como sólido laranja. LC-EM (ESI+) m/z 339,1 (M+H)+. Etapa 3 -4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002125] Uma mistura de 4-(3-morfolino-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (1,00 g, 2,96 mmol), NH3•H2O (455 mg, 3,64 mmol 28% solution) e Pd/C (100 mg, 10 % em peso) em um sol-
vente misto de EA (20 mL) e MeOH (20 mL) foi agitada a 25 °C duran- te 13 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi fil- trada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (820 mg, 89% de produção) como goma marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 (s, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 4H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 4H), 1,65 - 1,44 (m, 4H). 6-(aminometil)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (In- termediário APA) Etapa 1 - 6-((metilsulfonil)óxi)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[002126] A uma solução de 6-hidróxi-2-azaespiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (2,5 g, 11,7 mmol, CAS# 1147557-97-8) no DCM (20 mL) foram adicionados MsCl (2,01 g, 17,6 mmol) e TEA (3,56 g, 35,2 mmol, 4,89 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com EA (100 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,2 g, 94% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,89 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,51 - 2,42 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Etapa 2 - 6-ciano-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[002127] A uma solução de 6-metilsulfoniloxi-2- azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (3,2 g, 11,0 mmol) no DMF (30 mL) foi adicionado NaCN (2,15 g, 43,9 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi vertida em água (200 mL) e extraída com EA (2 X 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL) e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EA = 10:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (1,6 g, 66% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,00 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Etapa 3 - 6-(aminometil)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila
[002128] A uma solução de 6-ciano-2-azaespiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (0,8 g, 3,60 mmol) no MeOH (5,0 mL) foi adi- cionado Raney-Ni (200 mg) e NH3.H2O (1,01 g, 7,20 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 4 horas sob H2 (50 Psi). Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 98% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 4-((2-Azaespiro[3,3]heptan-6-ilmetil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Intermediário APB)
Etapa 1 - 6-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[002129] A uma solução de 6-(aminometil)-2-azaespiro[3,3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila (100 mg, 442 umol, Intermediário APA) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (147 mg, 530 umol, Intermediário R) no DMSO (2 mL) foi adicionado DIPEA (171 mg, 1,33 mmol, 231 uL). A mistura foi agitada a 130 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 66% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (br s, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 2,89 - 2,60 (m, 3H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,84 - 0,75 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 483,3 (M+H)+. Etapa 2 -4-((2-Azaespiro[3,3]heptan-6-ilmetil)amino)-2-(2,6-
dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[002130] A uma solução de 6-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil]-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (70 mg, 145 umol) no DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (55 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 383,2 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (Intermediário APH) Etapa 1 -4-[5-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002131] A uma mistura de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (85,5 mg, 328 umol, Intermediário AEH), 1-metilimidazol (94,4 mg, 1,15 mmol, 91,7 uL) e hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio (119 mg, 427 umol,) em DMF (0,5 mL) e ACN (1 mL) foi adicionado 4-[5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]pirimidin-2- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 328 umol, Intermedi- ário AOT). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para forne- cer o composto do título (55,0 mg, 26% de produção) como sólido mar- rom. LC-EM (ESI+) m/z 638,4 (M+H) +. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)pirazol-4- il]-5-[(1R,4R)-2-oxa- 5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002132] A uma mistura de 4-[5-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 78,4 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmol, 5,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (51,0 mg, 99% de produ- ção, TFA) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 538,2 (M+H)+. 3-(2-aminoetóxi)propan-1-ol (Intermediário API) Etapa 1 - N-(2-alliloxietil)carbamato de terc-butila
[002133] A uma mistura de N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (5,00 g, 31,0 mmol, 4,81 mL, CAS# 26690-80-2) e TBAB (7,00 g, 21,7 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionados 3-bromoprop-1-eno (4,13 g, 34,1 mmol, CAS# 106-95-6) e NaOH (10 M, 31 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (5,40 g, 86% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,97 - 5,82 (m, 1H), 5,32 - 5,25 (m, 1H), 5,22 - 5,17 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,38 - 3,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-(3-hidroxipropóxi)etil]carbamato de terc-butila
[002134] A uma mistura de N-(2-alliloxietil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 4,97 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado 9-BBN (0,5 M, 14,9 mL) gota a gota a 0 °C durante 1 hora. Após a mistura de reação ser agitada a 65 °C durante 2 horas. Em seguida, NaOH (3 M, 2,00 mL) e H2O2 (1,58 g, 13,9 mmol, 1,34 mL, solução a 30%) foram adicionados à mistura a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistu- ra de reação foi extinta com Na2SO4 (5 mL), diluída com água (30 mL) e extraída com EA (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (270 mg, 24% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,90 (s, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 3 - 3-(2-aminoetóxi)propan-1-ol
[002135] A uma mistura de N-[2-(3-hidroxipropóxi)etil]carbamato de terc-butila (265 mg, 1,21 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du-
rante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto (188 mg, 99% de produção, HCl) co- mo óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 3H), 3,49 - 3,45 (m, 4H), 2,98 - 2,87 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 2H). 3-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]propanal (Intermediário APJ) Etapa 1 - 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-(3- hidroxipropóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona
[002136] A uma mistura de 3-(2-aminoetóxi)propan-1-ol (157 mg, 1,01 mmol, HCl, Intermediário API) em DMSO (3 mL) foram adiciona- dos DIPEA (393 mg, 3,04 mmol, 529 uL) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4- fluoro- isoindolina-1,3-diona (280 mg, 1,01 mmol, Intermediário R). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 52% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,09 - 5,03
(m, 1H), 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 6H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 376,2 (M+H) +. Etapa 2 - 3-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etóxi]propanal
[002137] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-(3- hidroxipropóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona (60,0 mg, 159 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMP (81,3 mg, 191 umol, 59,3 uL). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (8 mL) e NaHCO3 saturado (8 mL) a 25°C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com DCM (2 X 20 mL). As camadas orgânicas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (59,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 374,2 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)prop-1-inil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário APT)
[002138] A uma mistura de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2- inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,50 g, 3,02 mmol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Interme- diário TN) em DCM (30 mL), foi adicionado TFA (23,1 g, 202 mmol, 15 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 97% de produção, sal de TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 397,2 (M+H)+. 4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila
(Intermediário APF) Legenda: Rufos - dioxano Etapa 1 -4-(3-bromo-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de me- tila
[002139] Uma mistura de 3-bromo-4-nitro-1H-pirazol (4,00 g, 20,8 mmol, Intermediário APE), 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (9,85 g, 41,6 mmol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Interme- diário QS), K2CO3 (8,64 g, 62,5 mmol), 18-coroa-6 (550 mg, 2,08 mmol) e peneira molecular 4Å (400 mg) em DMF (100 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Em seguida, outra batelada de 4- metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (4,92 g, 20,8 mmol) e K2CO3 (2,88 g, 20,8 mmol) foi fornecida e a mistura de reação foi agi- tada a 100 °C durante mais 16 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi extinta com NH4Cl saturado (300 mL) e extraída com EA (2 X 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (2 X 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,90 g, 41% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 332,0, 334,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 3H), 2,40 - 2,26 (s, 1H), 2,26 - 2,29 (s, 4H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 1,83- 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,60 (s, 2H).
Etapa 2 -4-(3-morfolino-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002140] Uma mistura de 4-(3-bromo-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (1,90 g, 5,72 mmol), morfolina (598 mg, 6,86 mmol, CAS# 110-91-8), RuPhos (533 mg, 1,14 mmol), Cs2CO3 (3,73 g, 11,4 mmol) e [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-palladium;diciclo- hexil-[2-(2,6-diisopropoxifenil) fenil]fosfano (444 mg, 572 umol) em dioxano (50 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EA (2X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE: EA=3:1) para fornecer o composto do título (1,20 g, 62% de produção) como sólido laranja. LC-EM (ESI+) m/z 339,1 (M+H)+. Etapa 3 -4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002141] Uma mistura de 4-(3-morfolino-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (1,00 g, 2,96 mmol), NH3•H2O (455 mg, 3,64 mmol 28% solution) e Pd/C (100 mg, 10 % em peso) em um sol- vente misto de EA (20 mL) e MeOH (20 mL) foi agitada a 25 °C duran- te 13 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi fil- trada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (820 mg, 89% de produção) como goma marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 (s, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 4H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 4H), 1,65 - 1,44 (m, 4H). [4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexil]metanol(Intermediário APM)
[002142] A uma mistura de 4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (300 mg, 972 umol, Intermediário APF) em um solvente misto de THF (8 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiBH4 (63,5 mg, 2,92 mmol) a 25 °C.
A mistura de reação foi aquecida para 25 °C e agitada durante 0,5 hora.
Em seguida, a mistura de rea- ção foi agitada a 50 °C durante 1 hora.
Na conclusão, a mistura de re- ação foi extinta por NH4Cl saturado (2 mL), e concentrada em vácuo.
O resíduo foi lavado com DCM (3 X 40 mL). A fase orgânica foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (240 mg, 87% de produção) como goma marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,97 (s, 1H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 4H), 3,60 - 3,38 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 4H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,38 - 1,32 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 2H). N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-morfolino-pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxamida (Intermediário APN)
Etapa 1 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-morfolino-pirazol-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002143] A uma mistura de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (110 mg, 674 umol, CAS# 25940-35-6), HATU (333 mg, 876 umol) e DIPEA (261 mg, 2,02 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado [4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo-hexil]metanol (207 mg, 741 umol, Intermediário APM). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (50 mL). A mistura foi acidificada com ácido cítrico aquoso saturado até o pH = 7 e extraída com EA (4 X 30 mL). A fase orgânica foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 87% de produção) como goma marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 4H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 4H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,10 - 0,95 (m, 2H). Etapa 2 - N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-morfolino-pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxamida
[002144] A uma mistura de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-
morfolino-pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 470 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (219 mg, 517 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2SO3 saturado (10 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 X 20 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer (200 mg, 40% de produção) como goma marrom. LC-EM (ESI+) m/z 424,3 (M+H)+. Benzoato de [5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2- il]metila (Intermediário APS) Etapa 1 - benzoato de 2,2-dietoxietila
[002145] A uma solução de 2,2-dietoxietanol (25,0 g, 186 mmol, CAS# 621-63-6) em piridina (50 mL) foi adicionado cloreto de benzoíla (78,6 g, 558 mmol, 64,9 mL) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi extin- ta com MeOH (200 mL) e água (1000 mL), e em seguida extraída com EA (2 X 400 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura (400 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concen-
trado em vácuo para fornecer o composto do título (39,0 g, 87% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 4,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (qd, J = 7,0, 9,5 Hz, 2H), 3,68 - 3,57 (m, 2H), 1,27 - 1,23 (m, 6H). Etapa 2 - benzoato de 5-Hidróxi-1,3-dioxan-2-il)metil
[002146] A uma solução de benzoato de 2,2-dietoxietila (40 g, 167 mmol) e glicerol (29,4 g, 318 mmol, 24 mL) em ACN (150 mL) foram adicionados CoCl2 (11,6 g, 89 mmol) e TMSCl (19,3 g, 178 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover ACN, em seguida diluída com água (500 mL), e extraída com EA (2 X 300 mL). A cama- da orgânica foi lavada com salmoura (2 X 300 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiO2, PE:EA = 30:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (6,00 g, 15% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 4,97 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,13 - 4,06 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). Etapa 3 - benzoato de 5-((metilsulfonil)óxi)-1,3-dioxan-2-il)metila
[002147] A uma solução de benzoato de (5-hidróxi-1,3-dioxan-2- il)metila (5,00 g, 20,9 mmol) em DCM (100 mL) foram adicionados TEA (6,37 g, 62,9 mmol, 8,76 mL) e MsCl (3,61 g, 31,4mmol, 2,44 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 3 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL). A camada orgânica foi separada e em seguida lavada com salmoura (50 mL), se- cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,64 g, 99% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 - 8,00 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H),
4,99 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 1,2, 13,4 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H). Etapa 4 - benzoato de [5-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metila
[002148] A uma solução de benzoato de (5-metilsulfoniloxi-1,3- dioxan-2-il)metila (6,60 g, 20,8 mmol) e 3-(difluorometil)-4-nitro-1H- pirazol (4,08 g, 25,0 mmol, Intermediário HS) em DMF (140 mL) foi adicionado K2CO3 (8,65 g, 62,5 mmol) e 18-coroa-6 (275 mg, 1,04 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 36 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (500 mL) e lavada com água (3 X 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (1,36 g, 16% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,03 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,94 (tt, J = 5,2, 10,3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,61 (dq, J = 5,0, 10,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,4, 11,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H). Etapa 5 - benzoato de [5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metila
[002149] A uma solução de benzoato de [5-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila (300 mg, 782 umol) em MeOH (4 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) sob N2. A mistura foi purgada com H2 três vezes e agitada a 20 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada para remover Pd/C e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 90% de produção) como sólido vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 354,0 (M+H)+.
Metanossulfonato de [5-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila (Intermediário APO) Etapa 1 - Benzoato de [5-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila
[002150] A uma solução de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (169 mg, 650 umol, Intermediário AEH) em ACN (10 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado 1-metilimidazol (187 mg, 2,28 mmol, 181 uL), [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio; hexafluorofosfato (219 mg, 781 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 min. Em seguida, benzoato de [5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metila (230 mg, 650 umol, Intermediário APS) foi adiciona- do, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Na con- clusão, a reação foi extinta com H2O (10 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg,
15% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,30 - 6,99 (m, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 1H), 5,28 - 5,06 (m, 2H), 4,80 - 4,66 (m, 2H), 4,38 - 4,32 (m, 4H), 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,68 - 3,42 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 596,2(M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-5-il]pirazol- 4-il]-5-[(1R,4R)- 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002151] A uma solução de benzoato de [5-[3-(difluorometil)-4-[[5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carbonil]amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila (60,0 mg, 100 umol) em THF (2 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (6,34 mg, 151 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (30,0 mg, 61% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 492,1(M+1)+. Etapa 3 -[5-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metil metanossulfonato de
[002152] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[2-(hidroximetil)-1,3- dioxan-5-il]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (30,0 mg, 61,0 umol) e TEA (18,5 mg, 183 umol, 25,4 uL) em DCM (2 mL) foi adicionado MsCl (10,4 mg, 91,5 umol, 7,09 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (15 mL) e extraída com DCM (2 X 20 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi-
cado por purificada por Prep-TLC (EA, Rf=0,6) para fornecer o com- posto do título (13,0 mg, 45% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 570,0 (M+1)+. (2S)-2-(prop-2-inoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (Inter- mediário APQ)
[002153] A uma solução de(2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,21 mmol, CAS # 135065-76-8) em THF (20,0 mL) foram adicionados NaH (441 mg, 11,0 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr. 3-bromoprop-1-ina (2,05 g, 13,8 mmol, CAS# 106-96-7) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (3 X 50 mL). A camada orgânica combina- da foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com Na2SO4 anidro- so, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,30 g, 97% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,03 - 3,78 (m, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 4H), 3,05 - 2,68 (m, 2H), 2,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). 3-[3-metil-4-[3-[[(2S)-morfolin-2-il]metóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário APR)
Etapa 1 -(2S)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]prop -2-inoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002154] Uma mistura de (2S)-2-(prop-2-inoximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (567 mg, 2,22 mmol, Intermediário APQ), 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmol, Intermediário HP), Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 296 umol), CuI (56,3 mg, 296 umol), 4Å MS (500 mg) e Cs2CO3 (1,45 g, 4,44 mmol) em DMF (6,00 mL) foi desgaseificada e purgada com gás de N2 3 ve- zes, e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs sob at- mosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 30% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,03 - 3,82 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 3H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,90 - 2,69 (m, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 -(2S)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002155] A uma solução de (2S)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-
metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 117 umol) em THF (3,00 mL) foram adiciona- dos Pd/C (10,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2 (10 mg, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com gás de H2 3 vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs sob H2 (15 Psi.). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 99 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,58 - 3,43 (m, 6H), 3,05 - 2,70 (m, 8H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[3-metil-4-[3-[[(2S)-morfolin-2-il]metóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[002156] A uma solução de (2S)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (55,0 mg, 106 umol) em DCM (0,50 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 0,50 mL) A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (48,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 417,1 (M+H)+. Ácido 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)butanoico (Intermediário APW)
Etapa 1 -4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)but-3-enoato de (E)-terc-butila
[002157] Uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (3,00 g, 8,87 mmol, Intermediário HP), but-3- enoato de terc-butila (2,52 g, 17,74 mmol, CAS# 14036-55-6), DIPEA (2,29 g, 17,7 mmol), tris-o-tolilfosfano (8,10 g, 26,6 mmol) e Pd(OAc)2 (199 mg, 887 umol) em ACN (50 mL) foi aquecida para 100 °C com agitação durante 16 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC: fase reversa (condição: 0,1% FA) para fornecer o composto do título (2,00 g, 56% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,14 - 6,95 (m, 3H), 6,24 - 6,03 (m, 1H), 5,58 - 5,48 (m, 1H), 5,38 (d, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 3H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,44 (s, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,25 (s, 1H), LC-EM (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. Etapa 2 -4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol -4-il)butanoato de terc-butila
[002158] A uma solução de (E)-4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] but-3-enoato de terc-butila (500 mg, 1,25 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi desgasei- ficada sob vácuo e purgada com gás de H2 diversas vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada. O composto do título (400 mg, 79% de produção) foi obtido como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3 - Ácido 4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-4-il)butanoico
[002159] A uma solução de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]butanoato de terc-butila (400 mg, 996 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmol, 3,0 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concen- trada. O composto do título (250 mg, 72% de produção) foi obtido co- mo óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 346,0 (M+H)+. 3-(3-metil-2-oxo-4-(4-oxo-4-(piperazin-1-il)butil)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário APX) Etapa 1 -4-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)butanoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002160] Uma mistura de ácido 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]butanoico (150 mg, 434 umol, Intermediário APW) e HATU (247 mg, 651 umol), DIPEA (280 mg, 2,17 mmol) em DMF (1,0 mL) foi agitada a 25 °C durante 10 min e em seguida pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (161 mg, 868 umol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição: 0,1% FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg, 26% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 414,2(M-100+H)+.
Etapa 2 - 3-(3-metil-2-oxo-4-(4-oxo-4-(piperazin-1-il)butil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002161] A uma solução de 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] butanoil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 97,3 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (40,0 mg, 91% de produção, HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 414,2 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-4-[2-(4-piperidil)etil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário APY) Etapa 1 - terc-butila 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]etil]piperidina- 1-carboxilato de
[002162] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foram adicionados 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (868 mg, 2,57 mmol, Intermediário HP), terc- butila 4-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato de (900 mg, 3,08 mmol, CAS# 169457-73-2), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (28,8 mg, 25,7 umol), NiCl2.glima (2,82 mg, 12,8 umol), dtbbpy (4,13 mg, 15,4 umol), TTMSS (638 mg, 2,57 mmol, 792 uL) e Na2CO3 (544 mg, 5,13 mmol) em DME
(20 mL). A mistura de reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W a 25 °C durante 14 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (470 mg, 39 % de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ11,03 (br s, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 3H), 2,75 - 2,57 (m, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,13 - 0,99 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M+H-56)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[2-(4-piperidil)etil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002163] A uma solução de 4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 425 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (170 mg, 90% de produção, sal de HCl) como sóli- do laranja. LC-EM (ESI+) m/z 371,2 (M+H)+. 3-[4-[2-(7-azaespiro[3,5]nonan-2-il)etil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário APZ)
Etapa 1 - 2-(2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002164] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foram adicionados 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmol, Intermediário HP), 2-(2- bromoetil)-7-azaespiro [3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,08 g, 3,25 mmol, Intermediário AQG), bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridil]fenil]irídio(1+); 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridina; hexa- fluorofosfato (33,1 mg, 29,5 umol), NiCl2.dtbbpy (5,88 mg, 14,7 umol), TTMSS (735 mg, 2,96 mmol) e Na2CO3 (626 mg, 5,91 mmol) em DME (24 mL). O frasconete foi selado e coletado sob nitrogênio foi adicio- nado. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W (7 cm de distância), com ventilador de resfriamento para manter a temperatura de reação a 25 °C durante 4 hr. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC: fase reversa (condição: 0,1% FA). O composto do título (400 mg, 26% de produção) foi obtido como sólido vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 455,2 (M+H-56)+. Etapa 2 - 3-(4-(2-(7-azaespiro[3,5]nonan-2-il)etil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-
hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002165] A uma solução de 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]etil]-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (140 mg, 274 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,08 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada. O composto do título (110 mg, 89% de produção, HCl) foi obtido como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 411,0 (M+H)+. 4-[(1S)-1-metilprop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (In- termediário AQA) Etapa 1 - Ácido (2S)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)óxi]propanoico
[002166] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (10,0 g, 49,6 mmol, CAS# 109384-19-2) em dioxano (160 mL) foram adicionados NaH (7,95 g, 198 mmol, 60% de pureza) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr, em seguida ácido (2R)-2- bromopropanoico (7,60 g, 49,6 mmol, CAS# 10009-70-8) foi adiciona- do. A mistura foi agitada a 25 °C durante 40 hrs. Na conclusão, a mis- tura foi extinta com H2O (200 mL) e concentrada em vácuo para remo- ver dioxano. Em seguida, extraída com EA (2 X 50 mL), a fase aquosa foi acidificada para pH = 1 usando HCM aquoso a 1 M, em seguida extraída com EA (2 X 80 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (8,83 g, 65% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 12H). Etapa 2 -4-[(1S)-2-metóxi-1-metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002167] A uma solução de ácido (2S)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil) óxi]propanoico (7,83 g, 28,6 mmol) e K2CO3 (7,92 g, 57,2 mmol) em DMF (80 mL) foi adicionado CH3I (20,3 g, 143 mmol, 8,92 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (400 mL) e extraída com EA (3 X 80 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 X 60 mL), se- cadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo pa- ra fornecer o composto do título (7,9 g, 95% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 5H), 3,51 - 3,35 (m, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3 -4-[(1S)-2-hidróxi-1-metil-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002168] A uma solução de LiAlH4 (1,64 g, 43,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução de 4-[(1S)-2-metóxi-1-metil-2-oxo- etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,30 g, 28,8 mmol) em THF (50 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (1,7 mL), 15% Na- OH (1,7 mL) e H2O (5,00 mL). A mistura foi secada sobre Na2SO4 ani- droso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,9 g, 92% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz,
CDCl3) δ 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz , 3H). Etapa 4 -4-[(1S)-1-metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002169] A uma solução de 4-[(1S)-2-hidróxi-1-metil-etóxi] iperidine- 1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 7,71 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado DMP (4,91 g, 11,5 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 saturado (40 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 satu- rado (2 X 30 mL), a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 ani- droso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do 1 título (1,65 g, 83% de produção) como óleo amarelo. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 5 -4-[(1S)-1-metilprop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002170] A uma solução de 4-[(1S)-1-metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,65 g, 6,41 mmol), K2CO3 (2,66 g, 19,2 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado 1-diazo-1-dimetoxifosforil- propan-2-ona (1,48 g, 7,69 mmol, CAS# 90965-06-3) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (40 mL), e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL) secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,40 g, 86% de produ- ção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 3H), 3,12 - 2,92 (m, 2H), 2,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,36 (m, 12H). 3-[3-metil-2-oxo-4-[(3S)-3-(4-piperidilóxi)but-1-inil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AQB) Etapa 1 -4-[(1S)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]-1-metil -prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002171] A uma solução de 4-[(1S)-1-metilprop-2-inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (524 mg, 2,07 mmol, Intermedieate AQA), 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (350 mg, 1,04 mmol, Intermediário HP) em DMF (8,00 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (145 mg, 207 umol), Cs2CO3 (1,35 g, 4,14 mmol), CuI (39,4 mg, 207 umol) e peneiras moleculares de 4Å (200 mg, 1,04 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi purifi- cada por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (250 mg, 47% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,13 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,91 - 2,69 (m, 2H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 533,3
(M+Na)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[(3S)-3-(4-piperidilóxi)but-1- inil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002172] A uma solução de 4-[(1S)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metil-prop-2-inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 156 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (770 mg, 6,75 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 411,3 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-4-[(3S)-3-(4-piperidilóxi)butil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AQC) Etapa 1 - terc-butila 4-[(1S)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]-1- metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de
[002173] A uma solução de 4-[(1S)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metil-prop-2-inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 195 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AQB) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10% em peso). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclu- são, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (90 mg, 89% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H),
6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,14 - 2,96 (m, 3H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 4H), 1,42 - 1,39 (m, 9H), 1,36 - 1,28 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa 2 - 3-[3-metil-2-oxo-4-[(3S)-3-(4-piperidilóxi)butil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002174] A uma solução de 4-[(1S)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metilpropóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90,0 mg, 174 umol) em DCM (4,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 2,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (75 mg, 95% de produção, sal de HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. 2-(2-bromoetil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (In- termediário AQG) Etapa 1 - 2-(2-etóxi-2-oxoetilideno)-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila
[002175] A uma solução de 2-dietoxifosforilacetato de metila (2,64 g, 12,5 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados NaH (501 mg, 12,5 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C com agitação duran- te 0,5 hora. Em seguida, foi adicionada uma solução de 2-oxo-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,36 mmol, CAS# 203661-69-2) em DMF (10 mL). A mistura foi aquecida para 25 °C com agitação durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em 150 mL de solução de cloreto de amônio saturado aquoso e extraí- da com acetato de etila (50 mL X 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 3:1]. O composto do título (2,00 g, 80% de produção) foi obti- do como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,65 - 5,64 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,35 - 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 9H). Etapa 2 - 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002176] A uma solução de 2-(2-metóxi-2-oxo-etilideno)-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 6,09 mmol) em EtOH (50 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (100 mg, 10% em pe- so) e Pd/C (100 mg, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi desgasei- ficada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agi- tada sob H2 (15 psi) a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto do título (1,7 g, 80% de pureza) foi obtido como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (s, 3H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 2H), 2,57 (td, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 14H). Etapa 3 - 2-(2-hidroxietil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila
[002177] A uma solução de 2-(2-metóxi-2-oxo-etil)-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,70 g, 5,72 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado LiBH4 (373 mg, 17,1 mmol) e a mistura foi agitada a 75 °C durante 4 horas. Em conclusão, a mistura foi resfri- ada para rt e vertida em 30 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentra- das em vácuo. O composto do título (1,50 g, 97% de produção) foi ob- tido como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,57 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,27 (d, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,61 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,41 - 1,30 (m, 13H). Etapa 4 - 2-(2-bromoetil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila
[002178] A uma solução de 2-(2-hidroxietil)-7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 5,57 mmol) e PPh3 (4,38 g, 16,7 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado CBr4 (5,54 g, 16,7 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 14 horas. Na conclusão, a mis- tura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel [éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 3:1] e o composto do título (1,50 g, 81% de produção) foi obtido como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,38 - 3,30 (m, 4H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,40 (J = 8,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 13H). Ácido 5-(2,2-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (In- termediário AQH) Etapa 1 - 5-(2,2-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002179] Uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,87 g, 8,27 mmol, CAS 1224944-77-7), 2,2- dimetilmorfolina (1,00 g, 8,68 mmol, CAS# 147688-58-2) e DIPEA (2,14 g, 16,5 mmol) em ACN (30 mL) foi agitada a 25 °C durante 2 hr.
Na conclusão, a reação foi diluída com 150 ml de água e extraída com EA (3 X 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer sólido amarelo (2,6 g, 97% de produção). LC-EM (ESI+) m/z 305,1 (M+H)+. Etapa 2 - Ácido 5-(2,2-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[002180] A uma mistura de 5-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1,3 g, 4,27 mmol) em solvente mis- turado de THF (6 mL), MeOH (6 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado Li- OH•H2O (538 mg, 12,8 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Após resfriamento para rt, o solvente foi removido para fornecer o resíduo, e o resíduo foi diluindo com água (20 ml). Em seguida, o pH foi ajustado para ~5 com HCl (1 N) e o sólido foi coleta- do por filtração para fornecer sólido branco (1,1 g, 93% de produção). LC-EM (ESI+) m/z 299,2 (M+Na)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(2,2- dimetilmorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermedi- ário AQD)
Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5-(2,2-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002181] A uma solução de ácido 5-(2,2-dimetilmorfolin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (900 mg, 3,26 mmol, Interme- diário AQH), [4-[(1S)-4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metanol (879 mg, 3,58 mmol, Intermediário TD) e 1-metilimidazol (321 mg, 3,91 mmol) em ACN (30 mL) foi agitada a 25 °C. Em seguida, à mistura de reação foi adicionado [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio; hexafluorofosfato (1,10 g, 3,91 mmol) e agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 250 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer um sólido sólido amarelo claro (410 mg, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,05 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,20 (s, 6H), 1,14 - 1,04 (m, 2H). Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)-5-(2,2-dimetil morfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002182] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(2,2-dimetilmorfolin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (380 mg, 755 umol) e DMP (384 mg, 905 umol) em DCM (3 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de tiossulfato de sódio (5 mL) e diluída com água (20 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). A camada orgânica combi-
nada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada para fornecer o composto do título (300 mg, 75% de produ- ção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,32 - 6,99 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 3,94 - 3,55 (m, 6H), 2,40 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 4H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m, 6H). Ácido 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (In- termediário AQE) Etapa 1 - 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002183] Uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2,50 g, 11,1 mmol), 1,4-oxazepane; cloridrato de (1,60 g, 11,6 mmol, HCl) e DIPEA (4,30 g, 33,2 mmol) em MeCN (35 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em acetato de etila (50 mL) e água (80 mL). A mistura foi acidificada por ácido cítrico aquoso saturado até o pH=7. A mistura foi extraída com acetato de eti- la (3 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (3,00 g, 93% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,92 - 1,89 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2 - Ácido 5-(1,4-Oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[002184] A uma solução de 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (3,40 g, 11,7 mmol) em THF (3 mL), MeOH (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH•H2O (1,47 g, 35,1 mmol), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi ajustada ao pH 5~6 por HCl aq. (1 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,60 g, 85% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,71 (m, 5H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 3H). N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(1,4- oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AQF) Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil) -1H- pirazol-4-il)-5-(1,4- oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002185] A uma solução de ácido 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (1,00 g, 3,81 mmol, Intermediário AQE) e [4- [4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (1,22 g, 4,96 mmol, Intermediário TD) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (2,17 g, 5,72 mmol) e DIPEA (1,48 g, 11,4 mmol) a 25 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a diclorometano : metanol = 20:1) para fornecer o composto do título (1,50 g, 56% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 - 8,20 (m, 2H), 7,33 - 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 - 3,57 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 5H), 1,81 - 1,61 (m, 3H), 1,45 - 1,42 (m, 1H). Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- formilciclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002186] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (1,60 g, 3,27 mmol) em DCM (20 mL) e THF (20 mL) foi adicionado DMP (1,52 g, 3,60 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 saturado aquoso (10 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (10 mL). A mistura foi agi- tada a 20 °C durante 0,5 hr. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 X 40 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (3 X 40 mL) e salmoura (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,38 g, 87% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 4H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 2H). 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidil)prop-1-inil]benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AQI)
[002187] A uma solução de 4-[3-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90,0 mg, 187 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AKP) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 86% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 381,3 (M+H)+. 3-[4-(5-aminopent-1-inil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AQJ)
Etapa 1 - N-[5-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-4-il]pent-4-in-1-il]carbamato de terc-butila
[002188] A uma mistura agitada de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (10,00 g, 29,572 mmol, Interme- diário HP) e terc-butila N-(pent-4-in-1-il)carbamato de (8,13 g, 44,358 mmol, CAS# 151978-50-6) em DMSO (100,00 mL) foram adicionados TEA (50,00 mL) e CuI (0,56 g, 2,957 mmol) em rt. À mistura acima fo- ram adicionados Pd(PPh3)4 (3,42 g, 2,957 mmol) em rt e a mistura re- sultante foi agitada durante 3 h a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Depois de ser resfriada para rt, a mistura foi diluída com água (200 mL) e foi extraída com EtOAc (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síli- ca-gel com as seguintes condições (Fase móvel: EtOAc) para fornecer o composto do título (11 g, 84%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,15 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 5,34 (dd, J = 12,2, 5,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01-2,75 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (dp, J = 10,3, 5,8, 5,2 Hz, 1H), 1,82 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 18)]+ = 458,20.
Etapa 2 - Ácido 3-[4-(5-aminopent-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-1-il]piperidina-2,6-diona; ácido trifluoroacético
[002189] A uma solução de N-[5-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2- oxo-1,3-benzodiazol-4-il]pent-4-in-1-il]carbamato de terc-butila (3,00 g, 6,810 mmol) em DCM (40,00 mL) foi adicionado TFA (10,00 mL) a 25 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2 g, 86%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,13 (ddd, J = 16,2, 7,9, 1,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 12,2, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,99- 2,75(m, 3H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,02 (dd, J = 14,7, 7,0 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 341,10. 3-[3-(3-aminopropóxi)propóxi]propan-1-ol (Intermediário AQL) Etapa 1 -4-metilbenzenossulfonato de 3-[3-(3- hidroxipropóxi)propóxi]propila
[002190] A uma mistura de 3-[3-(3-hidroxipropóxi)propóxi]propan-1-ol (10 g, 52,01 mmol, CAS# 4146-32-4), Ag2O (14,4 g, 62,4 mmol), KI (863 mg, 5,20 mmol), DMAP (1,27 g, 10,4 mmol) em DCM (1000 mL) foi adicionado TosCl (9,92 g, 52,0 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o composto do título (10,0 g, 55% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,78
(m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 4,75 - 4,64 (m, 1H), 4,02 - 3,80 (m, 2H), 3,77 - 3,07 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 6H). Etapa 2 - 3-[3-(3-Azidopropóxi)propóxi]propan-1-ol
[002191] A uma mistura de metilbenzenossulfonato de 3-[3-(3- hidroxipropóxi)propóxi]propil 4- (2,00 g, 5,77 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaN3 (750 mg, 11,5 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer o composto do títu- lo (1,20 g, 100% de produção) como sólido amarelo claro. Etapa 3 - N-[3-[3-(3-hidroxipropóxi)propóxi]propil]carbamato de terc- butila
[002192] A uma mistura de 3-[3-(3-azidopropóxi)propóxi]propan-1-ol (1,20 g, 5,52 mmol) em EA (10 mL) foram adicionado Boc2O (1,81 g, 8,28 mmol, 1,90 mL) e Pd/C (500 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer o composto do título (1,20 g, 74% de produção) como sólido ama- relo claro. Etapa 4 - 3-[3-(3-aminopropóxi)propóxi]propan-1-ol
[002193] A uma mistura de N-[3-[3-(3- hidroxipropóxi)propóxi]propil]carbamato de terc-butila (600 mg, 2,06 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 m). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (460 mg, 98% de produção, HCl) como óleo incolor. 3-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propóxi]propanal (Intermediário AQM)
Etapa 1 - 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3-(3- hidroxipropóxi)propóxi]propilamino]isoindolina -1,3-diona
[002194] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (424 mg, 1,54 mmol, Intermediário R) e 3-[3-(3- aminopropóxi)propóxi]propan-1-ol (350 mg, 1,54 mmol, HCl, Interme- diário AQL) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (595 mg, 4,61 mmol, 803 uL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (650 mg, 94% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,2Hz, 1H), 6,64 - 6,36 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 1H), 3,75 - 3,35 (m, 6H), 3,30 - 3,11 (m, 3H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m, 8H); LC- EM (ESI+) m/z 448,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propóxi]propanal
[002195] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3-(3- hidroxipropóxi)propóxi]propilamino]isoindolina-1,3-diona (60,0 mg, 134 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado DMP (73,9 mg, 174 umol, 53,9 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 4 horas.
Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (15 mL) e NaHCO3 saturado (15 mL) a 25 °C, e em seguida agitada durante 30 minutos.
Em seguida, a mistura foi extraída com DCM (2 X 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (59,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 - 6,38 (m, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,75 - 3,32 (m, 10H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 3H), 1,19 - 1,11 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 446,2 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AQN)
Etapa 1 -4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002196] A uma mistura de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (904 mg, 3,48 mmol, Intermediário AEH), 1-metilimidazol (908 mg, 11,0 mmol, 881 uL) e hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio de (1,06 g, 3,79 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,00 g, 3,16 mmol, Intermediário AEI). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (600 mg, 33% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,84 - 8,72 (m, 1H), 8,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 - 6,97 (m, 1H), 6,88 - 6,41 (m, 1H), 5,30 - 5,00 (m, 1H), 4,76 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,41 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 4H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 559,4 (M+H) +. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002197] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 179 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (20,4 mg, 179 umol, 13,2 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (100 mg, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 459,1 (M+H) +. 5-[Ciclopropilmetil(metil)amino]-N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol- 4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário
AQP) Etapa 1 - 5-[ciclopropilmetil(metil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[002198] A uma solução de 5-(ciclopropilmetilamino)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (500 mg, 1,92 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ABO) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (99,8 mg, 2,50 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C durante 30 min, em seguida MeI (327 mg, 2,31 mmols, 143 uL) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hr. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (10 mL), em seguida extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (480 mg, 91,1% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,68 - 3,41 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 - 1,03 (m, 1H), 0,52 - 0,30 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 275,1(M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-[Ciclopropilmetil(metil)amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002199] A uma solução de 5- [ciclopropilmetil(metil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (480 mg, 1,75 mmols) em THF (10 mL), H2O (2 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (95,4 mg, 2,27 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com H2O (20 mL). Em seguida, a mistura foi ajustada com HCl a 1N até o pH = 5, e a mistura foi liofilizada para fornecer o composto do título (410 mg, 95% de pro- dução) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 247,1(M+1)+. Etapa 3 - 5-[Ciclopropilmetil(metil)amino]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil) ciclo-hexil]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002200] A uma solução de ácido 5- [ciclopropilmetil(metil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 609 umol) em ACN (8 mL) foi adicionado 1-metilimidazol (175 mg, 2,13 mmols, 169 uL), hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (222 mg, 791 umol), a mistu- ra foi agitada a 25 °C durante 30 min. Em seguida, [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il] ciclo-hexil]metanol (149 mg, 609 umol, Inter- mediário TD) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 45% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,27 - 6,95 (m, 1H),
6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 5H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, , 2H), 1,51 -1,35 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 3H), 0,55 - 0,45 (m, 2H), 0,38 - 0,27 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 474,3(M+1)+. Etapa 4 - 5-[Ciclopropilmetil(metil)amino]-N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil)pirazol- 4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002201] A uma solução de 5-[ciclopropilmetil(metil)amino]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (130 mg, 274 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (139 mg, 329 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (10 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 92,7% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,28 - 6,93 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,51 - 1,28 (m, 2H), 1,16 - 1,02 (m, 1H), 0,56 - 0,44 (m, 2H), 0,40 - 0,28 (m, 2H). [4-[3-(Difluorometil)-4-(metilamino)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (In- termediário AQT)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]- N-metil- carbamato de terc-butila
[002202] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (500 mg, 1,45 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ABM) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (86,8 mg, 2,17 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C durante 30 min. Em seguida, MeI (308 mg, 2,17 mmols, 135 uL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (10 mL), em seguida extraída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (420 mg, 81% de produção) como um goma amarela clara. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,03 - 6,71 (m, 1H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 3,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,20 (m, 10H), 1,14 - 0,97 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 360,2 (M+H)+. Etapa 2 - [4-[3-(Difluorometil)-4-(metilamino)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metanol
[002203] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il] -N-metil-carbamato de terc-butila
(420 mg, 1,17 mmols) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 11,7 mL), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (340 mg, 98% de produção) como goma amarela. LC-EM (ESI+) m/z 260,2(M+1)+. 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]amino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AQS) Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]ciclobutóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
[002204] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (259 mg, 938 umol, Intermediário R) e 4-(3- aminociclobutóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (320 mg, 938 umol, sal de HCl, Intermediário ARB) em DMSO (10 mL) foi adicionado DIPEA (243 mg, 1,88 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água (30 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (220 mg, 41% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,01 (m, 3H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[3-(4- piperidilóxi)ciclobutil]amino]isoindolina-1,3-diona
[002205] A uma mistura de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] ciclobutóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (40 mg, 71,3 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HBr/HOAc (19,2 mg, 71,3 umol, 12,9 uL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (32,0 mg, 100% de produção) como óleo marrom. LC- EM (ESI+) m/z 427,3 (M+H)+. 5-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AQZ)
Etapa 1 - 2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5- il]amino]metil]-7-azaespiro [3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002206] A uma solução de 2-(aminometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (506 mg, 1,99 mmols, Intermediário AJZ) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, CAS# 1160247-15-3) em DMSO (6 mL) foi adicionado DIPEA (935 mg, 7,24 mmols, 1,26 mL), e a mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (430 mg, 46,5% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 3H), 2,95 - 2,80 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,92 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 4H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 411,3(M+H-100)+. Etapa 2 - 5-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002207] A uma solução de 2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-5-il]amino]metil]-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (430 mg, 842 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4 mL), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (370 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 411,2 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-N-metil-5- morfolino -pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AQU) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]- N-metil-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002208] A uma solução de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (243 mg, 980 umol, Intermediário ABB) em MeCN (10 mL) foram adicionados 1-metilimidazol (281 mg, 3,43 mmols, 273 uL) e hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio (357 mg, 1,27 mmols), a mistura foi agitada a 25 °C du- rante 30 min. Em seguida, [4-[3-(difluorometil)-4-(metilamino) pirazol -
1-il]ciclo-hexil]metanol (290 mg, 980 umol, sal de HCl, Intermediário AQT) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com H2O (2 mL) e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resí- duo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para forne- cer o composto do título (170 mg, 35% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 1H), 6,98 - 6,71 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 8H), 3,26 (s, 3H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,45 - 1,29 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 490,3 (M+1)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-N-metil- 5-morfolino -pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002209] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-N-metil-5- morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (170 mg, 347 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (176 mg, 416 umol, 129 uL), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (10 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 (10 mL) e salmoura (20 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 71% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 488,1(M+1)+. 4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino] ciclo-hexil]amino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AQR)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin- 4-il]amino]ciclo-hexil]-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[002210] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[4- (metilamino)ciclo-hexil]amino]isoindolina-1,3- diona (350 mg, 702 umol, sal de TFA, Intermediário AOV) em DMF (1 mL) e THF (5 mL) foram adicionados TEA (71,0 mg, 702 umol) e a mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. HOAc (42,1 mg, 702 umol) e N-[3-(difluorometil)-1- (4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (241 mg, 702 umol, Intermediário ABM) foi adicionado à mistura. A mistura foi agita- da a 15 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (223 mg, 1,05 mmols) foi adicionado à mistura a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (1,0 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 70% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,98 - 8,78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (dd, J
= 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 6,85 (m, 3H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 1,08 - 0,96 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 712,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil- metil-amino]ciclo-hexil]amino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona
[002211] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[4-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]ciclo-hexil]-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (100 mg, 140 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10,0 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 612,3 (M+H)+. Ácido 2-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxílico (Intermediário AQV) Etapa 1 - 2-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]-4-piridil]oxazol-4- carboxilato de etila
[002212] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-piridil)oxazol-4-carboxilato de etila (1,0 g, 4,23 mmols, Intermediário ARC) e (1R,2S)-2- aminociclo-hexanol (962 mg, 6,35 mmols, sal de HCl, CAS#74111-21-
0) em DMSO (10 mL) foi adicionado DIPEA (2,19 g, 16,9 mmols, 2,95 mL), e a mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 32% de pro- dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 - 8,31 (m, 2H), 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 1H), 1,92 - 1,65 (m, 7H), 1,50 - 1,41 (m, 5H); LC-EM (ESI+) m/z 332,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 2-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]-4- piridil]oxazol-4-carboxílico
[002213] A uma solução de 2-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]- 4-piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (130 mg, 392 umol) em um sol- vente misto de THF (3 mL), MeOH (1 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (49,3 mg, 1,18 mmols), e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (20 mL), em seguida extraída com DCM (2 X 20 mL). A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico até o pH = 5 - 6, em seguida filtrada e a massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60 mg, 50% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 304,2 (M+H)+. 4-[3-[3-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]propóxi]propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona (Intermediário AQW)
O NH O N O AMC O
O HCl
NH N O NH O H N O O
O N NHBoc TEA, HOAc, NaBH(OAc)3 N THF/DMF
N O N H
F N F NHBoc
N ABM F F O NH
O HCl/dioxane N O
O DCM
N O N H HCl N NH2
N F F
AQW Etapa 1 - (3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(((3-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)propóxi)propil)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)carbamato de terc-butila
[002214] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propilamino]isoindolina-1,3-diona (520 mg, 1,29 mmols, Intermediário AMC) e N-[3-(difluorometil)-1- (4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (444 mg, 1,29 mmols, Inter- mediário ABM) em THF (8 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado Et3N (130 mg, 1,29 mmols). A mistura foi agitada a -10 °C durante 5 mins. Em seguida, AcOH (155 mg, 2,58 mmols) foi adicionado à mistura e a mis- tura foi agitada durante 25 mins a -10 °C. Em seguida, NaBH(OAc)3 (411 mg, 1,94 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a -10°C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA, 0,1%) para fornecer o composto do título (800 mg, 85% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,09 (s, 1H), 8,89 (s, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,16 - 6,86 (m, 3H), 6,67 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (dd, J = 2,4, 13,3 Hz, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 4H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 1,51 (br s, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (s, 1H), 1,04 - 0,90 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 730,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-((3-(3-((((1r,4r)-4-(4-amino-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)ciclo-hexil)metil) (metil)amino)propóxi)propil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[002215] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propóxi]propil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (380 mg, 521 umol) no HCl/dioxano (4M, 4 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (340 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 630,2 (M+H)+.
[002216] Benzil 4-(3-aminociclobutóxi)piperidina-1-carboxilato de (In- termediário ARB) Etapa 1 - N-[3-(4-piridilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[002217] A uma mistura de N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc- butila (500 mg, 2,67 mmols, CAS# 154748-63-7) e piridin-4-ol (253 mg, 2,67 mmols, CAS# 626-64-2) em THF (2,0 mL) foi adicionado PPh3 (1,05 g, 4,01 mmols). Em seguida, DIAD (810 mg, 4,01 mmols) foi adi- cionado à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 ho- ras. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi- ção FA) para fornecer o composto do título (365 mg, 51% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (br s, 2H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,46 - 2,28 (m, 4H), 1,38 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[002218] A uma mistura de N-[3-(4-piridilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (450 mg, 1,70 mmols) em THF (30 mL) foram adicionados PtO2 (386 mg, 1,70 mmols) e HCl/dioxano (4 M, 851 uL) sob H2 (50 psi). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (425 mg, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 - 8,86 (m, 2H), 7,22 - 7,05 (m, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 3H), 1,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 3H), 1,37 (d, J = 1,1 Hz, 9H). Etapa 3 - 4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]piperidina-1- carboxilato de benzila
[002219] A uma mistura de N-[3-(4-piperidilóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (345 mg, 1,28 mmols) em DCM (5 mL) foram adiciona- dos TEA (387 mg, 3,83 mmols) e CbzCl (326 mg, 1,91 mmols). A mis- tura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de re- ação foi concentrada para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EA = 2:1) para fornecer o com-
posto do título (430 mg, 83% de produção) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,79 - 4,53 (m, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,53 - 3,35 (m, 1H), 3,17 (d, J = 26,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 4 - 4-(3-aminociclobutóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila
[002220] A uma mistura de 4-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (420 mg, 1,04 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 778 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (353 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 305,2 (M+H)+. 2-(2-fluoropiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etila (Intermediário ARC)
[002221] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-piridina (6 g, 34 mmols, CAS# 128071-98-7) e oxazol-4-carboxilato de etila (4,81 g, 34,1 mmols, CAS# 170487-38-4) no DMF (60 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (2,49 g, 3,41 mmols) e Cs2CO3 (33,3 g, 102 mmols). A mis- tura foi agitada a 60 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (300 mL) e lavada com água (3 X 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (7,50 g, 93% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 (td, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 3-(Difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4-inoximetil)fenil]pirazole (Interme-
diário ARF) HN NO2
O N O HS
F O F LiAlH4 O N NO2 Cu(OAc)2, pyridine, DCM N THF B(OH)2
F
F HO Cl
OH N NO2 SOCl2 N NO2 N N NaH, THF
DCM F F F F
O N NO2
N F F
ARF Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]benzoato de metila
[002222] A uma mistura de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico (5,00 g, 27,7 mmols, CAS # 99768-12-4), 3-(difluorometil)-4-nitro-1H- pirazol (4,53 g, 27,8 mmols, Intermediário HS) em DCM (50 mL) foram adicionados piridina (8,79 g, 111 mmols) e Cu(OAc)2 (7,57 g, 41,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob O2. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (2,60 g, 31% de produção) co- mo um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,13 (s, 4H), 7,63 - 7,26 (m, 1H), 3,89 (s, 3H). Etapa 2 - [4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]fenil]metanol
[002223] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il] benzoato de metila (730 mg, 2,46 mmols) em THF (20 mL) foi adicio- nado LiAlH4 (140 mg, 3,68 mmols) a -20 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a reação foi extinta por água (140 mg) e 15% NaOH (140 mg). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 42% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,98 - 7,83 (m, 3H), 7,31 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Etapa 3 - 1-[4-(Clorometil)fenil]-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol
[002224] A uma mistura de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il] fenil] metanol (0,80 g, 2,97 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado SOCl2 (1,06 g, 8,92 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (850 mg, 99% de produ- ção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 288,3 (M+H)+. Etapa 4 - 3-(Difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4-inoximetil)fenil]pirazol
[002225] A uma mistura de pent-4-in-1-ol (1,10 g, 13,0 mmols, CAS# 110-63-4) em THF (5 mL) foram adicionados NaH (156 mg, 3,91 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C e agitada a 0,5 ho- ra. Em seguida, 1- [4-(clorometil)fenil]-3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol (750 mg, 2,61 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,5 mL) e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (178 mg, 20% de produção) como um sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,22 - 6,98 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 2H). 3-[4-[5-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]fenil]metóxi]pent-1-inil]- 3-metil -2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ARG)
Etapa 1 - 3-[4-[5-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]fenil]metóxi]pent-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002226] A uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4- inoximetil)fenil]pirazol (140 mg, 417 umol, Intermediário ARF), 3-(4- bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (127 mg, 376 umol. Intermediário HP) em DMSO (2 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (29,3 mg, 41,7 umol), CuI (7,95 mg, 41,7 umol), DIPEA (270 mg, 2,09 mmols) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 40 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (75,0 mg,
30% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,29 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,41 - 5,35 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[5-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]fenil]metóxi]pent-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002227] A uma mistura de 3-[4-[5-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]fenil]metóxi]pent-1-inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (65,0 mg, 109 umol) em IPA (10 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados Fe (61,2 mg, 1,10 mmols) e NH4Cl (58,6 mg, 1,10 mmols). A mistura foi agitada a 70 °C durante 0,5 hora. Na con- clusão, a mistura foi vertida em água (30 mL), e extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 97% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 - 6,90 (m, 4H), 5,39 (d, J = 17,6Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 2,99 - 2,81 (m, 1H), 2,69 - 2,65 (m, 2H), 2,60 - 2,56 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H). 4-Benzilóxi-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona (Intermediário ARH)
Etapa 1 - 2-Benzilóxi-6-nitro-anilina
[002228] A uma solução de 2-amino-3-nitro-fenol (60,0 g, 389 mmols, CAS# 2835-97-4) e K2CO3 (107 g, 778 mmols) em DMF (1000 mL) foi adicionado BnBr (79,9 g, 467 mmols) a -10 °C. A reação foi em segui- da aquecida para 25 °C e agitada durante 18 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O (1000 mL), e extraída com acetato de etila (3 X 5000 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (3 X 500 mL) e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 3: 1) para fornecer o composto do título (95,0 g, 99% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,77 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 5H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 6,48 (br s, 2H), 5,15 (s, 2H), LC-EM (ESI+) m/z 245,6 (M+H)+. Etapa 2 - 2-Benziloxi-N-metil-6-nitro-anilina
[002229] A uma solução de 2-benziloxi-6-nitro-anilina (85,0 g, 348 mmols) em DMF (100 mL) foram adicionados NaH (13,9 g, 348 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C e agitada a 0 °C durante 0,5 hr. Em seguida, MeI (49,4 g, 348 mmols, 21,6 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O (200 mL), e extraída com acetato de etila (3 X 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 100 mL) e secadas sobre Na2SO4,
filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (100 g, 90% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,73 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,16 (s, 3H). Etapa 3 - 3-Benzilóxi-N2-metil-benzeno-1,2-diamina
[002230] A uma solução de 2-benzilóxi-N-metil-6-nitro-anilina (75,0 g, 290 mmols) em EtOH (1500 mL) foi adicionado SnCl2,2H2O (327 g, 1,45 mol). A mistura de reação foi em seguida exposta à radiação ul- trassônica durante aproximadamente 30 minutos a 25 °C. A mistura de reação foi em seguida basificada com solução de KOH a 1M (5000 mL) e extraída com DCM (3 X 5000 mL). A camada orgânica combina- da foi lavada com salmoura (3 X 500 mL), secada sobre NaSO4 e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na em sílica-gel (PE: EA= 3: 1) para fornecer o composto do título (20,0 g, 30% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 - 6,38 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,91 (br s, 2H), 2,70 (s, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 229,7 (M+H)+. Etapa 4 - 4-Benzilóxi-3-metil-1H-benzimidazol-2-ona
[002231] A uma solução de 3-benzilóxi-N2-metil-benzeno-1,2- diamina (20,0 g, 87,6 mmols) em ACN (600 mL) foi adicionado CDI (14,2 g, 87,6 mmols), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o sólido foi coletada para fornecer o composto do título (17,0 g, 76% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 255,0 (M+H)+. 3-(4-Hidróxi-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (In- termediário ARI)
Etapa 1 - 3-(4-Benzilóxi-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)-1-[(4- metoxifenil)metil] piperidina-2,6-diona
[002232] A uma mistura de 4-benzilóxi-3-metil-1H-benzimidazol-2- ona (2,00 g, 7,87 mmols, Intermediário ARH) em THF (60 mL) foi adi- cionado KOtBu (1,77 g, 15,7 mmols) a -10 °C durante 0,5 hr sob N2. Em seguida, solução de [1-[(4-metoxifenil)metil]-2,6-dioxo-3-piperidil] trifluorometanossulfonato (7,50 g, 19,6 mmols, Intermediário IQ) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -10 °C durante 1 hora sob N2. Na conclusão, a mistura foi vertida em solução de cloreto de amônio saturado aquoso (100 mL) e extraída com aceta- to de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EA) para fornecer o composto do título (2,20 g, 57% de produção) as blue solid. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 4H), 6,66 (dd, J = 7,8, 13,6 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,87 - 4,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,89 - 2,64 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H). Etapa 2 - 3-(4-Hidróxi-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6- diona
[002233] A uma mistura de 3-(4-benzilóxi-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il)-1-[(4-metoxifenil)metil] piperidina-2,6-diona (2,00 g, 4,12 mmols) em TFA (10,0 mL) foi adicionado TfOH (17,0 g, 113 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 60 °C e agitada durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remo- ver o TFA. O resíduo foi vertido em água (100 mL), neutralizado com solução de NaHCO3 aquoso saturado até o pH = 5, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa: (0,1% FA) para forne- cer o composto do título (500 mg, 43% de produção) como sólido off- white. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H). 3-[4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ARJ) Etapa 1 - 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]óxi-7-azaespiro[3,5] nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002234] A uma mistura de 3-(4-hidróxi-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 908 umol, Intermediário ARI) e penei- ras moleculares de 4Å (250 mg) em DMF (4,00 mL) foram adicionados Cs2CO3 (887 mg, 2,72 mmols) e 2-metilsulfonilóxi-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (870 mg, 2,72 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AJZ) e a mis- tura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada. O filtrado foi acidificado com formic acid (0,05 mL) e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 15% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (br s, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,86 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,33 - 3,20 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 3H), 2,06 - 1,85 (m, 4H), 1,59 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002235] A uma mistura de 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]óxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (70,0 mg, 140 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 1,00 mL), e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (60,0 mg, 98% de produção, HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 399,2 (M+H)+. Ácido 2-(2-(((1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxílico (Intermediário ATK) Etapa 1 - 2-(2-fluoropiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etila
[002236] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-piridina (6 g, 34,1 mmols, CAS# 128071-98-7) e oxazol-4-carboxilato de etila (4,81 g, 34,1 mmols, CAS# 170487-38-4) no DMF (60 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (2,49 g, 3,41 mmols) e Cs2CO3 (33,3 g, 102 mmols). A mis- tura foi agitada a 60 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (300 mL) e lavada com água (3 X 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (7,50 g, 93% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 (td, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 2-(2-(((1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxilato de etila
[002237] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-piridil)oxazol-4-carboxilato de etila (1,00 g, 4,23 mmols) e (1S,2R)-2-aminociclo-hexanol (963 mg, 6,35 mmols, HCl, CAS# 931-16-8) no DMSO (10 mL) foram adiciona- dos DIPEA (1,09 g, 8,47 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C duran- te 4 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C 18 150*40 mm* 15um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 1%-28%, 9 min) para fornecer o composto do título (550 mg, 35% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1,3, 5,7 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 1H), 1,93 - 1,65 (m, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - ácido 2-(2-(((1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4- il)oxazol-4-carboxílico
[002238] A uma solução de 2-[2-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]- 4-piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 302 umol) no THF (1,5 mL), MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionado LiOH (36,1 mg, 1,51 mmols). A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura foi diluída com água (10mL) e DCM (10 mL). A fase de água foi separada e acidificada com HCl (aq. 1 M, 0,5 mL) até o pH =
4. A mistura foi filtrada e para fornecer o composto do título (90 mg, 98% de produção) como sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 1,4, 5,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,37 - 1,27 (m, 2H). Ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxílico (Intermediário ATA) Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila
[002239] A uma mistura de ácido 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-
il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 1,81 mmols, Interme- diário AEE), HATU (894 mg, 2,35 mmols) e DIPEA (584 mg, 4,52 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado 4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (571 mg, 1,99 mmols, Intermediário QS) a 25 °C e agitada durante 0,5 hora. Em se- guida, a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e em se- guida lavada com ácido cítrico para o pH = 7. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com EA (2 x 15 mL) e a camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA= 1:1) para fornecer o composto do título (963 mg, 97% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,83 - 8,79 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,34 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 - 4,31 (m, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 4H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,22 - 1,17 (m, 9H). Etapa 2 - ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxílico
[002240] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (963 mg, 1,77 mmols) em uma solu- ção mista de MeOH (2 mL), H2O (2 mL) e THF (6 mL) foi adicionado LiOH•H2O (222 mg, 5,30 mmols) a 25 °C. A mistura de reação agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo. Em seguida, o resíduo foi diluído em água (10 mL) e acidificado com HCl a 2M aquoso até o pH=6. A mistura foi filtrada. A massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o composto do título
(595 mg, 65% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 - 4,13 (m, 3H), 3,81 - 3,37 (m, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,21 - 1,94 (m, 4H), 1,90 - 1,68 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 3-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (In- termediário ATL) Etapa 1 - 2-[(5-bromo-2-nitrofenil)amino]pentanodioato de 1,5-di-terc- butila
[002241] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (10,00 g, 45,45 mmols), NaHCO3 (7,64 g, 90,9 mmols), Na2CO3 (14,45 g, 136,3 mmols) e cloridrato de (2S)-2-aminopentanodioato de 1,5-di-terc-butila (16,13 g, 54,54 mmols) em H2O (200,00 mL)/THF (200,00 mL) foi agi- tada durante a noite a 50 ºC. A mistura em seguida resfriada para tem- peratura ambiente e extraída com éter de petróleo (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl (1 M, 100 mL), salmoura (100 mL), secada com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou no composto do título (12 g, 57%) co- mo um óleo laranja. A epimerização pode ocorrer sob condições bási- cas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (td, J = 7,3, 3,0 Hz, 2H), 2,08 (ddt, J = 18,2, 14,2, 7,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 459,0, 461,0 Etapa 2 - 2-[(2-amino-5-bromofenil)amino]pentanodioato de1,5-di-terc- butila
[002242] A uma solução de 2-[(5-bromo-2- nitrofenil)amino]pentanodioato de 1,5-di-terc-butila (69,00 g, 150,6 mmols) em THF (400,00 mL) foi adicionado Ni de Raney (5,00 g) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi hidro- genada em temperatura ambiente sob 30 psi de pressão de hidrogênio durante 4 h. Ela foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou no composto do título (64,48 g, 99%) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,58 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,79 (td, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93 (qt, J = 13,6, 7,3 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 429,1, 431,1. Etapa 3 - 2-(6-bromo-2-oxo-3H-1,3-benzodiazol-1-il)pentanodioato de1,5-di-terc-butila
[002243] Uma solução de 2-[(2-amino-5-
bromofenil)amino]pentanodioato de 1,5-di-terc-butila (64,48 g, 150,1 mmols) e CDI (42,93 g, 300,3 mmols) em dioxano (1200,00 mL) foi agitada durante 4 h a 100 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura em seguida resfriada para temperatura ambiente e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com éter de petróleo (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), e seca- das sobre Na2SO4 anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou no composto do título (48 g, 70%) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1H), 2,34 - 2,07 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,31 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 455,1, 457,1. Etapa 4 - 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)pentanodioato de 1,5-di-terc-butila
[002244] A uma mistura agitada de 2-(6-bromo-2-oxo-3H-1,3- benzodiazol-1-il)pentanodioato de 1,5-di-terc-butila (48,00 g, 105,4 mmols) e K2CO3 (43,71 g, 316,2 mmols) em DMF (200,00 mL) foi adi- cionado iodeto de metila (22,44 g, 158,1 mmols) gota a gota em tem- peratura ambiente sob atmosfera de ar e a mistura resultante foi agita- da durante 2 h em rt. A mistura foi diluída com H2O (1200 mL) e éter de petróleo (500 mL), onde um lote de precipitado formou-se. Os sólidos foram filtrados e secados sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título (40 g, 81%) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,07 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,31 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 469,1, 471,1. Etapa 5 - ácido 2-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1- il)pentanodioico
[002245] A uma solução agitada de 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-1-il)pentanodioato de 1,5-di-terc-butila (32,00 g, 68,38 mmols) em DCM (150,00 mL) foi adicionado TFA (200,00 mL) gota a gota em rt sob atmosfera de ar e a mistura resultante foi agitada duran- te 3 h em rt. A solução foi em seguida concentrada sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (23 g, 94%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 2,28 - 2,05 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 356,9, 358,9. Etapa 6 - 3-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)oxane-2,6- diona
[002246] Uma solução de ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-1-il)pentanodioico (23,00 g, 64,61 mmols) em anidrido acético (150,00 mL) foi agitada durante 4 h a 135 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi em seguida resfriada para rt. Os sólidos preci- pitados foram coletados por filtração, lavados com Et2O (3 x 100 mL) e secados sob pressão reduzida. Isto resultou no composto do título (21 g, 96%) como um pó off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,15 (ddd, J = 18,6, 13,0, 6,0 Hz, 1H), 2,95 (ddd, J = 17,8, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 2,85 (qd, J = 12,9, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (ddt, J = 12,2, 6,0, 2,9 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 339,1, 341,1. Etapa 7 - ácido 2-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)-4- carbamoilbutanoico
[002247] NH3 (gás) foi borbulhado em uma solução agitada de 3-(6- bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)oxano-2,6-diona (21,00 g, 62,13 mmols) em THF (200,00 mL) a 0 ºC durante 30 min. Em segui- da, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mis-
tura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)-4- carbamoilbutanoico (20 g, 91%) como um sólido off-white. LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 355,9, 357,9. Etapa 8 - 3-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6- diona
[002248] Uma mistura agitada de ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo- 1,3-benzodiazol-1-il)pentanodioico (20,00 g, 55,99 mmols) e CDI (18,16 g, 112,0 mmols) em 1,4-dioxano (400 mL) foi agitada durante 6 h a 100 ºC. A solução foi em seguida resfriada para rt e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com H2O (300 mL) duran- te 16 h. A mistura resultante foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com água (3 x 300 mL) e secada sob pressão reduzida. Isto resultou no composto do título (16 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 26,3, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 12,7, 5,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,97 - 2,70 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 16,4, 3,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 338,0, 340,0. 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R)-3- (piperidin-4-ilóxi)butil)- 2,3-di-hidro- 1H- benzo[d]imidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ATO) Etapa 1 - 4-(((2R)-4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)butan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002249] A uma solução de 4-[(1R)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metil-prop-2-inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 392 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário AVF) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2 (100 mg, 712 umol). A mistu- ra foi agitada a 25 °C durante 2 h sob hidrogênio (15 psi) atmosphere. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 89% de pro- dução) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,06 - 3,03 (m, 3H), 2,94 - 2,80 (m, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,01 - 1,99 (m, 4H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,37 - 1,26 (m, 4H). LC-EM (ESI+) m/z 537,3 (M+23)+. Etapa 2 - 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R)-3- (piperidin-4-ilóxi)butil)- 2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona
[002250] A uma solução de 4-[(1R)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90,0 mg, 175 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 43,72 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 mins. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (74,3 mg, 94% de produção, sal de HCl) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 415,3 (M+H)+. 3-[4-[3-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ATP)
Etapa 1 - 9-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil]-3,9- diazaespiro[5,5]undecane-3-carboxilato de terc-butila
[002251] A uma solução de 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3- carboxilato de terc-butila (121 mg, 476 umol, CAS# 173405-78-2) em solvente misto de THF (2 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado HOAc (2,86 mg, 47,6 umol, 2,72 uL) até o pH=5-7. Em seguida, 3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propanal (150 mg, 476 umol, Intermediário ANC) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C du- rante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (202 mg, 951 umol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição TFA; coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 25%-35%, 7 min) para fornecer o com- posto do título (50,0 mg, 19% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 554,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-il)propil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002252] A uma solução de 9-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil]- 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3- carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 90,3 umol) em DCM (3 mL) foi adi-
cionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C duran- te 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida para fornecer o composto do título (40,0 mg, 100% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 454,3 (M+H)+. 3-[4-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ilmetil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona (Intermediário ATQ) Etapa 1 - 9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-3,9- iazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila
[002253] A uma solução de 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3- carboxilato de terc-butila (44,3 mg, 174 umol, CAS# 173405-78-2) em THF (2 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados HOAc (1,05 mg, 17,4 umol) até o pH = 5-7. Em seguida, 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-carbaldeído (50,0 mg, 174 umol, Intermediário WW) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (73,8 mg, 348 umol) foi adicionado e agitado a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com 1 mL de H2O e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condi- ção TFA, 50-60 % de CH3CN) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 55% de produção) como um óleo branco. LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ilmetil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona
[002254] A uma solução de 9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil] 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 95,12 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer um resíduo como o composto do título (40 mg, 100 % de produ- ção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 426,2 (M+H)+. N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5 -azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Intermediário ATR) Etapa 1 - [4-[4-amino-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol
[002255] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (400 mg, 1,27 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ARR) em THF (4,0 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado LiBH4 (222 mg, 10,2 mmols) a 0 °C, em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 12 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (10 mL), e a fase aquosa foi ex-
traída com acetato de etila (2 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,09 - 3,92 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,69 (dq, J = 3,3, 12,8 Hz, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,27 - 1,15 (m, 1H), 1,08 (dq, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 287,1 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-4- il]-5-[(1R,4R)-2-oxa -5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002256] A uma solução de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (130 mg, 503 umol, Intermediário AEH) em ACN (3,0 mL) foi adicionado 1- metilimidazol (120 mg, 1,47 mmols), e [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio; hexafluorofosfato (141 mg, 503 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 min. Em seguida, [4-[4-amino-3- (5-metil-2-piridil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (120 mg, 419 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida [0,1% de condição TFA] para fornecer o composto do título (50,0 mg, 23% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,09 - 10,75 (m, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 - 8,22 (m, 3H), 7,88 - 7,68 (m, 2H), 6,95 - 6,45 (m, 1H), 5,25 - 5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,18 (m, 3H), 3,90 - 3,43 (m, 4H), 3,30 - 3,28 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 2,05 - 1,68 (m, 6H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,54 - 1,38 (m, 1H), 1,23 - 1,00 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 529,3 (M+H)+. Etapa 3 - N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-4-il]-5-
[(1R,4R)-2-oxa-5 -azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002257] A uma mistura de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(5- metil-2-piridil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (40,0 mg, 76,0 umol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado DMP (48,1 mg, 114 umol) a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso (5,0 mL) e extraída com DCM (2 X 3,0 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 3,0 mL), secada com anidroso Na2SO4, fil- trada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 100% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,02 - 10,72 (m, 1H), 9,66 - 9,49 (m, 1H), 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 - 8,11 (m, 3H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 5,36 - 4,87 (m, 1H), 4,73 - 4,37 (m, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 3,80 - 3,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 - 1,96 (m, 4H), 1,96 - 1,82 (m, 3H), 1,78 - 1,60 (m, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 527,4 (M+H)+. 4-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-1- piperidil] benzaldeído (Intermediário ATS)
Legendas: glima - dioxano Etapa 1 - 4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[002258] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foram adicionados 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il) piperidina-2,6-diona (750 mg, 2,22 mmols, Intermediário HP), 4- (bromometil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (734 mg, 2,64 mmols, CAS# 158407-06-6), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (24,9 mg, 22,2 umol), NiCl2.glima (2,44 mg, 11,1 umol), dtbbpy (3,57 mg, 13,3 umol), TTMSS (552 mg, 2,22 mmols) e Na2CO3 (470 mg, 4,44 mmols) em DME (20 mL). O frasconete foi selado e coletado sob nitrogênio foi adicionado. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34W a 25 °C durante 14 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condi- ção TFA) para fornecer o composto do título (300 mg, 30% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,01 (s, 1H), 6,98 - 6,68 (m, 3H), 5,28 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,85 - 2,68 (m, 3H), 2,67 - 2,50 (m, 4H), 1,98 -
1,86 (m, 1H), 1,69 - 1,44 (m, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,06 - 1,02 (m, 2H). Etapa 2 - [3-Metil-2-oxo-4-(4-piperidilmetil)benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002259] A uma mistura de 4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4 -il]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 219 umol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 min. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (76,5 mg, 97% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 357,1 (M+H)+. Etapa 3 - 4-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-1-piperidil] benzaldeído
[002260] Uma mistura de 3-[3-metil-2-oxo-4-(4- piperidilmetil)benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (150 mg, 382 umol, sal de HCl) em DMF (40 mL) foram adicionados K2CO3 (106 mg, 764 umol) e peneiras moleculares de 4Å (150 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 30 min. Em seguida, 4-fluorobenzaldeído (71,1 mg, 573 umol) foi adicionado e agitado durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 57% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 - 6,94 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,97 - 2,81 (m, 5H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,40 - 1,23 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 461,2 (M+H)+. 4-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila (Intermediário ATT)
Etapa 1 - 4-(4-hidróxi-1-piperidil)benzoato de etila
[002261] Uma mistura de 4-fluorobenzoato de etila (10,0 g, 59,4 mmols, CAS# 451-46-7), piperidin-4-ol (7,22 g, 71,3 mmols, CAS# 5382-16-1) e K2CO3 (8,22 g, 59,4 mmols) em DMSO (60 mL) foi agita- da a 120 °C durante 32 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 15 °C e vertida em água (250 mL). A mistura foi filtrada, e a mas- sa foi lavada com água (200 mL) e coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (13,1 g, 88% de produção) como um só- lido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 3H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 2H), 1,42 - 1,39 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 4-(4-metilsulfonilóxi-1-piperidil)benzoato de etila
[002262] A uma solução de 4-(4-hidróxi-1-piperidil)benzoato de etila (7,00 g, 28,0 mmols) e TEA (5,68 g, 56,1 mmols) em DCM (70 mL) foi adicionado MsCl (4,82 g, 42,1 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 - 10°C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (20 mL) e dividida. A fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL) e a camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EA (200 mL), lavado com salmoura (50 mL), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (9,00 g, 97% de produção) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,77 - 1,73 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - 4-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila
[002263] Uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazole (2,00 g, 12,2 mmols, de Intermediário HS), 4-(4-metilsulfonilóxi-1- piperidil)benzoato de etila (4,01 g, 12,2 mmols), 18-coroa-6 (324 mg, 1,23 mmols) e K2CO3 (5,08 g, 36,7 mmols) em DMF (60 mL) foi agita- da a 80 °C durante 16 horas. À mistura foi adicionado 4-(4- metilsulfonilóxi-1-piperidil)benzoato de etila (2,00 g, 6,11 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 15 °C e diluída com água (300 mL), em se- guida extraída com EA (3 X 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (2,90 g, 46% de produção) como um sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 395,1 (M+H)+. Etapa 4 - 4-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila
[002264] Uma mistura de 4-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]-1- piperidil]benzoato de etila (1,00 g, 1,98 mmols), e Pd/C (200 mg, 10 % em peso) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) foi agitada a 25 °C duran- te 16 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com THF (10 mL). O filtrado e lavagem foram combi-
nados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa rápida (condição FA) para fornecer o composto desejado (700 mg, 97% de produção) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 - 6,69 (m, 3H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Ácido 4-[4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoico (Intermediário ATU) Etapa 1 - 4-[4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila
[002265] Uma mistura de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (263 mg, 1,01 mmols, Intermediário AEH), hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (404 mg, 1,44 mmols) e 1- metilimidazol (280 mg, 3,41 mmols) em CH3CN (7 mL) e DMF (0,7 mL) foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 4-[4-[4-amino-3-
(difluorometil)pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila (350 mg, 960 umol, Intermediário ATT) foi adicionado à mistura a 25 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL) e o resíduo foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição TFA) para fornecer o composto do título (400 mg, 68% de produção) como um sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,26 - 6,95 (m, 3H), 6,89 - 6,41 (m, 1H), 5,32 - 5,03 (m, 1H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,45- 3,43 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,12 - 1,92 (m, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 4-[4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoico
[002266] Uma mistura de 4-[4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa- 5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]-1-piperidil]benzoato de etila (350 mg, 576 umol) e LiOH•H2O (121 mg, 2,88 mmols) em MeOH (2 mL), THF (6 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 25 °C, e acidificada para pH = 5 com HCl a 1,0 M aq. e filtrada. A massa foi coletada e o filtrado foi extraído com DCM (3 X 30 mL). a camada orgânica e a massa coletada foram com- binadas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em fase reversa rápida (FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 44% de produção) como um sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 579,3 (M+H)+. 3-[5-(5-aminopent-1-inil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ATV)
Etapa 1 - N-[5-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-5-il]pent-4-in-1-il]carbamato de terc-butila
[002267] A uma solução agitada de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (3,80 g, 11,2 mmols, Intermediário HN) e N-(pent-4-in-1-il)carbamato de terc-butila (3,09 g, 16,8 mmols, CAS# 151978-50-6) em DMSO (20,00 mL) e TEA (10,00 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (1,30 g, 1,12 mmols) e CuI (0,21 g, 1,1 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resul- tante foi agitada durante a noite a 85 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover TEA. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (5 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), e secadas sobre anidroso Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel, eluted com éter de petróleo/EtOAc (1:1) para fornecer o composto do título (4 g, 81%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 12,7, 5,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,06 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,02 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 1,66 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 441,2.
Etapa 2 - 3-[5-(5-Aminopent-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-1- il]piperidina-2,6-diona; trifluoroacetaldeído
[002268] A uma solução agitada de N-[5-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 3-metil-2-oxo-1,3-benzodiazol-5-il]pent-4-in-1-il]carbamato de terc- butila (4,90 g, 11,1 mmols) em DCM (50,00 mL) foi adicionado TFA (5,00 mL) gota a gota em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter etílico (25 mL). Após filtração, a massa filtrante foi lavada com éter etílico (2 x 5 mL) e secada para fornecer o composto do título (4 g, cru) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,93 (ddd, J = 18,0, 14,2, 5,1 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,97 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 341,2. [4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]fenil]metanol (Intermediário ATX)
[002269] A uma mistura de 4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]benzoato de metila (850 mg, 3,18 mmols, Intermediário FW) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (181 mg, 4,77 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (1,8 mL) e NaOH a 15% (1,8 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 15 mL), e lavada com salmoura (10 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (720 mg, 94% de pro-
dução) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 - 6,92 (m, 1H), 5,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a] pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ATY) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]-5- morfolino-pirazolo[1,5 -a]pirimidina-3-carboxamida
[002270] A uma mistura de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (600 mg, 2,42 mmols, Intermediário ABB) em CH3CN (10 mL) foram adicionados 1-metilimidazol (694 mg, 8,46 mmols) e hexa- fluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (813 mg, 2,90 mmols). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 hora. Em segui- da, [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il] fenil]metanol (578 mg, 2,42 mmols, Intermediário ATX) foi adicionado à mistura e a mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi fil- trada. A massa filtrante foi coletada e secadas em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 88% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,83 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 - 6,83 (m, 4H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 - 3,70 (m, 8H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida
[002271] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (1,00 g, 2,13 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado DMP (993 mg, 2,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e filtrada. A massa filtrante foi coletada e secadas em vácuo para fornecer o composto do título (750 mg, 75% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 468,1 (M+H)+. 6-cloro-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila (Intermediário ATZ) Etapa 1 - 6-metóxi-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila
[002272] A uma solução de 8-bromo-2-metóxi-1,5-naftiridina (2,00 g, 8,37 mmols, CAS# 881658-92-0) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (918 mg, 1,25 mmols) e TEA (2,54 g, 25,1 mmols) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com CO diversas vezes. A mistura foi agitada sob CO (50 psi) a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petró- leo/acetato de etila = 10/1 a 3/1) para fornecer o composto do título
(1,70 g, 88% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). Etapa 2 - ácido 6-hidróxi-1,5-naftiridina-4-carboxílico
[002273] A uma solução de 6-metóxi-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila (800 mg, 3,48 mmols) em HCl a 6,0 M aq. (5,80 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 190,8 (M+H)+. Etapa 3 - 6-hidróxi-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila
[002274] A uma solução de ácido 6-hidróxi-1, 5-naftiridina-4- carboxílico (800 mg, 4,21 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado SOCl2 (10,0 g, 84,1 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), em seguida basificado para pH = 7 com NaHCO3 sat. aq. e extraído com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (500 mg, 58% de produção) como um sóli- do amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 204,8 (M+H)+. Etapa 4 - 6-cloro-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila
[002275] Uma solução de metila 6-hidróxi-1, 5-naftiridina-4- carboxilato de (500 mg, 2,45 mmols) em POCl3 (5 mL) foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi adicionado e em seguida diluído com H2O (100 mL) e NaHCO3 sat. aq. (3mL), em seguida extraído com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (700 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 223,6 (M+H)+. 3-(4-Hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-1-metil-piperidina-2,6-diona (Inter- mediário AOB) Etapa 1 - 3-[4-[Terc-butil (dimetil)silil]óxi-1-oxo-isoindolin-2-il]-1-metil- piperidina-2,6-diona
[002276] A uma solução de 3-[4-[terc-butil (dimetil)silil]óxi-1-oxo- isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,67 mmols, sintetizada por meio das Etapas 1-3 de Intermediário AHK) em DMF (12 mL) foram adicionados MeI (1,33 g, 9,35 mmols) e K2CO3 (553 mg, 4,01 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0-25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 12% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 389,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(4-Hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-1-metil-piperidina-2,6-diona
[002277] A uma solução de 3-[4-[terc-butil (dimetil)silil]óxi-1-oxo- isoindolin-2-il]-1-metil-piperidina- 2,6-diona (130 mg, 334 umol) em ACN (4 mL) foi adicionado HCl (2 M, 1,5 mL) a 25 °C. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 87% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 275,6 (M+H)+.
1-Metil-3-[1-oxo-4-[[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]metóxi]isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AOC) Etapa 1 - 4-[[4-[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]oximetil] fenil]metil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002278] A uma solução de 3-(4-hidróxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-1-metil- piperidina-2,6-diona (60,0 mg, 218 umol, Intermediário AOB) e 4-[[4- (hidroximetil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (87,1 mg, 284 umol, Intermediário AIQ) em THF (3 mL) foram adicionados DIAD (66,3 mg, 328 umol) e PPh3 (86,0 mg, 328 umol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 a 25 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min) para fornecer o composto do título (40,0 mg, 32% de produ- ção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 5,24 - 5,15 (m, 3H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 5H), 2,31 - 2,27 (m, 4H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 563,2 (M+H)+.
Etapa 2 - 1-Metil-3-[1-oxo-4-[[4-(piperazin-1- ilmetil)fenil]metóxi]isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona
[002279] A uma solução de 4-[[4-[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1- oxo-isoindolin-4-il] oximetil]fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (30,0 mg, 53,3 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,20 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (26,0 mg, 97% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 463,3 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AOD) Etapa 1 - 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil] -2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002280] A uma solução de 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propanal (25,0 mg, 79,3 umol, Intermediário ANC) e 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (17,9 mg, 79,3 umol, CAS# 896464-16-7) em THF (0,50 mL) e DMF (0,50 mL) foi adi- cionado HOAc (4,76 mg, 79,3 umol), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (20,2 mg, 95,1 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225% de FA) -ACN]; B%: 9%-39%, 10 min) para fornecer o composto do título (20,0 mg, 48% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 526,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002281] A uma solução de 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (15,0 mg, 28,5 umol) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (117 mg, 1,03 mmols, 76,1 uL), e a mistura foi agitada a 20 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (15 mg, 97% de produção, sal de TFA) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 426,3 (M+H)+. (2R)-2-(prop-2-inoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (Inter- mediário AOG) Boc Br Boc
HO N O N O NaH, THF O
AOG
[002282] A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,30 mmols, CAS#135065-71-3) em THF (20 mL) foram adicionados NaH (138 mg, 3,45 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C du- rante 0,5 hr. Em seguida, 3-bromoprop-1-ina (513 mg, 3,45 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclu- são, a mistura foi extinta com H2O (2 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20 mL), e extraído com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 X 15 mL), se- cadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (580 mg, 98% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,93 - 3,69 (m, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 4H), 2,98 - 2,78 (m, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 1H), 2,38 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[3-[[(2R)-morfolin-2-il]metóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AOH) Etapa 1 - (2R)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop -2-inoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002283] A uma solução de (2R)-2-(prop-2-inoximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (453 mg, 1,77 mmols, Intermediário AOG), 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, Intermediário HP) em DMF (4 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol), CuI (45,0 mg, 236 umol) e Cs2CO3 (1,54 g, 4,73 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por reverse phase: (0,1% FA) para fornecer o composto do título (390 mg, 64% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 6,97 (m, 1H), 5,45 - 5,35 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 2H), 3,74 -
3,66 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 413,1 (M+H-100)+.
