KR101168441B1 - 암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법 - Google Patents

암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 신규한 삼복소환 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 삼복소환 화합물을 포함하는 조성물 및 삼복소환 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 암 세포 또는 신생물 세포의 성장을 억제하거나, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 바이러스의 복제 및/또는 감염성을 억제하는 데 유용하다.
Figure 112005070127848-pct00105
상기 식에서, Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고; Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이고; Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고; Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이다.

Description

암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물, 조성물 및 방법{TRIHETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING CANCER OR VIRAL DISEASES}
관련 출원
본 출원은 2003년 5월 30일에 출원된 제60/474,741호에 대한 우선권 주장 출원이며, 상기 출원은 본원에서 그 전문을 참고로 인용한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 삼복소환 화합물, 삼복소환 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 삼복소환 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방에 유용한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하거나, 암 세포 또는 신생물 세포의 성장을 억제하거나, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 바이러스의 복제 또는 감염을 억제하는 데 유용하다.
2. 발명의 배경
2.1. 암 및 신생물 질환
암은 전세계적으로 약 2천만명의 성인과 아동에게 발병하며, 올해 9백만이 넘는 새로운 암 환자가 진단될 것이다(국제 암 연구 기관; www. irac. fr). 미국 암 협회에 따르면, 올해 약 563,100명의 미국인이, 즉 하루에 1500명 이상이 암으로 사망할 것으로 추정된다. 1990년 이래 미국에서만 약 5백만명이 암으로 목숨을 잃었으며, 약 1200만건의 신규 암 환자가 진단되었다.
현재, 암 치료법은 환자에서 신생물 세포를 근절하기 위해 수술, 화학요법 및/또는 방사선 치료를 이용하고 있다(참고 문헌: Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). 이러한 방법은 모두 환자에 대해 심각한 약점을 내포하고 있다. 예를 들어 수술은 환자의 건강 상태에 따라 금기가 되거나 환자에게 허용되지 않을 수 있다. 또한, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거할 수 없다. 방사선 요법은 방사선이 조사된 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 큰 감수성을 나타낼 때에만 유효하며, 방사선 요법은 심각한 부작용을 유발하는 경우도 빈번하다(Id.). 화학요법의 경우, 신생물 질환의 치료에 유용한 다양한 화학요법제가 존재한다. 그러나, 다양한 화학요법제의 유용성에도 불구하고, 화학요법은 많은 결점을 가지고 있다(참고 문헌: Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10). 거의 대부분의 화학요법제는 독성을 나타내며, 화학요법은 심한 매스꺼움, 골수 기능 억제, 면역저하 등을 비롯하여 심각한, 종종 위험한 부작용을 유발한다. 또한 다수의 종양 세포는 다제 내성을 통해 화학요법제에 내성을 나타내거나 내성을 발달시킨다.
Tamura 등의 JP 93086374는 메타시클로프로디기오신 및/또는 프로디기오신-25C가 백혈병 치료에 유용하다고 개시하고 있지만, 시험관내에서 L-5178Y 세포에 대해 단지 프로디기오신-25C 활성에 대한 데이터만 제공한다. Hirata 등의 JP-10120562는 액포 ATPase 프로톤 펌프의 억제제로서의 시클로프로디기오신의 용도를 개시하며, 시클로프로디기오신이 항종양 강화 활성을 가질 수 있다고 언급한다. Hirata 등의 JP-10120563은 백혈병 치료제, 면역저하제 및 아폽토시스 유도제로서의 시클로프로디기오신의 용도를 개시한다. JP 61034403(Kirin Brewery Co. Ltd)은 프로디기오신이 백혈병 마우스의 생존 기간을 연장시킨다고 기술한다. Boger(1988, J. Org. Chem. 53: 1405-1415)는 마우스 P388 백혈병 세포에 대한 프로디기오신, 프로디기오센 및 2-메틸-3-펜틸프로디기오센의 시험관내 세포독성 활성을 개시한다. 국립 암 연구소(NCI/NIH의 발달 요법 프로그램의 웹 사이트 참조)는 부틸시클로헵틸-프로디기닌 HCl의 스크리닝을 비롯하여 인간-종양-세포주 스크린의 결과로부터 얻은 데이터를 개시한다. 그러나, 스크린은 스크린의 화합물이 (예를 들어 정상 세포에 비하여) 암 세포에 선택적이라는 점을 시사하지 않았다.
따라서, 당 분야에는 전술한 부작용들이 감소되었거나 부작용들 없이, 암 또는 신생물 질환을 치료하는 데 유용한 신규 화합물, 조성물 및 방법이 절실히 필요하다. 또한, 증가된 특이성 및 감소된 독성을 갖는 암 세포 특이 요법을 제공하는 암 치료법이 요구되고 있다.
2. 바이러스 및 질환
암 이외에도, 인간 및 동물 질환의 상당수는 악성 및 기회주의적 (opportunistic) 바이러스 감염으로부터 발생한다(참고 문헌: Belshe(Ed.) 1984 Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). 호흡관, CNS, 피부, 비뇨생식관, 눈, 귀, 면역계, 위장관 및 근골격계를 포함하여 광범위한 조직의 바이러스 질환이 모든 연령대의 수 많은 인간에게 감염된다(참고 문헌: Table 328-2 In: Wyngaarden and Smith, 1988, Cecil Textbook of Medicine, 18th Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp.1750-1753).
효과적인 항바이러스 요법의 설계에 상당한 노력이 투자되었지만, 바이러스 감염은 전세계적으로 꾸준히 수백만명의 목숨을 위협하고 있다. 일반적으로, 항바이러스 약물을 개발하고자 하는 시도는 바이러스 생활 주기의 여러 단계에 집중되었다(참고 문헌: Mitsuya, H., et al., 1991, FASEB J. 5:2369-2381, discussing HIV). 그러나, 다수의 현행 항바이러스 약물 사용에 관련된 공통적인 단점은 이들이 유해한 부작용, 예컨대 숙주에 대한 독성 또는 특정 바이러스 균주에 의한 내성을 갖는다는 점이다.
따라서, 당 분야에서는 전술한 단점들 없이 안전하고 효과적인 바이러스 질환 치료를 가능케 하는 항바이러스 화합물, 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
본 출원의 섹션 2에서의 임의의 참고 문헌의 인용 또는 언급은, 이러한 참고 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 유효하다는 것을 용인하는 것이 아니다.
3. 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112005070127848-pct00001
상기 식에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이고;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이고;
R1은 -Ym(Ra)(식 중, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)(식 중, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이거나 또는 R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 고리를 형성하며, 단, Q3이 -C(R5)-이고 m이 0인 경우, R5는 H는 아니며;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
R7은 -Ym-(Rc)(식 중, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R8은 -Ym(Rd)(식 중, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -N02, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym(Re)(식 중, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이거나 또는 R11과 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 복소환을 형성하며;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이며;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환된 것이다.
특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
특정 구체예에서, -페닐은 비치환된 것이다.
특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 특정 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고, R14는 페닐 디메틸-아민이다.
특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고, R14는 벤질옥시 페닐이다.
특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고, R14는 파라-브로모-페닐이다.
특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 특정 구체예에서, Ym은 -CH2-이고, R14는 파라-히드록시-페닐이다.
특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
특정 구체예에서, R1은 -(CH2)2OS(O)2O-이다.
특정 구체예에서, R11 및 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되지 않는다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
Figure 112005070127848-pct00002
상기 식에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이고;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이고;
R1은 -Ym(Ra)(식 중, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)(식 중, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이거나 또는 R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 고리를 형성하며, 단, Q3이 -C(R5)-이고 m이 0인 경우, R5는 H는 아니며;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
R7은 -Ym-(Rc)(식 중, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R8은 -Ym(Rd)(식 중, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -N02, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이고;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym(Re)(식 중, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임)이거나 또는 R11과 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 복소환을 형성하며;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이며;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환된 것이다.
특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
특정 구체예에서, -페닐은 비치환된 것이다.
특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 특정 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고, R14는 페닐 디메틸-아민이다.
특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고, R14는 벤질옥시 페닐이다.
특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고, R14는 파라-브로모-페닐이다.
특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 특정 구체예에서, Ym은 -CH2-이고, R14는 파라-히드록시-페닐이다.
특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
특정 구체예에서, R1은 -(CH2)2OS(O)2O-이다.
특정 구체예에서, R11 및 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ia(식 중, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ia(식 중, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 바이러스 또는 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 또는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 유용한 제조 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 유기 용매 및 양성자성 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00003
Figure 112005070127848-pct00004
Figure 112005070127848-pct00005
상기 화학식들에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이며;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이며;
R1은 -Ym(Ra)[여기서, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, -OS(O)20-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O- C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이며;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)[여기서, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는, 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 고리를 형성하는데, 단, Q3이 -C(R5)-이고 m=0인 경우, R5는 H가 아니고;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이며;
R7은 -Ym-(Rc)[여기서, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나 프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R8은 -Ym-(Rd)[여기서, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym-(Re)[여기서, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, 3원 내지 9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 복소환을 형성하고;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3원 내지 9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
어떤 특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
어떤 특정 구체예에서, -페닐은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 페닐 디메틸-아민이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 벤질옥시 페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고 R14는 파라-브로모-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, Ym은 -CH2-이고 R14는 파라-히드록시-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
어떤 특정 구체예에서, R1은 -(CH2)20S(O)20이다.
어떤 특정 구체예에서, R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 결합하지 않는다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 (a)하기 화학식 iv의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실질적으로 무수인 비양성자성 유기 용매의 존재하 에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b)하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 하기 화학식 iv의 화합물을 H+ 공여체로 양성자화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00006
Figure 112005070127848-pct00007
Figure 112005070127848-pct00008
Figure 112005070127848-pct00009
상기 화학식들에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이며;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이며;
R1은 -Ym(Ra)[여기서, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, -OS(0)20-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이며;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)[여기서, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는, 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 고리를 형성하는데, 단, Q3이 -C(R5)-이고 m=0인 경우, R5는 H가 아니고;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이며;
R7은 -Ym-(Rc)[여기서, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R8은 -Ym-(Rd)[여기서, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym-(Re)[여기서, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알 킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 복소환을 형성하고;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이고
M은 Li, Na, K, Pb 또는 Cs이다.
어떤 특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
어떤 특정 구체예에서, -페닐은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 페닐 디메틸-아민이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 벤질옥시 페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고 R14는 파라-브로모-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, Ym은 -CH2-이고 R14는 파라-히드록시-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
어떤 특정 구체예에서, R1은 -(CH2)20S(0)20-이다.
어떤 특정 구체예에서, R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 결합하지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량과 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00010
상기 화학식에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이며;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이며;
R1은 -Ym(Ra)[여기서, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, -OS(0)20-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이며;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)[여기서, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는, 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 고리를 형성하는데, 단, Q3이 -C(R5)-이고 m=0인 경우, R5는 H가 아니고;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이며;
R7 및 R8은 독립적으로 -Ym-(Rd)[여기서, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -O-벤질, -C2- C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -CH2O(CH2)nOR14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -C(O)R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym-(Re)[여기서, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, 3～9원 복소환, -OR14, -CH2O(CH2)nOR14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -C(O)R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 복소환을 형성하고;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
어떤 특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
어떤 특정 구체예에서, -페닐은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 페닐 디메틸-아민이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 벤질옥시 페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고 R14는 파라-브로모-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 더 특별한 구체예에 서, Ym은 -CH2-이고 R14는 파라-히드록시-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
어떤 특정 구체예에서, R1은 -(CH2)20S(0)20-이다.
어떤 특정 구체예에서, R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 결합하지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ib(식 중, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ib의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ib(식 중, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ib의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 바이러스 또는 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 또는 바이러스 감염 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005070127848-pct00011
상기 화학식에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이며;
R1은 -Ym(Ra)[여기서, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, -OS(0)20-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이며;
R7 및 R8은 독립적으로 -Ym-(Rd)[여기서, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -O-벤질, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -C7-C12(페닐)알킬, -C7-C12(나프틸)알킬, -C7-C12(페닐)알케닐, -C7-C12(나프틸)알케닐, -C7-C12(페닐)알키닐, -C7-C12(나프틸)알키닐, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym-(Re)[여기서, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 복소환을 형성하고;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
화학식 Ia, Ib 또는 II의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염("삼복소환 화합물")은 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하거나, 암 세포 또는 신생물 세포의 성장을 억제하거나, 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 바이러스의 복제 또는 감염력을 억제하는 데 유용하다.
본 발명은 또한 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 삼복소환 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 또는 신생물 세포와 삼복소환 화합물의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 암 또는 신생물 세포의 성장 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 삼복소환 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 또는 바이러스-감염된 세포와 삼복소환 화합물의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스의 복제 또는 감염력 억제 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 유용한 제조 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 유기 용매 및 양성자성 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00012
Figure 112005070127848-pct00013
Figure 112005070127848-pct00014
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ib의 삼복소환 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 (a)하기 화학식 vi의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실질적으로 무수인 비양성자성 유기 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 v의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b)하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 하기 화학식 vi의 화합물을 H+ 공여체로 양성자화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00015
Figure 112005070127848-pct00016
Figure 112005070127848-pct00017
Figure 112005070127848-pct00018
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ib의 삼복소환 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같고, M은 Li, Na, K, Rb 또는 Cs이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실질적으로 유기 용매, 염기 및 Ni 또는 Pd 촉매의 존재하에 하기 화학식 iii의 화합물을 하기 화학식 ii의 화합물 또는 하기 화학식 iia의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00019
Figure 112005070127848-pct00020
Figure 112005070127848-pct00021
Figure 112005070127848-pct00022
상기 화학식들에서, Q1, Q4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 II의 삼복소환 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같고, R15는 독립적으로 C1-C8 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이다.
특정 구체예에서, 삼복소환 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112005070127848-pct00023
또다른 구체예에서, 삼복소환 화합물은 화합물 1 타르트레이트 염이다.
또다른 구체예에서, 삼복소환 화합물은 화합물 1 메실레이트 염이다.