[002284] Etapa 2 - terc-butila (2R)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propoximetil]morfolina-4-carboxilato de
[002285] A uma solução de (2R)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (390 mg, 760 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (200 mg) e Pd(OH)2/C (200 mg). A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (380 mg, 96% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,45 - 5,25 (m, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 4H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[3-[[(2R)-morfolin-2-il]metóxi]propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002286] A uma solução de (2R)-2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 116 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 2,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (50 mg, 95% de produção, HCl) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 417,3 (M+H)+. Ácido 4-[3-morfolino-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol-1 -il]ciclo-hexanocarboxílico (Intermediário AOI)
Etapa 1 - 4-[3-morfolino-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol-1-il] ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002287] A uma solução de 4-(4-amino-3-morfolino-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (400 mg, 1,04 mmols, Intermediário APF) e TEA (315 mg, 3,11 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado pira- zolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil cloride (376 mg, 2,08 mmols, Interme- diário ADM), e a mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (30 mL), e ex- traída com DCM (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água (30 mL) secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo verde. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=1/6) para fornecer o composto do título (330 mg, 70% de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,37 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,04 - 2,99 (m, 4H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 4H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,53 - 1,49 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 454,1 (M+H)+.
Etapa 2 - ácido 4-[3-morfolino-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol-1 -il]ciclo-hexanocarboxílico
[002288] A uma solução de 4-[3-morfolino-4-(pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonilamino)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (70 mg, 154 umol) em um solvente misto de THF (0,8 mL) e H2O (0,2 mL) foi adicionado LiOH (11,0 mg, 463 umol) e agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extraída por EA (2 X 5 mL), e a fase aquosa foi acidificada por HCl (1N) até o pH = 5 e o pro- duto precipitou-se da solução. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40 mg, 58% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 440,2 (M+H)+. 3-(4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)butil)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H -benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio AOJ) Etapa 1 - 4-(1-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il) butanal
[002289] A uma mistura de 3-[4-(4-hidroxibutil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (200 mg, 604 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário ANH) em DCM (5,0 mL) foi adicionado Dess-Martin (384 mg, 905 umol) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (10,0 mL) e extraída com DCM (2 X 10,0 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 10,0 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 390,0 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2, -di-hidro-1H- benzo [d]imidazol-4-il)butil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de (1R,5S)-terc-butila
[002290] A uma solução de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]butanal (170 mg, 516 umol) em um solvente misto de DMF (1,0 mL) e THF (2,0 mL) foi adicionado AcOH (31,0 mg, 516 umol) até o pH = 5 - 7. Em seguida, (1R, 5S)-3, 8- diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (110 mg, 516 umol, CAS# 149771-44-8) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (219 mg, 1,03 mmols) foi adicionado e a mistura foi em seguida agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida [0,1% de condição TFA] para fornecer o composto do título (180 mg, 66% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). LC- EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-(4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)butil)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H -benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002291] A uma mistura de (1R,5S)-3-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]butil]-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-
carboxilato de terc-butila (65,0 mg, 124 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 426,2 (M+H)+. 2-(aminometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (In- termediário AJZ) Etapa 1 - 2-metilsulfonilóxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002292] A uma solução de 2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,29 mmols, CAS# 240401-28-9) e TEA (2,10 g, 20,7 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (1,14 g, 9,95 mmols) gota a gota a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (50 mL), em seguida extraída com DCM (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido ácido (100 ml), salmoura (2 X 100 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo pa- ra fornecer o composto do título (2,60 g, 98% de produção) as a yel- lowish oil. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - 2-ciano-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002293] A uma solução de 2-metilsulfonilóxi-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (2,60 g, 8,14 mmols)
em DMF (20 mL) foi adicionado NaCN (598 mg, 12,2 mmols). A mistu- ra de reação foi agitada a 120 °C durante 3 dias. Na conclusão, a mis- tura de reação foi resfriada para 25 °C, diluída com água (100 mL), em seguida extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 100 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,32 g, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,36 - 3,29 (m, 4H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 4H), 1,66 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 3 - 2-(aminometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila
[002294] A uma solução de 2-ciano-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (200 mg, 799 umol) e NH3•H2O (0,2 mL) em MeOH (5 mL) foi adicionado Níquel de Raney (30 mg). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs sob atmosfera de H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 98% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,37 - 3,32 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,44 - 1,37 (m, 4H). 4-Fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Interme- diário AJL)
[002295] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, Intermediário R) em DMF
(10 mL) foram adicionados MeI (1,54 g, 10,8 mmols) e K2CO3 (375 mg, 2,72 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 - 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (500 mg, 95% de produção) como um sólido verde. LC-EM (ESI+) m/z 291,0 (M+H)+. 4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina -1,3-diona (Intermediário ATW) Etapa 1 - 2-[[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil]- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila
[002296] A uma solução de 4-fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (180 mg, 620 umol, Intermediário AJL) e 2-(aminometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (150 mg, 589 umol, Intermediário AJZ) em DMSO (3,00 mL) foi adicio- nado DIPEA (381 mg, 2,95 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C du- rante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (170 mg, 54% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,50 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2 - 4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(1-metil-2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina -1,3-diona
[002297] A uma solução de 2-[[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino]metil]-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 133 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (770 mg, 6,75 mmols, 0,50 mL). A mistura foi agitada a 20 °C du- rante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (70 mg, 97% de produção, TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 425,1 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa- 5-azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AJB) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002298] A uma solução de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (3,71 g, 14,2 mmols, Intermediário AEH) em MeCN (75 mL) foram adiciona- dos 1- metilimidazol (4,10 g, 49,9 mmols, 3,98 mL), hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (4,80 g, 17,1 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 30 min. Em seguida, [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (3,5 g, 14,2 mmols, Inter- mediário TD) foi adicionado à mistura, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,80 g, 55% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 - 6,95 (m, 1H), 6,88 - 6,40 (m, 1H), 5,32 - 5,01 (m, 1H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,42 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 4H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 488,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002299] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (3,80 g, 7,79 mmols) em DCM (78 mL) foi adicionado DMP (3,64 g, 8,57 mmols), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (50 mL) e ex- traída com DCM (2 X 60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título
(3,30 g, 87% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,27 - 6,94 (m, 1H), 6,88 - 6,40 (m, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 1H), 4,76 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,64 - 3,41 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 2,14 - 1,90 (m, 6H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,48 - 1,24 (m, 2H). N-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Interme- diário AOK) Etapa 1 - 4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002300] A uma mistura de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexanocarboxílico (5,00 g, 20,5 mmols) em DMF (200 mL) e NaH (3,29 g, 82,2 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. Em segui- da, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Finalmente MeI (14,5 g, 102 mmols) foi adicionado à mistura e agitada a 25 °C durante 12 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (2 X 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE:EA=5:1) para fornecer o composto do título (3,00 g, 53% de produ-
ção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,07 - 3,81 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,76 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002301] A uma solução de 4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclo- hexanocarboxilato de metila (2,70 g, 9,95 mmols) em um solvente mis- to de THF (20 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado LiBH4 (867 mg, 39,8 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada as 50 °C durante 3 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta por água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,20 g, 92% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,09 - 3,70 (m, 1H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,42 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). Etapa 3 - metanossulfonato de [4-[Terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclo-hexil]metil
[002302] A uma solução de N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila (1,50 g, 6,16 mmols) em DCM (30 mL) foram adicionados MsCl (917 mg, 8,01 mmols) e TEA (1,87 g, 18,4 mmols) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 hr. Na conclusão, a mis- tura de reação foi lavada com água (4 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (1,90 g, 92% de produção) como óleo inco- lor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,28 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,63 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 11H), 1,23 - 1,07 (m, 2H). Etapa 4 - N-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[002303] A uma solução de metanossulfonato de [4-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclo-hexil]metila (1,85 g, 5,76 mmols) em DMF (22 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (1,60 g, 8,63 mmols) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 X 20mL). O EAcombinado foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1) para fornecer o composto do título (1,20 g, 55% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, J = 3,2, 5,6 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 3,2, 5,6 Hz, 2H), 4,13 - 3,74 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,84 - 1,66 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,23 - 1,07 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 395,2 (M+Na)+. Etapa 5 - N-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002304] A uma solução de N-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]ciclo- hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,15 g, 3,09 mmols) em EtOH (20 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (1,55 g, 30,8 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada para fornecer o filtrado e concentrada em vácuo para fornecer um re- síduo. O resíduo foi diluído com DCM (30 mL), filtrado para fornecer o filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (0,70 g, 90% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,10 - 3,70 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 1H), 1,10 - 0,94 (m, 2H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo- hexil]metilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AOL)
Etapa 1 - N-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002305] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (0,3 g, 1,09 mmols, Intermediário R) e N-[4- (aminometil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (315 mg, 1,30 mmols, Intermediário AOK) em DMSOs (6 mL) foi adicionado DIPEA (701 mg, 5,43 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e ex- traída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (0,45 g, 83% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,94 - 6,82 (m, 1H), 6,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 4,16 - 3,66 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,99 - 1,81 (m, 2H), 1,75 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 11H), 1,24 - 1,06 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 499,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo-
hexil]metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002306] A uma solução de N-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (150 mg, 300 umol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,50 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (120 mg, 95% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 399,3 (M+H)+. 3-(3-Aminopropóxi)propano-1-sulfonamida (Intermediário AOM) Etapa 1 - 3-[3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)propóxi]propilsulfonilóxi sódcoo
[002307] A uma mistura de 2-(3-hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (3,00 g, 14,6 mmols, CAS# 883-44-3) e 2,2-dióxido de oxatiolano (3,57 g, 29,2 mmols, CAS# 1120-71-4) em THF (40 mL) foi adicionado t- BuOK (3,28 g, 29,2 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C du- rante 24 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada, a massa filtrante foi coletada e lavada com THF (20 mL) e MeOH (20 mL), e em seguida secada em vácuo para fornecer o composto do título (4,2 g, 82% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 326,0 (M+Na)+. Etapa 2 - Cloreto de 3-[3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)propóxi]propano-1-
sulfonila
[002308] A uma mistura de 3-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propóxi]propilsulfonilóxi sódico (3,80 g, 10,8 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado SOCl2 (12,9 g, 108 mmols, 7,89 mL) a 0 °C. A mis- tura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (20 mL), e em seguida extraída com DCM (3 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 26% de produção). Etapa 3 - 3-[3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)propóxi]propano-1-sulfonamida
[002309] A uma mistura de cloreto de 3-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propóxi]propano-1-sulfonila (1,00 g, 2,89 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado NH3.H2O (1,22 g, 8,68 mmols, 1,34 mL, solução a 25%) go- ta a gota a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi extraída com DCM (3 X 20 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 42% de produção). LC-EM (ESI+) m/z 327,1 (M+H)+. Etapa 4 - 3-(3-Aminopropóxi)propano-1-sulfonamida
[002310] A uma mistura de 3-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propóxi]propano-1-sulfonamida (200 mg, 612 umol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (153 mg, 3,06 mmols, 148 uL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 83% de produção) como óleo amarelo. 3-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)propóxi)propano-1-sulfonamida (Intermediário AON)
[002311] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (100 mg, 380 umol, Intermediário R) e 3-(3- aminopropóxi)propano-1-sulfonamida (96,9 mg, 494 umol, Intermediá- rio AOM) em DMSO (3 mL) foram adicionados DIPEA (98,2 mg, 760 umol, 132 uL) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas.
Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL) a 25°C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resí- duo.
O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para for- necer o composto do título (120 mg, 70% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 7,14 - 6,99 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,09 - 5,00 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 4H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 452,9 (M+H)+. 3-[3-Metil-2-oxo-4-(4-piperazin-1-ilbutil)benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ANH)
Etapa 1 - 3-[4-(4-Hidroxibut-1-inil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002312] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário HP), but- 3-in-1-ol (207 mg, 2,96 mmols, 224 uL, CAS# 927-74-2) em DMSO (4 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), CuI (56,3 mg, 295 umol), e DIPEA (955 mg, 7,39 mmols, 1,29 mL). A mistura de reação foi desgaseificada e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concen- trada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 63% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,06 - 1,98 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 328,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(4-Hidroxibutil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002313] A uma solução de 3-[4-(4-hidroxibut-1-inil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-1-il] piperidina-2, 6-diona (350 mg, 1,07 mmols) em THF (4 mL) foram adicionados Pd/C (10 % em peso), Pd(OH)2/C (10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25 °C durante 48 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 82% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 332,1 (M+H)+. Etapa 3 - 4-[1-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]butanal
[002314] A uma solução de 3-[4-(4-hidroxibutil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (300 mg, 905 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMP (460 mg, 1,09 mmols, 336 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com Na2S2O3 sat. (5 mL) e NaHCO3 sat. (5 mL), agitada duran- te 10 minutos, em seguida extraída com DCM (2 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (298 mg, 66% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 330,2 (M+H)+. Etapa 4 - 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]butil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002315] A uma solução de 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]butanal (298 mg, 905 umol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (185 mg, 995 umol, CAS# 143238-38-4) em um solvente misto de DMF (1 mL) e THF (4 mL) foram adicionados TEA (91,6 mg, 905 umol, 126 uL), e HOAc (109 mg, 1,81 mmols, 103 uL). Trinta minu-
tos depois, NaBH(OAc)3 (287 mg, 1,36 mmols) foi adicionado e a mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (250 mg, 51% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,51 - 3,35 (m, 7H), 2,75 - 2,57 (m, 3H), 2,28 ( t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 4H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 500,3 (M+H)+. Etapa 5 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-(4-piperazin-1-ilbutil)benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002316] A uma solução de 4-[4-[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]butil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 279 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 99% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 400,2 (M+H)+. 3-[4-[3-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-il)-3-oxo-propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ANI)
Etapa 1 - 9-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propanoil]-3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butila
[002317] A uma solução de ácido 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propanoico (128 mg, 386 umol, Intermediário AKM), terc-butila 3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de (98,2 mg, 386 umol, CAS# 173405-78-2) em DMF (3,00 mL) foram adiciona- dos HATU (220 mg, 579 umol) e DIPEA (149 mg, 1,16 mmols). A mis- tura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi ex- tinta com H2O (1,00 mL) e concentrada em vácuo. A mistura foi purifi- cada por reverse phase: (0,1% FA) para fornecer o composto do título 1 (130 mg, 59% de produção) como um sólido branco. H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 3H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 - 3,40 (m, 3H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 4H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,62 (m, 4H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36 - 1,24 (m, 8H). Etapa 2 - 3-[4-[3-(3,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-il)-3-oxo-propil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002318] A uma solução de 9-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propanoil]-3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3- carboxilato de terc-butila (130 mg, 229 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 2,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 95% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 468,3 (M+H)+. N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário ANL) Etapa 1 - metanossulfonato de [4-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metila
[002319] A uma solução de N-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (1,80 g, 7,16 mmols, Intermediário AMF) e TEA (1,45 g, 14,3 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (1,23 g, 10,7 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 - 10 °C durante 2 ho- ras. Na conclusão, a reação foi extinta com água (20 mL), e a mistura foi dividida. A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EA (50 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,10 g, 89% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,28 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,87 - 2,81 (m, 3H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[4-(cianometil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002320] A uma solução de metanossulfonato de [4-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metila (2,10 g, 6,38 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionado KCN (500 mg, 7,68 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EA (3 X 50 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (390 mg, 23% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,30 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,84 - 2,82 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). Etapa 3 - N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002321] Uma mistura de N-[[4-(cianometil)fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (360 mg, 1,38 mmols) e Níquel de Raney (10 mg) em NH3.H2O (1 mL) e MeOH (10 mL) foi agitada a 20 °C durante 2 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com MeOH (10 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (360 mg, 98% de produção) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,77 - 2,73 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). 3-(4-(Hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ANG) Etapa 1 - 3-(4-(Hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6 -diona
[002322] A uma solução de 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-
benzimidazol-4-carbaldeído (7,00 g, 24,3 mmols, Intermediário WW) e HOAc (4,39 g, 73,1 mmols) em DMF (50 mL) e THF (50 mL) foi adicio- nado NaBH3CN (6,13 g, 97,4 mmols) a 60 °C em porções, em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com 5 mL de água e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA) para fornecer o composto do título (5,00 g, 70% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,13 - 6,89 (m, 3H), 5,38 (d, J = 5,4, 12,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 1H). Etapa 2 - 3-(4-(Hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6 -diona
[002323] A uma solução de 3-[4-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (5,00 g, 17,2 mmols) e piridina (273 mg, 3,46 mmols) em THF (30 mL) e DCM (30 mL) foi adicionado SOCl2 (6,17 g, 51,8 mmols), em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título (8,00 g, 90% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,19 - 6,99 (m, 3H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 1H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-(piperazin-1-ilmetil)benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ARK)
Etapa 1 - 4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002324] A uma solução de 3-[4-(clorometil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,30 mmols, Interme- diário ANG) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 1,07 mmols, CAS# 143238-38-4) em ACN (5,00 mL) foi adicionado K2CO3 (297 mg, 2,15 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (430 mg, 87% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,55 - 2,35 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-(piperazin-1-ilmetil)benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002325] A uma solução de 4-[[1-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] metil] piperazina-1-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 131 umol) em DCM (5,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (50,0 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 358,1 (M+H)+. 2-[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]etanol (Intermediá- rio ARL)
Etapa 1 - 2-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]acetato de metila
[002326] A uma solução de 2-[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]acetato de metila (1,60 g, 5,04 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1-2 de Intermediário AAT) em THF (20,0 mL) foi adicionado Pd/C (500 mg, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com gás de H2 três vezes. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 6 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,30 g, 89% de produção) como óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,85 - 6,45 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,25 - 1,10 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]etanol
[002327] A uma solução de 2-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1- il]ciclo-hexil]acetato de metila (1,00 g, 3,48 mmols) em THF (8,00 mL) e MeOH (1,00 mL) foi adicionado LiBH4 (151 mg, 6,96 mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por H2O (50 mL) gota a gota, e em se- guida diluída com EA (20 mL) e extraída com EA (2 X 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vá-
cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (Éter de petróleo/acetato de etila = 2: 1) para fornecer o composto do título (600 mg, 66% de produção) como um óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,85 - 6,50 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (m, 2H), 1,18 - 1,06 (m, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-[4-(2-oxoetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Intermediário ARM) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002328] A uma solução de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (602 mg, 2,31 mmols, Intermediário AEH) em ACN (4,00 mL) e DMF (2,00 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]- dimetilamônio (760 mg, 2,71 mmols) e 1-metilimidazol (664 mg, 8,10 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Em seguida, 2-[4- [4-amino-3-(difluorometil) pirazol-1-il]ciclo-hexil]etanol (600 mg, 2,31 mmols, Intermediário ARL) foi adicionado, em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O (1 mL), e concentrada em vácuo para remover ACN. A mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (2 X 20 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (540 mg, 46% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,59 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,61 (m, 1H), 6,35 - 6,05 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,93 - 4,48 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 1H), 4,00 - 3,76 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 - 3,44 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 3H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,56 - 1,53 (m, 3H), 1,24 - 1,08 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(2-oxoetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002329] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-(2- hidroxietil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (490 mg, 977 umol) em DCM (8,00 mL) foi adicionado DMP (621 mg, 1,47 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta por adição de solução saturada de Na2S2O3 (8 mL) e solução saturada de NaHCO3 (2 mL), em seguida extraída com DCM (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secadas sobre Na2SO4 ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (150 mg, 30% de produção) como um sóli-
do amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,94 (m, 1H), 6,90 - 6,41 (m, 1H), 5,35 - 4,99 (m, 1H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,42 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 2H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,73 (m, 7H), 1,24 - 1,14 (m, 2H). 3-[4-[[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]metil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ARN) Etapa 1 - (1R,5S)-3-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]- 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila
[002330] A uma solução de 3-[4-(clorometil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (370 mg, 1,20 mmols, Intermedi- ário ANG) e (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (200 mg, 942 umol, CAS# 149771-44-8) em ACN (4,00 mL) foi adicionado K2CO3 (260 mg, 1,88 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 83% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,37 (dd, J =
5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,99 - 2,80 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,80 - 1,55 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2 - 3-[4-[[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]metil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina-2,6-diona
[002331] A uma solução de (1R,5S)-3-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] metil]-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 124 umol) em DCM (5,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 6,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 95% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 384,2 (M+H)+. 3-[4-[4-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-4-oxo-butil]-3-metil-2- oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ARP) Etapa 1 - (1R,5S)-3-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]butanoil]-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila
[002332] A uma solução de ácido 4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]butanoico (150 mg, 434 umol, Intermediário APW) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (247 mg, 652 umol) e
DIPEA (280 mg, 2,17 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Em seguida, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (184 mg, 868 umol, CAS# 149771-44-8) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (FA) para fornecer o composto do título (130 mg, 55% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 440,3 (M+H-100)+. Etapa 2 - 3-[4-[4-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-4-oxo-butil]- 3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[002333] A uma solução de (1R,5S)-3-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] butanoil]-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de terc-butila (70 mg, 130 umol) em DCM (3 mL) foi adicio- nado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida para fornecer um resíduo para fornecer o composto do título (60 mg, 95% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. Tributil-(5-metil-2-piridil)estanano (Intermediário ARQ)
[002334] A uma solução de 2-bromo-5-metil-piridina (5,00 g, 29,0 mmols, CAS# 3510-66-5) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 11,7 mL) a -78 °C gota a gota. Após 1,5 h, tributilclorostanano (11,3 g, 34,8 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78 °C durante mais 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por H2O (30 mL) e extraída com EA (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 60: 1)
para fornecer o composto do título (11,0 g, 89% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,25 - 1,39 (m, 12 H), 1,05 - 1,19 (m, 6 H), 0,86 - 0,90 (m, 9 H). Ácido 4-[3-(5-Metil-2-piridil)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (Intermediário ARR) Etapa 1 - 4-[3-(5-metil-2-piridil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de metila
[002335] Uma mistura de 4-(3-bromo-4-nitro-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila (2,00 g, 6,02 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário APF), tributil-(5-metil-2-piridil)estanano (2,53 g, 6,62 mmols, Intermediário ARQ) e Pd(PPh3)4 (347 mg, 301 umol) em dioxano (60 mL) foi agitada a 120 °C durante 18 hrs sob at- mosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (PE: EA = 1: 1) e HPLC de fase reversa (FA) para fornecer o com-
posto do título (1,00 g, 48% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,41 - 2,34 (m, 3H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[4-amino-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de metila
[002336] A uma mistura de 4-[3-(5-metil-2-piridil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (500 mg, 1,45 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NH3.H2O (0,01 mL, solução a 30%) e Pd/C (50,0 mg, 5 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (310 mg, 67% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 315,0 (M+H)+. Etapa 3 - 4-[3-(5-metil-2-piridil)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol -1-il]ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002337] Uma mistura de 4-[4-amino-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (50,0 mg, 159 umol), ácido pira- zolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (25,9 mg, 159 umol, CAS# 25940- 35-6), HATU (66,5 mg, 174 umol) e DIPEA (102 mg, 795 umol) em DMF (2 mL) foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta por água (0,1 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (55,0 mg, 75% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 9,35 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,70 - 8,68 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,0, 7,2 Hz, 1H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,46 - 2,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 2H).
Etapa 4 - ácido 4-[3-(5-Metil-2-piridil)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonilamino)pirazol-1-il] ciclo-hexanocarboxílico
[002338] A uma mistura de 4-[3-(5-metil-2-piridil)-4-(pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonilamino) pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de metila (55,0 mg, 119 umol) em um solvente misto de MeOH (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (15,0 mg, 359 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs, em seguida 40 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 1N aquoso até o pH = 7. A mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (50,0 mg, 93% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 9,32 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 2H). 4-[4-[2-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]etil]-1- piperidil] benzaldeído (Intermediário ARS)
[002339] A uma solução de 3-[3-metil-2-oxo-4-[2-(4- piperidil)etil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (120 mg, 295 umol, sal de HCl, Intermediário APY) em DMF (3,0 mL) foi adicionado K2CO3 (81,5 mg, 590 umol) e peneiras moleculares de 4Å (120 mg). Em se- guida, 4-fluorobenzaldeído (54,9 mg, 442 umol, 46,5 uL) foi adicionado e agitado a 80 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi ajustado com FA até o pH= 5-6 e concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re-
versa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 50% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,09 - 6,80 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,01 - 2,78 (m, 5H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 1,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,30 - 1,19 (m, 2H). Ácido 5-(1,4-Oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (In- termediário ARX) Etapa 1 - 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002340] Uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2,50 g, 11,1 mmols, CAS# 1224944-77-7), cloridra- to de 1,4-oxazepano (1,60 g, 11,6 mmols, HCl) e DIPEA (4,30 g, 33,2 mmols) em MeCN (35 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dilu- ído em acetato de etila (50 mL) e água (80 mL). A mistura foi acidifica- da com saturado critic acid aquoso até o pH=7. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (3,00 g, 93% de produ- ção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,92 - 1,89 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(1,4-Oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico
[002341] A uma solução de 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (3,40 g, 11,7 mmols) em THF (3 mL), MeOH (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH•H2O (1,47 g, 35,1 mmols), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi ajustada para o pH de 5~6 com HCl (aq. 1 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas sobre sulfa- to de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (2,60 g, 85% de produção) como sólido branco. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,71 (m, 5H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 3H). N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1,4- oxazepan- 4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ARY) Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil) -1H- pirazol-4-il)-5- (1,4- oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002342] A uma solução de ácido 5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxílico (1,00 g, 3,81 mmols, Intermediário ARX) e [4- [4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (1,22 g, 4,96 mmols, Intermediário TD) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (2,17 g, 5,72 mmols) e DIPEA (1,48 g, 11,4 mmols) a 25 °C. Em segui- da, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a diclorometano:metanol = 20:1) para fornecer o composto do título (1,50 g, 56% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 - 8,20 (m, 2H), 7,33 - 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 - 3,57 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 5H), 1,81 - 1,61 (m, 3H), 1,45 - 1,42 (m, 1H). Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- formilciclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(1,4-oxazepan- 4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002343] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(1,4-oxazepan-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (1,60 g, 3,27 mmols) em DCM (20 mL) e THF (20 mL) foi adicionado DMP (1,52 g, 3,60 mmols) a 0 °C. A mistu- ra de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr sob atmosfera de nitro- gênio. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 sa- turado aquoso (10 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (10 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 X 40 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (3 X 40 mL) e salmoura (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,38 g, 87% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 4H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 2H). 2-etinilmorfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário ARZ) Etapa 1 - 2-formilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila
[002344] A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (5,00 g, 23,0 mmols, CAS# 135065-76-8) em DCM (150 mL) foi adicionado DMP (10,7 g, 25,3 mmols) a 0 °C. A mis- tura foi aquecida para 25 °C e agitada durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de tiossulfato de sódio satu- rado (250 mL) e ajustada pH para 7~8 por solução de bicarbonato de sódio saturado (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (5,80 g, 85% de produção) como goma amarela. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,63 - 9,47 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 3H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2 - 2-etinilmorfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila
[002345] A uma solução de (2S)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 6,97 mmols) e K2CO3 (2,89 g, 20,9 mmols) em
MeOH (100 mL) foi adicionado 1-diazo-1-dimetoxifosforil-propan-2-ona (1,34 g, 6,97 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtra- da e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 50: 1) para fornecer o composto do título (630 mg, 43% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4- (metilaminometil)fenil]etilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário ANM) Etapa 1 - N-[[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]fenil] metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002346] Uma mistura de N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (170 mg, 643 umol, Intermediário ANL), 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (170 mg, 615 umol, Intermediário R) e DIPEA (255 mg, 1,97 mmols) em DMSO (3 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condi- ção FA) para fornecer o composto do título (193 mg, 57% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4- (metilaminometil)fenil]etilamino]isoindolina-1,3 -diona
[002347] A uma solução de N-[[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etil] fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila (33,0 mg, 63,3 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,0 M, 1,0 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (27,0 mg, 93% de produção, sal de HCl) como sóli- do amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 421,1 (M+H)+. 4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AML) Etapa 1 - 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]-7- azaespiro[3,5] nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002348] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (0,50 g, 1,81 mmols, Intermediário R) e 2-amino- 7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (478 mg, 1,99 mmols, CAS# 1239319-82-4) em DMSO (10 mL) foram adicionados DIPEA (468 mg, 3,62 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (30 mL), e extraída com EA (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,80 g, 89% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 - 4,89 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,65 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - 4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002349] A uma mistura de 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (0,80 g, 1,61 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,21 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (690 mg, 98% de produ- ção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 397,2 (M+H)+. 4-(3-aminopropoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Interme- diário AJG)
Etapa 1 - 4-(2-cianoetoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002350] A uma mistura de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 46,4 mmols, CAS# 123855-51-6) e prop-2-enenitrila (4,93 g, 92,9 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado NaOMe (250 mg, 4,64 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (2 X 200 mL). As camadas orgânicas foram se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (8,20 g, 65% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 - 4,04 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 - 1,09 (m, 2H). Etapa 2 - 4-(3-aminopropoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002351] A uma mistura de 4-(2-cianoetoximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (8,20 g, 30,5 mmols) em MeOH (80 mL) foi adicionado Níquel de Raney (4,10 g, 47,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (8,00 g, 96% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,09 (s, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,42 - 1,27 (m, 2H), 1,20 - 1,05 (m, 2H). 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4-piperidilmetóxi)propilamino]isoindolina-
1,3-diona (Intermediário AJH) Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propoximetil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002352] Uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (300 mg, 1,09 mmols, Intermediário R), 4-(3- aminopropoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (355 mg, 1,30 mmols, Intermediário AJG) e DIPEA (421 mg, 3,26 mmols) em DMSO (3 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, após res- friar para 15 °C, a reação foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por fase reversa rápi- da (condição TFA) para fornecer o composto do título (200 mg, 35% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,82 - 1,81 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,06 - 0,94 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilmetóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona
[002353] A uma solução de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] propoximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 113 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 15 °C.
A mistura foi agitada a 15°C durante 2 horas.
Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 97% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo claro.
LC-EM (ESI+) m/z 429,1 (M+H)+. N-[6-(difluorometil)-2-(4-formilciclo-hexil)indazol-5-il]-6-(trifluorometil) piridina-2-carboxamida (Intermediário ALU)
Etapa 1 - etila 4-(6-bromo-5-nitro-indazol-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de
[002354] A uma solução de 6-bromo-5-nitro-2H-indazol (8,30 g, 34,3 mmols, CAS# 1351813-02-9) e 4-(p-tolilsulfonilóxi)ciclo- hexanocarboxilato de etila (22,4 g, 68,6 mmols, Intermediário AGK) em DMF (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (22,4 g, 68,6 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 24 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover o solvente. Em seguida, à mistura foi adicionado 100 mL água e extraída com EA 150 mL (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (PE: EA 2:1) e em seguida o resíduo foi purificado por pre-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 45ACN%-75ACN%, 29 min) para fornecer o composto do título (1,60 g, 40% de produção)
como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,91 - 4,71 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 6H), 1,74 - 1,55 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-morfolin-2- il]metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002355] A uma solução de 4-(6-bromo-5-nitro-indazol-2-il)ciclo- hexanocarboxilato de etila (1,60 g, 4,04 mmols) e potás- sio;trifluoro(vinil)boranuida (1,62 g, 12,1 mmols) e potás- sio;trifluoro(vinil)boranuida (1,62 g, 12,1 mmols) em dioxano (100 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (329 mg, 403 umol) e NaHCO3 (2 M, 4,04 mL). A mistura foi agitada a 90 °C durante 6 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada com celite e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (PE: EA 1:1) para fornecer o composto do título (1,39 g, 50% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 344,1 (M+1)+. Etapa 3 - 4-(6-formil-5-nitro-indazol-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002356] Uma mistura de 4-(5-nitro-6-vinil-indazol-2-il)ciclo- hexanocarboxilato de etila (1,39 g, 4,20 mmols), NaIO4 (3,74 g, 17,4 mmols), OsO4 (33,3 mg, 131 umol) e 2,6-dimetilpiridina (936 mg, 8,74 mmols, 1,02 mL) em um solvente misto de dioxano (20 mL) e H2O (20 mL) foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, à mistura foram adicionados 10 mL de Na2S2O4 e extraída com DCM 150 mL (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vá- cuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 80% de produção) co- mo sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 346,0 (M+1)+. Etapa 4 - 4-[6-(difluorometil)-5-nitro-indazol-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002357] A uma solução de 4-(6-formil-5-nitro-indazol-2-il)ciclo-
hexanocarboxilato de etila (1,50 g, 4,34 mmols) em DCM (80 mL) foi adicionado DAST (1,75 g, 10,8 mmols). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 hrs. Na conclusão, à mistura foram adicionados 2 mL de H2O lentamente a 0 °C, em seguida a solução foi concentrada em vá- cuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição TFA) para fornecer o composto do título (900 mg, 56% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,73 - 7,37 (m, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,92 (m, 4H), 1,61 (dq, J = 3,1, 12,8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 368,1 (M+1)+. Etapa 5 - 4-[5-amino-6-(difluorometil)indazol-2-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila
[002358] A uma solução de 4-[6-(difluorometil)-5-nitro-indazol-2- il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (900 mg, 2,45 mmols) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (500 mg, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 96% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23 - 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,48 - 4,32 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 4H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 2H). Etapa 6 - 4-[6-(difluorometil)-5-[[6-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]amino] indazol-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002359] A uma solução de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2- carboxílico (679 mg, 3,56 mmols) e 4-[5-amino-6-(difluorometil)indazol- 2-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (800 mg, 2,37 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados HATU (1,35 g, 3,56 mmols) e DIPEA (919 mg, 7,11 mmols). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 hrs. Na conclu-
são, à mistura foi adicionado 0,5 mL de água, o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 68%-98%, 9 min) para forne- cer o composto do título (750 mg, 59% de produção) como sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,48 - 8,38 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,43 - 7,09 (m, 1H), 4,65 - 4,52 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 4H), 1,69 - 1,56 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 511,1 (M+1)+. Etapa 7 - ácido etil 4-[6-(difluorometil)-5-[[6-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]amino]indazol -2-il]ciclo-hexano carboxílico
[002360] A uma solução de 4-[6-(difluorometil)-5-[[6- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino] indazol-2-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila (300 mg, 587 umol) em THF (1 mL) e MeOH (0,1 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (123 mg, 2,94 mmols). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e M HCl foi adicionado à mistura até o pH= 5-6, em seguida, a mistura foi filtrada. A massa filtrante foi se- cada em vácuo para fornecer o composto do título (250 mg, 88% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 483,2 (M+1)+. Etapa 8 - 4-[6-(difluorometil)-5 -[[6-(trifluorometil)piridina-2-carbonil] amino]indazol-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de isopropoxicarbonila
[002361] A uma solução de ácido 4-[6-(difluorometil)-5-[[6- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino]indazol-2-il] ciclo- hexanocarboxílico (100 mg, 207 umol) em THF (1 mL) foi adicionado Et3N (83,9 mg, 829 umol) e carbonocloridato de isopropila (63,5 mg, 518 umol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com THF (3 X 5 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 85% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z
569,0 (M+1)+. Etapa 9 - N-[6-(difluorometil)-2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]indazol-5-il]- 6-(trifluorometil) piridina-2-carboxamida
[002362] A uma solução de 4-[6-(difluorometil)-5-[[6- (trifluorometil)piridina-2-carbonil] amino]indazol-2-il]ciclo- hexanocarboxilato de isopropoxicarbonila (100 mg, 175 umol) em THF (10 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiBH4 (23,0 mg, 1,06 mmols). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 hrs. A mistura foi adicionado 10 mL NH4Cl e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 97% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 469,0 (M+1)+. Etapa 10 - N-[6-(difluorometil)-2-(4-formilciclo-hexil)indazol-5-il]-6- (trifluorometil) piridina-2-carboxamida
[002363] A uma solução de N-[6-(difluorometil)-2-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]indazol-5-il]-6-(trifluoro metil)piridina-2- carboxamida (80,0 mg, 170 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (108 mg, 256 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, à mistura foram adicionados 10 mL de Na2S2O3 sat. e 10 mL de NaHCO3 sat. e extraída com DCM 150 mL (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de sal- moura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e a fase orgânica foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 95% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 467,1 (M+1)+. 3-[4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ALF)
Etapa 1 - 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4-il]óxi-7- azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila
[002364] A uma solução de 3-(4-hidróxi-1-oxo-isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 384 umol, Intermediário AHK) e 2- metilsulfonilóxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (245 mg, 768 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AJZ) em DMF (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (250 mg, 768 umol) e peneiras moleculares de 4Å (200 mg, 384 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 24 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phe- nomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)- ACN]; B%: 39%-69%, 10 min) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 26% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 3H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,41 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 2H), 1,58 -
1,45 (m, 5H), 1,38 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 484,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)-1-oxo-isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona
[002365] A uma solução de 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]óxi-7-azaespiro[3,5] nonano-7-carboxilato de terc-butila (38,0 mg, 78,5 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (32,0 mg, 96 % de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 384,2 (M+H)+. 4-(3-bromopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AUZ)
[002366] A uma mistura de 4-(3-hidroxipropóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,50 g, 1,93 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de ADK) e PPh3 (1,52 g, 5,78 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado CBr4 (1,92 g, 5,78 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (160 mg, 25% de produ- ção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 3-[1-Oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]isoindolin-2-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AVA)
Etapa 1 - 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[002367] A uma mistura de 4-(3-bromopropóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (124 mg, 385 umol, Intermediário AUZ) e 3- (4-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 385,71 umol, CAS#191732-72-6) em NMP (3 mL) foram adicionados DIPEA (149 mg, 1,16 mmols, 201 uL). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (75,0 mg, 38% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,35 - 1,29 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 401,3 (M- 100+H)+. Etapa 2 - 3-[1-Oxo-4-[3-(4-piperidilóxi)propilamino]isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona
[002368] A uma mistura de 4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]amino]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 139 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (3,08 g, 27,0 mmols, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (71,0 mg, 98% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 401,3 (M+H)+. N-[2-(aminometil)espiro[3,5]nonan-7-il]-N-metil-carbamato de benzila (Intermediário ANJ) Etapa 1 - N-metil-N-(4-metilenociclo-hexil)carbamato de terc-butila
[002369] Uma solução de n-BuLi (2,5 M, 66,0 mL) foi adicionado a uma mistura de brometo de metiltrifenilfosfônio (58,9 g, 165 mmols) em tetra-hidrofurano (200 mL) a -10 °C. Após agitar durante 30 min a - 10 °Ca suspensão amarela foi resfriada para -78 °C e uma solução de N-metil-N-(4-oxociclo-hexil)carbamato de terc-butila (25,0 g, 110 mmols, CAS# 400899-84-5) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicio- nada. Após agitar durante 10 min a -78 °C, a mistura de reação foi aquecida para 25 °C lentamente e agitada durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (20 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Éter de petróleo/acetato de etila= 40/1) para fornecer o com- posto do título (23,7 g, 96% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,66 (s, 2H), 4,33 - 3,94 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 2H), 1,48 (m, 9H). Etapa 2 - N-metil-4-metileno-ciclo-hexanamina
[002370] A uma solução de N-metil-N-(4-metilenociclo- hexil)carbamato de terc-butila (5,00 g, 22,2 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido terc-fluoroacético (7,70 g, 67,5 mmols, 5,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (5,31 g, 100% de produção, sal de TFA) como óleo incolor. The product foi unstable que foi usado para a etapa seguinte sem puri- ficação. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,77 (s, 2H), 3,27 - 3,06 (m, 1H), 2,76 - 2,73 (m, 3H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,22 - 2,05 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 2H). Etapa 3 - N-metil-N-(4-metilenociclo-hexil)carbamato de benzila
[002371] A uma solução de N-metil-4-metileno-ciclo-hexanamina (5,31 g, 22,2 mmols, sal de TFA) e NaHCO3 (6,53 g, 77,7 mmols, 3,02 mL) em um solvente misto de ACN (50 mL) e H2O (50 mL) foi adicio- nado CbzCl (5,68 g, 33,3 mmols, 4,73 mL). A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover ACN, e extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com sal-
moura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 50: 1) para fornecer o com- posto do título (4,00 g, 68% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,28 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,66 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 4,33 - 4,01 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,37 - 2,34 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 260,2 (M+H)+. Etapa 4 - N-(3,3-dicloro-2-oxo-espiro[3,5]nonan-7-il)-N-metil-carbamato de benzila
[002372] A uma solução de N-metil-N-(4-metilenociclo- hexil)carbamato de benzila (3,50 g, 13,5 mmols) em dietil éter (70 mL) foi adicionado complexo de Zn/Cu (7 g). Em seguida, uma mistura de cloreto de 2,2,2-tricloroacetila (7,36 g, 40,5 mmols, 4,52 mL) em dietil éter (140 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agita- da a 30 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi verti- do em solução de NaHCO3 saturado aquoso (100 mL) e filtrada atra- vés de uma almofada de Celite e o filtrado foi coletada. A camada or- gânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada em vácuo pa- ra fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila=5/1) para fornecer o com- posto do título (3,80 g, 76% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,21 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,19 - 4,02 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 6H). LC-EM (ESI+) m/z 370,0 (M+H)+. Etapa 5 - N-metil-N-(2-oxoespiro[3,5]nonan-7-il)carbamato de benzila
[002373] A uma solução de N-(3,3-dicloro-2-oxo-espiro[3,5]nonan-7- il)-N-metil-carbamato de benzila (3,30 g, 8,91 mmols) em ácido acético (10 mL) foi adicionado Zn (2,33 g, 35,6 mmols) a 15 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas saturado NaHCO3 (30 mL) e salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,40 g, 89% de produção) as a gum oil. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,28 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,20 - 3,84 (m, 1H), 2,90 - 2,68 (m, 7H), 1,86 - 1,68 (m, 6H), 1,55 - 1,42 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 302,2 (M+H)+. Etapa 6 - N-(2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)-N-metil-carbamato de ben- zila
[002374] A uma solução de N-metil-N-(2-oxoespiro[3,5]nonan-7- il)carbamato de benzila (1,00 g, 3,32 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (151 mg, 3,98 mmols) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo para remover meta- nol, em seguida a solução foi extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 99% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,28 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,75 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 3H), 1,62 - 1,51 (m, 4H), 1,48 - 1,46 (m, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 304,1 (M+H)+. Etapa 7 - [7-[Benziloxicarbonil(metil)amino]espiro[3,5]nonan-2-il] meta- nossulfonato
[002375] A uma solução de N-(2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)-N- metil-carbamato de benzila (1,00 g, 3,30 mmols) em DCM (20 mL) fo- ram adicionados TEA (1,00 g, 9,89 mmols, 1,38 mL) e MsCl (566 mg, 4,94 mmols, 383 uL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,26 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 5,01 - 4,97 (m, 1H), 4,05 - 3,74 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,59 - 1,36 (m, 6H). LC-EM (ESI+) m/z 382,1 (M+H)+. Etapa 8 - N-(2-cianoespiro[3,5]nonan-7-il)-N-metil-carbamato de benzi- la
[002376] A uma solução de [7- [benziloxicarbonil(metil)amino]espiro[3,5]nonan-2-il] metanossulfonato (1,26 g, 3,30 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados KCN (430 mg, 6,61 mmols, 283 uL) e TBAI (122 mg, 330 umol). A mistura de rea- ção foi aquecida para 120 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL), e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila= 4/1) para for- necer o composto do título (570 mg, 55% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,07 - 3,73 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,78 (m, 1H), 1,62 - 1,59(m, 2H), 1,54 - 1,36 (m, 4H). LC-EM (ESI+) m/z 313,1 (M+H)+. Etapa 9 - N-[2-(aminometil)espiro[3,5]nonan-7-il]-N-metil-carbamato de benzila
[002377] A uma solução de N-(2-cianoespiro[3,5]nonan-7-il)-N-metil- carbamato de benzila (370 mg, 1,18 mmols) em MeOH (5 mL) foram adicionados Níquel de Raney (101 mg, 1,18 mmols), NH3•H2O (3,37 g, 31,7 mmols, 3,70 mL, 33% de solução) sob N2. A suspensão foi des- gaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 25 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 84% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,89 - 4,50 (m, 2H), 4,04 - 3,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,02 - 1,73 (m, 6H), 1,48 - 1,31 (m, 6H); LC-EM (ESI+) m/z 317,1 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[7-(metilamino)espiro[3,5]nonan-2- il]metilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário ANK) Etapa 1 - N-[2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil]espiro[3,5] nonan-7-il]-N-metil-carbamato de benzila
[002378] A uma solução de N-[2-(aminometil)espiro[3,5] nonan-7-il]- N-metil-carbamato de benzila (300 mg, 948 umol, Intermediário ANJ) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (262 mg, 948 umol, Intermediário R) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (367 mg, 2,84 mmols). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada to pH = 6 com formic acid (0,1 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificada por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 18% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 5H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,84 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 1H), 3,32 - 3,11 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 6H), 2,53 - 2,41 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,33 (m, 8H). LC-EM (ESI+) m/z 573,1 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[7-(metilamino)espiro[3,5]nonan- 2-il]metilamino] isoindolina-1,3-diona
[002379] Uma mistura de N-[2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil] espiro[3,5]nonan-7-il]-N-metil-carbamato de benzila (50 mg, 87,3 umol) em HBr/HOAc (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (45 mg, 99% de produção, sal de HBr) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 439,2 (M+H)+. (2R)-2-(3-aminopropoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (In- termediário ALI) Etapa 1 - (2R)-2-(2-cianoetoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002380] A uma mistura de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4-
carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,21 mmols, CAS # 135065-71-3) e CH3ONa (49,7 mg, 920 umol) em THF (20 mL) foi adicionado prop-2- enenitrila (1,47 g, 27,6 mmols, CAS # 107-13-1). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer o composto do título (2,40 g, 96% de produção) como óleo inco- lor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,05 - 3,77 (m, 3H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 4H), 3,02 - 2,68 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - (2R)-2-(3-aminopropoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002381] A uma mistura de (2R)-2-(2-cianoetoximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,85 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado NH3•H2O (108,04 mg, 924 umol, solução a 30%) e Níquel de Raney (316 mg, 3,70 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (500 mg, 98% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06 - 3,73 (m, 3H), 3,60 - 3,41 (m, 6H), 3,03 - 2,87 (m, 1H), 2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-[[(2R)-morfolin-2-il]metóxi]propilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALJ)
Etapa 1 - (2R)-2-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propoxi metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002382] A mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina- 1,3-diona (100 mg, 362 umol, Intermediário R) e (2R)-2-(3- aminopropoximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (99,3 mg, 362 umol, Intermediário ALI) em DMSO (2 mL) foram adicionados DIPEA (233 mg, 1,81 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C duran- te 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 4M /dioxano até o pH = 7. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de condição TFA) para fornecer o composto do título (130 mg, 67% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 - 8,15 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 6,63 - 6,36 (m, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 - 3,31 (m, 9H), 3,01 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,66 (m, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,47 (d, J = 1,2 Hz, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[[(2R)-morfolin-2- il]metóxi]propilamino]isoindolina -1,3-diona
[002383] A uma mistura de (2R)-2-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]propoximetil]morfolina-4-carboxilato de terc- butila (60,0 mg, 113 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (52,5 mg, 99% de produção, HCl) como só- lido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 431,3 (M+H)+. 2-[(2R)-Morfolin-2-il]acetonitrila (Intermediário ANR) Etapa 1 - (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[002384] A uma mistura de (2S)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (5,00 g, 23,0 mmols, CAS# 135065-76-8) em DCM (50 mL) foram adicionados TEA (3,03 g, 29,9 mmols) e MsCl (6,06 g, 52,9 mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertido no gelo-água (50 mL), e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada so- bre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,50 g, 95% de produção) como um óleo branco. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,92 - 3,85 (m, 3H), 3,69- 3,65 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - (2R)-2-(cianometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002385] A uma mistura de (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (6,50 g, 22,0 mmols) em DMSO (80mL) foi adicionado KCN (1,50 g, 23,1 mmols) e KI (5,48 g, 33,0 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi vertida na água gelada (50 mL), e ex- traída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila=3:1) para fornecer o composto do título (2,30 g, 46% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04-3,83 (m, 3H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 2,93 - 2,90 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 3 - 2-[(2R)-Morfolin-2-il]acetonitrila
[002386] A uma solução de (2R)-2-(cianometil) morfolina-4- carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,42 mmols) em DCM (6 mL) foi adi- cionado TFA (3 mL) a 25 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,06 g, 95% de produção, TFA) como goma ama- rela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,91(m, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,34 - 3,16 (m, 2H), 3,07 - 2,89 (m, 2H), 2,87 - 2,73 (m, 2H). N-[2-[(2R)-2-(2-aminoetil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc- butila (Intermediário ALD) Etapa 1 - N-[2-[(2R)-2-(cianometil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002387] A uma mistura de 2-[(2R)-morfolin-2-il]acetonitrila (0,35 g, 1,46 mmols, TFA, Intermediário ANR) em THF (5 mL) foi adicionado TEA (442 mg, 4,37 mmols,q) a -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C durante 0,1 hr. Em seguida, HOAc (262 mg, 4,37 mmols) e N-metil-N- (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (252 mg, 1,46 mmols, Intermediário AIC) foi adicionado. A mistura foi agitada a -10 °C durante 0,5 hr. Após o que, NaBH(OAc)3 (463 mg, 2,19 mmols) foi adicionado a -10 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EA (4 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petró- leo/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto do título (0,22 g, 53% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,67 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,44 (m, 4H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[(2R)-2-(2-aminoetil)morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002388] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(cianometil)morfolin-4-il]etil]- N-metil-carbamato de terc-butila (0,2 g, 705 umol) e NH3.H2O (41,2 mg, 352 umol, 45,3 uL, solução a 30%) em MeOH (5 mL) foi adicionado Níquel de Raney (6,05 mg, 70,5 umol) sob N2. A suspensão foi desga- seificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,17 g, 85% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,50 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 2,46 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,92 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[(2R)-4-[2-(metilamino)etil]morfolin-2- il]etilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALE)
O F O N O
O HN R N Bo O O N N c
O H N Boc O N H2 N N O DIPEA, DMSO
HN ALD
O O HCl
N
O N NH HCl/dioxane H
O N O DCM HN
O ALE Etapa 1 - N-[2-[(2R)-2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin- 4-il]amino] etil]morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002389] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(2-aminoetil)morfolin-4- il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (170 mg, 591 umol, Intermediá- rio ALD) em DMSO (3 mL) foram adicionados DIPEA (229 mg, 1,77 mmols) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (163 mg, 591 umol, Intermediário R). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EA (4 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (condição FA) para fornecer o composto do título (210 mg, 65% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 - 6,48 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,55(s, 2H), 3,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,29 - 3,12 (m, 2H), 2,90 (s,
3H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,81 - 2,62 (m, 4H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 544,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[(2R)-4-[2- (metilamino)etil]morfolin-2-il]etilamino] isoindolina-1,3-diona
[002390] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il] amino]etil]morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (200 mg, 367 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,84 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (172 mg, 95% de produção, sal de HCl) como sóli- do amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 444,1 (M+H)+. N-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário AMF) Etapa 1 - 4-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]benzoato de metila
[002391] A uma solução de N-metilcarbamato de terc-butila (1,00 g, 7,62 mmols, CAS# 16066-84-5) em DMF (15 mL) foram adicionados NaH (457 mg, 11,4 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. Após 0,5 hr depois, metil 4-(bromometil)benzoato de (2,27 g, 9,91 mmols, CAS# 2417-72-3) foi adicionado e a mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (60 mL), em seguida extraída com EA (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiO2) para forne- cer o composto do título (1,10 g, 52% de produção) como óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-
butila
[002392] A uma suspensão de LiAlH4 (224 mg, 5,91 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de 4-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]benzoato de metila (1,10 g, 3,94 mmols) em THF (10 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com NaOH sat. (0,23 mL, 15% em peso), água (0,23 mL), agitada e secada com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne- cer o composto do título (0,94 g, 95% de produção) como óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 3H), 1,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H). 3-[4-[[4-(Metilaminometil)fenil]metóxi]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AMG) Etapa 1 - N-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]oximetil]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002393] A uma solução de N-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (290 mg, 1,15 mmols, Intermediário AMF), PPh3 (454 mg, 1,73 mmols) e 3-(4-hidróxi-1-oxo-isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 1,15 mmols, Intermediário AHK) em
THF (3 mL) foi adicionado DIAD (467 mg, 2,31 mmols) a 0 °C. Em se- guida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 hrs. Na con- clusão, a mistura foi diluída com água (20 mL), em seguida extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (170 mg, 30% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 9H). Etapa 2 - 3-[4-[[4-(Metilaminometil)fenil]metóxi]-1-oxo-isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona
[002394] A uma solução de N-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]oximetil]fenil] metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (170 mg, 344 umol) em HCl/dioxano (3 mL) foi adicionado DCM (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 95% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 394,2 (M+H)+. 3-[4-[[4-[[Metil-[2-(metilamino)etil]amino]metil]fenil]metóxi]-1-oxo- isoindolin -2-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AMH)
Etapa 1 - N-[2-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]oximetil]fenil] metil-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002395] A uma solução de 3-[4-[[4-(metilaminometil)fenil]metóxi]-1- oxo-isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (140 mg, 326 umol, sal de HCl, Intermediário AMG) e N-metil-N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (84,6 mg, 488 umol, CAS# 123387-72-4) em um solvente misto de THF (5 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado KOAc (47,9 mg, 488 umol). Trinta minutos depois, NaBH(OAc)3 (138 mg, 651 umol) foi adicionado na mistura acima e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (0,5 mL), concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condi- ção FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 67% de produ- ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 - 7,98 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,53 - 4,24 (m, 2H), 3,80 - 3,39 (m, 4H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 9H). Etapa 2 - 3-[4-[[4-[[Metil-[2-(metilamino)etil]amino]metil]fenil]metóxi]-1- oxo-isoindolin -2-il]piperidina-2,6-diona
[002396] A uma solução de N-[2-[[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]oximetil]fenil]metil-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (120 mg, 218 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 94% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 451,2 (M+H)+. 2-(aminometil)-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo - benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila (Intermediário AMP)
Etapa 1 - 2-ciano-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop -2-inóxi]pentanoato de terc-butila
[002397] Uma mistura de 2-ciano-5-prop-2-inóxi-pentanoato de terc- butila (3,52 g, 14,8 mmols, Intermediário ANE), 3-(4-bromo-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (2,00 g, 5,91 mmols, Inter- mediário HP), CuI (224 mg, 1,18 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (840 mg, 1,20 mmols), DIPEA (7,72 g, 59,7 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (500 mg) em DMSO (30 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 25°C, e diluída com EA (100 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (1,65 g, 56% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 5,42 - 5,38 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,69 - 1,64 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(aminometil)-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol -4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila
[002398] Uma mistura de 2-ciano-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-
metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inóxi]pentanoato de terc-butila (800 mg, 1,62 mmols), aq.HCl (1,0 M, 1,62 mL) e Níquel de Raney (300 mg, 3,50 mmols) em THF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com THF (20 mL). O filtrado foi combinado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 55% de produção) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,01 - 2,87 (m, 4H), 2,69 - 2,67 (m, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). 4-but-3-inilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AMQ) Etapa 1 - 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002399] A uma solução de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,00 g, 12,3 mmols, CAS# 156185-63-6) em DCM (30,0 mL) foi adicionado DMP (5,75 g, 13,5 mmols) a 0 °C. A mistura foi agi- tada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extin- ta por adição de Na2S2O3 (20 mL) e NaHCO3 (10 mL), em seguida dilu- ída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso (2 X 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre Na2SO4. As camadas orgânicas combinadas em vácuo para for- necer o composto do título (2,98 g, 100% de produção) como um óleo branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 2,66 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 1,65 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 3,6, 14,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,43 - 1,36
(m, 1H), 1,15-1, 04 (m, 2H). Etapa 2 - 4-but-3-inilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002400] A uma solução de 1-diazo-1-dimetoxifosforil-propan-2-ona (2,37 g, 12,3 mmols), K2CO3 (5,12 g, 37,1 mmols) em MeOH (30,0 mL) foi adicionado 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,98 g, 12,3 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e the concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petró- leo/acetato de etila=50/1 a 40/1) para fornecer o composto do título (1,40 g, 47% de produção) como um óleo branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,14 - 4,01 (m, 2H), 2,69 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,25 - 2,20 (m, 2H), 1,95 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,49 (q, J = 7,2 Hz, 14,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,16 - 1,02 (m, 2H). 2-(bromometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (In- termediário AMR)
[002401] A uma solução de 2-(hidroximetil)-7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,92 mmols) (CAS#1356476-27-1) em ACN (20 mL) foram adicionados NBS (1,39 g, 7,83 mmols) e PPh3 (2,05 g, 7,83 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL), e extraída com acetato de etila (3 X 30 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo) para fornecer o composto do título (1,00 g, 80% de produ-
ção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,66 (td, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). 3-(4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário AMS) Etapa 1 - 2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil]-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002402] A um frasconete de 8 mL equipado com uma barra de agi- tação foi adicionado 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 591 umol, Intermediário HP), 2- (bromometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (245 mg, 769 umol, Intermediário AMR), bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)- 2-piridil]fenil]irídio(1+);4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina;hexafluorofosfato (6,64 mg, 5,91 umol), dicloroníquel;1,2- dimetoxietano (649ug, 2,96 umol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina (952 ug, 3,55 umol), bis(trimetilsilil)sililtrimetil-silano (147,0 mg, 591 umol, 182,47 uL) e Na2CO3 (125 mg, 1,18 mmols) em DME (6 mL). O frasconete foi selado e coletado sob nitrogênio foi adi- cionado. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W (7 cm de distância), com ventilador de resfriamento para man- ter a temperatura de reação a 25 °C durante 14 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 51% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,16 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,39 - 3,24 (m, 4H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 - 2,68 (m, 3H), 2,57 (td, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). LC-EM (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona
[002403] A uma solução de 2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]metil]-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (80 mg, 161 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (69,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 397,1 (M+H)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1] heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AMT)
Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoato de sopropoxicarbonila
[002404] A uma mistura de ácido 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoico (800 mg, 1,61 mmols, Intermediá- rio AKT) em THF (10 mL) foram adicionados TEA (653 mg, 6,46 mmols) a 0 °C. Em seguida, carbonocloridato de isopropila (494 mg, 4,04 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 0 °C du- rante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada para for- necer o líquido mãe. O líquido mãe foi usado na etapa seguinte sem outra purificação para fornecer o composto do título (939 mg, 100% de produção) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 582,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R)- 2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002405] A uma mistura de 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1] heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]benzoato de isopropoxicarbonila (939 mg, 1,61 mmols) em THF (20 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiBH4 (70,3 mg, 3,23 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (60 mL), e ex- traída com EA (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (260 mg, 33% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 - 7,14 (m, 3H), 6,96 - 6,44 (m, 1H), 5,35 - 5,05 (m, 1H), 4,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H). Etapa 3 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1] heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002406] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa -5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (180 mg, 373 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (174 mg, 411 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (80 mL), e ex- traída com DCM (2 X 60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (152 mg, 84% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,02 (m, 4H), 7,55 - 6,39 (m, 2H), 5,34 - 5,07 (m, 1H), 4,80 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,44 (m, 2H), 2,15 - 1,96 (m, 2H). 3-(Difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4-inoximetil)ciclo-hexil]pirazol (In-
termediário AMU) Etapa 1 - 4-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]butan-1-ol
[002407] A uma mistura de butano-1,4-diol (1,61 g, 17,8 mmols, CAS # 110-63-4) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (475 mg, 11,8 mmols, 60% de pureza) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, metanossulfonato de [4-[3- (difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metila (2,10 g, 5,94 mmols, Intermediário AAR) e KI (98,6 mg, 594 umol) foram adicionados à mis- tura de reação. A mistura foi agitada a 20 °C durante 24 hrs sob atmos- fera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 X 50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 2: 1) para fornecer o composto do título (850 mg, 41% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,25 - 6,98 (m, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 4,12 - 4,10 (m, 1H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,67 (m, 4H), 1,24 - 1,16 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]butanal
[002408] A uma mistura de 4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]butan-1-ol (850 mg, 2,45 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (1,56 g, 3,67 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 saturado aquoso (10 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (10 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 X 40 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (3 X 40 mL) e salmoura (3 X 40 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer o composto do título (820 mg, 97% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 346,1 (M+H)+. Etapa 3 - 3-(Difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4-inoximetil)ciclo- hexil]pirazol
[002409] A uma mistura de 4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]butanal (820 mg, 2,37 mmols) e K2CO3 (656 mg, 4,75 mmols) em MeOH (30 mL) foi adicionada 1-diazo-1- dimetoxifosforil-propan-2-ona (501 mg, 2,61 mmols, CAS# 90965-06-3) a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 20 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 27% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 4,18 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 4H), 2,08 -
1,99 (m, 2H), 1,96 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 3H), 1,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,28 - 1,14 (m, 2H). 3-[4-[5-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]pent- 1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio AMV) Etapa 1 - 3-[4-[5-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]pent-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002410] Uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1-[4-(pent-4- inoximetil)ciclo-hexil]pirazol (120 mg, 351 umol, Intermediário AMU), 3- (4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (130 mg,
386.umol, Intermediário HP), Pd(PPh3)2Cl2 (24,6 mg, 35 umol), CuI (6,70 mg, 35,1 umol), DIPEA (227 mg, 1,76 mmols) e peneiras molecu- lares de 4Åem DMSO (3 mL) foi agitada a 110 °C durante 2 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 23% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 4H), 1,23 - 1,17 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[5-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]pent-1-inil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[002411] A uma mistura de 3-[4-[5-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]pent-1-inil] -3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (50,0 mg, 83,5 umol) em um solvente misto de IPA (10 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados Fe (23,3 mg, 417 umol) e NH4Cl (22,3 mg, 417 umol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, Fe adicional (13,9 mg, 250 umol) e NH4Cl (13,4 mg, 250 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 3 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (colu- na: UniSil 3-100 C18 UItra (150*25mm*3um); fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (15,0 mg, 31% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 569,3 (M+H)+. 3-(Difluorometil)-1-[4-(4-piperidiloximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-amina (In- termediário AMW)
Etapa 1 - 4-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]piridina
[002412] A uma solução de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (500 mg, 1,82 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AAR), piridin-4-ol (172 mg, 1,82 mmols, CAS# 626-64-2) e PPh3 (714 mg, 2,72 mmols) em THF (10 mL) foi adiciona- do e DIAD (550 mg, 2,72 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agita- da a 50 °C durante 12 hrs sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com- posto do título (440 mg, 68% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,47 - 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 4,27 (m, 1H), 3,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,37 - 1,22 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 353,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-(Difluorometil)-1-[4-(4-piperidiloximetil)ciclo-hexil]pirazol-4- amina
[002413] A uma solução de 4-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]piridina (340 mg, 964 umol) em EtOH (9 mL) foi adicionado PtO2 (350 mg, 1,54 mmols) e HCl/dioxano (1 M, 0,9 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob H2
(50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celi- te e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (340 mg, 96% de produção) como um sólido rosa. LC-EM (ESI+) m/z 329,6 (M+H)+. 3-[4-[4-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]piperidina -1-carbonil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AMX)
[002414] A uma solução de ácido 1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-carboxílico (1,22 g, 401 umol, Intermediário ABK) em DMF (12 mL) foram adicionados HATU (166 mg, 438 umol) e DI- PEA (94,4 mg, 730 umol). A mistura agitada a 25 °C durante 30 minu- tos. Em seguida, 3-(difluorometil)-1-[4-(4-piperidiloximetil) ciclo- hexil]pirazol-4-amina (120 mg, 365 umol, Intermediário AMW) foi adici- onado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2,5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi adicionado H2O (0,5 mL) e concentrada em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 22% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,23 - 6,82 (m, 4H), 5,42 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,88 - 4,69 (m, 1H), 3,78 - 3,58 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,27 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,10 - 1,71 (m, 4H), 1,69 - 1,29 (m, 6H), 1,21 - 1,12 (m, 6H); LC-EM (ESI+) m/z 614,3 (M+H)+. Ácido 4-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-5-[[6-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]amino]indazol-2-il]ciclo-hexanocarboxílico (Intermediário AMY) F3C F3C
N N
O O NH H2O2, NaClO2, NaH2PO4 NH
OH OH ACN/H2O
N N N N HO O O AGL AMY
[002415] A uma solução de N-[2-(4-formilciclo-hexil)-6-(1-hidróxi-1- metil-etil)indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (200 mg, 421 umol, Intermediário AGL) e NaH2PO4 (252 mg, 2,11 mmols) em ACN (6 mL) foi adicionado H2O2 (95,5 mg, 843 umol, 81 uL, solução a 30%) gota a gota a 0 °C. Em seguida, clorito de sódio (266 mg, 2,95 mmols) em H2O (3 mL) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com ACN (20 mL) e a reação foi extinta com Na2SO3 sat. (20 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi extraída com ACN (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vá- cuo para fornecer o composto do título (200 mg, 96% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 491,1 (M+1)+. Ácido 5-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (Intermediário ALY)
Etapa 1 - 5-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002416] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (300 mg, 1,33 mmols, CAS# 1224944-77-7) e 6- oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano (216,34 mg, 1,60 mmols, HCl, CAS# 1414958-33-0) em ACN (5 mL) foi adicionado DIPEA (515 mg, 3,99 mmols, 694 uL). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 ho- ras. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,85 g, 90% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 289,1 (M+H) +. Etapa 2 - ácido 5-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002417] A uma solução de 5-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,1 g, 3,82 mmols) em um solvente misto de THF (8 mL) e H2O (8 mL) foi adicionado Li- OH.H2O (320,22 mg, 7,63 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de TFA) pa- ra fornecer o composto do título (500 mg, 40% de produção) como só- lido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,69 (m, 4H), 3,20 - 3,09 (m, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1] heptan-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ALZ)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- (6-oxa-3-azabiciclo [3,1,1]heptan-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002418] A uma mistura de ácido 5-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (450 mg, 1,73 mmols, Inter- mediário ALY), 1-metilimidazol (496 mg, 6,05 mmols, 482 uL) e hexa- fluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (582 mg, 2,07 mmols) em ACN (15 mL) foi adicionado [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (424 mg, 1,73 mmols, In- termediário TD). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (230 mg, 27% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 - 8,26 (m, 2H), 7,08 (t, J = 54 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,84 - 4,62 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,91 - 3,73 (m, 3H), 3,28 -3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,04 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,16 -
1,00 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(6-oxa- 3-azabiciclo[3,1,1] heptan-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002419] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptan- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 410 umol) em DCM (8 mL) foi adicionado DMP (208 mg, 492 umol, 152 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 48 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (80 mL) e NaHCO3 satu- rado (80 mL) a 25°C, e em seguida agitada durante 30 minutos. A mis- tura foi extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer o composto do título (199 mg, 99% de produção) como sólido ama- relo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,09(t, J = 54 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 - 4,68 (m, 2H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 4,02 - 3,78 (m, 4H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 4H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 2H). Ácido 5-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (Intermediário AMA) Etapa 1 - 5-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002420] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (500 mg, 2,22 mmols, CAS# 1224944-77-7) e DI- PEA (859 mg, 6,65 mmols, 1,16 mL) em ACN (10 mL) foi adicionado 3-
oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano (241 mg, 2,44 mmols, CAS# 286390- 20-3). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 3 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e extraída com EA (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 20 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (600 mg, 94% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 289,0 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 5-(3-Oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002421] A uma solução de 5-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (600 mg, 2,08 mmols) em uma mistura de MeOH (5 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado Li- OH•H2O (130 mg, 3,12 mmols), e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com H2O (15 mL). Em seguida, a mistura foi ajus- tada com HCl a 1N até o pH 6. A mistura foi liofilizada para fornecer o composto do título (500 mg, 92,3% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 - 4,61 (m, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 4H), 3,89 - 3,71 (m, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(3-oxa-6- azabiciclo[3,1,1] heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AMB)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- (3-oxa-6-azabiciclo [3,1,1]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002422] A uma solução de ácido 5-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan- 6-il)pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (420 mg, 1,61 mmols, In- termediário AMA) em ACN (10 mL) foi adicionado 1-metilimidazol (463 mg, 5,65 mmols, 450 uL) e hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (543 mg, 1,94 mmols), a mis- tura foi agitada a 20 °C durante 30 min. Em seguida, [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il] ciclo-hexil]metanol (395 mg, 1,61 mmols, In- termediário TD) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agita- da a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de con- dição FA) para fornecer o composto do título (280 mg, 35,6% de pro- dução) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 488,1(M+1)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(3-oxa- 6-azabiciclo[3,1,1] heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002423] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-
(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(3-oxa-6- azabiciclo[3,1,1]heptan- 6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (90,0 mg, 184 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado DMP (93,9 mg, 221 umol), e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 3 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (10 mL) e extraída com DCM (2 X 30mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e sal- moura (2 X 20 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (70,0 mg, 78,1% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,22 - 6,95 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 - 4,59 (m, 2H), 4,34 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 4,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 5H), 1,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 486,2 (M+1)+. N-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário ANT) Etapa 1 - N-[[4-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[002424] A uma solução de [4-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metilmetanossulfonato (800 mg, 2,43mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ANL) em DMF (15 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (674 mg,
3,64 mmols). A mistura de reação foi agitada a 8 0°C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (100 mL), em seguida extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica foi lavada com sal- moura (100 mL), concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (0,500 g, 54% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,78 (d, J = 12 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - N-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002425] A uma solução de N-[[4-[(1, 3-dioxoisoindolin-2- il)metil]fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (500 mg, 1,31 mmols) em EtOH (30 mL) foi adicionado NH2NH2 (358 mg, 10,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 10 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com DCM (50 mL), agitada e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (310 mg, 94% de produção) como óleo amarelo. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilaminometil) fe- nil]metilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário ANU)
Etapa 1 - N-[[4-[[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino] metil] fenil] metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002426] A uma solução de N-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (200 mg, 798 umol, Intermediário ANT) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (243 mg, 879 umol, Intermediário R) em DMSO (2 mL) foram adicionados DIPEA (413 mg, 3,20mmols, 557 uL). A mistura de reação foi agitada a 125 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (220 mg, 54% de produção) como um sóli- do verde. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 5,6, 12 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,96 - 2,66 (m, 6H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilaminometil) fe- nil]metilamino]isoindolina-1,3- diona
[002427] A uma solução de N-[[4-[[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1, 3- dioxo-isoindolin-4-ilamino]metil] fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-
butila (270 mg, 533 umol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (230 mg, 97% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 407,2 (M+H)+. 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[[metil-[2- (metilamino)etil]amino]metil]fenil] metilamino]isoindolina-1,3-diona (In- termediário ANV) Etapa 1 - N-[2-[[4-[[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1, 3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] fenil]metil-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[002428] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[4- (metilaminometil)fenil]metilamino]isoindolina- 1,3-diona (230 mg, 519,31 umol, HCl, Intermediário ANU) e N-metil-N-(2- oxoetil)carbamato de terc-butila (179 mg, 1,04 mmols, Intermediário AIC) em um solvente misto de THF (4 mL) e DMF (1 mL) foram adicio- nados TEA (52,5 mg, 519 umol, 72,3 uL), HOAc (62,4 mg, 1,04mmols, 59,4 uL). Trinta minutos depois, NaBH(OAc)3 (165 mg, 779 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 ml) e concen- trada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa
(0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (270 mg, 49% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 564,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[[metil-[2- (metilamino)etil]amino]metil]fenil] metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002429] A uma solução de N-[2-[[4-[[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidil)-1, 3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] metil] fenil]metil-metil-amino]etil]-N-metil- carbamato de terc-butila (200 mg, 354,83 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,5 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 90% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 464,3 (M+H)+. N-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]etil]carbamato de terc-butila (Intermediário ANW) Etapa 1 - N-[2-[4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]fenil]etil]carbamato de terc-butila
[002430] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foi adicionado 2-[2-(4-bromofenil)etil]isoindolina-1,3-diona (1,30 g, 3,94 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AOO), N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 5,12 mmols), bis[3,5- difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]fenil]irídio(1+);4-terc-butil-2-(4-terc- butil-2-piridil)piridina;hexafluorofosfato (44,1 mg, 39,3 umol), dicloroní- quel;1,2-dimetoxietano (4,33 mg, 19,6 umol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-
2-piridil)piridina (6,34 mg, 23,6 umol), bis(trimetilsilil)silil-trimetil-silano (979 mg, 3,94 mmols) e Na2CO3 (834 mg, 7,87 mmols) em DME (24 mL). O frasconete foi selado e coletado sob nitrogênio foi adicionado. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W (7 cm de distância), com ventilador de resfriamento para manter a temperatura de reação a 25 °C durante 14 hrs. Na conclusão, a mistu- ra foi purificada por fase reversa (condição FA) para fornecer o com- posto do título (600 mg, 50 % de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,73 (m, 4H), 7,09 - 7,06 (m, 4H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 3,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,86 ( t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]etil]carbamato de terc-butila
[002431] A uma solução de N-[2-[4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etil]fenil]etil]carbamato de terc-butila (300 mg, 760 umol) em EtOH (10 mL) foi adicionado N2H4.H2O (2,06 g, 34,9 mmols, 85% de solu- ção). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo e lavada com DCM (3 X 50 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 90% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 265,0 (M+ 1)+. 4-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona (Intermediário ANX)
Etapa 1 - N-[2-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil] fenil]etil]carbamato de terc-butila
[002432] A uma solução de N-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]etil]carbamato de terc-butila (280 mg, 1,06 mmols, Intermediário ANW) e 2-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (292 mg, 1,06 mmols, Inter- mediário R) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (410 mg, 3,18 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 hrs. Na conclusão, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 54% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,22 - 10,91 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 2H), 3,11 (br d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 4H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002433] A uma solução de N-[2-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] etil]fenil]etil]carbamato de terc-butila (100 mg, 192 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 48,0 uL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mis- tura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 421,1 (M+1)+. 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-morfolin-2-il]metilamino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário ALB) Etapa 1 - (2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002434] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (210 mg, 762 umol, Intermediário R) e (2S)-2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (150 mg, 693 umol, CAS# 879403-42-6) em DMSO (2,00 mL) foi adicionado DIPEA (448 mg, 3,47 mmols). A mistura foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL), e em se- guida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 30% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 4,12 - 3,81 (m, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,47 - 3,27 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,89 -
2,68 (m, 4H), 2,22 - 2,05 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-morfolin-2- il]metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002435] A uma solução de (2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]metil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 211 umol) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (100 mg, 97% de produção, TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 373,5 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-4-[3-(metilamino)propil]morfolin-2- il]metilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALC) Etapa 1 - N-[3-[(2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] morfolin-4-il]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002436] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-morfolin- 2-il]metilamino]isoindolina-1,3-diona (100 mg, 205 umol, sal de TFA, Intermediário ALB) em um solvente misto de DMF (1,00 mL) e THF (1,00 mL) foi adicionado TEA (20,8 mg, 205 umol), a mistura foi agita- da a 20 °C durante 10 minutos. Em seguida, HOAc (24,7 mg, 411 umol) e N-metil-N-(3-oxopropil)carbamato de terc-butila (40,0 mg, 213 umol, Intermediário ZG) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Após o que, NaBH(OAc)3 (52,3 mg, 246 umol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (60,0 mg, 53 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,88 (m, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,49 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-4-[3- (metilamino)propil]morfolin-2-il]metilamino] isoindolina-1,3-diona
[002437] A uma solução de N-[3-[(2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino] metil]morfolin-4-il]propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (90,0 mg, 165 umol) em DCM (1,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,00 mL).A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (79,0 mg, 99% de produ- ção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 444,2 (M+H)+. 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butila (Intermediário ANY) Legenda: tolueno
[002438] A uma mistura de 1,1-diterc-butóxi-N,N-dimetil-metanamina (11,6 g, 57,3 mmols, de CAS# 36805-97-7) em tolueno (20 mL) foi adi-
cionado ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (3,00 g, 19,1 mmols, de CAS# 5334-40-7). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de pe- tróleo/acetato de etila = 10:1) para fornecer o composto do título (2,60 g, 63% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 1,62 (s, 9H). 4-amino-2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-3-carboxilato de terc-butila (Intermediário ANZ) Etapa 1 - 1-(4-metoxicarbonilciclo-hexil)-4-nitro-pirazole-3-carboxilato de terc-butila
[002439] A uma mistura de 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de metila (3,32 g, 14,0 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de In- termediário QS) e 4-nitro-1H-pirazole-3-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,38 mmols, Intermediário ANY) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (3,89 g, 28,1 mmols) e 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecane (248 mg, 938 umol, de CAS# 17455-13-9). A mistura de reação foi agi- tada a 80 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida na água gelada (200 mL), e extraída com EA (2 X 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 100 mL),
secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na (éter de petróleo/acetato de etila=2:1) para fornecer o composto do título (1,80 g, 54% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,66 - 1,63 (m, 1H), 1,63 (s, 9H). Etapa 2 - 4-amino-1-(4-metoxicarbonilciclo-hexil)pirazole-3-carboxilato de terc-butila
[002440] A uma mistura de 1-(4-metoxicarbonilciclo-hexil)-4-nitro- pirazol-3-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 2,83 mmols) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (905 mg, 98% de produção) como um sólido mar- rom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,78 - 4,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,51 - 1,39 (m, 2H). Etapa 3 - 4-amino-2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-3-carboxilato de terc-butila
[002441] A uma mistura de 4-amino-2-(4-metoxicarbonilciclo- hexil)pirazol-3-carboxilato de terc-butila (650 mg, 2,01 mmols) em THF (20 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionado LiBH4 (87,5 mg, 4,02 mmols) a 0 °C, a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (60 mL), e extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 60 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (458 mg, 77% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02 (s, 1H),
4,85 (s, 2H), 4,77 - 4,66 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,42 - 1,32 (m, 1H), 1,10 - 0,94 (m, 2H). 3-(9-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)propanal (Inter- mediário ANA)
O N O N
HN HN O O Br HO O
N N Pd2(dba)3, DIPEA, t-Bu3P
XY ANA
[002442] Uma mistura de 3-(4-bromopirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina- 2,6-diona (450 mg, 1,26 mmols, Intermediário XY), prop-2-en-1-ol (145 mg, 2,51 mmols, 170 uL), t-Bu3P (762 mg, 376 umol, 884 uL, 10 % em peso), DIPEA (487 mg, 3,77 mmols, 656 uL) e Pd2(dba)3 (115 mg, 125 umol) em dioxano (8 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o óleo cinza. O óleo cinza foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EA = 3/1 a 1/1 a EA/DCM=20/1) para fornecer o composto do título (310 mg, 55% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,14 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,15 - 5,93 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 3,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H). LC-EM (ESI+) m/z 336,1 (M+H)+. 2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido [2,3-b]indol-4-il) propil)-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (Intermediário ANB)
Etapa 1 - 2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido [2,3-b]indol-4- il)propil)- 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002443] A uma solução de 3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-4-il]propanal (280 mg, 584 umol, Intermediário ANA) em THF (36 mL) foi adicionado e AcOH (70,2 mg, 1,17 mmols, 66,8 uL) e 2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (158 mg, 701 umol). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Após o que, NaBH(OAc)3 (148 mg, 701 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com adição de água (20 mL) e extraída com EA (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O só- lido amarelo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EA a THF) para fornecer o composto do título (208 mg, 55% de produção) como sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,61 (ddd, J = 6,4, 4,0, 2,4 Hz, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 3H), 3,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 4H), 1,65 - 1,59 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). LC-EM
(ESI+) m/z 546,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido [2,3-b]indol-4-il) propil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002444] A uma solução de 2-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil) pirido[2,3- b]indol-4-il]propil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (200 mg, 366 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (170 mg, cru) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 446,3 (M+H)+. 3-[1-(2, 6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propanal (Intermediário ANC)
[002445] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (2,00 g, 5,91 mmols, Intermediário HP) e prop- 2-en-1-ol (687 mg, 11,8 mmols, 804 uL) em dioxano (20 mL) foram adicionados DIPEA (1,53 g, 11,8 mmols, 2,06 mL) e Pd(dba)2 (340 mg, 591 umol). A mistura de reação foi desgaseificada com atmosfera de N2. Em seguida, P(t-Bu)3 (3,59 g, 1,77 mmols,4,16 mL, 10 % em peso) foi adicionado sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 1 hora sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do títu- lo (1,20 g, 64% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 316,2 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,3,3a,4,6,6a-Hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-il)propil]-3- metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AND)
Etapa 1 - 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil]- 1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrole-5-carboxilato de terc-butila
[002446] A uma solução de 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propanal (89,1 mg, 282 umol, Intermediário ANC) e 2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-carboxilato de terc- butila (50,0 mg, 235 umol, CAS# 141449-85-6) em um solvente misto de THF (2 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionados TEA (23,8 mg, 235 umol, 32,8 uL), HOAc (28,3 mg, 471 umol, 26,9 uL) e agitados durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (74,9 mg, 353 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (45,0 mg, 67 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 - 11,0(m, 1H), 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 3,56 - 3,52 (m, 6H), 3,11 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 2,96 - 2,89 (m, 3H), 2,77 - 2,60 (m, 7H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 512,3 (M+H)+. Etapa 2- 3-[4-[3-(2,3,3a,4,6,6a-Hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-
il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[002447] A uma solução de 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil] -1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrole-5-carboxilato de terc-butila (40,0 mg, 60,1 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl (4 M, 10,0 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (24,0 mg, 89% de produ- ção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 412,3 (M+H)+. 2-ciano-5-prop-2-inóxi-pentanoato de terc-butila (Intermediário ANE) Etapa 1 - 1-Bromo-3-prop-2-inóxi-propano
[002448] Uma mistura de 3-bromopropan-1-ol (25,0 g, 179 mmols, CAS# 627-18-9), TBAI (6,65 g, 18,0 mmols), KI (2,99 g, 18,0 mmols), KOH (10,1 g, 180 mmols) e 3-bromoprop-1-ina (32,1 g, 215 mmols, CAS# 106-96-7) em THF (300 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 ho- ras. Na conclusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com EA (100 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (12,0 g, 37% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 2H). Etapa 2 - 2-ciano-5-prop-2-inóxi-pentanoato de terc-butila
[002449] Uma mistura de 1-bromo-3-prop-2-inóxi-propano (7,00 g, 39,5 mmols), 2-cianoacetato de terc-butila (6,14 g, 43,4 mmols, CAS# 1116-98-9) e K2CO3 (11,0 g, 79,5 mmols) em DMF (70 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em 1,0 M aq.HCl (200 mL), diluída com água (100 mL), em seguida extraída com uma solução mista de PE: EA = 3: 1 (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (6,60 g, 70% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,15 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 1H), 2,44 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). 2-(4-formilciclo-hexil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol-3-carboxilato de terc-butila (Intermediário AOA) Etapa 1 - 2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-4-[[5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-3-carboxilato de terc-butila
[002450] A uma mistura de 5-[(1R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico ácido (286 mg, 1,10 mmols, Intermediário AEH), 4-amino-2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil] pirazol-3-
carboxilato de terc-butila (250 mg, 846 umol, Intermediário ANZ) em ACN (15 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de [cloro (dimetilamino) metileno] -dimetil-amônio (308 mg, 1,10 mmols). Em seguida, 1- metilimidazol (243 mg, 2,96 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi filtrada, a massa filtrante foi coletada. O sólido foi purificado por fa- se reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (210 mg, 46% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 - 10,20 (m, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,30 (m, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 6,90 - 5,95 (m, 2H), 5,12 - 4,60 (m, 3H), 3,88 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 3H), 1,95 - 1,73 (m, 5H), 1,61 (s, 9H), 1,67 - 1,64 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(4-formilciclo-hexil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-3-carboxilato de terc-butila
[002451] A uma mistura de 2-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-4-[[5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1] heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carbonil]amino]pirazol-3-carboxilato de terc-butila (200 mg, 372 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMP (173 mg, 409 umol). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi vertida em água (80 mL), e extraída com DCM (2 X 60 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (185 mg, 92% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 - 10,20 (m, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,31 (m, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 6,90 - 5,72 (m, 2H), 5,14 - 4,62 (m, 3H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 6H), 1,95 - 1,81 (m, 4H), 1,60 (s, 9H), 1,39 - 1,29 (m, 2H).
2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[(2S)-2-(metilaminometil)morfolin-4- il]propilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário AME) Etapa 1 - N-[[(2R)-4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propil] morfolin-2-il]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002452] A uma mistura de 3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]propanal (70,0 mg, 212 umol, Intermediário AHC) em THF (5 mL) foi adicionado TEA (21,5 mg, 212 umol, 29,5 uL) e agi- tada a 25 °C durante 12 min. Em seguida, N-metil-N-[[(2R)-morfolin-2- il]metil]carbamato de terc-butila (48,9 mg, 212,57 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-5 de Intermediário WP) e HOAc (12,7 mg, 212 umol, 12,1 uL) foi adicionado à mistura e agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Finalmente NaBH(OAc)3 (67,5 mg, 318 umol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 ho- ras. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (55,0 mg, 47% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 2,69 - 2,66 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,39 -
2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,74 - 1,71 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[3-[(2S)-2- (metilaminometil)morfolin-4-il]propilamino] isoindolina-1,3-diona
[002453] A uma mistura de N-[[(2R)-4-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino] propil]morfolin-2-il]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (50,0 mg, 91,9 umol) em DCM (1 mL) foi adi- cionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (51,0 mg, 99% de produção, TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 444,3 (M+H)+. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(((1s,4s)-4-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALG) & 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-(((1r,4r)-4-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALH)
[002454] A uma solução de N-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (240 mg, 495 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AIO) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 7,20 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por prep-HPLC duas vezes (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 0%-30%, 10 min) para fornecer os compostos do título 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(((1s,4s)-4-
(metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (45,0 mg, 23% de produção) como sólido amarelo e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(((1r,4r)- 4-(metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 52% de produção) como sólido amarelo. Caracterização de 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-(((1s,4s)-4-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona: 1H RMN (400MHz, D2O) δ 8,37 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 5,13 - 5,00 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,89 - 2,74 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 4H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 2H). Caracterização de 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-(((1r,4r)-4-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona: 1H RMN (400MHz, D2O) δ 8,37 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,88 - 2,70 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,61 - 2,43 (m, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 5H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,40 - 1,26 (m, 2H). N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]carbamato de terc-butila (Intermediário AOO) Etapa 1 - 2-[2-(4-Bromofenil)etil]isoindolina-1,3-diona
[002455] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)etanamina (2,00 g, 10,0 mmols, CAS# 73918-56-6) e isobenzofuran-1,3-diona (1,63 g, 11,0 mmols) em HOAc (20 mL) foi agitada a 120 °C durante 16 horas. Na conclusão, após resfriar para 15 °C, a mistura foi diluída com água (200 mL) e a mistura foi filtrada. A massa foi coletada e secada para fornecer o composto do título (3,00 g, 90% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,80 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2 - 4-[2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)etil]benzonitrila
[002456] Uma mistura de 2-[2-(4-bromofenil)etil]isoindolina-1,3-diona (1,50 g, 4,54 mmols), Zn(CN)2 (1,17 g, 9,96 mmols), Pd2(dba)3 (458 mg, 500 umol) e DPPF (554 mg, 999 umol) em DMF (30 mL) foi agita- da a 100 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 15 °C, diluída com água (150 mL), e extraída com EA (3 X 80 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,20 g, 95% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,82 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 3 - 2-[2-[4-(Aminometil)fenil]etil]isoindolina-1,3-diona
[002457] Uma mistura de 4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]benzonitrila (950 mg, 3,44 mmols), HCl (2,0 M, 5,2 mL) e Níquel de Raney (300 mg, 3,50 mmols) em MeOH (20 mL) e THF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob H2 (45 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com MeOH (20 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (1,08 g, 99% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 264,1 (M-NH2)+.
Etapa 4 - N-[[4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]fenil]metil]carbamato de terc-butila
[002458] Uma mistura de 2-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]isoindolina-1,3- diona (1,03 g, 3,25 mmols, sal de HCl), Boc2O (1,08 g, 4,95 mmols) e NaHCO3 (832 mg, 9,90 mmols) em MeOH (15 mL) e H2O (5 mL) foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi diluído com EA (50 mL), lavado com salmoura (10 mL), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (570 mg, 46% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,77 (m, 4H), 7,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 4H), 4,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 5 - N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]carbamato de terc-butila
[002459] Uma mistura de N-[[4-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etil]fenil]metil]carbamato de terc-butila (570 mg, 1,50 mmols) e NH2NH2.H2O (570 mg, 11,3 mmols) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para 15 °C e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (370 mg, 98% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,79 - 2,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Ácido 2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]acético (Intermediário AOR) Etapa 1 - 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-
il]amino]acetato de terc-butila
[002460] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (350 mg, 1,27 mmols, Intermediário R) e 2- aminoacetato de terc-butila (216 mg, 1,65 mmols, CAS# 6456-74-2) em DMSO (10 mL) foi adicionado DIPEA (327 mg, 2,53 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vá- cuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (360 mg, 73% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]acético
[002461] A uma solução de 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]acetato de terc-butila (160 mg, 413 umol ) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 98% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 332,0 (M+H)+. 4-[[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-2-oxo-etil]amino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil) isoindolina-1,3-diona (Intermediário AOS)
Etapa 1 - 2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]acetil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002462] A uma solução de 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (102 mg, 452 umol, CAS# 896464-16-7) em DMF (8 mL) foram adicionados DIPEA (117 mg, 905 umol) a 25 °C e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Em seguida, ácido 2-[[2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]acético (150 mg, 452 umol, Intermediário AOR) e HATU (206 mg, 543 umol) foram adicionados à mistura a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (150 mg, 61% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 3,6, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 4,13 - 3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 6H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 4H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,41 (d, J = 15,6 Hz, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 540,2 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-2-oxo-etil]amino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil) isoindolina-1,3-diona
[002463] A uma solução de 2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]acetil]- 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 92,6 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,00 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (44,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 440,1 (M+H)+. N-[3-(3-aminociclobutóxi)propil]-N-metil-carbamato de benzila (Inter- mediário AOY) OMe OH O O OMe LAH O OH BocHN BocHN O THF BocHN KOH, THF
H O OMs O N MsCl, TEA MeNH2/EtOH DCM BocHN BocHN EtOH Cbz Cbz CbzCl, K2CO3 HCl/dioxane O N
O N THF, H2O DCM H2N BocHN
AOY Etapa 1 - 3-[3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propanoato de me- tila
[002464] A uma solução de N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc- butila (2,50 g, 13,3 mmols, CAS# 389890-42-0) e prop-2-enoato d me- tila (2,30 g, 26,7 mmols, CAS# 96-33-3) em THF (25 mL) foi adiciona- do KOH (74,9 mg, 1,34 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com EA (3 X 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 8: 1) para fornecer o com- posto do título (1,80 g, 49% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,81 - 4,59 (m, 1H), 4,26 - 4,03 (m, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(3-hidroxipropóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[002465] A uma solução de 3-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propanoato de metila (1,80 g, 6,59 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LAH (274 mg, 7,24 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta por água (0,25mL), adicionado NaOH a 15% (0,3 mL), água (0,8 mL), diluída com EA (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 92.% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,70 (s, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,24 -2,14 (m, 2H)，1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 3 - metanossulfonato de 3-[3-(Terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propila
[002466] A uma solução de N-[3-(3- hidroxipropóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,50 g, 6,11 mmols) e TEA (928 mg, 9,17 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (840 mg, 7,34 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,90 g, cru) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,79 - 4,66 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,51 - 2,26 (m, 4H), 2,00 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 4 - N-[3-[3-(metilamino)propóxi]ciclobutil]carbamato de terc- butila
[002467] Uma mistura de metanossulfonato de 3-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propila (1,90 g, 5,87 mmols) e MeNH2/EtOH (5,87 mmols, 10 mL, solução a 30%) foi agitada a 70 °C durante 12 hrs em um tubo selado (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 g, cru) como óleo amarelo e usado para a etapa seguinte direta- mente. LC-EM (ESI+) m/z 259,0 (M+H)+. Etapa 5 - N-[3-[3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propil]-N-metil- carbamato de benzila
[002468] A uma solução de N-[3-[3- (metilamino)propóxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,80 g, 6,97 mmols) e K2CO3 (1,93 g, 13,9 mmols) em um solvente misto de THF (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado CbzCl (1,78 g, 10,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (2 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 5:1) para fornecer o composto do título (1,30 g, 41% de produ- ção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,79 - 4,58(m, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,42 - 3,21 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 6 - N-[3-(3-aminociclobutóxi)propil]-N-metil-carbamato de benzila
[002469] A uma solução de N-[3-[3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutóxi]propil]-N-metil-carbamato de benzila (1,60 g, 4,08 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 15 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (1,30 g, 96% de produção, sal de HCl) como semissólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 293,2 (M+H)+. 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[3-[3-(metilamino)propóxi]ciclobutil]amino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário AOQ)
O
F O N Cbz
O O N
HN Cbz R
O N O N O H
N DIEA, DMSO O H2N
O AOY NH
O HBr
H O N
O N HBr/HOAc H
N O DCM O NH O
AOQ Etapa 1 - N-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]ciclobutóxi] propil]-N-metil-carbamato de benzila
[002470] A uma solução de N-[3-(3-aminociclobutóxi)propil]-N-metil- carbamato de benzila (1,30 g, 3,95 mmols, sal de HCl, Intermediário AOY) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (928 mg, 3,36 mmols, Intermediário R) em DMSO (15 mL) foram adicionados DIPEA (2,55 g, 19,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 70 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (810 mg, 37% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,64 (m, 1H), 6,36 - 6,22 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,99 - 4,87 (m,
1H), 4,24 - 4,05 (m, 2H), 3,47 - 3,28 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,84 - 2,70 (m, 2H), 2,57 - 2,35 (m, 2H), 2,28 - 2,09 (m, 3H), 1,90-1,74 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[3-[3- (metilamino)propóxi]ciclobutil]amino]isoindolina- 1,3-diona
[002471] A uma solução de N-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] ciclobutóxi]propil]-N-metil-carbamato de benzila (0,80 g, 1,46 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HBr/AcOH (1,46 mmols, 10 mL, solução a 30%). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi secada por nitrogênio. O resíduo foi diluído com ACN/H2O = 1/1 (100 mL) e liofilizada para fornecer o composto do título (722 mg, 99% de produção, sal de HBr) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,60 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 - 6,25 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,80 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 4H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 2H). N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermediário AOZ) Etapa 1 - N4-metilciclo-hexano-1,4-diamina
[002472] A uma solução de N-(4-aminociclo-hexil)carbamato de terc-
butila (15,0 g, 70,0 mmols, CAS# 177906-48-8) em THF (100 mL) foi adicionado LiAlH4 (13,3 g, 350 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada para 20 °C, em seguida ela foi extinta com H2O (80 mL), filtrada e a massa fil- trante foi lavada com EA (3 X 150 mL). a orgânica combinada foi seca- da sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,90 g, 100% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 3H), 2,13 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 4H), 1,06 - 0,87 (m, 4H). Etapa 2 - 4 -(Benzilidenoamino)-N-metil-ciclo-hexanamina
[002473] Uma solução de N4-metilciclo-hexano-1,4-diamina (3,20 g, 20,0 mmols) e benzaldeído (2,20 g, 21,0 mmols) em tolueno (50 mL) foi agitada a 120 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,00 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 3,17 (br s, 1H), 2,30 (s, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1,16 - 1,05 (m, 2H). Etapa 3 - N-[4-[(E)-benzilidenoamino]ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002474] A uma solução de 4-[(E)-benzilidenoamino]-N-metil-ciclo- hexanamina (4,00 g, 18,5 mmols) em tolueno (60 mL) foi adicionado (Boc)2O (4,80 g, 22,2 mmols, 5,1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, o solvente orgânico foi removido sob vácuo para fornecer o composto do título (5,00 g, 90% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 4,02 - 3,71 (m, 1H), 3,24 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,62 (m, 6H), 1,46 (s, 9H). Etapa 4 - N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila
[002475] Uma solução de KHSO4 (7,5 g, 55,3 mmols) em H2O (56 mL) foi adicionada à N-[4-[(E)-benzilidenoamino]ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila (5 g, 15,8 mmols), e a reação foi agitada a 25 °C durante 3 h. Na conclusão, a reação foi extraída com MTBE (3 X 50 mL) e a fase aquosa foi basificada com NaOH (6 N) para pH=11, em seguida ela foi extraída com DCM (5 X 50 mL). A fase orgânica foi se- cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título (3,00 g, 90% de produção) como óleo incolor. LC- EM (ESI+) m/z 229,7 (M+H)+. 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo-hexil]amino]isoindolina- 1,3- diona (Intermediário AOV) Etapa 1 - N-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]ciclo-hexil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[002476] A uma solução de N-(4-aminociclo-hexil)-N-metil-carbamato de terc-butila (3,00 g, 13,1 mmols, Intermediário AOZ) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (3,60 g, 13,1 mmols, Intermedi- ário R) em DMSO (30 mL) foram adicionados DIPEA (3,40 g, 26,3 mmols, 4,6 mL). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 hora. Na conclusão, o produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (3,40 g, 48% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 485,5 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(metilamino)ciclo- hexil]amino]isoindolina-1,3-diona
[002477] A uma solução de N-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (0,60 g, 1,2 mmols) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (6,20 g, 54,0 mmols, 4 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 100% de produção, TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 384,9 (M+H)+. 4-[5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]pirimidin-2-il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário AOT) Etapa 1 - 2-Cloro-5-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]pirimidina
[002478] A uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (5,00 g, 30,6 mmols, CAS# 1003845-06-4) e ácido (2-cloropirimidin-5- il)borônico (6,31 g, 39,8 mmols, CAS# 1003845-06-4) em DCM (80 mL) foram adicionados Cu(OAc)2 (1,11 g, 6,13 mmols) e piridina (7,28 g, 91,9 mmols, 7,42 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 12 horas sob O2 (15 Psi) atmosphere. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta comNH4.H2O (0,05 mL) e concentrada em vácuo. A mistura de reação foi filtrada e diluída com água (80 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (170 mg, 2% de produção) como sólido amarelo claro. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 7,47 (t, J = 52,4 Hz, 1H). Etapa 2 - 4-[5-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]pirimidin-2- il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[002479] A uma mistura de 2-cloro-5-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol- 1-il]pirimidina (180 mg, 653 umol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (182 mg, 979 umol, CAS# 143238-38-4) em dioxano (3 mL) fo- ram adicionados XPhos (155 mg, 326 umol), Cs2CO3 (808 mg, 2,48 mmols) e Pd2(dba)3 (83,7 mg, 91,4 umol). A mistura de reação foi agi- tada a 95 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (180 mg, 64% de produção) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 3H), 3,84 - 3,78 (m, 4H), 3,46 - 3,40 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 326,2 (M+H-100) +. Etapa 3 - 4-[5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]pirimidin-2- il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[002480] A uma mistura de 4-[5-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]pirimidin-2-il]piperazina -1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 423 umol) em MeOH (3 mL) foram adicionados Pd/C (150 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob H2 (15 Psi) atmosphere. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (130 mg, 77% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,14 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,44 - 3,39 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 418,2 (M+Na)+. N-[3-(difluorometil)-1-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)pirazol-4-il]-5- morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AOU)
Etapa 1 - 4-[5-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carbonil) amino]pirazol-1-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002481] A uma mistura de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico ácido (50,2 mg, 202 umol, Intermediário ABB), 1- metilimidazol (58,1 mg, 708 umol, 56,4 uL) e [clo- ro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio hexafluorofosfato de (73,8 mg, 263 umol) em ACN (1 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado 4-[5-[4- amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 202 umol, Intermediário AOT). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 72 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (20,0 mg, 15% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 626,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)pirazol-4- il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002482] A uma mistura de 4-[5-[3-(difluorometil)-4-[(5-
morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1- il]pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20,0 mg, 31,9 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2,31 g, 20,2 mmols, 1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (20,0 mg, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[3-(metilamino)ciclobutil]amino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AOW) Etapa 1 - N-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]ciclobutil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[002483] A uma solução de N-(3-aminociclobutil)-N-metil-carbamato de terc-butila (250 mg, 1,25 mmols, CAS# 1392803-14-3) e 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (362 mg, 1,31 mmols, Intermediário R) em DMSO (12 mL) foram adicionados DIPEA (322 mg, 2,50 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C du- rante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (500 mg, 87% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,77 - 4,52 (m, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 457,0 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[3- (metilamino)ciclobutil]amino]isoindolina-1,3-diona
[002484] A uma solução de N-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila (80,0 mg, 175 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (68 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 357,2 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-4-[4-(4-piperidil)butil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário ALL)
Etapa 1 - 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]but-3- inil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002485] Uma mistura de 4-but-3-inilpiperidina-1-carboxilato de terc- butila (526 mg, 2,22 mmols, Intermediário AMQ), 3-(4-bromo-3-metil-2- oxobenzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Inter- mediário HP), Pd(PPh3)2Cl2 (207 mg, 295 umol), CuI (56,3 mg, 295 umol), DIEA (955 mg, 7,39 mmols) e peneiras moleculares de 4Å (500 mg) em DMSO (6,00 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (330 mg, 45% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,77
- 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,66 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,08 - 0,94 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]butil]piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[002486] A uma solução de 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol -4-il]but-3-inil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 465 umol) em THF (10,0 mL) foram adicionados Pd(OH)2/C (100 mg, 20% em peso) e Pd/C (100 mg, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 gas 3 times. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi.) a 20 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (230 mg, 99% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 6,98 - 6,82 (m, 3H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,96 - 2,82 (m, 3H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 4H), 1,40 - 1,34 (m, 12H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 0,99 - 088 (m, 2H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[4-(4-piperidil)butil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002487] A uma solução de 4-[4-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]butil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 461 umol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 99% de produção, HCl) como um sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 399,3 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)-3-oxo-propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ALM)
Etapa 1 - 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propanoil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002488] A uma solução de ácido 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il] propanoico (80,0 mg, 241 umol, Intermediário AKM) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (156 mg, 1,21 mmols, 210 uL), e HATU (110 mg, 289 umol), em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 15 min. Em seguida, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (54,6 mg, 241 umol, CAS# 236406-55-6) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C duran- te 1 hrs. Na conclusão, a mistura de reação extinta por adição de H2O (0,5 mL), em seguida a mistura foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 76,7% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 540,1(M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)-3-oxo-propil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002489] A uma solução de 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propanoil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (100 mg, 185 umol,) em DCM (5 mL) foi adi- cionado TFA (3,08 g, 27,0 mmols, 2 mL), e a mistura de reação foi agi- tada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 97,5%
de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 3H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,48 - 3,24 (m, 4H), 3,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,81 - 1,52 (m, 4H). Ácido 2-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]acético (Intermediário ALN) Etapa 1 - 3-(4-Allil-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002490] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HP) e alil(tributil)estanano (1,18 g, 3,55 mmols) no ACN (40 mL) e DMF (4 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (208 mg, 296 umol) e LiCl (251 mg, 5,91 mmols) a 20 °C sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas. Na conclusão, a reação foi extinta por aq.KF (1 M, 20 mL). A mistura foi concentrada em vácuo e extraída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA, 0,1%) para fornecer sólido amarelo (400 mg, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 - 6,01 (m, 1H), 5,27 - 5,12 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 1,6, 17,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,89 - 2,70 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 300,0 (M+H)+.
Etapa 2 - ácido 2-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]acético
[002491] A uma solução de 3-(4-alil-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il) piperidina-2,6-diona (200 mg, 668 umol) no ACN (4 mL) e CCl4 (4 mL) foi adicionada a solução de NaIO4 (429 mg, 2,00 mmols) e RuCl3.H2O (15,1 mg, 66,8 umol) em H2O (8 mL). A mistura foi agitada a 20 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com ACN (20 mL) e filtrado. O filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 94% de pro- dução) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 318,0 (M+H)+. 3-[4-[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ALO) Etapa 1 - 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]acetil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002492] A uma solução de ácido 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]acético (50 mg, 158 umol, Intermediário ALN) e 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (35,7 mg, 158 umol, CAS# 896464-16-7) no DMF (1 mL) foram adicionados HATU (71,9 mg, 189 umol) e DIPEA (40,7 mg, 315 umol). A mistura foi agita- da a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA, 0,1%) para fornecer o composto do título (20,0 mg, 24% de produção)
como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 470,3 (M-45)+, 426,3 (M-100+1)+. Etapa 2 - 3-[4-[2-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002493] A uma solução de 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]acetil] -2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (20,0 mg, 38,1 umol) no DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (16,0 mg, 99% de produção) como sólido cin- za. 7-prop-2-inil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (Intermediário ALP)
[002494] A uma solução de 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (200 mg, 884 umol, CAS# 236406-55-6) e 3-bromoprop- 1-ina (158 mg, 1,06 mmols) no THF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (244 mg, 1,77 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a reação foi filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL) e lavado com água (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer óleo incolor (200 mg, 86% de produção). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,62 (s, 4H), 3,28 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,24 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,79 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,45 (s,
9H). 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona (Intermediário ALQ) Etapa 1 - 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inil]- 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002495] A uma solução de 7-prop-2-inil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano- 2-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,13 mmols, Intermediário ALP) e 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (384 mg, 1,13 mmols, Intermediário HP) no DMF (6 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (79,7 mg, 113 umol), Cs2CO3 (1,48 g, 4,54 mmols) e CuI (21,6 mg, 113 umol) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi filtrada e purificada por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 76% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (br s, 1H), 7,16 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,74 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 5,6, 12,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 4H),
3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 4H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,90 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 1,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 522,4 (M+H)+. Etapa 2 - 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil]-2,7 -diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002496] A uma solução de 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (150 mg, 288 umol) no THF (3 mL) foram adi- cionados Pd/C (50 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (50 mg, 10 % em peso). A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 99% de produ- ção) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 526,4 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[002497] Uma solução de 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propil] -2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (150 mg, 285 umol) no HCl/dioxano (1 mL) foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 99% de produção) como sólido marrom. LC-EM (ESI+) m/z 426,4 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ALR)
[002498] A uma mistura de 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-
carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 95,8 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ALQ) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (3,85 g, 33,7 mmols, 2,50 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 97% de produção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 422,3 (M+H)+. Ácido 5-(1-Piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediá- rio AKU) Etapa 1 - 5-(1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
[002499] Uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,00 g, 4,43 mmols, CAS # 1224944-77-7), piperi- dina (754 mg, 8,86 mmols, CAS# 110-89-4) e DIPEA (1,15 g, 8,86 mmols) em ACN (25 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 hrs sob atmos- fera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL). A mistura foi concentrada em vácuo para remover o ACN. A mistura foi extraída com EA (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 - 3,76 (s, 4H), 1,76 - 1,66 (m, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(1-Piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[002500] A uma mistura de etila 5-(1-piperidil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de (1,20 g, 4,37 mmols) em um solvente mis- to de THF (30 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução de Li-
OH•H2O (550 mg, 13,1 mmols) em H2O (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remo- ver o THF e MeOH. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e acidificada com HCl a 2M até o pH=4. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (850 mg, 78% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (br s, 1H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,73 (s, 4H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,61 - 1,53 (m, 4H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(1- piperidil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AKV) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- (1-piperidil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002501] Uma mistura de ácido 5-(1-piperidil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (260 mg, 527 umol, Intermediário AKU), 1- metilimidazol (130 mg, 1,58 mmols) e hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]- dimetil-amônio (177 mg, 633 umol) em ACN (10 mL) foi agitada a 20°C durante 0,5 hora. Em seguida, [4-[4-amino-
3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (155 mg, 633 umol, In- termediário TD) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 15,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (2 mL) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 60% de produção) foi obtido como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 1H), 1,16 - 1,01 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(1- piperidil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002502] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(1-piperidil) pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (130 mg, 274 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado DMP (151 mg, 356 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 saturado aquoso (5 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (5 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (3 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 X 30 mL) e salmoura (3 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 92% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 1H), 3,80 - 3,78 (s, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 4H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,57 (m,
4H), 1,45 - 1,31 (m, 2H). 4-[2-[4-(Aminometil)fenil]etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AOP) Etapa 1 - N-[[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil] fenil]metil]carbamato de terc-butila
[002503] Uma mistura de N-[[4-(2-aminoetil)fenil]metil]carbamato de terc-butila (340 mg, 1,36 mmols, Intermediário AOO), 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (340 mg, 1,23 mmols, Interme- diário R) e DIPEA (532 mg, 4,12 mmols) em DMSO (3 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,3 mL). A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para for- necer o composto do título (340 mg, 49% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 4,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[2-[4-(Aminometil)fenil]etilamino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002504] A uma solução de N-[[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-
dioxo-isoindolin-4-il]amino]etil] fenil]metil]carbamato de terc-butila (330 mg, 651 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,0 M, 2 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (280 mg, 97% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo cla- ro. LC-EM (ESI+) m/z 407,1 (M+H)+. Brometo de (5-Cianopentil)trifenilfosfônio (Intermediário ALV)
[002505] Uma solução de 6-bromohexanonitrila (2,00 g, 11,4 mmols, CAS# 6621-59-6) e PPh3 (8,94 g, 34,1 mmols) no MeCN (20 mL) foi agitada a 90 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (3 x 50 mL) para fornecer o composto do título (4,50 g, 90% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,00 - 7,68 (m, 15H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 1,59 - 1,58 (m, 6H). N-[1-[4-(7-amino-heptil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4- il]carbamato de terc-butila (Intermediário ALW)
Etapa 1 - N-[1-[4-[(E)-6-cianohex-1-enil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il] carbamato de terc-butila
[002506] A uma solução de brometo de (5-cianopentil)trifenilfosfônio (230 mg, 525 umol, Intermediário ALV) em THF (5 mL) foi adicionado LDA (2 M, 394 uL) a -78 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a - 78 °C durante 1 hr. Em seguida, a solução de N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil)pirazol-4-il]carbamato de terc-butila (180 mg, 525 umol, Intermediário ABM) em THF (1 mL) foi adicionada a -78 °C. A mistura foi lentamente aquecida para 20 °C e agitada durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por NH4Cl saturado aquoso (5 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE: EA = 2: 1) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 36% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,93 (s, 1H), 6,71 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,61 (br s, 1H), 5,36 - 5,19 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 4H), 1,86 - 1,74 (m, 4H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 2H), 1,51(s, 9H), 1,35 - 1,25 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 423,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-(7-amino-heptil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4- il]carbamato de terc-butila
[002507] A uma solução de N-[1-[4-[(E)-6-cianohex-1-enil]ciclo-hexil]- 3-(difluorometil)pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (80 mg, 189 umol) no EtOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (40 mg, 10 % em peso). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 hrs sob H2 (15 Psi). O reagente foi A mistura foi também agitado a 50 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60 mg, 62% de produção) como goma incolor. LC- EM (ESI+) m/z 429,3 (M+H)+. 4-[7-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]heptilamino]-2-
(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALX) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[7-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin -4-il]amino]heptil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamato de terc-butila
[002508] A uma solução de N-[1-[4-(7-amino-heptil)ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il] carbamato de terc-butila (50,0 mg, 117 umol, Intermediário ALW) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3- diona (32,2 mg, 117 umol, Intermediário R) no DMSO (2 mL) foi adicio- nado DIPEA (45,2 mg, 350 umol, 61,0 uL). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o fil- trado foi purificada por fase reversa rápida (0,1% FA) para fornecer o composto do título (15,0 mg, 19% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 685,5 (M+H)+.
Etapa 2 - 4-[7-[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]heptilamino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002509] Uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[7-[[2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]heptil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamato de terc-butila (12,0 mg, 17,5 umol) no HCl/dioxano (1 mL) foi agitada a 20 °C durante 1 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (10,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 585,4 (M+H)+. 4-[[4-(aminometil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (In- termediário ANN) Etapa 1 - 4-[(4-cianofenil)metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002510] A uma mistura de 4-formilbenzonitrila (500 mg, 3,81 mmols, CAS# 104-88-1) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (710 mg, 3,81 mmols, CAS# 143238-38-4) em um solvente misto de THF (10 mL) e DMF (2 mL) foram adicionados HOAc (457 mg, 7,63 mmols). A mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (969 mg, 4,58 mmols) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta por água (0,01 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA). O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1:0 a 10: 1) para fornecer o composto do título (720 mg, 62% de produção) como sólido branco. 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,44 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,39 (s, 4H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[[4-(aminometil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[002511] A uma solução de 4-[(4-cianofenil)metil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (300 mg, 995 umol) em MeOH (20 mL) foram adicionados NH3•H2O (58,1 mg, 497 umol, solução a 30%) e Níquel de Raney (170 mg, 1,99 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 98% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 306,1 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(piperazin-1- ilmetil)fenil]metilamino]isoindolina-1,3- diona (Intermediário ANO) Etapa 1 - 4-[[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil]fenil] metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[002512] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (250 mg, 905 umol, Intermediário R) e 4-[[4- (aminometil)fenil]metil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (290 mg,
950 umol, Intermediário ANN) em DMSO (2 mL) foram adicionados DIPEA (584 mg, 4,53 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 4M/dioxano até o pH = 7. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 68% de produção) foi ob- tido como sólido verde. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,91 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 2,98 - 2,71 (m, 4H), 2,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(piperazin-1- ilmetil)fenil]metilamino]isoindolina-1,3- diona
[002513] A uma solução de terc-butil 4-[[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]metil] fenil]metil]piperazina-1- (80 mg, 142 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (70,0 mg, 98% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 462,3 (M+H)+. Metanossulfonato de 2-[2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]etóxi]etila (Intermediário AKW)
Etapa 1 -2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-(2- hidroxietóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona
[002514] A uma solução de 2-(2-aminoetóxi)etanol (500 mg, 3,53 mmols, sal de HCl) em dioxano (15 mL) foram adicionados DIPEA (3,65 g, 28,2 mmols) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3- diona (1,07 g, 3,88 mmols, Intermediário R), e a mistura foi agitada a 115 °C durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (500 mg, 37% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55 - 3,44 (m, 6H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 362,0 (M+H)+. Etapa 2 - metanossulfonato de 2-[2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]etila
[002515] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-(2- hidroxietóxi)etilamino]isoindolina-1,3-diona (200 mg, 525 umol) e TEA (159 mg, 1,58 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (120 mg, 1,05 mmols) a 0°C. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 3 h. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de água (30 mL) a 0 °C, e em seguida a mistura foi extraída com DCM (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com saturado ácido ácido (2 X 20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 86% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 440,0 (M+H)+. Ácido 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabici- clo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol- 1-il]ciclo-hexanocarboxílico (Intermediário ALS) Etapa 1 - 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[002516] A uma solução de ácido 5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (200 mg, 768 umol, Intermediário AEH) em ACN (2,00 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (258 mg, 922 umol), 1-metilimidazol (220 mg, 2,69 mmols, 214 uL). A mistu- ra foi agitada aet 20 °C durante 1 hora. Em seguida, 4-[4-amino-3-
(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (221 mg, 768 umol, Intermediário QS) foi adicionado, em seguida a mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5,0 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase re- versa (0,1% HCl condition) para fornecer o composto do título (220 mg, 54% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,96 - 6,58 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,63 - 3,46 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,83 (q, J = 3,2, 12,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico
[002517] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa- 5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (100 mg, 188 umol) em um solvente misto de THF (2,00 mL) e H2O (0,25 mL) foi adicionado LiOH.H2O (15,9 mg, 377 umol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF, e em seguida diluída com água. Em se- guida, a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH = 6. A fase aquosa foi extraída com solvente (DCM : MeOH = 20: 1) (6 X 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (94 mg, 99% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 5,4, 12,4 Hz,
1H), 3,47 - 3,42 (m, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,68 - 2,78 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,45 - 2,20 (m, 4H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,38 - 1,24 (m, 1H). N-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário AKX) Etapa 1 - N-[2-(4-bromofenil)etil]carbamato de terc-butila
[002518] A uma solução de 2-(4-bromofenil)etanamina (2,00 g, 10,0 mmols, CAS# 58971-11-2) em MeOH (20,0 mL) foi adicionado (Boc)2O (3,27 g, 14,9 mmols, 3,44 mL), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 to 10/1) para fornecer o composto do título (2,70 g, 89% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,46 - 3,22 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2 - N-[2-(4-bromofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002519] A uma solução de N-[2-(4-bromofenil)etil]carbamato de terc- butila (2,00 g, 6,66 mmols) em THF (20,0 mL) foi adicionado NaH (293 mg, 7,33 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral), e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, MeI (10,9 g, 77,2 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL) a 0 °C, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para for- necer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 100/1 a 50/1) para fornecer o composto do título (780 mg, 37% de produção) como um óleo branco. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 - 6,95(m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 2,91 - 2,66 (m, 5H), 1,51 - 1,26 (m, 9H). Etapa 3 - N-[2-(4-cianofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002520] Uma mistura de N-[2-(4-bromofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (380 mg, 1,21 mmols), Zn(CN)2 (284 mg, 2,42 mmols) , Pd(PPh3)4 (139 mg, 120 umol) em DMF (5,00 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (260 mg, 82% de pro- dução) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Etapa 4 - N-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002521] A uma solução de N-[2-(4-cianofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 384 umol) em MeOH (3,00 mL) foi adicionado Níquel de Raney (50,0 mg, 58,4 umol, 10 % em peso) e NH3.H2O (108 mg, 768 umol, solução a 25%) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 durante 3 vezes. A mistura foi agita- da sob H2 (50 psi) a 20 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne- cer o composto do título (100 mg, 98% de produção) como óleo inco- lor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 5H), 1,42 (s, 9H).
2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[2- (metilamino)etil]fenil]metilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AKY) Etapa 1 - N-[2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino] metil] fenil]etil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[002522] A uma solução de N-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-N-metil- carbamato de terc-butila (50,0 mg, 189 umol, Intermediário AKX) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (50,0 mg, 181 umol, Intermediário R) em DMSO (1,00 mL) foi adicionado DIPEA (116 mg, 905 umol). A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 53% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 - 6,57 (m, 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,70 (m, 7H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[2- (metilamino)etil]fenil]metilamino]isoindolina- 1,3-diona
[002523] A uma solução de N-[2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino] metil]fenil]etil]-N-metilcarbamato de terc- butila (50,0 mg, 96,0 umol) em DCM (0,50 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,80 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (43,0 mg, 97% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 421,2 (M+H)+. 4-[(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilamino)metil]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário ALK) Etapa 1 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolina-4-carbaldeído
[002524] A uma mistura de terc-butila 2-amino-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de (142 mg, 594 umol, CAS # 1239319-82-4) em THF (10 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado KOAc (175 mg, 1,78 mmols). Em seguida, 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolina-4-carbaldeído (170 mg, 593 umol, Intermediário ADS) e NaBH(OAc)3 (151 mg, 713 umol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (105 mg, 34% de produção) como um sóli- do branco. LC-EM (ESI+) m/z 511,5(M+H)+. Etapa 2 - 4-[(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilamino)metil]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002525] A uma mistura de 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]metilamino]-7 -azaespiro [3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (105 mg, 205 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 102 uL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (91 mg, 99% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 411,5(M+H)+. N-[3-[4-(aminometil)fenil]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (In- termediário AKF) Etapa 1 - N-[3-(4-cianofenil)propil]carbamato de terc-butila
[002526] Uma mistura de 4-bromobenzonitrila (0,50 g, 2,75 mmols, CAS# 623-00-7), N-(3- bromopropil) carbamato de terc-butila (851 mg, 3,58 mmols, CAS# 83948-53-2), bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2 - piridil]fenil]irídio(1+);4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina;hexaflorofosfato (30,8 mg, 27,5 umol), dicloronickel;1,2- dimetoxietane (3,02 mg, 13,7 umol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina (3,69 mg, 13,7 umol), bis(trimetilsilil)silil-trimetil-silano (4,10 mg, 16,5 umol) e Na2CO3 (582 mg, 5,50 mmols) em DME (15 mL) foi agitada a 25 °C durante 14 horas irradiada com uma lâmpada
LED azul de 34 W sob nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA=1:0 to 0: 1) para fornecer o composto do título (900 mg, 62% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,62 - 4,45 (m, 1H), 3,22 - 3,03 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-(4-cianofenil)propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002527] A uma mistura de N-[3-(4-cianofenil)propil]carbamato de terc-butila (900 mg, 3,46 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (165 mg, 4,15 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora sob atmosfera de nitrogê- nio. Em seguida, MeI (1,96 g, 13,8 mmols) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2,5 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (30 mL). A mistura foi extraída com EA (3 X 30 mL). A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura (3 X 30 mL). A camada orgâni- ca foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (PE: EA = 1:0 to 10: 1) para fornecer o composto do título (910 mg, 95% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,47 - 1,44 (m, 9H). Etapa 3 - N-[3-[4-(aminometil)fenil]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[002528] A uma mistura de N-[3-(4-cianofenil)propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (350 mg, 1,28 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado NH3•H2O (74,5 mg, 637 umol, solução a 30%) e Níquel de Raney (218 mg, 2,55 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o com- posto do título (330 mg, 92% de produção) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 279,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[3- (metilamino)propil]fenil]metilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AKG) Etapa 1 - N-[3-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] fenil]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002529] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (100 mg, 362 umol, Intermediário R) e N-[3-[4- (aminometil)fenil]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila (110 mg, 398 umol, Intermediário AKF) em DMSO (3 mL) foi adicionado DIPEA (233 mg, 1,81 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 4M/dioxano até o pH = 7. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistu- ra foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 51% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,96 - 4,89 (m, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,66 (m, 7H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,91 - 1,77 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[4-[3- (metilamino)propil]fenil]metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002530] A uma solução de N-[3-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]metil]fenil]propil]-N-metil-carbamato de terc- butila (100 mg, 187 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (85 mg, 96% de produção, sal de HCl) co- mo sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 435,2 (M+H)+. 3-[3-Metil-4-[2-[4-(metilamino)-1-piperidil]etil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AKA) Etapa 1 - N-[1-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]etil]-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002531] A uma mistura de 2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]acetaldeído (520 mg, 1,73 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AAP) e N-metil-N-(4- piperidil)carbamato de terc-butila (369 mg, 1,73 mmols, CAS# 108612- 54-0) em um solvente misto de DMF (3 mL) e THF (3 mL) foi adiciona- do HOAc (103 mg, 1,73 mmols, 98,7 uL). A mistura e agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (731 mg, 3,45 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 6%-36%, 10 min) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 8% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 500,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[3-Metil-4-[2-[4-(metilamino)-1-piperidil]etil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002532] A uma mistura de N-[1-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]etil] -4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (60,0 mg, 120 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60,0 mg, 97% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 400,3 (M+H)+. 4-[2-(4-Bromofenil)etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona (Intermediário AKB)
[002533] A uma solução de 2-(4-bromofenil)etanamina (300 mg, 1,50 mmols, CAS# 73918-56-6) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (276 mg, 999 umol, Intermediário R) em DMSO (15 mL) foi adicionado DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (360 mg, 78% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,48 (m 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 455,9 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4-(4-piperidil)fenil]etilamino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AKC) Etapa 1 - 4-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]fenil] -3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila
[002534] A uma solução de 4-[2-(4-bromofenil)etilamino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (250 mg, 547 umol, Intermediá- rio AKB) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 712 umol, CAS# 286961-
14-6) em dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados K3PO4 (348 mg, 1,64 mmols) e XPhos Pd G3 (69,5 mg, 82,1 umol) a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL), e extraída com EA mL (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com H2O (3 X 10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 98% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 4H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,62 - 2,51 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 459,0 (M - 100)+. Etapa 2 - 4-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]fenil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002535] A uma solução de 4-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etil] fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (160 mg, 286 umol) em THF (10 mL) foi adi- cionado Pd/C (200 mg, 286 umol, 10 % em peso) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob H2 (50 psi). Na conclu- são, a mistura de reação foi filtrada com celite e o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 87% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 461,3 (M-100+ H)+. Etapa 3 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4-(4- piperidil)fenil]etilamino]isoindolina-1,3-diona
[002536] A uma solução de 4-[4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etil] fenil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (140 mg, 249 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano
(4 M, 2,10 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (120 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 461,3 (M+H)+. 4-prop-2-inilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AKO)
[002537] A uma solução de 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,20 mmols, CAS# 142374-19-4), K2CO3 (912 mg, 6,60 mmols) em MeOH (15 mL) foi adicionado 1-diazo-1- dimetoxifosforil-propan-2-ona (507 mg, 2,64 mmols, CAS# 90965-06-3) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (30 mL), em seguida extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 X 15 mL), secadas sobre Na2SO4 ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do 1 título (490 mg, 99% de produção) como óleo amarelo. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,25 - 4,03 (m, 2H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 2H), 2,00 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,30 - 1,15 (m, 2H). 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidil)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AKP)
Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002538] A uma solução de 4-prop-2-inilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (390 mg, 1,75 mmols, Intermediário AKO), 3-(4-bromo-3- metil-2-oxobenzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (393 mg, 1,16 mmols, Intermediário HP) em DMSO (4 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (163 mg, 232 umol), CuI (44,3 mg, 232 umol) e DIPEA (752 mg, 5,82 mmols) sob N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi pu- rificada por fase reversa: (0,1% FA) para fornecer o composto do título (450 mg, 80% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,17 - 6,95 (m, 3H), 5,45 - 5,33 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,25 - 1,10 (m, 2H), LC- EM (ESI+) m/z 503,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002539] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,04 mmols) em THF (50 mL) foram adicionados Pd/C (250 mg) e Pd(OH)2/C (250 mg). A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (500 mg, 99% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 1,78 - 1,74 (m, 2H), 1,69 - 1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,41 - 1,37 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 2H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-2-oxo-4-[3-(4-piperidil)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002540] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 206 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,0 M, 2,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 97% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 385,3 (M+H)+. 4-prop-2-inil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc- butila (Intermediário AKR)
[002541] A uma solução de 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9- carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,56 mmols, CAS# 930785-40-3), K2CO3 (646 mg, 4,68 mmo) em THF (40 mL) foi adicionada 3- bromoprop-1-ina (243 mg, 1,64 mmols). A mistura de reação foi agita-
da a 20 °C durante 24 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi con- centrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL), e extraído com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com sal- moura (2 X 15 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer o composto do título (450 mg, 97% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,82 - 3,65 (m, 4H), 3,27 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,29 - 2,26 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 11H). 3-[3-Metil-4-[3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)propil]-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AKS)
O O N Boc Br N
HN N
O O N Boc O N O
N HP HN N
N O Cs2CO3, CuI, Pd(PPh3)Cl2, DMF
O
AKR Boc
O N Pd/C, Pd(OH)2/C O N HCl/dioxane
N N
HN DCM H2, THF O
O O NH O N N N HN O O
AKS Etapa 1 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inil] -1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butila
[002542] A uma solução de 4-prop-2-inil-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,53 mmols, Intermediário AKR), 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-
il)piperidina-2,6-diona (344 mg, 1,02 mmols, Intermediário HP) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (143 mg, 203 umol), CuI (38,8 mg, 203 umol) e Cs2CO3 (1,33 g, 4,08 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 80 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa : (0,1% FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 71% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 5,47 - 5,32 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 5H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,46 - 1,28 (m, 13H), LC- EM (ESI+) m/z 552,4 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc- butila
[002543] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] prop-2-inil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano- 9-carboxilato de terc-butila (100 mg, 181 umol) em THF (10,0 mL) fo- ram adicionados Pd/C (50 mg) e Pd(OH)2/C (50 mg). A mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 3 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 3H), 2,24 - 2,19 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 5H), 1,45 - 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4- il)propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002544] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil] -1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9- carboxilato de terc-butila (100 mg, 179 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 3,00 mL). A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (88,0 mg, 99% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 456,2 (M+H)+. 1-[4-[3-(3-Aminopropóxi)propoximetil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-amina (Intermediário AJW) Etapa 1 - 3-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propanoato de metila
[002545] Uma mistura de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-
hexil]metanol (1,00 g, 3,63 mmols, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário AAR), prop-2-enoato de metil (626 mg, 7,27 mmols) e NaH (21,0 mg, 525 umol, 60% de dispersão em óleo mineral) e TBAI (134 mg, 362 umol) em THF (15 mL) foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl saturado aq. (5 mL). A mistura foi extraída com EA (10 mL). A camada orgânica com- binada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 27% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 362,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propan-1-ol
[002546] A uma solução de 3-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi] propanoato de metila (350 mg, 968 umol) em THF (10 mL) foi adicionado LAH (37,0 mg, 974 umol) a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,04 mL) lentamente. Em seguida, NaOH aquoso a 10% (0,04 mL) e água (0,12 mL) foram adicionados. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com THF (10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 92% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 3H), 3,32 - 3,34 (m, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 3H), 2,06 - 2,03 (m, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 5H), 1,27 - 1,19 (m, 3H). Etapa 3 - 3-[3-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propóxi] propanonitrila
[002547] Uma mistura de 3-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]propan-1-ol (250 mg, 750 umol), prop-2-enenitrila (160 mg, 3,02 mmols) e KOH (9,00 mg, 160 umol) em THF (3 mL) foi agitada a 15 °C durante 32 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (10 mL), e extraída com EA (3 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 20:1 - 4:1) para fornecer o composto do título (250 mg, 86% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,86 (m, 1H), 1,79 - 1,75 (m, 4H), 1,27 - 1,17 (m, 3H). Etapa 4 - 1-[4-[3-(3-Aminopropóxi)propoximetil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-amina
[002548] Uma mistura de 3-[3-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]propóxi] propanonitrila (220 mg, 569 umol) e Níquel de Raney (50,0 mg, 291 umol, 50%) em NH3•H2O (0,3 mL) e MeOH (3,0 mL) foi agitada a 20 °C durante 16 horas sob H2 (45 Psi). Na con- clusão, a mistura foi filtrada, e a massa foi lavada com MeOH (5 mL). O filtrado foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 97% de produção) como goma amarela clara. LC-EM (ESI+) m/z 361,3 (M+H)+. 4-[3-[3-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propóxi] propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AJX)
[002549] Uma mistura de 1-[4-[3-(3-aminopropóxi)propoximetil]ciclo- hexil]-3-(difluorometil)pirazol -4-amina (180 mg, 499 umol, Intermediá- rio AJW), 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (142 mg, 514 umol, Intermediário R) e DIPEA (253 mg, 1,96 mmols) em DMSO (3 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas.
Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada para 15 °C e extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por Prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um;fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 32%-52%, 10min) para fornecer o composto do título (75 mg, 24% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,14 - 6,86 (m, 3H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 9H), 3,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 3H), 1,86 - 1,51 (m, 10H), 1,15 - 1,01 (m, 2H). N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (In- termediário AJT)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- (2-oxa-6-azaespiro [3,3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002550] Após uma solução de ácido 5-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 576 umol, Intermediário AGR), hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (194 mg, 691 umol) e 1- metilimidazol (165 mg, 2,02 mmols) em um solvente misto de ACN (5 mL) e DMF (0,5 mL) foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Em seguida, [4- [4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (141 mg, 576 umol, Intermediário TD) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 18 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,2 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (56,0 mg, 19% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,33 - 6,98 (m, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 4H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,80- 1,66 (m, 2H), 1,52 -
1,34 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-(2-oxa- 6-azaespiro[3,3]heptan-6 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002551] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (43,0 mg, 88,2 umol) em um solvente misto de DCM (1,5 mL) e DMF (0,3 mL) foi adicionado DMP (44,8 mg, 105 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por NaS2SO3 satu- rado (0,4 mL), diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (2 X 20 mL), salmoura (2 X 30 mL), secadax sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (36,0 mg, 63% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 486,3 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-(4-piperidil)etilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AVB) Etapa 1 - 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[002552] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-
isoindolina-1,3-diona (0,34 g, 1,23 mmol, Intermediário R) e 4-(2- aminoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (281 mg, 1,23 mmols, CAS# 146093-46-1) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (318 mg, 2,46 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com EA (2 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com sal- moura (2 X 30 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EA =10:1 a 3:1) para fornecer o composto do título (450 mg, 75% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,96 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,65 (m, 4H), 1,83 - 1,65 (m, 4H), 1,65 - 1,52 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-(4-piperidil)etilamino]isoindolina- 1,3-diona
[002553] A uma mistura de 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]etil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,12 g, 247 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 185 uL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (95,0 mg, 91% de produção) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 385,1 (M+H)+. 4-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]butanoico ácido (Intermediário AJR)
[002554] Uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (200 mg, 724 umol, Intermediário R), ácido 4- aminobutanoico (78,4 mg, 760 umol, CAS# 20-79-1) e DIPEA (467 mg, 3,62 mmols) em DMSO (5 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 horas.
Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 4 M/dioxano até o pH = 7. A mistura foi concentrada em vácuo.
A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de condição TFA) para fornecer o composto do título (160 mg, 61% de produção) como sólido verde.
LC-EM (ESI+) m/z 360,2 (M+H)+. 4-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]-N-metil-N- (4-piperidil) butanamida (Intermediário AJS)
Etapa 1 - 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]butanoil-metil- amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002555] Uma mistura de ácido 4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]butanoico (150 mg, 417 umol, Intermediário AJR), 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (107 mg, 500 umol, CAS# 147539-41-1), HATU (206 mg, 542 umol) e DIPEA (161 mg, 1,25 mmols) em DMF (5 mL) foi agitada a 20°C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo e o produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição TFA). O resíduo foi também purificada por Prep-HPLC (coluna: Boston Green ODS 150*30mm*5um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (130 mg, 56% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,34 (m, 1H), 8,29 - 8,17 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 4,72 - 4,58 (m, 1H), 4,20 (d, J = 12,8Hz, 2H), 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,81 - 2,66 (m, 4H), 2,57 - 2,38 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 3H), 1,63 - 1,52 (m, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2 - 4-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]-N- metil-N-(4-piperidil) butanamida
[002556] A uma mistura de 4-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]butanoil-metil-amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (65,0 mg, 116 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (55,0 mg, 95% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 456,3 (M+H)+. metanossulfonato de 2-(benziloxicarbonilamino)etila (Intermediário AIY)
[002557] A uma mistura de N-(2-hidroxietil)carbamato de benzila (6,00 g, 30,7 mmols, CAS# 77987-49-6) em DCM (50 mL) foram adici- onados TEA (9,33 g, 92,2 mmols) e MsCl (4,22 g, 36,9 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com DCM (3 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 X 15 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (7,80 g, 92% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 274,1 (M+H)+. N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário AIZ) Etapa 1 - N-[1-[2-(benziloxicarbonilamino)etil]-4-piperidil]-N-metil- carbamato de terc-butila
[002558] A uma mistura de metanossulfonato de 2- (benziloxicarbonilamino)etila (3,06 g, 11,2 mmols, Intermediário AIY) e terc-butila N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de (2,00 g, 9,33 mmols, CAS# 108612-54-0) em um solvente misto de ACN (10 mL) e CHCl3 (10 mL) foi adicionado K2CO3 (3,87 g, 28,0 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 65 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (1,50 g, 41% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 392,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[002559] A uma mistura de N-[1-[2-(benziloxicarbonilamino)etil]-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,50 g, 3,83 mmols) em MeOH (20 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e HOAc (460 mg, 7,66 mmols) a 25 °C sob N2. A mistura foi purgada com H2 três vezes e em seguida agitada a 25 °C sob H2 (15 psi) duran- te 20 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (700 mg, 70% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 258,0 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4-(metilamino)-1- piperidil]etilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJA) Etapa 1 - N-[1-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002560] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-
isoindolina-1,3-diona (200 mg, 724 umol, Intermediário R) e N-[1-(2- aminoetil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (279 mg, 1,09 mmols, Intermediário AIZ) em DMSO (3 mL) foram adicionados DIPEA (187 mg, 1,45 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada e em se- guida diluída com água (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (185 mg, 49% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 514,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[4-(metilamino)-1- piperidil]etilamino]isoindolina-1,3-diona
[002561] A uma mistura de N-[1-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino]etil] -4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc- butila (165 mg, 321 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado TFA (3,0 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 83% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 414,2 (M+H)+. 4-Fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Interme- diário AJL)
[002562] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,81 mmols, Intermediário R) em DMF (10 mL) foram adicionados MeI (1,54 g, 10,8 mmols) e K2CO3 (375 mg,
2,72 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 - 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (500 mg, 95% de produção) como um sólido verde. LC-EM (ESI+) m/z 291,0 (M+H)+. 2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJM) Etapa 1 - 4-[3-[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002563] A uma solução de 4-fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (250 mg, 861 umol, Intermediário AJL) e 4-(3-aminopropóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (289 mg, 1,12 mmols, CAS# 771572-33-9) em DMSO (15 mL) foi adicionado DIPEA (18,7 mg, 144 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 76% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 2H),
3,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 3,34(m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,37 - 1,24 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona
[002564] A uma solução de 4-[3-[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (100 mg, 189 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 3 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (87,0 mg, 98% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. 4-metilbenzenossulfonato de 2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etila (Intermediário AJN) Etapa 1 - [4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol
[002565] A uma solução de 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (3,00 g, 9,46 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1 a 2 de Intermediário QS) em THF (30 mL) foi adici-
onado LiAlH4 (394 mg, 10,4 mmols) a -20 °C. A mistura de reação foi agitada a -20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,4 mL), em seguida adicionado NaOH a 15% (0,4 mL) e água (1,2 mL) foram adicionados. A solução foi diluída com EA (30 mL), e secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (2,60 g, 84 % de pro- dução) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 1H), 4,18 (tt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,67 (m, 3H), 1,63 (dt, J = 3,2, 6,0 Hz, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]acetato de etila
[002566] A uma solução de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (2,30 g, 8,36 mmols) e diacetoxirródio (92,3 mg, 417 umol) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-diazoacetato de etila (1,91 g, 16,7 mmols) em DCM (30 mL) a 15 °C durante 0,25 hora. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 10: 1) para fornecer o composto do título (1,67 g, 55% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 - 2,23 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,34 - 1,17 (m, 5H). Etapa 3 - 2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etanol
[002567] A uma solução de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]acetato de etila (1,67 g, 4,62 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (192 mg, 5,08 mmols) a -20 °C. A mistura de reação foi agitada a -20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,2 mL) e NaOH a 15% (0,2 mL). A so- lução foi adicionado água (0,6 mL), diluída com EA (20 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,43 g, 96% de produção) como óleo verde. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,96 -1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 3H), 1,24 - 1,15 (m, 2H). Etapa 4 - 4-metilbenzenossulfonato de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]etila
[002568] A uma solução de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etanol (1,40 g, 4,38 mmols), TEA (887 mg, 8,77 mmols) e DMAP (53,5 mg, 438 umol) em DCM (20 mL) foi adicionado TsCl (1,09 g, 5,70 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 6: 1) para fornecer o composto do título (1,60 g, 77% de produção) como óleo verde. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 - 6,97 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,28 - 1,10 (m, 2H).
[002569] Uma mistura de 1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etil] - 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)indazol e ácido [1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]borônico (Intermediário AJO) e uma mistu- ra de 2-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]etil]-
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol e ácido [2-[2-[[4-[3- (difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi] etil]indazol-5- il]borônico (Intermediário AJP)
[002570] Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[[4-[3- (difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]etila (1,51 g, 3,20 mmols, Intermediário AJN), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)-1H-indazole (650 mg, 2,66 mmols, CAS# 862723-42-0) e Cs2CO3 (1,74 g, 5,33 mmols) em DMF (15 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o composto do títulos Intermediário AJO (660 mg) e Intermediário AJP (300 mg). LC-EM (ESI+) m/z 464,3, 546,4 (M+H)+. 3-[4-[2-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AJQ)
Etapa 1 - 3-[4-[2-[2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002571] Uma mistura de 2-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etil]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)indazole e ácido [2-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il] ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]borônico (260 mg, 476 umol, Intermediário AJP), 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (128 mg, 381 umol, Intermediário HP), Pd(dppf)Cl2 (34,8 mg, 47,6 umol) e NaHCO3 (120 mg, 1,43 mmols) em um solvente misto de dioxano (8 mL) e água (0,8 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o composto do título (150 mg, 45% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 - 6,89 (m, 5H), 5,44 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 2H), 4,32 - 4,16 (m, 1H), 3,97 -3,85 (m, 2H), 3,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 3H),
1,80 - 1,63 (m, 4H), 1,62 - 1,46 (m, 1H), 1,14 - 0,93 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[2-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002572] A uma solução de 3-[4-[2-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (130 mg, 192 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr sob hidrogênio (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (124 mg, 99% de produ- ção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 647,2 (M+H)+. 3-[4-[1-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol- 5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AJY)
Etapa 1 - 3-[4-[1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5 -il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002573] A uma mistura de 1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)indazol e [1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]borônico ácido (300 mg, 550 umol, Inter- mediário AJO), 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina- 2,6-diona (148 mg, 440 umol, Intermediário HP) em um solvente misto de dioxano (8 mL) e água (0,8 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (40,2 mg, 55,0 umol) e NaHCO3 (138 mg, 1,65 mmols). A mistura foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O re- síduo foi purificado por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o com- posto do título (120 mg, 32% de produção) como sólido amarelo. O composto foi confirmado por espectros NOE e HSQC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 - 7,70 (m, 2H), 7,53 - 6,83 (m, 5H), 5,44 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 4H), 1,54 - 1,37 (m, 1H), 1,08 - 0,86 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[1-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002574] À solução de 3-[4-[1-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol- 1-il]ciclo-hexil]metóxi]etil]indazol-5-il]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (150 mg, 221 umol) em THF (5 mL) foram adici- onados Pd/C (50,0 mg, 221 umol, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 97% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 647,2. 2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]etanamina (Intermediário AKD) Etapa 1 - 2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]acetamida
[002575] Uma mistura de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]acetato de etila (500 mg, 1,38 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1 a 2 de Intermediário AJN) e NH3•H2O (6 mL, 28% de solução) em MeOH (6 mL) foi agitada a 70 °C durante 16 ho- ras em um tubo selado (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (450 mg, 97% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 1H), 1,30 - 1,21 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etanamina
[002576] A uma solução de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]acetamida (350 mg, 1,05 mmols) em THF (8 mL) foi adicionado BH3•THF (1 M, 3,16 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com metanol (0,5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica- do por fase reversa (0,1% TFA) para fornecer o composto do título (160 mg, 35% de produção, TFA) como óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 7,77 (s, 3H), 7,51 - 7,13 (m, 1H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,21 - 1,05 (m, 2H). 4-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etilamino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AKE) Etapa 1 - 4-[2-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etilamino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002577] A uma solução de 2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etanamina (160 mg, 370 umol, sal de TFA, Inter- mediário AKD) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona
(112 mg, 407,09 umol, Intermediário R) em DMSO (3 mL) foi adiciona- do DIPEA (191 mg, 1,48 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 56% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,21 - 1,05 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[2-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]etilamino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002578] A uma solução de 4-[2-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]etilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona (120 mg, 208 umol) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (20 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora under hidrogênio (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (113 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 545,1. 4-(7-azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJF)
Etapa 1 - 2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil]-7-azaespiro [3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002579] A uma solução de 2-(aminometil)-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (200 mg, 786 umol, Intermediário AJZ) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (228 mg, 825 umol, Intermediário R) em DMSO (3 mL) foi adicionado DIPEA (254 mg, 1,97 mmols). A mistura de reação foi agitada a 125 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (260 mg, 65% de pro- dução) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 511,3 (M+H)+. Etapa 2 - 4-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002580] A uma solução de 2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil]-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 157 umol) em TFA (2 mL) foi adicionado DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 hrs. Na conclu-
são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80 mg, 97% de produção, sal de TFA) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 411,2 (M+H)+ 4-(2-oxoetoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AJD) Etapa 1 - 4-[(2-etóxi-2-oxo-etóxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002581] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 23,2 mmols, CAS# 123855-51-6) e Rh(OAc)2 (102 mg, 464 umol) em DCM (40 mL) foi adicionada uma solução de 2- diazoacetato de etila (3,97 g, 34,8 mmols) em DCM (20 mL) gota a go- ta. A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistu- ra foi lavada com H2O (2 X 30 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por coluna em sílica-gel (PE: EA= 20: 1) para fornecer o composto do título (3,66 g, 52% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,24 - 4,17 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 - 0,95 (m, 2H). Etapa 2 - 4-(2-hidroxietoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002582] A uma solução de LiAlH4 (599 mg, 15,7 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-[(2-etóxi-2-oxo- etóxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,66 g, 12,1 mmols)
em THF (20 mL) gota a gota a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C du- rante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (1 mL) e uma solução de NaOH de 15% (1 mL). Depois disso, a mistura foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,10 g, 66% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,09 - 0,93 (m, 2H). Etapa 3 - 4-(2-oxoetoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002583] A uma solução de DMSO (376 mg, 4,82 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução de (COCl)2 (489 mg, 3,86 mmols) em DCM (5 mL) gota a gota a -70 °C. A mistura foi agitada nesta tem- perature durante 10 minutos, em seguida uma solução de 4-(2- hidroxietoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,93 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado na mistura acima lentamente. Após agitada a -70 °C durante 50 minutos, TEA (1,56 g, 15,4 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta por adição de H2O (20 mL), em seguida lavada com H2O (2 X 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 X 20 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (460 mg, 92% de produção) como óleo amarelo. 3-[1-oxo-4-[2-(4-piperidilmetóxi)etilamino]isoindolin-2-il]piperidina-2,6- diona (Intermediário AJE)
Etapa 1 - 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]amino]etoximetil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002584] A uma solução de 4-(2-oxoetoximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (297 mg, 1,16 mmols, Intermediário AJD), 3- (4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 385 umol, CAS# 191732-72-6) em um solvente misto de DMF (1,00 mL) e THF (6,00 mL) foi adicionado TEA (78,0 mg, 771 umol). A mistura foi agita- da a 15 °C durante 0,5 hr. Em seguida, HOAc (69,4 mg, 1,16 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Em se- guida, NaBH(OAc)3 (163 mg, 771 umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (1 mL) e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 34%-64%, 10 min) para fornecer o composto do título (35 mg, 18% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 4,29 - 4,09 (m, 2H), 4,00 - 3,83 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 3H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,77 - 1,57 (m, 4H), 1,39 (s, 9H),
1,05 - 0,98 (m, 2H), LC-EM (ESI+) m/z 501,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[1-oxo-4-[2-(4-piperidilmetóxi)etilamino]isoindolin-2- il]piperidina-2,6-diona
[002585] A uma solução de 4-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]amino]etoximetil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,0 mg, 59,9 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (26,0 mg, 99% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 401,2 (M+H)+. 1-[4-(3-Aminopropoximetil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-amina (Intermediário AJJ) Etapa 1 - 3-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propanonitrila
[002586] A uma solução de [4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metanol (1,00 g, 3,09 mmols, sintetizado por meio da Eta- pa 1 de Intermediário AAR) e prop-2-enonitrila (327 mg, 6,18 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado KOH (17,3 mg, 308 umol). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x50 mL), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 7: 1) para fornecer o composto do título (800 mg, 78% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 1H), 4,18 (tt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 3H), 1,33 - 1,17 (m, 2H). Etapa 2 - 1-[4-(3-Aminopropoximetil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol- 4-amina
[002587] A uma solução de 3-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1- il]ciclo-hexil]metóxi]propanonitrila (100 mg, 304 umol) e NH3•H2O (182 mg, 1,45 mmols, 28% de solução) em MeOH (2 mL) foi adicionado Ní- quel de Raney (5,22 mg, 60,9 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas sob H2 (50 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 97% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 303,2 (M+H)+ 4-[3-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metóxi]propilamino]-2-(2,6- dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJK)
[002588] A uma solução de 1-[4-(3-aminopropoximetil)ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-amina (90,0 mg, 297 umol, Intermediário AJJ) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (65,7 mg, 238 umol, Intermediário R) em DMSO (2 mL) foi adicionado DIPEA (76,9 mg, 595 umol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 ho- ras.
Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EA (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por fase rever- sa (0,1% TFA) para fornecer o composto do título (85,0 mg, 41% de produção, sal de TFA) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 6,85 (m, 3H), 6,73 - 6,58 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 4H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 4H), 1,79 - 1,54 (m, 4H), 1,19 - 1,03 (m, 2H). 3-[1-oxo-4-(4-piperidilmetilamino)isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (In- termediário AJC)
Etapa 1 - 4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-4- il]amino]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002589] A uma solução de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc- butila (82,2 mg, 385 umol, CAS# 137076-22-3) e 3-(4-amino-1-oxo- isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 385 umol, CAS# 191732- 72-6) em THF (5 mL) foi adicionado HOAc (46,3 mg, 771 umol, 44,1 uL), a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 min. Em segui- da, NaBH(OAc)3 (106 mg, 501 umol) foi adicionado, a mistura foi agi- tada a 20 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi ex- tinta por água (0,5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 32%- 62%, 10 min) para fornecer o composto do título (30,0 mg, 17% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,31 - 2,23 (m,
1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,10 - 0,98 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 479,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 3-[1-Oxo-4-(4-piperidilmetilamino)isoindolin-2-il]piperidina- 2,6-diona
[002590] A uma solução de 4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolin-4-il]amino]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,0 mg, 65,71 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 min. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (20,0 mg, 77% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 357,2 (M+H)+. N-[3-(4-amino-1-piperidil)propil]carbamato de benzila (Intermediário AJU) Etapa 1 - N-(3-oxopropil)carbamato de benzila
[002591] A uma mistura de N-(3-hidroxipropil)carbamato de benzila (2,00 g, 9,56 mmols, CAS# 17996-13-3) em DCM (20 mL) foi adiciona- do DMP (6,08 g, 14,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por Na2S2O3 saturado (10 mL) e NaHCO3 saturado (10 mL) a 25 °C, e agi- tada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com DCM (3 X 20 mL), a fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtra- do foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,00 g, 50% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400
MHz, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 5,22 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H). Etapa 2 - N-[1-[3-(benziloxicarbonilamino)propil]-4-piperidil]carbamato de terc-butila
[002592] A uma mistura de N-(3-oxopropil)carbamato de benzila (910 mg, 4,39 mmols, CAS# 73874-95-0) em THF (3 mL) foram adicionados HOAc (239 mg, 3,99 mmols, 228 uL) e N-(4-piperidil)carbamato de terc-butila (800 mg, 3,99 mmols), a mistura agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (1,69 g, 7,99 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,05 mL) e con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (350 mg, 22% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,14 - 11,89 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,55 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 2,99 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). Etapa 3 - N-[3-(4-amino-1-piperidil)propil]carbamato de benzila
[002593] A uma mistura de N-[1-[3-(benziloxicarbonilamino)propil]-4- piperidil]carbamato de terc-butila (300 mg, 766 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmols, 3,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (310 mg, 99% de produção, sal de TFA) como óleo incolor. LC-EM (ESI+) m/z 292,3 (M+H)+. 4-[[1-(3-Aminopropil)-4-piperidil]amino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJV)
Etapa 1 - N-[3-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]-1-piperidil] propil]carbamato de benzila
[002594] A uma mistura de N-[3-(4-amino-1-piperidil)propil]carbamato de benzila (193 mg, 477 umol, sal de TFA, Intermediário AJU) e 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (120 mg, 434 umol, In- termediário R) em DMSO (4 mL) foi adicionado DIPEA (280 mg, 2,17 mmols, 378 uL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 22%-42%, 11 min) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 21% de produção) como sólido verde. LC-EM (ESI+) m/z 548,4 (M+H)+. Etapa 2 - 4-[[1-(3-Aminopropil)-4-piperidil]amino]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona
[002595] A uma mistura de N-[3-[4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]-1- piperidil]propil]carbamato de benzila (50,0 mg, 91,3 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HBr/AcOH (91,3 umol, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for-
necer o composto do título (43,0 mg, 99% de produção, sal de HOAc) como sólido vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 414,3 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-(4-piperidilmetilamino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AJI) Etapa 1 - 4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil]piperidina -1-carboxilato de terc-butila
[002596] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (200 mg, 724 umol, Intermediário R), 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (186 mg, 868 umol) em DMSO (5,00 mL) foram adicionados DIPEA (467 mg, 3,62 mmols). A mistura foi agitada a 130 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistu- ra foi diluída com H2O (30 mL), filtrada e o sólido foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (320 mg, 93% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 - 6,59 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 3H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,53 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,08 - 1,01 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-(4-piperidilmetilamino)isoindolina- 1,3-diona
[002597] A uma solução de 4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-
isoindolin-4-il]amino]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 212 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4,00 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (80,0 mg, 92% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 3H), 1,44 - 1,37 (m, 2H). 3-(3-Metil-4-(2-((R)-morfolin-2-il)etil)-2-oxo-2,3- di-hidro- 1H- benzo[d]imidazol-1 -il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ASA) Etapa 1 - 2-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etinil)morfolina-4-carboxilato de (2R)-terc-butila
[002598] Uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,01 g, 2,98 mmols, Intermediário HP), Cs2CO3 (2,91 g, 8,95 mmols), CuI (56,8 mg, 298 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (209 mg, 298 umol) e peneiras moleculares de 4Å (2,98 mmols) em DMF (5 mL)
foi desgaseificada e purgada com nitrogênio durante 3 vezes, em se- guida uma solução de (2R)-2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (630 mg, 2,98 mmols, Intermediário ARZ) em DMF (5 mL) foi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 hrs sob atmosfe- ra de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 1:2) para fornecer o composto do título (700 mg, 47% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,71 - 4,69 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 5H), 3,49 - 3,47 (m, 1H), 3,36 - 3,34 (m, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etil)morfolina-4-carboxilato de (2R)-terc-butila
[002599] A uma solução de (2R)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]etinil]morfolina-4-carboxilato de terc- butila (150 mg, 320 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (50,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2 (50,0 mg). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 hrs sob atmosfera de hidrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 1: 1) para fornecer o com- posto do título (100 mg, 64% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 3,92 - 3,68 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Etapa 3 - 3-(3-Metil-4-(2-((R)-morfolin-2-il)etil)-2-oxo-2,3- di-hidro- 1H-
benzo[d]imidazol-1 -il)piperidina-2,6-diona
[002600] A uma solução de (2R)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]etil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 212 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M) a 25 °C e agitada durante 10 mins. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (86,5 mg, 100% de produção, HCl) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 373,3 (M+H)+. 3-[4-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)prop-1-inil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário ASB)
[002601] A uma mistura de 7-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 95,8 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ALQ) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 97% de produção, sal de TFA) como óleo marrom. LC-EM (ESI+) m/z 422,4 (M+H)+. 3-[3-metil-2-oxo-6-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário ASC)
Etapa 1 - 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002602] Uma mistura de 3-(6-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,48 mmols, Intermediário ATL) 4-prop- 2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (531 mg, 2,22 mmols, In- termediário TM), CsF (898 mg, 5,91 mmols, 218 uL), CuI (28,2 mg, 148 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 14 hrs sob at- mosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por Prep-HPLC (Neu:coluna: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%,11,5min) para fornecer o composto do título (300 mg, 38% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 397,2 (M+H- 100)+. Etapa 2 - 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-2-oxo-benzimidazol-5-
il]propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002603] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il]prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (130 mg, 262 umol) em THF (3 mL) foram adicionados Pd/C (15 mg, 10% em peso) e Pd(OH)2 (15 mg, 10% em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com gás de H2 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 Psi) a 25 °C durante 12 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (130 mg, 90% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 401,3 (M+H- 100)+. Etapa 3 - 3-[3-metil-2-oxo-6-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002604] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 260 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (90 mg, 100% de produção, HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 401,2 (M+H-100)+. 3-[3-metil-2-oxo-6-[3-(4-piperidilóxi)prop-1-inil]benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ASD)
[002605] A uma solução de 4-[3-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (70 mg, 141umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediá- rio ASC) em DCM (3,0 mL) foi adicionado TFA (462 mg, 4,05 mmols,
0,3 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 min. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (50 mg, 100% de produção, TFA) como óleo ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 397,2 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-4-[2-(metilamino)etil]morfolin-2- il]metilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário ASU) Etapa 1 - N-[2-[(2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002606] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-morfolin- 2-il]metilamino]isoindolina-1,3- diona (70,0 mg, 187 umol, Intermediário ALB) em DMF (2 mL) foi adicionado Et3N (19,0 mg, 187 umol) e a mis- tura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. HOAc (11,3 mg, 187 umol) e N- metil-N-(2-oxoetil) carbamato de terc-butila (32,6 mg, 187 umol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. NaBH(OAc)3 (39,8 mg, 187 umol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com 0,5 mL água e a mistura foi purificada por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 80% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 530,2 (M+1)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-4-[2-
(metilamino)etil]morfolin-2-il]metilamino] isoindolina-1,3-diona
[002607] A uma solução de N-[2-[(2S)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]metil]morfolin-4-il]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (70,0 mg, 132 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 7,00 mL). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (56,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 430,1 (M+1)+. Ácido 5-[(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (Intermediário ASZ) Etapa 1 - 5-[(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[002608] A uma solução de etila 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de (1,80 g, 7,98 mmols, CAS# 1224944-77-7), (1S,5R)-8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (1,79 g, 12,0 mmols, CAS# 280-13-7) em ACN (30 mL) foram adicionados DIPEA (4,12 g, 31,9 mmols). A mistu- ra foi agitada a 60 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (2,20 g, 91% de produção) como um sólido ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,17 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-[(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[002609] A uma solução de 5-[(1S,5R)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carboxilato de etila (2,10 g, 6,95 mmols) em um solvente misto de MeOH (20 mL) e H2O (4,0 mL) foi adicionado LiOH•H2O (1,46 g, 34,7 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover metanol. O resíduo foi acidifi- cado com solução de HCl a 1N até o pH = 3. Em seguida, o resíduo foi filtrado e a massa filtrante foi lavada por água e secada em vácuo para fornecer o composto do título (1,60 g, 94% de produção) como um só- lido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,32 - 3,73 (m, 2H), 3,16 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 257,0 (M+H-18)+. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-[(1S,5R)-8-oxa- 3-azabiciclo[3,2,1] octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário ASE) Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1S,5R)-8-oxa -3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002610] A uma solução de ácido 5-[(1S,5R)-8-oxa-3-
azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,40 g, 5,10 mmols, Intermediário ASZ) em ACN (40 mL) foram adicionados 1-metilimidazol (1,47 g, 17,9 mmols), hexafluorofosfato de [clo- ro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (1,72 g, 6,13 mmols). A mis- tura foi agitada a 25 °C durante 30 min. Em seguida, [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il] ciclo-hexil]metanol (1,50 g, 6,13 mmols, In- termediário TD) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi fil- trada e a massa filtrante foi lavada por água e em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 78% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 - 4,33 (m, 3H), 4,29 - 3,80 (m, 3H), 3,31 - 3,12 (m, 4H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 4H), 1,80 - 1,62 (m, 4H), 1,50 - 1,31 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- [(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002611] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1S,5R)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (1,95 g, 3,89 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado DMP (2,47 g, 5,83 mmols) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 (30 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi la- vada com NaHCO3 e salmoura (2 X 30 mL), secada com Na2SO4 ani- droso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 80% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 500,2 (M+H)+. N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-[(2R, 6S)-
2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Inter- mediário ASF)
TD NH2
O N N HO N N N F N O HO N F N NH N N HATU, DIPEA, DMF HO N F O N O F AEE N N O DMP N NH N DCM O N F O N F
ASF Etapa 1 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il]-5-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002612] A uma mistura de ácido 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,18 g, 4,27 mmols, Interme- diário AEE) em DMF (15 mL) foram adicionados HATU (2,11 g, 5,55 mmols), DIPEA (1,38 g, 10,6 mmols). A mistura foi agitada a 25°C du- rante 10 minutos, em seguida [4-[(1S)-4-amino-3-(difluorometil)pirazol- 1-il]ciclo-hexil]metanol (1,36 g, 5,55 mmols, Intermediário TD) foi adici- onado e a mistura agitada a 60 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e em seguida lavada com ácido cítrico para pH = 7. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 93% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,38 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,30 (m, 3H), 4,24 - 4,09
(m, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,11 - 1,02 (m, 2H). Etapa 2 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- [(2R,6S)-2,6-dimetil morfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002613] A uma mistura de N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (800 mg, 1,59 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (808 mg, 1,91 mmols, 590 uL) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação aquecida para °C e agitada a 25 °C durante 4 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 saturado (5 ml) e NaHCO3 saturado (10 mL) aquoso foi adici- onado. A mistura foi extraída com DCM (2 X 10 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (790 mg, 99% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43 - 7,00 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 3,75 - 3,53 (m, 2H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,17 - 1,97 (m, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Ácido 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário ASG)
H N N N N N N
O O N O LiOH
N N O OEt OH N N N MeOH/ H2O DIPEA, ACN OEt Cl
O O
ASG Etapa 1 - 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxilato de etila
[002614] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,23 g, 5,45 mmols, CAS# 1224944-77-7) e (2R,6R)-2,6-dimetilmorfolina (690 mg, 5,99 mmols, CAS# 171753-74- 5) em ACN (15,0 mL) foi adicionado DIPEA (2,11 g, 16,3 mmols, 2,85 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, em seguida diluída com água (20 mL) e extraída com EA (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,60 g, 96% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 2H), 4,01 - 3,75 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 2 - ácido 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002615] A uma solução de 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila (1,60 g, 5,26 mmols) em metanol (15,0 mL) e água (4,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (661 mg, 15,7 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta por água (5 mL), e concentrada em vácuo para remover metanol. Em seguida, a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N até o pH = 5. A fase aquosa foi extraída com etila actate (3 X 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 10 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (1,10 g, 75 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,77 - 8,72 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32
(s, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 2H), 4,03 - 3,70 (m, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H). N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-[(2R,6R)- 2,6- dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Inter- mediário ASH) Etapa 1 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol- 4-il]-5-[(2R,6R)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002616] A uma solução de ácido 5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 1,81 mmols, Interme- diário ASG) em ACN (6,00 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (660 mg, 2,35 mmols) e 1-metilimidazol (520 mg, 6,33 mmols, 504 uL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Em seguida, [4-[(1S)-4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (577 mg, 2,35 mmols, In- termediário TD) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (2 mL), e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o com-
posto do título (700 mg, 70% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,76 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 3,26 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,05 - 2,03 (m, 2H), 1,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 - 1,01 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 504,5 (M+H)+. Etapa 2 - N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- [(2R,6R)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002617] A uma solução de N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (660 mg, 1,31 mmols) em DCM (10,0 mL) foi adicionado DMP (833 mg, 1,97 mmols).A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Em seguida, NaHCO3 (165 mg, 1,97 mmols) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada a 20 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de solução saturada de Na2S2O3 (8 mL), e solução saturada de NaHCO3 (4 mL), em seguida extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 (3 X 20 mL), em seguida lavadas com salmoura (2 X 40 mL). A camada orgâ- nica foi secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (540 mg, 82% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,34 - 6,97 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,49 (dd, J = 6,8, 13,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,47 - 1,30 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LC-EM (ESI+) m/z 502,2 (M+H)+.