또다른 구체예에서, 삼복소환 화합물은 화합물 1의 프로드럭이다. 더 특별한 구체예에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 66 또는 화합물 67 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112005070127848-pct00024
본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005070127848-pct00025
상기 화학식에서,
Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R1)-이고;
Q2는 -C(R3)- 또는 -N-이며;
Q3은 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Q4는 -C(R9)- 또는 -N-이며;
R1은 -Ym(Ra)[여기서, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, -OS(0)20-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, 또는 -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이며;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 -Ym(Rb)[여기서, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는, 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 고리를 형성하고;
R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이며;
R7은 -Ym-(Rc)[여기서, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이고;
R8은 -Ym-(Rd)[여기서, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym-(Re)[여기서, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, 3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -0-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -0-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -0-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(0)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(0)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2임]이거나 또는 R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5-원 내지 9-원 복소환을 형성하고;
각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, 3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다.
어떤 특정 구체예에서, -O-벤질은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 3-메톡시 벤질옥시이다.
어떤 특정 구체예에서, -페닐은 비치환이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 페닐 디메틸-아민이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 페닐 디메틸-아민이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -OCH2C(O)OC2H5이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 벤질옥시 페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 C(O)NHR14이고 R14는 벤질옥시 페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R14는 파라-브로모-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, R1은 -C(O)R14이고 R14는 파라-브로모-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, Ra는 파라-히드록시-페닐이다. 더 특별한 구체예에서, Ym은 -CH2-이고 R14는 파라-히드록시-페닐이다.
어떤 특정 구체예에서, R7은 -NH(페닐)OCH3이다.
어떤 특정 구체예에서, R1은 -(CH2)20S(0)20-이다.
어떤 특정 구체예에서, R11 및 R12는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 결합하지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Ic(식 중, Q2 및 Q3, R1-R8 및 R10-R13은 화학식 Ic의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Ic(식 중, Q2 및 Q3, R1-R8 및 R10-R13은 화학식 Ic의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ic(식 중, Q2-Q3, R1-R8 및 R10-R13은 화학식 Ic의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 바이러스 또는 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 또는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
3.1 정의 및 약어
본원에서 사용될 때, "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C1-C8 알킬"은 1～8 개의 탄소 원자를 함유하고 비치환되거나 또는 하나 이상의 -할로겐, -NH2, -OH, -O-(C1-C8 알킬), 페닐 또는 나프틸 기로 임의 치환될 수 있는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 기를 의미한다. C1-C8 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 1-헵틸 및 1-옥틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "C1-C5 알킬"은 1～5 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 기를 의미한다. C1-C5 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필 및 1-펜틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "C2-C8 알케닐"은 2～8 개의 탄소 원자와 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 비치환되거나 또는 페닐 또는 나프틸 기로 임의 치환될 수 있는 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C2-C8 알키닐"은 2～8 개의 탄소 원자와 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 비치환되거나 또는 페닐 또는 나프틸 기로 임의 치환될 수 있는 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C1-C8 알킬렌"은 C1-C8 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 C1-C8 알킬 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C2-C8 알케닐렌"은 C2-C8 알케닐 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 C2-C8 알케닐 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C2-C8 알키닐렌"은 C2-C8 알키닐 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 C2-C8 알키닐 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "C3-C12 시클로알킬"은 3～12 개의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 포화 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소 고리계를 의미한다. C3-C12 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보닐, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐 및 비시클로 [2.2.2] 옥틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "3～9원 복소환"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1～4 개의 이종 원자 및 탄소 원자로 이루어진 3～9원 방향족 또는 비방향족의 단환식 또는 이환식 고리이다. 3～9원 복소환의 예에는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리닐, 디아지리디닐, 디아지리닐, 옥사지리디닐, 아제티디닐, 아제티디노닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤리디닐, 푸리닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리미디딜, 이소인돌릴 및 인다졸릴이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"5-원 내지 9-원 고리"는 탄소 원자만으로 이루어지거나 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1～4 개의 이종 원자 및 탄소 원자로 이루어진 5-원 내지 9-원 방향족 또는 비방향족의 단환식 또는 이환식 고리이다. 5-원 내지 9-원 고리의 예에는 포화 또는 불포화 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤리디닐, 푸리닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리미디닐, 이소인돌릴 및 인다졸릴일 수 있는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, -O-벤질 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, -페닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 개시된 기가 "치환 또는 비치환"되었다고 할 경우, 치환의 경우에는 화합물의 소정 활성에 악영향을 주지 않는 임의의 소정 치환체(들)로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체들의 예는 본원에 개시된 예시 화합물 및 구체예에 나와 있는 것과 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 히드록실; C1-6 알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(=O); 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸); 단환식 또는 융합 또는 비융합 다환식일 수 있는 탄소환식 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 단환식 또는 융합 또는 비융합 다환식일 수 있는 헤테로시클로알킬 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티아지닐); 탄소환식 또는 복소환식 또는 단환식, 또는 융합 또는 비융합 다환식 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 벤질옥시; 아미노(1차, 2차 또는 3차); -N(CH2)2; 0-저급 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; C02CH3; -OCH2CH3; 메톡시; CONH2; OCH2CONH2; NH2; S02NH2; OCHF2; CF3; OCF3인데, 이들은 융합환 구조 또는 가교, 예컨대 -OCH20-로 임의 치환될 수도 있다.
이들 치환체는 임의로 이러한 기에서 선택된 치환체로 더 치환될 수 있다.
"유효량"은 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방; 암 세포 또는 신생물 세포의 성장 억제; 바이러스 감염의 치료 또는 예방; 또는 바이러스의 복제 또는 감염력 억제에 효과적인 삼복소환 화합물의 양이다.
반응 혼합물 또는 유기 용매와 관련하여 본원에서 사용되는 "실질적으로 무수"라는 구는, 반응 혼합물 또는 유기 용매가 반응 혼합물 또는 유기 용매의 약 1 중량% 미만, 한 구체예에서는 약 0.5 중량% 미만, 또다른 구체예에서는 약 0.25 중량% 미만의 물을 포함함을 의미한다.
한 구체예에서, 환자(예컨대, 수의학적 사용의 경우에는 포유동물 또는 임상적 사용의 경우에는 인간)에게 투여할 경우, 삼복소환 화합물은 분리된 형태로 투여한다. 본원에서 사용될 때, "분리된"이란 삼복소환 화합물이 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 세포, 바람직하게는 박테리아 배양물, 또는 (b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리되어 있음을 의미한다. 또다른 구체예에서는, 종래의 기술을 통하여 삼복소환 화합물을 정제한다. 본원에서 사용될 때, "정제된"이란 분리될 때 분리체가 분리체의 95 중량% 이상, 바람직하게는 98 중량% 이상의 단일 삼복소환 화합물을 함유함을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "T/C 값"은 (a) 치료받은 마우스의 평균 종양 부피 기준선 변화를 음성 대조군 마우스의 평균 종양 부피 기준선 변화로 나누고, (b) 단계(a)에서 얻은 수치에 100을 곱하여 얻은 값을 의미한다.