Ácido 5-(5-Oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (Intermediário ASI) Etapa 1 - 5-(5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila
[002618] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1,77 g, 7,86 mmols, CAS# 1224944-77-7), 5-oxa- 8-azaespiro[3,5]nonano (1,00 g, 7,86 mmols, CAS# 220291-93-0) em ACN (30 mL), DIPEA (1,52 g, 11,8 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 250 mL), a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada para fornecer um sólido amarelo (2,1 g, 81% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,24 - 1,35 (m, 1 H) 1,77 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) 1,86 - 1,99 (m, 4 H) 3,63 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) 3,67 - 3,90 (m, 4 H) 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). Etapa 2 - ácido 5-(5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico
[002619] A uma solução de 5-(5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1,00 g, 3,16 mmols) e LiOH•H2O (265 mg, 6,32 mmols) em THF (6 mL), MeOH (6 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 12 hrs. Na conclusão, o solvente foi secado para fornecer o resíduo, e o resíduo foi diluído com água (20 ml), em seguida o pH foi ajustado para ~5 com HCl (2 N). O sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (840 mg, 88% de produção) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11,72 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 2H). N-(3-(Difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5-(5- oxa-8-azaespiro [3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Intermediário ASJ) Etapa 1 - N-(3-(Difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5-(5-oxa -8-azaespiro[3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002620] A uma solução de ácido 5-(5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (770 mg, 2,67 mmols, Interme- diário ASI), HATU (1,12 g, 2,94 mmols) e DIPEA (1,04 g, 8,01 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 25 °C. Em seguida, à mistura de reação foi adicionado [4-[(1S)-4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metanol (851 mg, 3,47 mmols, Intermediário TD) e a reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). O extrato foi lavado com solução de bicarbonato de sódio, em seguida a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo e evaporada até a se-
cura. O produto cru foi triturado com EA (10 mL) a 25 °C durante 10 min para fornecer o composto do título (980 mg, 67% de produção) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,33 - 6,96 (m, 2H), 4,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 6H), 1,90 - 1,68 (m, 6H), 1,44 (s, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 2H). Etapa 2 - N-(3-(Difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)-5-(5-oxa-8-azaespiro [3,5]nonan-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002621] A uma solução de N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonan-8- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (950 mg, 1,84 mmols) e DMP (937 mg, 2,21 mmols) em DCM (15 mL) foi agitada a 25 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de tiossulfato de sódio (5 mL). Em seguida, a mistura foi dilu- ída com água (50 mL), extraída com acetato de etila (3 X 100 mL), e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica combi- nada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo e evaporada até a secura. O produto cru foi triturado com EA (10 mL) a 30 °C durante 5 min para fornecer o com- posto do título (800 mg, 71% de produção) como um sólido off-white. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,39 - 9,33 (m, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,29 - 7,01 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,66 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 4H), 2,00 - 1,95 (m, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 2H). N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5- [(2S,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Inter- mediário ASL)
Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4S)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5-((2S,6S) -2,6-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002622] Uma solução de ácido 5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,20 g, 4,34 mmols, Interme- diário ABZ), DIPEA (1,68 g, 13,0 mmols) e CMPI (1,33 g, 5,21 mmols) em DMF (3 mL) foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de [4-[(1S)-4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il] ciclo- hexil]metanol (1,28 g, 5,21 mmols, Intermediário TD) em DMF (3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 90 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 20: 1) para fornecer um produto impuro. O produto impuro foi repurificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (600 mg, 27% de produção) como um sólido cinza.
LC-EM (ESI+) m/z 504,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4S)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)-5-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002623] A uma solução de N-[(1S)-3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (540 mg, 1,07 mmols) em DCM (6 mL) foi adicionado DMP (637 mg, 1,50 mmols) a 0 °C, em se- guida a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mis- tura de reação foi filtrada, o filtrado foi extinto por solução de tiossulfa- to de sódio saturado (25 mL) e ajustado o pH para 7~8 por solução de bicarbonato de sódio saturado (20 mL). A mistura foi extraída com di- clorometano (3 × 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (650 mg, 90% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 13,2, 6,8 Hz, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LC-EM (ESI+) m/z 502,2 (M+H)+. 2 - Prop-2-inilisoindolina-1,3-diona (Intermediário ASN)
[002624] Uma mistura de (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (3,00 g, 16,2 mmols) e 3-bromoprop-1-ina (2,89 g, 24,3 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída em água (80 mL), e uma grande quantidade de sólido amarelo precipitou-se da solução. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (2,94 g, 98% de produção) como um sólido claro. LC-EM (ESI+) m/z 186,0 (M+H)+. (2R)-2-(5-aminopentil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (Interme- diário ASO) Legenda: piridina Etapa 1 - (2R)-2-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)penta-1,3-diinil]morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[002625] A uma mistura de (2R)-2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,89 mmols, Intermediário ARZ) e 2-prop-2- inilisoindolina-1,3-diona (1,40 g, 7,57 mmols, Intermediário ASN) em THF (30 mL) foram adicionados Cu(OAc)2.H2O (151 mg, 757 umol) e piridina (599 mg, 7,57 mmols) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 70 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (20 mL) a 25 °C, e extraída com DCM (3 X 30 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 30:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (186 mg, 25% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 417,2 (M+Na)+.
Etapa 2 - (2R)-2-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil]morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[002626] A uma mistura de (2R)-2-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)penta- 1,3-di-inil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (186 mg, 471 umol) em um solvente misto de THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foram adicionados Pd/C (30 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (30 mg, 10 % em peso) a 25 °C sob N2. A mistura foi purgada com gás de H2 3 vezes e em se- guida agitada a 25 °C sob H2 (15 psi) durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 95% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 425,3 (M+Na)+. Etapa 3 - (2R)-2-(5-aminopentil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002627] A uma mistura de (2R)-2-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)pentil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (180 mg, 447 umol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (111 mg, 2,24 mmols) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (120 mg, 98% de produção) como óleo incolor. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[5-[(2R)-morfolin-2-il]pentilamino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário ASP)
Etapa 1 - (2R)-2-[5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il] amino]pentil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002628] A uma mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (133 mg, 484 umol, Intermediário R) e (2R)-2-(5- aminopentil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (110 mg, 403 umol, Intermediário ASO) em DMSO (1 mL) foi adicionado DIEA (156 mg, 1,21 mmols) a 25°C. A mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL) a 25 °C, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 65% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 551,3 (M+Na)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[5-[(2R)-morfolin-2- il]pentilamino]isoindolina-1,3-diona A uma mistura de (2R)-2-[5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino] pentil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (40,0 mg, 75,6 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,0 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclu-
são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. 3-(9-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6-il)propanal (Inter- mediário ATM)
[002629] Uma solução de 3-(6-bromopirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina- 2,6-diona (500 mg, 1,40 mmols, Intermediário AVI), prop-2-en-1-ol (162 mg, 2,79 mmols, CAS#107-18-6), DIPEA (541 mg, 4,19 mmols) e Pd2(dba)3 (128 mg, 140 umol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada e purgada com gás de nitrogênio 3 vezes. Em seguida, t-Bu3P (847 mg, 419 umol, 10 % em peso) foi adicionado à mistura de reação e a mis- tura foi agitada a 80 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de re- ação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solu- ção de cloreto de sódio (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1:2) para fornecer o composto do título (100 mg, 34% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,87 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,17 - 2,85 (m, 7H), 2,35 - 2,25 (m, 1H). 3-(6-(3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil)-9H-pirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6- diona (Intermediário ATN)
Etapa 1 - 2-(3-(9-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-9H-pirido[2,3-b]indol-6- il)propil)-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002630] A uma solução de 3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-6-il]propanal (50,0 mg, 149 umol, Intermediário ATM) e 2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (37,1 mg, 164 umol, CAS# 1023301-84-9) em THF (1 mL) foi adicionado AcOH (895 ug, 14,9 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 15 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (47,4 mg, 224 umol) foi adicionado a 25 °C e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Na conclusão, a mistura de re- ação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o composto do título (40,0 mg, 34% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,23 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,94 (s, 4H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 4H), 1,66 - 1,63 (m, 2H), 1,61 - 1,53 (m, 4H), 1,38 (s, 9H). Etapa 2 - 3-(6-(3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil)-9H-pirido[2,3- b]indol-9-il)piperidina-2,6- diona
[002631] A uma solução de 2-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-
b]indol-6-il]propil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (40,0 mg, 73,3 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (30,0 mg, 99% de produção, TFA) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 446,4 (M+H)+. 3-(6-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona (Intermediá- rio AVI) Legenda: 18-coroa-6 - tolueno Etapa 1 - 6-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol
[002632] A uma mistura agitada de 9H-pirido[2,3-b]indol (50,00 g, 297,3 mmols, CAS# 26148-68-5) em DCM (1,00 L) foi adicionado Br2 (18,32 mL, 357,6 mmols) gota a gota a 0 oC sob atmosfera de nitrogê- nio. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 25 oC sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (250 mL) e filtrado. A massa filtrante foi triturado com acetona (200 mL) e filtrada. A massa filtrante foi em seguida triturado com Na2S2O3 sat. (200mL) e a mistura resultante foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com H2O (3 x 50 mL) e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (75,3 g, 89%) co- mo um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 8,48 - 8,41 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 247,0, 249,0. Etapa 2 - 3-(6-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-2,6-diona
[002633] A uma mistura agitada de 6-bromo-9H-pirido[2,3-b]indol (55,00 g, 222. 6 mmols) e 18-coroa-6 (11,77 g, 44,5 mmols) em THF (1,10 L) foi adicionado NaHMDS (166,94 mL, 333,88 mmols, 2 M em THF) gota a gota a -30 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resul- tante foi agitada durante 1 h a -30 oC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura acima foi adicionado trifluorometanossulfonato de 1-[(4- metoxifenil)metil]-2,6-dioxopiperidin-3-ila (127,32 g, 333,88 mmols, In- termediário AVJ) em THF a -30 oC. A mistura resultante foi agitada du- rante adiçãoal 2 h a -30 oC. A mistura resultante foi extinta pela adição de NH4Cl sat. (300 mL) a 0 oC e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e secada sobre anidroso Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel, eluted com éter de petróleo/EtOAc (1:1) para fornecer o composto do título (65 g, 61%) como um sólido azul claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 12,6, 8,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,97 - 4,78 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 478,0, 480,0.
Etapa 3 - 3-(6-Bromo-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)piperidina-2,6-diona
[002634] A uma solução agitada de 3-[6-bromopirido[2,3-b]indol-9-il]- 1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona (50,00 g, 104,527 mmols, 1,00 equiv) em tolueno (750,00 mL) foi adicionado ácido metanossul- fônico (350 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogê- nio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 110 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada para rt e diluída com gelo/água (1,5 L). Os sólidos precipitados foram coletada por filtration e lavada com água (2 x 100 mL). A massa filtrante foi triturado em EtOAc (1 L). Os sólidos precipitados foram coletados por filtration e lavada com EtOAc (100 mL) to o composto do título (22 g, 59%) como um sólido rosa claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,12 - 6,00 (m, 1H), 3,22 - 2,95 (m, 2H), 2,79 - 2,66 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 358,0, 360,0. [1-[(4-Metoxifenil) metil]-2,6-dioxo-3-piperidil] trifluorometanossulfonato (Intermediário AVJ) Etapa 1 - ácido 5-oxotetra-hidrofuran-2-carboxílico
[002635] A uma solução de ácido 2-aminopentanodioico (210 g, 1,43 mol, CAS# 617-65-2) em H2O (800 mL) e HCl (12 M, 210 mL) foi adici- onada uma solução de NaNO2 (147 g, 2,13 mol) em H2O (400 mL) a - 5 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada e em seguida dissolvida em EA (500 mL) e fil-
trada e lavada com EA (3 X 100 mL). O filtrado e solução de lavagem foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (200 g, 100% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 2,67 - 2,38 (m, 4H). Etapa 2 - N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-carboxamida
[002636] Ao ácido 5-oxotetra-hidrofuran-2-carboxílico (120 g, 922 mmols) foi adicionado SOCl2 (246 g, 2,07 mol) a 0 °C lentamente. A mistura foi agitada a 85 °C durante 3 hrs, e em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 6 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM seco (1 L) a 0 °C sob N2. Após o que uma solução de Et3N (187 g, 1,84 mol) e 4-metoxibenzilamina (101 g, 738 mmols) em DCM (400 mL) foi adicionado, em seguida a mistura foi agitada a 15 °C durante 3 hrs. Na conclusão, água (600 mL) foi adi- cionada. A mistura foi extraída com DCM (3 X 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl a 0,5 M (500 mL), salmoura (500 mL), secada sobre com sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (138 g, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 6,89 - 6,87 (d, J = 8,0, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,47 - 4,4,36 (m, 2H) 3,81 (s, 3H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,40 - 2,38 (m, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 272,0 (M+Na) +. Etapa 3 - 3-Hidróxi-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2,6-diona
[002637] A uma solução de N-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo-tetra- hidrofuran-2-carboxamida (138 g, 553 mmols) em THF anidroso (1500 mL) foi resfriada para -78 °C. Em seguida, t-BuOK (62,7 g, 559 mmols) em uma solução de THF anidroso (1000 mL) foi adicionado gota a gota lentamente a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a -40 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl saturado (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 1500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (128 g, 92% de produção) como um sóli- do branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 1,80 (dq, J = 4,8, 13,1 Hz, 1H). Etapa 4 - [1-[(4-Metoxifenil) metil]-2,6-dioxo-3-piperidil] trifluorometa- nossulfonato
[002638] A uma solução de 3-hidróxi-1-[(4-metoxifenil) metil] piperidi- na-2, 6-diona (43,0 g, 173 mmols) e piridina (27,3 g, 345 mmols) em DCM (500 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trifluorome- tilsulfonila (73,0 g, 258 mmols) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a -10°C durante 1,5 horas sob N2. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE: EA = 20:1/8:1) para fornecer o composto do título 1 (45,0 g, 68% de produção) como goma amarela clara. H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,32 - 5,28 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H). Ácido 2-(2-(((1S,2S)-2-Hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxílico (Intermediário AZW)
Etapa 1 - 2-(2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxilato de etila
[002639] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-piridil)oxazol-4-carboxilato de etila (1,00 g, 4,23 mmols, Intermediário ARC) e (1S,2S)-2- aminociclo-hexanol (731 mg, 6,35 mmols, CAS# 74111-21-0) no DMSO (5 mL) foram adicionados DIPEA (1,64 g, 12,7 mmols, 2,21 mL). A mistura foi agitada a 130 °C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (50 mL) e lavada com água (3 X 50 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 1%-27%, 9 min) para fornecer o composto do título (470 mg, 30% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 1,81 - 1,76 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 - 1,28 (m, 6H); LC- EM (ESI+) m/z 332,1 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 2-(2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)piridin-4- il)oxazol-4-carboxílico
[002640] A uma solução de 2-[2-[[(1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]- 4-piridil]oxazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 302 umol) no THF (1,5 mL), MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionado LiOH (36,1 mg, 1,51 mmols). A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A fase de água foi diluída com água (10 mL) e lavada com DCM (10 mL). A fase de água foi separada e acidificada to pH = 4 para fornecer o composto do título (90,0 mg, 98% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2,02 - 1,87 (m, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 4H). Ácido 6-morfolino-1,5-naftiridina-4-carboxílico (Intermediário AUA) Etapa 1 - 6-morfolino-1,5-naftiridina-4-carboxilato de metila
[002641] A uma solução de 6-cloro-1, 5-naftiridina-4-carboxilato de metila (700 mg, 3,14 mmols, Intermediário ATZ) em ACN (10 mL) fo- ram adicionados DIPEA (1,22 g, 9,43 mmols) e morfolina (548 mg, 6,29 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EA 300 mL (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purifica- do por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (800 mg, 90% de produção) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 274,2 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 6-morfolino-1,5-naftiridina-4-carboxílico
[002642] A uma solução de metila 6-morfolino-1,5-naftiridina-4- carboxilato de (600 mg, 2,11 mmols) em THF (12 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (106 mg, 2,53 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi adicionado 0,25 mol/L de HCl (0,5 mL) e liofilizada para fornecer o composto do título (600 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 260,6(M+H)+. N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-6- morfolino-1,5 -naftiridina-4-carboxamida (Intermediário AUB) Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-6 -morfolino-1,5-naftiridina-4-carboxamida
[002643] A uma solução de ácido 6-morfolino-1,5-naftiridina-4- carboxílico (250 mg, 964 umol, Intermediário AUA) e [4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metanol (213 mg, 868 umol, Inter- mediário TD) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (249 mg, 1,93 mmols) e HATU (440 mg, 1,16 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EA (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição TFA) para fornecer o composto do título (300 mg, 63% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 487,2 (M+H)+.
Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)-6-morfolino-1,5 -naftiridina-4-carboxamida
[002644] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-6-morfolino -1, 5-naftiridina-4- carboxamida (200 mg, 407 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado DMP (207 mg, 488 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2SO4 sat. aq. (20 mL) e NaHCO3 sat. aq. (30 mL), em seguida extraída com EA (3 X 50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 99% de produ- ção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 485,0 (M+H)+. Metanossulfonato de [5-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila (Inter- mediário AUC)
ABB N N O O O N N O O O N N O O OH O O N NH
O N N NH2 N N TCFH, NMI, ACN F N
F APS F F O N O N O O O
N N HO MsO
NH O N NH
O N N LiOH N MsCl, TEA
N N THF/H2O F N DCM F N
F F O O
AUC Etapa 1 - [5-[3-(Difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil)amino] pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metilbenzoato
[002645] Uma mistura de 5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico ácido (175 mg, 707 umol, Intermediário ABB), 1- metilimidazol (203 mg, 2,48 mmols, 197 uL) e hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (238 mg, 849 umol) no
ACN (5 mL) foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Em seguida, benzoato de [5-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2-il]metila (250 mg, 707 umol, Intermediário APS) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi extin- ta com H2O (10 mL) e um sólido foi precipitado da solução. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada e secada em vácuo para for- necer o composto do título (400 mg, 96% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 584,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxan-5-il]pirazol- 4-il]-5-morfolino -pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002646] A uma solução de benzoato de [5-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino] pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metil (150 mg, 257 umol) em um solvente misto de THF (4 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH (30,8 mg,1,29 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi diluí- da com H2O (10 mL), em seguida um sólido foi precipitado da solução. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada e secadas em vá- cuo para fornecer o composto do título (120 mg, 97% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 480,2 (M+H)+. Etapa 3 - metanossulfonato de [5-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino] pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metila
[002647] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[2-(hidroximetil)-1,3- dioxan-5-il]pirazol-4-il]-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (40,0 mg, 83,4 umol) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (25,3 mg, 250 umol, 34,8 uL) e MsCl (14,3 mg, 125 umol, 9,69 uL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL) a 25°C, e em seguida extraída com DCM (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (43,0 mg, 93% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 558,3 (M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-morfolin-2-il]metilamino]isoindolina- 1,3-diona (Intermediário AUD) H2N NBoc Boc
O F O N N O H O N O N O O O DIPEA, DMSO HN HN O O R O N NH
H HCl/dioxane O N O
O DCM HN O
AUD Etapa 1 - (2R)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002648] A uma solução de 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,31 mmols, CAS# 140645-53-0) e 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (638 mg, 2,31 mmols, Interme- diário R) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (1,49 g, 11,6 mmols, 2,01 mL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (540 mg, 49,4% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66- 6,65 (m, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 3,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 373,2(M+H-100)+.
Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-morfolin-2- il]metilamino]isoindolina-1,3-diona
[002649] A uma solução de (2R)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino] metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (200 mg, 423 umol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2,36 mL), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (170 mg, 98,2% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 373,1(M+H)+. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-4-[3-(metilamino)propil]morfolin-2- il]metilamino] isoindolina-1,3-diona (Intermediário AUE) Etapa 1 - N-[3-[(2R)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]metil] morfolin-4-il]propil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002650] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[(2S)-morfolin- 2-il]metilamino]isoindolina-1,3-diona (170 mg, 416. umol, HCl, Interme- diário AUD) em THF (2 mL) e DMF (2 mL) foram adicionados TEA (42,1 mg, 416 umol, 57,9 uL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 5 mins, em seguida HOAc (50 mg, 832 umol, 47,6 uL) e N- metil-N-(3-oxopropil)carbamato de terc-butila (77,9 mg, 416 umol, In- termediário ZG) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 25 min. Em seguida, NaBH(OAc)3 (106 mg, 499 umol)
foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. Em seguida, o resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (156 mg, 69% de produção) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 5,03 (m, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,75 ( s, 3H), 2,69 ( d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,27 (t, J = 6,8Hz, 2H), 2,04 - 1,99 (m, 2H), 1,86 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-EM (ESI+) m/z 544,2 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(2R)-4-[3- (metilamino)propil]morfolin-2-il]metilamino] isoindolina-1,3-diona
[002651] A uma solução de N-[3-[(2R)-2-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino] metil]morfolin-4-il]propil]-N-metil- carbamato de terc-butila (156 mg, 287 umol) em DCM (2 mL) foi adici- onado a HCl/dioxano (4 M, 1,60 mL) a 25 °C durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (133 mg, 94,4% de produção, sal de HCl) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 444,2(M+H)+. ((6-(3-aminopropóxi)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butila (Inter- mediário AUF)
CN CN PhtN OH Pd/C, H2 (40 psi) Cl N NaH, DMF PhtN O N MeOH/THF NH2 Boc2O, TEA NHBoc PhtN O N PhtN O N
DCM N2H4.H2O NHBoc EtOH H2N O N
AUF Etapa 1 - 6-(3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)propóxi)nicotinonitrila
[002652] A uma solução de 2-(3-hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (11,1 g, 54,1 mmol，CAS# 883-44-3) em DMF (50 mL) foram adicio- nados NaH (2,89 g, 72,1 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 6- cloropiridina-3-carbonitrila (5,00 g, 36,0 mmols) foi adicionada e a mis- tura foi agitada a 20 °C durante 13,5 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (200 mL), e extraída com EA (6 X 100 mL). As ca- madas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra- das em vácuo. O resíduo foi recrystallized com EA (50 mL) para forne- cer o composto do título (5,00 g, 45% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,76 - 3,73 (m, 2H), 2,09 - 2,06 (m, 2H). Etapa 2 - 2-(3-((5-(Aminometil)piridin-2-il)óxi)propil)isoindolina-1,3- diona
[002653] A uma solução de 6-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propóxi]piridina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,25 mmols) em MeOH (20 mL) e THF (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 0,2 mL) sob N2. A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,2 hora. Em seguida, Pd/C (500 mg, 10 % em peso) foi adicionado e a mistura foi agitada sob H2 (40 psi) a 40 °C durante 13,8 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa rápida (condição de HCl) para fornecer o composto do título (450 mg, 37% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 3H), 8,34 (s, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 5H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 - 3,72 (m, 2H), 2,08 - 2,03 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 312,3 (M+H)+. Etapa 3 - ((6-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propóxi)piridin-3- il)metil)carbamato de terc-butila
[002654] A uma solução de 2-[3-[[5-(aminometil)-2- piridil]óxi]propil]isoindolina-1,3-diona (450 mg, 1,22 mmols) e TEA (369 mg, 3,65 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (398 mg, 1,82 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 14 horas. Na conclusão, a mistura foi extraída com DCM (3 X 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi lavado com PE (10 mL) para fornecer o composto do título (350 mg, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,72 - 7,71 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,91- 3,87 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 1,45(s, 9H). Etapa 4 - ((6-(3-aminopropóxi)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butila
[002655] Uma solução de N-[[6-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propóxi]-3- piridil]metil]carbamato de terc-butila (350 mg, 799 umol) e NH2NH2.H2O (235 mg, 4,00 mmols) em EtOH (5 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (350 mg, 77% de produção, 50% de pureza) como um sólido amarelo. 4-((3-((5-(Aminometil)piridin-2-il)óxi)propil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-
3-il) isoindolina-1,3-diona (Intermediário AUG) Etapa 1 - ((6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)propóxi) piridina-3-il)metil)carbamato de terc-butila
[002656] A uma solução de N-[[6-(3-aminopropóxi)-3- piridil]metil]carbamato de terc-butila (340 mg, 604 umol, Intermediário AUF) em DMSO (5 mL) foram adicionados DIPEA (156 mg, 1,21 mmols) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (250 mg, 906 umol, Intermediário R). A mistura foi agitada a 130 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condi- ção FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 27% de produção) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 538,3 (M +H)+. Etapa 2 - 4-((3-((5-(Aminometil)piridin-2-il)óxi)propil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1,3-diona
[002657] Uma solução de N-[[6-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]propóxi] -3-piridil]metil]carbamato de terc- butila (50,0 mg, 83,7 umol) em TFA (0,1 mL) e DCM (0,5 mL) foi agita- da a 20 °C durante 14 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (50,0 mg, 93% de produção, sal de TFA) como um óleo amarelo. (2S,6R)-4-(2-bromoetóxi)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário AUH) Etapa 1 - (2S,6R)-4-hidróxi-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002658] A uma mistura de (2S,6R)-2,6-dimetil-4-oxo-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,80 mmols, CAS#: 1005397-64-7) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (499 mg, 13,2 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL), lavado com solução de cloreto de amônio saturado aquoso, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,00 g, 99% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2 - (2S,6R)-4-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)-2,6-dimetil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002659] A uma solução de (2S,6R)-4-hidróxi-2,6-dimetil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,72 mmols) e Rh(OAc)2 (193 mg, 872 umol) em DCM (30 mL) foi adicionada uma solução de 2-
diazoacetato de etila (1,99 g, 17,4 mmols) em DCM (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com dicloro- metano (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para for- necer o composto do título (1,50 g, 54% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 - 4,12 (m, 5H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 2,20 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,36 - 1,25 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3 - (2S,6R)-4-(2-hidroxietóxi)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002660] A uma mistura de (2S,6R)-4-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)-2,6- dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 4,76 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiBH4 (414 mg, 19,1 mmols) a 0 °C. A rea- ção foi agitada a 80 °C durante 2 hr sob atmosfera de N2. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O aquoso (60 mL) e extraída com EA (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 X 30 mL), secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,30 g, 90% de produção) como um óleo branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,54 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 2,12 - 1,99 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 4 - (2S,6R)-4-(2-bromoetóxi)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002661] A uma solução de (2S,6R)-4-(2-hidroxietóxi)-2,6-dimetil- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,30 g, 4,76 mmols) em DCM
(15 mL) foi adicionado PPh3 (3,74 g, 14,3 mmols) e CBr4 (4,73 g, 14,3 mmols) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Éter de petróleo/acetato de etila= 20/1) para fornecer o composto do título (470 mg, 29% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,02 - 4,00 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 3-[4-[2-[[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-piperidil]óxi]etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AUI) Legendas: glima - dioxano Etapa 1 - (2S,6R)-4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]etóxi]-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002662] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foram adicionados fotocatalisador 3-(4-bromo-3-metil- 2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (335 mg, 992 umol, Intermediá- rio HP), (2S,6R)-4-(2- bromoetóxi)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,19 mmols, Intermediário AUH), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (11,1 mg, 9,91 umol, CAS# 2173009-61-3), NiCl2.glima (1,09 mg, 4,96 umol), dtbbpy (1,60 mg, 5,95 umol), TTMSS (247 mg, 991 umol, 305 uL) e Na2CO3 (210 mg, 1,98 mmols) em DME (15 mL). A mistura de reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W a 25 °C durante 14 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O produto cru foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (150 mg, 29% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 515,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[2-[[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-piperidil]óxi]etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002663] A uma solução de (2S,6R)-4-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]etóxi]-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 97,2 umol) em DCM (1,0 mL) e foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (40 mg, 100% de produção, HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 415,2 (M+H)+. 7-(aminometil)-2-azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (In- termediário AUJ)
Etapa 1 - 2-azaespiro[3,5]nonano-2,7-dicarboxilato de 2-terc-butil 7- isopropoxicarbonila
[002664] A uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonil-2- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxílico (840 mg, 3,12 mmols, CAS# 1363381-18-3) em THF (10,0 mL) foram adicionados Et3N (1,26 g, 12,5 mmols) e carbonocloridato de isopropila (573 mg, 4,68 mmols). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com THF (30 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,10 g, 99 % de produção) como óleo amarelo. Etapa 2 - 7-(hidroximetil)-2-azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc- butila
[002665] A uma solução de 2-azaespiro[3,5]nonano-2,7-dicarboxilato de terc-butil-isopropoxicarbonila (1,10 g, 3,09 mmols) em um solvente misto de THF (20 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiBH4 (404 mg, 18,5 mmols). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5,0 mL) a 0 °C, e em seguida extraída com (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg,
80% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,57 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 3H), 1,45 - 1,39 (m, 12H), 1,01 - 0,89 (m, 2H). Etapa 3 - 7-(metilsulfoniloximetil)-2-azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002666] A uma solução de 7-(hidroximetil)-2-azaespiro[3,5]nonano- 2-carboxilato de terc-butila (800 mg, 3,13 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado Et3N (951 mg, 9,40 mmols). Em seguida, MsCl (43,0 mg, 3,76 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 0 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EA (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 95% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,95 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,46 (s, 10H), 1,11 - 1,02 (m, 2H). Etapa 4 - 7-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-2-azaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila
[002667] A uma solução de 7-(metilsulfoniloximetil)-2- azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,00 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (833 mg, 4,50 mmols, CAS# 1074-82-4). A mistura foi agitada a 80 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi tritu- rado com PE/EA (3:1) e a massa filtrante foi coletada e secadas em vácuo para fornecer o composto do título (200 mg, 17 % de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 7,81 - 7,76 (m, 2H),
7,70 - 7,62 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 3H), 1,82 ( d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,33 - 1,26 (m, 2H), 1,04 - 0,90 (m, 2H). Etapa 5 - 7-(aminometil)-2-azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc- butila
[002668] A uma solução de 7-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-2- azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (200 mg, 520 umol) em EtOH (5,0 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (130 mg, 2,60 mmols). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi la- vado com DCM (3 X 50 mL) em seguida filtrado, e a fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (100 mg, 75% de produção) como óleo incolor. 4-(2-Azaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3-piperidil) isoindolina-1,3-diona (Intermediário AUK) Etapa 1 - 7-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4 - il]amino]metil] -2- azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002669] A uma solução de 7-(aminometil)-2-azaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (100 mg, 393 umol, Intermediário AUJ) e 2-
(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (108 mg, 393 umol, Intermediário R) em DMSO (2 mL) foram adicionados DIPEA (50,8 mg, 393 umol). A mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (0,2 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 44% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 - 10,96 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 4H), 3,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 12H), 1,04 - 0,92 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 511,1 (M+ 1)+. Etapa 2 - 4-(2-Azaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-2-(2,6-dioxo-3- piperidil) isoindolina-1,3-diona
[002670] A uma solução de 7-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil]-2-azaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 156 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (64,0 mg, 99,51% de produção) como óleo amarelo. LC- EM (ESI+) m/z 411,3 (M+1)+. (2S)-2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário AUL) Etapa 1 - (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002671] A uma mistura de (2R)-2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (5 g, 23,0 mmols, CAS# 135065-71-3) em
DCM (70 mL) foi adicionado DMP (11,7 g, 27,6 mmols) a 0 °C. A mistu- ra de reação foi aquecida para 25 °C e agitada durante 1,5 hr. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 saturado aquoso (20 mL) e NaHCO3 saturado aq. (50 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 40 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (4,60 g, 92% de produção) como goma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,25 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,69 (m, 1H), 1,55 - 1,30 (m, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002672] A uma mistura de (2R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,65 mmols,) e K2CO3 (1,93 g, 13,9 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionada 1-diazo-1-dimetoxifosforil-propan-2-ona (892 mg, 4,65 mmols, CAS 90965-06-3) a 0 °C.A mistura de reação foi aquecida para 25 °C e agitada durante 17 horas. Na conclusão, a rea- ção foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 20: 1) para fornecer o composto do título (500 mg, 50% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,02 - 3,91(m, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 1H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,37 - 3,19 (m, 2H), 2,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H). 3-[3-Metil-4-[2-[(2S)-morfolin-2-il]etil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AUM)
Etapa 1 - (2S)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]etinil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002673] A uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (800 mg, 2,37 mmols, Intermediário HP), CuI (45,0 mg, 236 umol), Cs2CO3 (2,31 g, 7,10 mmols), Pd(PPh)3Cl2 (166 mg, 236 umol) e peneiras moleculares de 4Å (200 mg) em DMF (5 mL) foi adicionada uma mistura de (2S)-2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,37 mmols, Intermediário AUL) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel (PE: EA = 2: 1) para fornecer o composto do título (330 mg, 29% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 5,50 - 5,30 (m, 1H), 4,75 - 4,68(m, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 1H), 3,67 - 3,41 (m, 6H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2 - (2S)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]etil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[002674] A uma mistura de terc-butila (2S)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] etinil]morfolina-4-carboxilato de (180 mg, 384 umol) em THF (10 mL) foram adicionados Pd/C (40 mg, 384 umol, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (40 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 hrs sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 99% de pro- dução) como goma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 5,50 - 5,25 (m, 1H), 3,90- 3,76 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 3,00 - 2,78 (m, 3H), 2,77 - 2,57 (m,3H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[2-[(2S)-morfolin-2-il]etil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002675] A uma mistura de terc-butil-(2S)-2-[2-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] etil]morfolina-4-carboxilato (80,0 mg, 169 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 ho- ra. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (60 mg, 78% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 373,2 (M+H)+. N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-4-il]pirazolo [1,5- a]pirimidina- 3-carboxamida (Intermediário AUN)
Etapa 1 - N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3 -(5-metil-2-piridil) pirazol-4- il]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida
[002676] Uma mistura de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (28,5 mg, 175 umol) e DIEA (113 mg, 873 umol, CAS# 25940-35-6), HATU (99,6 mg, 262 umol) em DMF (4,0 mL) foi agitada a 25 °C du- rante 15 min, em seguida [4-[4-amino-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-1-il] ciclo-hexil]metanol (50,0 mg, 175 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de Intermediário ATR) foi adicionado. Em seguida, a mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de re- ação foi extinta por adição de H2O (0,1 mL) a 25 °C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (60,0 mg, 77% de produção) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,18 (s, 1H), 9,67 - 9,00 (m, 2H), 8,82 - 8,30 (m, 3H), 7,93 - 7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,12 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,70 (m, 4H), 1,49 - 1,46 (m, 1H), 1,16 - 1,10 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 432,1 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-(4-formilciclo-hexil)-3-(5-metil-2-piridil)pirazol-4- il]pirazolo [1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002677] A uma mistura de N-[1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-(5- metil-2-piridil) pirazol-4-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (55,0 mg, 127 umol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado DMP (81,1 mg, 192 umol) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso (5,0 mL) e extraída com DCM (2 X 3,0 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura (2 X 3,0 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50,0 mg, 91% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 430,1 (M+H)+. N-[1-[4-(clorometil)fenil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AUO) Legenda: piridina
[002678] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5 -azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 415 umol, sinteti- zado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário AMT) em DCM (8 mL) foram adicionados piridina (3,29 mg, 41,5 umol) e cloreto de tionila (98,8 mg, 830 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 hora. Na composição, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (200 mg, 96% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 500,2 (M+H)+. N-[5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AUP)
[002679] A uma solução de ácido 5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (7,46 g, 30,0 mmols, Intermediário ABB), he- xafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (10,1 g, 36,0 mmols) e 1-metilimidazol (6,17 g, 75,1 mmols) em ACN (80 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Em seguida, 3-(difluorometil)-1H- pirazol-4-amina (4,00 g, 30,0 mmols, CAS 1443288-79-6) foi adiciona- da e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mis- tura foi filtrada e a massa foi secada em vácuo para fornecer o com- posto do título (10,1 g, 92% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 -8,24 (m, 2H), 7,31 -6,95 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 -3,72 (m, 8H). LC-EM (ESI+) m/z 364,2 (M+H)+. 4-metilbenzenossulfonato de 4-hidroxibutila (Intermediário AUQ)
[002680] A uma solução de butano-1,4-diol (10 g, 110 mmols) em DCM (1000 mL) foram adicionados Ag2O (30,8 g, 133 mmols), KI (1,84 g, 11,1 mmols), DMAP (2,71 g, 22,1 mmols), em seguida TsCl (21,1 g, 110 mmols) foi adicionado e agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na con- clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer o composto do título (5,3 g, 19% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 -2,44 (m, 3H), 1,75 -1,70 (m, 2H), 1,63 -1,55 (m,
2H). N-[5-(difluorometil)-1-(4-oxobutil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina -3-carboxamida (Intermediário AUR) Etapa 1 - N-[5-(difluorometil)-1-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e N-[3- (difluorometil)-1-(4-hidroxibutil) pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002681] A uma mistura de N-[5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (2,50 g, 6,88 mmols, Intermediário AUP), 4-metilbenzenossulfonato de 4-hidroxibutila (5,04 g, 20,6 mmols, Intermediário AUQ), KI (114 mg, 688 umol) e Cs2CO3 (4,48 g, 13,7 mmols) em DMF (100 mL) foi agitada a 60 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (50 mL) e extraída por EA (3 X 50 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN];B%: 20%- 40%,10min) para fornecer o composto do título N-[5-(difluorometil)-1-
[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (380 mg, 5% de produção) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 -7,31 (m, 1H), 6,91 -6,89 (m, 1H), 4,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,23 -4,17 (m, 2H), 3,78 -3,74 (m, 8H), 3,41 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,82 -1,75 (m, 2H), 1,42 -1,37 (m, 2H); e o composto do título N-[3-(difluorometil)-1-(4-hidroxibutil) pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (500 mg, 16% de produção) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,27 -6,93 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85-3,66 (m, 8H), 3,46 -3,35 (m, 2H), 1,81 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 -1,32 (m, 2H). Etapa 2 - N-[5-(difluorometil)-1-(4-oxobutil)pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina -3-carboxamida
[002682] A uma mistura de N-[5-(difluorometil)-1-(4- hidroxibutil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a] pirimidina-3- carboxamida (90,0 mg, 124 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmols), em seguida DMP (52,6 mg, 124 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura foi extinta com Na2SO3 aquoso e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (96 mg, 60% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 434,2 (M+H)+. 3-(3-Metil-2-oxo-5-(3-(piperidin-4-ilóxi)prop-1-in-1-il)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário AUS)
[002683] Etapa 1 - 4-((3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo [d]imidazol-5-il)prop-2-in-1-il)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002684] Uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (2,00 g, 5,91 mmols, Intermediário HN), 4-prop- 2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,12 g, 8,87 mmols, In- termediário TM), CuI (112 mg, 591 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (415 mg, 591 umol), peneiras moleculares de 4Å (1,00 g) e Cs2CO3 (7,71 g, 23,7 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 80 °C durante 12 hr sob atmos- fera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (1,00 g, 33% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,87 - 3,71 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,88 - 2,65 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2 -3-(3-Metil-2-oxo-5-(3-(piperidin-4-ilóxi)prop-1-in-1-il)-2,3-di-
hidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002685] A uma solução de 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] prop-2-inóxi]piperidina-1-caroxilato de terc-butila (200 mg, 402 umol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (770 mg, 6,75 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o com- posto do título (120 mg, 50% de produção, TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 397,4 (M+H)+. 5-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico ácido (Intermediário AUT) Legendas: lima Etapa 1 - 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila
[002686] A uma solução de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2,00 g, 8,86 mmols, CAS# 1244844-77-7) e 4- bromotetra-hidropiran (1,90 g, 11,5 mmols) em DME (40 mL) foram adicionados bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridil]fenil]irídio(1+);4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina;hexafluorofosfato (99,5 mg, 88,6 umol), dicloroníquel;1,2- dimetoxietano (9,74 mg, 44,3 umol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2- piridil)piridina (14,3 mg, 53,2 umol), bis(trimetilsilil)silil-trimetil-silano (2,20 g, 8,86 mmols, 2,73 mL) e Na2CO3 (1,88 g, 17,7 mmols). O fras- conete foi selado e coletado sob nitrogênio foi adicionado. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W (7 cm de dis- tância), com ventilador de resfriamento para manter a temperatura de reação a 25 °C durante 48 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (NH3.H2O, 0,1%) para fornecer o composto do título (250 mg, 10% de produção) como goma incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (td, J = 3,2, 11,3 Hz, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 4H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - ácido 5-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico
[002687] A uma solução de 5-tetra-hidropiran-4-ilpirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etila (100 mg, 363 umol) em THF (1,5 mL), MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionado LiOH (43,5 mg, 1,82 mmols). A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi acidificada por HCl (aq, 1 M) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 89% de produção) como sólido cinza. LC-EM (ESI+) m/z 248,2 (M+H)+. N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5- (tetra-hidro-2H- piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (In- termediário AUU
Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002688] A uma solução de ácido 5-tetra-hidropiran-4-ilpirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (80 mg, 324 umol, Intermeduate AUT) no ACN (2 mL) foram adicionados [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil- amônio; hexafluorofosfato (109 mg, 388 umol) e 1-metilimidazol (93,0 mg, 1,13 mmols,). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Em seguida, [4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil] me- tanol (79,4 mg, 324 umol, Intermediário TD) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (FA, 0,1%) para fornecer o composto do título (80 mg, 52% de produ- ção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ = 10,11 (s, 1H), 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,00 - 6,67 (m, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 4,10 (tt, J = 3,9, 12,1 Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 2,4, 11,7 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,15 (tt, J = 4,0, 11,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 7H), 1,83 (dq, J = 3,6, 12,7 Hz, 3H), 1,26 - 1,14 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 475,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002689] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4- (hidroximetil)ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-tetra-hidropiran-4-il-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (80 mg, 169 umol) em DCM (2 mL) foi adi- cionado DMP (85,8 mg, 202 umol, 62,6 uL) na porção. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi vertido em saturado Na2SO3 (aq, 50 mL) e agitada durante 30 mins. Em seguida, a camada orgânica foi separada e lavada com saturado NaHCO3 (aq, 50 mL). Em seguida, a camada orgânica foi secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 1:1) para fornecer o composto do título (20 mg, 25% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 473,3 (M+H)+. 2-(2-bromoetóxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (Intermediário AUV) Etapa 1 - 2-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002690] A uma solução de 2-hidróxi-7-azaespiro [3,5] nonano-7- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,29 mmols) e Rh(OAc)2 (18,3 mg, 82,9 umol) em DCM (8,0 mL) foi adicionada uma solução de 2- diazoacetato de etila (2,84 g, 24,9 mmols, 2,60 mL) em DCM (8,0 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hr. Na con- clusão, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (3 X 30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de eti- la= 10/1) para fornecer o composto do título (1,60 g, 59 % de produ- ção) como um óleo branco,1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,09 - 4,03 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 4H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2 - 2-(2-hidroxietóxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002691] A uma mistura de 2-(2-etóxi-2-oxo-etóxi)-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,60 g, 4,89 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LAH (223 mg, 5,86 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por H2O (0,4 mL), e em seguida 15% Na- OH aquoso (0,4mL) foi adicionado e H2O (0,4 ml) foi adicionado. A mis- tura foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 90% de produção) co- mo óleo branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,78 (s, 1H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 4H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Etapa 3 - 2-(2-bromoetóxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002692] A uma solução de 2-(2-hidroxietóxi)-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,20 g, 4,20 mmols) e PPh3 (3,31 g, 12,6 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado CBr4 (4,18 g, 12,6 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (éter de petróleo/acetato de etila= 10/1) para fornecer o composto do título (740 mg, 51% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,05 - 4,03 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 4H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). 3-[4-[2-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)etil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AUW)
Legendas: dicloroníquel - 1,2-dimetoxietano - 4-terc-butil-2-(4-terc- butil-2-piridil)piridina - dioxano Etapa 1 - 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]etóxi] -7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002693] A um frasconete de 8 mL equipado com uma barra de agi- tação foi adicionado 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1- il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 739,30 umol, Intermediário HP), 2-(2- bromoetóxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (309 mg, 887 umol, Intermediário AUV), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (8,29 mg, 7,39 umol), dicloroníquel; 1,2-dimetoxietano (812 ug, 3,70 umol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridina (1,19 mg, 4,44 umol), TTMSS (184 mg, 739 umol, 228 uL) e Na2CO3 (157 mg, 1,48 mmols) em DME (3 mL). A mistura de reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada LED azul de 34 W a 25 °C durante 14 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 30% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 527,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[4-[2-(7-Azaespiro[3,5]nonan-2-ilóxi)etil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002694] A uma solução de 2-[2-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il] etóxi]-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (40,0 mg, 76,0 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (30 mg, 100 % de produção, HCl) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 427,3 (M+H)+. ((1R,4R)-4-(4-amino-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metanol (Intermediário AUX) Etapa 1 - 4-(5-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de (1R,4R)-metila
[002695] A uma mistura de 3-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (30,0 g, 183 mmols) e (1s,4s)- metil-4-((metilsulfonil)óxi)ciclo- hexanocarboxilato (30,4 g, 128 mmols, Intermediário AVH) em DMF (450 mL) foram adicionados K2CO3 (76,2 g, 551 mmols) e 18-coroa-6 éter (4,86 g, 18,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80 °C du- rante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover o DMF e a mistura foi diluída com água (300 mL), em seguida extraída com EA (2 X 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 200 mL), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 2: 1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 2% de produção) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,83 -7,44 (m, 1H), 4,62 - 4,34 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,45 - 2,41(m, 1H), 2,11 -1,87 (m, 6H), 1,62 -1,47 (m, 2H). Etapa 2 - ((1R,4R)-4-(5-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo- hexil)metanol
[002696] A uma mistura de 4-(5-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-1- il)ciclo-hexanocarboxilato de (1r,4r)-metila (500 mg, 1,65 mmols) em THF (10 mL)/MeOH (1 mL) foi adicionado LiBH4 (143 mg, 6,59 mmols) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi diluída com água (80 mL) e extraída por EA (3 X 50 mL). A fase or- gânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (ISCO; Coluna de 4 g SepaFlash, Silica Flash, Eluente de gradiente de 0~30% de acetato de etila/éter de pe- tróleo @ 40 mL/min) para fornecer o composto do título (170 mg, 37% de produção) como óleo amarelo. Etapa 3 - ((1R,4R)-4-(4-amino-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclo- hexil)metanol
[002697] A uma solução de ((1r,4r)-4-(5-(difluorometil)-4-nitro-1H- pirazol-1-il)ciclo-hexil)metanol (210 mg, 762 umol ) em MeOH (3 mL) foi adicionado Pd/C (40,0 mg, 10% em peso) e a mistura foi agitada a 25 °C sob H2 (15 psi) durante 30 min. Na conclusão, a mistura foi filtra- da e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 96% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 246,1 (M+H)+.
[002698] N-(5-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AUY)
O HO N N ABB N O N N HO N N N N O HO H N N N
F F F TCFH, NMI, DMF/ACN NH2 N
F O AUX O N N N N DMP O H N N F F DCM N O
AUY Etapa 1 - N-(5-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002699] A uma solução de ((1r,4r)-4-(4-amino-5-(difluorometil)-1H- pirazol-1-il)ciclo-hexil)metanol (182 mg, 733 umol, Intermediário AUX) em ACN (4 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno] -dimetil-amônio (247 mg, 880 umol) e 1- metilimidazol (150 mg, 1,83 mmols), em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min. À mistura de reação foi adicionado ácido [5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (180 mg, 733 umol, In- termediário ABB) em seguida a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para remover o ACN. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Colunn, Eluente de gradiente de 0~100% de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min) para forne- cer o composto do título (165 mg, 47% de produção) como óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 -7,34 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 8H),
3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,93 -1,80 (m, 6H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,21 - 1,07 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 476,3 (M+H)+. Etapa 2 - N-(5-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-formilciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002700] A uma solução de N-(5-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (155 mg, 325 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado DMP (138 mg, 325 umol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com solução satura- da de Na2S2O3 (2 mL) e extraída por DCM (3 x 5 mL). A camada orgâ- nica combinada foi secada sobre Na2SO4 e a mistura foi filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, 97 % de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 474,1 (M+H)+. N-metil-N-prop-2-inil-carbamato de terc-butila (Intermediário AVC)
[002701] A uma mistura de N-metilcarbamato de terc-butila (6,62 g, 50,4 mmols, CAS# 16066-84-5) em DMF (80 mL) foi adicionado NaH (2,02 g, 50,4 mmols, 60% de pureza) a 0 °C durante 0,5 hora. Em se- guida, 3-bromoprop-1-ina (5,00 g, 42,0 mmols, 3,62 mL, CAS# 106-96- 7) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (4,50 g, 63% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,03 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,20 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
3-[3-Metil-4-[3-(metilamino)propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AVD) Etapa 1 - N-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]prop-2-inil]- N-metil-carbamato de terc-butila
[002702] A uma mistura de N-metil-N-prop-2-inil-carbamato de terc- butila (400 mg, 2,37 mmols, Intermediário AVC) e 3-(4-bromo-3 -metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,18 mmols, In- termediário HP) em DMF (15 mL) foram adicionados CuI (22,5 mg, 118 umol), Cs2CO3 (1,93 g, 5,91 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (83,0 mg, 118 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob at- mosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 39% de pro- dução) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). Etapa 2 - N-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propil]-N- metil-carbamato de terc-butila
[002703] A uma mistura de N-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2- inil]-N-metil-carbamato de terc-butila
(200 mg, 468 umol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (100 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o compos- to (200 mg, 99% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (d, J = 10,6 Hz, 9H). Etapa 3 - 3-[3-Metil-4-[3-(metilamino)propil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002704] A uma mistura de N-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propil] -N-metil-carbamato de terc-butila (190 mg, 441 umol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (5,85 g, 51,3 mmols, 3,80 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (196 mg, 99% de produção, sal de TFA) como óleo vermelho. LC-EM (ESI+) m/z 331,2 (M+H) +. 4-(but-3-in-2-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermedi- ário AVE) Etapa 1 - 4-((1-oxopropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
[002705] A uma solução de 4-[(1R)-2-hidróxi-1-metil-etóxi] piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 19,2 mmols, Intermediário AVG) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (9,81 g, 23,1 mmols), e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 250 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 10: 1) para fornecer o composto do título (3,50 g, 63 % de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 9,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,86-3,24 (m, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 3H), 1,39 (s, 12H), 1,22 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Etapa 2 - 4-(but-3-in-2-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[002706] A uma solução de 4-[(1R)-1-metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,50 g, 13,6 mmols) e K2CO3 (5,64 g, 40,8 mmols) em MeOH (5 mL) foi agitada a 0 ºC. Em seguida, à mistura foi adicionado (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (3,14 g, 16,3 mmols) e a mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 hr. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 250 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo. O re- síduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE: EA = 10: 1) para fornecer o composto do título (2,1 g, 54 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43-4,37 (m, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,49 - 1,34 (m, 14H). 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R)-3-(piperidin-4-ilóxi)but-1-in-1-il)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário AVF)
Etapa 1 - 4-(((2R)-4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo [d]imidazol-4-il)but-3-in-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002707] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,60 g, 4,74 mmols, Intermediário HP), 4- [(1R)-1-metilprop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,80 g, 7,11 mmols, Intermediário AVE), Pd(PPh3)2Cl2 (332 mg, 473 umol), CuI (180 mg, 947 umol), Cs2CO3 (6,17 g, 18,9 mmols) e peneiras molecu- lares de 4Å (1,00 g) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 250 mL). A fase or- gânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters X bridge C18 330 g; fase móvel: [água- ACN]; B%: 50%-60%, 8 min) para fornecer o composto do título (1,9 g, 77% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,22 - 6,98 (m, 3H), 5,43-5,38 (m, 1H), 4,67 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 3,65 (s, 5H), 3,05 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,92 -
1,77 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 (s, 11H). Etapa 2 - 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R)-3-(piperidin-4-ilóxi)but-1-in-1-il)-2,3-di- hidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002708] Uma solução de 4-[(1R)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]- 1-metil-prop-2-inóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 293 umol) em HCl-dioxano (4 M, 2 mL) foi agi- tada a 25 ºC durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (110 mg, 86 % de pro- dução) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 411,1 (M+H)+. 4-((1-hidroxipropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário AVG) Etapa 1 - ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)óxi)propanoico
[002709] A uma solução de NaH (26,2 g, 654 mmols) em dioxano (250 mL) foi adicionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (28,9 g, 144 mmols) a 0 °C, ela foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. Em seguida, ácido (2S)-2-bromopropanoico (20 g, 131 mmols, CAS# 32644-15-8) foi adicionado, ela foi agitada a 25 °C durante 16 h. Ela foi extinta com água (1,5 L) e em seguida extraída com EA(800 mL). A camada aquosa foi ajustada pH para 2, em seguida extraída com EA (500 mL x 2). As camadas orgânicas foram coletadas, secadas, filtra- das e concentradas para fornecer o resíduo. Após 16 hrs, o sólido pre- cipitous-se, a solução foi filtrada para fornecer o produto cru. O sólido foi lavado com PE/MeOH(5/1, 20 mL) para fornecer o composto do tí-
tulo (21 g, 73,0 mmols, 27,9% de produção) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (m, 3H). Etapa 2 - 4-((1-metóxi-1-oxopropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[002710] A uma solução de ácido (2R)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)óxi]propanoico (21 g, 76,8 mmols) em DMF (25 mL) foram adicionados K2CO3 (21,2 g, 154 mmols) e MeI (54,5 g, 384 mmols), e a solução foi agitada a 20 °C durante 14 h. Na conclusão, a reação foi concentrada para fornecer o resíduo. O resíduo foi diluído com água (1 L) e extraída com EA (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram cole- tadas, secadas, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (21 g, 69,4 mmols, 95% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (m, 1H), 3,74 - 3,52 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 1,82 - 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 9H), 1,44 - 1,38 (m, 3H). Etapa 3 - 4-((1-hidroxipropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila
[002711] A uma solução de LAH (4,16 g, 110 mmols) em THF(100 mL) foi gota a gota adicionada uma solução de 4-[(1R)-2-metóxi-1- metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (21 g, 73,1 mmols) em THF(110 mL) a 0 °C, em seguida ela foi agitada a 0 °C du- rante 1 h. Na conclusão, a solução foi extinta com NaOH (1N, 4,20 mL). Em seguida, 50 g de Na2SO4 foram adicionados e 200 mL de EA sob agitação. 15 minutos depois, a solução foi filtrada para fornecer o filtrado que foi concentrado para fornecer o composto do título (15,5 g, 53,8 mmols, 82% de produção). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,81 - 7,42 (m, 7H), 3,05 - 3,02 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 - 1,09 (m, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 203,9 (M-
COOH+H)+.
[002712] Metil 4-metilsulfoniloxiciclo-hexanocarboxilato de (Interme- diário AVH)
[002713] A uma mistura de 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila (1,00 g, 6,32 mmols, CAS# 3618-03-9) em DCM (10 mL) foram adicio- nados TEA (831 mg, 8,22 mmols) e MsCl (1,09 g, 9,48 mmols) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida na água gelada (50 mL) e extraída com DCM (2 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 mL), secada com anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 80% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,91 (t, J = 2,8, 5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,41 - 2,39 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,80 (t, J = 4,4, 9,2 Hz, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 2H). metil(2-metilenoespiro[3,5]nonan-7-il)carbamato de benzila (Intermedi- ário ARV)
[002714] A uma solução de metil(trifenil)fosfônio; brometo (1,69 g, 4,74 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado t-BuOK (532 mg, 4,74 mmols) a 0 °C, em seguida a mistura foi aquecida para 40 °C e agitada durante 3 hrs. Em seguida, N-metil-N-(2-oxoespiro[3,5]nonan-7- il)carbamato de benzila (650 mg, 2,16 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-5 de Intermediário ANJ) em THF (5 mL) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi aquecida para 40 °C durante 1 hr. Na conclusão, a rea- ção foi extinta com NH4Cl aquoso (10 mL). A aquosa foi extraída com
EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (PE: EA = 100: 1) para fornecer o composto do título (400 mg, 62% de produção) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,28 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,89 - 4,76 (m, 2H), 4,09 - 3,76 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,41 - 2,37 (m, 4H), 1,79 - 1,76 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (m, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 4H). 3-(3-Metil-4-((7-(metilamino)espiro[3,5]nonan-2-il)metil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário ARW) Etapa 1 - (2-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol -4-il)metil)espiro[3,5]nonan-7-il)(metil)carbamato de benzila
[002715] Uma mistura de N-metil-N-(2-metilenoespiro[3,5]nonan-7- il)carbamato de benzila (1,30 g, 4,34 mmols, Intermediário ARV) e 9- BBN (0,5 M, 8,68 mL, CAS# 280-64-8) em THF (10 mL) foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. A mistura acima foi adicionada a uma mistura de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il)piperidina -2,6-diona (2,20 g, 6,51 mmols, Intermediário HP), diterc-butil (ciclopentil)fosfano; diclo- ropaládio; ferro (282 mg, 434 umol) e K3PO4 (2,30 g, 10,8 mmols) em uma mistura de dioxano (20 mL) e H2O (2 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a reação foi filtrada. O filtrado foi purificada por fase reversa (FA) para fornecer o composto do título (1,10 g, 45% de produção) como um só- lido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 1H), 7,49 - 7,28 (m, 5H), 7,04 - 6,91 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,73 - 3,46 (m, 3H), 3,20 - 2,74 (m, 7H), 2,60 - 2,35 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 3H), 1,68 - 1,38 (m, 9H). Etapa 2 - 3-(3-Metil-4-((7-(metilamino)espiro[3,5]nonan-2-il)metil)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002716] A uma solução de N-[2-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil]espiro[3,5]nonan-7-il]-N-metil-carbamato de benzila (1,00 g, 1,79 mmols) em EA (10 mL) e THF (10 mL) foi adicio- nado Pd/C (200 mg, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com gás de H2 3 vezes. A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 4 hrs sob atmosfera de H2 (15 psi). Na conclusão, a reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o compos- to do título (700 mg, 92% de produção, 90% de pureza) como um sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 - 5,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,67 (m, 4H), 1,63 - 1,42 (m, 4H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,20 - 1,02 (m, 2H). 4-[(1S)-3-amino-1-metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário AVR)
Etapa 1 - 4-[(1S)-1-metil-2-metilsulfoniloxi-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002717] A uma solução de 4-[(1S)-2-hidróxi-1-metil-etóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 5,78 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-3 de Intermediário AQA) e TEA (1,46 g, 14,46 mmols, 2,01 mL) em DCM (15 mL) foi adicionado MsCl (993 mg, 8,68 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0-10 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O 10 mL e extraída com EA 30 mL (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura secada sobre por Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (1,87 g, 86% de pro- dução, 90% de pureza) como óleo preto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2 - 4-[(1S)-2-ciano-1-metil-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002718] A uma solução de 4-[(1S)-1-metil-2-metilsulfoniloxi- etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,87 g, 4,99 mmols) em DMSO (20 mL) foram adicionados KI (1,24 g, 7,48 mmols) e KCN (389 mg, 5,99 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 hr. Na conclusão, a mistura foi diluída com 30 mL de H2O e extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (20 mL), secadas sobre por Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (980 mg, 73% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa 3 - 4-[(1S)-3-amino-1-metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002719] A uma solução de 4-[(1S)-2-ciano-1-metil-etóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,86 mmols) em NH3.H2O (1 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado Raney-Ni (79,8 mg, 931 umol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 hrs sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (580 mg, 97% de produ- ção, 85% de pureza) como óleo preto. 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(3S)-3-(4- piperidilóxi)butil]amino]isoindolina-1,3-diona (Intermediário AVS) Etapa 1 - 4-[(1S)-3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]-1-metil- propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002720] A uma solução de 4-[(1S)-3-amino-1-metil- propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (580 mg, 1,81 mmols, Intermediário AVR) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3- diona (549 mg, 1,99 mmols, Intermediário R) em DMSO (15 mL) foi adicionado DIPEA (467 mg, 3,62 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (580 mg, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 6,95 (m, 2H), 6,65 - 6,52 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,49 (m, 4H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,05 - 2,82 (m, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,37 (d, J = 1,6 Hz, 9H), 1,35 - 1,21 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC-EM (ESI+) m/z 529,1 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-[[(3S)-3-(4- piperidilóxi)butil]amino]isoindolina-1,3-diona
[002721] A uma solução de 4-[(1S)-3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]-1-metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 189 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 5,00 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (85,0 mg, 96% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. N-[4-(bromometil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (Inter- mediário AVT)
Etapa 1 - 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002722] A uma solução de metila 4-aminociclo-hexanocarboxilato de (1,70 g, 10,8 mmols) em DCM (20 mL) foram adicionados TEA (2,41 g, 23,8 mmolL) e Boc2O (2,60 g, 11,9 mmols) a 0 °C e em seguida a mis- tura foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, ao resíduo foi adicionado ácido cítrico (8 g de ácido em 64 mL de água) e extraído com EA (3 X 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com aquoso NaCl (3 X 30 mL), secadas sobre anidroso Na2SO4, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,0 g, 95% de produção) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 2,18 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,35 - 1,28 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 2H). Etapa 2 - 4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metila
[002723] A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexanocarboxilato de metila (3,00 g, 11,7 mmols) em DMF (100 mL) foram adicionados NaH (1,87 g, 46,6 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral), a mistura foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida agitada a 25 °C durante 1 hr sob atmosfera de N2. MeI (16,6 g, 117 mmols, 7,26 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 17 hr sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura foi ajustada pH para 7 com HCl (2 N). Em seguida, a mistura foi adiciona- da em 60 ml de água e extraída com EA (3 X 40ml). As camadas orgâ-
nicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (3 X 40 mL), seca- das sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título (3,4 g, cru) como óleo ama- relo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 - 3,63 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,25 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,41 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H). Etapa 3 - N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002724] A uma solução de 4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclo- hexanocarboxilato de metila (3,4 g, 12,5 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado LiBH4 (1,09 g, 50,1 mmols) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por com H2O (60 mL) e extraída com EA (3 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (3 X 40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,00 g, 80% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 1H), 3,82 - 3,54 (m, 1H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,60 - 1,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 0,93 (dq, J = 3,2, 12,4 Hz, 2H). Etapa 4 - N-[4-(bromometil)ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002725] Uma mistura de N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila (3,00 g, 12,3 mmols), e PPh3 (9,70 g, 40,0 mmols) em DCM (40 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C e CBr4 (12,3 g, 37,0 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 hr sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 20: 1) para fornecer o composto do título (1,00 g, 27 % de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 - 3,59 (m, 1H), 3,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,14 - 1,04 (m, 2H). 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)ciclo-hexil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina- 2,6-diona (Intermediário AVU) Etapa 1 - N-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]metil] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002726] A um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agi- tação foram adicionados 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (993 mg, 2,94 mmols, Intermediário HP), N-[4- (bromometil) ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (900 mg, 2,94 mmols, Intermediário AVT), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (33,0 mg, 29,4 umol), NiCl2.dtbbpy (5,85 mg, 14,7umol), Na2CO3 (623 mg, 5,88 mmols), e TTMSS (731 mg, 2,94 mmols, 907 uL) em DME (20 mL). O frasconete foi selado e colocado sob nitrogênio foi adicionado. A rea- ção foi agitada e irradiada com uma lâmpa de LED azul de 34 W (7 cm de distância), com ventilador de resfriamento para manter a temperatu- ra de reação a 25 °C durante 14 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resí- duo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA, 65 a 70% de CH3CN,5 min) para fornecer o composto do título (150 mg, 10% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H-56)+. Etapa 2 - 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)ciclo-hexil]metil]-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona
[002727] A uma solução de N-[4-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]metil] ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc- butila (50 mg, 103 umol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hr. Na conclu- são, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40 mg, 90% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. Ácido 5-[(3-Hidróxi-3-metil-butil)-metil-amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (Intermediário AVV)
O N O N N
N NaH, MeI HO EtO N
N THF N HN OH OH AHZ AVV
[002728] A uma solução de 5-[(3-hidróxi-3-metil- butil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (230 mg, 786,77 umol, Intermediário AHZ) em THF (20 mL) foram adicionados NaH (78,6 mg, 1,97 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral). A mis- tura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Em seguida, CH3I (134 mg, 944 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi extinta com gelo/água (5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase re- versa (condição TFA) para fornecer o composto do título (80,0 mg, 35% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,87 - 11,23 (m, 1H), 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,64
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,17 (s, 6H); LC-EM (ESI+) m/z 301,2 (M+23)+. 4-((4-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)but-3-en-2-il)óxi)piperidina-1- carboxilato de (R,E)-terc-butila (Intermediário AXV)
[002729] A uma solução de 4-[(1R)-1-metilprop-2-inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 789 umol, Intermediário AVE) e 9- BBN (0,5 M, 2,37 mL) em THF (5 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi usada para a etapa seguinte sem elaboração. 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R,E)-3-(piperidin-4-ilóxi)but-1-en-1-il)-2,3-di-hidro- 1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (Intermediário AXW) Legendas: dioxano - lutidina Etapa 1 - 4-(((2R,E)-4-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d] imidazol-4-il)but-3-en-2-il)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002730] Uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (243 mg, 719 umol, Intermediário HP), 4-[(E,1S)- 3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)-1-metil-alilóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 479 umol, Intermediário AXV), K3PO4 (254 mg,
1,20 mmols) e diterc-butil (ciclopentil) fosfano; dicloropaládio; ferro (31,2 mg, 47,9 umol) em dioxano (5 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mis- tura foi extinta com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 ×30 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo cru foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters X bridge C18 330 g; fase móvel: [água-ACN]; B%: 50%-60%, 8 min) para fornecer o com- posto do título (110 mg, 40% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,04 (d, J =15,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J =12,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2 - 3-(3-Metil-2-oxo-4-((R,E)-3-(piperidin-4-ilóxi)but-1-en-1-il)- 2,3-di-hidro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002731] A uma solução de 4-[(E,1R)-3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]-1-metil-allylóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 214 umol), 2,6-lutidina (229 mg, 2,15 mmols) em DCM (1 mL) a 0 °C foi adicionado trifluorometanossulfonato de tri- metilsilila (357 mg, 1,61 mmols) gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters X bridge C18 330 g; fase móvel: [água- ACN]; B%: 10%-25%, 8 min) para fornecer o composto do título (65 mg, 72% de produção) as brown gum. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 - 10,76 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,23 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,05 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 3H), 3,19 - 3,07
(m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). terc-butil-dimetil-prop-2-inóxi-silano (Intermediário AXX)
[002732] A uma solução de prop-2-in-1-ol (10,0 g, 178 mmols, 10 mL, CAS# 107-19-7) e imidazol (18,2 g, 267 mmols) em DCM (500 mL) foi adicionado TBSCl (40,3 g, 267 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com sat. NH4Cl (400 mL). A mistura foi separada e as cama- das orgânicas foram lavadas com NH4Cl sat. (200 mL) e salmoura (200 mL), secadas com anidroso Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna em sílica (PE: EA = 1: 0) para fornecer o composto do título (20,0 g, 65% de produ- ção) as colorless liquid. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,32 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). 3-[9-(2,6-Dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]propanal (Intermediário AXY)
Etapa 1 - 3-[5-[3-[Terc-butil (dimetil)silil]oxiprop-1-inil]pirido[2,3-b]indol- 9-il]piperidina-2,6- diona
[002733] A uma solução de 3-(5-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 558 umol, Intermediário XF) em DMF (6 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (39,1 mg, 55,8 umol), CuI (10,6 mg, 55,8 umol) e Cs2CO3 (545,78 mg, 1,68 mmols). A mistura de rea- ção foi desgaseificada com N2 for três vezes. Em seguida, terc-butil- dimetil-prop-2-inóxi-silano (190 mg, 1,12 mmols, 226 uL, Intermediário AXX) em DMF (1 mL) foi adicionado sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 4 hrs sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (50 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com NH4Cl sat. (2 X 20 mL) e salmoura (30 mL), secada com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O re- síduo foi purificado por fase reversa (0,1%, FA) para fornecer o com- posto do título (100 mg, 40% de produção) como um sólido amarelo.
LC-EM (ESI+) m/z 448,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[5-[3-[Terc-butil (dimetil)silil]oxipropil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona
[002734] A uma solução de 3-[5-[3-[terc-butil (dimetil)silil]oxiprop-1- inil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2, 6-diona (75,0 mg, 167 umol) em THF (5 mL) foi adicionado PtO2 (38,0 mg, 167 umol). A mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (15 Psi). Na conclu- são, e a mistura de reação foi diluída com THF (50 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (75,0 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 452,3 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[5-(3-Hidroxipropil)pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6- diona
[002735] A uma solução de 3-[5-[3-[terc-butil (dime- til)silil]oxipropil]pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (70,0 mg, 154 umol) em THF (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,67 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com THF (50 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (52,0 mg, 99% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 338,1 (M+H)+. Etapa 4 - 3-[9-(2,6-Dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]propanal
[002736] A uma solução de 3-[5-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona (50,0 mg, 148 umol) em THF (5 mL) foi adicio- nado DMP (62,8 mg, 148 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com EA (70 mL) e lavada com NaHCO3 sat. (20 mL) e Na2S2O3 sat. (30 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (50 mg, 100% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+)
m/z 336,1 (M+H)+. N-(1-((1r,4R)-4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)ciclo-hexil)-3- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Intermediário AXZ) Etapa 1 - 7-(((1R,4r)-4-(4-(5-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamido)-3-(difluorometil)-1H- pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[002737] A uma solução de 5-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4R)-4-formilciclo- hexil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 411 umol, Intermediário AJB) e 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (93,2 mg, 411 umol, CAS# 236406-55-6) em THF (10 mL) foi adicionado AcOH (24,7 mg, 411 umol, 23 uL). A mistu- ra de reação foi agitada a 25 °C durante 0,25 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (130 mg, 617 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a reação foi extinta com água (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1%, FA) para fornecer o composto do título (220 mg, 76% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 696,5
(M+H)+. Etapa 2 - N-(1-((1r,4R)-4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)ciclo- hexil)-3-(difluorometil)-1H- pirazol-4-il)-5-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002738] A uma solução de 7-(((1R,4r)-4-(4-(5-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-3- (difluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (180 mg, 258 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura de reação foi agi- tada a 25 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 98% de produção, TFA) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 596,4 (M+H)+. ((1-(aminometil)ciclobutil)metil)(metil)carbamato de terc-butila (Inter- mediário AYA) Etapa 1 - 1-(Hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila
[002739] A uma solução de 1-cianociclobutanocarboxilato de etila (2 g, 13,1 mmols, CAS# 28246-87-9) em um solvente misto de THF (32,0 mL) e MeOH (8,0 mL) foi adicionado NaBH4 (988 mg, 26,1 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com EA (2 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, fil- trada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,4 g, 96% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,79 (s, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,24 - 2,02 (m, 4H).