본 발명의 삼복소환 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 가지므로 입체이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 따르면, 본원에 개시된 키랄 구조 및 따라서 본 발명 화합물은 해당 거울상 이성질체 및 입체 이성질체, 즉 입체 이성질체계 순수형 (예컨대, 기하 이성질체계 순수, 거울상 이성질체 계 순수 또는 부분 입체 이성질체계 순수) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체를 모두 포함한다.
본원에서 사용될 때, 다른 지시가 없는 한, "입체 이성질체계 순수"란 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고 다른 입체 이성질체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물을 의미한다. 예컨대, 키랄 중심이 하나인 화합물의 입체 이성질체계 순수 조성물은 실질적으로 화합물의 반대 거울상 이성질체를 포함하지 않는다. 키랄 중심이 2 개인 화합물의 입체 이성질체계 순수 조성물은 실질적으로 화합물의 다른 부분 입체 이성질체를 포함하지 않는다. 일반적인 입체 이성질체계 순수 화합물은 약 80 중량% 초과의 입체 이성질체와 약 20 중량% 미만의 다른 입체 이성질체를 포함하고, 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체와 약 10 중량% 미만의 다른 입체 이성질체를 포함하며, 더 바람직하게는 약 95 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체와 약 5 중량% 미만의 다른 입체 이성질체를 포함하고, 가장 바람직하게는 약 97 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체와 약 3 중량% 미만의 다른 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명 화합물의 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물을 키랄염 착물로서 결정화 또는 키랄 용매중 화합물의 결정화에 의하여 거울상 이성질체 성분 또는 입체 이성질체 성분으로 분해될 수 있다. 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체는 또한 입체 이성질체계 또는 거울상 이성질체계 순수 중간체, 시약 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의하여 얻을 수 있다.
도시된 구조 및 주어진 이름이 불일치할 경우 도시된 구조를 따른다. 또한, 구조의 입체 화학 또는 구조의 일부가 예컨대 굵은선 또는 점선으로 도시되어 있지 않은 경우 그 구조 또는 구조 부분은 그의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한 본 명세서에서는 다음 약어 및 정의를 사용한다:
약어 정의
BOC -C(O)OC(CH3)3
DEF N,N-디에틸포름아미드
dppf 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THF 테트라히드로푸란
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
Tf -SO2CF3
dba 디벤질리덴아세톤
Ph 페닐
TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석
도 1은 0.5 μM의 화합물 1 타르트레이트로 치료하고 72 시간 후에 측정하였을 때 화합물 1 타르트레이트가 암 세포주 H1299 및 C33A와 정상 세포주 HMEC 및 MRC5의 생존성에 미치는 효과를 비교한 것이다.
도 2는 4 mg/kg 용량의 시스플라틴 또는 4.5 mg/kg 용량의 화합물 1 타르트레이트로 치료한 후의 시간에 따른 SCID 마우스의 체중 변화를 나타낸다. 라인-□-는 대조군을 나타내고, 라인-△-는 시스플라틴 치료군을 나타내며, 라인-○-는 화합물 1 타르트레이트 치료군을 나타낸다.
도 3은 C33A 인간 자궁 경부암 세포를 이식하고 4 mg/kg 용량의 시스플라틴 또는 4.5 mg/kg 용량의 화합물 1 타르트레이트로 치료한 SCID 마우스에서의 종양 부피 변화를 나타낸다. 라인-□-는 대조군을 나타내고, 라인-△-는 시스플라틴 치료군을 나타내며, 라인-○-는 화합물 1 타르트레이트 치료군을 나타낸다.
도 4는 정제시킨 인간 태반 알칼리성 포스파타제의 존재하에 시간에 따른 화합물 66(프로드럭)의 화합물 1(드럭)로의 전환을 나타낸다.
도 5는 정제시킨 소 내장 포스파타제의 존재하에 시간에 따른 화합물 66(프로드럭)의 화합물 1(드럭)로의 전환을 나타낸다.
도 6은 화합물 1 메실레이트 염 및 화합물 66(프로드럭)이 마우스내 전립선 종양의 성장에 미치는 효과를 나타낸다.
5.1 화학식 Ia의 삼복소환 화합물
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005070127848-pct00026
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제1 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제2 하위 부류는 Q1이 -O-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제3 하위 부류는 Q1이 -S이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제4 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -N-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제5 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -N-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제6 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -CH-이며 R2 및 R6이 -H인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제7 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -CH-이며 R2, R4, R6, R8 및 R10-13이 -H인 것이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제8 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(C1-C8 알킬)-이며; Q3이 -C(C1-C8 알킬)-이고; Q4가 -CH-이며; R2, R4, R6, R8 및 R10-13이 -H이고; R7이 -O-(C1-C8 알킬)인 것이다.
화학식 Ia의 예시적 삼복소환 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112005070127848-pct00027
한 구체예에서, 화합물 1'의 약학적으로 허용되는 염은 타르트레이트 염이다. 또다른 구체예에서, 화합물 1'의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염이다.
화학식 Ia의 다른 예시적 삼복소환 화합물은 하기에 나타낸 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112005070127848-pct00028
Figure 112005070127848-pct00029
Figure 112005070127848-pct00030
Figure 112005070127848-pct00031
Figure 112005070127848-pct00032
Figure 112005070127848-pct00033
Figure 112005070127848-pct00034
Figure 112005070127848-pct00035
Figure 112005070127848-pct00036
Figure 112005070127848-pct00037
Figure 112005070127848-pct00038
Figure 112005070127848-pct00039
Figure 112005070127848-pct00040
Figure 112005070127848-pct00041
5.2 화학식 Ib의 삼환식 화합물
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005070127848-pct00042
상기 화학식에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ib의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ib의 삼복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 삼복소환 화합물의 유효량을 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 또는 신생물 세포를 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 삼복소환 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 또는 신생물 세포의 성장 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 Ia 또는 Ib의 삼복소환 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 또는 바이러스-감염된 세포를 화학식 Ia 또는 Ib의 삼복소환 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스의 복제 또는 감염력 억제 방법을 제공한다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제1 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제2 하위 부류는 Q1이 -O-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제3 하위 부류는 Q1이 -S이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제4 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -N-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제5 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -N-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제6 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -CH-이며 R2 및 R6이 -H인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제7 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(R3)-이며; Q3이 -C(R5)-이고; Q4가 -CH-이며 R2, R4, R6, R8 및 R10-13이 -H인 것이다.
화학식 Ib의 삼복소환 화합물의 제8 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q2가 -C(C1-C8 알킬)-이며; Q3이 -C(C1-C8 알킬)-이고; Q4가 -CH-이며; R2, R4, R6, R8 및 R10-13이 -H이고; R7이 -O-(C1-C8 알킬)인 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 타르트레이트 염이다. 또다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염이다.
다른 구체예에서, 본 방법에 유용한 화합물은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 또다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 타르트레이트 염이다. 또다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염이다.
5.3 화학식 II의 삼복소환 화합물
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 신규한 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005070127848-pct00043
상기 화학식에서, Q1, Q4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 II의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제1 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제2 하위 부류는 Q1이 -O-이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제3 하위 부류는 Q1이 -S이고; Q4가 -C(R9)-인 것이다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제4 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q4가 -CH-이며; R6이 -H인 것이다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제5 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q4가 -CH-이며; R6이 -H이고; R10-R13이 -H인 것이다.