Etapa 2 - metanossulfonato de (1-Cianociclobutil)metila
[002740] A uma solução de 1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila (1,4 g, 12,6 mmols) em DCM (20 mL) foram adicionados MsCl (2,16 g, 18,9 mmols, 1,46 mL) e TEA (3,82 g, 37,8 mmols, 5,26 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com DCM (2 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (2,3 g, 98% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,32 - 2,08 (m, 4H). Etapa 3 - 1-((Metilamino)metil)ciclobutanocarbonitrila
[002741] A uma solução de metanossulfonato de (1- cianociclobutil)metila (2,35 g, 12,4 mmols) em the MeNH2/EtOH (20 mL) foi agitada a 60 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,5 g, 97% de produção) como óleo amarelo. Etapa 4 - ((1-cianociclobutil)metil)(metil)carbamato de terc-butila
[002742] A uma solução de 1-(metilaminometil)ciclobutanocarbonitrila (1,5 g, 12,1 mmols) em DCM (20 mL) foram adicionados Boc2O (5,27 g, 24,2 mmols) e Et3N (3,67 g, 36,2 mmols, 5,04 mL). A mistura foi agi- tada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (80 mL) e extraída com água (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (2,4 g, 89% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,52 - 2,40 (m, 2H), 2,32 - 2,06 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). Etapa 5 - ((1-(aminometil)ciclobutil)metil)(metil)carbamato de terc-butila
[002743] A uma solução de N-[(1-cianociclobutil)metil]-N-metil-
carbamato de terc-butila (1,0 g, 4,46 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado NH3.H2O (1,25 g, 8,92 mmols, 1,37 mL, 25% de pureza) e Raney-Ni (191 mg, 2,23 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (50 Psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,0 g, 98% de produção) como goma amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,51 - 3,21 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,09 - 1,54 (m, 7H), 1,45 (s, 9H). 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(((1- ((metilamino)metil)ciclobutil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona (Inter- mediário AYB) Etapa 1 - ((1-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil) ciclobutil)metil)(metil)carbamato de terc-butila
[002744] Uma mistura de N-[[1-(aminometil)ciclobutil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (100 mg, 438 umol, Intermediário AYA), 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (121 mg, 438 umol, Intermediário R) e DIPEA (170 mg, 1,31 mmols) em DMSO (2,0 mL) foi agitada a 130 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (0,5 mL) e the concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (140 mg, 66% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,82 - 6,22 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 5H), 2,86 (s, 3H),
2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,07 - 1,75 (m, 7H), 1,34 (s, 9H). Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(((1- ((metilamino)metil)ciclobutil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona
[002745] Uma solução de N-[[1-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil] ciclobutil]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila (70,0 mg, 144 umol) em um solvente misto de DCM (2,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (55,0 mg, 99% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 385,2 (M+H)+. 3-[5-(3-Hidroxipropil)pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona (Inter- mediário AYC) Etapa 1 - 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]prop-2- inóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002746] A uma solução de 3-(5-bromopirido[2,3-b]indol-9- il)piperidina-2,6-diona (70,0 mg, 195 umol, Intermediário XF) em DMF (2 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (13,7 mg, 19,5 umol), CuI (3,72 mg, 19,5 umol), Cs2CO3 (191 mg, 586 umol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 duran- te três vezes. Em seguida, 4-prop-2-inoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (93,5 mg, 390 umol, Intermediário TM) em DMF (0,3 mL) foi adicionado sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob N2. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1%, FA) para fornecer o composto do título (50,0 mg, 49% de pro- dução) como um sólido branco, LC-EM (ESI+) m/z 517,4 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[5-(3-Hidroxipropil)pirido[2,3-b]indol-9-il]piperidina-2,6- diona
[002747] A uma solução de 4-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]prop-2-inóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 96,7 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do títu- lo (50,0 mg, 94,2 umol, 97% de produção, TFA) como um sólido bran- co. LC-EM (ESI+) m/z 417,1 (M+H)+. 4-(((1r,4r)-4-(aminometil)ciclo-hexil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário AYD) Etapa 1 - 4-(piridin-4-ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,4r)-metila
[002748] A uma solução de 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de meti-
la (3,00 g, 19,0 mmols, CAS# 3618-03-9), piridin-4-ol (1,80 g, 19,0 mmols, CAS# 626-64-2) e PPh3 (7,46 g, 28,5 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado DIAD (5,75 g, 28,5 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de NH3•H2O) para fornecer um pro- duto cru. Em seguida, o produto cru foi também purificado por prep- HPLC (coluna: Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10 um; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 22%-52%, 11,5 min) para forne- cer o composto do título (400 mg, 9% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 - 4,40 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H). Etapa 2 - cloridrato de (1R,4r)-metila 4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo- hexanocarboxilato de
[002749] A uma solução de 4-(4-piridilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de metila (350 mg, 1,49 mmols) em EtOH (20 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,49 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Em seguida, PtO2 (405 mg, 1,79 mmols) foi adicio- nado à mistura de reação e a mistura foi desgaseificada e purgada com H2 durante 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 Psi) a 40 °C durante 15,5 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (350 mg, 95% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,10 - 8,80 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 3H), 3,17 - 3,04 (m, 2H), 3,02 - 2,85 (m, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 5H), 1,75 - 1,50 (m, 4H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 2H). Etapa 3 - 4-(((1r,4r)-4-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)óxi)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila
[002750] A uma solução de 4-(4-piperidilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de metila (350 mg, 1,26 mmols, sal de HCl) em EtOH (20 mL) foram adicionados TEA (637 mg, 6,30 mmols), DMAP (308 mg, 2,52 mmols) e Boc2O (550 mg, 2,52 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20 mL) e salmoura (10 mL), secadas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o com- posto do título (430 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo. Etapa 4 - 4-(((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002751] A uma solução de 4-(4-metoxicarbonilciclo- hexóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,26 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (57,4 mg, 1,51 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,4 mL) a 20 °C, e em seguida filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash, eluente de gradiente de 10 a 80% de acetato de etila/éter de petróleo@ 30 mL/min) para fornecer o composto do título (245 mg, 62% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,73 - 4,63 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 12H), 1,25 - 1,13 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H). Etapa 5 - 4-(((1r,4r)-4-(((metilsulfonil)óxi)metil)ciclo-hexil)óxi)piperidina- 1- carboxilato de terc-butila
[002752] A uma solução de 4-[4-(hidroximetil)ciclo-hexóxi]piperidina-
1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 734 umol) e TEA (149 mg, 1,47 mmols) em DCM (5,0 mL) foi adicionado MsCl (101 mg, 881 umol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclu- são, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 10 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título 1 (245 mg, 85% de produção) como um sólido branco. H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 5H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,42 (m, 11H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 1,13 - 1,03 (m, 2H). Etapa 6 - 4-(((1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclo- hexil)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002753] Uma mistura de 4-[4-(metilsulfoniloximetil)ciclo- hexóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 587 umol) e (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (218 mg, 1,17 mmols, CAS# 1074-82- 4) em DMF (6,0 mL) foi agitada a 100 °C durante 12 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi extinta com água (30 mL), e em seguida filtrada. A massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer o compos- to do título (210 mg, 81% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,90 - 7,81 (m, 4H), 3,65 - 3,52 (m, 3H), 3,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 1,13 - 0,95 (m, 4H). Etapa 7 - 4-(((1r,4r)-4-(aminometil)ciclo-hexil)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[002754] Uma solução mista de 4-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil]ciclo-hexóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 452 umol), NH2NH2.H2O (226 mg, 4,52 mmols) em EtOH (20 mL) foi agita-
da a 80 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi filtra- da e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com DCM (20 mL), e em seguida filtrado. O filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer o composto do título (110 mg, 78% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,86 (s, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 7H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,22 - 1,18 (m, 1H), 0,87 - 0,80 (m, 1H). 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((((1r,4r)-4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo- hexil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona (Intermediário AYE) Etapa 1 - 4-(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino) metil)ciclo-hexil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002755] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (90,0 mg, 326 umol, Intermediário R) e 4-[4- (aminometil)ciclo-hexóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (102 mg, 326 umol, Intermediário AYD) em DMSO (1,0 mL) foi adicionado DIPEA (211 mg, 1,63 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com H2O (0,2 mL) e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA: coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225 % FA)-ACN]; B%: 51%-81%, 10 min) para fornecer o composto do título 1 (78,0 mg, 42% de produção) como um sólido amarelo. H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 - 6,53 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 3H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 - 2,83 (m, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 4H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,33 - 1,23 (m, 2H), 1,15 - 1,10 (m, 4H). Etapa 2 - cloridrato de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((((1r,4r)-4- (piperidin-4-ilóxi)ciclo-hexil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona
[002756] A uma solução de 4-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil] ciclo-hexóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (75,0 mg, 132 umol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 0,2 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo to o composto do título (66,0 mg, 95% de produção, sal de HCl) como um sólido verde. ((1r,4r)-4-(aminometil)ciclo-hexil)(metil)carbamato de terc-butila (In- termediário AYF)
Etapa 1 - 4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,4r)-metila
[002757] A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexanocarboxilato de metila (2,00 g, 7,77 mmols, CAS# 146307-51-9) em DMF (20 mL) foram adicionados NaH (373 mg, 9,33 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) under 0 °C durante 0,5 hr. Em seguida, CH3I (1,32 g, 9,33 mmols, 581 uL) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de H2O e extraída com EA (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (50 mL X 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna para fornecer o composto do título (1,80 g, 85% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,61 - 3,54 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,62 - 1,31 (m, 13H). Etapa 2 - ((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)(metil)carbamato de terc- butila
[002758] A uma solução de 4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclo- hexanocarboxilato de metila (800 mg, 2,95 mmols) em THF (12 mL) e MeOH (3 mL) foi resfriada para 0 °C e lentamente adicionado LiBH4 (193 mg, 8,84 mmols) sob atmosfera de N2. Após o que, a mistura de reação foi aquecida para 50 °C e agitada durante 2 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de H2O e extraída com EA 150 mL (50 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl 100 mL (50mL X 2), secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 70% de pureza, 97% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,77 (d, J = 11,2 Hz, 2H),
1,65 - 1,40 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - metanossulfonato de ((1R,4r)-4-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo-hexil)metila
[002759] A uma solução de N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila (0,90 g, 3,70 mmols) em DCM (10 mL) foram adicionados MsCl (847 mg, 7,40 mmols, 572 uL) e TEA (1,12 g, 11,10 mmols, 1,54 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na con- clusão, a mistura de reação foi extinta por adição de H2O 50 mL a 0 °C, e em seguida extraída com DCM (50 mL X 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com NaCl (50 mL X 2), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,00 g, 84% de produção) como um óleo amarelo. Etapa 4 - ((1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclo- hexil)(metil)carbamato de terc-butila
[002760] A uma solução de metanossulfonato de [4-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]ciclo-hexil]metila (1,00 g, 3,11 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (1,15 g, 6,22 mmols). A mistura foi agitada a 40 °C durante 16 hrs. Na conclu- são, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de H2O e extraída com EA (50mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (50 mL X 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra- das em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,00 g, 84% de pureza, 72% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 - 7,81 (m, 4H), 3,85 - 3,64 (m, 1H), 3,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,71 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H), 1,58 - 1,42 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 - 1,15 (m, 1H), 1,12 - 0,99 (m, 2H). Etapa 5 - ((1r,4r)-4-(aminometil)ciclo-hexil)(metil)carbamato de terc- butila
[002761] A uma solução de N-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]ciclo- hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,26 mmols) em EtOH (10 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (266 mg, 4,51 mmols, 258 uL, 85% solution). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 hrs. Na conclu- são, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (800 mg, 80% de pureza, 98% de produ- ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 (s, 2H), 3,44 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 3H), 2,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92 - 1,68 (m, 2H), 1,54 (s, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 0,98 - 0,84 (m, 2H). 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((((1r,4r)-4-(metilamino)ciclo- hexil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona (Intermediário AYG) Etapa 1 - ((1r,4r)-4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil) ciclo-hexil)(metil)carbamato de terc-butila
[002762] A uma solução de N-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-N-metil- carbamato de terc-butila (750 mg, 3,09 mmols, Intermediário AYF) em DMSO (10 mL) foi adicionado 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (1,71 g, 6,19 mmols, Intermediário R) e DIPEA (1,20 g, 9,28 mmols, 1,62 mL). A mistura foi agitada a 130 °C durante
0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (300 mg, 18% de produção, 95% de pureza) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 499,4 (M+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((((1r,4r)-4-(metilamino)ciclo- hexil)metil)amino) isoindolina-1,3-diona
[002763] A uma solução de N-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]metil]ciclo-hexil]-N-metil-carbamato de terc-butila (150 mg, 286 umol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (150 mg, TFA, 96% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 399,4 (M+H)+. terc-butil-4-(aminometil)phenetil(metil)carbamato (Intermediário AYH) Etapa 1 - 4-cianofenetil(metil)carbamato de terc-butila
[002764] Uma mistura de N-[2-(4-bromofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (0,35 g, 1,11 mmols, CAS# 1191063-30-5), Zn(CN)2 (262 mg, 2,23 mmols), Pd(PPh3)4 (129 mg, 111 umol) em DMF (4,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante três vezes e em seguida agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Coluna, Eluente de 0~40% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min) para for-
necer o composto do título (0,26 g, 81 % de produção) como um óleo incolor. Etapa 2 - terc-butil-4-(aminometil)phenetil(metil)carbamato
[002765] A uma solução de N-[2-(4-cianofenil)etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (0,26 g, 899 umol), NH3.H2O (252 mg, 1,80 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado Raney-Ni (41,8 mg, 488 umol) sob at- mosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 Psi) a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,28 g, 99% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,18-7,03 (m, 4H), 4,20-3,60 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 5H), 1,80-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). 2-(1-Metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(2- (metilamino)etil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AYI) Etapa 1 - metil(4-(((2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)phenetil)carbamato de terc-butila
[002766] A uma solução de 4-fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 345 umol, Intermediário AJL) e N-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-N-metil-carbamato de terc-butila (137 mg,
413 umol, Intermediário AYH) em DMSO (1,0 mL) foram adicionados DIPEA (223 mg, 1,72 mmols). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA: coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 60%-90%, 9 min) para fornecer o composto do título (85 mg, 45% de produção) como um sólido verde. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,14 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,82-2,67 (m, 6H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 9H). Etapa 2 - cloridrato de 2-(1-Metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(2- (metilamino)etil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[002767] A uma solução de N-metil-N-[2-[4-[[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-iso indolin-4-il]amino]metil]fenil]etil]carbamato de terc-butila (40 mg, 74,8 umol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (35 mg, 90% de produção, sal de HCl) como um sólido branco. 3-[3-metil-2-oxo-4-[[4-(4-piperidilóxi)-1-piperidil]metil]benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário AZX)
Etapa 1- 4-[(1-[[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-1,3- benzodiazol-4-il]metil]piperidin-4-il)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[002768] A uma solução agitada de 1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil- 2-oxo-1,3-benzodiazol-4-carbaldeído (3,38 g, 11,8 mmols, Intermediá- rio WW) e 4-(piperidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,02 g, 14,1 mmols, Intermediário BAY) em DCM (86 mL) foi adiciona- do Ti(Oi-Pr)4 (10,03 g, 0,035 mmols) gota a gota em temperatura am- biente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante 30 min em rt sob atmosfera de nitrogênio. À mistura acima foi adicionado NaBH(OAc)3 (4,99 g, 23,5 mmols) em porções durante 1 h a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite. A reação foi em seguida extinta pela adição de NH4Cl saturado aq. (aq.) (100 mL) a 0 ºC. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 × 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), e secada sobre anidroso Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia reversa rápida (coluna, C18 sílica-gel; fase móvel, MeCN em água, 10% a 40% de gradiente em 30 min; detector, UV 254 nm) para fornecer 4-[(1-[[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-1,3-
benzodiazol-4-il]metil]piperidin-4-il)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (6 g, 92%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,15-2,82 (m, 4H), 2,81-2,57 (m, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 13H), 1,28-1,23 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 556,4. Etapa 2 - di-cloridrato de 3-(3-metil-2-oxo-4-[[4-(piperidin-4- ilóxi)piperidin-1-il]metil]-1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[002769] Uma solução de 4-[(1-[[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2- oxo-1,3-benzodiazol-4-il]metil]piperidin-4-il)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,00 g, 10,8 mmols,) em 1,4-dioxano (60,00 mL) foi adi- cionado gota a gota 4 M HCl em 1,4-dioxano (60,00 mL). A mistura re- sultante foi agitada durante 1 h em rt. A mistura de reação foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com Et2O (2 × 20 mL) para fornecer di- cloridrato de 3-(3-metil-2-oxo-4-[[4-(piperidin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil]- 1,3-benzodiazol-1-il)piperidina-2,6-diona (4 g, 70%) como um sólido marrom; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 10,57 (br, 1H), 9,06 (br, 2H), 7,43-7,22 (m, 2H), 7,12 (td, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 12,7, 5,4 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 16,9, 5,2 Hz, 2H), 3,87-3,62 (m, 5H), 3,33-3,08 (m, 6H), 3,02-2,85 (m, 4H), 2,80-2,58 (m, 2H), 2,09-1,60 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 456,3. (2-aminoespiro[3,5]nonan-7-il)(metil)carbamato de terc-butila (Inter- mediário AWH)
Etapa 1 - 7-(Metilamino)espiro[3,5]nonan-2-ona
[002770] A uma solução de N-metil-N-(2-oxoespiro[3,5]nonan-7- il)carbamato de benzila (0,40 g, 1,33 mmols, sintetizado por meio das Etapas 1-5 de Intermediário ANJ) em MeOH (10 mL) foram adiciona- dos Pd/C (0,10 g, 10 % em peso) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 durante 3 vezes. A mistura foi agitada a 20 °C durante 6 horas sob H2 (15 Psi). Na conclusão, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,22 g, 100% de produção) como óleo incolor. Etapa 2 - metil(2-oxoespiro[3,5]nonan-7-il)carbamato de terc-butila
[002771] A uma solução de 7-(metilamino)espiro[3,5]nonan-2-ona (0,22 g, 1,32 mmols) em MeOH (5 mL) foram adicionados (Boc)2O (574 mg, 2,63 mmols), TEA (399 mg, 3,95 mmols). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi diluída com água (5 mL), e extraída com EtOAc (5 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL X 2), secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para for- necer o composto do título (0,23 g, 65% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,01 - 3,74 (m, 1H), 2,72 - 2,68 (m, 4H), 2,67 - 2,63 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 6H), 1,41 - 1,37 (m, 11H). Etapa 3 - (2-(hidroxiimino)espiro[3,5]nonan-7-il)(metil)carbamato de terc-butila
[002772] Uma solução mista de N-metil-N-(2-oxoespiro[3,5]nonan-7- il)carbamato de terc-butila (0,20 g, 748 umol), HCl de NH2OH. (260 mg, 3,74 mmols) e KOAc (367 mg, 3,74 mmols) em EtOH (5 mL) foi agita- da a 80 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluí- da com água (15 mL) e extraída com EtOAc (10 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL X 2), se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,20 g, 94% de produção) como um sólido ama-
relo. Etapa 4 - (2-aminoespiro[3,5]nonan-7-il)(metil)carbamato de terc-butila
[002773] A uma solução de N-(2-hidróxi-iminoespiro[3,5]nonan-7-il)- N-metil-carbamato de terc-butila (0,20 g, 708 umol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Raney-Ni (6,07 mg, 70,8 umol) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 durante 3 vezes. A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas sob H2 (50 Psi). Na con- clusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,14 g, 73% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,90 - 4,50 (m, 4H), 3,95 - 3,65 (m, 1H), 2,75 - 2,48 (m, 4H), 2,20 - 1,50 (m, 10H), 1,45 - 1,25 (m, 12H). 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((7-(metilamino)espiro[3,5]nonan-2- il)amino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário AWI)
O F N Boc
O N O
N HN O N Boc R H
N
O O H2N O DIPEA, DMSO
NH AWH O
NH HCl HCl/dioxane O N
H N DCM O O NH O
AWI Etapa 1 - (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)espiro[3,5]nonan- 7-il)(metil)carbamato de terc-butila
[002774] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (50,0 mg, 181 umol, Intermediário R) e N-(2- aminoespiro[3,5]nonan-7-il)-N-metil-carbamato de terc-butila (58,3 mg,
217 umol, Intermediário AWH) em DMSO (1 mL) foi adicionado DIPEA (117 mg, 905 umol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição de HCl a 0,5 N para o pH = 5, e em seguida filtrada para fornecer uma solu- ção, que foi purificada por prep-HPLC (condição FA: coluna: Shim- pack C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 56%-86%, 10 min) para fornecer o composto do título (38,0 mg, 39% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 2,95-2,67 (m, 6H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,36-2,37 (m, 1H), 2,20- 2,13 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 13H). Etapa 2 - cloridrato de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((7- (metilamino)espiro[3,5]nonan-2-il)amino)isoindolina-1,3 -diona
[002775] A uma solução de N-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il]amino]espiro[3,5]nonan-7-il]-N-metil-carbamato de terc- butila (35,0 mg, 66,7 umol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (30,0 mg, sal de HCl, 100% de produção) como um sólido amarelo. 3-[5-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]pirido[2,3-b]indol-9- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário AZY)
Etapa 1 - 2-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3-b]indol-5-il]propil]-2,7- diazaespiro[3,5] nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002776] A uma solução de 3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]propanal (200 mg, 596 umol, Intermediário AXY) e 2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (134 mg, 596 umol, CAS# 896464-16-7) em THF (15 mL) foi adicionado AcOH (35,8 mg, 596 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 15 minutos, em seguida NaBH(OAc)3 (63,2 mg, 298 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 15 minuto em seguida NaBH(OAc)3 (126 mg, 596 umol) foi adicionado novamente. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (2 mL) e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1%, FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 30,7% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 546,2 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[5-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]pirido[2,3- b]indol-9-il]piperidina-2,6-diona
[002777] A uma solução de 2-[3-[9-(2,6-dioxo-3-piperidil)pirido[2,3- b]indol-5-il]propil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (90,0 mg, 164 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (4,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer o composto do título (90,0 mg, 97% de produção, TFA) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+. 3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propanal (Intermediário AZZ) Etapa 1 - 3-[5-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002778] A uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 1-il)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,96 mmols, Intermediário HN) e prop- 2-en-1-ol (257 mg, 4,44 mmols) em dioxano (15 mL) foram adiciona- dos Pd2(dba)3 (270 mg, 295 umol) e DIPEA (1,15 g, 8,87 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 três vezes. Em seguida, P(t-Bu)3 (1,20 g, 591 umol) foi adicionado sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 hora sob N2. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% FA) para fornecer o composto do título (400 mg, 21% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 316,1 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[5-(3-Hidroxipropil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-
il]piperidina-2,6-diona
[002779] A uma solução de 3-[5-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-1-il]piperidina -2,6-diona (400 mg, 1,27 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 (15 Psi) for 12 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi diluída com THF (30 mL) e filtrada. O fil- trado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 99% de produção) como um sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 318,5 (M+H)+. Etapa 3 - 3-[1-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propanal
[002780] A uma solução de 3-[5-(3-hidroxipropil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,26 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado DMP (534 mg, 1,26 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de re- ação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com NaS2O3 sat. (2 x 30 mL) e salmoura (2 x 40 mL), secada com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fase re- versa rápida (0,1% FA) para fornecer o composto do título (200 mg, 50% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 316,1 (M+H)+. 3-[5-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (Intermediário BAA)
Etapa 1 - 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[002781] A uma solução de 3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propanal (95,0 mg, 301 umol, Intermediário AZZ) e 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (68,1 mg, 301 umol) em THF (8 mL) foi adicionado AcOH (36,1 mg, 602 umol). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 15 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (63,8 mg, 301 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 15 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (63,8 mg, 301 umol) foi adicionado novamente e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 15 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (0,2 mL) e DMF (2 mL), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (0,1% FA) para fornecer o composto do título (100 mg, 63% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 526,3 (M+H)+. Etapa 2 - 3-[5-[3-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona
[002782] A uma solução de 2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-5-il] propil]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 95,1 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (855 mg, 7,50 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (50 mg, 97% de produção, TFA) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 426,1 (M+H)+. N-but-3-inil-N-metil-carbamato de terc-butila (Intermediário BAB)
[002783] A uma mistura de N-but-3-inilcarbamato de terc-butila (3,00 g, 17,7 mmols, CAS# 149990-27-2) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (1,06 g, 26,6 mmols, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Em seguida, MeI (3,02 g, 21,3 mmols, 1,32 mL) foi adicionado gota a gota. A mistu- ra foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi ex- tinta com água (20 mL) a 0 °C, e em seguida extraída com DCM (3 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para fornecer o composto do título (3,20 g, 98% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,38 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,97 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). 2-[5-(Metilamino)pent-2-inil]isoindolina-1,3-diona (Intermediário BAC)
Etapa 1 - N-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pent-3-inil]-N-metil-carbamato de terc-butila
[002784] A uma mistura de N-but-3-inil-N-metil-carbamato de terc- butila (1,00 g, 5,46 mmols, Intermediário BAB) em THF (10 mL) foi adi- cionado n-BuLi (2,5 M, 3,27 mL) gota a gota a -70 °C sob N2. A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de 2-(bromometil)isoindolina-1,3-diona (1,96 g, 8,19 mmols, CAS# 5332- 26-3) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25 °C du- rante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com NH4Cl satura- do aquoso (10 mL), e extraída com EA (3 X 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentra- do em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição TFA) para fornecer o composto do título (268 mg, 14% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 365,2 (M+Na)+. Etapa 2 - 2-[5-(Metilamino)pent-2-inil]isoindolina-1,3-diona
[002785] A uma mistura de N-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pent-3-inil]- N-metil-carbamato de terc-butila (90,0 mg, 262 umol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (1,80 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (90,0 mg, 96% de produção) como óleo amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 243,1 (M+H)+. 4-(piperidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário BAY) Etapa 1 - 4-(piridin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002786] A uma solução agitada de 4-hidroxipiridina (10,00 g, 105,1 mmols) e 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (26,45 g, 131,4 mmols) em THF (350,00 mL) foram adicionados PPh3 (34,47 g,
131,4mmols); em seguida DIAD (26,58 g, 131,4 mmols) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 55 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, 1 M aq. HCl (500 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 × 150 mL). As camadas de água foram coletadas e basificadas para pH = 12 com NaOH a 1M aq.. A fase de água resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 × 150 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 × 150 mL), e secadas sobre anidroso Na2SO4. Após filtra- ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluída com CH2Cl2 / MeOH (10 : 1) para fornecer 4-(piridin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (19 g, 65%) como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41-8,33 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 279,3. Etapa 2 - 4-(piperidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002787] A uma solução agitada de 4-(piridin-4-ilóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (6,00 g, 21,6 mmols,) em AcOH (150,00 mL) foram adicionados PtO2 anidroso (900,00 mg, 3,963 mmols) e Pd/C (600,00 mg, 0,564 mmols, 10 % em peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi hidrogenada a 55 ºC durante 16 h sob atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celite e a massa filtrante foi lavada com CH2Cl2 (3 × 50 mL). Os filtrados foram evaporados sob pressão reduzida, e H2O foi adicionado ao resíduo. Em seguida, NH3H2O (20 % em peso) foi adici- onado gota a gota para ajustar o pH para 10, e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer 4-(piperidin-4-ilóxi)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (6 g, 98%) como um óleo incolor; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,96-3,67 (m, 3H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,51- 3,45 (m, 1H), 3,15-2,97 (m, 4H), 2,65-2,58 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 6H), 1,54-1,38 (m, 11H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 285,2. 4-((4-aminobutan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (In- termediário BBB) Etapa 1 - ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)óxi)propanoico
[002788] A uma solução de NaH (26,2 g, 654 mmols) em dioxano (250 mL) foi adicionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (28,9 g, 144 mmols, CAS# 109384-19-2) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, ácido (2S)-2-bromopropanoico (20 g, 131 mmols, CAS# 32644-15-8) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com água (1,5 L) e em seguida extraída com EA (800 mL). A camada aquosa foi acidificada to pH = 2, e em seguida extraída com EA (2 X 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi deixado repousar durante a noite onde um sólido precipi- tous-se da solução. O sólido foi coletada por filtração e lavada com PE/MeOH(5/1, 20 mL) para fornecer o composto do título (21 g, 28%
de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (m, 3H). Etapa 2 - 4-((1-metóxi-1-oxopropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[002789] A uma solução de ácido (2R)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)óxi]propanoico (21,0 g, 76,8 mmols) em DMF (25,0 mL) foram adicionados K2CO3 (21,2 g, 154 mmols) e MeI (54,5 g, 384 mmols), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 14 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi em seguida diluído com água (1,0 L), extraído com EA (3 X 200 mL), a fa- se orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentra- da em vácuo para fornecer o composto do título (21 g, 95% de produ- ção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (m, 1H), 3,74 - 3,52 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 1,82 - 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 9H), 1,44 - 1,38 (m, 3H). Etapa 3 - 4-((1-hidroxipropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila
[002790] A uma solução de LiAlH4 (4,16 g, 110 mmols) em THF (100 mL) foi gota a gota adicionada uma solução de 4-[(1R)-2-metóxi-1- metil-2-oxo-etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (21 g, 73,1 mmols) em THF (110 mL) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi extinta com NaOH (1N, 4,20 mL), e Na2SO4 saturado aq. (50 mL). Após o que, 200 mL de EA foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 0,15 hora. Em seguida, a mistura foi separada e a fase orgânica foi coletada, se- cada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (15,5 g, 82% de produção) como óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,81 - 3,42 (m, 7H), 3,05 - 3,02 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 - 1,09 (m, 3H).
Etapa 4 - 4-((1-((metilsulfonil)óxi)propan-2-il)óxi)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila
[002791] A uma solução de 4-[(1R)-2-hidróxi-1-metil-etóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 10,4 mmols) em DCM (30 mL) foram adicionados TEA (2,63 g, 26,0 mmols) e MsCl (1,79 g, 15,6 mmols) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mis- tura foi diluída com salmoura (100 mL) e extraída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secadas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o com- posto do título (3,51 g, 100% de produção) como um óleo amarelo. Etapa 5 - 4-((1-cianopropan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila
[002792] A uma solução de 4-[(1R)-1-metil-2-metilsulfoniloxi- etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,51 g, 10,4 mmols) em DMF (30 mL) foram adicionados KI (3,45 g, 20,8 mmols) e KCN (1,02 g, 15,6 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 60 °C durante 14 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com salmoura (100 mL), e extraída com EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram coleta- das, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel (PE/EA = 10/1) para fornecer o composto do título (1,0 g, 32% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,87 (m, 1H), 3,74 - 3,72 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,49 - 2,47 (m, 2H), 1,79 - 1,78 (m, 2H), 1,56 - 1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 - 1,28 (m, 3H). Etapa 6 - 4-((4-aminobutan-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
[002793] A uma solução de 4-[(1R)-2-ciano-1-metil-etóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,68 mmols) em MeOH (10 mL) e NH3.H2O (1,0 mL) foi adicionado Raney-Ni (143 mg, 1,68 mmols). A mistura foi agitada sob H2 (40 psi) a 25 °C durante 2 horas. Na conclu- são, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vá- cuo para fornecer o composto do título (400 mg, 80% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,78 - 3,77 (m, 4H), 3,53 - 3,50 (m, 2H), 3,03 - 3,02 (m, 4H), 1,81 - 1,60 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 3H). 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(((R)-3-(piperidin-4- ilóxi)butil)amino)isoindolina-1,3-diona (Intermediário BBC) Etapa 1 - 4-(((2R)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)butan -2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[002794] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (400 mg, 1,45 mmols, Intermediário R) em DMSO (5,0 mL) foram adicionados DIPEA (374 mg, 2,90 mmols) e 4-[(1R)-3- amino-1-metil-propóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (394 mg, 1,45 mmols, Intermediário BBB), e a mistura foi agitada a 130 °C du- rante 1 hora. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o composto do título (380 mg, 49% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M- 100+H)+. Etapa 2 - 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(((R)-3-(piperidin-4- ilóxi)butil)amino)isoindolina-1,3-diona
[002795] A uma solução de 4-[ (1R)-3-[[2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino]-1- metil-propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (380 mg, 718 umol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl/dioxano (1,0 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (340 mg, 71% de produção, sal de HCl) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+. Exemplo 1 (Method 1). Síntese de N-[3-carbamoil-1-[4-[3-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]propil- metilcarbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2- trifluoroetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida (I-28)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-[4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propilmetil-carbamoil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(2,2,2- trifluoroetil)carbamato de terc-butila
[002796] A uma solução de 3-[3-metil-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6- diona (40,0 mg, 94,1 umol, HCl, Intermediário PP), e ácido 4-[4-[[2-[2- [terc-butoxicarbonil (2,2,2-trifluoroetil)amino]-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-carbamoil-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (58,5 mg, 94,1 umol, sintetizado por meio das Etapas 1-2 de Intermediário RF) em DMF (3,00 mL) foram adicionados DIPEA (36,5 mg, 282 umol) e HATU (42,9 mg, 112 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi diluída com H2O (15 mL), filtrada e a massa filtrante foi coletada e secada em vácuo para fornecer o com- posto do título (80,0 mg, 85% de produção) como sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 992,4 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-carbamoil-1-[4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]propil-metilcarbamoil]ciclo-hexil]pirazol- 4-il]-2-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida
[002797] A uma solução de N-[4-[4-[[3-carbamoil-1-[4-[3-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil- carbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (80,0 mg, 80,6 umol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4,00 M, 3,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (co- luna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 31%-61%, 10 min) para fornecer o composto do título (19,2 mg, 25% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,38
(s, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,92 - 6,81 (m, 1H), 5,42 - 5,28 (m, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,46 - 3,99 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 2H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 4H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), LC-EM (ESI+) m/z 892,4 (M+H)+. Tabela 6: Compostos sintetizado por meio do Método 1 com o acoplamento de várias aminas e ácidos na Etapa 1. 1 I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária I-1 HQ PU 887,9 11,08 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,30 - 7,01 (m, 4H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (m, 8H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,61 (m, 1H), 2,20 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 3H), 1,84 - 1,82 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,55 - 1,52 (m, 2H), 1,06 - 1,04 (m, 1H), 0,45 - 0,43 (m, 2H), 0,22 - 0,21 (m, 2H) I-5b QR QT 830,5 11,20 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 7,02 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 6H), 3,25 - 3,21 (m, 4H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 4H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,59 - 1,52 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,09 - 1,03 (m, 1H), 0,48 - 0,43 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária I-15 HQ PU 887,5 11,07 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 2H), 7,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,02 (m, 3H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,27 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 - 3,51 (m, 4H), 3,46 - 3,42 (m, 4H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,38 (m, 1H), 2,18 - 2,14 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 6H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,12 - 1,00 (m, 1H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,16 (m, 2H) I-17 SZ QT 912,2 11,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 - 2,89 (m, 1H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 6H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,67 (m, 12H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,11 - 1,00 (m, 1H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-18b RR QT 912,5 11,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,32 - 6,97 (m, 6H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, Hz, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 5H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,84 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,50 - 0,40 (m, 2H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 0,28 - 0,17 (m, 2H) b I-19 OP RX 874,6 11,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,13 - 3,85 (m, 5H), 3,61 - 3,55 (m, 21H), 3,26 (s, 3H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,76 - 2,58 (m, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,57 (m, 10H) I-20b OP HO 874,4 11,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 16H), 3,41 - 3,37 (m, 6H), 3,36 - 3,35 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 3H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,46 - 2,42 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 6H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,50 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 1,33 (q, J = 11,6 Hz, 2H) I-21b SA ZV 756,6 11,30 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 5,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 - 5,27 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,91 - 3,89 (m, 2H), 3,62 - 3,38 (m, 18H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 1,88 - 1,74 (m, 7H), 1,55 (m, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 4H) I-22b SA ZW 754,5 11,31 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 5,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 3,56 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,69 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 2,62 (d, J
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária = 9,2 Hz, 4H), 2,35 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 4H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 4H), 1,52 - 1,27 (m, 10H) I-23b SA SB 827,4 11,31 (s, 1H), 11,08 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 5,57 - 5,50 (m, 1H), 5,37 - 5,28 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 4H), 3,70 (m, 14H), 3,32 (s, 3 H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,69 - 2,68 (m, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 4H), 2,07 - 1,96 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 4H), 1,66 - 1,40 (m, 13H) I-24b SC ZV 686,4 11,07 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,23 - 8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 5,32 (m, 1 H), 4,02 (s, 2H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (m, 6H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 4H), 2,59 - 2,54 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 1,81 - 1,79 (m, 4H), 1,45 - 1,30 (m, 4H) I-25b SC RX 804,5 11,16 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 24H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,77 - 2,57 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 3H), 1,83 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 1,50 - 1,29 (m, 4H) I-26b SC ZX 804,4 11,15 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,56 - 3,53 (m, 12H), 3,44 - 3,35 (m, 12H), 3,32 (s, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 3H), 1,86 - 1,77 (m,
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 4H), 1,47 - 1,29 (m, 4H) I-27 SI QT 920,2 11,11 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (s, 2H), 3,01 - 2,82 (m, 4H), 2,81 - 2,69 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 5H), 2,08 - 1,71 (m, 10H), 1,61 - 1,45 (m, 5H), 1,35 - 1,20 (m, 1H), 1,16 - 1,02 (m, 2H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,23 - 0,20 (m, 2H) I-29 PP ácido 4-[4- 892,4 11,09 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), [[2-[2-[terc- 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), butoxicar- 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, bonil (2,2,2- 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 trifluoro- (m, 2H), 6,92 - 6,81 (m, 1H), 5,42 - 5,28 etil)amino]- (m, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 3H), 3,58 (s, 4- 3H), 3,46 - 3,99 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), piri- 3,05 (s, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,93 - dil]oxazol-4- 2,84 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 2H), 2,61 - carbo- 2,57 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,15 - nil]amino]-3- 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - carbamoil- 1,86 (m, 4H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - pirazol-1- 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H) il]ciclo- hexanocar- boxílico (sin- tetizado por meio das Etapas 1-2 de Interme- diário RF) I-31 PP TS 861,6 11,09 (s, 1H), 9,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8, 10,0 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 2H), 5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 3,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 8H), 3,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 6H), 1,93 - 1,74 (m, 7H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,98 (m, 1H), 0,52 - 0,41 (m, 2H), 0,29 - 0,15 (m, 2H) I-32b SP QT 923,5 11,08 (s, 1H), 9,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,41 - 5,30 (m, 1H), 4,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52 - 3,48 (m, 4H), 3,46 - 3,43 (m, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,90 - 1,74 (m, 7H), 1,54 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 1H), 0,52 - 0,42 (m, 2H), 0,23 (m, 2H). I-45b SX QT 967,6 11,09 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 - 6,91 (m, 7H), 5,43 - 5,29 (m, 1H), 5,11 - 4,68 (m, 1H), 4,36 - 4,21 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 6H), 2,35 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,13 - 1,01 (m, 1H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H) I-49b UP UN 1033,2 8,97 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 4H), 5,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,32 (m,
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 4H), 4,29 - 4,19 (m, 4H), 4,16 - 4,06 (m, 4H), 3,97 (s, 2 H), 3,70 - 3,49 (m, 15H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 4H), 1,94 - 1,81 (m, 3 H), 1,50 - 1,29 (m, 5H), 0,94 (s, 9H) I-50b UP UR 967,6 8,97 (s, 1H), 8,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 6H), 4,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 3H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 3H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 15H), 2,49 - 2,45 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,09 - 1,80 (m, 6H), 1,50 - 1,29 (m, 4H), 0,94 (s, 9H) I-51b UP ZY 796,2 11,11 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 16H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,60 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,02 - 2,00 (m, 3H), 1,84 - 1,82 (m, 2H), 1,53 - 1,28 (m, 4H) I-52b UP ZZ 840,5 11,08 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,57 - 3,49 (m, 17H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (s, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,51 - 1,28 (m, 4H) I-53b SA RX 874,5 11,08 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,07 - 6,80 (m, 4H), 5,36 (d, J = 5,2, 12,4
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,90 ( d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,66 - 3,50 (m, 22H), 3,48 - 3,40 (m, 6H), 3,17 - 3,06 (m, 4H), 3,00 - 2,83 (m, 5H), 2,75 - 2,56 (m, 3H), 2,25 - 1,94 (m, 4H), 1,84 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 1,60 - 1,46 (m, 4H) I-106c ZB QT 927,3 11,10 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,01 (m, 7H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 3,82 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 4H), 1,92 - 1,72 (m, 5H), 1,65 - 1,47 (m, 2H), 1,39 - 1,37 (m, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 1H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-131 AEV ACO 1008,4 (D2O) δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 4H), 7,60 - 7,49 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,84 - 6,67 (m, 1H), 4,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,65 (m 4H), 3,51 - 3,31 (m, 4H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,27 - 1,15 (m, 3H), 1,13 - 1,01 (m, 3H), 0,59 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,33 - 0,32 (m, 2H), 0,26- 0,25 (m, 2H) I-132 AEW ACO 1022,6 9,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,68 (s, 2H), 9,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 4H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 - 7,76 (m, 3H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 4H), 7,31 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 7,05 (m, 2H), 4,33 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 4H), 3,46 - 3,44 (m, 3H), 3,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,91 - 1,73 (m, 8H), 1,70 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,23 (s, 4H), 1,14 - 1,06 (m, 1H), 0,88 - 0,79 (m, 1H), 0,54 - 0,46 (m, 4H), 0,43 - 0,38 (m, 2H), 0,29 (s, 2H) I-133 AEY ACO 1023,5 9,85 - 9,81 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 4H), 7,82 - 7,76 (m, 3H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 4H), 7,50 - 7,40(m, 3H), 7,33 - 7,03 (m, 2H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,30 - 3,25 (m, 5H), 2,97 - 2,87 (m, 4H), 2,80 - 2,69 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 3H), 1,96 - 1,73 (m, 9H), 1,30 - 1,09 (m, 6H), 0,55 - 0,46 (m, 4H), 0,42 - 0,38 (m, 2H), 0,34 - 0,25 (m, 2H) I-134 WY ACO 1004,6 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 3H), 7,52 - 7,40 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 - 6,99 (m, 4H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,66 - 3,48 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,25 - 2,21 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 4H), 1,64 - 1,51 (m, 3H), 1,41 - 1,39 (m, 2H), 1,36 - 1,17 (m, 2H), 1,15 - 1,00 (m, 5H), 0,52 - 0,43 (m, 4H), 0,42 - 0,38 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-135 ACN ACO 1006,7 9,81 (s, 1H), 9,78 - 9,64 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 3H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,68- 7,62 (m, 4H), 7,47 - 7,00 (m, 3H), 4,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 5H), 3,30 - 3,23 (m, 5H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 1,37 - 1,32 (m, 4H), 1,31 - 1,24(m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,20 - 1,16 (m, 1H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 1H), 0,54 - 0,46 (m, 4H), 0,44 - 0,37 (m, 2H), 0,28 (m, 2H) I-136 TN ACQ 871,6 11,08 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,27 - 6,92 (m, 3H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,90 - 3,73 (m, 7H), 3,57 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,10 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 5H), 2,79 - 2,62 (m, 3H), 2,07 - 1,93 (m, 3H), 1,93 - 1,71 (m, 8H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,27 (m, 2H) I-137b ACS AFB 695,4 11,09 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,73 (m, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,57 - 3,50 (m, 4H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 5H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 2H), 0,61 - 0,53 (m, 2H) I-138b ACS N 696,4 11,21 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 4H), 8,47 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 4,91 - 4,72 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,63 - 0,57 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária I-139b ADX N 740,4 11,18 - 10,84 (m, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,61 - 8,51 (m, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 5,36 - 5,29 (m, 1H), 4,87 - 4,66 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 3H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,62 - 0,51 (m, 2H) I-140b ADZ AFE 1196,7 10,41 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,08 (m, 3H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 5H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 3H), 1,48 - 1,39 (m, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 6H), 1,11 - 1,01 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,49 - 0,43 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H) I-141b AEB AFE 1224,7 10,36 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 7,73 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 6,89 (m, 10H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11 - 2,07 (m, 2H), 2,03 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 3H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,59 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 1,35 (m, 5H), 1,27-1,22 (m, 3H), 1,15 - 0,98 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,16 (m, 2H) I-142b AFC AFE 1168,5 10,40 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,40 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 4H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 7,02 - 7,01 (m, 1H), 4,60 - 4,57 (m, 2H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,22 - 2,13 (m, 5H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,41 (m, 8H), 1,33 - 1,20 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 4H), 0,97 (s, 9H), 0,47 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H) I-143b AFD AFE 1212,4 10,40 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,00 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,42 - 4,22 (m, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26 - 3,21 (m, 5H), 3,05 - 2,86 (m, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,92 - 1,74 (m, 4H), 1,69 - 1,41 (m, 8H), 1,39 - 1,21 (m, 6H), 1,16 - 1,05 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,56 - 0,50 (m, 2H), 0,32 - 0,23 (m, 2H) I-144b AEC AFE 1238,7 10,35 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 6,88 (m, 8H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 4,52 - 4,18 (m, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 4H), 3,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,39 (m, 13H), 1,29 - 1,21 (m, 2H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 1,21 - 1,03 (m, 4H), 0,97 (d, J = 2,8 Hz, 9H), 0,56 - 0,43 (m, 2H), 0,28 - 0,25 (m, 2H) I-145b ACU AFE 1228,7 10,40 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,17 - 6,99 (m, 4H), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 - 3,47 (m, 8H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52- 2,51 (m, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 1,10 - 0,99 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-146b AEN AHB 1134,6 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53 - 6,82 (m, 12H), 5,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,19 - 3,13 (m, 4H), 3,07 - 3,04 (m, 2H), 2,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 4H), 1,87 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,23 (s, 4H), 1,02 - 0,91 (m, 2H), 0,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,47 - 0,43 (m, 2H), 0,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,22 (d, J = 4,0 Hz, 2H) I-147b ACW AHB 1160,6 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,46 - 7,19 (m, 4H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,62 - 3,52
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 4H), 3,14 - 3,00 (m, 3H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 4H), 2,17 - 2,01 (m, 6H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 1,14 - 0,93 (m, 5H), 0,58 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,48 - 0,43 (m, 2H), 0,42 - 0,38 (m, 3H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-148b AAY ACY 854,3 11,10 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 3H), 7,10 - 7,07 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,01 - 4,00 (m, 1H), 3,90 - 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,22 - 3,13 (m, 4H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 4H), 2,12 - 1,97 (m, 4H), 1,91 - 1,68 (m, 6H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,16 - 0,98 (m, 2H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-149b TN AEO 872,5 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,25 - 6,93 (m, 3H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,89 - 3,67 (m, 10H), 3,57 (s, 3H), 3,54 - 3,45 (m, 3H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m,, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 3H), 2,78 - 2,60 (m, 3H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,92 - 1,72 (m, 8H), 1,63 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 2H) I-150b AFO AGJ 843,6 11,09 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 6,99 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 2H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 5H), 2,74 - 2,58 (m, 2H), 2,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,83
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária (m, 9H), 1,77 - 1,63 (m, 4H), 1,63 - 1,45 (m, 5H), 1,43 - 1,28 (m, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 2H) I-151b AGN ABQ 892,1 11,14 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,96 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,08 (m, 3H), 3,82 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,44 (m, 7H), 3,31 - 3,18 (m, 4H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 3,03 - 2,92 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 3H), 1,92 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 1,87 - 1,79 (m, 4H), 1,71 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,45 (dq, J = 4,0, 8,4 Hz, 2H), 1,27 - 1,12 (m, 2H) I-152b AFR ABQ 897,6 10,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 4H), 7,25 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,71 - 5,59 (m, 1H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 3H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 3H), 2,91 - 2,77 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 4H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 5H), 1,91 - 1,80 (m, 6H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,09 - 0,98 (m, 2H) I-153b AFT AGJ 904,3 11,10 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 4H), 2,13 - 1,95 (m, 8H), 1,92 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 1,68 (m, 11H), 1,64 - 1,41 (m, 8H), 1,38 - 1,28 (m, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 1H) I-154 AAU OM 857,2 11,07 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 2H), 7,31 - 7,00 (m, 4H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 - 3,46 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,53 (m, 2H), 2,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,17 - 1,02 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,20(m, 2H) I-155 ADF ACE 920,5 11,10 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,29 - 6,99 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,12 - 3,10 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,93 - 2,89 (m, 1H), 2,83 - 2,80 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 4H), 1,97 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,36 - 1,34 (m, 3H), 1,13 - 1,00 (m, 4H) I-156b,d ABN ABO 842,5 11,09 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,26 - 6,93 (m, 3H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 3,30 - 3,30 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 2H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,19 - 1,95 (m, 8H), 1,93 - 1,78 (m, 7H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 3H), 0,57 - 0,50 (m, 2H), 0,29 - 0,23 (m, 2H) I-157b ABR ABQ 872,5 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 3H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,38 - 3,31 (m, 3H), 3,09 - 2,82 (m, 8H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,15 - 1,75 (m, 17H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H) I-158 b,d ABN ABS 899,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 3H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 6,0, 12,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,72 - 2,65(m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 5H), 1,92 - 1,68 (m, 11H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 4H), 1,10 - 0,98 (m, 2H) I-159b ACK ACI 708,4 11,07 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 6H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 2H), 2,55- 2,51 (m, 3H), 2,48 - 2,45 (m, 1H), 2,43 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 2,34 (m, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,74 (m, 4H), 1,50 - 1,29 (m, 4H) I-160b ABT ABU 802,3 13,13 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9,38 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 4,0, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 4H), 3,17 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,82 (m, 4H), 2,79 - 2,60 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,38 - 2,35 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 6H) I-351b AHD ALS 911,4 11,10 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,29 - 9,16 (m, 1H), 8,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 3H), 6,88 - 6,44 (m, 2H), 5,33 - 5,00 (m, 2H), 4,84 - 4,70 (m, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,33 - 4,10 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 1H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,09 - 1,74 (m, 15H), 1,71 - 1,33 (m, 5H) I-370 AJF ACQ 881,5 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,39 - 3,37 (m, 5H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,63 - 2,53 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,07 - 1,70 (m, 10H), 1,63 - 1,36 (m, 9H) I-388b ATN ALS 928,9 11,14 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 2H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,95 (m, 1H), 6,89 - 6,42 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,76 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 4H), 3,43 (s, 4H), 3,11 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,13 - 1,50 (m, 18H) I-407b AOD ALS 909,6 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 2H), 7,24 - 6,43 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,17 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 8H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,07 - 1,53 (m, 22H) I-418b ALR ALS 905,6 11,12 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,93 (m, 4H), 6,89 - 6,42 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,04 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 3,89 - 3,72 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 6H), 3,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 5H), 1,87 - 1,66 (m, 8H), 1,58 - 1,44 (m, 2H) I-420b ACV ALS 895,5 11,11 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 4H), 6,89 - 6,43 (m, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,30 - 5,06 (m, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 4H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,66 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 3,61 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 - 3,41 (m, 6H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,08 - 1,67 (m, 14H), 1,56 ( d, J = 13,2 Hz, 2H) I-422b ALQ ALS 909,6 11,10 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,07 (m, 1H), 6,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,93 - 6,44 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,94 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 6H), 2,99 - 2,88 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 4H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,11 - 1,90 (m, 6H), 1,88 - 1,72 (m, 10H), 1,59 - 1,48 (m, 2H) I-423b AMS AKT 874,1 11,09 (s, 1H), 9,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 - 7,17 (m, 1H), 7,03 - 6,40 (m, 4H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,32 - 5,06 (m, 1H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 3,89 - 3,61 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,49 - 3,45 (m 1H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,63 - 2,60 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 5H), 1,64 - 1,50 (m, 6H), 1,37 - 1,27 (m, 1H), 1,18 - 1,04 (m, 1H), 0,96 - 0,83 (m, 2H) I-424b AKS AKT 933,5 11,09 (s, 1H), 9,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,85 - 8,77 (m, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 - 7,14 (m, 1H), 7,00 - 6,45 (m, 4H), 5,42 - 5,33 (m, 1H), 5,32 - 5,08 (m, 1H), 4,84 - 4,75 (m, 1H), 4,24 - 4,00 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,27 - 3,11 (m, 2H), 2,98 -
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 2,87 (m, 3H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 6H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H) I-426b ALL AKT 876,5 11,08 (s, 1H), 9,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 - 7,17 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,86 - 6,44 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,4, 12,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,59 - 4,29 (m, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,12 - 2,97 (m, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 4H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 2H) I-427b AMX AEH 856,2 11,13 (s, 1H), 9,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,89 - 6,42 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,91 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 3H), 3,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,71 (m, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 3H), 1,98 - 1,71 (m, 8H), 1,67 - 1,35 (m, 4H), 1,29 - 1,08 (m, 4H) I-429b AGI ALS 881,4 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,00 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,89 - 6,42 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz,
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,75 - 3,57 (m, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,05 - 2,97 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 5H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,75 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 4H) I-431b AKS ALS 939,6 11,10 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 6,90 (m, 4H), 6,89 - 6,44 (m, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,82 - 4,71 (m, 1H), 4,36 - 4,18 (m, 1H), 4,16 - 3,85 (m, 2H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,77 - 3,60 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,06 - 2,83 (m, 5H), 2,79 - 2,60 (m, 4H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 9H), 1,83 - 1,69 (m, 4H), 1,66 - 1,29 (m, 5H) I-432b ATQ ALS 909,7 11,17 - 11,05 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,83 - 8,74 (m, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,27 - 6,81 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 5,45 - 5,03 (m, 2H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 6H), 3,53 - 3,40 (m, 8H), 2,68 (s, 4H), 2,37 - 2,31 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 5H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 1,59 - 1,17 (m, 10H) I-433b BAA ALS 909,4 11,08 (s, 1H), 9,49(d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,01 (m, 3H), 6,99 - 6,48 (m, 2H), 5,35 - 5,32 (m, 1H), 5,30 - 5,27 (m, 1H), 4,80 - 4,78 (m, 1H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 - 3,74 (m, 2H), 3,63 - 3,61 (m, 4H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 3,25 - 3,24 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,67 - 2,63
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 5H), 1,94 - 1,79 (m, 4H), 1,74 - 1,50 (m, 9H) I-435b ATP ALS 937,6 11,09 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,44 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 3,86 - 3,58 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 2,95 - 2,88 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 6H), 2,07 - 1,92 (m, 6H), 1,91 - 1,72 (m, 7H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,33 (m, 2H) I-439b AJI ALS 854,4 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,88 - 6,43 (m, 2H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,77 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,42 (m, 2H), 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 4H), 1,99 - 1,66 (m, 9H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,21 - 0,97 (m, 2H) I-440e AON ALS 936,3 11,87 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 3H), 6,89 - 6,42 (m, 2H), 5,30 - 5,00 (m, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,51 - 3,35 (m, 9H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m, 9H), 1,85 - 1,66 (m, 4H), 1,59 - 1,46 (m, 2H) I-445 AZY ALS 929,4 11,15 (s, 1H), 9,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 8,78 (, J = 8,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 8,47 - 8,36 (m, 2H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 6,96 (m, 2H), 6,89 - 6,43 (m, 1H), 6,15 - 5,93 (m, 1H), 5,30 - 5,04 (m, 1H), 4,76 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,23 - 2,98 (m, 10H), 2,73 - 2,69 (m, 2H), 2,11 - 1,37 (m, 18H) I-447b ANB ALS 929,1 11,15 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 - 8,18 (m, 3H), 7,72 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,88 - 6,41 (m, 1H), 6,19 - 5,92 (m, 1H), 5,32 - 5,02 (m, 1H), 4,76 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,83 - 3,80 (m, 2H), 3,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 3,46 - 3,42 (m, 3H), 3,21 - 3,15 (m, 4H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,66 - 2,64 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,63 (m, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,15 - 1,48 (m, 18H) I-449b AND ALS 895,5 11,07 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 6,85 - 6,43 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,04 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,95 - 2,89 (m, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 4H), 2,75 - 2,68 (m, 4H), 2,64 - 2,60 (m, 4H), 2,07 - 1,91 (m, 7H), 1,87 - 1,69 (m, 8H), 1,58 - 1,50 (m, 2H) I-472b ANH ALS 883,6 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,07 (m, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H),
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária 6,91 - 6,43 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 6H), 2,98 - 2,82 (m, 4H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,66 - 2,62 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 5H), 1,93 - 1,76 (m, 4H), 1,71 - 1,47 (m, 6H) I-480b AOD ATA 925,3 11,08 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,33 - 7,00 (m, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 3H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,45 - 5,30 (m, 1H), 4,69 - 4,29 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,65 - 3,63 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 4H), 2,94 - 2,86 (m, 3H), 2,75 - 2,57 (m, 8H), 2,03 - 2,00 (m, 3H), 2,10 - 1,47 (m, 13H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). I-496b AOJ ALS 909,4 1,47 - 1,69 (m, 7 H), 1,71 - 1,94 (m, 1 H), 1,72 - 1,93 (m, 7 H), 1,94 - 2,10 (m, 7 H), 2,29 - 2,38 (m, 2 H), 2,59 - 2,72 (m, 4 H), 2,88 - 2,98 (m, 3 H), 3,46 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,60 - 3,66 (m, 1 H), 3,71 - 3,90 (m, 2 H), 4,18 - 4,66 (m, 3 H), 4,78 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 5,05 - 5,31 (m, 1 H), 5,37 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1 H), 6,43 - 6,92 (m, 2 H), 6,94 - 7,28 (m, 3 H), 8,14 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 9,51 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 11,09 (s, 1 H) I-499b AOD ARR 853,5 11,08 (s, 1H), 9,35 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 9,12 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,71 - 8,66 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,27 (tt, J = 3,6, 11,6
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ amina ácido in- (ES+) m/z interme- termediário (M+H)+ diária Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47 - 3,45 (m, 4H), 3,13 - 3,05 (m, 4H), 2,95 - 2,87 (m, 3H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 8H) a Variações no tempo de reação para o Método 1 foram como segue: Etapa 1 foi realizada em qualquer parte de 0,5 a 12 h, e Etapa 2 em qualquer parte de 10 min a 17 h.
Se o produto de Etapa 1 não for um precipitado, uma preparação padrão com água e extração com acetato de etila será usada para isolar o produto.
A deproteção de etapa 2 po- de também ser obtida sob uma variedade de condições padrão, inclu- indo com TFA em DCM em rt.
Os produtos finais foram isolados sob técnicas de purificação padrão incluindo HPLC reversa, cromatografia em sílica-gel, e prep-TLC com condições de solvente apropriadas. b Nenhuma desproteção de Etapa 2 requerida. cA desproteção de Etapa d 2 foi obtida com HBr/HOAc em DCM em rt durante 12 h.
PyBOP e DMAP com DIPEA em DMF a 80 ºC durante 16 hrs foram usados para e o acoplamento na Etapa 1. O ácido foi acoplado com CDI em ACN em rt durante 3 hr, em seguida a amina foi adicionada com DBU e a reação foi agitada durante 2 hr em rt.
Exemplo 2 (Método 2). Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4- piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-(2,6-dioxo -3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-30)
Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1- (2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila
[002798] A uma solução de 3-[3-metil-4-[3-[3- (metilamino)propóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6- diona (45,0 mg, 106 umol, HCl, Intermediário PP) e N-(ciclopropilmetil) -N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (61,9 mg, 106 umol, Intermediário PW) em um solvente misto de DMF (2 mL) e THF (10 mL) foi adicionado KOAc (20,8 mg, 212 umol). Trinta minutos de- pois, NaBH(OAc)3 (44,9 mg, 212 umol) foi adicionado na mistura acima e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclu- são, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% FA) para fornecer o composto do título (50,0 mg,
49% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 957,6 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [[3-[3-[1-(2,6-dioxo -3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[002799] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (48,0 mg, 50,2 umol) em TFA (3 mL) foi adicionado DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phe- nomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)- ACN]; B%: 10%-37%, 9 min) para fornecer o composto do título (35,0 mg, 77% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 2H), 7,29 - 7,05 (m, 3H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 -3,38 (m, 10H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,53 (m, 4H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,16 (m, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,12 - 1,05 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 857,5 (M+H)+. Tabela 7: Compostos sintetizado por meio do Método 2 com a aminação redutiva de várias aminas e aldeídos na Etapa 1. 1 I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-2 HQ PW 873,4 11,50 - 10,71 (m, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,32 - 7,12 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,98 - 6,915 (m, 2H), 6,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,41 - 5,29 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 11H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 3H), 2,69 - 2,56 (m, 4H), 2,06 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,17 - 0,97 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,30 - 0,12 (m, 2H) I-3 PA PW 860,4 9,70 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,23 - 8,06 (m, 2H), 7,31 - 7,14 (m, 3H), 7,12 - 6,98 (m, 4H), 5,35 (d, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,07 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 12H), 3,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 - 3,17 (m, 1H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 4H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,04 - 2,02 (m 2H), 1,96 - 1,65 (m, 6H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H) I-6 HQ RF 894,4 11,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,48 (m, 9H), 3,00 - 2,94 (m,2H), 2,86 (d, J = 5,2, 16,4 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 2,46 - 2,43(m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 4H), 1,74 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,13 - 1,00 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-7 PA RF 860,4 9,70 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,23 - 8,06 (m, 2H), 7,31 - 7,14 (m, 3H), 7,12 - 6,98 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 4,34 - 4,07 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 12H), 3,19 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 4H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,96 - 1,65 (m, 6H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H) I-8 RH RF 850,1 11,08 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 3H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,93 - 2,79 (m, 3H), 2,73 - 2,60 (m, 4H), 2,09 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,10 -1,95 (m, 3H), 1,91 - 1,76 (m, 5H), 1,27 - 1,11 (m, 2H) I-9 OD RF 892,5 10,93 (s, 1H), 8,96 - 8,93 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,35 - 5,29 (m, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 3H), 3,33 - 3,31 (m, 7H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 8H), 2,07 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 7H), 1,18 - 0,99 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-10 LF RF 864,5 10,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,46 (m, 4H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,77 - 2,58 (m, 6H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 3H), 1,88 - 1,80 (m, 3H), 1,79 - 1,69 (m, 3H), 1,19 - 1,05 (m, 2H) I-11 RI RF 850,4 11,07 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51 - 3,48 (m, 4H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,07 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 4H), 1,61 - 1,45 (m, 1H), 1,20 - 1,01 (m, 2H) I-12 PY RF 851,4 10,94 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,79 - 2,64 (m, 8H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,71 (m, 2H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,17 - 1,03 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-16 RK PW 884,3 11,09 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,34 - 5,30 (m, 1H), 4,20 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 8H), 2,53 - 2,52 (m, 2H), 2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 (s, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), 1,89 (s, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 5H), 1,58 (s, 2H), 1,16 - 0,99 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-33 SZ UW 906,3 11,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,90 - 8,83 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36 - 5,55 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,77 - 3,74 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 4H), 2,35 - 2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,63 (m, 12H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,12 - 0,92 (m, 3H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,16 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-34 RR PW 898,6 11,08 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 7,30 - 7,07 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 6H), 2,75 - 2,54 (m, 12H), 2,06 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,91 - 1,75 (m, 7H), 1,21 - 1,09 (m, 2H), 1,08 - 1,03 (m, 1H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H) I-35 RJ PW 884,5 11,08 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,86 - 8,48 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,31 - 7,01 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 - 5,31 (m, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,97 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,97 - 2,93 (m, 1H), 2,92 - 2,90 (m, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,71 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,69 - 2,65 (m, 3H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,12 - 2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,24 - 1,11 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,49 - 0,43 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-36 SZ PW 898,5 11,07 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 3H), 7,15 (t , J = 54 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 1H), 4,30 - 4,13 (m, 1H), 3,76 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,50 - 3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,93 - 2,76 (m, 4H), 2,62 (m, 3H), 2,40 - 2,34 (m, 3H), 2,29 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 - 1,87 (m, 6H), 1,83 - 1,66 (m, 6H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,11 - 0,92 (m, 3H), 0,46 - 0,44 (m, 2H), 0,22 (m, 2H) I-37 SQ PW 884,2 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 3H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,87(m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,86 - 2,81(m, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 4H), 2,60 - 2,52 (m, 4H), 2,10 - 1,87 (m, 7H), 1,83 - 1,68 (m, 6H), 1,65 - 1,49 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,22 (q, J = 4,8 Hz, 2H) I-38 SR PW 884,6 11,11 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,02 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 4H), 2,76 - 2,54 (m, 7H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 4H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 5H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,20 - 0,97 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-39 SM PW 895,5 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,32 - 7,05 (m, 3H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 5,71 - 5,60 (m, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 6H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 4H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,44 (m, 2H), 1,17 - 1,00 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H) I-40 SO PW 895,4 10,98 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,14 (m, 5H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 5,73 - 5,60 (m, 1H), 4,74 - 4,61 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 2,56 - 2,54 (m, 2H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,10 - 1,81 (m, 7H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,44 (m, 2H), 1,17 - 0,99 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,27 - 0,18 (m, 2H) I-41 TC TE 902,5 9,39 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 3H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,63 - 3,61 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 4H), 2,46 - 2,43 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 4H), 1,88 (m, 3,7 Hz, 2H), 1,83 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,16 - 1,01 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-42 OD TE 859,5 11,79 - 10,37 (m, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 5,33 (d, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,75 (s, 5H), 3,40 - 3,34 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 2,91 - 2,75 (m, 7H), 2,72 - 2,57 (m, 6H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,79 - 1,45 (m, 11H), 1,20 - 1,05 (m, 2H) I-43 TF PW 874,5 11,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,55 - 9,17 (m, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 - 6,94 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,32 - 3,28 (m, 4H), 3,15 - 3,01 (m, 2H), 2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 - 2,57 (m, 4H), 2,18 - 2,00 (m, 4H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 4H), 1,71 - 1,55 (m, 1H), 1,24 - 1,06 (m, 3H), 0,59 - 0,51 (m, 2H), 0,27 - 0,36 (m, 2H) I-44 b PP TG 789,2 11,09 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,42 - 8,27 (m, 3H), 8,22 -8,18 (m, 1H), 7,16 (t, J = 12,4 Hz 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 4H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 5H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 4H), 1,72 - 1,63 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,12 - 0,95 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-46 TH PW 877,5 11,15 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 6,97 (m, 5H), 6,02 (s, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,43 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 2H), 2,84 - 2,65 (m, 4H), 2,60 - 2,53 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,84 - 1,62 (m, 5H), 1,21 - 0,98 (m, 3H), 0,51 - 0,39 (m, 2H), 0,31 - 0,16 (m, 2H) I-47 TL PW 893,5 11,14 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,01 (m, 5H), 6,01 (s, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 7H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 4H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,18 - 1,02 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,23 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-48 TN PW 869,5 11,11 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,01 (m, 1H), 6,97 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,15 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,91 - 1,72 (m, 8H), 1,52 (s, 1H), 1,46 (br d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,45 - 0,37 (m, 2H), 0,27 - 0,21 (m, 2H) I-55 PH WL 872,5 11,13 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 7,19 - 6,98 (m, 7H), 5,40 - 5,28 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,76 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,35 - 3,30 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 3,09 - 0,03 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 5H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 4H), 1,61 - 1,44 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 1H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-56 XK PW 898,5 11,04 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,37 - 6,98 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 5,33 - 5,20 (m, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,29 (s, 5H), 3,18 (s, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,18 (m, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 5H), 1,76 (d, J = 12,3 Hz, 7H), 1,40 - 1,26 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-57c SI PW 906,3 11,10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 7,29 - 7,01 (m, 8H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,56 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,11 - 1,87 (m, 12H), 1,78 - 1,65 (m, 4H), 1,18 - 0,91 (m, 6H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-58 XM PW 898,6 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,04 (m, 3H), 7,03 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 - 3,50 (m, 4H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,92 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,41 - 2,37 (m, 2H), 2,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,66 (m, 7H), 1,57 (s, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,18 (m, 2H) I-59 SL PW 1039,4 11,1 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 ( d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,30 - 6,93 (m, 4H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 4,21 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 5H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 5H), 2,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,18 - 1,87 (m, 10H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,22 - 1,05 (m, 3H), 0,44 - 0,36 (m, 2H), 0,27 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-60c RK WO 920,6 11,07 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 4,03 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,96 - 2,84 (m, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 4H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 6H), 1,50 (s, 6H), 1,13 - 0,98 (m, 2H) I-61 WQ PW 894,5 11,14 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 4H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 - 5,35 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,77 (m, 6H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 4H), 1,96 - 1,58 (m, 4H), 1,28 - 1,13 (m, 2H), 1,12 - 1,00 (m, 1H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-62 QI PW 857,6 11,08 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 - 8,89 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,06 (m, 3H), 7,03 - 6,97 (m, 3H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,36 - 5,29 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,41 - 3,38 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 4H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 5H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,89 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 3H), 1,76 - 1,67 (m, 3H), 1,63 (s, 1H), 1,23 - 1,00 (m, 3H), 0,47 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-63 XO PW 885,5 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 7,30 - 7,11 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 4,33 - 4,12 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,41 ( s, 5H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,54 (m, 1H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 ( d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,59 ( t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,11 - 0,98 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,50 - 0,42 (m, 2H), 0,23 - 0,22 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-64 XQ PW 883,6 11,08 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,00 (m, 4H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,29 - 4,08 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,62 (m, 1H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 1H), 2,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 4H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,10 - 1,03 (m, 1H), 1,02 - 0,92 (m, 2H), 0,48 - 0,42 (m, 4H), 0,31 - 0,26 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H) I-65 YB PW 855,6 11,10 - 11,05 (m, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 - 8,18 (m, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 1H), 7,29 - 7,06 (m, 3H), 7,02 - 6,95 (m, 3H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,49 - 3,51 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 4H), 2,98 - 2,96 (m, 2H), 2,92 - 2,88 (m, 4H), 2,85 -,2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,60 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 4H), 1,88 - 1,80 (m, 4H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 1H), 1,12 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,22 - 0,20 (m, 2H) I-66 YD PW 813,4 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 - 6,96 (m, 5H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,42 - 5,31 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 3H), 3,30 - 3,29 (m, 3H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 3H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 12H), 2,17 - 2,09 (m, 5H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 4H), 1,15 - 0,94 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-67 WR PW 885,5 11,09 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,16 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,57 - 3,54 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 5H), 1,53 (s, 4H), 1,13 - 0,99 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-68 PP YF 816,9 11,10 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,13 - 9,02 (m, 2H), 8,18 - 8,14 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,02 (m, 2H), 6,98 - 6,97 (m, 2H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,10 - 3,06 (m, 2H), 3,02 - 2,98 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,89 - 2,84 (m, 1H), 2,81 - 2,80 (m, 3H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,07 - 1,81 (m, 13H), 1,23 - 1,16 (m, 2H) I-69b WR XR 788,5 11,07 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,86 - 8,79 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,01 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-70b PP WS 802,5 11,09 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,40 - 2,37 (m, 1H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 5H), 2,05 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,55 - 1,54 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 2H) I-71b PP WT 869,5 11,19 - 11,03 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 6H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,62 (m, 5H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,07 - 1,01 (m, 2H) I-72 YH PW 855,4 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,05 (m, 3H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 1,89 (m, 6H), 1,85 - 1,68 (m, 5H), 1,68 - 1,47 (m, 3H), 1,14 - 0,98 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-73 WV PW 855,5 11,09 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 7,31 - 6,93 (m, 6H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,36 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 -3. 49 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 3H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,77- 2,70 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 6H), 1,88 - 1,71 (m, 5H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,17 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-74 XT PW 922,6 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,22 - 8,11 (m, 3H), 7,15 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07 - 1,71 (m, 12H), 1,58 (d, J = 11,2 Hz, 5H), 1,11 - 1,00 (m, 8H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-75 WX PW 854,5 11,11 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 2H), 7,29 - 7,06 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,30 - 2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 - 1,93 (m, 5H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,57 - 1,33 (m, 3H), 1,13 - 0,93 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-76 YI PW 868,2 11,11 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 4H), 7,31 - 6,83 (m, 7H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 - 2,57 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,06 - 1,42 (m, 14H), 1,12 - 0,93 (m, 5H), 0,50 - 0,38 (m, 2H), 0,26 - 0,15 (m, 2H) I-77 YJ PW 870,5 11,09 - 11,08 (m, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 3H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,59 - 2,56 (m, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 3H), 2,26 - 2,25 (m, 2H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 2,00 - 1,99 (m, 4H), 1,82 - 1,73 (m, 6H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,10 - 0,98 (m, 2H), 0,94 - 0,84 (m, 1H), 0,48 - 0,43 (m, 2H), 0,24 - 0,21 (m, 2H) I-78 YK PW 870,5 11,06 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 7,20 - 6,99 (m, 5H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 1H), 3,79 - 3,59 (m, 6H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 3H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,19 - 1,94 (m, 9H), 1,86 - 1,65 (m, 5H), 1,55 - 1,36 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 1H), 0,99 - 0,75 (m, 2H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (d, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-79b WY WW 882,4 11,14 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,26 - 9,01 (m, 1H), 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 6,96 (m, 4H), 5,47 - 5,43 (m, 1H), 4,73 - 4,54 (m, 2H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 6H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 7H), 1,59 (s, 3H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 1,26 - 1,14 (m, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 1H), 0,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H) I-80b WZ ZC 906,3 11,10 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 3H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 3H), 2,17 - 2,15 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 5H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 4H), 1,63 - 1,35 (m, 3H), 1,15 - 0,97 (m, 5H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H) I-81 XV PW 893,6 9,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,33 - 6,98 (m, 6H), 6,01 (s, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,54 - 3,52 (m, 9H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 - 2,95 (m, 2H), 2,83 - 2,66 (m, 5H), 2,15 - 1,81 (m, 7H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,13 - 0,99 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,23 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-82b PP XX 865,5 11,07 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,23 - 8,11 (m, 2H), 7,15 - 7,04 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 3H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,01 - 5,64 (m, 1H), 5,36 (d, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 3H), 3,42 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 2,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 3H), 1,93 - 1,79 (m, 4H), 1,75 - 1,59 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,12 - 0,94 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,28 - 0,18 (m, 2H) I-83b QI XX 865,6 11,15 - 10,99 (m, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,04 - 6,97 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,95 - 5,73 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 4H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,74 - 1,53 (m, 5H), 1,49 (s, 6H), 1,11 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-84 PP TE 845,6 11,10 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,29 - 6,83 (m, 5H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 4H), 3,12 - 3,00 (m, 4H), 2,99 - 2,82 (m, 3H), 2,77 - 2,51 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 5H), 2,08 - 1,51 (m, 14H), 1,12 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-85 XB PW 893,2 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 2H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 - 1,82 (m, 7H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H) I-86b YL PW 835,5 11,10 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 6,97 (m, 8H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 5H), 2,69 - 2,66 (m, 7H), 2,34 - 2,32 (m, 4H), 2,13 - 2,12 (m, 3H), 2,07 (s, 1H), 2,04 - 2,02 (m, 2H), 1,92 - 1,89 (m, 5H), 1,77 - 1,58 (m, 6H), 1,09 - 1,00 (m, 4H), 0,47 - 0,43 (m, 3H), 0,24 - 0,20 (m, 2H) I-87 XC PW 843,8 11,19 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,31 - 6,97 (m, 7H), 5,34 (d, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 3,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 3H), 3,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 7H), 2,34 - 2,30 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 3H), 1,98 - 1,70 (m, 9H), 1,21 - 1,00 (m, 3H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,28 - 0,14 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-88 XD PW 853,5 11,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,29 - 7,04 (m, 5H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 3H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 4H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,10 - 0,93 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-91 XE PW 858,2 11,06 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,29 - 7,02 (m, 4H), 7,01 (d, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 3H), 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 5H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 3H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 1H), 1,12 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H) I-92 XZ PW 893,5 11,13 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,98 (m, 5H), 6,05 (s, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 11H), 3,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,11 - 1,91 (m, 5H), 1,83 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,46 (m, 1H), 1,13 - 0,92 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-93 XG PW 893,5 11,15 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 - 8,88 (m, 1H), 8,61 - 8,51 (m, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,57 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,06 (m, 5H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,34 - 5,84 (m, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 9H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0, 2H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,91 - 2,69 (m, 4H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 4H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,69 - 1,44 (m, 3H), 1,15 - 0,92 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-95 XI PW 882,6 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 6,93 (m, 6H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,83 (m, 5H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,86 (m, 7H), 1,81 - 1,63 (m, 6H), 1,55 - 1,38 (m, 3H), 1,12 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H) I-96 TY PW 912,3 11,07 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 - 6,97 (m, 6H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 5H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 5H), 2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 5H), 1,61 - 1,50 (m, 3H), 1,10 - 0,95 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-97 TW PW 912,2 11,08 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 6,95 (m, 6H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 1H), 3,45 - 3,43(m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,68 - 2,66 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 3H), 2,52 - 2,51 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 5H), 1,57 - 1,45 (m, 3H), 1,13 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H) I-107 AAB PW 858,6 11,1 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 7,31 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 4H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,46 - 3,44 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 5H), 2,04 - 1,96 (m, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-108 YN WL 872,5 11,06 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 - 6,99 (m, 6H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,93 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 3H), 3,34 - 3,33 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,77 - 2,72 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 4H), 1,62 - 1,45 (m, 4H), 1,08 - 1,04 (m, 1H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-109d ZB PW 913,6 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,04 (m, 6H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,47 - 2,44 (m, 2H), 2,33 - 2,28 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 3H), 1,58 - 1,47 (m, 1H), 1,12 - 0,94 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H) I-110 ZF PW 895,2 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 - 6,82 (m, 7H), 5,35 (dd, J = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,59 (m, 4H), 2,46 - 2,21 (m, 13H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,95 - 1,69 (m, 6H), 1,67 - 1,48 (m, 3H), 1,12 - 0,90 (m, 3H), 0,51 - 0,38 (m, 2H), 0,28 - 0,14 (m, 2H) I-111b ZD ZC 835,6 11,11 (s, 1H), 10,14 - 9,80 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 - 7,01 (m, 4H), 5,45 - 5,32 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,31 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 3,10 - 3,07 (m, 1H), 3,01 - 2,80 (m, 4H), 2,77 - 2,63 (m, 3H), 2,29 - 2,15 (m, 1H), 2,14 - 1,70 (m, 11H), 1,30 - 1,08 (m, 3H), 0,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,32 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-112 YP PW 869,5 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 4,8, 11,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,03 - 1,65 (m, 16H), 1,57 - 1,44 (m, 1H), 1,13 - 0,94 (m, 3H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,25 - 0,16 (m, 2H) I-113 YQ PW 898,3 11,06 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 3H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,75 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 2,98 - 2,90 (m, 3H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,72 - 2,70 (m, 1H), 2,63 - 2,61(m, 3H), 2,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 5H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,11 - 0,93 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,18 (m, 2H) I-114 ZI PW 882,3 11,09 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,25 - 8,12 (m, 2H), 7,30 - 7,05 (m, 3H), 7,04 - 6,93 (m, 4H), 5,37 (dd, J = 12,8 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,06 (m, 3H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 7H), 2,06 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,92 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,69 - 1,50 (m, 3H), 1,15 - 0,97 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-115b PP ZK 884,7 11,08 (s, 1H), 9,72 - 9,65 (m, 1H), 8,95 - 8,92 (m, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,00 (m, 3H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,36 (d, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 3H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 4H), 2,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,18 - 2,14 (m, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 4H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,11 - 0,95 (m, 2H) I-116 ZM PW 912,3 11,08 (s, 1 H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,30 - 8,10 (m, 2H), 7,30 - 6,80 (m, 7H), 5,50 - 5,30 (m, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 3,75 ( d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,18 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,79 ( d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 5H), 2,17 (m, 5H), 2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 5H), 1,57 - 1,45 (m, 3H), 1,11 - 0,95 (m, 3H), 0,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,22 (d, J = 4,4 Hz, 2H) I-117 YR PW 912,3 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 3H), 7,15 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,41 - 5,30 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,75 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 2,95 - 2,87 (m, 3H), 2,79 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,46 - 2,38 (m, 3H), 2,36 - 2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,59 - 1,47 (m, 3H), 1,12 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-118 ZM PW 869,2 11,09 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,32 - 6,97 (m, 6H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,17 - 1,95 (m, 7H), 1,93 - 1,67 (m, 8H), 1,44 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,12 - 0,96 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-119 YT PW 883,7 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,02 (m, 4H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,35 (br s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,22 - 3,19 (m, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,67 - 2,63 (m, 2H), 2,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 4H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 4H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,26 - 1,14 (m, 2H), 1,11 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,22 (q, J = 4,8 Hz, 2H) I-120 YU PW 883,7 11,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,30 - 7,01 (m, 4H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 4H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 4H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,92- 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 5H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,33 - 1,20 (m, 2H), 1,13 - 1,01 (m, 3H), 0,48 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,16 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-121 YW PW 841,5 11,07 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,30 - 7,03 (m, 4H), 7,03 - 6,99 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 7H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,54 (m, 8H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 3H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 3H), 0,51 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H) I-122 ZN PW 841,5 11,08 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 2,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,42 - 1,30 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-123 ZO PW 889,6 11,14 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 8,18 (s, 2H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,18 - 6,99 (m, 5H), 6,06 (s, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 - 3,22(m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,11 - 2,96 (m, 2H), 2,15 - 1,96 (m, 10H), 1,94 - 1,82 (m, 5H), 1,82 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-124 ZP PW 843,5 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,29 - 6,95 (m, 6H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,59 (m, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 5H), 2,09 - 1,67 (m, 10H), 1,60 - 1,44 (m, 1H), 1,13 - 0,95 (m, 3H), 0,51 - 0,38 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H) I-125 TN TE 857,6 11,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 5,36 (d, J = 5,2, 12,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 7H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 2,18 - 2,07 (m, 4H), 2,06 - 1,96 (m, 3H), 1,93 - 1,77 (m, 7H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,11 - 0,96 (m, 2H) I-126 ZQ ZC 853,4 11,10 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,15 - 8,14 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 6H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,37 - 2,35 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 5H), 2,02 - 1,99 (m, 3H), 1,90 - 1,87 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 4H), 1,53 - 1,50 (m, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 3H), 0,47 - 0,43 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-127 ZR PW 868,3 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 6,95 (m, 4H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,59 - 2,76 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,17 - 2,11 (m, 4H), 2,11 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 5H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 4H), 1,62 - 1,40 (m, 3H), 1,19 - 0,89 (m, 5H), 0,48 - 0,39 (m, 2H), 0,25 - 0,16 (m, 2H) I-128 ZS PW 843,6 11,07 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,05 (m, 3H), 7,03 - 6,99 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 4H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 5H), 2,07 - 1,96 (m, 3H), 1,91 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H), 1,60 - 1,47 (m, 1H), 1,11 - 0,95 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-129 ZU PW 843,5 11,06 (s, 1H), 9,69 - 9,65 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,30 - 6,99 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35 - 5,31 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 2,16 - 2,08 (m, 5H), 2,05 - 1,96 (m, 3H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,08 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-130 VD PW 799,5 11,07 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,22 - 2,18 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 4H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-161 ACL PW 1120,8 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,88 (m, 1H), 7,31 - 6,75 (m, 11H), 4,99 - 4,80 (m, 2H), 4,79 - 4,61 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 3H), 3,59 - 3,56 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,70 ( d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 3H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,89 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 3H), 1,15 - 1,05 (m, 5H), 1,05 - 0,92 (m, 9H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-162 ZM TE 857,5 11,07 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,28 - 6,96 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,07 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,72 - 2,58 (m, 4H), 2,31 - 2,11 (m, 4H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,94 - 1,68 (m, 8H), 1,67 - 1,43 (m, 3H), 1,13 - 0,94 (m, 2H) I-163 YT TE 871,6 11,09 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,25 - 6,97 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 4H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,76 - 2,55 (m, 4H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 6H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,66 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 3H), 1,29 - 1,16 (m, 2H), 1,13 - 0,96 (m, 2H) I-164 YU TE 871,6 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,88 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 6H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 3H), 1,92 - 1,77 (m, 6H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 4H), 1,28 - 1,13 (m, 2H), 1,11 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-165 ABV TE 844,4 11,20 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 7,26 - 6,94 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,89 - 3,75 (m, 4H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 5H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 4H), 2,30 - 2,01 (m, 7H), 1,94 - 1,67 (m, 8H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,44 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,22 - 0,75 (m, 2H) I-166 ADP TE 844,4 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,35 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,30 - 6,96 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 3,2, 12,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 4H), 3,55 - 3,37 (m, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,01 - 2,84 (m, 5H), 2,75 - 2,62 (m, 4H), 2,12 - 1,98 (m, 6H), 1,94 - 1,76 (m, 7H), 1,25 - 1,12 (m, 2H) I-167 ABW PW 856,5 11,11 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,80 - 7,65 (m, 3H), 7,33 - 6,92 (m, 4H), 5,12 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,16 - 2,08 (m, 5H), 2,08 - 1,99 (m, 3H), 1,93 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,15 - 0,87 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-168 ADR PW 857,5 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 6H), 6,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 5H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,13 - 0,90 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-169 ADT PW 853,6 11,17 - 11,04 (m, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,30 - 7,04 (m, 3H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 4H), 2,25 - 2,16 (m, 6H), 2,10 - 1,99 (m, 6H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,10 - 0,94 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,22 - 0,19 (m, J = 4,6 Hz, 2H) I-170 ADV PW 897,5 11,03 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,27 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,59 - 6,44 (m, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 3H), 2,84 - 2,79 (m, 1H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 4H), 1,64 - 1,48 (m, 5H), 1,26 - 1,04 (m, 11H), 0,80 - 0,75 (m, 1H), 0,55 - 0,47 (m, 2H), 0,30 - 0,24 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-171 ABX PW 868,2 11,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 3H), 7,33 - 6,97 (m, 4H), 5,13 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,13 - 1,94 (m, 7H), 1,91 - 1,67 (m, 8H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,13 - 0,94 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H) I-172b TN ABP 832,6 11,10 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 - 9,09 (m, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 3H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 3,55 - 3,46 (m, 6H), 3,03 - 2,93 (m, 9H), 2,11 (s, 4H), 1,95 (s, 9H), 1,29 - 1,13 (m, 4H), 0,56 - 0,50 (m, 2H), 0,29 - 0,22 (m, 2H) I-173b WX ABP 817,3 11,11 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 - 8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,34 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 5H), 1,87 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,63 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 3H), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,27 - 0,22 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-174 AED PW 766,5 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 6,97 (m, 4H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 11H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 - 2,16 (m, 5H), 2,10 - 2,01 (m, 5H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,49 (m, 16H), 1,11 - 0,96 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H) I-175 AED TE 754,6 9,82 (s, 2H), 9,34 (s, 1H), 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,33 - 6,85 (m, 2H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 4H), 3,87 - 3,76 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,37 - 3,16 (m, 6H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,11 - 1,76 (m, 10H), 1,67 - 1,49 (m, 12H), 1,25 - 1,10 (m, Hz, 2H) I-176 ZM ABC 858,6 11,07 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,85 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,82 -3,77 (m, 4H), 3,74 -3,72 (m,, 4H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 6H), 2,13 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 5H), 1,91 - 1,68 (m, 8H), 1,56 (s, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,07 - 0,98 (m, 2H) I-177b AEK WW 829,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,24 - 6,85 (m, 5H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,99 - 2,62 (m, 6H), 2,38 - 2,33 (m, 2H), 2,10 - 1,85 (m, 10H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,32 -1,25 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-178b AEK SK 829,4 11,12 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,53 - 8,41 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,33 - 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,64 - 3,58 (m, 4H), 3,16 - 2,96 (m, 6H), 2,95 - 2,79 (m, 4H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,34 - 2,22 (m, 5H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,71 - 1,48 (m, 5H) I-179b AEJ AEM 804,5 11,06 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,78 - 3,78 (m, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 9H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,41- 3,40 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,98 - 2,83 (m, 4H), 2,71-2,70 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 6H), 1,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H) I-180b AEJ ADI 804,5 11,09 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,27 - 6,95 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,73 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 3H), 3,48 - 3,46 (m, 5H), 3,21 - 3,07 (m, 4H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,82 (m, 5H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-181b AAY ABY 840,6 11,09 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 2H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,05 (m, 4H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 3,00 - 2,92 (m, 3H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 1,84 (m, 10H), 1,64 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 1H), 1,23 - 1,11 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-182b ACX SK 826,6 11,11 (s, 1H), 10,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 10,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,37 - 8,01 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 - 7,06 (m, 4H), 5,43 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 1H), 4,43 - 4,21 (m, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,35 - 3,32 (m, 3H), 3,10 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,17 - 1,94 (m, 4H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,24 - 1,09 (m, 1H), 0,59 - 0,52 (m, 2H), 0,36 - 0,30 (m, 2H) I-183 ACV ABC 869,3 11,09 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,24 - 6,88 (m, 5H), 5,43 - 5,34 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 3,80 (s, 4H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 5H), 2,77 - 2,71 (m, 1H), 2,22 - 1,76 (m, 12H), 1,26 - 1,12 (m, 3H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-184b PP AEP 868,6 11,07 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 - 8,27 (m, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,02 - 4,80 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,40 (m, 4H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,55 (m, 4H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 8H), 1,88 - 1,78 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 4H), 1,54 - 1,41 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 2H) I-185b QI AFM 868,6 11,07 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,01 - 4,76 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,54 (m, 6H), 2,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11 - 1,94 (m, 5H), 1,88 - 1,75 (m, 4H), 1,69 - 1,41 (m, 7H), 1,08 - 0,79 (m, 5H) I-186b TN AFM 880,6 11,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 6H), 2,10 - 1,95 (m, 7H), 1,86 - 1,76 (m, 6H), 1,62 - 1,39 (m, 7H), 1,04 - 0,87 (m, 5H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-187b ZM AFM 880,6 11,08 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 6H), 2,12 - 1,94 (m, 7H), 1,88 - 1,73 (m, 6H), 1,65 - 1,34 (m, 7H), 1,10 - 0,86 (m, 6H) I-188b PP AIK 911,6 11,08 (s, 1H), 9,30 - 9,25 (m,1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 - 8,68 (m, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 6,98 - 6,78 (m, 4H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 5,00 - 4,83 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 4H), 1,68 - 1,61 (m, 4H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,14 - 0,99 (m, 5H) I-189 AFM WX 865,6 11,10 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,06 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 - 1,92 (m, 5H), 1,80 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 4H), 1,51 - 1,32 (m, 5H), 1,03 - 0,97 (m, 3H), 0,96 - 0,84 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-190b AAD AFM 865,5 11,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,12 - 6,93 (m, 3H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,88 - 2,84 (m, 2H), 2,74 - 2,53 (m, 4H), 2,31 - 2,13 (m, 6H), 2,10 - 1,76 (m, 8H), 1,66 - 1,54 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 5H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 - 0,86 (m, 2H) I-191 WX AGL 844,3 12,37 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 - 8,42 (m, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 - 6,84 (m, 3H), 6,02 - 5,88 (m, 1H), 5,50 - 5,36 (m, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,36 - 3,15 (m, 3H), 3,10 - 2,85 (m, 4H), 2,83 - 2,69 (m, 4H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 2,23 - 2,12 (m, 3H), 2,10 - 1,80 (m, 9H), 1,62 (s, 6H), 1,38 - 1,13 (m, 2H) I-192b ZO ABC 878,3 11,15 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,31 - 5,78 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,69 (m, 4H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,15 - 2,95 (m, 3H), 2,74 - 2,65 (m, 3H), 2,19 - 1,94 (m, 9H), 1,93 - 1,81 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,64 - 1,44 (m, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-193b AHH AHI 865,6 11,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 5,02 - 4,79 (m, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,43 (m, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,82 - 2,75 (m, 3H), 2,75 - 2,68 (m, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 4H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 5H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 4H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,04 - 0,98 (m, 3H) I-194b AHJ WW 837,6 11,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,45 - 5,34 (m, 1H), 5,02 - 4,80 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 2,97 - 2,73 (m, 5H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 3H), 1,74 - 1,47 (m, 8H), 1,10 - 0,99 (m, 5H) I-195b ACZ ABC 872,5 9,46 - 9,29 (m, 1H), 8,87 - 8,73 (m, 1H), 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 7,24 - 6,83 (m, 5H), 5,49 - 5,34 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,72 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 3H), 3,06 - 3,01 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,82 - 2,61 (m, 4H), 2,15 - 1,95 (m, 7H), 1,81 (s, 8H), 1,62 - 1,36 (m, 3H), 1,11 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-196b AFH ABC 878,3 11,14 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,64 - 8,56 (m, 1H), 8,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 - 5,84 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 8H), 3,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 3H), 2,17 - 2,00 (m, 7H), 1,99 - 1,83 (m, 6H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,64 - 1,47 (m, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 2H) I-197b AFQ ABC 883,5 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 4H), 7,25 - 6,96 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,72 - 5,60 (m, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 5H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,11- 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 5H), 1,91 - 1,81 (m, 4H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,09 - 0,97 (m, 2H) I-198b TN ABC 872,5 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,23 - 6,96 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,11 - 2,09 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 7H), 1,74 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,26 - 1,12 (m, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-199b ZH ABC 800,3 11,08 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27 - 6,94 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,75 -3,69 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 3,04 - 2,82 (m, 3H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 4H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 4H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,15 - 1,00 (m, 2H) I-200b AEJ AGP 858,5 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,25 - 6,83 (m, 5H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 - 3,15 (m, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 5H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 1,88 (m, 9H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,50 - 1,39 (m, 1H), 1,20 - 1,06 (m, 2H), 0,94 - 0,80 (m, 2H) I-201b PP AHY 850,3 11,09 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,45 (br d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,45 - 3,44 (m, 2H), 3,12 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 3H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 4H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 4H), 1,75 - 1,47 (m, 9H), 1,46 - 1,32 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-202b TN AHY 862,3 11,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,97 - 3,94 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47 - 3,45 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 3H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 6H), 1,68 - 1,66 (m, 4H), 1,61 - 1,55 (m, 2H), 1,54 - 1,29 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) I-203b AIL ADI 808,5 11,09 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,45 - 3,44 (m, 6H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 4H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-204b AHH ADI 826,5 11,09 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 6,97-6,96 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,04 - 4,78 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,70 (m, 5H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,56 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) I-205b AFH AFM 900,7 11,15 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30 - 5,90 (m, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 - 3,17 (m, 5H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 4H), 2,15 - 2,03 (m, 7H), 1,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,63 - 1,43 (m, 7H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99 - 0,89 (m, 2H) I-206b AFQ AFM 905,6 11,00 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 4H), 5,73 - 5,60 (m, 1H), 5,00 - 4,82 (m, 1H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 2,94 - 2,77 (m, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 5H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 2,12 - 1,91 (m, 8H), 1,87 - 1,79 (m, 4H), 1,66 - 1,37 (m, 8H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,86 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-207b ABX ABC 857,3 11,11 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 3H), 7,23 - 6,95 (t, J = 5,2 Hz 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,43 - 3,39 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 7H), 1,92 - 1,67 (m, 8H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,11 - 0,94 (m, 2H) I-208b AFJ ABC 872,3 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,2, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,74 - 3,71 (m, 4H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 6H), 1,90 - 1,66 (m, 8H), 1,59 - 1,38 (m, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 2H) I-209b AHL ABC 859,6 10,99 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 7,35 - 6,85 (m, 4H), 5,12 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 4H), 3,87 - 3,76 (m, 4H), 3,7 5 - 3,66 (m, 4H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,11 - 1,90 (m, 9H), 1,88 - 1,66 (m, 6H), 1,59 - 1,35 (m, 3H), 1,06 - 0,91 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-210b AGU ABC 858,2 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 7H), 1,90 - 1,67 (m, 6H), 1,59 - 1,39 (m, 3H), 1,10 - 0,93 (m, 2H) I-211b AFV ABC 885,5 11,06 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,72 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 3,22 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 6H), 1,93 - 1,64 (m, 9H), 1,59 - 1,41 (m, 3H), 1,08 - 0,95 (m, 2H) I-212b AFX ABC 886,7 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 6,86 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 8H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,19 - 1,93 (m, 7H), 1,89 - 1,66 (m, 8H), 1,58 - 1,47 (m, 1H), 1,35 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,09 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-213b WX ABC 843,3 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,24 - 6,82 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,81 - 3,76 (m, 4H), 3,74 - 3,69 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,23 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 3H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,52 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,29 (m, 2H), 1,12 - 0,86 (m, 2H) I-214b AHM ABC 899,4 10,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,80 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 3,73 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,27 - 3,25 (m, 1H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,98 - 1,82 (m, 5H), 1,79 - 1,61 (m, 7H), 1,54 - 1,44 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 2H) I-215b AHO ABC 886,6 11,20 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,01 (m, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 5,49 - 5,32 (m, 1H), 4,86 - 7,74 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 8H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 3,38 - 3,23 (m, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 3,04 - 2,90 (m, 4H), 2,82 - 2,60 (m, 5H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 4H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,21 - 1,18 (m, 6H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-216b TN AGV 866,4 11,08 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,94 - 8,82 (m, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 - 5,40 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,72 - 3,69 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 4H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,07 - 2,92 (m, 6H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,19 - 1,99 (m, 4H), 1,98 - 1,81 (m, 7H), 1,78 - 1,59 (m, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,26 - 1,11 (m, 2H) I-217b AGU AGV 866,4 11,08 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 4H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 4H), 3,36 - 3,32 (m, 4H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 7H), 1,90 - 1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,08 - 0,95 (m, 2H) I-218b AGB ABC 814,2 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,22 - 2,09 (m, 4H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 3H), 1,12 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-219b PP AIM 850,6 11,07 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 2H), 4,01 - 3,92 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,42 (m, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 3H), 2,18 - 2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 4H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 4H), 1,71 - 1,23 (m, 8H), 1,02 - 0,88 (m, 5H) I-220b AGW ABC 842,3 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,28 - 2,09 (m, 7H), 2,08 - 1,65 (m, 10H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,21 (m, 2H), 1,14 - 0,93 (m, 2H) I-221b AIO ABC 842,5 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 6,94 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 - 6,12 (m, 1H), 5,12 - 5,00 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,18 (m, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 5H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 4H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,10 - 0,92 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-222b AGY ABC 856,5 11,09 - 11,07 (m, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,33 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 - 5,00 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,59 - 3,49 (m, 6H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,25 - 2,13 (m, 4H), 2,09 - 1,68 (m, 12H), 1,53 - 1,25 (m, 4H), 1,18 - 0,92 (m, 2H) I-223b AIB ABC 856,3 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,04 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,79 (br s, 4H), 3,74 - 3,65 (m, 7H), 2,89 - 2,81 (m, 3H), 2,61 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 5H), 2,08 - 1,99 (m, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 4H), 1,11 - 0,98 (m, 2H) I-224b AIE ABC 857,3 11,07 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,2, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,03 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,69 (m, 4H), 3,29 - 3,20 (m, 8H), 2,60 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,21 - 2,14 (m, 5H), 2,05 - 1,97 (m, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,11 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-225 AHA ABC 871,6 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 6,0, 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,30 - 3,29 (m, 4H), 2,94 - 2,78 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 - 2,16 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,95 -1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,49 (m, 3H), 1,13 - 0,95 (m, 2H) I-226b AEJ AGD 818,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,47 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,44 - 3,33 (m, 5H), 2,96 - 2,82 (m, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 - 1,77 (m, 9H), 1,75 - 1,64 (m, 2H) I-227b AEJ AGE 814,2 11,08 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 2H), 7,26 - 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 3,81 - 3,76 (m, 4H), 3,73 - 3,66 (m, 6H), 2,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 - 1,88 (m, 7H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,30 (m, 5H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-228b AEJ AGF 828,3 11,08 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,25 - 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,74 - 3,67 (m, 6H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 7H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,24 (m, 7H) I-229b TN AIM 862,4 11,08 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 3H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,75 - 2,58 (m, 5H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,86 - 1,76 (m, 6H), 1,67 - 1,24 (m, 8H), 0,99 - 0,88 (m, 5H) I-230b QI AHR 868,6 11,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 2H), 6,84 - 6,81 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,98 - 4,81 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 5,6, 11,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 4H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 5H), 1,72 - 1,52 (m, 10H), 1,46 - 1,33 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-231b AHD ABC 885,6 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 6,87 (m, 5H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,35 - 3,30 (m, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 5H), 1,93 - 1,59 (m, 11H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,08 - 0,96 (m, 2H) I-232b AGH ABC 897,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,72 (s, 4H), 2,93 - 2,86 (m, 3H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,35 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1,79 (m, 7H), 1,76 - 1,66 (m, 4H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 4H), 1,10 - 0,94 (m, 2H) I-233b AGI ABC 855,7 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,22 - 6,96 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 3H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,72 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,92 (s, 4H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 - 1,94 (m, 6H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 4H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-234b AHH AGF 850,6 11,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 - 5,04 (m, 1H), 5,02 - 4,81 (m, 1H), 4,62 - 4,50 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 2,97 - 2,68 (m, 7H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 2,33 - 2,28 (m, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,53 - 1,41 (m, 3H), 1,39 - 1,24 (m, 4H), 1,05 - 0,98 (m, 3H) I-235 AIH PW 601,4 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,43 - 3,42 (m, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 6H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,18 - 1,01 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-236 AAA PW 854,2 11,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,05 (m, 3H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,59 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,97 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 7H), 2,09 - 1,87 (m, 6H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,47 (m, 3H), 1,31 - 1,17 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-237 AAB WW 858,5 11,07 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 6,95 (m, 7H), 5,36 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 5H), 3,52 - 3,51 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,61 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,53 - 2,52 ( m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 5H), 2,04 - 1,93 (m, 3H), 1,86 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,12 - 0,90 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-238 AER PW 952,7 11,11 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,04 (m, 5H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,20 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 4H), 2,79 - 2,60 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 7H), 1,89 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,42-1,41 (m, 2H), 1,25 - 1,14 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,02 - 0,96 (m, 1H), 0,54 - 0,36 (m, 2H), 0,28 - 0,16 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-239 AAD PW 854,5 11,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 - 6,95 (m, 7H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,63 - 2,60 (s, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,26 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,89 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,65 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,57 - 1,38 (m, 3H), 1,11 - 0,93 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,23 - 0,20 (m, 2H) I-240 AAE PW 826,3 11,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,20 - 3,16 (m, 4H), 2,97 - 2,84 (m, 5H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,97 (m, 2H), 1,91 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 3H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-241 AAG PW 874,3 11,14 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,99 (m, 5H), 6,27 - 5,83 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 3H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,39 - 2,34 (m, 1H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,89 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,67 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,56 - 1,37 (m, 3H), 1,13 - 0,91 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-242 AAI PW 842,6 11,10 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 6,99 (m, 5H), 6,96 t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 2,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,10 - 2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 3H), 1,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,10 - 1,03 (m, 1H), 1,02 - 0,89 (m, 2H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-243 AAJ PW 826,6 11,10 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,30 - 7,03 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,48 - 2,31 (m, 8H), 2,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,88 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,10 - 0,98 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H) I-244 AAK PW 866,4 11,10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 2H), 7,30 - 7,09 (m, 2H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 7,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 3H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,63 (s, 4H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 1H), 1,14 - 0,96 (m, 3H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,18 (m, 2H) I-245 AAL PW 894,3 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 6,98 (m, 5H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,42 - 5,31 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (1H), 2,43 - 2,33 (m, 8H), 2,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 3H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,51 - 1,28 (m, 8H), 1,12 - 0,97 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-246 ADC PW 871,6 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,29 - 7,04 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 5H), 2,08 - 1,61 (m, 12H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,11 - 0,96 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-247 AAM PW 868,3 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 5H), 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,87 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,69 (m, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 - 1,93 (m, 5H), 1,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,11 - 0,96 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-248b ACD ACA 938,4 11,09 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,31 - 6,99 (m, 5H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,25 - 3,12 (m, 4H), 2,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,77 - 2,58 (m, 3H), 2,26 - 2,09 (m, 4H), 2,09 - 1,83 (m, 8H), 1,82 - 1,70 (m, 4H), 1,64 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,54 - 1,29 (m, 4H), 1,23 - 1,15 (m, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 3H), 0,51 - 0,39 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-249b AAO PW 924,6 11,10 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 6,85 (m, 7H), 5,44 - 5,33 (m, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 5H), 3,35 - 3,33 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 3H), 2,72 - 2,69 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 1,96 (m, 6H), 1,91 - 1,73 (m, 6H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,26 - 1,02 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-250 AAP PW 840,5 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,34 - 8,22 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,31 - 6,86 (m, 7H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,89 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 2,76 - 2,58 (m, 7H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,05 (s, 4H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-251b TN ACF 773,5 11,10 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,37 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,36 - 4,07 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 3H), 2,14 - 1,98 (m, 7H), 1,90 - 1,72 (m, 8H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 2H), 1,09 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-252 SX PW 953,6 11,11 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 2H), 7,32 - 6,98 (m, 7H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 - 3,44 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,77 - 2,63 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 2,26 - 1,97 (m, 8H), 1,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,17 - 0,99 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H) I-253b AAX WW 854,5 11,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 2,98 - 2,78 (m, 6H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 3H), 2,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07 - 1,86 (m, 9H), 1,62 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,27 - 1,14 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,28 - 0,17 (m, 2H) I-254b AAX SK 854,3 11,10 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,81 (m, 5H), 2,68 (s, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,53 - 2,52 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,13 - 1,87 (m, 10H), 1,63 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,26 - 1,10 (m, 5H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,49 - 0,39 (m, 2H), 0,30 - 0,22 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-255 AAZ SK 868,6 11,18 - 11,03 (m, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,30 - 7,03 (m, 5H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 2H), 3,98 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 3H), 2,93 - 2,81 (m, 4H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,09 - 1,62 (m, 11H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,32 - 1,01 (m, 5H), 0,48 - 0,40 (m, 2H), 0,24 - 0,16 (m, 2H) I-256 ABA PW 924,6 11,12 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 6,82 (m, 7H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,42 - 3,40 (m, 3H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 6H), 2,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 2,03 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 1,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 6H), 1,65 - 1,28 (m, 5H), 1,14 - 0,93 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H) I-257b TN ABC 858,5 11,11 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,47 - 3,44 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 5H), 1,91 - 1,79 (m, 6H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,11 - 0,93 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-258b TN ACH 871,6 11,78 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,31 - 6,93 (m, 4H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,48 - 5,34 (m, 1H), 4,88 - 4,54 (m, 2H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 4H), 3,36 - 3,28 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 3,05 - 2,85 (m, 7H), 2,80 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 6H), 1,94 - 1,72 (m, 7H), 1,26 - 1,12 (m, 2H) I-259b PP ABC 846,5 11,07 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,24 - 6,82 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,44 - 3,38 (m, 4H), 2,99 - 2,82 (m, 3H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,16 - 2,08 (m, 5H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,91 - 1,60 (m, 8H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,12 - 0,90 (m, 2H) I-260b PP ACH 859,6 11,07 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 3H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 5,36 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 3H), 3,80 (s, 5H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 3H), 2,43 (d, J = 5,2 Hz, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 4H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,64 (m, 3H), 1,13 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-261b AAY ABF 843,5 11,10 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,06 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 7H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,75 - 2,59 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 5H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 4H), 1,37 - 1,24 (m, 2H), 1,12 - 0,99 (m, 1H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,16 (m, 2H) I-262b AAY ABG 843,4 11,86 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,00 (m, 4H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 7H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 2H), 1,12 - 1,02 (m, 1H), 0,51 - 0,38 (m, 2H), 0,30 - 0,16 (m, 2H) I-263b ABJ WW 812,5 11,10 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 2H), 7,34 - 7,04 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 - 3,63 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,73 - 2,60 (m, 4H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 1H), 1,27 - 1,18 (m, 2H), 1,14 - 1,02 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-264b AEL WW 840,6 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,04 (m, 4H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,52 - 2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 2,03 -2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 1,69- 1,57 (m, 2H), 1,42 - 1,24 (m, 3H), 1,18 - 1,01 (m, 3H), 0,51 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H) I-265b ACX WW 826,5 11,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,04 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 5,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,4, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,91 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 9H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,14 - 0,98 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-266 ABL PW 868,2 11,12 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 6,88 (m, 7H), 5,44 - 5,40 (m, 1H), 4,61 ( t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 11,6 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 - 2,99 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,85 - 2,82 (m, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,22 - 2,17 (m, 3H), 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 3H), 1,62 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,53 - 1,22 (m, 3H), 1,13 - 0,92 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H) I-267b TN ABD 850,2 11,10 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,53 - 3,43 (m, 6H), 3,01 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 6H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 5H), 1,91 - 1,77 (m, 7H), 1,49 (s, 6H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 3H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,32 - 0,26 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-268b WX ABD 835,2 11,11 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 3H), 2,87 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 5H), 1,86 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,46 - 1,31 (m, 3H), 1,09 - 0,92 (m, 3H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,31 - 0,25 (m, 2H) I-269b ADG ADI 708,5 11,09 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,42 - 2,29 (m, 7H), 2,06 - 1,98 (m, 3H), 1,89 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 4H) I-270b AHG WW 637,4 -- I-271b,e ADL ADJ 709,5 11,08 (s, 1H), 9,16 - 8,84 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 - 8,10 (m, 1H), 8,09 - 7,71 (m, 2H), 7,10 - 6,82 (m, 3H), 5,35 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,04 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,46 - 3,41 (m, 6H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 7H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 4H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-272b ABT ADN 788,2 13,14 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,38 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 4H), 3,06 - 2,81 (m, 5H), 3,06 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,39 - 2,36 (m, 2H), 2,13 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H) I-273b AND ABF 788,5 13,14 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,37 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 3H), 2,41 - 2,32 (m, 6H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,87 - 1,63 (m, 5H), 1,56 - 1,15 (m, 4H), 1,37 - 1,29 (m, 2H) I-274f QG PW 1186,6 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,08 (m, 4H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 5,39 (dd, J = 3,2, 8,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,49 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 2H), 3,82 - 3,76 (m, 6H), 3,62 -3,59 (m, 10H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 3,04 (m, 1H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 4H), 2,05 - 2,03 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,80 - 1,49 (m, 11H), 1,13 (s, 3H), 0,99 (m, 7H), 0,94 (m, 1H), 0,47 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,20 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-317b AGW AGL 843,5 12,36 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,40 - 8,31 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 1H), 3,78 - 3,59 (m, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,24 - 1,80 (m, 16H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,39 - 1,25 (m, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 2H) I-318b ANV AJB 933,5 11,16 - 11,02 (m, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 6,88 - 6,43 (m, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 2,4, 11,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,41 (s, 4H), 2,12 (s, 6H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 5H), 1,85 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,04 - 0,91 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-320b AMC AMT 866,4 11,12 - 10,99 (m, 1H), 9,63 - 9,55 (m, 1H), 8,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,45 (m, 2H), 5,32 - 5,07 (m, 1H), 5,06 - 4,97 (m, 1H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,09 - 1,93 (m, 4H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 2H) I-321b AQN AQM 888,5 11,31 - 10,74 (m, 1H), 9,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,89 - 6,39 (m, 2H), 5,29 - 5,00 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 4H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 2,96 - 2,79 (m, 4H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 2,13 - 1,80 (m, 10H), 1,25 - 0,87 (m, 11H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-322b AOC ABC 920,2 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,24 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 2H), 5,20 - 5,15 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 4H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 8H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 3H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H) I-323b ATW AJB 894,6 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,41 (m, 2H), 5,33 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,55 (m, 4H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,13 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 5H), 1,90 - 1,80 (m, 4H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (s, 3H), 1,53 - 1,44 (m, 4H), 1,10 - 0,92 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-324b AOL AJB 868,5 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 6,91 (m, 3H), 6,90 - 6,40 (m, 2H), 5,33 - 4,98 (m, 2H), 4,76 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,46 - 3,44 (m, 1H), 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 4H), 1,97 - 1,79 (m, 5H), 1,78 - 1,66 (m, 4H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,29 - 1,12 (m, 2H), 1,09 - 0,88 (m, 4H) I-325b ANM ABC 878,3 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 6,88 (m, 8H), 6,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,15 - 2,11 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,07 - 0,87 (m, 2H) I-326b AML AGL 855,5 12,36 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,39 - 8,33 (m, 2H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 6H), 2,17 - 2,09 (m, 4H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 4H), 1,72 - 1,64 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,18 - 1,03 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-327b AJH ALU 879,2 11,08 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,47 - 8,38 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 3H), 3,22 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 4H), 2,21 - 2,12 (m, 4H), 2,07 - 1,82 (m, 9H), 1,70 - 1,54 (m, 4H), 1,23 - 1,06 (m, 4H) I-328b ALF AJB 853,0 10,96 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 2H), 6,90 - 6,41 (m, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 2H), 4,91 - 4,84 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,10 - 1,70 (m, 15H), 1,65 - 1,50 (m, 6H), 1,10 - 0,97 (m, 2H) I-329b ANM AFM 900,4 11,09 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,55 - 4,53 (m, 1H), 4,28 - 4,26 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 - 3,51 (m, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,64 - 1,43 (m, 5H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-330b AVA ABC 858,4 11,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09(t, J = 53,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,16 - 5,09 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 3H), 1,88 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 1,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,51 (m, 3H), 1,15 - 1,03 (m, 2H) I-331b ANK AGL 897,4 11,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,50 - 8,33 (m, 3H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,25 - 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,75 (m, 8H), 1,68 - 1,67 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 6H), 1,60 - 1,42 (m, 6H), 1,33 - 1,00 (m, 7H) I-332b ALJ ABC 888,3 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,28 - 6,94 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 9H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,51 - 3,48 (m, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 3H), 2,18 - 1,95 (m, 6H), 1,94 - 1,65 (m, 8H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-333b AMC AGL 861,3 12,37 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 1H), 8,41 - 8,31 (m, 2H), 8,21 - 8,16 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,43 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 5H), 2,93 - 2,83 (m, 1H) 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 2H), 2,16 - 2,10 (m, 6H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 6H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 7H), 1,14 - 1,03 (m, 2H) I-334b ALE AFM 923,6 11,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 - 6,94 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,99 - 4,78 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 3H), 2,38 - 2,30 (s, 5H), 2,13 (s, 3H), 2,11 - 1,93 (m, 8H), 1,80 (s, 3H), 1,72 - 1,52 (m, 5H), 1,51 - 1,39 (m, 3H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 2H) I-335b AMH AJB 920,5 10,96 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 - 8,24 (m, 1H), 7,49 - 6,94 (m, 8H), 6,89 - 6,38 (m, 1H), 5,32 - 5,03 (m, 4H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,86 -3,76 (m, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 4H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 5H), 2,16 - 2,10 (m, 7H), 2,07 - 1,92 (m, 5H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,08 - 0,90 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-337b AMD AJB 913,2 11,08 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,01 (m, 5H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 4H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 4H), 1,15 - 0,98 (m, 1H), 0,51 - 0,36 (m, 2H), 0,27 - 0,14 (m, 2H) I-339b AMD PW 912,4 11,07 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 6,97 (m, 6H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,53 -3,45 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 - 2,76 (m, 2H), 2,73 -2,68 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 4H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 3H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,11 - 0,93 (m, 3H), 0,49 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,16 (m, 2H) I-340b ALE AJB 913,1 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,91 (m, 3H), 6,90 - 6,42 (m, 2H), 5,32 - 4,99 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,87 - 3,67 (m, 4H), 3,66 - 3,51 (m, 5H), 2,94 - 2,77 (m, 2H), 2,73 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 6H), 1,93 - 1,80 (m, 3H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,09 - 0,91 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-342b ALJ AFM 910,4 11,08 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,0, 11,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 4H), 2,10 - 1,99 (m, 5H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 5H), 1,69 - 1,36 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,84 (m, 2H) I-343b ANQ PW 912,5 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 - 6,98 (m, 6H), 6,91 - 6,79 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H), 3,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 3,18 ( t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 4H), 2,24 - 2,13 (m, 5H), 2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 5H), 1,55 - 1,54 (m, 1H), 1,10 - 0,91 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-344b AFJ ALZ 884,5 11,09 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,23 - 6,94 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 ( t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,03 - 3,77 (m, 4H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,68 - 2,53 (m, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 6H), 1,93 - 1,67 (m, 9H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,11 - 0,94 (m, 2H) I-345b AFJ AMB 884,2 11,09 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 6,57 (m, 5H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,77 - 4,58 (m, 2H), 4,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 3H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 2,09 - 1,91 (m, 8H), 1,89 - 1,66 (m, 8H), 1,56 - 1,39 (m, 3H), 1,10 - 0,94 (m, 2H) I-346b ANX AJB 890,2 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,25 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,26 - 6,77 (m, 8H), 6,56 - 6,44 (m, 1H), 5,32 - 4,95 (m, 2H), 4,77 (br d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 3H), 3,59 - 3,42 (m, 6H), 2,90 - 2,82 (m, 3H), 2,70 - 2,63 (m, 4H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 6H), 2,04 - 2,00 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,70 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-347b ALC AJB 913,5 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 6,92 - 6,40 (m, 2H), 5,31 - 5,07 (m, 1H), 5,07 - 4,99 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 3H), 3,67 - 3,59 (m, 3H), 3,55 - 3,47 (m, 3H), 3,46 (s, 1H), 3,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,32 - 2,28 (m, 2H), 2,17 (s, 5H), 2,08 - 1,95 (m, 6H), 1,95 - 1,80 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 3H), 1,02 (q, J = 11,4 Hz, 2H) I-348b AFJ AOA 878,3 11,11 (s, 1H), 10,90 - 10,58 (m, 1H), 8,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,02 (m, 3H), 5,56 - 5,41 (m, 1H), 5,09 - 4,63 (m, 3H), 3,93 - 3,64 (m, 4H), 3,50 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 2,95 - 2,62 (m, 6H), 2,08 - 1,70 (m, 20H), 1,20 - 1,06 (m, 2H) I-349b AME AJB 913,6 11,08 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,91 - 6,43 (m, 2H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 3H), 3,47 - 3,37 (m, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 4H), 2,23 - 2,08 (m, 5H), 2,05 - 1,91 (m, 6H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 5H), 1,59 - 1,38 (m, 1H), 1,06 - 0,86 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-350b ALG ABC 842,5 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,43 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 4H), 1,69 - 1,57 (m, 4H), 1,55 - 1,42 (m, 3H), 1,10 - 0,94 (m, 2H) I-351b AOP AJB 876,5 11,34 - 10,82 (m, 1H), 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 7,18 - 6,95 (m, 3H), 6,88 - 6,43 (m, 2H), 5,29 - 5,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,62 (m, 6H), 2,95 - 2,81 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,43 (m, 2H), 2,09 - 1,87 (m, 7H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 2H) I-352b ALA AJB 900,3 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,89 - 6,41 (m, 2H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,46 - 3,37 (m, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,71 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 3H), 2,19 - 1,64 (m, 16H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,11 - 0,93 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-353b ALA PW 899,4 11,09 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,33 - 6,95 (m, 6H), 6,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,79 -3,71 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 3H), 3,43 -3,40 (m, 1H), 3,39 -3,36 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 3H), 2,14 - 1,99 (m, 5H), 1,98 - 1,84 (m, 3H), 1,83 - 1,66 (m, 5H), 1,63 - 1,49 (m, 1H), 1,12 - 0,95 (m, 3H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H) I-354 ALX AEH 827,5 (CDCl3) 9,62 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,31 (br s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,33 - 6,23 (m, 1H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,77 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,30 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 4H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,65 (m, 8H), 1,50 - 1,37 (m, 4H), 1,36 - 1,30 (m, 3H), 1,27- 1,20 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 2H) I-355b ALH ABC 842,5 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 6,86 (m, 4H), 6,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 - 4,95 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 5H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,55 - 1,38 (m, 3H), 1,35 - 1,19 (m, 2H), 1,07 - 0,92 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-356b ANO ABC 919,5 11,10 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,94 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 7H), 2,14 - 1,94 (m, 6H), 1,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 1H), 1,09 - 0,94 (m, 2H) I-359b AKY AJB 890,5 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 6,94 (m, 6H), 6,91 - 6,39 (m, 1H), 5,32 - 4,97 (m, 2H), 4,84 - 4,69 (m, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,85 - 3,54 (m, 5H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,52 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 5H), 1,81 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 1H), 1,04 - 0,91 (m, 2H) I-360b ALK AJB 880,6 11,22 - 11,14 (m, 1H), 9,87 - 9,70 (m, 1H), 9,55 - 9,46 (m, 1H), 8,82 - 8,74 (m, 1H), 8,44 - 8,35 (m, 1H), 8,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,90 (m, 2H), 7,28 - 6,96 (m, 1H), 6,90 - 6,41 (m, 1H), 5,32 - 5,05 (m, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 3H), 3,42 - 3,29 (m, 3H), 2,99 - 2,86 (m, 4H), 2,82 - 2,58 (m, 3H), 2,16 - 1,77 (m, 19H), 1,24 - 1,12 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-361b AKG AJB 904,6 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,07 (m, 4H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,89 - 6,41 (m, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,40 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 3H), 2,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,99 - 1,82 (m, 4H), 1,79 - 1,62 (m, 4H), 1,57 - 1,42 (m, 1H), 1,10 - 0,93 (m, 2H) I-362b AKC AJB 930,2 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 7H), 6,89 - 6,43 (m, 2H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,46 (s, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 10H), 1,83 - 1,54 (m, 8H), 1,15 - 0,98 (m, 2H) I-364b AFJ AJT 884,5 11,10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 6,98 (m, 3H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,38 (s, 4H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,40 - 3,39 (m, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 7H), 1,92 - 1,66 (m, 8H), 1,62 - 1,38 (m, 3H), 1,10 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-365b AVB ABC 842,2 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 - 6,81 (m, 4H), 5,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,72 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,49 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 5H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 5H), 1,92 - 1,73 (m, 5H), 1,68 - 1,58 (m, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,26 - 1,11 (m, 2H) I-366b AJS AJB 925,5 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 3H), 6,89 - 6,42 (m, 2H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,43 - 4,03 (m, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 3H), 2,80 - 2,68 (m, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 1,46 (m, 19H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 2H) I-367b AJA AJB 883,5 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 6,36 (m, 6H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 3H), 3,03 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,17 - 1,69 (m, 16H), 1,66 - 1,48 (m, 3H), 1,13 - 1,01 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-368b AJM ABC 886,3 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,72 (s, 4H), 3,50 - 3,46(m, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,98 - 2,87 (m, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 4H), 2,13 - 1,99 (m, 7H), 1,88 - 1,67 (m, 8H), 1,60 - 1,41 (m, 3H), 1,10 - 0,93 (m, 2H) I-371b AFJ AJB 884,5 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 2H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 6,90 - 6,42 (m, 2H), 5,31 - 5,02 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,38 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,59 - 2,56 (m, 1H), 2,20 - 1,92 (m, 10H), 1,91 - 1,65 (m, 9H), 1,60 - 1,42 (m, 3H), 1,10 - 0,97 (m, 2H) I-372b AJF AFM 890,6 11,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,98 - 4,82 (m, 1H), 4,56 - 4,51 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 - 3,30 (m, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,31 - 2,13 (m, 4H), 2,09 - 2,00 (m, 5H), 1,91 - 1,76 (m, 4H), 1,62 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,43 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-373b AJF AJB 880,5 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,89 - 6,38 (m, 2H), 5,31 - 4,95 (m, 2H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 4H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 3H), 2,11 - 1,82 (m, 11H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,61 - 1,40 (m, 7H), 1,08 - 0,93 (m, 2H) I-374b AJE AJB 870,6 11,00 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 1H), 7,33 - 6,92 (m, 3H), 6,88 - 6,40 (m, 2H), 5,65 - 5,50 (m, 1H), 5,35 - 5,02 (m, 2H), 4,85 - 4,68 (m, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 4H), 2,98 - 2,92 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 6H), 1,92 - 1,83 (m, 4H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,42 (m, 5H), 1,23 - 1,12 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, 2H) I-376b AJH AGL 887,5 12,36 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 3H), 3,25 - 3,24 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 5H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 6H), 1,85 - 1,65 (m, 6H), 1,62 (s, 6H), 1,38 - 1,09 (m, 4H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-377b AIR ABC 906,3 10,97 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 4H), 7,23 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 10H), 3,46 (s, 4H), 2,13 - 1,94 (m, 8H), 1,93 - 1,82 (m, 3H), 1,79 - 1,66 (m, 3H), 1,62 - 1,46 (m, 2H), 1,11 - 0,92 (m, 3H) I-379b AIR ACA 917,3 10,13 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 2H), 7,37 - 7,14 (m, 7H), 7,09 (s, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 5,34 - 5,21 (m, 1H), 4,88 - 4,76 (m, 2H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 8H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,87 - 2,72 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 4H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,49 (m, 2H), 1,14 - 0,91 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H) I-380b AJC AJB 826,5 11,01 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,43 (m, 2H), 5,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 2H), 4,84 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,68 (m, 14H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,27 - 1,14 (m, 2H), 1,09 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-381b AML AJB 866,4 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 6,40 (m, 5H), 5,30 - 5,01 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,69 - 2,52 (m, 2H), 2,39 - 2,27 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,11 - 1,93 (m, 7H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 6H), 1,55 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,10 - 0,95 (m, 2H) I-384b AJV ABC 871,6 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 4H), 3,74 - 3,71 (m, 4H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 4H), 2,69 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,56 (m, 3H), 2,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 3H), 1,94 (t, J = 10,4 Hz, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,22 - 1,07 (m, 2H) I-385b AJI ABC 828,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 - 6,56 (m, 1H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,52 (m, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 2H), 1,08 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-386b AGU AFM 880,1 11,09 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,63 (m, 1H), 2,61 - 2,57 (m, 4H), 2,10 - 2,04 (m, 8H), 1,81 - 1,78 (m, 4H), 1,62 - 1,41 (m, 8H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,88 (m, 2H) I-387b ADR AFM 868,2 11,10 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 6H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,62 - 2,59 (m, 1H), 2,58 - 2,56 (m, 1H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 5H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 - 0,82 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-389 WX GF 848,2 11,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,14 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 4H), 2,95 - 2,84 (m, 3H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 3H), 1,74 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,13 - 1,01 (m, 1H), 0,54 - 0,39 (m, 2H), 0,28 - 0,14 (m, 2H) I-390g PF PW 1164,5 9,75 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 2H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 - 6,99 (m, 11H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 2H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,91 - 4,83 (m, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 2H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,07 - 4,05 (m, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 4H), 3,70-3,68 (m, 4H), 3,60 (s, 9H), 3,20 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,99 - 1,89 (m, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 - 1,15 (m, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,98 (s, 3H), 0,51 - 0,45 (m, 2H), 0,25 - 0,23 (m, 2H) I-392 AMC GF 865,3 11,08 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,01 (m, 5H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 4H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 4H), 1,15 - 0,98 (m, 1H), 0,51 - 0,36 (m, 2H), 0,28 - 0,14 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-393 ALA GF 893,4 11,09 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,14 (m, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 5H), 6,67 - 6,55 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,76 -2,70 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 3H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,88 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,12 - 1,00 (m, 1H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,27 - 0,17 (m, 2H) I-395 WX AMK 868,4 11,13 (s, 1H), 11,10 - 10,96 (m, 1H), 10,74 (br s, 1H), 9,73 - 8,90 (m, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,08 - 6,72 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 5,4, 12,5 Hz, 1H), 4,87 - 4,49 (m, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 - 3,45 (m, 3H), 3,34 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,25 (br s, 4H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 5H), 2,37 - 2,23 (m, 4H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,08 - 1,91 (m, 4H), 1,90 - 1,63 (m, 3H), 1,29 - 1,04 (m, 3H), 0,61 - 0,47 (m, 2H), 0,32 (q, J = 4,6 Hz, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-397b AMC APD 887,5 9,85 - 9,79 (m, 1H), 8,78 - 8,75 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 6,90 (m, 3H), 6,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 4H), 3,51 - 3,47 (m, 4H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 2,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,74 - 1,58 (m, 4H), 1,57 - 1,43 (m, 1H), 1,06 - 0,90 (m, 2H) I-400 WX PW 854,3 11,10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,31 - 6,82 (m, 7H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 3H), 2,97 - 2,81 (m, 3H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 4H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,11 - 0,95 (m, 3H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,16 (m, 2H) I-401 AMC AMK 885,5 11,08 (s, 1H), 8,15 - 7,91 (m, 3H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,09 - 6,73 (m, 6H), 6,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 6H), 3,23 (s, 3H), 3,13 ( t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,71 - 1,60 (m, 4H), 1,50 - 1,41 (m, 1H), 1,07 - 0,91 (m, 3H), 0,46 - 0,39 (m, 2H), 0,22 - 0,17 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-404b AKA ABC 857,6 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 3H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,11 - 2,97 (m, 4H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 3H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 5H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,90 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,55 - 1,37 (m, 3H), 1,08 - 0,93 (m, 2H) I-410b AKN AJB 909,1 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,91 - 6,43 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,04 (m, 1H), 4,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,89 - 3,69 (m, 3H), 3,65 - 3,63 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,76- 2,65 (m, 2H), 2,41 ( t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 8H), 1,86 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 5H), 1,07 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-411b YK AJB 871,6 11,07 (s, 1H), 9,60 - 9,41 (m, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 3,6, 14,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 6,87 - 6,41 (m, 1H), 5,42 - 5,33 (m, 1H), 5,32 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 3H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 - 1,91 (m, 7H), 1,82 - 1,62 (m, 5H), 1,48 - 1,32 (m, 1H), 1,02 - 0,88 (m, 1H), 0,86 - 0,69 (m, 1H) I-413b ADC AJB 858,3 11,09 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 2H), 6,91 - 6,44 (m, 2H), 5,41 - 5,06 (m, 1H), 4,78 (br d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 5H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,02 - 2,91 (m, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,09 - 1,97 (m, 6H), 1,95 - 1,83 (m, 6H), 1,72 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 4H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-414b ALM AJB 909,3 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,89 (m, 4H), 6,88 - 6,43 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 4,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 4H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 4H), 2,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 5H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 4H), 1,42 - 1,28 (m, 1H), 1,13 - 0,94 (m, 2H) I-415b AMS AJB 886,2 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,97 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 6,89 - 6,42 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 4,17 - 4,15 (m, 1H), 3,84 - 3,58 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,32 - 2,18 (m, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,80 (m, 10H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 7H), 1,10 - 0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-416b AKP AJB 854,5 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,42 (m, 2H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 5H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 5H), 1,93 - 1,85 (m, 4H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 5H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H) I-417b APT AJB 866,5 11,12 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 4H), 6,88 - 6,43 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,04 (m, 1H), 4,79 - 4,77 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,46 - 3,43 (m, 1H), 3,13 - 2,97 (m, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,53 (m, 3H), 2,09 - 1,86 (m, 9H), 1,84 - 1,60 (m, 5H), 1,16 - 1,10 (m, 2H) I-419b PP AKV 844,6 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,22 - 6,97 (m, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 4H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 4H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 5H), 2,06 - 1,95 (m, 3H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 4H), 1,63 - 1,51 (m, 5H), 1,11 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-421b ALO AJB 895,5 11,11 (s, 1H), 9,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,94 (m, 3H), 6,91 - 6,43 (m, 2H), 5,40 - 5,38 (m, 1H), 5,31 - 5,06 (m, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,06 - 2,84 (m, 5H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,15 - 1,75 (m, 14H), 1,26 - 1,16 (m, 2H) I-425b ALL AJB 868,5 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,26 - 6,85 (m, 4H), 6,85 - 6,37 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,4, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,00 (m, 1H), 4,76 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 5H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,09 - 1,83 (m, 10H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 5H), 1,45 - 1,32 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H) I-428b AKP AMT 848,5 11,07 (s, 1H), 9,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 - 6,42 (m, 5H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 5,30 - 5,04 (m, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 2,88 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 4H), 1,68 - 1,56 (m, 4H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,18 - 1,10 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-430b AOH ABC 874,5 11,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25 - 6,82 (m, 5H), 5,42 - 5,25 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,69 (m, 5H), 3,61 - 3,47 (m, 5H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 4H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,15 - 0,97 (m, 2H) I-434b AKS AJB 925,5 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,40 (m, 5H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,66 - 3,59 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 2,93 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,75 - 2,61 (m, 4H), 2,33 - 2,28 (m, 5H), 2,19 (s, 4H), 2,09 - 1,94 (m, 6H), 1,89 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 6H), 1,57 - 1,50 (m, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 2H) I-436b ALL AMT 862,5 11,08 (s, 1H), 9,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,75 (m, 2H), 7,46 - 7,14 (m, 3H), 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,43 (m, 2H), 5,39 - 5,05 (m, 2H), 4,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 3H), 3,67 - 3,60 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 2,79 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,02 - 1,87 (m, 5H), 1,63 - 1,53 (m, 4H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,30 - 1,13 (m, 6H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-437b AMC AST 844,4 11,09 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 - 8,16 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 7H), 2,32 - 2,30 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,77 - 1,62 (m, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,14 - 0,93 (m, 3H), 0,57 - 0,50 (m, 2H), 0,29 - 0,23 (m, 2H) I-438h AFJ AMT 878,4 11,09 (s, 1H), 9,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 6,47 (m, 5H), 5,34 - 5,09 (m, 1H), 5,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 7H), 2,89 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 4H), 2,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,56 - 1,44 (m, 2H) I-441b ASR ABC 873,5 11,13 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,10 -7,05 (m, 1H), 7,00 -6,95 (m, 1H), 7,24 -6,94 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,23 -4,12 (m, 1H), 3,83 -3,69 (m, 9H), 3,63 -3,53 (m, 4H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,71-2,55 (m, 3H), 2,14 -2,00 (m, 7H), 1,89 -1,68 (m, 8H), 1,59 -1,39 (m, 3H), 1,09 -0,94 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-442b AJI AJB 840,4 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 3H), 6,89 - 6,43 (m, 2H), 5,29 - 5,01 (m, 2H), 4,76 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,08 - 1,85 (m, 9H), 1,79 - 1,58 (m, 6H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,12 - 0,99 (m, 2H) I-443b AOS ABC 897,2 11,21 - 10,99 (m, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 6,95 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 6H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 6H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H) I-444b AOQ AJB 884,2 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 2H), 6,93 - 6,41 (m, 3H), 5,32 - 4,99 (m, 2H), 4,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,09 (m, 3H), 3,83 - 3,61 (m, 3H), 3,59 (s, 1H), 3,44 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 5H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 - 1,87 (m, 7H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,11 - 0,95 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-448b APR ABC 874,5 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,23 - 6,85 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 5H), 3,74 - 3,69 (m, 4H), 3,57 (s, 5H), 3,51 - 3,43 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,91 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 3H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,15 - 0,96 (m, 2H) I-449i AKS AMT 919,4 11,09 (s, 1H), 9,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 6,45 (m, 5H), 5,36 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,32 - 5,07 (m, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 4H), 2,97 - 2,87 (m, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 2H), 2,29 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,20 (s, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,48 (m, 2H) I-452 AYI AJB 904,4 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,32-7,10 (m, 6H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,90-6,43 (m, 1H), 5,30-5,06 (m, 2H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 4H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 6H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,03-0,93 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-453b ALH AST 825,3 11,10 (s, 1H), 9,57 (m, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 3H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 5H), 2,13 - 1,85 (m, 8H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,63 - 1,38 (m, 4H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,20 - 0,95 (m, 4H), 0,57 - 0,48 (m, 2H), 0,29 - 0,23 (m, 2H) I-454 AWI AJB 894,3 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62- 7,55 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 3H), 6,90- 6,40 (m, 2H), 5,31-5,03 (m, 2H), 4,82- 4,72 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,12- 4,05 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,66- 3,56 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,65- 2,56 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,30- 2,16 (m, 7H), 2,08-1,85 (m, 9H), 1,77- 1,65 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H), 1,40- 1,33 (m, 3H), 1,24-1,16 (m, 1H), 1,08- 0,95 (m, 2H) I-455b AOV AQP 840,1 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,88 - 6,75 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H),4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,45 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 5H), 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 3H), 0,54 - 0,45 (m, 2H), 0,38 - 0,28 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-456b AOU AGD 897,3 11,09 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,26 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 3,87 - 3,68 (m, 12H), 3,49 - 3,38 (m, 8H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H) I-457b AOW AJB 826,2 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 1H), 7,27 - 6,96 (m, 2H), 6,93 - 6,40 (m, 3H), 5,31 - 4,72 (m, 3H), 4,25 - 4,00 (m, 2H), 3,85 - 3,42 (m, 4H), 3,33 - 3,33 (m, 3H), 3,30 - 3,30 (m, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,15 - 1,89 (m, 14H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 2H) I-458b AOW ABC 814,1 11,11 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 - 6,86 (m, 4H), 6,52 - 6,49 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 8H), 3,37 - 3,34 (m, 3H), 2,96 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,21 - 1,85 (m, 12H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 1H), 1,13 - 0,98 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-459 AYG ABC 856,4 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 3H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,23 - 4,09 (m, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 9H), 2,89 (s, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 5H), 2,10 - 1,63 (m, 13H), 1,52 (s, 2H), 1,28 - 0,93 (m, 7H) I-460b ASP AJB 898,4 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,27 - 6,94 (m, 3H), 6,89 - 6,41 (m, 2H), 5,30 - 5,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,56 (m, 5H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,12 - 1,82 (m, 10H), 1,80 - 1,52 (m, 6H), 1,45 - 1,28 (m, 6H), 1,10 - 0,96 (m, 2H) I-461b APB AJB 852,5 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,44 - 8,35 (m, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 6,96 (m, 3H), 6,89 - 6,44 (m, 2H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,77 (br d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 2H), 3,74 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,21 (br s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,27 (m, 1H), 2,19 (br t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,78 (m, 10H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,57- 1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,25 (m, 1H), 1,13 - 0,98 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-462b AJF AMT 874,2 11,07 (s, 1H), 9,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,03 - 8,90 (m, 1H), 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 6,89 (m, 3H), 6,46 - 6,43 (m, 1H), 5,31 - 5,02 (m, 2H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 3H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,61 - 2,51 (m, 6H), 2,09 - 1,78 (m, 5H), 1,66 - 1,45 (m, 6H) I-463b AOV AJB 854,0 11,09 (s, 1H), 9,50 ( d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,41 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 - 4,99 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,52 - 3,49 (m, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 1H), 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 6H), 1,96 - 1,85 (m, 3H), 1,79 - 1,68 (m, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 2H), 1,08 - 0,94 (m, 2H) I-465b WX AJB 855,1 11,10 (s, 1H), 9,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,42 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 3H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 4H), 2,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 - 1,83 (m, 10H), 1,75 - 1,60 (m, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 1,08 - 0,93 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-466i AMS AMT 860,5 11,09 (s, 1H), 9,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,12 (m, 1H), 6,98 - 6,46 (m, 4H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 3,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 3H), 1,87 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 5H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 4H) I-467b ANI AJB 937,6 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,89 (m, 4H), 6,89 - 6,42 (m, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,63 (m, 4H), 2,35 - 2,28 (m, 4H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 1,82 (m, 8H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 4H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 1,17 - 0,93 (m, 3H) I-468 TN AUY 858,5 11,09 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 -7,36 (m, 1H), 6,98 - 6,85 (m, 4H), 5,36 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,77 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,72 (br d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,47 -3,44 (m, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,12 - 1,77 (m, 16H), 1,58 - 1,40 (m, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-469 AUW AJB 896,5 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,89 (m, 4H), 6,88 - 6,42 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,28 - 5,07 (m, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,48 (m, 9H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,85 - 2,71 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 8H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,59 - 1,38 (m, 8H), 1,06 - 0,96 (m, 2H) I-470 AMP AJB 916,4 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,43 (m, 5H), 5,41 - 5,05 (m, 2H), 4,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,74 - 2,70 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,25 - 2,23 (m, 2H), 2,08 - 1,66 (m, 15H), 1,59 - 1,49 (m, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 2H) I-471b ANH AJB 869,6 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,43 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,93 - 2,86 (m, 3H), 2,73 - 2,58 (m, 3H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 6H), 2,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07 - 1,83 (m, 8H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 5H), 1,08 - 0,097 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-473 AYE ABC 926,6 11,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,69 (m, 4H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 3,30 - 3,37 (m, 1H), 3,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 6H), 1,95 - 1,83 (m, 4H), 1,81 - 1,68 (m, 6H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,95 (m, 6H) I-474b APH APJ 895,3 11,09 (s, 1H), 10,89 - 10,78 (m, 1H), 9,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,46 (m, 2H), 5,31 - 5,03 (m, 2H), 4,78 d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,87 - 3,72 (m, 3H), 3,66 - 3,61 (m, 5H), 3,52 - 3,43 (m, 6H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,10 - 1,92 (m, 5H) I-475 AUE AJB 913,5 11,1 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,23 - 6,96 (m, 3H), 6,87 - 6,44 (m, 2H), 5,28 - 5,02 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 3,83 - 3,59 (m, 6H), 3,54 - 3,44 (m, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 - 1,80 (m, 10H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 3H), 1,06 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-476j AOV ATY 836,4 11,08 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,74 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,93 - 2,78 (m, 1H), 2,69 - 2,51 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 4H), 1,87 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) I-478 AOV AUU 841,2 11,09 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,01 (m, 3H), 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,4, 12,7 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 6H), 1,96 - 1,88 (m, 6H), 1,78 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,52 - 1,39 (m, 3H), 1,38 - 1,22 (m, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 2H) I-481b TN APN 808,2 11,09 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,38 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 4H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,05 - 2,83 (m, 11H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,20 - 1,55 (m, 15H), 1,31 - 1,05 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-482b AYC AJB 886,5 11,18 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,91 - 8,74 (m, 2H), 8,55 - 8,23 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 6,94 (m, 1H), 6,88 - 6,40 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,71 - 4,61 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,21 - 2,14 (m, 4H), 2,09 - 1,53 (m, 15H), 1,10 - 0,96 (m, 2H) I-483 AUS AJB 866,0 11,13 ( s, 1H), 9,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 - 6,95 (m, 3H), 6,94 - 6,40 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,32 - 5,05 (m, 1H), 4,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,36 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,61 (m, 4H), 2,15 - 1,99 (m, 8H), 1,98 - 1,83 (m, 5H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,49 (m, 3H), 1,10 - 0,98 (m, 2H) I-484 TN ATR 911,5 11,19 - 10,80 (m, 2H), 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 - 8,11 (m, 3H), 7,94 - 7,60 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,92 - 6,43 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,24 - 5,05 (m, 1H), 4,81 - 4,10 (m, 2H), 3,87 - 3,60 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,52 - 3,42 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 3H), 2,74 - 2,60 (m, 4H), 2,36 - 2,30 (m, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 4H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,70 (m, 7H), 1,67 - 1,35 (m, 4H), 1,19 - 0,98 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-485b ASB AJB 891,6 11,13 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 4H), 6,90 - 6,43 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 - 3,51 (m, 6H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 2,09 - 1,89 (m, 6H), 1,88 - 1,48 (m, 10H), 1,20 - 1,04 (m, 2H) I-486b APZ AJB 880,4 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,93 (m, 3H), 6,88 - 6,43 (m, 2H), 5,36 (J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,06 (m, 1H), 4,80 - 4,76 (m, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,83 - 3,67 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,93 - 2,60 (m, 6H), 2,31 - 2,19 (m, 4H), 2,10 - 1,86 (m, 11H), 1,79 - 1,67 (m, 4H), 1,60 - 1,35 (m, 7H), 1,10 - 0,97 (m, 2H) I-487b APY AJB 840,5 11,08 (s, 1H) 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 6,91 - 7,28 (m, 1H) 6,43 - 6,89 (m, 2H) 5,36 (dd, J = 12,4, 5,6 Hz, 1H) 5,04 - 5,30 (m, 1H) 4,71 - 4,82 (m, 1H) 4,12 - 4,22 (m, 1H) 3,60 - 3,80 (m, 3H) 3,56 (s, 3H) 2,70 - 2,95 (m, 6H) 1,94 - 2,13 (m, 8H) 1,68 - 1,91 (m, 9H) 1,48 - 1,58 (m, 3H) 1,14 - 1,32 (m, 3H) 0,98 - 1,09 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-488 TN AUR 818,5 11,08 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 - 7,29 (m, 1H), 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 5,38 - 5,31 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 9H), 3,55 (s, 3H), 3,49 - 3,39 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,06 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,70 (m, 7H), 1,68 - 1,23 (m, 5H) I-491b AYB AJB 854,5 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 2H), 6,90 - 6,43 (m, 2H), 5,32 - 5,03 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 3,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,53 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 - 1,77 (m, 10H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 0,98 (q, J = 11,8 Hz, 2H) I-492b AOJ AJB 895,4 1,02 - 1,17 (m, 2 H), 1,43 - 1,55 (m, 3 H), 1,57 - 1,68 (m, 4 H), 1,71 - 1,83 (m, 4 H), 1,89 - 1,91 (m, 1 H), 1,90 - 2,10 (m, 7 H), 2,15 - 2,25 (m, 4 H), 2,29 - 2,34 (m, 2 H), 2,58 - 2,75 (m, 3 H), 2,80 - 3,00 (m, 3 H), 3,16 (s, 2 H), 3,52 - 3,68 (m, 5 H), 3,70 - 3,90 (m, 2 H), 4,18 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 5,05 - 5,31 (m, 1 H), 5,37 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1 H), 6,41 - 6,91 (m, 2 H), 6,91 - 7,30 (m, 3 H), 8,10 - 8,48 (m, 2 H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 11,09 (s, 1 H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-493b ARP AJB 909,5 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,00 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,89 - 6,42 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 6H), 3,48 - 3,42 (m, 3H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 3H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 2,18 - 1,93 (m, 9H), 1,85 - 1,68 (m, 6H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,08 - 1,04 (m, 2H) I-497b APX AJB 883,6 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,94 (m, 3H), 6,91 - 6,41 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 5H), 3,48 - 3,42 (m, 4H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 - 2,27 (m, 4H), 2,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,70 (m, 11H), 1,67 - 1,54 (m, 1H), 1,13 - 0,99 (m, 2H) I-500b ASU AJB 899,3 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 3H), 6,89 - 6,43 (m, 2H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 3H), 3,53 - 3,41 (m, 6H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,41 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 - 1,86 (m, 10H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,08 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-501b AFJ AQU 886,6 11,09 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 - 7,35 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,69 (m, 2H), 6,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 3,66 - 3,63 (m, 4H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 3H), 2,07 - 1,95 (m, 5H), 1,90 - 1,74 (m, 8H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 3H), 1,04 - 0,89 (m, 2H) I-503b AIR AQU 920,3 10,98 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 4H), 7,01 - 6,69 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,22 (m, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 4H), 1,65 - 1,43 (m, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 2H) I-505 AQS AJB 896,3 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,27 - 8,22 (m, 1H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,42 (m, 5H), 5,30 - 5,02 (m, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,89 (d, J = 35,6 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,55 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 1,93 (m, 9H), 1,87 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-506b AQS ABC 884,5 11,10 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,82 - 3,76 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 2H), 2,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 - 1,66 (m, 12H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 1,11 - 0,93 (m, 2H) I-508 AVU AJB 854,6 11,09 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,98 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 6,87 - 6,43 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,6 Hz, 1H), 5,29 - 5,02 (m, 1H), 4,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,56 (m, 5H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,23 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,04 - 1,86 (m, 6H), 1,72 (t, J = 13,2 Hz, 6H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,24 - 0,94 (m, 6H) I-509 AOD AUN 839,1 12,19 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,37 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,72 - 8,65 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 6,4 Hz, 1H), 6,9 - 6,83 (m, 3H), 5,37 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,09 - 3,01 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 4H), 2,65 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,36 - 2,32 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 4H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 7H), 1,14 - 1,00 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-510b ARK ARM 841,6 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 1H), 7,25 - 6,93 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,36 (m, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 1H), 5,30 - 5,01 (m, 1H), 4,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,44 - 3,44 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,58 (m, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 4H), 2,31 - 2,24 (m, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 5H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 3H), 1,14 - 1,01 (m, 2H) I-511b ARN ARM 867,6 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 - 8,21 (m, 1H), 7,26 - 6,97 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,40 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,00 (m, 1H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87 (dd, J = 4,8, 16,4 Hz, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,27 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 5H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,18 - 1,04 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-512 ATV AJB 810,1 11,61 - 10,64 (m, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8. 78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8. 40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8. 25 (d, J = 5. 6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 - 6,95 (m, 3H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 7H), 1,86 - 1,53 (m, 6H), 1,15 - 1,11 (m, 2H) I-513b AZX AJB 925,0 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,24 - 6,85 (m, 5H), 5,38 - 5,35 (m, 1H), 5,30 - 5,27 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,74 - 3,71 (m, 1H), 3,45 - 3,44 (m, 3H), 3,43 - 3,40 (m, 2H), 2,73 - 2,70 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 6H), 2,14 - 1,39 (m, 26H), 1,06 - 1,03 (m, 2H) I-514b ASA ARY 844,1 11,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,73 (m, 7H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,02 - 1,99 (m, 4H), 1,94 - 1,84 (m, 4H), 1,81 - 1,66 (m, 5H), 1,61 - 1,59 (m, 1H), 1,12 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-515b TN AQF 872,1 11,09 (s, 1H), 9,30 (m, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 - 6,97 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,6 Hz, 12,4, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,09 - 3,70 (m, 8H), 3,70 - 3,61 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,01 - 2,84 (m, 3H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,16 - 1,95 (m, 8H), 1,94 - 1,74 (m, 10H), 1,67 - 1,34 (m, 4H), 1,11 - 0,94 (m, 2H) I-516 AUM AQF 844,4 11,10 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,27 - 6,92 (m, 3H), 6,90 - 6,77 (m, 2H), 5,43 - 5,29 (m, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 4,05 - 3,76 (m, 7H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,09 - 3,04 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,80 - 1,66 (m, 5H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,12 - 0,94 (m, 2H) I-517b AQN ARS 917,5 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,07 (m, 3H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,43 (m, 4H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,76 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,02 - 2,79 (m, 6H), 2,75 - 2,58 (m, 6H), 2,09 - 1,84 (m, 12H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-518b AQJ AJB 810,1 11,39 - 10,86 (m, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 - 8,16 (m, 2H), 7,38 - 6,33 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 1H), 4,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 3,66 - 3,41 (m, 5H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,76 - 2,53 (m, 7H), 2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,86 (m, 7H), 1,71 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H) I-519b AXZ AXY 915,5 11,15 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 2H), 6,90 - 6,43 (m, 1H), 6,19 - 5,91 (m, 1H), 5,31 - 5,03 (m, 1H), 4,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,92 - 3,72 (m, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 3H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,20- 3,17 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,90 - 2,33 (m, 2H), 2,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,53 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,23 (m, 3H), 2,13 - 1,69 (m, 19H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,08 - 0,96 (m, 2H) I-520 AQN ATS 903,5 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 1H), 7,31 - 7,01 (m, 3H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,02 (m, 1H), 4,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,14 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 5H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 4H), 2,26 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 7H), 1,78 - 1,64 (m, 3H), 1,46 - 1,30 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-521b TN ASE 884,4 11,10 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,30 - 6,94 (m, 3H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,16 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 3H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 7H), 1,95 - 1,65 (m, 13H), 1,63 - 1,41 (m, 3H), 1,14 - 0,93 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 884,4 (M+H)+. I-522 APT AQF 868,6 11,13 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,06 - 3,82 (m, 4H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,85 (m, 6H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,62 - 1,44 (m, 3H), 1,12 - 0,97 (m, 2H) I-523b AQI AQF 852,5 11,11 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,81 (m, 4H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 - 2,83 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 6H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,10 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-524b AKP AQF 856,5 11,10 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,26 - 6,92 (m, 3H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,84 (m, 4H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,91 - 2,78 (m, 5H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 6H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 5H), 1,39 - 1,29 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 1,07 - 0,95 (m, 2H) I-525b AKP AQD 870,6 11,11 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 7,30 - 7,00 (m, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 3H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 5H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 - 1,85 (m, 7H), 1,77 - 1,56 (m, 7H), 1,36 - 1,29 (m, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,19 - 1,16 (m , 1H), 1,10 - 1,04 (m, 2H) I-526b ARJ AJB 868,4 11,08 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,96 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 3H), 5,33 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 5H), 1,94 - 1,80 (m, 5H), 1,78 - 1,53 (m, 8H), 1,08 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-527b APT ASH 882,6 11,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 - 6,97 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 - 5,34 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,17 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 4H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 4H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,64 - 1,45 (m, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,10 - 0,97 (m, 2H) I-528b AQI ASH 891,6 11,11 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 - 6,95 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,82 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,47 - 2,44 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 5H), 1,88 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,11 - 0,98 (m, 2H) I-529 AQI ASH 866,5 11,11 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,29 - 6,97 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 2H), 4,00 - 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 6,8, 13,2 Hz, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 2H), 2,47 - 2,21 (m, 3H), 2,17 - 1,57 (m, 12H), 1,56 - 1,41 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,14 - 1,01 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-530b AQI ASF 866,6 11,11 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,41 - 6,71 (m, 5H), 5,47-5,28 (m, 1H), 4,58-4,29 (m, 2H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 - 3,59 (m, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 4H), 2,47-2,45 (m, 2H), 2,30- 2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 5H), 1,94- 1,85 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H), 1,66- 1,49 (m, 2H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,11-0,96 (m, 2H) I-531b APT ASF 882,6 11,14 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,97 - 8,74 (m, 1H), 8,50 - 8,39 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 - 7,16 (m, 2H), 7,15 -7,10 (m, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 1H), 5,51 - 5,34 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,51 - 4,09 (m, 3H), 3,84 - 3,67 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 4H), 2,15 - 1,46 (m, 16H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 - 1,07 (m, 2H) I-532b AQI AQD 866,5 11,11 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,24 (m, 2H), 7,29 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 4H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,10 - 0,96 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-533b APT AQD 882,6 11,13 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29 - 7,08 (m, 3H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (s, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,00 - 2,79 (m, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,15 - 1,85 (m, 8H), 1,84 - 1,44 (m, 6H), 1,19 (s, 6H), 1,15 - 1,00 (m, 2H) I-534b AQI ASE 864,5 11,11 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,28 - 4,11 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,28 - 3,16 (m, 4H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 - 2,58 (m, 4H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,09 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 3H), 1,96 - 1,55 (m, 13H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,14 - 1,00 (m, 2H) I-535b AKP ASE 868,6 11,09 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,18 - 4,14 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 5H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 5H), 1,91 - 1,54 (m, 16H), 1,35 - 1,20 (m, 3H), 1,17 - 0,96 (m, 4H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-536 APT ASL 882,1 11,13 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 13,2, 6,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 3H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,12 - 1,83 (m, 8H), 1,82 - 1,46 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,16 - 1,12 (m, 2H) I-537b AKP ASH 870,6 11,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,31 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 4H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 2H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 5H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 4H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 5H), 1,37 - 1,28 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, 2H) I-538b AKP ASJ 882,5 11,18 - 10,99 (m, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,29 - 6,84 (m, 5H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,92 - 2,58 (m, 8H), 2,11 - 1,96 (m, 8H), 1,92 - 1,56 (m, 13H), 1,39 - 0,96 (m, 7H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-539b TN AQD 886,5 11,17 - 11,00 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,32 - 7,00 (m, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 4H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 - 2,82 (m, 4H), 2,78 - 2,58 (m, 5H), 2,14 - 2,03 (m, 4H), 1,95 - 1,41 (m, 13H), 1,20 (s, 6H), 1,06 - 1,02 (m, 2H) I-540 AKP ASF 870,6 9,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,63 (m, 3H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 - 5,13 (m, 1H), 4,48 - 4,12 (m, 2H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,08 - 3,01 (m, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 8H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 4H), 2,05 - 1,99 (m, 4H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,72 - 1,67 (m, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 5H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 2H) I-541 APT ASJ 894,6 11,14 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,31 - 6,99 (m, 5H), 5,51 - 5,30 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 6H), 2,96 - 2,72 (m, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,29 - 2,12 (m, 3H), 2,10 - 1,85 (m, 12H), 1,81 - 1,69 (m, 4H), 1,65 - 1,48 (m, 3H), 1,14 - 0,98 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-542b TN ASJ 898,1 11,21 - 10,93 (m, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27 - 7,03 (m, 1H), 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 5H), 3,67 - 3,61 (m, 3H), 3,57 (s, 4H), 3,51 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 3H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 13H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,06 - 0,97 (m, 2H) I-543b AKP ASL 870,5 11,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (d, J =5,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92 - 2,77 (m, 6H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,97 - 1,77 (m, 6H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 6H), 1,37 - 1,26 (m, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,08 - 0,95 (m, 3H) I-544b AQB AJB 880,6 11,12 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,95 (m, 4H), 6,92 - 6,40 (m, 1H), 5,44 - 5,34 (m, 1H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 3H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,11 - 1,82 (m, 11H), 1,81 - 1,50 (m, 6H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 - 1,01 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-545b AQC AJB 884,6 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,43 (m, 5H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 4H), 2,05 - 1,97 (m, 4H), 1,95 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 4H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 2H) I-547 APT ASE 880,4 11,14 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 4H), 2,17 - 2,00 (m, 8H), 1,88 (d, J = 4,4 Hz, 7H), 1,81 - 1,71 (m, 4H), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 1,09 - 0,99 (m, 2H) I-548b ASD AJB 866,5 11,11 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 6,96 (m, 1H), 6,89 - 6,43 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,06 (m, 1H), 4,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 3H), 3,64 ( d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,94 - 2,59 (m, 6H), 2,21 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,91 - 1,87 (m, 4H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 3H), 1,05 (q, J = 12,0 Hz, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-549b AQI ASL 866,2 11,12 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,31 - 6,85 (m, 5H), 5,47 - 5,30 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 4,00 - 3,84 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,51- 3,47 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 4H), 1,82 - 1,70 (m, 4H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,42 - 1,23 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,10 - 0,98 (m, 2H) I-551 AVS AJB 898,3 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 - 8,33 (m, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 1H), 7,27 - 6,92 (m, 3H), 6,90 - 6,36 (m, 2H), 5,32 - 4,99 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 5H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,11 - 1,94 (m, 9H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,61 (m, 6H), 1,58 - 1,39 (m, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,06 - 0,94 (m, 2H) I-552 AUK AJB 880,3 11,10 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 8,27 - 8,21 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,27 - 6,96 (m, 3H), 6,90 - 6,44 (m, 2H), 5,32 - 5,00 (m, 2H), 4,77 (br d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 3H), 3,66 - 3,58 (m, 3H), 3,18 - 3,13 (m, 3H), 3,02 - 2,85 (m, 6H), 2,07 - 1,92 (m, 6H), 1,90 - 1,81 (m, 4H), 1,77 - 1,61 (m, 4H), 1,41 - 1,29 (m, 3H), 1,12 - 0,93 (m, 4H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-553b ASC AJB 870,6 11,08 (s, 1H), 9,50 ( d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,77 ( d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,00 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,86 - 6,43 (m, 1H), 5,35 ( dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 4,76 ( d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,16 ( t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 3H), 3,37 ( t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,74 - 2,58 (m, 6H), 2,16 - 1,93 (m, 10H), 1,89 - 1,71 (m, 8H), 1,55 (s, 1H), 1,48 - 1,44 (m, 2H), 1,07 - 0,97 (m, 2H) I-554 ARW AJB 894,6 11,11 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,41 (m, 5H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 - 1,62 (m, 15H), 1,55 - 1,48 (m, 3H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,31 - 1,15 (m, 4H), 1,05 - 0,94 (m, 2H) I-555b AVF AJB 880,4 11,13 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 - 6,94 (m, 4H), 6,90 - 6,40 (m, 1H), 5,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 5H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,59 (m, 5H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,11 - 1,85 (m, 13H), 1,74 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 1,08 - 0,98 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-556b AQZ AJB 800,2 11,06 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,91 (m, 3H), 6,89 - 6,42 (m, 2H), 5,30 - 5,06 (m, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 4H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 - 1,80 (m, 10H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 7H), 1,07 - 0,95 (m, 2H) I-557 ATO AJB 884,4 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,41 (m, 2H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,64 - 36,0 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 3H), 2,15 - 1,43 (m, 21H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 2H)
I-# Etapa 1 Etapa 1 LCMS HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ Inter- Inter- (ES+) m/z mediate mediate (M+H)+ Amina Aldeído I-558 AUI AJB 884,6 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 6,96 (m, 3H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,88 - 6,43 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,06 (m, 1H), 4,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 2H), 3,76 - 3,64 (m, 3H), 3,58 (s, 4H), 3,48 - 3,43 (m, 4H), 3,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 6,4, 13,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 4H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,02 - 0,90 (m, 8H) I-559b AXW AJB 882,2 11,11 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 6,95 (m, 4H), 6,92 - 6,43 (m, 1H), 6,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,78 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,76 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,50 - 3,36 (m, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 4H), 2,11 - 1,95 (m, 9H), 1,89 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 3H), 1,57 - 1,39 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 2H) I-562b BBC AJB 898,0 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, J = 2,8 Hz,1H), 8,26 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 6,85 - 6,44 (m, 2H), 5,27 - 5,02 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,80 - 3,59 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,00 (m, 10H), 1,98 - 1,67 (m, 11H), 1,11 (m, 3H), 1,02 (m, 2H)
a Para o método 2, quando a amina é o sal de HCl, TEA foi adicionado ao sal da base livre, seguido por HOAc para ajustar o pH para 3-4. KOAc pode também ser usado no lugar da combinação de TEA/HOAc.
A desproteção de Etapa 2 pode também ser obtida sob uma variedade de condições padrão, incluindo com HCl em dioxano com DCM como o solvente em em rt.
Etapas 1 e 2 were run em qualquer parte from 0,5- 48 hrs Os produtos finais foram isolados sob técnicas de purificação padrão incluindo HPLC reversa, cromatografia em sílica-gel, e prep- TLC com condições de solvente apropriadas. b Nenhuma desproteção c de Etapa 2 requerida.
ZnBr2 em DCM foi usado na Etapa 2 para a desproteção. dDesproteção de Etapa 2 foi obtida usando HBr/HOAc e em DCM em rt durante 16 h.
Uma cetona foi usada no lugar de um aldeído para o acoplamento na Etapa 1. f A desproteção da Etapa 2 foi realizada utilizando HBr / HOAc em DCM em rt durante 100 h.
A des- proteção da Etapa 2 foi alcançada usando HBr/HOAc em DCM em h DCM em rt durante 2 h.
TEA em THF foi adicionado à amina amina, em seguida o aldeído e tetraetoxititânio foram adicionados e a reação foi agitada a 80 C durante 2 hrs.
Em seguida, a mistura foi resfriada para rt e NaBH4 foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 h em rt.
Nenhuma desproteção de Etapa 2 requerida. i Tetraetoxititânio e op- cionalmente TEA foram usados para o acoplamento, que foi realizado a 80 C durante 12-16 hrs.
Em seguida, NaBH4 foi adicionado e a rea- ção foi agitada a 25 C durante 1-2 h.
Nenhuma desproteção de Etapa j 2 requerida.
O acoplamento da amina e aldeído foi obtido primeiro basificando a amina com TEA em rt durante 30 min.
Em seguida, o al- deído e tetraetoxititânio foram adicionados à mistura e a reação foi aquecida a 80 °C durante 12 horas.
Após resfriar para 25 °C, NaBH3CN (75,6 mg, 1,20 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora.
Exemplo 3. Síntese de N-(3-carbamoil-1-((1r,4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2,6-
dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (I-13) e N-(3-carbamoil-1-((1s,4s)-4-((2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo- hexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4- il)oxazol-4-carboxamida (I-14)
[002800] N-(3-carbamoil-1-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamida (13,0 mg 14,3 umol) foi separada por SFC (coluna: DAI- CEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm,10um); fase móvel:
[0,1%NH3•H2O MEOH]; B%: 60%-60%, 7,0 min; 130 mi) para fornecer o composto do título N-(3-carbamoil-1-((1r,4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (5,00 mg, 38% de produção, 100% de pureza) como sólido amarelo e N-(3- carbamoil-1-((1s,4s)-4-((2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamida (5,00 mg, 33% de produção, 87% de pureza) como sólido amarelo.
A estereoquímica absoluta dos diastereômeros foi arbitraria- mente atribuída.
Caracterização de N-(3-carbamoil-1-((1r,4r)-4-((2-(2- (2-((2-(2,6-dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(2- 1 ((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida: H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 - 8,08 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 4,96 - 4,94 (m,, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 4H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 3H), 2,36 - 2,34 (m, 1H), 2,20 - 2,18 (m, 2H), 1,95 - 1,91 (m, 4H), 1,86 - 1,83 (m, 2H), 1,64 - 1,60 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 908,5 (M+H)+. Caracteriza- ção de N-(3-carbamoil-1-((1s,4s)-4-((2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etóxi)etóxi)etil)carbamoil)-ciclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-4-il)oxazol-4- carboxamida: 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δ 8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 5,09 - 5,05 (m,, 1H), 4,96 - 4,90 (m,, 1H),4,37 - 4,32 (m, 2H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 3,57 - 3,51 (m, 4H), 2,76 - 2,69 (m, 3H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 2,13 - 2,10 (m, 3H), 1,98 - 1,94 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 1,69 -
1,63 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 908,5 (M+H)+. Exemplo 4. Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1- [4-[[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropil- pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-54)
Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila
[002801] A uma mistura de 3-[3-metil-4-[3-[2-[2- (metilamino)etóxi]etóxi]propil]-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (49,4 mg, 92,8 umol, sal de TFA, Intermediário SP) em THF (10 mL) foi adicionado KOAc (57,9 mg, 590 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Em seguida, N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1- (4-formilciclo-hexil)-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (70,0 mg, 118 umol, Intermediário UW) e NaBH(OAc)3 (50,0 mg, 236 umol) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a reação foi extinta por água (2 mL) e concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (75,0 mg, 61% de produção) como um sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 877,0 (M-100-17) +. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropenil-pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[002802] A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[3- [1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1-metil- etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (75,0 mg, 75,4 umol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (17,2 mg, 150 umol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Pheno- menex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)- ACN] B%: 7%-37%) para fornecer a title composto (39,8 mg, 57% de produção, sal de FA). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,95 - 8,77 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
8,06 - 7,97 (m, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,01 (d, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,41 - 5,30 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 18H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 4H), 2,75 - 2,59 (m, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,50 - 0,39 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H). Etapa 3 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]etóxi]etil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropil-pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[002803] A uma mistura de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1- [4-[[2-[2-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]etóxi]etil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropenil-pirazol-4- il]oxazol-4-carboxamida (39,8 mg, 43,1 umol, sal de FA) em THF (5 mL) foram adicionados Pd/C (20,0 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (20,0 mg, 10 % em peso) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 10%- 40%) para fornecer o composto do título (2,80 mg, 6% de produção, sal de FA) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,89 - 8,80 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 5,36 (d, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 11H), 3,18 (s, 2H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (d, J = 2,8, 7,8 Hz, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,59 (m,
2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,21 - 1,16 (m, 6H), 1,10 - 0,95 (m, 3H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,22 (d, J = 4,2 Hz, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 879,6 (M+H)+. Exemplo 5. Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-[(3S)-2,6- dioxo-3-piperidil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-89) e 2-[2- (ciclopropilmetilamino)-4-piridil]- N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1- [(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (I-90)
[002804] 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1- [4-[[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (190 mg, 221 umol, I-30) foi realizado em uma unidade de cromatografia superfluida usando preparação de amostra (Adicionar
CH3CN 25 mL em amostra, Instrumento: Thar 80 SFC Fase mó- vel:70% IPA +ACN(0,1% DEA) em supercrítico CO2 Taxa de fluxo:70 g/min Tempo do ciclo:5,0 min, tempo total: 170 min Volume de injeção simples: 0,8ml Contrapressão:100 bar para manter o CO2 em fluxo su- percrítico). Isto forneceu dois enantiômeros com tempode de retenção de 1,1 minutos: 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-[(3S)-2,6- dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]oxazol-4-carboxamida (36,4 mg, 33% de produção, > 87 % de valor ee) como sólido branco; e 1,6 minutos: 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4- piridil]- N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (28,21 mg, 25% de produção, > 80 % de valor ee) como sólido branco. As configurações dos dois enantiômeros foram arbitrariamente atribuídas.
[002805] 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1- [4-[[3-[3-[1-[(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 5H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,14 - 2,10 (m, 4H), 2,06 - 1,97 (m, 4H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,87 - 0,80 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 857,5 (M+H)+.
[002806] 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]- N-[3-(difluorometil)-1- [4-[[3-[3-[1-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-
carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 - 6,93 (m, 6H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 4H), 2,15 - 2,10 (m, 4H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 857,6 (M+H)+. Exemplo 6. Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1- [4-[[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil) -3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2-il]metil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]-3-isopropil-pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-94)
[002807] Etapa 1 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-[4- [[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3 -metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propil]morfolin-2-il]metil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropenil-
pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[002808] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[1-[4-[[[(2R)- 4-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propil]morfolin-2-il]metil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-(1-hidróxi-1- metil-etil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc- butila (70,0 mg, 69,57 umol, sintetizado por meio da Etapa 1 de I-33) em DCM (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 1,75 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi puri- ficado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) para fornecer o composto do título (25,0 mg, 38% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 888,3 (M+H)+. Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1-[4-[[[(2R)-4-[3-[1- (2,6-dioxo-3-piperidil) -3-metil-2-oxo-benzimidazol-5-il]propil]morfolin-2- il]metil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropil-pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida
[002809] A uma solução de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[1- [4-[[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-5- il]propil]morfolin-2-il]metil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]-3-isopropenil- pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (20,0 mg, 22,5 umol) em THF (1 mL) foram adicionados Pd/C (5 mg, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (5 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 7%-27%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (3,50 mg, 16% de produção) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 - 6,94 (m,
4H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 3H), 2,64 - 2,61 (m, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 4H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 6H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,10 - 0,95 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 890,6 (M+H)+. Exemplo 7. Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[[1-[4-[1- (2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]butil]-4-piperidil]metil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-98)
[002810] A uma solução de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[[1-[4-[1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]but-3-inil]-4-piperidil]metil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (60,0 mg, 63 umol, FA, I-80) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (20,0 mg, 63,0 umol, 10 % em peso) e Pd(OH)2/C (20,0 mg, 10 % em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistu- ra foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) para fornecer o composto do título (24,8 mg, 40% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 5H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 5H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,52 (m, 5H), 1,13 - 0,96 (m, 5H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,18 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 910,6 (M+1)+. Exemplo 8. Degradação de IRAK OCI-LY10 em sangue total Métodos
[002811] Tratamento com composto: Os compostos foram reconstitu- ídos em DMSO para preparar a matéria-prima em concentração de 60 mM. As células OCI-LY10 foram mantidas em meio RPMI-1640 con- tendo FBS a 10%, 0,5 μM de 2-ME ou FBS a 20%, 55 μM de 2-ME, e L-Glutamina a 1%, respectivamente.
[002812] As células foram semeadas em placas de 6 cavidades com 5e6 células por cavidade. 200 μL de compostos diluídos foram adicio- nados às células na concentração final de 0,003 - 10 μM. Após 4 ou 24 horas de incubação a 37 °C, as células foram coletadas em tubos Ep- pendorf de 2 mL e centrifugadas a 1.000 rpm durante 5 min. As péletes celulares foram lavadas com 1 × DPBS e ressuspensas em 60 μL de tampão de lise. As células foram lisadas em gelo durante 10 min, em seguida centrifugadas a 14.000 rpm durante 10 min a 4 ° C e os so- brenadantes foram coletados por western blots. Tampão RIPA (Thermo
Fisher, 89900) com Coquetel de Inibidor de Protease Halt e Fofatase (Thermo Fisher, 78446) foi aplicado.
[002813] Determinação da concentração de proteína: A concentração de proteína de lisados celulares foi quantificada com PierceTM BCA Protein Assay Kit (Pierce, 23227). Padrões de albumina em diferentes concentrações foram preparados, envolvendo 2.000 ug/mL, 1.500 ug/mL, 1.000 ug/mL, 750 ug/mL, 500 ug/mL, 250 ug/mL, 125 ug/mL e 25 ug/mL. Os reagentes de trabalho BCA foram preparados misturan- do o reagente A de BCA com o reagente B na relação de 50:1.200 μL dos reagentes de trabalho BCA foram adicionados a 25 μL de BCA pa- drão ou lisados celulares na microplaca, e misturados completamente em um agitador de placas durante 30 segundos. Após incubação a 37 ° C durante 30 min, a absorbância das amostras a 562 nm foi medida com Leitor de Placa EnVision.
[002814] Ensaio de Western blot: Os lisados de proteína foram pre- parados em tampão de amostra NuPAGETM LDS e agente de redução de amostra NuPAGETM, e incubados a 95 °C durante 5 min. Para wes- tern blots, 20 - 25 μg de proteínas totais foram resolvidas em géis de Bis-Tris a 4 - 12% (Introgen, WG1403A) ou géis de Bis-Tris Midi a 10% (Invitrogen, WG1202BOX) executando com 1 × MOPS tampão de ex- cecução SDS (Invitrogen, NP0001) ou 1 × MES Tampão de execução SDS (Invitrogen, NP0002). As proteínas foram transferidas para mem- branas de PVDF de baixa fluorescência usando o Trans-Blot Turbo Transfer System. As membranas foram em seguida bloqueadas em tampão de bloqueio Odyssey em rt durante 1 h seguido por incubação primária em 4 °C durante a noite. Os anticorpos primários foram anti- corpo monoclonal de coelho IRAK1 (CST, # 4504S, 1:500), anticorpo policlonal de coelho IRAK3 (CST, # 4369, 1:500), anticorpo policlonal de coelho IRAK4 (CST, # 4363S, 1:1.000), anticorpo monoclonal de coelho MyD88 (Abcam, Ab133739, 1:2.000), anticorpo monoclonal de camundongo β-actina (Sigma, A5441, 10.000), e anticorpo monoclonal de camundongo Gapdh (Millipore, MAB374, 1:5.000). As membranas foram lavadas três vezes com 1 × TBST, e em seguida incubadas com anticorpos secundários IR Dye 800 CW Goat anti-coelho (Licor, # 926- 32211) e IR Dye 700 CW Goat anti-camundongo (Licor, # 926-68070) em diluição 1:10.000 em rt durante 1 h. As imagens de western blot foram obtidas usando o Odyssey Imaging System.
[002815] FIG. 1 mostra um immunblot em OCI-LY10 at 24 h usando I-
30. Exemplo 9. Degradação de IRAK4 em OCI-LY10 (MSD) e hPBMC (ensaio de fluxo)
[002816] A degradação de IRAK4 em OCI-LY10 foi medida quantita- tivamente usando a tecnologia Meso Scale Discovery. As células OCI- LY10 foram semeadas em placas de 96 cavidades (Corning 3799) com uma densidade de 300.000 células por cavidade em 100 μL de meio fresco. Os compostos foram em seguida adicionados às placas de en- saio com uma concentração final de topo de 1 a 10 μM em uma série de diluições de 1:3 com total de 8 doses. As placas de ensaio foram em seguida incubadas durante 4 a 24 horas a 37 °C sob 5% de CO2. As placas de ensaio foram em seguida centrifugadas durante 5 minu- tos e os pellets celulares foram tratados com 100 μL/cavidade de tam- pão de lise RIPA (Boston BioProducts BP-115D) com inibidores de pro- teinase. Para preparar as placas de ensaio MSD (Meso Scale Disco- very Catálogo número L15XA-3), as placas foram revestidas com 2μg/mL de anticorpo de captura (anticorpo anti-IRAK4 de camundongo [2H9], ab119942) em PBS, a 40 μL/cavidade. As placas foram em se- guida incubadas durante uma noite a 4 °C, lavadas 3 vezes com tam- pão TBST 150 μL/cavidade (Cell Signaling Technology, número de ca- tálogo 9997S) e bloqueadas com 150 μL/tampão de bloqueio de cavi- dade (número de catálogo Meso Scale Discovery R93BA-4 ) Os lisa-
dos celulares foram em seguida adicionados às placas de ensaio MSD e as placas foram incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora. As placas foram em seguida lavadas 3 vezes com 150 μL/cavidade de tampão TBST e 25 μL/cavidade de anticorpo de detecção primário (an- ticorpo Anti-IRAK4 de coelho [Y279], da Abcam. Número de catálogo ab32511, 1 μg/mL). As placas de ensaio foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora, lavada 3 vezes com 150 μL/cavidade de tampão TBST e 25 μL/cavidade de anticorpo de detec- ção secundário, anticorpo anticoelho SULFO-TAG foram adicionados (anticorpo anticoelho da Meso Scale Discovery, Número de catálogo R32AB-1, 1 μg/mL). As placas de ensaio foram em seguida incubadas em temperatura ambiente por 1 hora, lavadas 3 vezes com 150 μL/cavidade de tampão TBST e 150 μL/cavidade de tampão de leitura MSD (número de catálogo Meso Scale Discovery R92TC-2) foi adicio- nado. As placas foram em seguida analisadas por um leitor MSD (Me- so Scale Discovery, Model Quick Plex SQ 120). Os dados foram em seguida analisados pelo software Prism 7,0 da GraphPad e a degrada- ção IRAK4 dependente da dose foram ajustados usando uma equação logística de três parâmetros para calcular DC50.