화학식 II의 삼복소환 화합물의 제6 하위 부류는 Q1이 -NH-이고; Q4가 -CH-이며; R6이 -H이고; R8 및 R10-R13이 -H이며; R7이 -O-(C1-C8 알킬)인 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 II의 삼복소환 화합물의 유효량을 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 또는 신생물 세포를 상기 화학식 II의 삼복소환 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 또는 신생물 세포의 성장 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 II의 삼복소환 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 또는 바이러스-감염된 세포를 화학식 II의 삼복소환 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스의 복제 또는 감염력 억제 방법을 제공한다.
5.4 삼복소환 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 삼복소환 화합물의 제조에 유용한 방법을 제공한다.
본 발명 화합물은 표준의 널리 공지된 합성 방법을 통해 얻을 수 있는데, 예컨대 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4판, 1992]을 참조하시오. 예시적 방법은 하기에 개시되어 있다. 본 발명 화합물 및 이의 중간체의 제조에 유용한 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 또는 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
삼복소환 화합물의 제조에 유용한 합성 경로의 예는 하기 개시되어 있고 반응식 1에 일반화되어 있다.
삼복소환 화합물은 예컨대 하기 개시된 바와 같은 종래의 유기 합성을 통하여 얻을 수 있다. 반응식 1(여기서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia, Ib 및 II의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같음)은 삼복소환 화합물을 얻을 수 있는 일반적인 방법을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure 112005070127848-pct00044
예컨대, 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성 제조된 화학식 i의 피롤리디논을, 포스포릴 브로마이드 및 알킬 포름아미드의 존재하에 필스마이어(Vilsmeier) 포르밀화시켜 브롬화 피롤릴 알데히드(ii) 또는 브롬화 피롤릴 엔아민(iia)을 제공한다. 이후, 화학식 ii 또는 iia의 화합물을 화학식 iii의 붕산과 팔라듐 또는 니켈-촉매된 가교-커플링 반응시켜 화학식 II의 이복소환 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 II의 화합물을 산성 조건하에 화학식 iv의 피롤과 커플링시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다. 대안적인 구체예에서는, 화학식 II의 화합물을 화학식 v의 화합물(화학식 iv의 화합물의 음이온)과 축합시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
5.4.1 산 매개 커플링을 통한 화학식 II의 화합물로부터 화학식 Ia의 화합물의 제조
한 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 유기 용매 및 양성자성 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 iv의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00045
Figure 112005070127848-pct00046
Figure 112005070127848-pct00047
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 삼복소환 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제조는 박층 크로마토그래피("TLC"), 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC"), 기체 크로마토그래피("GC") 및 1H 또는 13C NMR과 같은 핵자기공명계("NMR")을 포함하나 이에 한정되지 않는 종래의 분석 기술을 사용하여 모니터할 수 있다.
반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 일반적으로 반응 혼합물 1 리터당 약 0.01 ～ 약 3 몰의 범위이다. 한 구체에에서, 반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 일반적으로 반응 혼합물 1 리터당 약 0.05 ～ 약 1 몰의 범위이다. 또다른 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 일반적으로 반응 혼합물 1 리터당 약 0.1 ～ 약 0.5 몰의 범위이다.
반응 혼합물중 화학식 iv의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양에 대하여 약 1.5 배 이상 몰 과량 내지 약 2 배 몰 과량이다. 한 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 iv의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양에 대하여 약 2 배 이상 몰 과량 내지 약 10 배 몰 과량이다. 또다른 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 iv의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양에 대하여 약 3 배 이상 몰 과량 내지 약 10 배 몰 과량이다.
반응 혼합물중 양성자성 산의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 0.0001 ～ 약 5 몰 당량 범위이다. 또다른 구체예에서, 반응 혼합물중 양성자성 산의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 0.001 ～ 약 3 몰 당량 범위이다. 또다른 구체예에서, 반응 혼합물중 양성자성 산의 화합물의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 0.01 ～ 약 1 몰 당량 범위이다.
본 발명 방법에 사용되는 적당한 양성자성 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 플루오르산, 황산, 과염산, 질산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-브로모벤젠설폰산, p-니트로벤젠설폰산, p-트리플루오로메틸벤젠설폰산, 이들의 혼합물 및 이들의 수성 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 양성자성 산은 수성 염산 또는 수성 브롬화수소산이다.
반응 화합물은 또한 유기 용매를 포함한다. 적당한 유기 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서 용매는 매탄올 또는 에탄올이다.
한 구체예에서, 반응 혼합물은 실질적으로 무수이다.
반응 혼합물중 유기 용매의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 10 몰당량 이상이다. 한 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 20 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 30 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 40 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 10 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 20 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 30 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 40 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다.
일반적으로, 반응은 약 5분 ～ 약 20 시간 동안 진행된다. 한 구체예에서, 반응은 약 10분 ～ 약 10 시간 동안 진행된다. 또다른 구체예에서, 반응은 약 30분 ～ 약 2 시간 동안 진행된다.
일반적으로, 반응 온도는 약 25℃ ～ 약 100℃이다. 한 구체예에서, 반응 온도는 약 25℃ ～ 약 40℃이다. 또다른 구체예에서, 반응 온도는 대략 실온이다.
일반적으로, 분리 및 정제한 화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 전체 수율은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양 또는 화학식 iv의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 70%를 초과한다. 한 구체예에서, 분리 및 정제한 화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 전체 수율은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양 또는 화학식 iv의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 75%를 초과한다. 또다른 구체예에서, 분리 및 정제한 화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 전체 수율은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양 또는 화학식 iv의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 80%를 초과한다.
5.4.2 축합 반응을 통한 화학식 II의 화합물로부터 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법
또다른 구체예에서, 본 발명은 (a)하기 화학식 vi의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 실질적으로 무수인 비양성자성 유기 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 v의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b)하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 하기 화학식 vi의 화합물을 H+ 공여체로 양성자화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00048
Figure 112005070127848-pct00049
Figure 112005070127848-pct00050
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같고 M은 Li, Na, K, Rb 또는 Cs이다.
화학식 Ia의 삼복소환 화합물의 제조는 TLC, HPLC, GC, 및 1H 또는 13C NMR과 같은 NMR을 포함하나 이에 한정되지 않는 종래의 분석 기술을 사용하여 모니터할 수 있다.
반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 일반적으로 반응 혼합물 1 리터당 약 0.01몰 ～ 약 3몰 범위이다. 한 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물 1 리터당 약 0.05몰 ～ 약 1몰 범위이다. 또다른 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 II의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물 1 리터당 약 0.1몰 ～ 약 0.5몰 범위이다.
반응 혼합물중 화학식 v의 화합물의 양은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 당량에 대하여 일반적으로 대략 동몰량 내지 약 2배 몰과량이다. 한 구체예에서, 반응 혼합물중 화학식 v의 화합물의 양은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양에 대하여 대략 동몰이다.
한 구체예에서, 반응 혼합물은 실질적으로 무수이다.