[002817] Ensaio de fluxo de degradação de hPBMC de IRAK4. PBMCs congeladas foram descongeladas em RPMI com 10% de FBS e deixadas recuperar-se. No mesmo dia do descongelamento, as PBMCs foram semeadas em placas de 96 cavidades, 90uL por cavi- dade. Placas de compostos foram preparadas e uma diluição de 10 pontos, 5 vezes foi realizada com uma concentração final de DMSO de 0,1%. Foram adicionados 10 µL de composto por cavidade, selados e incubados a 37 ºC, CO2 a 5%durante 20 horas (para tratamento de 4 horas, os compostos foram preparados e adicionados no dia seguinte). Após o período de incubação do tratamento (dia 1), 1,6% de PFA foi adicionado à placa de PBMC e colocado no agitador de placas durante
30 segundos e incubado durante 10 minutos em temperatura ambien- te. As células foram centrifugadas e lavadas duas vezes com PBS/BSA a 0,5%, aspiradas para peletar e colocadas em congelador a -80 ºC até processamento para fluxo posterior. No dia da realização do fluxo, as placas de PBMC foram descongeladas e as amostras transferidas para placas de PCR. O coquetel de coloração pré-permanente (CD3 Ax488/CD8 BUV805/CD14 BUV395/CD16/56 BV711/CD19 BV785) foi adicionado às amostras e incubado durante 30 minutos em temperatu- ra ambiente. As amostras foram lavadas duas vezes e permeabiliza- das com metanol durante 10 minutos a 4 ºC. As amostras foram lava- das duas vezes e o coquetel de coloração pós-permanente (CD4 PE/IRAK4 Ax647 BD # 560315) foi adicionado e incubado durante 30 minutos em temperatura ambiente. As amostras foram lavadas duas vezes com PBS/BSA e executadas em BD LSRFortessa. As células mononucleares são controladas por SSCH/FSCH e células individuais. Monócitos são em seguida controlados através da porta positiva de CD14 e linfócitos são controlados através da porta negativa de CD14. Para determinar os valores absolutos de degradação DC50s e max, os valores MFI foram normalizados para o controle de DMSO max e 20 horas 10 µM min. Curvas de dose de 20 horas foram calculadas usan- do um ajuste de curva de regressão logística de 4 parâmetros, sem restrições (As doses superiores serão removidas se efeitos de gancho forem observados e a inferior for restrita a 0).
[002818] A FIG. 2 e 10 mostram curvas de resposta à dose para I-30 no ensaio MSD para linhagem de células DLBCL OCI-LY10 e TMD8 em 4h com os resultados da degradação in vitro (DC90, µM) descritos.
[002819] Os resultados da degradação de IRAK4 MSD em OCI-LY10 em 4 e 24 hrs e hPBMC a 20 hrs para os compostos da invenção são apresentados na Tabela 8. Os códigos de letras para o DC50 de IRAK4 incluem: A (<0,01 µM), B (0,01 - 0,1 µM), C (0,1 - 1,0 µM), e D (>1,0 µM). Tabela 8. Resultados de degradação de IRAK4 MSD em OCI-LY10 e hPMBC.
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-1 A B - I-2 C - - I-3 A - - I-5 A - - I-6 A - - I-7 A - - I-8 B - - I-9 A - - I-10 A - - I-11 A - - I-12 B - - I-13 D - - I-14 B - - I-15 B B - I-16 A - - I-17 A - - I-18 A - - I-19 D D - I-20 D D - I-21 D D - I-22 D D - I-23 B A - I-24 D D - I-25 D D -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-26 D D - I-27 A - - 1-28 A - - I-29 A - - I-30 A - - I-31 C - - I-32 A - - I-33 A - - I-34 A - - I-35 B - - I-36 B - - I-37 B - - I-38 A - - I-39 B - - I-40 B - - I-41 A - - I-42 B - - I-43 B - - I-44 D D - I-45 A - - I-46 B B - I-47 B B - I-48 A - - I-49 D - - I-50 D - - I-51 D - - I-52 D - - I-53 C B -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-54 C - - I-55 A - - I-56 C - - I-57 A - - I-58 A - - I-59 A - - I-60 B - - I-61 B - - I-62 A - - I-63 B - - I-64 C - - I-65 A - - I-66 A - - I-67 A - - I-68 B - - I-69 C - - I-71 C - - I-72 B - - I-73 A - - I-74 A - - I-75 A - - I-76 A - - I-77 B - - I-78 B - - I-79 B - - I-81 C - - I-83 C - - I-84 B - -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-87 A - - I-88 C - - I-91 C - - I-92 B - - I-93 B - - I-96 B - - I-97 A - - I-107 A - - I-108 A - - I-118 A - - I-120 A - - I-127 A A - I-129 A - - I-130 A - - I-131 D D - I-132 D D - I-133 D D - I-134 D D - I-135 C D - I-136 A - - I-138 D D - I-139 D D - I-140 D D - I-141 D D - I-142 D D - I-143 D D - I-144 D D - I-145 D D -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-146 D D - I-147 D D - I-148 C - - I-149 A - - I-150 B - - I-151 B - - I-152 B - - I-153 B - - I-154 B B - I-155 B - - I-156 B - - I-157 A - - I-159 D D - I-160 D D - I-161 D D - I-162 A - - I-163 A - - I-164 A - - I-165 B - - I-166 B - - I-167 C - - I-168 B A - I-169 A - - I-170 B - - I-171 B - - I-172 C - - I-173 C - - I-174 D D -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-175 D D - I-176 B - - I-177 A - - I-179 C - - I-180 B - - I-181 C - - I-182 C - - I-183 A A - I-184 B B - I-185 B B A I-186 B A - I-187 D A - I-188 C C - I-189 B A - I-190 C B I-191 A - A I-192 B - - I-193 C B - I-194 B - - I-195 C - - I-196 B - - I-197 B - - I-198 A - - I-199 C - - I-200 A - - I-201 D C - I-202 C B - I-203 D C -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-204 C B - I-205 C B - I-206 B B - I-207 B - - I-208 B - - I-209 B A - I-210 B B - I-211 D D - I-212 B - - I-213 A - - I-214 D D - I-215 D D - I-216 C - - I-217 C D - I-218 C C - I-219 B B - I-220 D C - I-221 A - - I-222 B - - I-223 B - - I-224 C - - I-225 B - - I-226 C B - I-227 C - - I-228 D - - I-229 B B - I-230 C C - I-231 B - -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-232 A - - I-233 A - - I-234 C B - I-235 D D - I-236 A - - I-237 A - - I-238 B - - I-239 B - - I-240 A - - I-241 B - - I-242 A - - I-243 A - - I-244 A - - I-245 B - - I-246 C - - I-247 C - - I-248 A - - I-249 B - - I-250 A - - I-251 C - - I-252 A - - I-253 B - - I-254 B - - I-255 B A - I-256 A - - I-257 A A A I-258 B B - I-259 A A -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-260 C - - I-261 A A - I-262 A A - I-263 B - - I-264 A A - I-265 B - - I-266 A A - I-267 C - - I-268 C - - I-269 D D - I-270 D D - I-271 D D - I-272 D D - I-273 D D - I-274 C C - I-275 B - - I-276 A - - I-277 A - - I-278 A A - I-279 A - - I-280 B - - I-282 A - - I-283 A - - I-284 A - - I-285 B - - I-286 B - - I-287 A - - I-288 A - -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-291 B B - I-292 B - - I-293 B - - I-294 B - - I-296 B - - I-297 B - - I-298 C - - I-299 B - - I-300 C - - I-301 B - - I-302 B - - I-303 B - - I-304 D D - I-305 D D - I-306 A - - I-307 B - - I-308 A - - I-309 B - - I-310 A - - I-311 B - - I-312 D D - I-313 D D - I-314 D D - I-315 D D - I-316 D D - I-317 B B B I-320 D - B I-321 C - -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-322 C D - I-323 C D - I-324 C - - I-325 C B - I-326 A A A I-327 B B B I-328 B A - I-329 C - - I-330 0 A - I-331 B A B I-332 C B - I-333 B B A I-334 C - - I-335 C - - I-336 C B - I-337 C B - I-338 C - - I-339 B B - I-340 C B - I-341 C B - I-342 C - - I-343 B - - I-344 C - - I-345 C B - I-346 D - - I-347 C B - I-348 D D - I-349 C B -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-350 C B - I-351 D - - I-352 D B - I-353 B B - I-354 D - - I-355 B A - I-356 D B - I-357 D - - I-358 D B - I-359 D D - I-360 B - - I-361 D B - I-362 C B - I-363 D - - I-364 - B - I-365 B - - I-366 A - - I-367 B - - I-368 D - - I-369 D D - I-370 B - - I-371 B - I-372 D - - I-373 D B - I-374 D B - I-375 D - - I-376 B B A I-377 D A -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-379 D D - I-380 C B - I-381 B A - I-384 B - - I-385 D B - I-386 C B - I-387 C - - I-388 B - -- I-389 B B - I-390 D - - I-391 D D - I-392 C B - I-393 C B - I-395 C - - I-396 B - B I-397 C C - I-398 B B - I-399 B A - I-400 A - - I-401 C D - I-403 D B - I-404 A - - I-407 A - A I-408 D D - I-409 D - - I-410 B - A I-411 D - B I-412 D D -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-413 C - A I-414 A - A I-415 A - A I-416 A - A I-417 A - A I-418 B - B I-419 B - A I-420 A - A I-421 A - A I-422 B - A I-423 C - A I-424 A - A I-425 B - A I-426 C - A I-427 - - C I-428 - - A I-429 - - A I-430 - - A I-431 - - A I-432 - - A I-433 - - A I-434 - - A I-435 - - A I-436 - - C I-427 - - C I-437 B B - I-438 C B - I-439 C D -
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-440 C D - I-441 B B - I-442 C - C I-443 A A - I-444 C A A I-445 B - A I-447 B - A I-448 B - A I-449 A - A I-450 B - A I-451 B B - I-452 C D - I-453 B A - I-454 C B - I-455 B B - I-456 C C - I-457 C D - I-458 C D - I-459 C B - I-460 C B - I-461 C - - I-462 C D - I-463 B A - I-464 B - B I-465 A - A I-466 C - A I-467 A - A I-468 C - C
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-469 A - A I-470 C - C I-471 A - A I-472 A - A I-473 B A - I-474 C B - I-475 B A - I-476 B B - I-477 B B - I-478 C B - I-479 C - C I-480 B - A I-481 C - C I-482 B - C I-483 C - A I-484 C - C I-485 B - A I-486 A - A I-487 B - A I-488 C - C I-489 C D - I-490 C D - I-491 C D - I-492 A - A I-493 A - A I-494 C - C I-495 C - B I-496 B - A
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-497 B - A I-498 C - C I-499 A - A I-500 C B - I-501 D D - I-502 A A - I-503 D D - I-504 D B - I-505 B A - I-506 B A - I-507 - - A I-508 - - A I-509 B - B I-510 - - A I-511 B - A I-512 D - C I-513 A - A I-514 A - A I-515 A - A I-516 B - A I-517 B - A I-518 B - A I-519 B - C I-520 B - A I-521 B - A I-522 A - A I-523 A - A I-524 A - A
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-525 B - A I-526 A - A I-527 B - A I-528 B - A I-530 B - A I-531 B - A I-532 B - B I-533 B - A I-534 B - A I-535 A - A I-536 B - A I-537 A - A I-538 B - A I-539 B - A I-540 B - A I-541 B - A I-542 B - A I-543 B - A I-544 B - C I-545 A - A I-546 C - B I-547 A - A I-548 C - C I-549 B - A I-550 B - A I-551 C - - I-552 C - - I-553 C - B
Composto Degradação de Degradação de Degradação de # IRAK4 MSD em IRAK4 MSD em IRAK4 em monó- OCI-LY10 em 4 OCI-LY10 em 24 cito de hPBMC hrs: média exter- hrs: média exter- em 20hr: média na-Abs DC50 (µM) na-Abs DC50 (µM) externa Abs DC50 (µM) I-554 B - A I-555 A - A I-556 B A - I-557 A - A I-558 - - A I-559 - - A I-560 A - - I-561 B - - Exemplo 10. Protocolo de Proteômicos
[002820] A proteína total foi isolada de células OCI-LY10 ctratadas com I-30 a 10nM, I-30 a 30nM e 2-{2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4- il}-N-[3-(difluorometil)-1-[4-({[2-(2-{3-[3-metil-1-(1-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-1,3-benzodiazol-4- il]propoxi}etóxi)etil]amino}metil)fenil]-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazol-4- carboxamida a 30nM durante 8 horas. As células tratadas com o veícu- lo (DMSO foram usadas como controles. Os lisados de proteína, 2 re- petições biológicas por condição, foram preparados a 4C em ureia a 8M, NaCl a 75mM, EDTA a 1mM em Tris HCl a 50mM (pH 8), NaF a 10mM, coquetel 2 (1: 100; Sigma, P5726) inibidor de fosfatase e co- quetel 3 (1: 100; Sigma, P0044), 2 µg/mL de aprotinina (Sigma, A6103), 10 µg/mL de Leupeptina (Roche, 11017101001), e PMSF a 1 mM (Sigma, 78830). Os lisados foram centrifugados a 20.000 rcf du- rante 10 min e o sobrenadante (contendo proteínas extraídas) foi transferido para um tubo de microcentrífuga limpo. As concentrações de proteína foram determinadas usando o ensaio Pierce BCA. Os lisa- dos de proteína foram reduzidos com ditiotreitol a 5 mM (Thermo Sci-
entific, 20291) durante 45 min em temperatura ambiente e alquilados com iodoacetamida a 10 mM (Sigma, A3221) durante mais 45 min.
As proteínas digeridas foram diluídas 1:4 com Tris HCl a 50 mM (pH 8) antes da digestão com LysC (Wako, 100369-826) durante 2 horas com tripsina (Promega, V511X) durante a noite.
Ambas as etapas de lise foram realizadas em uma relação enzima/proteína de 1:50 e em tem- peratura ambiente.
As amostras digeridas foram ácido fórmico acidifi- cado (FA; Fluka, 56302) em uma concentração final de 1% (pH final <3), e em seguida centrifugado a 2.000 rcf durante 5 min para limpar a ureia precipitada.
Os lisados de peptídeo foram dessalinizados em co- lunas C18 SepPak (Waters, 100mg/1cc) e secadas usando um con- centrador SpeedVac (Savant SC210A). Os peptídeos dessalinizados foram em seguida rotulados com reagentes de massa em tandem (TMT, Thermo Fisher Scientific) de acordo com as instruções do fabri- cante.
A rotulagem TMT foi extinta e TMT11-plex foi combinado, dessa- linizado em coluna C18 SepPak (Waters, 500mg/6cc) e fracionado por cromatografia off-line reversa de fase de alto pH em 24 frações.
Re- sumidamente, os peptídeos marcados com TMT dessalinizados foram carregados em uma coluna de 4,6 mm x 250 mm RP Zorbax 300 A Ex- tend-C18 coluna (Agilent, tamanho de grânulo de 3,5 µm), e separados em um instrumento HPLC Agilent 1100 Series usando a cromatografia de fase básica reversa.
Noventa e seis frações foram coletadas e sub- sequentemente concatenadas, como descrito anteriormente, em 24 frações. cada fração foi secada e ressuspensa em MeCN a 3%/FA a 0,1% em uma concentração de peptídeo de 1 µg/µL para análises LC- EM/EM do proteoma.
O fracionamento online foi realizado em um sis- tema UHPLC Proxeon EASY-nLC 1200 de nanofluxo (Thermo Fisher Scientific) e os peptídeos separados foram analisados em um espec- trômetro de massa Orbitrap Q Exactive plus (Thermo Fisher Scientific). Todos os dados foram analisados usando o pacote de software Spec-
trum Mill (Agilent Technologies). As identidades interpretadas quanto aos espectros individuais foram designadas automaticamente como seguramente atribuídas usando o módulo de autovalidação Spectrum Mill para usar estimativas de taxa de falsa constatação (FDR) com ba- se em isca de alvo para aplicar o limite de pontuação nos níveis espec- trais de proteína. No total, foram quantificadas 10.992 proteínas. A análise bioinformática a jusante foi realizada no software Perseus (de- senvolvido pelo Max Planck Institute of Biochemistry, Munich, Alema- nha)."
[002821] A FIG. 3 mostra os resultados do protocolo proteômico de rótulo de massa em tandem profundo (TMT).
[002822] As FIGs. 1-3 e 10 mostram que o I-30 causa potente deple- ção de IRAK4 em linhagens celulares de linfoma mutante MYD88 e é altamente seletivo para IRAK4 vs. >10.000 outras proteínas em OCI- LY10. Exemplo 11. Experimentos de manchamento de fluxo de OCI-LY10
[002823] A linhagem de células OCl-LY10 foi cultivada em meio IMDM suplementado com 20% de FBS, B-ME e pen/estrep. No Dia 1, as células foram semeadas em 200K por cavidade em placas de 96 cavidade. Os compostos foram diluídos a 1000X em DMSO, em se- guida, diluídos em 100X em meio, e adicionados às células em 4 con- centrações em 4 pontos de tempo diferentes (24h, 48h, 72h e 96h). Os pontos de tempo foram escalonados para que todas as células fossem colhidas e coradas ao mesmo tempo. O paclitaxel foi adicionado como um controle positivo e um controle DMSO para cada ponto de tempo também incluído. No dia 5, as placas foram colhidas e as células foram fixadas, permeabilizadas e armazenadas a -4C até o processamento posterior. No dia 8, as placas Ki67 foram coradas com o anticorpo KI- 67-APC (Biolegend, Cat# 350514). As placas de Caspase 3 foram co- radas usando o kit PE Active Caspase-3 Apoptosis (BD Biosciences,
Cat # 550914) e as placas IRAK 4 foram coradas com Hu IRAK4 Ab Alexa 647 Clone: anticorpo L29-525 (BD, Cat # 560315). As células foram ressuspensas em tampão de coloração e executadas em um citômetro colorido Beckman Coulter CytoFlex 13 (Model # A00-1-1102, Serial # AS10086).
[002824] A FIG. 4 mostra os resultados dos experimentos de man- chamento usando I-30. Exemplo 12. Ensaio de viabilidade Celular com OCI-LY10 e TMD8
[002825] O efeito de viabilidade mediado pelo composto sobre OCI- LY10 ou TMD8 foi quantitativamente determinado usando o kit CellTi- ter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay de Promega (Número de ca- tálogo G7570) seguindo os procedimentos recomendados pelo fabri- cante. Resumidamente, células OCI-LY10 ou TMD8 foram semeadas em placas de 384 cavidade (Grenier Bio-ona, número de catálogo 781080) com uma densidade de 10.000 células por cavidade. Os compostos foram em seguida adicionados à placa de ensaio com con- centração máxima final de 10μM e série de diluição 1: 3 com total de 9 doses. A concentração final de DMSO foi normalizada para 0,2%. As placas de ensaio foram incubadas a 37 ºC durante 4 dias sob CO2 a 5%. Em seguida, a placa de ensaio foi equilibrado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Para determinar a viabilidade celular, 30 μL de reagente CellTiter Glo foram adicionados a cada cavidade e a placa de ensaio foi centrifugada a 1000 rpm durante 30 segundos, in- cubada em temperatura ambiente durante 10 min, e analisada por de- tecção de luminescência usando um leitor de placa multimodo (EnVisi- on 2105 , PerkinElmer). Os dados foram em seguida analisados pelo software Prism 7,0 da GraphPad e as curvas de resposta à dose foram ajustadas usando uma equação logística de três parâmetros para cal- cular IC50.
[002826] A FIG. 5 descreve os resultados de viabilidade celular usando I-30. As FIGs. 4 e 5 mostram que o tratamento com I-30 é cito- tóxico e induz à apoptose em linhagem de linfoma de OCI-LY10.
[002827] Os resultados de Ensaio de Viabilidade Celular de CTG - OCI-LY10 para os compostos da invenção são apresentados na Tabe- la 9. Os códigos de letra para IC50 de IRAK4 incluem: A (<0,05 µM), B (0,05 - 0,1 µM), C (0,1 - 0,5 µM), D (0,5 - 1,0 µM), e E (>1,0 µM). Tabela 9. Resultados de Ensaio de Viabilidade de Célula CTG. Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-1 B I-2 C I-3 E I-5 A I-6 E I-7 E I-8 E I-9 E I-10 E I-11 E I-12 D I-13 E I-14 C I-15 E I-16 C I-17 C I-18 B I-20 E I-21 D I-22 C I-23 B I-24 E I-25 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-26 E I-27 A 1-28 A I-29 E I-30 C I-31 C I-32 C I-33 E I-34 E I-35 A I-36 D I-37 A I-38 A I-39 B I-40 A I-41 E I-42 E I-43 E I-44 E I-45 A I-46 D I-47 C I-48 A I-49 E I-50 E I-51 E I-52 C I-53 E I-58 B I-59 A I-61 C
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-62 B I-65 A I-67 A I-75 A I-76 A I-81 E I-92 C I-106 E I-107 E I-108 E I-109 E I-110 E I-111 E I-112 E I-113 E I-114 C I-115 E I-116 E I-117 E I-118 E I-119 E I-120 E I-121 E I-122 E I-123 D I-124 E I-125 E I-126 E I-127 E 1-128 E I-129 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-130 E I-131 E I-132 E I-133 E I-134 E I-135 E I-136 E I-137 E I-138 E I-139 E I-140 E I-141 E I-142 E I-143 E I-144 E I-145 E I-146 E I-147 E I-148 C I-149 E I-150 A I-151 E I-152 E I-153 E I-155 E I-156 E I-157 E I-159 E I-160 E I-161 E I-162 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-163 E I-164 E I-165 D I-166 E I-167 C I-168 A I-169 E I-170 A I-171 C I-172 E I-173 E I-174 E I-175 E I-176 E I-177 C I-179 E I-180 E I-181 C I-182 E I-183 A I-184 E I-185 E I-186 E I-187 E I-188 E I-189 E I-190 E I-191 E I-192 E I-193 E I-194 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-195 E I-196 E I-197 E I-198 E I-199 E I-200 B I-201 E I-202 E I-203 E I-204 E I-205 E I-206 E I-207 E I-208 A I-209 E I-210 E I-211 B I-212 E I-213 E I-214 E I-215 E I-216 E I-217 B I-218 E I-219 E I-220 E I-221 B I-222 C I-223 E I-224 E I-225 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-226 A I-227 A I-228 E I-229 E I-230 E I-231 A I-232 A I-233 C I-234 E I-235 E I-236 E I-237 E I-239 E I-240 E I-241 D I-242 D I-243 E I-244 C I-245 A I-246 E I-247 E I-249 A I-250 A I-252 C I-254 C I-257 E I-259 E I-260 E I-263 A I-265 A I-267 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-268 E I-269 E I-270 E I-271 E I-272 E I-273 E I-274 D I-275 E I-276 E I-277 E I-278 E I-279 E I-280 E I-282 E I-283 E I-284 E I-285 E I-286 E I-287 E I-288 E I-289 E I-302 E I-290 E I-291 A I-292 E I-293 E I-294 A I-296 E I-297 E I-298 C I-299 B
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-300 D I-301 A I-303 E I-304 E I-305 E I-306 E I-307 E I-308 A I-309 A I-310 E I-311 E I-312 E I-313 E I-314 E I-315 E I-316 E I-317 E I-320 E I-321 E I-322 E I-323 E I-324 A I-325 E I-326 A I-327 D I-328 A I-329 E I-330 E I-331 A I-332 C I-333 C
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-334 C I-335 D I-336 B I-337 B I-338 A I-339 B I-340 C I-341 E I-342 B I-343 A I-344 A I-345 A I-346 A I-347 A I-348 E I-349 A I-350 E I-351 E I-352 D I-353 C I-354 E I-355 C I-356 A I-357 E I-358 B I-359 A I-360 E I-361 D I-362 D I-363 E I-364 B
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-365 A I-366 A I-367 C I-368 E I-369 C I-370 C I-371 B I-372 A I-373 A I-374 E I-375 D I-376 C I-377 A I-379 C I-380 E I-381 B I-384 A I-385 A I-386 A I-387 A I-389 A I-390 E I-391 E I-392 C I-393 B I-395 E I-396 B I-397 B I-398 B I-399 A I-400 A
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-401 D I-403 B I-404 A I-405 E I-406 E I-407 E I-408 E I-409 E I-410 E I-411 E I-412 E I-413 E I-414 E I-415 E I-416 E I-417 E I-418 E I-419 E I-420 A I-421 E I-422 E I-423 E I-424 E I-425 E I-426 E I-437 C I-438 B I-439 A I-440 E I-441 E I-442 A
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-443 A I-444 A I-445 E I-447 E I-448 E I-449 E I-450 E I-451 C I-452 E I-453 B I-454 B I-455 B I-456 A I-457 E I-458 E I-459 A I-460 B I-461 A I-462 A I-463 C I-473 A I-474 A I-475 A I-476 E I-477 D I-478 E I-479 E I-480 E I-481 E I-482 E I-483 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-484 E I-485 E I-486 E I-487 E I-488 E I-489 A I-490 E I-491 E I-492 E I-493 E I-494 E I-495 E I-496 E I-497 E I-498 E I-499 E I-500 B I-501 B I-502 A I-503 A I-504 C I-505 E I-506 D I-508 E I-509 E I-510 E I-511 E I-512 E I-513 E I-514 E I-515 E
Composto # Ensaio de viabilidade de célula CTG - OCI- LY10: média externa-IC50 (µM) I-516 E I-517 E I-518 E I-519 C I-520 E I-521 E I-522 C I-523 E I-524 E I-525 E I-526 E I-532 E I-544 E I-551 A I-552 A I-553 E I-554 E I-555 E I-557 E I-558 E I-559 E I-563 E Exemplo 13. Avaliação de eficácia em modelos de xenoenxerto de linfona B grande de OCI-LY10 ou TMD8 em camundongos C.B. 17 SCID fêmeas
[002828] Cultura Celular: As células tumorais OCI-LY10 ou TMD8 foram mantidas em suspensão em meio RPMI1640 suplementado com soro fetal bovino a 10%, 100 U/mL de penicilina e 100 μg/mL de es- treptomicina a 37 ºC em atmosfera de CO2 a 5% em ar. As células tu- morais foram rotineiramente subcultivadas duas vezes por semana por tratamento com tripsina-EDTA. As células que cresceram em uma fase de crescimento exponencial foram colhidas e contadas para inocula- ção do tumor..
[002829] Animais: C.B. 17 SCID, fêmeas, de 6 a 8 semenas, pesan- do aproximadamente 16 a 18g foram usados. Os animais foram aloja- dos e mantidos de acordo com os protocolos de IACUC.
[002830] Inoculação tumoral: cada camundongo foi inoculado subcu- taneamente no flanco direito com células tumorais OCI-LY10 ou TMD8 (10 x 106) em 0,2 mL de PBS com matrigel para desenvolvimento tu- moral. Os tratamentos foram iniciados quando os tamanhos do tumor atingiram aproximadamente 150-450 mm3 para os estudos.
[002831] Designação aos Grupos: Antes do início do tratamento, to- dos os animais foram pesados e os volumes do tumor foram medidos. Visto que o volume do tumor pode afetar a PK/PD do composto, os camundongos são designados em grupos usando um procedimento de randomização baseado em Excel realizando randomização estratifica- da com base em seus volumes de tumor.
[002832] Observação: Após a inoculação do tumor, os animais foram avaliados diariamente quanto à morbidez e mortalidade. Durante o monitoramento de rotina, os animais foram verificados quanto a quais- quer efeitos do crescimento do tumor e tratamentos sobre o compor- tamento, tais como mobilidade, consumo de comida e água, ga- nho/perda de peso corporal, emaranhamento dos olhos/pelos e quais- quer outras anormalidades. A mortalidade e os sinais clínicos observa- dos foram registrados em detalhes para cada animal..
[002833] Coleta de dados: Os volumes do tumor foram medidos em duas dimensões usando um paquímetro, e os volumes foram expres- sos em mm3 usando a fórmula: "V = (C × L × L) / 2, onde V é o volume do tumor, L é o comprimento do tumor (a maior dimensão do tumor ) e W é a largura do tumor (a maior dimensão do tumor perpendicular a L).
[002834] No término: Em pontos de tempo predeterminados com ba- se no projeto do estudo, os animais foram sacrificados humanamente por CO2. Sangue foi encontrado por punção cardíaca para isolamento de plasma, qualquer tumor residual foi remontado e dividido em 2 por- ções, 1 (mínima) para exposição composta terminal e 1 para determi- nar IRAK4 e actina. O composto foi determinado em tumor e plasma usando LC/EM com padrões calibrados.
[002835] A cinase 4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4) foi quantificada em tumores xenoenxertados de OCI-LY10 e TMD8 humanos, juntamente com esplenócitos de camundongo e células mo- nonucleares de sangue periférico (PBMCs), por cromatografia líquida de ultra-performance-espectrometria de massa em tandem (UPLC- EMEM). As concentrações de IRAK4 foram normalizadas pelas con- centrações de actina nas respectivas amostras. Os tumores, esplenó- citos e PBMCs foram lisados em reagente de extração de proteína te- cidual (T-PER, ThermoFisher). As amostras foram centrifugadas a
10.000 rpm durante 10 minutos. O sobrenadante (lisado celular) foi transferido para outro tubo. Os lisados celulares foram desnaturados, reduzidos e alquilados com iodoacetamida. As amostras alquiladas foram tratadas com tripsina para gerar o peptídeo de IRAK4 LAVAIK e o peptídeo actina GYSFTTTAER. Estes peptídeos são únicos e espe- cíficos para IRAK4 e actina, respectivamente, em células e tecidos humanos, de rato e camundongo devido à conservação de sequências entre estas espécies.
[002836] As concentrações de peptídeos de assinatura foram quanti- ficadas usando um método de LC-EM/EM direcionado específico e sensível. Peptídeos marcados com isótopos estáveis com desloca- mento de massa correspondentes (LAV (d8) AIK e GYSF (d8) TTTAE (d6) R) foram usados como padrões internos (ISs). Os padrões de ca- libração foram preparados no dia da análise diluindo os peptídeos sin-
téticos LAVAIK e GYSF (d8) TTTAER em ácido fórmico a 0,1% em 90/10 água/acetonitrila (v/v). Os padrões e amostras de estudo) foram aliquotados em uma placa de 96 cavidades e misturados com a solu- ção de adição. A placa de amostra foi revestida com folha de aqueci- mento.
[002837] Os níveis de peptídeo de assinatura (LAVAIK, GYSFTT- TAER) foram quantificados por UPLC-EM/EM. As injeções foram feitas usando uma plataforma de cromatografia líquida de ultra desempenho (UPLC) Shimadzu. Fase móvel A foi de ácido fórmico a 0,1% em água. Fase móvel B foi de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila/água 90:10 (v/v). Um sistema SCIEX TripleTOF 6600 LC-EM/EM foi usado para a detecção e quantificação de analitos. As intensidades dos analitos e ISs foram determinadas por integração de áreas de íons pico extraídas usando o software Analyst e MultiQuant 3,0. As curvas de calibração foram preparadas plotando o analito para a relação da área de pico vs. concentração. O modelo para as curvas de calibração foi linear com ponderação 1/x2. A faixa de elaboração do ensaio foi de 0,02-50 ng/mL para LAVAIK e 1-2500 ng/mL para GYSFTTTAER em lisado celular digerido. Os níveis de peptídeo medidos foram corrigidos para o pro- cessamento da amostra e convertidos para as concentrações reais de proteína em ng/mg de proteína total de lisado celular. As concentra- ções de IRAK4 foram normalizadas nas amostras pela concentração de actina..
[002838] As FIG. 6 A-C mostram que I-30 causa regressão tumoral em OCI-LY10 e é ativo em modelos de xenoenxerto TMD8. As FIG. 6 D-E mostras a relação PK/PD e do tumor I-30 com o efeito antitumoral. A FIG. 7 mostra os resultados de um modelo de xenoenxerto mostran- do que a administração PO BID de I-30 inibe o crescimento tumoral in vivo de células implantadas OCI-LY10 (mutante MYD88). A FIG. 11 mostra que I-75 mostra exposição oral proporcional à dose no plasma de até 300 mg/kg e é oralmente biodisponível em rato, cachorro e ma- caco. A FIG. 13 mostra os resultados de um modelo de xenoenxerto mostrando a inibição sinérgica do crescimento tumoral in vivo de célu- las implantadas OCI-LY10 (MYD88 L265P, mutante CD79) usando uma combinação de I-30 e ibrutinibe em concentrações que são subi- deais para administração de único agente sozinho. A FIG. 14 mostra que a dosagem oral de I-75 mostrou atividade antitumoral dependente da dose contra OCI-LY10, com degradação> 75% de IRAK4 correlaci- onando com regressão tumoral em camundongos com xenoenxerto. FIGs. 23 a 30 mostram resultados adicionais para compostos da in- venção em xenógrafos OCI-LY10. FIG. 31 mostra resultados para compostos de uma invenção em xenoenxertos de SUDHL-2. Os xeno- enxertos SUDHL-2 são preparados substancialmente como acima descrito usando OCI-LY100. Exemplo 14. Dados de Potência de Degradador In vitro
[002839] Ensaio de fluxo de degradação IRAK4 de sangue total hu- mano. O sangue total foi coletado em tubos heparinizados e semeado no mesmo dia da coleta (dia 0). O sangue total foi aliquotado em pla- cas de cavidade profunda. Placas de composto foram preparadas e uma diluição de 10 pontos, 5 vezes foi realizada com uma concentra- ção final de DMSO de 0,1%. O composto foi adicionado à placa de ca- vidade profunda de sangue total, selado e incubada a 37 ºC, CO2 a 5% durante 20 horas (para tratamento de 4 horas, os compostos foram preparados e adicionados no dia seguinte). Após o período de incuba- ção do tratamento (dia 1), BD lise fix (BD # 558049) foi adicionado à placa de sangue total, colocado no agitador de placas durante 30 se- gundos e incubado durante 10 minutos em temperatura ambiente. O sangue total foi em seguida centrifugado e lavado duas vezes com PBS/0,5% de BSA, aspirado para peletar e colocado em congelador a -80 ºC até processamento para fluxo posterior. No dia da execução do fluxo, as placas de sangue total foram descongeladas e as amostras transferidas para placas de PCR. O coquetel de coloração pré- permanente (CD3 Ax488/CD8 BUV805/CD14 BUV395/CD16/56 BV711/CD19 BV785) foi adicionado às amostras e incubado durante 30 minutos em temperatura ambiente. As amostras foram lavadas du- as vezes e permeabilizadas com Metanol durante 10 minutos a 4ºC. As amostras foram lavadas duas vezes e o coquetel de coloração pós- permanente (CD4 PE/IRAK4 Ax647 BD # 560315) foi adicionado e in- cubado durante 30 minutos em temperatura ambiente. As amostras foram lavadas duas vezes com PBS/BSA e executadas em BD LSRFortessa. As células mononucleares são controladas por SSCH/FSCH e células individuais. Monócitos são em seguida contro- lados através da porta positiva CD14 e linfócitos são controlados atra- vés da porta negativa CD14. Para determinar os valores de degrada- ção DC50 e max absolutos, os valores de MFI foram normalizados pa- ra o controle DMSO max e 20 horas 10 µM min. Curvas de dose de 20 horas foram calculadas usando um ajuste de curva de regressão logís- tica de 4 parâmetros, sem restrições (doses superiores foram remeti- das se efeitos de gancho foram observados e a parte inferior foi res- tringida a 0).
[002840] Ensaio de PBMC LPS TNFa humano. PBMC congeladas foram descongeladas em RPMI com FBS a10%/penicilina 1%/estreptomicina e no mesmo dia semeadas em placas de 96 cavi- dades a 200.000 PBMC/2.298,8 uL de meio por cavidade. Placas de composto foram preparadas em DMSO com cassete D300 como cur- vas de dose de 8 pontos em duplicata, dose inicial 2 µM, 5 vezes. Os compostos são adicionados 200nL em células para 200 µL finais por cavidade. O composto e as células foram incubados a 37 ºC, CO2 a 5% durante 20 horas. Após vinte horas de pré-tratamento com os compostos, LPS (01 11:B4) (Sigma # L2637) foi adicionado a uma concentração final de 100ng/ml e PBMCs incubadas durante mais cin- co horas a 37 ºC, CO2 a 5%. Após a conclusão do ensaio, as placas de PBMC foram giradas a 2.000 rpm durante 10 minutos. 100uL de so- brenadante foram removidos e colocados em uma nova placa de 96 cavidades Costar (# 3879) e armazenados a -80 ºC até análise poste- rior. Os ensaios de V-plex humano em escala meso Discovery (MSD) foram usados para medir os níveis de citocinas. No dia da análise das citocinas, as amostras do sobrenadante foram descongeladas, diluídas com V-plex diluent# 2, e diretamente nas placas MSD. O ensaio foi concluído de acordo com o protocolo padrão do fabricante. Os dados de citocinas foram normalizados para controles estimulados com LPS e não estimulados. Prism Graphpad foi usado para gerar IC50 usando curva de regressão logística de 4 parâmetros, ajuste livre.
[002841] Ensaio de LPS TNFa de sangue total humano. O sangue total foi coletado fresco e semeado no mesmo dia em placas de 96 ca- vidades a 180 µL por cavidade. As placas de composto foram prepara- das em DMSO como curvas de dose de 8 pontos em duplicata, dose inicial 2 µM, 5 vezes. Compostos são adicionados 20 µL ao sangue para 200 µL finais por cavidade. As células e o composto foram incu- bados a 37 ºC, CO2 a 5% durante 20 horas. Após vinte horas de pré- tratamento com os compostos, LPS (01 1 1: B4) (Sigma # L2637) foi adicionado a uma concentração final de 100 ng/ml e o sangue incuba- do mais cinco horas a 37 ºC, CO2 a 5%. Após a conclusão do ensaio, as placas de sangue total foram centrifugadas a 2.000 rpm durante 15 minutos a 4 ºC. 50 µL de plasma foram removidos e colocados em uma nova placa de 96 cavidades Costar (# 3879) e armazenados a -80 ºC até análise posterior. Os ensaios de V-plex humano em escala me- so Discovery (MSD) foram usados para medir os níveis de citocinas. No dia da análise das citocinas, as amostras de plasma foram descon- geladas, diluídas com V-plex diluente# 2, diretamente nas placas MSD.
O ensaio foi concluído de acordo com o protocolo padrão do fabrican- te. Os dados de citocinas foram normalizados para controles estimula- dos com LPS e não estimulados. Prism Graphpad foi usado para gerar IC50 usando curva de regressão logística de 4 parâmetros, ajuste livre.
[002842] Degradação de IRAK4 em resultados de citometria de fluxo de monócitos de sangue total para compostos da invenção são apre- sentados na Tabela 10. Os códigos de letra para IC50 de IRAK4 inclu- em: A (<0,05 µM), B (0,05 - 0,1 µM), C (0,1 - 0,5 µM), D (0,5 - 1,0 µM), e E (>1,0 µM). Tabela 10. Degradação de IRAK4 em resultados de citometria de fluxo de monócitos de sangue total. Composto # Degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de monócitos de sangue total: Média externa Abs IC50 (uM) I-1 C I-2 A I-3 A I-5 C I-6 A I-7 A I-8 A I-9 A I-10 A I-11 A I-12 D I-16 A I-17 A I-18 A I-27 A 1-28 B I-29 D I-30 A
Composto # Degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de monócitos de sangue total: Média externa Abs IC50 (uM) I-31 B I-32 A I-33 D I-34 A I-35 A I-36 A I-37 A I-38 A I-39 B I-40 A I-41 A I-42 A I-43 B I-45 A I-46 D I-47 D I-48 A I-58 A I-59 A I-61 B I-62 A I-65 A I-67 B I-75 B I-76 B I-81 E I-92 C I-94 C
[002843] Resultados de inibição de TNFa de LPS de sangue total humano de IRAK4 para compostos da invenção são reportados na Ta-
bela 11. Os códigos de letra para IC50 de IRAK4 incluem: A (<0,05 µM), B (0,05 - 0,1 µM), C (0,1 - 0,5 µM), D (0,5 - 1,0 µM), e E (>1,0 µM). Tabela 11. Resultados de inibição de LPS TNFa de sangue total humano de IRAK4. Composto # Inibição de TNFa de LPS de sangue total huma- no de IRAK4: Média externa -IC50 (uM) I-2 E I-5 E I-6 E I-7 E I-8 E I-9 E I-10 E I-11 E I-12 D I-16 E I-17 D I-18 C I-27 C 1-28 E I-29 E I-30 C I-31 E I-32 E I-34 C I-35 D I-36 C I-37 C I-38 C I-39 C I-40 C I-41 D I-42 E
Composto # Inibição de TNFa de LPS de sangue total huma- no de IRAK4: Média externa -IC50 (uM) I-43 C I-44 E I-45 D I-46 E I-47 E I-48 C I-58 E I-59 E I-61 E I-62 E I-65 E I-75 E
[002844] Resultados de Inibição de TNF-α de LPS de hPBMC para os compostos da invenção são reportados na Tabela 12. Os códigos de letra para IC50 de IRAK4 incluem: A (<0,05 µM), B (0,05 - 0,1 µM), C (0,1 - 0,5 µM), D (0,5 - 1,0 µM), e E (>1,0 µM). Tabela 12. Resultados de Inibição de TNFa de LPS de hPBMC de IRAK4. Composto # Inibição de TNF-α LPS de hPBMC de IRAK4: média externa-IC50 (µM) I-2 C I-11 A I-16 C I-17 A I-30 B I-31 C I-32 B I-33 D I-34 C I-35 C I-36 C
Composto # Inibição de TNF-α LPS de hPBMC de IRAK4: média externa-IC50 (µM) I-37 A I-38 A I-39 B I-40 A I-41 C I-42 C I-43 C I-44 E I-45 A I-46 C I-47 C I-48 C I-58 C I-59 A I-61 C I-62 C I-65 A I-67 B I-75 A I-76 A I-81 D
[002845] Resultados de degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de linfócitos de sangue total para compostos da invenção são reporta- dos na Tabela 13. Os códigos de letra para IC50 de IRAK4 incluem: A (<0,05 µM), B (0,05 - 0,1 µM), C (0,1 - 0,5 µM), D (0,5 - 1,0 µM), e E (>1,0 µM). Tabela 13. Resultados de degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de linfócitos de sangue total. Composto # Degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de linfócitos de sangue total: IC50 de Abs - média externa (µM)
Composto # Degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de linfócitos de sangue total: IC50 de Abs - média externa (µM) I-1 C I-2 A I-3 A I-5 C I-6 A I-7 C I-8 A I-9 B I-10 C I-11 A I-12 C I-16 B I-17 B I-18 C I-27 A 1-28 C I-29 D I-30 A I-31 C I-32 B I-33 A I-34 A I-35 B I-36 A I-37 A I-38 B I-39 C I-40 C I-41 A I-42 A
Composto # Degradação de IRAK4 em citometria de fluxo de linfócitos de sangue total: IC50 de Abs - média externa (µM) I-43 C I-45 B I-46 C I-47 C I-48 A I-58 B I-59 B I-61 C I-62 A I-65 B I-67 B I-75 B I-76 B I-81 E I-92 D I-94 C Exemplo 15. Avaliação da eficácia de I-30 em modelo murino de infiltração de células inflamatórias induzida por cristal de urato monossódico (MSU) na bolsa de ar de seis dias; um modelo de gota humana em camundongos BALB/c machos.
[002846] Animais: Camundongos BALB/c, machos, de 5 a 6 sema- nas, pesando aproximadamente 19 a 23 g foram usados. Os animais foram alojados e mantidos de acordo com os protocolos do IACUC.
[002847] Bolsa de ar: cada camundongo foi anestesiado e injetado com 6 mL de ar estéril por via subcutânea (SC) na nuca e o sítio da injeção foi selado com coloidon flexível para criar uma bolsa de ar. Três dias depois, os camundongos foram injetados com 3 mL de ar estéril SC no mesmo sítio e o sítio da injeção foi selado com coloidon flexível.
[002848] Preparação de Cristais MSU: 10 g de ácido úrico (Sigma, Cat. U2625, lote BCBM5312V) foram aquecidos para 60 ° C em 2 L de água purificada, contendo 5,8 mL de NaOH a 10 N. O pH da mistura aquecida foi ajustado para 8,9, produzindo uma solução límpida que foi armazenada durante a noite a 4 a 8 ° C para permitir a formação de cristais de MSU e precipitar. Os cristais de MSU foram lavados três vezes com 1L de água purificada e armazenados a 37 ° C para secar.
[002849] Formulação de degradador: CMC a 0,5%/Tween-80 a 0,25% foi preparado pela dissolução de 0,5 g de carboximetilcelulose (Sigma, Cat. C4888, lote 101K0185) em 100 mL de água desionizada seguida pela adição de 0 , 25 mL de Tween-80 (Sigma, Cat. P1754, lote 073K0064). I-30 foi sonicado em CMC a 0,5%/Tween-80 a 0,25% para preparar uma suspensão de 10 mg/ml e esta foi diluída em CMC a 0,5%/ Tween-80 a 0,25% para preparar uma suspensão de 3 mg/mL e suspensão de 1 mg/mL para dosagem.
[002850] Formulação de Compostos de Referência: Colchicina foi dissolvida em solução salina estéril para preparar uma solução de 0,1 mg/mL. Anacinra foi diluída em soro fisiológico estéril para preparar solução de 10 mg/mL.
[002851] Preparação da suspensão de cristal de MSU: Os cristais de MSU foram suspensos em solução salina a 0,9% estéril para injeção, USP (Baxter, lote 256131, exp. JUN19). A mistura foi colocada em uma placa de agitação para manter uma suspensão homogênea constante de 10 mg/mL.
[002852] Dosagem de Degradador: Os camundongos foram adminis- trados oralmente nas suspensões de 10 mL/kg acima, fornecendo ní- veis de dose final de 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg, três vezes em intervalos de 8 horas.
[002853] Dosagem de Compostos de Referência: Os camundongos foram dosados subcutaneamente com colchicina a 1 mg/kg final e com
Anacinra a 100 mg/kg final.
[002854] Desafio MSU: Uma hora após a dosagem de compostos de referência ou quatro horas após a dosagem da terceira vez com de- gradador, os camundongos foram injetados na bolsa de ar com 3 mL de MSU (30 mg / camundongo) e os sítios de injeção foram selados com colodio flexível. Os camundongos foram devolvidos às suas gaio- las, nenhum efeito adverso foi observado.
[002855] Término, Coleta Celular e Dados: Quatro horas após a inje- ção de MSU/solução salina, os camundongos foram anestesiados e sangrados. Os baços foram retirados, divididos ao meio, congelados rapidamente em tubos Eppendorf marcados em nitrogênio líquido e armazenados a -80 °C durante a determinação de IRAK4 usando pa- drão interno de peptídeo marcado com EM/EM direcionado. Imediata- mente após o sangramento, 3 ml de solução salina heparinizada 10 U/mL foram injetados na bolsa de ar. A bolsa de ar foi suavemente massageada, o conteúdo imediatamente remetido e o volume de ex- sudato registrado. Depois de permitir que os cristais de MSU se assen- tassem durante quinze minutos em um banho de gelo, uma alíquota do exsudato foi transferida para tubos Eppendorf marcados para conta- gem diferencial de leucócitos, incluindo neutrófilos.
[002856] A FIG. 8 mostra a degradação in vivo de IRAK4 em baço de camundongo BALB/c após três doses de PO de I-30. FIG. 9 mostra os resultados da contagem de neotrófilos no exsudato coletada da bolsa de ar em camundongo após desafio com cristais de MSU usando do- sagem PO TID de I-30. FIG. 15 mostra que I-30 oralmente dosado me- deia uma diminuição dependente da dose em IL-1β no plasma.
[002857] As FIGs. 32-34 mostram resultados de desafios de cristal MSU adicionais usando I-257 e I-417 no lugar de I-30 acima. Os com- postos da invenção reduzem significativamente a infiltração celular e a produção de IL-1 no exsudato em bolsa de ar após injeção de cristal de MSU. FIG. 35 mostra o efeito do pré-tratamento com o conteúdo de TNFα do exsudato I-417 no modelo MSU. Os compostos da invenção reduzem significativamente a produção de TNFα no exsudato e IL-6 sistêmica no plasma após injeção de cristal de MSU em uma bolsa de ar. Exemplo 16. Ensaios de Liberação de citocina de sangue total humano
[002858] Sangue total humano fresco foi coletado em tubos de hepa- rina Na e recebido da ALLCELLS no mesmo dia da coleta. 200uL de sangue total foram aliquotados por cavidade em uma placa de 96 cavi- dades. O sangue total foi pré-incubado com compostos durante uma noite a 37 ºC, CO2 a 5%. Após a incubação do composto, as amostras foram estimuladas com I-75 0,25μg/mL (invivogen # tlrl-r848), LPS 10ng/mL (Sigma # L2637) ou IL-1β 25ng/mL (sistemas R&D 201-LB) e incubadas durante mais 5 horas. Ao final do ensaio, o sangue foi cen- trifugado durante 15 min a 4 ºC e o plasma foi coletado e imediatamen- te armazenado a -80 °C. Os níveis de citocina e quimiocina foram me- didos por painéis U-plex MSD personalizados (painel 1: IFNy, IL-10, IL- 1β, IL-6, IL-8, TNFα) e (painel 2: IP-10, MIP1-α, MIP-1β, IL-12/IL- 23p40, GROα).
[002859] FIG. 16 representa os resultados in vitro dos ensaios de li- beração de citocinas mostrando que a degradação de IRAK4 usando I- 75 inibe uma faixa mais ampla de citocinas induzidas por diferentes estímulos de TLR do que a inibição de IRAK4 com PF-06550833.
[002860] Resultados da secreção de IL-6 em hPBMC usando estimu- lação R848 para os compostos da invenção são reportados na Tabela 13b. Os códigos de letra para IC50 incluem: A (<0,001 µM), B (0,001 - 0,01 µM), C (0,01 - 0,1 µM), D E (>0,1 µM).
Tabela 13b.
Resultados de secreção de IL-6 em hPBMC.
I-# Secreção de IL-6 em hPBMC, R848 como estímu- lo, t=20h: IC50 (µM) I-185 A I-191 B I-257 A I-317 B I-396 B I-411 A I-413 A I-414 A I-415 A I-416 A I-417 A I-418 B I-419 B I-420 A I-421 A I-422 A I-423 B I-424 B I-425 B I-426 B I-428 B I-430 B I-431 A I-432 B I-433 A I-434 A I-446 C I-447 B I-448 B I-450 B
I-# Secreção de IL-6 em hPBMC, R848 como estímu- lo, t=20h: IC50 (µM) I-464 B I-465 A I-466 B I-467 A I-468 D I-469 A I-470 D I-471 A I-472 A I-479 C I-480 A I-481 C I-482 B I-483 B I-484 D I-485 B I-486 A I-487 A I-488 D I-492 A I-493 A I-494 D I-495 C I-496 A I-497 A I-498 C I-499 B I-508 B I-509 B I-510 B I-511 B
I-# Secreção de IL-6 em hPBMC, R848 como estímu- lo, t=20h: IC50 (µM) I-512 D I-513 A I-514 A I-515 A I-516 B I-517 B I-518 B I-519 D I-525 A I-526 A I-528 B I-530 A I-532 B I-537 B I-540 B I-543 A I-547 B I-549 B I-553 B I-554 A I-555 B Exemplo 17. Estudos de Combinação In vitro
[002861] Célula ABC-DLBCL linhagem OCI-LY10. Células MV4-11 foram mantidas em IMDM (Invitrogen, suplementado com soro bovino fetal inativado por calor a 20% (Life Technologies, Grand Island, N.Y.) mais +BME. As culturas foram mantidas em uma atmosfera umidifica- da incluindo CO2 a 5%. Os estudos foram realizados usando células OCI-LY10 in vitro para avaliar o efeito antiproliferativo de uma combi- nação de dois agentes juntamente no crescimento celular. As conta- gens de células foram medidas por quantificação de ATP usando o kit Promega Cell Titer Glo e os valores de luminescência corresponderam à quantidade de ATP em uma determinada cavidade. Compostos ava- liados quanto à sinergia foram testados em uma faixa que foi enqua- drada em torno do IC50. Os compostos foram semeados em uma pla- ca de 384 cavidades em formato de matriz que inclui concentrações crescentes de cada fármaco na combinação em proporção constante, além do efeito do cada composto sozinho no estudo. As células foram semeadas e cultivadas na fase log-linear durante 4 dias. A concentra- ção de DMSO foi inferior a 0,2% v/v.
[002862] A análise de combinação de fármaco foi realizada utilizando o método Chou-Talalay [Chou TC Pharmacological Reviews 2006]. Controles de inibição máxima e mínima (apenas DMSO) foram usados em cada placa para calcular a fração afetada (Fa) de uma cavidade teste. O índice de combinação (IC) é o termo usado para descrever o nível de sinergia ou antagonismo em um determinado sistema de tes- te. Um índice de combinação menor que um indica sinergia, e um IC maior que um indica antagonismo. A sinergia foi determinada usando o pacote de software Calcusyn da Biosoft. Os gráficos que representam os valores do índice de combinação (CI) versus o efeito fracionário (Fa), conhecidos como gráficos Fa-CI, foram gerados e a sinergia foi avaliada.
[002863] FIG. 12 descreve os resultados de um ensaio de viabilidade celular mostrando que a atividade combinada de I-30 e um inibidor de BTK leva a um aumento de aditivo maior do que na apoptose em 72 h em n OCI-LY10 tanto com mutações MYD88 L265P quanto CD79. Além disso, I-30 é sinérgico com inibição de BTK in vitro vs viabilidade celular, avaliado com leitura por Cell Titer Glo de quatro dias. Exemplo 18. Artrite Gotosa Induzida por MSU em Ratos
[002864] A eficácia anti-inflamatória e redução da dor para o trata- mento profilático em um modelo de rato com inflamação do joelho in- duzida por MSU de gota humana foi avaliada. Veja, Kou, Y.-Y et al.,
Evid-Based Compl. Alt. (doi: http://dx.doi.org/10,1155/2015/527019).
[002865] Preparação dos cristais MSU: 4 g de ácido úrico são dissol- vidos em 800 ml de NaOH 0,03N e aquecido para 60 °C. NaOH é adi- cionado conforme necessário para manter o pH 8,9. A solução é arma- zenada durante a noite às 4-8 ºC. Os cristais são filtrados, lavados e secos. Os cristais são suspensos em solução salina estéril imediata- mente antes do uso.
[002866] Estudo de Eficácia: Receber e colocar em quarentena 70 ratos da Cepa Wistar (machos, 250-300 g). Após a quarentena, os ra- tos são aceitos para o estudo se nenhum sinal de desconforto clínico for observado durante o período de quarentena de 3 dias. Os ratos são mantidos com dieta laboratorial certificada e água ad libitum. Os ratos são entalhados nas orelhas para identificação individual. Os pesos dos ratos são registrados. Os ratos são distribuídos em 7 grupos de 10 ra- tos por grupo, de modo que cada grupo tenha peso médio semelhante. As leituras da linha de base são feitas no DIA -3. Os diâmetros basais dos joelhos são medidos por paquímetro digital. Respostas de linha de base à alodinia mecânica, conforme medido pelas fibras de von Frey, são registradas.
[002867] Dia -2 e dia -1: Os ratos são pesados e dosados por gava- gem oral com I-75 nos grupos 2, 3, 4 e com veículo no grupo 1.
[002868] DIA 0: Os ratos são pesados e dosados diariamente por gavagem oral ou intraperitoneal ou subcutânea como na Tabela 14. Uma hora após a dosagem, os ratos dos Grupos 1-7 são anestesiados e injetados IA no joelho esquerdo com 2 mg de MSU em 50 μl de PBS. Tabela 14. Grupo trata- Dose ROA Fre- MSU No. Ra- mento quência* tos 1 Veículo 5 ml/kg PO QD SIM 10 2 I-75 10 mg/kg PO QD X 5 SIM 10 dias
Grupo trata- Dose ROA Fre- MSU No. Ra- mento quência* tos 3 I-75 30 mg/kg PO QD X 5 SIM 10 dias 4 I-75 100 PO QD x 5 SIM 10 mg/kg dias 5 PF06650 30 mg/kg PO QD x 1 SIM 10 883 day 6 Anacinra 50 mg/kg IP QD x 3 SIM 10 dias 7 Colchici- 0,5 mg/kg SC Dia 0, Dia SIM 10 na 2 * Regime de dose: Grupo 1 (veículo), Grupos 2-4: Dose no dia -2, -1, dia 0, dia 1 e dia 2; Grupo 5 (PF06650883): Dose no dia 0; Grupo 6 (Anacinra): Dose no dia 0, dia 1 e dia 2; Grupo 7 (Colchicina): Dose no dia 0 e dia 2
[002869] DIA 1: Os ratos são pesdados e dosados como na Tabela
14. Uma hora após a dosagem, alodinia mecânica e diâmetros de joe- lho são medidos e registrados.
[002870] DIA 2: Os ratos são pesdados e dosados como na Tabela
14. Uma hora após adosagem, alodinia mecânica e diâmetros de joe- lho são medidos e registrados.
[002871] Grupos 1-4: 4 horas após a dosagem final, os ratos nos grupos 1 a 4 são sedados com cetamina e são exsanguinados em tu- bos tratados com EDTA pré-resfriados: O sangue total é processado em plasma que é armazenado em tubos cônicos de 15 ml rotulados em -80 ºC. A pélete celular é processada para PBMCs em duas horas e armazenado a -80 ºC. O baços são removidos, divididos em duas porções e cada metade é congelada em tubos. Os tubos são armaze- nados a -80 ºC até a quantificação de IRAK4 por EM/EM direcionada.
[002872] Grupos 5-7 (Grupo 5: apenas uma dose no dia 0, não há dose no dia 2): 4 horas após a dosagem final, os ratos são sedados com cetamina e são exsanguinados em tubos tratados com EDTA pré- resfriados: O sangue total é processado em plasma, que é armazena- do em tubos cônicos rotulados de 15 ml a -80 ºC. A pélete celular é processada para PBMCs em duas horas e armazenada a -80 ºC. os baços são removidos, divididos em duas porções e cada metade é congelada em tubos. Os tubos são armazenados a -80 ºC até a quanti- ficação de IRAK4 por EM/EM direcionada.
[002873] Os resultados são tabulados, colocados em gráficos e ana- lisados estatisticamente quanto à eficácia anti-inflamatória e redução da dor. A FIG. 17. mostra que o tratamento profilático de I-75 resulta em um efeito anti-inflamatório e analgésico dramático de diminuir o inchaço da articulação do joelho (A) e a sensibilidade à dor (B) em um modelo de rato com inflamação do joelho induzida por MSU de gota humana. Exemplo 19 (Método 3). Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3- [1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4 -il]propóxi]- 1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-275)
[002874] A uma solução de ácido 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (16,6 mg, 60,2 umol, Interme-
diário AEE) em ACN (1 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (20,2 mg, 72,2 umol), 1- metilimidazol (17,3 mg, 210 umol) e a mistura foi agitada a 15°C du- rante 1 hr.
Em seguida, 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-amino-3-(difluorometil) pirazol- 1-il]ciclo-hexil]metil]-4-piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxobenzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (40,0 mg, 60,2 umol, HCl, Intermediário ABN) foi adicionado na mistura acima.
A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hr.
Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (0,5 mL) e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenome- nex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 18%-48%, 10 min) para fornecer o composto do título (23,0 mg, 40% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 3H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 9H), 1,92 - 1,70 (m, 9H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 886,6 (M+H)+.
Tabela 15. Compostos sintetizados por meio do Método 3 com o acoplamento de várias aminas e ácidos.
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ I-276 ABN AEF 886,6 11,08 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 - 6,85 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,06 - 2,81 (m, 6H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 4H), 1,86 - 1,72 (m, 5H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,14 - 1,02 (m, 2H). I-277 ABN AEG 870,6 11,09 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,96 (m, 3H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,87 - 6,44 (m, 1H), 5,42 - 5,33 (m, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 2H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,00 - 2,96 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 5H), 1,95 - 1,86 (m, 5H), 1,86 - 1,80 (m, 3H), 1,79 - 1,73 (m, 2H), 1,71 - 1,51 (m, 4H), 1,15 - 1,04 (m, 2H)
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ I-278 ABN AEH 870,5 11,08 (s, 1H), 9,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,43 (m, 5H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,02 (m, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 1H), 3,87 - 3,57 (m, 7H), 3,57-3,46 (m, 4H), 3,45 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,08 - 2,82 (m, 7H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,77 (m, 12H), 1,71 - 1,57 (m, 1H), 1,28 - 1,11 (m, 2H) I-279 AFF AAQ 871,1 11,09 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 6,92 (m, 3H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,61 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 3H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,04 - 1,91 (m, 5H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 10H), 1,42 - 1,31 (m, 4H), 1,08 - 0,93 (m, 2H) I-280 AFG AAQ 886,6 11,08 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 6,99 (m, 3H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz,
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,09 - 2,87 (m, 5H), 2,76 - 2,62 (m, 4H), 2,16 - 1,91 (m, 9H), 1,89 - 1,65 (m, 9H), 1,63 - 1,52 (m, 4H), 1,42 - 1,30 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H) I-282b ABN ADA 858,3 11,08 (s, 1H), 9,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 - 6,97 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 5,19 - 5,01 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,70 (m, 4H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 5H), 1,94 - 1,70 (m, 9H), 1,68 - 1,49 (m, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 2H) I-283 ABN AFI 858,3 11,08 (s, 1H), 9,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 - 7,00 (t, J = 5,2 Hz 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 5,18 - 5,06 (m, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,64 ( d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,00 -
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 2H), 2,64 (br s, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 4H), 1,93 - 1,69 (m, 9H), 1,64 - 1,46 (m, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 2H) I-284c ABN ADB 844,3 11,08 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 - 6,98 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,89 - 5,87 (m, 1H), 5,37 - 5,34 (m, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 4H), 2,09 - 1,96 (m, 4H), 1,92 - 1,72 (m, 9H), 1,63 - 1,46 (m, 3H), 1,12 - 0,98 (m, 2H) I-285 ABN ABZ 886,7 11,09 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29 - 6,97 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,43 - 5,34 (m, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55 - 3,50 (m, 3H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,07 - 2,83 (m, 8H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,21 - 1,15 (m, 8H)
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ I-286b ABN AGQ 886,4 11,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,06 - 2,92 (m, 7H), 2,91 - 2,85 (m, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 4H), 2,01 - 1,75 (m, 12H), 1,68 - 1,49 (m, 5H), 1,25 - 1,13 (m, 5H) I-287c ABN AGR 870,3 11,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,31 - 7,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,39 (s, 4H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 3H), 3,35 - 3,35 (m, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 6H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 3H), 2,02 - 1,78 (m, 11H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 2H) I-288d ABN AHZ 874,3 10,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,27 - 3,25 (m, 1H), 3,19 (m, 3H),
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,98 - 1,82 (m, 5H), 1,79 - 1,61 (m, 7H), 1,54 - 1,44 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 2H) I-289 ABN AGJ 886,6 11,09 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,45 - 5,33 (m, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 3,38 - 3,29 (m, 1H), 3,06 - 2,89 (m, 7H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 4H), 2,02 - 1,87 (m, 6H), 1,85 - 1,65 (m, 7H), 1,63 - 1,42 (m, 5H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 1,24 - 1,11 (m, 2H) I-290 ABN ABT 886,6 11,11 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,32 (m, 1H), 4,93 - 4,64 (m, 1H), 4,34 - 4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 5H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 7H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H),
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 2,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,76 (m, 11H), 1,76 - 1,64 (m, 3H), 1,61 - 1,54 (m, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H) I-291e ABN AHP 946,4 11,08 (s, 1H), 9,20 - 9,11 (m, 1H), 9,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 6,83 (m, 4H), 5,37 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,12 (m, 2H), 3,59 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,54 - 3,46 (m 3H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,05 - 2,85 (m, 7H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 4H), 2,04 - 1,91 (m, 7H), 1,89 - 1,76 (m, 5H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,27 - 1,12 (m, 2H) I-292 AGA AGJ 940,3 11,08 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,4, 7,6 Hz, 2H), 7,29 - 6,98 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,70 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 2,94 - 2,81 (m, 5H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 3H), 1,89 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 1,83
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ - 1,65 (m, 8H), 1,62 - 1,48 (m, 6H), 1,45 - 1,29 (m, 4H), 1,15 - 1,02 (m, 2H) I-293f ABR AHQ 886,6 11,08 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,00 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 3H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 3H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 2H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 1,29 - 1,12 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 2H) I-294g AGS AGJ 900,4 11,10 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,96 - 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,30 - 6,95 (m, 3H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 1H), 4,86 - 4,65 (m, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 5H), 3,09 - 2,83 (m, 5H), 2,65 - 2,51 (m, 2H), 2,19 - 1,95 (m, 5H), 1,94 - 1,65 (m,
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 11H), 1,63 - 1,47 (m, 4H), 1,43 - 1,28 (m, 2H), 1,25 - 1,10 (m, 2H) I-296 AIG AGJ 901,6 11,12 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,89 - 8,78 (m, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,30 - 6,99 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 - 5,05 (m, 1H), 4,85 - 4,71 (m, 1H), 4,36 - 4,34 (m, 1H), 4,27 - 4,26 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,06 - 2,83 (m, 5H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 1,96 (m, 7H), 1,96 - 1,65 (m, 11H), 1,64 - 1,47 (m, 6H), 1,43 - 1,28 (m, 2H), 1,25 - 1,11 (m, 2H) I-297 AIG ABB 873,6 11,12 (s, 1H), 9,43 - 9,38 (m, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,69 - 3,59 (m, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,03 - 2,84 (m, 4H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,16 - 1,96 (m, 7H), 1,95 - 1,70 (m, 8H), 1,58 (m, 1H), 1,24 - 1,09 (m, 2H) I-298 AGG AGJ 856,6 11,09 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,58 - 8,50 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (s,
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,05 (m, 4H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 3H), 3,74 - 3,63 (m, 4H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,95 - 2,80 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 6H), 1,62 - 1,28 (m, 11H) I-299 AHE AEH 870,5 11,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,56 - 9,42 (m, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 8,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,29 - 6,96 (m, 3H), 6,91 - 6,42 (m, 2H), 5,34 - 5,00 (m, 2H), 4,82 - 4,71 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 3,88 - 3,56 (m, 7H), 3,52 (s, 3H), 3,02 - 2,81 (m, 5H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,19 - 1,72 (m, 14H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,27 - 1,08 (m, 2H) I-300h ABN AET 921,3 11,10 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,77 - 8,60 (m, 4H), 8,33 - 8,21 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 - 6,83 (m, 4H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,0 Hz, 1H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 4,31 - 4,14 (m, 1H), 4,05- 3,89 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,95 - 2,91(m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,65 -
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 2,59 (m, 1H), 2,52 - 2,51 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 2,02 - 1,98 (m, 2H), 1,97 -1,93(m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,83 (m, 2H), 1,83 -1,78 (m, 3H), 1,77 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,29 - 1,07 (m, 2H) I-369 AKE AEH 787,4 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 3H), 6,90 - 6,38 (m, 2H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,81 - 4,71 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 3H), 3,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,08 - 1,91 (m, 5H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,21 - 1,06 (m, 2H) I-375 AJK AEH 801,4 11,09 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,41 (m, 5H), 5,31 - 5,00 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H),
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 2,08 - 1,99 (m, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 4H), 1,76 - 1,59 (m, 3H), 1,25 - 1,06 (m, 2H) I-398 AQW AQV 915,6 11,11 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,88 - 8,72 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,44 (m, 2H), 7,32 - 7,00 (m, 4H), 6,73 - 6,60 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,14 - 1,89 (m, 7H), 1,88 - 1,47 (m, 13H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H) I-399 AQW ATK 915,6 11,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,27 - 8,13 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,31 - 7,02 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 1,3, 5,3 Hz, 1H), 6,72 - 6,61 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 5,3, 12,8 Hz, 1H), 4,22 -4,13 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 3H), 2,92 -2,80 (m, 2H), 2,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,34 - 2,29 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 4H), 1,78 - 1,60 (m, 8H), 1,59 - 1,45 (m, 4H), 1,37 - 1,28 (m, 2H), 1,05 - 0,94 (m, 2H) I-402 AQW AZW 915,6 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 8,13 (d, J
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ = 5,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,32 - 7,02 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (m, 3H), 2,96- 2,82 (m, 2H), 2,63- 2,59 (m, 1H), 2,59- 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,31 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 5H), 2,06- 1,97 (m, 4H), 1,94 - 1,73 (m, 7H), 1,72 - 1,46 (m, 7H), 1,36 - 1,10 (m, 5H), 1,07 - 0,93 (m, 2H) I-403i AIT ABB 866,5 11,10 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,10 - 9,03 (m, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,13 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 - 6,59 (m, 1H), 5,10 - 4,97 (m, 1H), 4,45 - 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,66 (s, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,69 (m, 4H), 1,63 - 1,49 (m, 1H) I-405j AJY ABB 877,5 11,12 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz,
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 1H), 7,27 - 6,85 (m, 5H), 5,44 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81 -3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 4H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,04 - 0,87 (m, 2H) I-406 AJQ ABB 877,5 11,12 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 6,84 (m, 5H), 5,43 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,20 - 4,03 (m, 1H), 3,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,63 (m, 8H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,12 - 0,97 (m, 2H) I-446 AMV AEH 811,4 11,11 (s, 1H), 9,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 - 6,93 (m, 4H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,34 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,77 (d, J = 18,4
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 10H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 3H), 1,92 - 1,78 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 2H) I-479 AVD ATU 891,5 11,12 - 11,02 (m, 1H), 9,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,16 - 6,42 (m, 7H), 5,41 - 5,03 (m, 2H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,96 - 2,82 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 9H) I-494 AOD AOI 847,5 11,08 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,37 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,91 -6,83 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,06 -3,99 (m, 1H), 3,83 -3,79 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,20 -3,16 (m, 4H), 3,07 -2,99 (m, 5H), 2,96 -2,83 (m, 4H), 2,76 - 2,60 (m, 6H), 2,04 -1,96 (m, 3H),
I-#a Amina Ácido LCMS 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ interme- interme- (ES+) diária diário m/z (M+H)+ 1,86 -1,51 (m, 13H) I-502 AQR AHZ 858,3 11,20 - 10,98 (m, 1H), 9,62 - 9,36 (m, 1H), 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 - 7,87 (m, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 1H), 7,23 - 6,92 (m, 3H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 - 4,98 (m, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 3H), 2,97 - 2,79 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,23 - 2,17 (m, 5H), 2,07 - 1,99 (m, 5H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 6H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,07 - 0,96 (m, 2H) I-504 AQR AVV 872,6 11,11 (s, 1H), 9,55 - 9,33 (m, 1H), 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 6,94 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 3H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 5H), 2,10 - 1,98 (m, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 7H), 1,52 - 1,22 (m, 7H), 1,16 (s, 6H), 1,06 - 0,97 (m, 2H) a A reação para o Método 3 foi realizada em qualquer parte das 2-48 hrs em temperatura ambiente.
Um solvente misto de ACN:DMF tam- bém poderia ser usado para a reação.
Os produtos finais foram isola- dos sob técnicas de purificação padrão incluindo HPLC reversa, cro-
matografia em sílica-gel, e prep-TLC com condições de solvente apro- priadas. bUm solvente misto de ACN:DMF (4:1) foi utilizado para a rea- ção. cUm solvente misto de ACN:DMF (3:1) foi utilizado para a reação. d Um solvente misto de ACN:DMF (1:1) foi utilizado para a reação. eUm solvente misto de ACN:DMF (10:1) foi utilizado para a reação. fUm sol- vente misto de ACN:DMF (5:1) foi utilizado para a reação. gUm solven- te misto de ACN:DMF (2:1) foi utilizado para a reação. hO produto de Etapa 1 foi em seguida desprotegido com HCl/dioxano em DCM em rt durante 16 h. i 12 hr em rt, ACN/DMF 6:1. j 3 hr em rt, ACN/DMF 10:1. Exemplo 20. Síntese de 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[1-[4-[3-[1-(2,6-dioxo -3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]etil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]oxazol-4-carboxamida (I-301) Etapa 1 - N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3-(difluorometil)-1-[4-[1-[4-[3-[1- (2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]etil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila
[002875] A uma solução de 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4-
piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (218 mg, 500 umol, HCl, Intermediário TN) em ACN (6 mL) foram adicionados NaHCO3 (105 mg, 1,25 mmols), KI (4,16 mg, 25,0 umol) e 1-[4-[4-[[2- [2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]- 4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]etilmetanossulfonato (170 mg, 250 umol, Intermediário AAC), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 48 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (58 mg, 23% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,49 (m, 2H), 7,17 - 6,99 (m, 1H), 6,96 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 3H), 2,23 - 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 6H), 1,85 - 1,72 (m, 7H), 1,52 (s, 9H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,25 - 0,98 (m, 5H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,41 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,21 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4- [1-[4-[3-[1-(2,6-dioxo -3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]-1-piperidil]etil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida
[002876] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-[4-[1-[4-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]etil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (55 mg, 55,9 umol) em DCM (1,2 mL) foi adicionado TFA (924 mg, 8,10 mmols), e a mistura foi agitada a 10 °C durante 3 hrs. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purifi- cado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (6,33 mg, 11% de produção, FA) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 7,33 - 6,99 (m, 4H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,25 - 3,23 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 4H), 1,89 - 1,68 (m, 7H), 1,51 - 1,31 (m, 3H), 1,13 - 0,96 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 883,3 (M+H)+. Exemplo 21. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol -4-il]propóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo- hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-302)
O O N NH HN N
O O O NO2 TN
N N TEA, HOAc, NaBH(OAc)3, DMF/THF
F F AAS O O N N
HN N NO2 PtO2, H2
O O N N THF F F N O N HO N O O HN N N AAQ
HN N O NH2 HO
O N N HATU, DIPEA, DMF F F ABR O N O N N N O HN N O NH N O N N HN F
F HO Etapa 1 - 3-[4-[3-[[1-[[4-[3-(Difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil] óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[002877] A uma solução de 3-[3-metil-2-oxo-4-[3-(4- piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6- diona (271 mg, 622 umol, HCl, Intermediário TN) em DMF (1,00 mL) e THF (2,00 mL) fo- ram adicionados TEA (62,9 mg, 622 umol), a mistura foi agitada a 20 °C durante 15 mins. Em seguida, 4-[3-(difluorometil)-4-nitro-pirazol-1-il] ciclo-hexanocarbaldeído (170 mg, 622 umol, Intermediário AAS) e HOAc (74,7 mg, 1,24 mmols) foram adicionados à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, NaBH(OAc)3 (197 mg, 933 umol) foi adicionado à mistura, a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta por adição de H2O (0,5 mL), em seguida a mistura foi concen- trada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,2% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 11 min) para forne- cer o composto do título (290 mg, 70% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,31 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,4Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,59 (m, 4H), 2,27 - 2,14 (m, 4H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,73 (m, 8H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,11 - 0,99 (m, 2H). Etapa 2 - 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil]-4-piperidil] óxi]propil]-3-metil-2-oxobenzimidazol-1- il]piperidina-2,6-diona (Intermediário ABR)
[002878] A uma solução de 3-[4-[3-[[1-[[4-[3-(difluorometil)-4-nitro- pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (290 mg, 440 umol) em THF (10,0 mL) foi adicionado PtO2 (10,0 mg, 44,0 umol). A mistura foi agita- da a 15 °C durante 2 hrs sob H2 (15 psi). Na conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (260 mg, 93% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,65 (m, 2H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 5H), 1,88 - 1,78 (m,
6H), 1,77 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,04 - 0,90 (m, 2H). Etapa 3 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol -4-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002879] A uma solução de 3-[4-[3-[[1-[[4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (50,0 mg, 79,6 umol), áci- do 5-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (20,8 mg, 75,2 umol, Intermediário AAQ) em DMF (1,00 mL) foram adicionados PYBOP (62,1 mg, 119 umol), DIEA (51,4 mg, 398 umol) e DMAP (973 ug, 7,97 umol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (1 mL) e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por prep-HPLC (colu- na: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 13%-43%, 10 min) para fornecer o composto do título como cis-racêmico (30,7 mg, 41% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 1H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 3H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 5H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 4H), 1,78 - 1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 5H), 1,50 - 1,32 (m, 4H), 1,12 - 0,97 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 886,5 (M+H)+. Exemplo 22. Síntese de 5-[(5R)-5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil]-N- [3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol- 4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-303) Etapa 1 - N-[(3R)-1-[3-[[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-5,5-difluoro-3- piperidil]carbamato de terc-butila
[002880] A uma solução de ácido 5-[(5R)-5-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-1-piperidil]pirazolo[1,5-a] pirimidina- 3-carboxílico (50,0 mg, 125 umol, Intermediário ACE) e hexafluorofos- fato de [cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil- amônio (42,3 mg, 150 umol) em ACN (2 mL) foi adicionado 1-metilimidazol (36,1 mg, 440 umol), e a mistura foi agitada a 15 °C durante 0,1 hr. Após a qual, 3-[4- [3-[[1-[[4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil]-4- piperidil]óxi]propil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (78,9 mg, 125 umol, Intermediário ABN) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15 °C durante 40 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL). Em seguida, o resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição FA) para fornecer o composto do título (70,0 mg, 55% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 1007,3 (M+H)+. Etapa 2 - 5-[(5R)-5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil]-N-[3-(difluorometil)-1- [4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002881] A uma solução de N-[(3R)-1-[3-[[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3- [1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il]-5,5-difluoro-3-piperidil]carbamato de terc-butila (55,0 mg, 54,6 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (3,08 g, 27,0 mmols). A mistura foi agitada a 10 °C durante 0,5 hr. Na conclusão, a mistura foi concentra- da em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]) para fornecer o composto do título (21,1 mg, 42% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,31 - 6,99 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 3,65 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,14 - 2,83 (m, 6H), 2,73 - 2,62 (m, 4H), 2,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17 - 1,94 (m, 8H), 1,92 - 1,68 (m, 9H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 907,6 (M+H)+. Exemplo 23. Sínteses de 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3- metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]ciclo- hexil]amino]quinazolina-6-carbonitrila (I-304) e 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-
dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]ciclo-hexil]amino]quinazolina-6-carbonitrila (I-305)
[002882] A uma solução de 4-[(4-oxociclo-hexil)amino]quinazolina-6- carbonitrila (60,0 mg, 225 umol, Intermediário ADJ) e 3-[3-metil-2-oxo- 4-[3-(4-piperidilóxi)propil]benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (98,5 mg, 225 umol, HCl, Intermediário TN) em um solvente misto de DMF (1,00 mL) e THF (2,00 mL) foi adicionado TEA (22,8 mg, 225 umol), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Em seguida, HOAc (27,1 mg, 450 umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 20 °C du- rante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (57,3 mg, 270 umol) foi adicio- nado, em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adição água (0,5 mL), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resí- duo foi purificado por prep HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN];B%: 15%- 35%,10min) para fornecer 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]ciclo- hexil]amino]quinazolina-6-carbonitrila (4,24 mg, 3% de produção) co- mo um sólido branco e 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3 -piperidil)-3-metil-2-
oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]ciclo-hexil]amino]quinazolina- 6-carbonitrila (4,21 mg, 6,47 umol, 3% de produção) como um sólido amarelo. Caracterização de 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]-1- piperidil]ciclo- hexil]amino]quinazolina-6-carbonitrila: 1
[002883] H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11,08 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,59 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 3,51 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,15 - 2,83 (m, 8H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 5H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 4H), 1,74 - 1,59 (m, 3H), 1,59 - 1,47 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 651,4 (M+H)+. Ca- racterização de 4-[[4-[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3 -piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]-1-piperidil]ciclo-hexil]amino]quinazolina-6- carbonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11,08 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 1H), 3,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 - 2,83 (m, 8H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 3H), 2,06 - 1,54 (m, 13H). LC-EM (ESI+) m/z 651,4 (M+H)+. Exemplo 24. Sínteses de 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N- [3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-[(3S)-2,6 -dioxo-3-piperidil]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]oxazol-4-carboxamida (I-306) e 2-[2- (ciclopropilmetilamino)-4- piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1- [(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (I-307)
[002884] 2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1- [4-[[3-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (500 mg, 583 umol, Exemplo 2, I-30) foi separada por SFC.
O resíduo foi purificado por SFC (Preparação de amostra: Adici- onar CH3CN 200 ml em amostra Instrumento: Waters 80Q Fase móvel: 70% IPA+ACN (0,1% de DEA) em supercrítico CO2 Taxa de fluxo:70 g/min Tempo do ciclo:4 min, tempo total: 350min Volume de injeção simples: 3,0 ml Contrapressão: 100 bar para manter o CO2 em fluxo supercrítico) para fornecer pico 1 (72% de valor ee) e pico 2 (81% de valor ee). A fração foi recebida em uma solução de cloridrato a 2,5% em isopropanol e concentrada em vácuo.
O pico 1 foi repurificado por SFC (Preparação de amostra: Adicionar CH3CN e CH2CL2 40ml em amostra Instrumento: Waters 80Q Fase móvel:70% IPA (0,1% DEA) em supercrítico CO2 Taxa de fluxo: 70 g/min Tempo do ciclo:6 min, tempo total: 110min Volume de injeção simples: 2,5ml Contrapressão: 100 bar para manter o CO2 em fluxo supercrítico). O pico 2 foi também repurificado por SFC (Preparação de amostra: Adicionar CH3CN e CH2CL2 80ml em amostra Instrumento: Waters 80Q Fase móvel:70% IPA + CAN (0,1% DEA) em supercrítico CO2 Taxa de fluxo:70 g/min Tempo do ciclo: 4 min, tempo total: 80 min Volume de injeção simples: 4,0ml Contrapressão: 100 bar para manter o CO2 em fluxo supercríti- co). A fração foi recebida em uma solução de cloridrato a 2,5% em iso- propanol e concentrada em vácuo.
Após o que, o pico 1 foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min) para fornecer 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1- [(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]oxazol-4- carboxamida (122 mg, 23% de produção, FA) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,14 (m, 5H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 857,6 (M+H) +. O pico 2 foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min) para fornecer 2-[2-(ciclopropilmetilamino)-4-piridil]-N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[3-[3-[1-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]propil-metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]oxazol-4-carboxamida (99,2 mg, 18% de produção, FA) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 4H),
6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,03 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,90 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,66 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,11 - 0,97 (m, 3H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 857,6 (M+H)+. Exemplo 25. Sínteses de 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)- N-(3-(difluorometil)-1-((1S,4r)-4-(((1-((1-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)- 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)piperidin- 4-il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4- carboxamida (I-308) e 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)-N- (3-(difluorometil)-1-((1R,4r)-4-(((1-((1-((R)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)piperidin-4- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4- carboxamida (I-309)
[002885] O trans diastereômero 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin- 4-il)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-(((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)piperidin-4- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida (1,00 g, Exemplo I-75) foi separada por SFC (coluna: DAICEL CHI- RALPAK AD (250mm*30mm, 10um); fase móvel: [0,1%NH3•H2O IPA]) duas vezes e purificada por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225% de FA)-ACN]) para for- necer os dois compostos do título.
[002886] O primeiro pico, 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)-N- (3-(difluorometil)-1-((1S,4r)-4-(((1-((1-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)piperidin-4- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida (128 mg, 24% de produção, 100% de ee, sal de FA) foi obtido como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,33 - 6,92 (m, 6H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 3H), 2,71 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 4H), 1,97 - 1,84 (m, 3H), 1,74 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,11 - 0,95 (m, 3H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 854,5 (M+H)+.
[002887] O segundo pico, 2-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)-N- (3-(difluorometil)-1-((1R,4r)-4-(((1-((1-((R)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)piperidin-4- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida (185 mg, 36% de produção, 94,3% de ee, sal de FA) foi obtido como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,30 - 6,99 (m, 5H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,88 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,71 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,74 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,33 (m, 3H), 1,13 - 0,95 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,25 - 0,19 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 854,5 (M+H)+. Exemplo 26. Sínteses de N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1- ((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I- 310) e N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1-((R)-2,6- dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I- 311)
Legendas: separação por SFC
[002888] N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] propóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 223 umol, Composto I-257, sal de HCl) foi separada por SFC (Adicionar CH3CN e CH2Cl2, IPA+01% de DEA 150 mL em amostra; Instrumento: Waters 80Q SFC; Fase móvel: 65% ( IPA+20% de ACN (0,1% de DEA) ) em CO2 supercrítico; Taxa de fluxo: 70 g/min; Tempo do ciclo: 6,1 min, tempo total: 240 min; Volume de injeção simples: 4,0 ml; Contrapressão: 100 bar para manter o CO2 em fluxo supercrítico) para fornecer o pico 1, N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1-((S)- 2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol- 4-il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (99% de valor ee) e pico 2, N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1-((R)-2,6-dioxopiperidin- 3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4- il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (93% de valor ee). As frações foram adicionadas a uma solução de HCl a 2,5% em solução de MeCN e em seguida concentrada em vácuo respectivamente. O Pico 2 foi também purificado por SFC (preparação de amostra: Adicio- nar CH3CN e IPA+0,1% de DEA 60ml em amostra; Instrumento: Wa- ters 80Q SFC; Fase móvel: 65% (IPA+20% de ACN (0,1% de DEA)) em CO2 Supercrítico; Taxa de fluxo: 75 g/min; tempo de ciclo: 5,5 min, tempo total: 100 min; Volume de injeção simples: 3,0 mL; Contrapres- são:100 bar para manter o CO2 em fluxo supercrítico.") para fornecer N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1-((R)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propóxi)piperidin-1- il)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (99% de valor ee).
[002889] Pico 1 foi em seguida purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 25%-45%, 12 min) para fornecer N-(3-(difluorometil)- 1-((1r,4r)-4-((4-(3-(1-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (42,8 mg, 14% de produção, 99% de valor ee, sal de HCl) como um sólido off-white; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,88 - 8,78 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,26 - 6,84 (m, 5H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 4,24 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,73 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 3,61 - 3,60 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,34 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,06 - 2,84 (m, 7H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 2,16 - 1,74 (m, 15H), 1,25 - 1,12 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 858,6 (M+H) +.
[002890] Pico 2 foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 25%-45%, 12 min) para fornecer N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4- ((4-(3-(1-((R)-2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)propóxi)piperidin-1-il)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (23,6 mg, 8% de produção, 99% de valor ee, sal de HCl) como um sólido off-white; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,87 - 8,81 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,26 - 6,86 (m, 5H), 5,46 - 5,28 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,74 - 3,71 (m, 6H), 3,59 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,54 - 3,48 (m, 3H), 3,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,06 - 2,85 (m, 7H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,16 - 1,73 (m, 14H), 1,27 - 1,12 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 858,6 (M+H)+. Exemplo 27. Síntese de N-[1-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2- (ciclopropilmetil amino)-4- piridil]oxazol-4-carboxamida (I-312)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol- 4-il] carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[002891] A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[4-[[3- (difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2- piridil]carbamato de terc-butila (500 mg, 855 umol, Intermediário PW) e NH4OAc (1,32 g, 17,1 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH3CN (80,6 mg, 1,28 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1 % de condição FA) para fornecer o composto do título (120 mg, 23% de produção) como sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 586,4 (M+H) +. Etapa 2 - N-[1-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]-2- [2- (ciclopropilmetil amino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida
[002892] A uma mistura de N-[4-[4-[[1-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il] carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (110 mg, 187 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (3,08 g, 27,0 mmols, 2 mL). A mistura de re- ação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel:
[água (0,225% FA)- ACN]; B%: 2%-32%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (41,1 mg, 40% de produção, 98% de pureza) como sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,04 (m, 3H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,08 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,21 - 1,09 (m, 2H), 1,09 - 1,01 (m, 1H), 0,48 - 0,42 (m, 2H), 0,24 - 0,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 486,3 (M+H)+. Exemplo 28. Síntese de N-[1-[4-(aminometil)ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo [1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-313)
[002893] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,20 g, 422 umol, Intermediário ABC) em MeOH (100 mL) foi adicio- nado NH4OAc (6,51 g, 84,5 mmols) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (39,8 mg, 634 umol) foi adicionado à mis- tura e a mistura foi agitada a 20 °C durante 13 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL) e filtrada para fornecer the filtrate. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o resí- duo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 8%-38%) para fornecer o composto do título (18,6 mg, 9% de pro- dução) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,37 (m, 2H), 7,27 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,75 -
3,69 (m, 4H), 2,69 - 2,51 (m, 4H), 2,06 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,20 - 1,06 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 475,2 (M+H)+. Exemplo 29. Síntese de 4-[2-[4-(Aminometil)ciclo-hexil]etinil]-1- [[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin- 2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (I-314)
[002894] A uma solução de 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4-formil ciclo-hexil)etinil]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (50,0 mg, 100 umol, Intermediário AFM) em metanol (2 mL) foi adicionado NH4OAc (1,56 g, 20,1 mmols). Após a mistura de reação seragitada a 20 °C durante 3 hr, NaBH3CN (9,51 mg, 151 umol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,2 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 15%-35%, 10 min) para fornecer o com- posto do título (10,5 mg, 18% de produção, sal de FA) como sólido off- white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,68 (m, 3H), 7,33 - 6,42 (m, 2H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,66 -2,62 (m, 1H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 3H), 1,10 - 0,97 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+. Exemplo 30. Síntese de N-[1-[4-[[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-
amino]metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil) pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-315) Etapa 1 - N-[3-[3-[[4-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carbonil)amino]pirazol-1-il]ciclo- hexil]metilamino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[002895] A uma mistura de N-[3-(3-aminopropóxi)propil]carbamato de terc-butila (294 mg, 1,27 mmols, Intermediário AIH) em THF (10 mL) foi adicionado KOAc (186 mg, 1,90 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pirazol-4-il]- 5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (300 mg, 633 umol, Intermediário ABC) e NaBH(OAc)3 (161 mg, 760 umol) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 11,5 horas. Na conclusão, a reação foi extinta por água (5 mL) e CH3CN (10 mL), a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa HPLC (0,1% de con- dição FA) para fornecer o composto do título (340 mg, 77% de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,51 (s, 1H), 8,48 - 8,31 (m, 4H), 6,91 - 6,59 (m, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 1H), 4,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 4H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 - 1,17 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 690,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-[3-[[4-[3-(difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carbonil)amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[002896] A uma mistura de N-[3-[3-[[4-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]ciclo- hexil]metilamino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (73,0 mg, 105,8 umol) em MeOH (2 mL) foi adicionado KOAc (31,2 mg, 317 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. HCHO (31,7 mg, 1,06 mmols) e NaBH3CN (7,98 mg, 127 umol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclu- são, a reação foi extinta por água (5 mL) e CH3CN (10 mL), a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purifi- cado por fase reversa (0,1% de condição FA) para fornecer o compos- to do título (70,0 mg, 93% de produção) como um sólido branco. LC- EM (ESI+) m/z 704,2 (M+H)+. Etapa 3 - N-[1-[4-[[3-(3-aminopropóxi)propil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]-3-(difluorometil) pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida
[002897] A uma mistura de N-[3-[3-[[4-[3-(difluorometil)-4-[(5- morfolinopirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (700 mg, 99,4 umol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (34,0 mg, 298 umol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora.
Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo.
O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 4%- 34%) para fornecer o composto do título (12,8 mg, 21% de produção) como uma goma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,24 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,69 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 - 2,28 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 4H), 1,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,09 - 0,95 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,60 - 8,51 (m, 2H), 8,35 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,03 - 6,72 (m, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,93 - 3,79 (m, 8H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 3,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 6H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 604,2 (M+H)+. Exemplo 31. Síntese de 4-[2-[4-[[3-(3-Aminopropóxi)propil-metil- amino]metil]ciclo-hexil]etinil]-1-[[(2S, 3S, 4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (I-316)
O OMe
O H2N HN
O F N
O AFM BocHN O NH2 HOAc, NaBH(OAc)3, THF/DMF
AIH O OMe
O H2N HN O F (CH2O)n, KOAc N NaBH(OAc)3, MeOH
H BocHN O N O OMe
O H2N HN
O F TFA
N DCM BocHN O N O OMe
O H2N HN
O F
N H2N O N Etapa 1 - N-[3-[3-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxo-pirrolidin-2-il] metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolil]etinil]ciclo- hexil]metilamino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[002898] A uma mistura de N-[3-(3-aminopropóxi)propil]carbamato de terc-butila (37,5 mg, 161 umol, Intermediário AIH) e 1-[[(2S,3S,4S)-3- etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-4-[2-(4-formil ciclo hexil)etinil]- 7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (40 mg, 80,7 umol, Intermediário AFM) em um solvente misto de THF (2,0 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionados HOAc (4,85 mg, 80,7 umol) a 0°C. A mistura foi agitada a
0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (34,2 mg, 161 umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas. Na conclusão, a mistura foi extinta com H2O (5 mL) e em seguida extraída com DCM (4 X 10 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (67,0 mg, 96% de produção) como um sólido ama- relo. LC-EM (ESI+) m/z 712,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-[3-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxo-pirrolidin-2-il] metóxi]-7-metóxi-4-isoquinolil]etinil]ciclo-hexil]metil- metil-amino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila
[002899] A uma mistura de N-[3-[3-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)- 3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirro lidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4- isoquinolil]etinil]ciclo-hexil]metilamino]propóxi]propil]carbamato de terc- butila (67,0 mg, 94,1 umol) e HCHO (28,3 mg, 941 umol) em MeOH (5 mL) foi adicionado KOAc (27,7 mg, 282 umol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH3CN (11,8 mg, 188 umol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL) a 25 °C, e em seguida extraída com DCM (2 X 20 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (40,0 mg, 59% de produção) como sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 726,5 (M+H)+. Etapa 3 - 4-[2-[4-[[3-(3-Aminopropóxi)propil-metil-amino]metil]ciclo- hexil]etinil]-1-[[(2S, 3S, 4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7- metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
[002900] A uma mistura de N-[3-[3-[[4-[2-[6-carbamoil-1-[[(2S,3S,4S)- 3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirro lidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4- isoquinolil]etinil]ciclo-hexil]metil-metil-amino]propóxi]propil]carbamato de terc-butila (40,0 mg, 55,1 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA
(3,08 g, 2 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 11%-41%, 10 min) para fornecer o composto do título (13,6 mg, 33% de produção, sal de TFA) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 4,99 - 4,83 (m, 1H), 4,56 - 4,51 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 5H), 1,82 - 1,75 (m, 4H), 1,61 - 1,52 (m, 4H), 1,25 - 1,23 (m, 1H), 1,19 - 1,18(m, 1H), 1,17 - 1,06 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 626,3 (M+H)+. Exemplo 32. Quantificação de degradação de Ikaros e Aiolos.
[002901] A degradação de Ikaros (produto da proteína do gene IKZF1) e Aiolos (produto da proteína do gene IKZF3) foi determinada por immunoblotting quantitativo como segue. Células OCI-LY10, 2x106 células/cavidades, foram tratadas com concentrações listadas de com- postos de degradação ou controle IRAK4 em placas de 6 cavidades durante 6 h. As células foram coletadas, lavadas com PBS frio, lisadas em tampão de RIPA (Boston BioProducts BP-115D) com coquetel de inibidor de protease / fosfatase (Roche 05892791001 / Roche 04906837001) e centrifugadas a 13000 RPM durante 20 min para precipitar o material insolúvel. A fração sobrenadante foi diluída em tampão de carregamento SDS-PAGE (Beyotime Bio P0015) e 20 μL de cada amostra foram resolvidos em 4 a 12% de géis Bis-Tris SDS- PAGE (Novex, WG1402BOX). As amostras resolvidas foram transferi- das para membranas de nitrocelulose pelo método de eletrotransfe- rência úmida a 250 mV durante1,5 h. A membrana foi bloqueada com tampão de bloqueio LICOR (LI-COR, 927-50000) durante 1 hora, lava-
da três vezes com TBST (CST # 9997S) durante 5 minutos cada e in- cubada com anticorpo primário preparado em tampão de bloco com Tween 0,1% -20 (Solarbio, P8220) a 4 ºC durante a noite.
O anticorpo Ikaros foi o D6N9Y monoclonal de coelho (CST # 14859), na diluição de 1:1000. O anticorpo Aiolos foi o D1C1E monoclonal de coelho (CST # 15103), na diluição de 1:1000. O sinal foi normalizado para 8H10D10 monoclonal anti-beta-Actina de camundongo (CST # 3700) usado na diluição de 1:10.000. Após incubação em anticorpos primários, as membranas foram lavadas três vezes com TBST, 5 minutos cada, in- cubadas com anticorpos secundários marcados com fluorescência an- ti-IgG de coelho (Licor, 926-32211) na diluição 1:5000; anti-IgG de ca- mundongo (LI-COR, 926-68070) uma diluição 1:5000, durante 1 hora em rt.
Após incubação em secundário, as membranas foram lavadas três vezes com TBST, 5 minutos cada e lidas no gerador de imagens LICOR Odyssey.
Os dados são relatados como sinal para Ikaros ou Aiolos em relação ao sinal para actina, e normalizados para controle tratado com DMSO.
Exemplo 33. Síntese de N-[1-[4-(3-aminoprop-1-inil)fenil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-2-[2-(ciclopropil metilamino)-4- piridil]oxazol-4-carboxamida (I-391)
Etapa 1 - N-[4-[4-[[1-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-inil]fenil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-
(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[002902] Uma mistura de N-[4-[4-[[1-(4-bromofenil)-3- (difluorometil)pirazol-4-il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N- (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 158 umol, Interme- diário AKI), N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila (49,3 mg, 318 umol, CAS# 92136-39-5), Pd(PPh3)2Cl2 (11,2 mg, 15,9 umol), CuI (3,03 mg, 15,9 umol), DIPEA (103 mg, 794 umol, 138 uL) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em DMSO (4,00 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura de rea- ção foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (0,1% de condição FA) para for- necer o composto do título (90,0 mg, 80% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,16 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 3H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,12 - 6,76 (m, 1H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,33 - 1,18 (m, 2H), 0,50 - 0,38 (m, 2H), 0,35 - 0,21 (m, 2H). Etapa 2 - N-[1-[4-(3-aminoprop-1-inil)fenil]-3-(difluorometil)pirazol-4-il]- 2-[2-(ciclopropil metilamino)-4-piridil]oxazol-4-carboxamida
[002903] A uma solução de N-[4-[4-[[1-[4-[3-(terc- butoxicarbonilamino)prop-1-inil]fenil] -3-(difluorometil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]-N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc- butila (80,0 mg, 113 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmols, 1,00 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para forne- cer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Wa- ters Xbridge 150*25mm* 5um; fase móvel: [água (0,05% amônio- hidróxido v/v)-ACN]; B%: 40%-70%, 0 min]; B%: 40%-70%,10 min) pa- ra fornecer o composto do título (26,8 mg, 46% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 - 9,62 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 - 7,14 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 1,3, 5,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,15 - 1,62 (m, 2H), 1,14 - 0,99 (m, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 504,3 (M+H)+. Exemplo 34. Síntese de ácido 2-[[[4-[4-[[2-[2- (Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4-carbonil]amino]-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil-amino]metil]-5-[3- [1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoico (I-396)
Etapa 1 - 2-[[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-
piridil]oxazol -4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metilamino]metil]-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila
[002904] Uma mistura de 2-(aminometil)-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo -benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoato de terc- butila (100 mg, 198 umol, Intermediário AMP), N- (ciclopropilmetil)-N- [4-[4-[[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil)pirazol-4- il]carbamoil]oxazol-2-il]-2-piridil]carbamato de terc-butila (65,0 mg, 111 umol, Intermediário PW) e HOAc (35,8 mg, 596 umol) em THF (3 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (51,0 mg, 240 umol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 - 25 °C durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi extin- ta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para fornecer o composto do título (90,0 mg, 42% de produção) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,29 - 7,00 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 2,98 - 2,83 (m, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 5H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,50 - 1,48 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 - 1,12 (m, 2H), 1,11 - 0,98 (m, 2H), 0,42 - 0,41 (m, 2H), 0,24 - 0,23 (m, 2H). Etapa 2 - 2-[[[4-[4-[[2-[2-[terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4- piridil]oxazol -4-carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo- hexil]metil-metil-amino]metil]-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila
[002905] Uma mistura de 2-[[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4-
carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metilamino]metil]- 5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoato de terc-butila (90,0 mg, 84,0 umol), paraformalde- ído (8,00 mg, 88,0 umol, CAS# 30525-89-4) e KOAc (2,05 mg, 254 umol) em THF (1,5 mL) e DMF (0,5 mL) foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH3CN (8,00 mg, 127 umol) foi adicionado a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a rea- ção foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para for- necer o composto do título (65,0 mg, 71% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 1085,2 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 2-[[[4-[4-[[2-[2-(Ciclopropilmetilamino)-4-piridil]oxazol-4- carbonil]amino]-3 -(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]metil]-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi]pentanoico
[002906] A uma solução de 2-[[[4-[4-[[2-[2-[terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino]-4-piridil] oxazol-4- carbonil]amino]-3-(difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]metil]-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila (60,0 mg, 55,2 umol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 mm* 5um; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B%: 22%- 52%, 10 min) para fornecer o composto do título (28,6 mg, 54% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (m, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 6,83 (m, 8H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 4H), 2,99 - 2,83 (m, 4H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,07 -
1,88 (m, 5H), 1,87 - 1,72 (m, 5H), 1,65 - 1,43 (m, 6H), 1,12 - 0,98 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 929,6 (M+H)+. Exemplo 35. Síntese de 5-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4R)-4-(((4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)fenetil)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-336)
[002907] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[2-[4-[2-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1, 3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]etil]fenil]etilamino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (30,0 mg, 33,7 umol, I-346) em DMF (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionado (CH2O)n (3,24 mg, 101 umol) e KOAc (16,5 mg, 168 umol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hr, em seguida NaBH3CN (2,12 mg, 33,7 umol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 15 °C durante 2,5 hrs. Na conclusão, a mistura foi adiciona- do 0,5 mL de água e concentrada para remover a maior parte dos sol- ventes em vácuo. O resíduo foi purificado por pre-HPLC (coluna: Phe- nomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-
ACN];B%: 22%-52%,10min) para fornecer o composto do título (20,5 mg, 64% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,22 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,77 (m, 8H), 6,56 - 6,44 (m, 1H), 5,32 - 4,95 (m, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 4H), 3,59 - 3,42 (m, 4H), 2,90 - 2,82 (m, 3H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 5H), 2,04 - 2,00 (m, 6H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,70 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 904,2 (M+1)+. Exemplo 36. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[4-[2-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il] amino]etil]fenil]metil- metil-amino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-341)
[002908] Uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[4-[2-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il] ami- no]etil]fenil]metilamino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (60,0 mg, 68,5 umol, I-351), e paraformaldeído (6,20 mg, 205 umol, CAS# 30525-89-4), KOAc (20,0 mg, 203 umol) em THF (1,2 mL) e DMF (0,4 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (6,46 mg, 102 umol) foi adicionado à mistura de reação at 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%-73%, 10 min) para fornecer o composto do título (38,2 mg, 60% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,31 - 4,98 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 3H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,14 - 2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,06 - 1,91 (m, 7H), 1,79 - 1,57 (m, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 890,4 (M+H)+. Exemplo 37. Síntese de 4-[2-[1-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]etil]- 4-piperidil]etinil]-1- [[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo-pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida (I-357)
[002909] A uma solução de metanossulfonato de 2-[2-[[2-(2,6-dioxo-
3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]etóxi]etila (75,4 mg, 171 umol, Intermediário AKW), 1-[[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo- pirrolidin-2-il]metóxi]-7-metóxi-4-[2-(4-piperidil)etinil]isoquinolina-6- carboxamida (50,0 mg, 85,8 umol, sal de TFA, Intermediário AHH) em DMF (2,00 mL) foram adicionados DIPEA (55,4 mg, 429 umol) e KI (1,42 mg, 8,58 umol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 hrs.
Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 12%- 42%, 10 min) para fornecer o composto do título (16,4 mg, 22% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 - 6,58 (m, 1H), 5,10 - 5,02(m, 1H), 5,00 - 4,82 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,45 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC-EM (ESI+) m/z 812,5 (M+H)+. Exemplo 38. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol- 4- il]fenil]propoximetil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002910] A uma solução de 3-[4-[3-[3-[[4-[4-amino-3- (difluorometil)pirazol-1-il]ciclo-hexil]metóxi]propil]fenil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (40,0 mg, 60,8 umol, sal de HCl, Intermediário AIX) e TEA (18,4 mg, 182 umol) em THF (1 mL) foram adicionados NaH (9,74 mg, 243 umol, 60% de dispersão em óleo mi- neral) a 0 °C.
A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr, em seguida 5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil cloride (24,3 mg, 91,3 umol, Intermediário AIU) foi adicionado.
A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 hrs.
Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo.
O resíduo foi purifi- cado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,05%HCl)-ACN]) para fornecer o composto do títu- lo (1,78 mg, 3% de produção, sal de HCl) como sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ11,13 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,23 - 6,95 (m, 3H), 6,90 - 6,85 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 4,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 8H), 3,08 (s, 2H), 2,89 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 3H), 2,68 - 2,64 (m, 1H), 2,08 - 1,90 (m, 7H), 1,81 - 1,65 (m, 3H), 1,34 - 1,19 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 851,4 (M+H)+.
Exemplo 39. Síntese de ácido 2-[[[4-[3-(Difluorometil)-4-[[5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil- amino]metil]-5-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoico (I-495) Etapa 1 - 2-[[[4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil-amino]metil]-5-[3-[1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoato de terc-butila
[002911] Uma mistura de 2-[[[4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metilamino]metil]-5-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]propóxi]pentanoato de terc-butila (50,0 mg, 51,4 umol, sintetizado por meio de Etapa 1 de Mé- todo 2 usando I-470), KOAc (15,0 mg, 152 umol) e paraformaldeído (5,00 mg, 154 umol) em THF (1,2 mL) e DMF (0,4 mL) foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH3CN (5,00 mg, 79,5 umol) foi adicionado a 25 °C e agitada durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinta com água (0,2 mL). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa rápida (condição FA) para forne- cer o composto do título (35,0 mg, 69% de produção) como sólido amarelo claro. LC-EM (ESI+) m/z 986,5 (M+H)+. Etapa 2 - ácido 2-[[[4-[3-(Difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo [1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil-amino]metil]-5-[3-[1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoico
[002912] A uma solução de 2-[[[4-[3-(difluorometil)-4-[[5-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1] heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metil-metil-amino]metil]-5-[3-[1- (2,6-dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4- il]propóxi]pentanoato de terc-butila (35,0 mg, 35,4 umol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 21%-51%, 10min) para fornecer o composto do título (10,8 mg, 33% de produção) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,41 (m, 5H), 5,42 - 5,02 (m, 2H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,99 - 2,83 (m, 4H), 2,64 - 2,62 (m, 1H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 - 2,15 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 6H), 1,89 - 1,68 (m, 7H), 1,62 - 1,46 (m, 6H), 1,02 - 1,00 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 930,6 (M+H)+. Exemplo 40. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[2-[[[1-[[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-4-piperidil]-metil-
amino]metil]-1,3-dioxan-5-il]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-507)
[002913] A uma solução de 3-[3-metil-4-[[4-(metilamino)-1- piperidil]metil]-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (18,5 mg, 43,9 umol, HCl, Intermediário WX) e metanossulfonato de [5-[3- (difluorometil)-4 -[[5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]pirazol-1-il]-1,3-dioxan-2- il]metila (25,0 mg, 43,9 umol, Intermediário APO) em DMF (2 mL) foi adicionado DBU (13,4 mg, 87,7 umol, 13,2 uL). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) e concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;fase móvel: [água (NH4HCO3)-ACN] a 10mM) (3 vezes) para fornecer o composto do título (1,02 mg, 2% de produção) como um sólido off-white. LC-EM (ESI+) m/z 859,4 (M+1)+. Exemplo 41. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[5-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il] pent-4-
inoximetil]fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-498)
[002914] A uma mistura de ácido 5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (23,1 mg, 88,8 umol, Intermediário AEH) em ACN (10 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de [cloro (dimetilamino) metileno]-dimetil-amônio (32,4 mg, 115 umol) e 1-metilimidazol (25,5 mg, 311 umol). Em segui- da, 3-[4-[5-[[4-[4-amino-3-(difluorometil)pirazol-1-il]fenil]metóxi]pent-1- inil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (50,0 mg, 88,8 umol, Intermediário ARG) foi adicionada. A mistura de reação foi agita- da a 25 °C durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o resíduo. O resíduo foi as purifi- cada por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 44%-74%) para fornecer o composto do título (24,3 mg, 34% de produção) como um sólido branco. LC-EM (ESI+) m/z 805,4 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,91 - 6,45 (m, 1H), 5,38 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,06 (m, 1H), 4,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Exemplo 42. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[2-[[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]metil]-2,7- diazaespiro[3,5]nonan-7-il]metil]fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-464)
[002915] A uma mistura de 3-[4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-ilmetil)- 3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il] piperidina-2,6-diona (45,8 mg, 89,7 umol, TFA, Intermediário AGI) em THF (10 mL) foi adicionado TEA (27,2 mg, 269 umol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. N- [3-(difluorometil)-1-(4-formilfenil)pirazol -4-il] -5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (43,0 mg, 89,7 umol, Intermediário AMT) e tetraetoxititânio (61,4 mg,
269 umol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 80 °C du- rante 11,5 horas.
Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para 25 °C, e NaBH3CN (16,9 mg, 269 umol) foi adicionado e agitado a 25 °C durante 2 horas.
Na conclusão, a reação foi extinta com água (2 mL) e filtrada.
O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o resíduo.
O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 4%- 34%) para fornecer o composto do título (8,28 mg, 9% de produção) as a white slid.
LC-EM (ESI+) m/z 861,5 (M+H) +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 - 6,45 (m, 5H), 5,36 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,07 (m, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 3H), 3,67 - 3,62 (m, 5H), 2,93 (s, 4H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 4H), 1,67 (s, 4H). Exemplo 43. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[metil-[3-[3-[[2-(1- metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo -isoindolin-4- il]amino]propóxi]propilsulfonil]carbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]- 5-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-490)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il] amino]propóxi]propilsulfonilcarbamoil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002916] A uma mistura de ácido 4-[3-(difluorometil)-4-[[5-(2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3- carbonil]amino]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (44,3 mg, 88,4 umol, Intermediário ALS) em CH3CN (10 mL) foi adicionado CDI (43,0 mg, 265 umol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. Em seguida, uma solução de 3-[3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-
isoindolin-4-il]amino]propóxi]propano-1-sulfonamida (40 mg, 88,4 umol, Intermediário AON) em CH3CN (2 mL) e DBU (26,9 mg, 176 umol) fo- ram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 25 °C du- rante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) a 25 °C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por fase reversa (condição FAs) para fornecer o composto do título (15 mg, 18% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI+) m/z 936,2 (M+H)+. Etapa 2 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[metil-[3-[3-[[2-(1-metil-2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propilsulfonil]carbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002917] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[3-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- il]amino]propóxi]propilsulfonilcarbamoil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-(2-oxa- 5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (15,0 mg, 16,0 umol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado Na2CO3 (3,40 mg, 32,0 umol) a 25 °C. Em seguida, MeI (22,7 mg, 160 umol) foi adi- cionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL) a 25 °C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 46%-76%, 10 min) para fornecer o composto do título (3,0 mg, 19% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,25 - 6,93 (m, 3H), 6,88 - 6,42 (m, 2H), 5,29 - 5,04 (m, 2H), 4,76 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 3H), 3,51 - 3,45 (m,
5H), 3,24 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,98 - 2,95 (m, 1H), 2,94 - 2,91 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 4H), 1,99 - 1,91 (m, 5H), 1,88 - 1,78 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 964,5 (M+H)+. Exemplo 44. Síntese de 5-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4R)-4-(((5- (1-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pent-4-in-1- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (I-550)
O O N HN N N O N
H N O N NH (CH2O)n, AcOH, NaBH(AcO)3
N N DMF/THF F N F O O O N HN N N O N O N N NH N N F N F O
[002918] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[5-[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]pent-4-inilamino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,18 g, 216 umol, I-518) em DMF (2 mL) e THF (8 mL) foram adicionados HOAc (13,0 mg, 216 umol) e HCHO (130 mg, 4,31 mmols, 119 uL) sob N2. A mistura foi agi- tada a 0 °C durante 0,5 hr, em seguida NaBH(OAc)3 (1,14 g, 5,39 mmols) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por adi- ção de H2O (0,2 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%:
36%-66%, 10 min) para fornecer o composto do título (81,9mg, 46% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 - 8,19 (m, 2H), 7,27 - 6,40 (m, 5H), 5,38 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 4,94 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,86 - 3,38 (m, 8H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 - 1,46 (m, 19H), 1,17 - 0,91 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 824,5 (M+H)+. Exemplo 45. Síntese de 5-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 5-il)-N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4R)-4-(((5- (1-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pent-4-in-1- il)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (I-546)
[002919] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[5-[1-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-5-il]pent-4-inilamino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (130 mg, 160 umol, I-512), formaldeído (24,1 mg, 802 umol) em uma mistura de solvente de THF (9,0 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado TEA (16,2 mg, 160 umol). A mistura foi agi- tada a 20 °C durante 0,5 hr. Em seguida, HOAc (19,2 mg, 321 umol) foi adicionado na mistura acima. A mistura foi agitada a 40 °C durante 0,5 hr. Em seguida, NaBH(OAc)3 (170 mg, 802 umol) foi adicionado e a reação resultante foi agitada a 25 °C durante 12 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,1 mL) e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%:34%-64%, 10 min) para fornecer o composto do título (22,0 mg, 16% de produção) como sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,11 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,27 - 6,93 (m, 2H), 6,91 - 6,40 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,07 (m, 1H), 4,78 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,44 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 4H), 2,21 - 2,11 (m, 5H), 2,08 - 1,91 (m, 7H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 824,4 (M+H)+. Exemplo 46. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[2-[[4-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il] amino]propóxi]-1- piperidil]metil]-1,3-dioxan-5-il]pirazol-4-il]-5-morfolino- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-451)
[002920] A uma mistura de [5-[3-(difluorometil)-4-[(5-
morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]pirazol-1-il]-1,3- dioxan-2-il]metilmetanossulfonato (35,0 mg, 62,7 umol, Intermediário AUC) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[3-(4- piperidilóxi)propilamino]isoindolina-1,3-diona (31,2 mg, 75,3 umol, In- termediário AFJ) em DMF (5 mL) foi adicionado DBU (19,1 mg, 125 umol, 18,9 uL) a 25 °C.
A mistura foi agitada a 100 °C durante 20 ho- ras.
Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (0,5 mL) a 25 °C, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo.
O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 27%-57%, 10 min) para fornecer o composto do título (0,75 mg, 1,4% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ 9,46 (s, 1H), 8,46 - 8,41 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,99 - 6,71 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,77 (s, 8H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 3,03 - 2,88 (m, 2H), 2,79 - 2,49 (m, 6H), 1,90 - 1,86 (m, 4H), 1,79 - 1,75 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H); LC-EM (ESI+) m/z 876,3 (M+H)+. Exemplo 47. Síntese de N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((((6-(3-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3 -dioxoisoindolin-4- il)amino)propóxi)piridin-3-il)metil)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-477)
Etapa 1 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((((6-(3-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)propóxi)piridin-3- il)metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5-morfolinopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
[002921] A uma solução de 4-[3-[[5-(aminometil)-2- piridil]óxi]propilamino]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil) isoindolina-1,3-diona (50,0 mg, 77,9 umol, Intermediário AUG) em DMF (1 mL) e THF (4 mL) foi adicionado KOAc (11,4 mg, 116 umol). N-[3-(difluorometil)-1-(4- formilciclo-hexil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (36,9 mg, 77,9 umol, Intermediário ABC) foi adicionada a -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C durante 0,5 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (49,5 mg, 233 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi extinta com água (0,1 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep- HPLC (Neu: coluna: Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 um; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B%: 30% - 60%, 10 min) para for- necer o composto do título (40,0 mg, 56% de produção) como um sóli- do amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 2H), 7,24 - 6,69 (m, 7H), 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 7H), 3,71 (s, 8H), 2,07 - 1,97 (m, 5H), 1,95 - 1,84 (m, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 3H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 2H); LC- EM (ESI+) m/z 894,9 (M+H)+. Etapa 2 - N-(3-(difluorometil)-1-((1r,4r)-4-((((6-(3-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3 -dioxoisoindolin-4-il)amino)propóxi)piridin-3- il)metil)(metil)amino)metil)ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)-5- morfolinopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[002922] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[6-[3-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino]propóxi]-3- piridil]metilamino]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (30,0 mg, 33,5 umol) em DMF (0,5 mL) e THF (2 mL) foi adicionado AcOH (402 ug, 6,70 umol). Paraformaldeído (10,0 mg, 335 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C du- rante 0,2 hora. Em seguida, NaBH(OAc)3 (85,2 mg, 402 umol) foi adi- cionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (Neu: coluna: Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 um; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 55% - 75%, 10 min) para fornecer o composto do título (7,00 mg, 23% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,13 - 6,82 (m, 6H), 5,07 (m, 1H), 4,36 - 4,33
(m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 8H), 3,48 - 3,38 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,57 - 2,55 (m, 2H), 2,13 - 2,11 (m, 5H), 2,04 - 2,01 (m, 5H), 1,93 - 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H), 1,01 - 0,92 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 908,9 (M+H)+. Exemplo 48. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3S)-2,6- dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-560) e N-[3- (difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3R)-2,6- dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-561) Legenda: separação
[002923] O composto N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6-dioxo-3- piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (1,00 g, 1,15 mmols, I-417) foi realizado em uma unidade de cromato- grafia superfluida usando preparação de amostra (Add ACN+DCM+THF 80 mL em instrument de amostra: Waters 80 SFC Fase móvel: 80% IPA+ACN (0,1%NH3•H2O) em taxa de fluxo de CO2 Supercrítico: 80 g/min tempo de ciclo: 3,25 min, tempo total: 422 min volume de injeção simples: 0,8 mL Contrapressão: 100 bar para man- ter o CO2 em fluxo supercrítico). Isto forneceu dois enantiômeros: N-[3-
(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (612 mg, 57% de produção, 98% de ee, sal de FA, tempo de retenção de 4,96 min) como sólido branco e N-[3- (difluoro- metil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5- [(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (552 mg, 51% de produção, 95% de ee, sal de FA, tempo de retenção de 6,44 min) como sólido branco.
A configuração absoluta dos estereoisômeros foi randomicamente atribuída.
Caracte- rização de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]- 3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1-piperidil]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 6,95 (m, 4H), 6,89 - 6,41 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,04 (m, 1H), 4,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,15 - 1,85 (m, 13H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,44 (m, 3H), 1,09 - 0,95 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 866,5 (M+H)+. Caracterização de N- [3- (difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-[(3R)-2,6-dioxo-3-piperidil]-3-metil-2- oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1-piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4- il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 4H), 6,88 - 6,42 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,01 (m, 1H), 4,76 (d, J =
16,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,16 - 1,85 (m, 13H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 3H), 1,05 - 1,02 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 866,5 (M+H)+. Exemplo 49. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[[[2-(2,6-dioxo- 3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il]amino] metil]-1- piperidil]metil]fenil]pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-439)
[002924] A uma mistura de N-[1-[4-(clorometil)fenil]-3- (difluorometil)pirazol-4-il]-5-[(1R)-2-oxa-5 -azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 400 umol, Interme- diário AUO) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-(4- piperidilmetilamino)isoindolina-1,3-diona (162 mg, 400 umol, sal de HCl, Intermediário AJI) em THF (5 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado K2CO3 (165 mg, 1,20 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN];B%: 19%-49%,10min) para fornecer o composto do título (35,1 mg, 9% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 - 7,00 (m, 3H), 6,93 - 6,43 (m, 2H), 5,32 - 5,01 (m, 2H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,86 (m, 4H), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,33 - 1,18 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 834,4 (M+H)+. Exemplo 50. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[[4-[3- (difluorometil)-4-[(5-morfolinopirazolo[1,5-a] pirimidina-3- carbonil)amino]pirazol-1-il]ciclo-hexil]metilamino]metil]ciclo- hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-408)
[002925] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo- hexil)pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,50 g, 1,06 mmols, Intermediário ABC) em MeOH (100 mL) foi adici- onado NH4OAc (814 mg, 10,56 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (99,5 mg, 1,58 mmols) foi adi- cionado à mistura. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta por água (5 mL) e filtrada para fornecer o filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para for-
necer o resíduo.
O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Shim- pack C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 22%-52%) para fornecer o composto do título (87,0 mg, 8% de produ- ção) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 2H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,46 - 8,37 (m, 2H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 7,28 - 6,95 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 3,79 (s, 8H), 3,74 - 3,70 (m, 8H), 2,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 4H), 1,93 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,63 (s, 3H), 1,25 - 1,03 (m, 4H); LC-EM (ESI+) m/z 931,9 (M+H)+. Exemplo 51. Síntese de N-[1-[4-[[5-aminopent-3- inil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3-(difluorometil)pirazol -4-il]-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (I-412)
Etapa 1 - N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pent-3- inil-metil-amino] metil] ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
[002926] A uma mistura de 2-[5-(metilamino)pent-2-inil]isoindolina- 1,3-diona (90,0 mg, 252 umol, sal de TFA, Intermediário BAC) em um solvente misto de THF (2 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado TEA (51,1 mg, 505 umol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, N-[3-(difluorometil)-1-(4-formilciclo-hexil) pirazol-4 -il]-5- morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (119 mg, 252 umol, Intermediário ABC) e HOAc (30,3 mg, 505 umol) foram adicionados. A mistura foi adicionada a 0 °C durante 30 minutos. Após os quais, NaBH(OAc)3 (107 mg, 505 umol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL) a 0 °C e concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 20%-50%, 7 min) para fornecer o composto do título (55 mg, 31% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 4H), 7,27 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,73 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,34 - 3,16 (m, 2H), 3,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 - 1,72 (m, 7H), 1,22 - 1,05 (m, 2H). LC-EM (ESI+) m/z 700,4 (M+H)+. Etapa 2 - N-[1-[4-[[5-aminopent-3-inil(metil)amino]metil]ciclo-hexil]-3- (difluorometil)pirazol -4-il]-5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida
[002927] A uma mistura de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[5-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)pent-3-inil-metil-amino] metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]- 5-morfolino-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (40,0 mg, 57,2 umol) em EtOH (2,0 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (14,3 mg, 285 umol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Na con-
clusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; fase móvel: [água (0,1%TFA)-ACN]; B%: 8%- 38%, 7 min) para fornecer o composto do título (30,6 mg, 94% de pro- dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 7,23 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,79 (d, J = 3,2 Hz, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 5H), 3,09 - 2,97 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 5H), 2,10 - 2,07 (m, 3H), 1,98 - 1,74 (m, 6H), 1,29 - 1,07 (m, 3H). LC-EM (ESI+) m/z 570,2 (M+H)+. Exemplo 52. Síntese de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[3-metil-1-(1- metil-2,6-dioxo-3-piperidil)-2-oxo-benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (I-563)
[002928] A uma solução de N-[3-(difluorometil)-1-[4-[[4-[3-[1-(2,6- dioxo-3-piperidil)-3-metil-2-oxo- benzimidazol-4-il]prop-2-inóxi]-1- piperidil]metil]ciclo-hexil]pirazol-4-il]-5-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (300 mg, 346 umol, I-417) e peneiras moleculares de 4Å (60 mg) em DMF (1 mL) foi adicionado K2CO3 (95,8 mg, 693 umol) a 0 °C. Trinta minutos depois, MeI (54,1 mg, 381 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 hr. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 10 min) para fornecer o composto do título (29,0 mg, 9,5% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 - 6,96 (m, 4H), 6,90 - 6,43 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,04 (m, 1H), 4,77 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63 - 3,42 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,82 - 2,64 (m, 4H), 2,12 - 1,86 (m, 13H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,59 - 1,39 (m, 3H), 1,11 - 0,92 (m, 2H); LC-EM (ESI+) m/z 880,5 (M+H)+. Exemplo 53. Psoríase induzida por IMQ (imiquimod)
[002929] Um modelo de psoríase inclui os efeitos do degradador no desenvolvimento da hiperplasia epidérmica induzida pela aplicação tópica diária de imiquimod a 5% em camundongos C57BL/6. Em cada um dos Dias 0 a 6, os camundongos receberam creme de imiquimod a 5% administrado topicamente na orelha esquerda e pele posterior ras- pada. Camundongos de controle (sem grupo de imiquimod) receberam creme de controle sem imiquimod. Os camundongos foram dosados oralmente com o degradador I-417 2 a 4 horas antes da aplicação de imiquimod naquele dia. A última dosagem foi no Dia 6 para todos os camundongos. Toda a dosagem foi ao mesmo tempo (+/- 1 hora) a ca- da dia. Para os grupos BID não houve mais do que 9 e não mais do que 15 horas entre as doses. As leituras foram peso corporal, pontua- ção PASI e espessura da pele. O peso corporal foi medido 3 ve- zes/semana, começando no Dia 3. Uma vez em cada Dias 0, 3, 5, 6, e 7, espessura das costas e da orelha foi medida com calibradores. Ca- da a medição foi realizada às cegas, por uma pessoa que desconhecia o grupo ou a medição anterior. No dia 7, aproximadamente 24 horas após a última aplicação do imiquimod, todos os camundongos foram sacrificados e o sangue coletado por meio de sangramento cardíaco em tubos de EDTA. Plasma foi isolado e congelado. Os tecidos de in- teresse foram removidos, pesados, registrados e congelados.
[002930] A FIG. 36 mostra que I-417 reduziu significantemente es- pessamento da pele em camundongos tratados com imiquimod tópico. Exemplo 54. Peritonite MSU
[002931] Camundongos C57BL/6 foram dosados com veículo, de controle positivo ou I-30 30 minutos antes da injeção intraperitoneal de 3 mg de cristais de urato monossódico em 0,5 ml de PBS estéril. Após 4 horas, os camundongos foram sacrificados e o plasma retirado por punção cardíaca, as cavidades peritoneais foram lavadas com PBS e o fluido de lavagem coletado. O plasma e o fluido de lavagem foram analisados quanto à IL-1beta por meio de ELISA (em duplicada). O fluido de lavagem também foi analisado quanto ao recrutamento de PMN por FACS usando Ly6G, CD45 e corante L/D.
[002932] FIG. 37 mostra que os compostos desta invenção reduzem significantemente a IL-1b em níveis de IL-6 plasmática e lagavem peri- toneal após injeção IP de cristais de MSU. Exemplo 55. Estudo PD de I-417 em camundongos do tipo selva- gem
[002933] Com base no peso corporal, os camundongos foram aloca- dos randomicamente nos respectivos grupos de modo que os pesos corporais para cada grupo de tratamento fossem os mesmos. Todos os camundongos tinham peso corporal inicial superior a 18 gramas. Para o monitoramento de rotina, todos os animais do estudo foram monito- rados quanto aos comportamentos, tais como mobilidade, consumo de comida e água (por verificação lateral da gaiola apenas), peso corporal (PC), emaranhamento de cabelo/olho e qualquer outro efeito anormal.
Qualquer mortalidade e/ou sinais clínicos anormais foram registrados. Os pesos corporais de todos os animais foram medidos diariamente ao longo do estudo. Mudança de peso corporal, expressa em %, foi calcu- lada usando a seguinte fórmula: Mudança de BW (%) = (BW Dia X /BW Dia 1) × 100, onde BWDiaX é BW em um determinado dia, e BWDia1 foi BW on Dia 1 (início de tratamen- to).
[002934] Os animais foram administrados oralmente com 30, 100 ou 300 mg/kg de composto formulado em HPBCD a 20% em água. No término, a pele e o baço do plasma foram coletados para análise. O sangue total foi colhido com plasma por sangramento terminal em tu- bos contendo anticoagulante, o plasma colhido por centrifugação a 4500 rpm @ 5 min e armazenado a -80 ºC até a análise. A pele e o baço foram congelados para análise de PD.
[002935] A FIG. 38 mostra que o knockdown de IRAK4 dependente de dose foi observado em baço e pele de camundongo do tipo selva- gem com tratamento de I-417. *****
[002936] Todas as patentes norte-americanas, publicações de pedi- dos de patentes norte-americanas, pedidos de patentes norte- americanas, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras, publicações não patenteadas referidas nesta especificação são incor- porados no presente documento por referência em sua totalidade.
[002937] Embora tenhamos descrito uma série de modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser altera- dos para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas, em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIʹ: IIʹ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: O anel A é um anel mono ou bicíclico carbocíclico ou hete- rocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel B é fenila, um anel carbocíclico ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; O anel C é fenila, um anel carbocíclico ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação co- valente ou uma cadeia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são independentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou - CR=CR-;
cada R1 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CFR2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, ou -C(O)NR2, ou dois R1 no mesmo car- bono juntamente formam =O ou =S; cada R é independentemente hidrogênio, deutério, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 mem- bros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo átomo são opcionalmente consi- derados juntamente com seu átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico em ponte, espiro ou heteroarila carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 11 membros op- cionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do átomo ao qual eles são ligados, independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; cada R2 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R, ou dois R2 no mesmo carbono juntamente formam =O ou =S;
R4 é selecionado de hidrogênio ou ; O anel D é fenila, um anel mono ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 mem-
bros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R3 é independentemente hidrogênio, deutério, -R5, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - S(O)(NR)R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)2, -CF2(R), -CF3, -CR2(OR), - CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R, ou dois R3 no mesmo carbono juntamente formam =O ou =S; cada R5 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre; cada n é 0, 1, ou 2; cada m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada p é 0, 1, 2, 3 ou 4; L é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarbo- neto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Ci-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, - S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -
OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, , , ,
, , ou , em que cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 11 mebros, uma carbocicilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hetero- ciclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcial- mente insaturada de 4 a 11 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e LBM é uma porção de ligação à lipase, em que o composto de fórmula IIʹ não é o composto I-99 ou I-100 na Tabela 1A.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-a, II-b, II-c, ou II-d:
II-a II-b II-c II-d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de cereblon ; em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)-
; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R1a é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R2a é independentemente hidrogênio, deutério, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; Anel Aa é um anel bi ou tricíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , (R2a)m Ba (R2a)m Ba
N N , , O , O , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, ou ; O anel Ba é um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio, carbociclila parcial- mente saturada de 5 a 7 membros, heterociclila parcialmente saturada de 5 a 7 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de boro, nitrogênio, oxigênio, silício ou enxofre, ou heteroari- la de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R3a é selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R)2, ou -SR;
cada R4a é independentemente hidrogênio, -R6a, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; R5 é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6a é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é independentemente uma ligação covalente ou uma ca- deia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são indepen- dentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, - C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o referido composto apre- senta qualquer uma das fórmula II-h, II-i, II-j, II-k, ou II-l: II-h
II-i II-j II-k II-l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação de ubiquitina liga- se E3 ; em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co- valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ;
cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R1b é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; Anel Ab é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , , (R2b)m
N
N , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; cada R2b é independentemente hidrogênio, -R6b, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel Bb é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou a heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-
nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3b e R4b é independentemente hidrogênio, - R6b, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5b é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6b é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é independentemente uma ligação covalente ou uma ca- deia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são indepen- dentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, - C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e p é 0 ou 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação de ubiquitina liga- se E3 ; em que:
X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R1c é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; Anel Ac é um anel mono ou bicíclico selecionado de
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
ou ; cada R2c é independentemente hidrogênio, -R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, - C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; O anel Bc é selecionado de uma arila de 6 membros con- tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio ou a heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-
nio, oxigênio ou enxofre; cada um de R3c e R4c é independentemente hidrogênio, - R6c, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, - S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; R5c é hidrogênio, C1-4 alifático, ou -CN; cada R6c é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; L1 é independentemente uma ligação covalente ou uma ca- deia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são indepen- dentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, - C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; m é 0, 1, ou 2; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e p é 0 ou 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza- do pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-m: II-m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação de ubiquitina liga-
se E3 , em que: X1 é uma porção bivalente selecionada de uma ligação co-
valente, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, ou ; X2 é um átomo de carbono ou átomo de silício; X3 é uma porção bivalente selecionada de -CH2- ou -Si(R2)- ; R1d é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR, -SR, - S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído; cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um hete- rocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados jun- tamente com seus átomos intervenientes para formar um anel hetero- arila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R2d é independentemente hidrogênio, -R3d, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -
C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, ou -N(R)S(O)2R, ou dois R2d no mesmo carbono juntamente formam =O ou =S; cada R3d é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre; o anel Ad é um anel tricíclico selecionado de , em que cada um de o anel Bd, anel Cd, e o anel Dd é independen- temente um anel fundido selecionado de arila de 6 membros contendo de 0 a 3 nitrogênios, carbociclila saturada ou parcialmente insaturada de 5 a 7 membros, anel heterociclila saturado ou parcialmente insatu- rado de 5 a 7 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de boro, nitrogênio, oxigênio, silício ou enxofre, ou hete- roarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e L1 é independentemente uma ligação covalente ou uma ca- deia C1-3 hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado bivalente, em que 1 a 3 unidades de metileno da cadeia são indepen- dentemente e opcionalmente substituídas com -O-, -C(O)-, -C(S)-, - C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- ou -CR=CR-; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16;
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-r ou II-
s: II-r II-s ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de cereblon , ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: é ou ; Y é uma ligação, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2′, NR2′C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1- C(O)NR2′, ou Y1-NR2′C(O), em que Y1 é C1-6 alquileno, C2-6 alquenile- no, ou C2-C6 alquinileno; X é C(O) ou C(R3)2;
X1-X2 é C(R3)═N ou C(R3)2—C(R3)2; cada R1 é independentemente halogênio, nitro, NH2, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi; R2 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-8 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 3 a 8 membros, C(O)-C1-6 alquila, C(O)-C2-6 alquenila, C(O)-C3-8 cicloalquila, ou C(O)-heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e R2 é opcionalmente substituído com com um ou mais de halogênio, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-8 cicloalquila, heterocicloal- quila de 3 a 8 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada uma da C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmen- te também substituída com um ou mais de halogênio, NH2, CN, nitro, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6 halo- alcóxi; R2′ é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-8 cicloalquila, ou hete- rocicloalquila de 3 a 8 membros, e R2′, quando não sendo H, é opcio- nalmente substituído com um ou mais de halogênio, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada uma da C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6- 10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente também substituída com um ou mais de halogênio, NH2, CN, nitro, OH, C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcóxi; cada R3 é independentemente H ou C1-3 alquila opcional- mente substituído com C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros; cada R3′ é independentemente C1-3 alquila; cada R4 é independentemente H ou C1-3 alquila; ou dois R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam C(O), a C3-6 carbociclo, ou um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N e O;
R5 é H, C1-3 alquila, F, ou Cl; cada Ra independentemente é H ou C1-6 alquila; Rb é H ou tosila; t é 0 ou 1; m é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-n, II- o, II-p, ou II-q: II-n
N
O O H N
N HN (R3)p
N L N O
O O
N (R2)m O 1 (R )n II-o II-p
N
O H N
N HN (R3)p
N L N O
O O
N (R2)m O 1 (R )n II-q ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-
racterizado pelo fato de que LBM é IAP porção de ligação de ubiquitina ligase E3 , ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado de hidrogênio ou alquila; R2 é selecionado de hidrogênio ou alquila; R3 é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila e hete- rocicloalquila; R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R5 e R6 são considerados juntos para formar a pirrolidina ou a piperidina anel também opcionalmente fundido aos anéis 1-2 cicloal- quila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode em seguida ser também fundido a outro anel cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila, ou R3 e R5 são considerados juntos para formar um anel de 5 a 8 membros também opcionalmente fundido ao anel 1-2 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; R7 é selecionado de cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroci- cloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou hete- roarilalquila, cada um do qual também opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila, haloalquila, hi- droxila, alcóxi, ciano, (hetero)cicloalquila ou (hetero)arila, ou R7 é C(O)NHR4; e R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, também opcionalmente substituída com 1 a 3 substi- tuintes selecionados de halogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi,
ciano, (hetero)cicloalquila ou (hetero)arila, ou R7 é C(O)NHR4.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-vv, II-ww, II-zz, ou II-aaa: II-vv
O N
N H N
H N N (R3)p
O L N O
O O
N (R2)m HN N (R1)n
H II-ww II-zz II-aaa ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que LBM é uma porção de ligação de ligase
E3 de MDM2 , ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo arila ou grupo heteroarila, um grupo heteroarila tendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de enxofre ou nitrogênio, em que o grupo arila ou heteroarila pode ser monocíclico ou bicíclico, oou não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em: halogênio, -CN, grupo C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -OH, alcóxi com 1 a 6 carbonos, alcóxi substituído com flúor com 1 a 6 car- bonos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1 a 6 carbonos, ce- tona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2-6 carbonos, e dialquil amina com 2 a 6 carbonos; R11 é -C(O)-N(Rh)(Ri), em que Rh e Ri são selecionados dos grupos que consistem nos seguintes: H, C1 a C6 alquila, alquila substi- tuída com alcóxi, alquila substituída com sulfona, arila, heteroarila, ari- la ou heteroarila mono, bis- ou tri-substituída, ácido alquil carboxílico, ácido heteroaril carboxílico, ácido alquil carboxílico, ácido alquil carbo- xílico substituído com flúor, cicloalquila substituída com arila, cicloal- quila substituída com heteroarila; em que Rh e Ri são independente- mente selecionados do grupo que consiste em H, conectados para formar um anel 4-hidroxiciclo-hexano; alquila substituída com mono- e di-hidróxi (C3-6); 3-hidroxiciclobutano; ácido fenil-4-carboxílico e ácido fenil-4-carboxílico substituído; R14 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, arila substituída, he-
teroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída; R15 é CN; R1″ é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída com arila, alquila substituída com alcóxi, cicloalquila, ciclo- alquila substituída com arila, e cicloalquila substituída com alcóxi.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula II-xx ou II-yy: II-xx II-yy ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que LBM é a porção de ligação à ubiquitina ligase E3 de VHL , ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que:
R1′ é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um - (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-C6)alquila opcionalmente substituí- do, um grupo (CH2)n-WCOCW-(C0-6) alquila opcionalmente substituído contendo uma porção epóxido WCOCW onde cada W é independen- temente H ou um grupo C1-3 alquila, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, -(CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-O-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(C1-6 alquil) opcio- nalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substitu- ído, um -(CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nO-(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -SO2RS opcio- nalmente substituído, um S(O)RS opcionalmente substituído, NO2, CN, ou halogênio; R1 e R2 são cada independentemente H ou um grupo C1-6 alquila que pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio; RS é um grupo C1-6 alquila, um grupo arila, heteroarila ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNR1R2 ; X e X′ são cada independentemente C═O, C═S, -S(O), S(O)2; R é um grupo opcionalmente substituído -(CH2)n-
(C═O)u(NR1)v(SO2)walquila, um grupo -(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N opcionalmente substituído, uma -(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-Arila opcionalmente substituída, uma -(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída, um - (CH2)n-(C═O)vNR1(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, uma - NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcionalmente substituída, um - NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituí- do, uma -NR1-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substitu- ída, uma -NR1-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída ou um -NR1-(CH2)n-(C═O)vNR1(SO2)w-heterociclo opcio- nalmente substituído, um grupo -XR2′-alquila opcionalmente substituí- do; uma -XR2′-arila opcionalmente substituída; uma -XR2′-heteroarila opcionalmente substituído; um grupo -XR2′-heterociclo opcionalmente substituído; R3′ é uma alquila opcionalmente substituído, uma -(CH2)n- (O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcionalmente substituída, um -(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2 opcionalmente substituído, uma -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-Arila opcionalmente substituída, uma - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída, um - (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcionalmente substituído, um - NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituí- do, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-Arila opcionalmente substituí- da, uma -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcional- mente substituído, uma -O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-alquila opcio-
nalmente substituída, um-O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N op- cionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w- NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, uma-O-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-arila opcionalmente substituída, uma-O-(CH2)n- (C═O)u(NR1)v(SO2)w-heteroarila opcionalmente substituída ou um-O- (CH2)n-(C═O)u(NR1)v(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-alquila, um grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n- (V)n′-arila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n- (V)n′-heteroarila opcionalmente substituído, um grupo opcionalmente substituído -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-heterociclo, um grupo -(CH2)n- N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-alquila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)- N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-arila opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n- N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-heteroarila opcionalmente substituído, um grupo - (CH2)n-N(R1′)(C═O)m′-(V)n′-heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3′-alquila opcionalmente substituído, um grupo -XR3′-arila op- cionalmente substituído, um grupo -XR3′-heteroarila opcionalmente substituído, um grupo -XR3′-heterociclo opcionalmente substituído, em que R1N e R2N são cada independentemente H, C1-6 alquila que é opci- onalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila e até três gru- pos halogênio ou uma -CH2)n-arila opcionalmente substituída, -(CH2)n- heteroarila ou -(CH2)n-heterociclo; V é O, S ou NR1; R1 é igual como acima; R1 e R1′ são cada independentemente H ou um grupo C1-C3 alquila; XR2′ e XR3′ são cada independentemente um grupo -CH2)n-, - CH2)n-CH(Xv)═CH(Xv)-, -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- ou a C3-C6 ci- cloalquila opcionalmente substituído, onde Xv é H, a halo ou um grupo C1-C3 alquila que é opcionalmente substituído; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
cada m′ é independentemente 0 ou 1; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; cada n′ é independentemente 0 ou 1; cada u é independentemente 0 ou 1; cada v é independentemente 0 ou 1; e cada w é independentemente 0 ou 1.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato que o referido composto apresenta a fórmula II-bbb ou II-ccc: b II-ccc ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-50 hidrocarboneto bivalente, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, em que 0 a 6 unidades de metileno de L são in- dependentemente substituídas por -Ci-, -O-, -N(R)-, -C(O)-, -S(O)-, - S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, - OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, em que cada -Ci- é independentemente um anel bivalente opcio- nalmente substituído selecionado de fenilenila, uma arilenila bicíclica de 8 a 10 membros, uma carbociclilenila saturada ou parcialmente in- saturada de 4 a 7 membros, uma carbociclilenila espiro saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 11 mebros, uma carbocicilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros, uma hetero- ciclilenila saturada ou parcialmente insaturada de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila espiro saturada ou parcial- mente insaturada de 4 a 11 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heterociclilenila bicíclica saturada ou parcialmente insaturada de 8 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma heteroarilenila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou uma heteroarilenila bicíclica de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogen, oxigen, ou sulfur.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido composto é se- lecionado de qualquer um daqueles descritos na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um transportador, adjuvante ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
21. Método para degradar e/ou inibir uma proteína cinase IRAK em um paciente ou amostra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido paciente, ou o contato da referida amostra biológica com um composto, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que a proteína cinase IRAK é an IRAK-4 protein ki- nase.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que a proteína cinase IRAK é uma proteína cinase IRAK-1, IRAK-2, ou IRAK-3.
24. Método de tratamento de um distúrbio, doença ou con- dição mediada por IRAK em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio, doença ou condição mediada por IRAK é selecionado do grupo que consiste em um câncer, uma doença neu- rodegenerativa, uma doença viral, uma doença autoimune, um distúr- bio inflamatório, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada aos hormônios, um distúrbio metabólico, uma condição associada ao transplante de órgão, um distúrbio de imunodeficiência, um distúrbio ósseo destrutivo, um distúrbio proliferativo, uma doença infecciosa, uma condição associada à morte de células, agregação plaquetária induzida por trombina, doença hepática, uma condição imune patológi- ca envolvendo a ativação de células T, um distúrbio cardiovascular, e um distúrbio do SNC.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado do grupo que consiste em um tumor benigno ou maligno, tumor sóli- do, carcinoma de cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, colo do útero, testículo, trato geniturinário, esôfago, laanele, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastoma, neu- roblastoma, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, carcinoma do cólon, adenoma colorretal, um tumor do pescoço e da cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, adenoma, adenocarci- noma, queratoacantoma, carcinoma epidermóide, carcinoma de célu- las grandes, carcinoma pulmonar de células não pequenas, linfoma, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, um carcinoma mamário, carci- noma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, semi- noma, melanoma, um distúrbio impulsionado por IL-1, um distúrbio impulsionado por MyD88, mieloma múltiplo latente ou indolente, um maligno hematológico selecionado de leucemia, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), ABC DLBCL, leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma linfocítico crônico, linfoma de efusão primária, linfoma de Burkitt/leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocíti- ca de células B, linfoma linfoplasmocitário, macroglobulinemia de Waldenström (WM), linfoma de zona marginal esplênica, mieloma múltiplo, plasmacitoma, ou linfoma intravascular de células B gran- des.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o transtorno causado por MyD88 é selecionado do grupo que consiste em ABC DLBCL, macroglobulinemia de Waldens- tröm, linfoma de Hodgkin, linfoma cutâneo primário de células T, e leu- cemia linfocítica crônica.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o transtorno causado pela IL-1 é latente ou mielo- ma múltiplo indolente.
29. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral, e uma doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neu- rotoxicidade do glutamato, hipóxia, epilepsia, tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, transplante de órgãos e doença do enxerto contra o hospedeiro.
30. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio inflamatório é selecionado do grupo que consiste em alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, con- juntivite primaveril; rinite alérgica, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia eritrocitária pura, trombocitopenia idiopática ou outra doença inflamatória na qual estão implicadas reações autoimunes ou que te- nham um componente autoimune ou etiologia, lúpus eritematoso sis- têmico, artrite reumatoide, policondrite, esclerodermia, granulamato- se de Wegener, dermatomiosite, hepatite crônica ativa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, colite ulcerati- va, doença de Crohn ou outra doença inflamatória intestinal autoi- mune, síndrome do intestino irritável, doença celíaca, periodontite, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, do- ença hepática alcoólica, oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crônica, es- clerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), síndrome de Sjögren, ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar in- tersticial, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil sistêmica, nefrite, diverticulite, cistite intersticial, glomerulonefrite (com e sem síndro- me nefrótica, opcionalmente incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minal), doença granulomatosa crônica, endometriose, leptospiriose doença renal, glaucoma, doença retinal, envelhecimento, cefaleia, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, perda de massa muscular, distúrbios catabóli- cos, obesidade, retardo do crescimento fetal, hipercolesterolemia, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, mesotelioma, dis- plasia ecodérmica anidrótica, doença de Behçet, incontinência pig- mentar, doença de Paget, pancreatite, síndrome da febre periódica hereditária, asma (alérgica, não alérgica, leve, moderada, grave, bronquítica, ou induzida por exercício), lesão pulmonar aguda, sín- drome do desconforto respiratório agudo, eosinofilia, hipersensibili- dade, anafilaxia, sinusite nasal, doenças induzidas por sílica, DPOC (redução de danos, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença), doença pulmo- nar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, polineuropatia, catarata, inflamação muscular em conjunto com esclerose sistêmica, miosite de corpos de inclusão, miastenia gravis, tireoidite, doença de Addison, líquen plano, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, apendicite, dermatite atópica, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejei- ção de enxerto crônica, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, en- terite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciíte, fibrosite, gastri- te, gastroenterite, púrpura Henoch-Schonleinpura, hepatite, hidrade- nite supurativa, imunoglobulina A, nefropatia, doença pulmonar in- tersticial, laanelite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, peri- cardite, peritonite, faanelite, polimiosite, proctite, flebite, pneumonia, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, vaginite, vasculite, vulvite, alopecia areata, eritema multi- forma, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiíte de hi- persensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, pênfi- go foliáceo, pênfigo paraneoplásico, epidermólise bolhosa aquisita, gota aguda e crônica, artrite gotosa crônica, psoríase, artrite psoriá- tica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, síndrome periódi- ca associada à criopirina (CAPS) e osteoartrite.
BR112021010484-4A 2018-11-30 2019-12-02 Degradadores de irak e usos dos mesmos BR112021010484A2 (pt)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862774051P 2018-11-30 2018-11-30
US62/774,051 2018-11-30
US201962788460P 2019-01-04 2019-01-04
US62/788,460 2019-01-04
US201962793992P 2019-01-18 2019-01-18
US62/793,992 2019-01-18
US201962826743P 2019-03-29 2019-03-29
US62/826,743 2019-03-29
US201962831007P 2019-04-08 2019-04-08
US62/831,007 2019-04-08
US201962851427P 2019-05-22 2019-05-22
US62/851,427 2019-05-22
US201962868574P 2019-06-28 2019-06-28
US62/868,574 2019-06-28
US201962875347P 2019-07-17 2019-07-17
US62/875,347 2019-07-17
US201962879117P 2019-07-26 2019-07-26
US62/879,117 2019-07-26
PCT/US2019/064070 WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2019-12-02 Irak degraders and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021010484A2 true BR112021010484A2 (pt) 2021-08-24

Family

ID=70853519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021010484-4A BR112021010484A2 (pt) 2018-11-30 2019-12-02 Degradadores de irak e usos dos mesmos

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11352350B2 (pt)
EP (1) EP3886904A4 (pt)
JP (1) JP2022516401A (pt)
KR (1) KR20210111252A (pt)
CN (1) CN113423427A (pt)
AU (1) AU2019389174A1 (pt)
BR (1) BR112021010484A2 (pt)
CA (1) CA3119773A1 (pt)
CO (1) CO2021007068A2 (pt)
IL (1) IL283471A (pt)
MX (1) MX2021006154A (pt)
SG (1) SG11202105424PA (pt)
WO (1) WO2020113233A1 (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
BR112021019748A2 (pt) 2019-04-05 2021-12-07 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de stat e usos dos mesmos
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020264499A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP4100004A4 (en) * 2020-02-03 2024-02-28 Kymera Therapeutics Inc IRAQ KINASE DEGRADATION AGENTS AND THEIR USES
EP4161521A1 (en) * 2020-06-03 2023-04-12 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN116323580A (zh) * 2020-07-16 2023-06-23 百济神州有限公司 通过egfr抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解(egfr)和使用方法
TW202216686A (zh) * 2020-07-16 2022-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法
MX2023001217A (es) 2020-07-30 2023-03-03 Kymera Therapeutics Inc Metodos de tratamiento de linfomas mutantes.
CN113512025B (zh) * 2020-07-31 2023-01-06 四川大学 一种吲唑酯类化合物及其制药用途
CN115244053B (zh) 2020-08-05 2024-01-30 上海领泰生物医药科技有限公司 靶向蛋白降解化合物及其制备方法和应用
US20230192655A1 (en) 2020-10-26 2023-06-22 Shanghai Leadingtac Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole derivative, and preparation method therefor and use thereof
WO2022147465A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN116648248A (zh) * 2021-01-26 2023-08-25 成都茵创园医药科技有限公司 芳香化合物、含其的药物组合物及其应用
JP2024506657A (ja) * 2021-02-15 2024-02-14 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその使用
WO2022174268A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
KR20240004476A (ko) * 2021-04-08 2024-01-11 쿠리스 인코퍼레이션 암 치료를 위한 병용 요법
WO2022251224A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Recurium Ip Holdings, Llc Wee1 inhibitors and methods for treating cancer
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
TW202321219A (zh) 2021-08-11 2023-06-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 雜環衍生物及其組合物和藥學上的應用
WO2023025159A1 (zh) 2021-08-23 2023-03-02 上海领泰生物医药科技有限公司 Irak4降解剂及其制备方法和应用
TW202317097A (zh) * 2021-09-08 2023-05-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 戊二醯亞胺類化合物與其應用
WO2023045978A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 南京明德新药研发有限公司 2,6-哌啶二酮类化合物与其应用
WO2023076556A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and synthesis thereof
WO2023107145A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Emmaus Life Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
TW202333670A (zh) * 2022-01-04 2023-09-01 大陸商海思科醫藥集團股份有限公司 抑制並降解irak4的化合物及其藥物组合物和藥學上的應用
TW202339738A (zh) * 2022-01-31 2023-10-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解物及其用途
WO2023192586A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2023201272A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Genzyme Corporation Use of irak4 modulators for gene therapy
WO2023201274A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Genzyme Corporation Use of an irak4 modulator for gene therapy
WO2023237049A1 (en) * 2022-06-09 2023-12-14 Beigene, Ltd. Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2023241644A1 (zh) * 2022-06-15 2023-12-21 杭州多域生物技术有限公司 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2024081893A1 (en) * 2022-10-13 2024-04-18 Kymera Therapeutics, Inc. Salt forms of irak4 degraders
CN115557916B (zh) * 2022-10-20 2023-11-14 恒光新材料(江苏)股份有限公司 吗啉基乙基二甲氨基丙基醚的制备方法

Family Cites Families (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5217866A (en) 1985-03-15 1993-06-08 Anti-Gene Development Group Polynucleotide assay reagent and method
US5360811A (en) 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
AU4596096A (en) 1994-09-06 1996-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbapenem derivative
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
EE05351B1 (et) 1999-12-10 2010-10-15 Pfizer Products Inc. Prrolo[2,3-d]primidiinhendid
DE10002509A1 (de) 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
ES2243461T3 (es) 2000-02-28 2005-12-01 Sugen, Inc. Compuestos de 3-(pirolillactona) -2-indolinona como inhibidores quinasa.
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002020740A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
CA2445395C (en) 2001-04-27 2010-03-30 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SI1536827T1 (sl) 2002-08-14 2009-06-30 Silence Therapeutics Ag Uporaba protein-kinaze n beta
JP2006523237A (ja) 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
KR101168441B1 (ko) 2003-05-30 2012-07-25 게민 엑스 파마슈티컬스 캐나다 인코포레이티드 암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법
AU2004257167B2 (en) 2003-07-03 2012-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of Syk kinase expression
JP4398263B2 (ja) 2004-01-13 2010-01-13 富士通株式会社 経路設計方法
PL3153514T3 (pl) 2004-05-13 2022-01-10 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej delta
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
CN101175738B (zh) 2005-05-12 2010-10-27 雅培制药有限公司 细胞凋亡促进剂
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
DK1931645T3 (da) 2005-10-07 2014-09-29 Exelixis Inc N-(3-aminoquinoxalin-2-yl)-sulfonamidderivater og deres anvendelse som inhibitorer af phosphatidylinositol-3-kinase
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
DK2455382T3 (da) 2005-12-13 2017-01-02 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus kinase-inhibitorer
PT1966130E (pt) 2005-12-23 2014-01-30 Zealand Pharma As Compostos miméticos de lisina modificados
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
US20100279316A1 (en) 2007-01-19 2010-11-04 Leonid Gorelik Antibodies to Phosphorylated IRAK4
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
US8370032B2 (en) 2007-07-12 2013-02-05 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Systems and methods for shift control for vehicular transmission
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CA2960659C (en) 2007-11-09 2021-07-13 The Salk Institute For Biological Studies Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
EA017218B1 (ru) 2008-03-11 2012-10-30 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ
WO2009132238A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Newlink Genetics Ido inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
US8921037B2 (en) 2008-12-16 2014-12-30 Bo Han PF4-depleted platelet rich plasma preparations and methods for hard and soft tissue repair
CN102574924A (zh) 2009-09-03 2012-07-11 先灵公司 抗-gitr抗体
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
RS58693B1 (sr) 2009-12-10 2019-06-28 Hoffmann La Roche Antitela koja poželjno vezuju ekstracelularni domen 4 humanog csf1r, i njihova primena
JP5998060B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-28 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｂ７−ｈ３と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
US8114621B2 (en) 2010-03-12 2012-02-14 Saladax Biomedical Inc. Lenalidomide and thalidomide immunoassays
TWI713942B (zh) 2010-05-04 2020-12-21 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
WO2012003281A2 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation
CN110003219A (zh) 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
SG10201506906VA (en) 2010-09-09 2015-10-29 Pfizer 4-1bb binding molecules
PL2730564T3 (pl) 2010-11-19 2018-09-28 Ligand Pharmaceuticals Inc. Heterocykliczne aminy i ich zastosowania
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
JP5947311B2 (ja) 2010-12-09 2016-07-06 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変ｔ細胞の使用
AU2011347711B2 (en) 2010-12-20 2017-02-02 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
EP2688872A4 (en) 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
NO2694640T3 (pt) 2011-04-15 2018-03-17
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
AU2012301383B2 (en) 2011-08-31 2015-11-26 Huntsman Advanced Materials Licensing (Switzerland) Gmbh Process for the impregnation of air core reactors, impregnated air core reactor and use of an impregnation system
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
RU2658603C2 (ru) 2011-12-15 2018-06-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого csf-1r и их применения
CN104582705A (zh) 2012-01-10 2015-04-29 林伯士艾瑞斯公司 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
JP6096219B2 (ja) 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物
CN104169275B (zh) 2012-01-13 2017-06-09 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑取代的吡啶化合物
US9242975B2 (en) 2012-01-13 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
RU2014136332A (ru) 2012-02-06 2016-03-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы применения ингибиторов csf1r
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2871445C (en) 2012-05-11 2020-07-07 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
MX2015000129A (es) 2012-07-10 2015-04-14 Ares Trading Sa Derivados de pirimidin pirazolilo.
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
WO2014011906A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
HUE056127T2 (hu) 2012-08-09 2022-01-28 Celgene Corp A rák kezelésének módszerei 3-(4-((4-(morfolino-metil)-benzil)-oxi) -1-oxi-izo-dolin-2-il) - piperidin-2,6-dion alkalmazásával
WO2014036357A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
KR20150058222A (ko) 2012-09-19 2015-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-벤조[b]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도
EP2903617B1 (en) 2012-10-08 2019-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
JP6204484B2 (ja) 2012-11-08 2017-09-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物
MX2015005272A (es) 2012-11-08 2015-07-14 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de piridilo sustituidos con alquilamida utiles como moduladores de las respuestas de interleucina 12 (il-12), interleucina 23 (il-23) y/o interferon alfa (ifnalfa).
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
CN104968658B (zh) 2013-02-07 2017-08-01 默克专利股份公司 哒嗪酮‑酰胺衍生物
AU2014214254B2 (en) 2013-02-07 2018-03-29 Merck Patent Gmbh Macrocyclic Pyridazinone derivatives
WO2014143672A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Macrocyclic compounds as irak4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
RU2016110852A (ru) 2013-09-27 2017-10-30 Нимбус Айрис, Инк. Ингибиторы irak и их применения
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
UY35821A (es) 2013-11-08 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico
BR112016008468A2 (pt) 2013-11-18 2017-10-03 Hoffmann La Roche Composto de fórmula, composição farmacêutica, composto, uso de um composto e método para o tratamento ou melhora de câncer
CN110156770B (zh) 2013-11-27 2022-10-04 圣诺康生命科学公司 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
EA201691401A1 (ru) 2014-01-10 2016-11-30 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные соединения в качестве ингибиторов irak4
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
CN106573906A (zh) 2014-03-17 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 哌啶‑二酮衍生物
US9914735B2 (en) 2014-03-19 2018-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl Syk inhibitors
HRP20220362T1 (hr) 2014-04-04 2022-05-13 Pfizer Inc. Biciklički kondenzirani heteroarilni ili arilni spojevi i njihova upotreba kao inhibitori irak4
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
CA2945819A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN106456609A (zh) 2014-06-20 2017-02-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
TW201613872A (en) 2014-07-18 2016-04-16 Biogen Ma Inc IRAK4 inhibiting agents
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US9932350B2 (en) 2014-09-30 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2016053770A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP3200788B1 (en) 2014-09-30 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
WO2016053771A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
PT3221306T (pt) 2014-11-20 2020-02-19 Merck Patent Gmbh Compostos de heteroarilo como inibidores de irak e utilização dos mesmos
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
AU2016209349B2 (en) 2015-01-20 2020-05-07 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10329295B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
EP3268004B1 (en) 2015-03-12 2019-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
AU2016232705C1 (en) 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EA039043B1 (ru) 2015-04-22 2021-11-25 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
CA2988414C (en) 2015-06-04 2023-09-26 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP6843775B2 (ja) 2015-06-24 2021-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物
CN105085620B (zh) 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9848583B2 (en) 2015-07-02 2017-12-26 Ellis Junior Smith Retractable leash
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2018000360A (es) 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
MX2018000471A (es) 2015-07-13 2018-04-10 Arvinas Inc Moduladores de proteolisis basados en alanina y metodos de uso asociados.
ES2773046T3 (es) 2015-07-14 2020-07-09 Mission Therapeutics Ltd Cianopirrolidinas como inhibidores de DUB para el tratamiento del cáncer
US20180208605A1 (en) 2015-07-15 2018-07-26 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted Aza Compounds as IRAK-4 Inhibitors
KR20180025896A (ko) 2015-07-15 2018-03-09 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물
US10772962B2 (en) * 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
ES2865199T3 (es) 2015-08-27 2021-10-15 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4
GB201516243D0 (en) * 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2743716C2 (ru) 2015-09-18 2021-02-24 Мерк Патент Гмбх Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
RU2743360C2 (ru) 2015-09-18 2021-02-17 Мерк Патент Гмбх Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
MX2018003824A (es) 2015-10-02 2019-04-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Terapia de combinación de inhibidores de bromodominios y bloqueo de puntos de control.
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
MX2018005340A (es) 2015-11-02 2018-05-17 Univ Yale Proteolisis de direccionamiento a compuestos de quimera y metodos de preparacion y uso de los mismos.
JP6895439B2 (ja) 2015-12-22 2021-06-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＩＲＡＫ４調節因子としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体
US20200216454A1 (en) 2015-12-30 2020-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for her3 degradation and methods of use
US20190016703A1 (en) 2015-12-30 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
EP3405465B1 (en) 2016-01-20 2021-10-13 Biogen MA Inc. Irak4 inhibiting agents
KR102520814B1 (ko) 2016-03-16 2023-04-11 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 작동자 t 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CA3020275A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Mdm2 protein degraders
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
ES2940911T3 (es) 2016-06-27 2023-05-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019196309A (ja) 2016-09-15 2019-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2018089736A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP7308146B2 (ja) 2016-11-22 2023-07-13 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用
RU2019121527A (ru) * 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
KR20230140606A (ko) * 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
MX2019009046A (es) 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
SI3621960T1 (sl) 2017-05-11 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Tienopiridini in benzotiofeni uporabni kot irak4 inhibitorji
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
CA3076613A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3700901A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Genentech, Inc. (4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
CA3090275A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2019165229A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for inducing selective protein degradation and uses thereof
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010210A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Mertk degraders and uses thereof
EP3823613A4 (en) 2018-07-20 2022-05-11 Dana Farber Cancer Institute, Inc. DEGRADATION AGENTS TARGETING PROTEINS THROUGH KEAP1
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2020251974A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
US20230087825A1 (en) 2019-06-10 2023-03-23 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020264499A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020264490A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021011631A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Fused-glutarimide crbn ligands and uses thereof
US20230093080A1 (en) 2019-07-15 2023-03-23 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US20230132715A1 (en) 2019-07-17 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021011871A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Mertk degraders and uses thereof
JP2022548095A (ja) 2019-09-16 2022-11-16 ノバルティス アーゲー 接着分解剤及びその使用方法
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
US20230219945A1 (en) 2019-12-17 2023-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
US20220324854A1 (en) 2022-10-13
IL283471A (en) 2021-07-29
AU2019389174A1 (en) 2021-07-01
KR20210111252A (ko) 2021-09-10
US11807636B2 (en) 2023-11-07
EP3886904A1 (en) 2021-10-06
MX2021006154A (es) 2021-08-24
US20210323952A1 (en) 2021-10-21
CA3119773A1 (en) 2020-06-04
WO2020113233A1 (en) 2020-06-04
CN113423427A (zh) 2021-09-21
US11117889B1 (en) 2021-09-14
US11352350B2 (en) 2022-06-07
EP3886904A4 (en) 2022-07-13
CO2021007068A2 (es) 2021-09-30
SG11202105424PA (en) 2021-06-29
JP2022516401A (ja) 2022-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11807636B2 (en) IRAK degraders and uses thereof
US11318205B1 (en) IRAK degraders and uses thereof
US10508120B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
US20230069104A1 (en) Irak degraders and uses thereof
US20230072658A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
CN111867581B (zh) Gcn2抑制剂及其用途
US20230101353A1 (en) Irak degraders and uses thereof
TW202246247A (zh) Gpr84拮抗劑及其用途
US20230173078A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
RU2811403C2 (ru) Ингибиторы gcn2 и их применение
US20230303526A1 (en) Irak degraders and uses thereof
US20230365562A1 (en) Irak degraders and uses thereof
US20230135894A1 (en) Mk2 degraders and uses thereof
TW202413368A (zh) Smarca降解劑及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122022024622-2 PROTOCOLO 870220111771 EM 01/12/2022 14:47.O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122022024666-4 PROTOCOLO 870220111999 EM 01/12/2022 18:33.