화학식 v의 화합물은 유기 합성 업계의 숙련자에 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 iv의 화합물을 n-부틸리튬과 같은 염기로 탈양성자화함으로써 제조할 수 있다. 염기를 사용하여 화학식 iv의 화합물로부터 화학식 v의 화합물을 제조하는 유용한 방법의 예에 대하여는 문헌[Martinez et al., J. Org. Chem., 46, 3760(1981) and Minato et al., tetrahedron Lett., 22:5319(1981)]을 참조하기 바란다.
반응 혼합물은 또한 실질적으로 무수인 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 적당한 비양성자성 용매는 THF, DMF, DMSO, N-메틸피롤리디논 및 디에틸 에테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 비양성자성 용매는 건조제 상에 저장하거나, 분자체 상에 저장하거나 또는 증류함으로써 실질적으로 무수로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 비양성자성 용매는 실질적으로 무수인 THF이며, 이것은 벤조페톤 케틸 나트륨으로부터 증류시킨 것이다.
반응 혼합물중 유기 용매의 양은 일반적으로 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 10 몰당량 이상이다. 한 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 20 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 30 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 40 몰당량 이상의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 10 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 20 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 30 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 반응 혼합물중에 화학식 II의 삼복소환 화합물 1 당량당 약 40 몰당량 ～ 약 1,000 몰당량의 양으로 존재한다.
일반적으로, 단계 (a)는 약 -78℃ ～ 약 100℃의 온도에서 실시한다. 한 구체예에서, 단계 (a)는 약 -25℃ ～ 약 75℃의 온도에서 실시한다. 또다른 구체예에서, 단계 (a)는 약 -10℃ ～ 약 30℃의 온도에서 실시한다. 일반적으로, 단계 (a)는 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양이 처음 양의 약 85% 이상 감소한 반응 혼합물을 얻기에 충분한 시간동안 실시한다. 한 구체예에서, 반응 시간은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양이 처음 양의 약 90% 이상 감소한 반응 혼합물을 얻기에 충분한 시간이다. 또다른 구체예에서, 반응 시간은 화학식 II의 삼복소환 화합물의 양이 처음 양의 약 93% 이상 감소한 반응 혼합물을 얻기에 충분한 시간이다. 반응의 진행은 상기 개시한 기술 중 임의의 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 종래의 분석 기술을 사용하여 모니터할 수 있다.
일반적으로, 단계 (a)는 약 0.5 시간 ～ 약 48 시간 동안 실시한다. 한 구체예에서, 단계 (a)는 약 2 시간 ～ 약 24 시간 동안 실시한다. 또다른 구체예에서, 단계 (a)는 약 4 시간 ～ 약 12 시간 동안 실시한다.
본 방법은 또한 화학식 vi의 화합물을 H+ 공여체로 양성자화시키는 단계를 포함한다.
적당한 H+ 공여체는 물 및 양성자성 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 플루오르산, 황산, 과염산, 질산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-브로모벤젠설폰산, p-니트로벤젠설폰산, p-트리플루오로메틸벤젠설폰산, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 산은 수성 염산 또는 브롬화수소산이다. 또다른 구체예에서, 산은 수성 염산 또는 수성 브롬화수소산이다.
일반적으로, 단계(b)는 약 10 초 ～ 약 1 시간 동안 실시한다. 한 구체예에서, 단계(b)는 약 30 초 ～ 약 0.5 시간 동안 실시한다. 또다른 구체예에서, 단계(b)는 약 1～10 분 동안 실시한다.
화학식 Ia의 화합물은 상기 개시한 바와 같이 분리 및 정제시킬 수 있다.
5.4.3 산 매개 커플링을 통한 화학식 II의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물의 제조
한 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 유기 용매 및 양성자성 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 iv의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005070127848-pct00051
Figure 112005070127848-pct00052
Figure 112005070127848-pct00053
상기 화학식들에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
화합물(Ib)의 삼복소환 화합물의 형성은 박막 크로마토그래피("TLC"), 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC"), 기체 크로마토그래피("GC"), 및 핵 자기 공명분광법("NMR"), 예컨대 1H 또는 13C NMR를 비제한적으로 포함하는 통상적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 통상적으로 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.01 몰～약 3 몰의 범위 내이다. 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.05 몰～약 1 몰의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.1 몰～약 0.5 몰의 범위 내이다.
반응 혼합물 중의 화합물(iv)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양에 대해 적어도 약 1.5배 과량 몰～약 10배 과량 몰로 존재한다. 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(iv)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양에 대해 적어도 약 2배 과량 몰～약 10배 과량 몰이다. 다른 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(iv)의 화합물의 양은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양에 대해 약 3배 과량 몰～약 10배 과량 몰이다.
반응 혼합물 중의 양성자성 산의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 0.0001～약 5 몰 당량의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 양성자성 산의 양은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 0.001～약 3 몰 당량의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 양성자성 산의 양은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 0.01～약 1 몰 당량의 범위 내이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 적당한 양성자성 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 과염소산, 질산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 삼불화메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, p-브로모벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-삼불화메틸벤젠술폰산, 이들의 혼합물, 및 이들의 수성 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 양성자성 산은 수성 염산 또는 수성 브롬화수소산이다.
반응 혼합물은 유기 용매를 추가로 포함한다. 적당한 유기 용매는 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 및 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
한 구체예에서, 반응 혼합물은 실질적으로 무수이다.
반응 혼합물 중의 유기 용매의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다.
통상적으로, 반응이 약 5분～약 20시간의 시간 동안 진행한다. 한 구체예에서, 반응이 약 10시간～약 10시간의 시간 동안 진행한다. 다른 한 구체예에서, 반응이 약 30분～약 2시간의 시간 동안 진행한다.
통상적으로, 반응 온도는 약 25℃～약 100℃의 범위 내이다. 한 구체예에서, 반응 온도는 약 25℃～약 40℃ 내의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 반응 온도는 약 실온이다.
통상적으로, 단리 및 정제된, 화합물(Ib)의 삼복소환 화합물의 총 수율은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양 또는 화합물(iv)의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 70% 초과이다. 한 구체예에서, 단리 및 정제된, 화합물(Ib)의 삼복소환 화합물의 총 수율은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양 또는 화합물(iv)의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 75% 초과이다. 다른 한 구체예에서, 단리 및 정제된, 화합물(Ib)의 삼복소환 화합물의 총 수율은 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양 또는 화합물(iv)의 화합물의 양을 기준으로 하여 약80% 초과이다.
5.4.4 축합 반응을 통해 화합물(II)의 화합물로부터 화합물(Ib)의 화합물을 제조하는 방법
다른 한 구체예에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 화합물(Ib)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 화합물(vi):
Figure 112005070127848-pct00054
(식 중에서, M은 Li, Na, K, Rb 또는 Cs임)의 화합물을 제조하기 위해 충분한 시간 동안, 또한 충분한 온도에서, 실질적으로 무수인 비양성자성 유기 용매의 존재 하에, 화합물(II)의 화합물:
Figure 112005070127848-pct00055
을 화학식(v)의 화합물:
(식 중에서, M은 상기 정의한 바와 같음)과 접촉시키고;
(b) 화합물(Ib)의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안, 또한 충분한 온도에서, H+ 공여체로 화합물(vi)의 화합물을 양성자화함
(식 중에서, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 및 R10-R13은 화합물(Ib)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
화합물(Ib)의 삼복소환 화합물의 형성은 TLC, HPLC, GC, 및 NMR, 예컨대 1H 또는 13C NMR를 비제한적으로 포함하는 통상적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 통상적으로 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.01 몰～약 3 몰의 범위 내이다. 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.05 몰～약 1 몰의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 농도는 반응 혼합물의 리터 당, 약 0.1 몰～약 0.5 몰의 범위 내이다.
반응 혼합물 중의 화합물(v)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양에 대해 적어도 약 동몰～약 2배 과량 몰로 존재한다. 한 구체예에서, 반응 혼합물 중의 화합물(v)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양에 대해 적어도 동몰이다.
한 구체예에서, 반응 혼합물은 실질적으로 무수이다.
화합물(v)의 화합물은 유기 합성의 기술분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 화합물(iv)의 화합물을 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 탈양성자화함으로써 제조될 수 있다. 염기를 이용하여, 화합물(iv)의 화합물로부터 화합물(v)의 화합물을 제조하기에 유용한 방법의 예에 대해, [Martinez 등, J. Org. Chem., 46, 3760(1981) 및 Minato 등, Tetrahedron Lett., 22: 5319(1981)]을 참고한다.
반응 혼합물은 또한 실질적으로 무수인, 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 적당한 비양성자성 용매는 THF, DMF, DMSO, N-메틸피롤리디논 및 디에틸 에테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 그러한 비양성자성 용매는 건조제 상에 저장하거나 분자체 상에 저장하거나 증류에 의해, 건조시키거나, 분자체 상에 실질적으로 무수일 수 있다.
한 구체예에서, 비양성자성 용매는 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류된 실질적으로 무수인 THF이다.
반응 혼합물 중의 유기 용매의 양은 통상적으로 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량～약 1,000 몰 당량 범위의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다.
통상적으로, 단계(a)는 약 -78℃～약 100℃의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 단계(a)는 약 -25℃～약 75℃의 온도에서 수행된다. 다른 한 구체예에서, 단계(a)는 약 -10℃～약 30℃의 온도에서 수행된다. 통상적으로, 단계(a)는 원래의 양의 약 85% 이상 감소된 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양을 가지는 반응 혼합물을 제공하기에 충분한 양에 대해 수행된다. 한 구체예에서, 시간량은 원래의 양의 약 90% 이상 감소된 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양을 가지는 반응 혼합물을 제공하기에 충분하다. 다른 한 구체예에서, 시간량은 원래의 양의 약 93% 이상 감소된 화합물(II)의 삼복소환 화합물의 양을 가지는 반응 혼합물을 제공하기에 충분하다. 반응의 진행은 상기 기재된 임의의 방법들을 비제한적으로 포함하는 통상적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
통상적으로, 단계(a)는 약 0.5시간～약 48시간 범위의 시간 동안 수행된다. 한 구체예에서, 단계(a)는 약 2시간～약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다. 다른 한 구체예에서, 단계(a)는 약 4시간～12시간 범위의 시간 동안 수행된다.
방법은 또한 H+ 공여체로 화합물(vi)의 화합물을 양성자화하는 단계를 포함한다.
적당한 H+ 공여체는 물 및 양성자성 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 과염소산, 질산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 삼불화메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, p-브로모벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-삼불화메틸벤젠술폰산, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 산은 염산 또는 브롬화수소산이다. 다른 한 구체예에서, 산은 수성 염산 또는 수성 브롬화수소산이다.
통상적으로, 단계(b)는 약 10초～약 1시간 범위의 시간 동안 수행된다. 한 구체예에서, 단계(b)는 약 30초～약 0.5시간 범위의 시간 동안 수행된다. 다른 한 구체예에서, 단계(b)는 약 1분～약 10분 범위의 시간 동안 수행된다.
상기 기재된 바대로 화합물(Ib)의 화합물을 단리 및 정제할 수 있다.
5.4.5 보론산을 이용하여 화합물(II)의 화합물을 제조하는 방법
다른 한 구체예에서, 본 발명은 (iii) 유기 용매, 염기, 및 Ni 또는 Pd 촉매의 존재 하에, 화합물(II)의 화합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 또한 충분한 온도에서, 화합물(ii)의 화합물 또는 화합물(iia)의 화합물:
Figure 112005070127848-pct00057
Figure 112005070127848-pct00058
을 화합물(iii)의 화합물:
Figure 112005070127848-pct00059
과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물(II):
Figure 112005070127848-pct00060
의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다(식 중에서, Q1, Q4, R6-R8 및 R10-R15는 화합물(II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, R1들은 독립적으로 C1～C8 알킬, 시클로알킬 또는 페닐임).
화합물(II)의 삼복소환 화합물의 형성은 TLC, HPLC, GC, 및 NMR, 예컨대 1H 또는 13C NMR를 비제한적으로 포함하는 통상적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 농도는 통상적으로 용매의 리터 당, 약 0.01 몰～약 3 몰의 범위 내이다. 한 구체예에서, 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 농도는 용매의 리터 당, 약 0.05 몰～약 1 몰의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 농도는 용매의 리터 당, 약 0.1 몰～약 0.5 몰의 범위 내이다.
화합물(iii)의 화합물 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1 몰 당량～약 3배 과량 몰의 범위 내이다. 한 구체예에서, 화합물(iii)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1 몰 당량～약 2배 과량 몰의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 화합물(iii)의 화합물의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1.5배 몰 당량이다.
방법에 사용하기에 적당한 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 Na2C03 및 K2C03; 알칼리 금속 및 알칼리성 토금속 수산화물, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, FrOH, Be(OH)2, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Sr(OH)2, Ba(OH)2 및 Ra(OH)2; 및 알칼리 금속 및 알칼리성 토금속 알콕시드, 예컨대 LiOR, NaOR, KOR, RbOR, CsOR, FrOR, Be(OR)2, Mg(OR)2, Ca(OR)2, Sr(OR)2, Ba(OR)2 및 Ra(OR)2(식 중에서, R은 알킬기, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸, n-부틸, t- 부틸 또는 iso-프로필임)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 방법에 사용하기에 적당한 부가적 염기는 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, K3P04, T10H, 및 힌더드 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 한 구체예에서, 염기는 Ba(OH)2이다.
염기의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1 몰 당량～약 3배 과량 몰의 범위 내이다. 한 구체예에서, 염기의 양은 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1 몰 당량～약 2배 과량 몰이다. 다른 한 구체예에서, 염기의 양은 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 1.5배 과량 몰이다. 대안적 한 구체예에서, 염기의 양 및 화합물(iii)의 화합물의 양은 동몰이다.
방법에 사용하기에 적당한 Ni 및 Pd 촉매는 Pd(dppf)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2(PPh3)2, Pd(PPh3)2C12, Pd(dba)2, Pd2(dba)3/P(OMe)3, Pd2(dba)3/P(t-부틸)3, NiCl2[P(OMe)3]2, Ni(dppf)2Cl2, Ni(NEt2)2Cl2 및 Ni(PPh3)4을포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd(dppf)2Cl2이다.
Ni 또는 Pd 촉매의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 0.001 몰 당량～약 동몰량의 범위 내이다. 한 구체예에서, 촉매의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 0.01 몰 당량～약 0.5 몰 당량의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 촉매의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 0.05 몰 당량～약 0.2 몰 당량의 범위 내이다.
유기 용매의 양은 통상적으로 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량 이상이다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 10 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 범위 내인 양으로 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 20 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 범위 내인 양으로 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 30 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 범위 내인 양으로 존재한다. 다른 한 구체예에서, 유기 용매는 화합물(ii) 또는 (iia)의 화합물의 당량 당, 약 40 몰 당량～약 1,000 몰 당량의 범위 내인 양으로 존재한다.
통상적으로, 시간은 약 1시간～약 20시간의 범위 내이다. 한 구체예에서, 시간는 약 1시간～약 10시간의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 시간은 약 2시간～6시간의 범위 내이다.
통상적으로, 온도는 약 25℃～약 150℃의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 온도는 약 40℃～약 120℃의 범위 내이다. 다른 한 구체예에서, 온도는 약 50℃～약 100℃의 범위 내이다.
적당한 용매는 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르; THF, 디옥산, DMF, DMF/물, DMSO, 벤젠 및 톨루엔을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 구체예에서, 용매는 DMF/물 혼합물이다.
한 특정 구체예에서, 용매는 4:1 DMF/물 혼합물이다.
화합물(II)의 화합물은 삼복소환 화합물(Ib)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 단리 및 정제될 수 있다.
5.5 치료적/예방적 투여 및 조성물
삼복소환 화합물은 그것의 활성으로 인해, 동물 및 인간 의약에서 유리하게 유용하다. 예를 들어, 삼복소환 화합물은 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방, 또는 암 세포 또는 신생 세포의 성장 억제에 유용하다. 삼복소환 화합물은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방, 또는 바이러스의 복제 또는 감염성의 억제에 유용하다.
본 발명은 유효량의 삼복소환 화합물을 환자에게 투여함에 의한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 환자는 인간, 포유동물, 또는 비인간 동물, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 마우스 또는 기니피그를 비제한적으로 포함하는 동물이고, 더욱 바람직하게는 포유동물이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
유효량의 삼복소환 화합물을 포함하는 본 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 융합 또는 볼루스 주사, 상피세포 또는 점막 라이닝(예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 한 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 각종 전달계가 공지되어 있다. 복소환 화합물을 투여하기 위해, 예컨대, 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등 내의 캡슐화가 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 초과의 삼복소환 화합물이 환자에게 투여된다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 구강, 설하, 비강내, 뇌내,질내, 피부, 직장, 흡입, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부로의 국소 전달을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 수행자의 판단에 맡겨지며, 의료 상태의 부위(예컨대, 암 또는 바이러스 감염의 부위)에 부분적으로 의존할 것이다.
특정 구체예들에서, 그것은 하나 이상의 삼복소환 화합물을 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는예를 들어, 단 이에 국한되지 않으나, 수술 중의 국소 주입, 국소적 도포(예를 들어, 수술 후의 상해 드레싱과 병행), 주사, 카테테르 이용, 좌약 이용 또는 임플란트 이용(여기에서, 상기 임플란트는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질, 예컨대 시얼라스틱(sialastic) 막과 같은 막, 또는 섬유임)에 의해 달성될 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 암, 종양 또는 신생 또는 예비-신생 조직의 부위(또는 전 부위)에서의 직접적 주사에 의할 수 있다. 다른 한 구체예에서, 투여는 바이러스 감염, 조직 또는 기관 이식물, 또는 자가면역 반응의 부위(또는 전 부위)에 직접적 주사에 의할 수 있다.
일부 구체예들에서, 뇌실내 및 뇌막내 주사를 비롯한 임의의 적당한 경로에 의해 중추신경계로 하나 이상의 삼복소환 화합물을 도입하는 것이 바람직할 수 있다.뇌실내 주사는 예를 들어 저장고, 예컨대 옴마야 저장고에 부착된 뇌실내 카테테르에 의해 용이하게 될 수 있다.
폐 투여는 또한 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저를 사용함으로써, 또한 에어로졸화와 함께 제형함으로써, 또는 불화탄소 또는 합성 폐 계면활성제에서의 살포를 통해 이용될수 있다. 일부 구체예들에서, 삼복소환 화합물은 관례적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세라이드와 함께 좌약으로서 제형될 수 있다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 소낭, 특히 리포솜에 전달될 수 있다([Langer, Science 249: 1527-1533(1990); Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein 및 Fidler(편저), Liss, 뉴욕, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참고; Generally ibid. 참고)
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 방출 제어 시스템에 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다([Langer, 이하 상기한 바와 동일함; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201(1987); Buchwald 등, 수술 88: 507(1980); (Saudek 등, N. Engl. J. Med. 321: 574(1989)) 참고). 다른 한 구체예에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다([Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise(편저), CRC Pres., Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(편저), Wiley, New York(1984); Ranger 및 Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61(1983)] 참고; 또한 [[Levy 등, Science 228: 190(1985); During 등, Ann. Neurol. 25: 351(1989); Howard 등, J. Neurosurg. 71: 105(1989)] 참고). 다른 한 구체예에서, 방출 제어 시스템이 삼복소환 화합물의 표적 부근, 예컨대 뇌에 놓일 수 있고, 이에 따라 계통적 투약이 필요하다(예컨대, [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 이하 상기한 바와 동일함, 제2권, pp. 115-138(1984)] 참고). Langer의 [Science 249: 1527-1533(1990)]에 의한 고찰에서 논의된 다른 방출 제어 시스템이 사용될 수 있다.
본 조성물은 유효량의 삼복소환 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
한 구체예에서, 용어 "약학적으로 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 일반적으로 인지된 기타 약전에 열거됨을 의미한다. 용어 "담체"는 삼복소환 화합물을 투여하는데 이용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 가리킨다. 그러한 약학적 담체는 석유, 동물성 또는 합성 기원, 예컨대 코코넛 오일, 대두유, 광유, 참깨 오일 등의 것들을 비롯한 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있. 약학적 담체는 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 환자에게 투여될 때, 삼복소환 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체는 무균일 수 있다. 한 구체예에서, 물은 삼복소환 화합물이 정맥내 투여될 때의 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사용 용액을 위해 사용될 수 있다. 적당한 약학적 담체는 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀, 쵸크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 물, 에탄올, 폴리소르베이트 20 등을 포함한다. 본 조성물은, 원할 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제형물, 좌약, 유화액, 에어로졸, 분무제, 현탁액의 형태, 또는 기타 사용에 적당한 형태를 가질 수 있다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 캡슐이다(예컨대, U.S. 특허 No. 5,698,155 참고). 적당한 약학적 담체의 다른 예가 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin 저]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 표현구 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 본 조성물에 사용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 성질상 염기성인 본 조성물에 포함된 삼복소환 화합물은 각종 무기 및 유기 산과의 매우 다양한 염들을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산 염산염, 브롬화수소화물, 요오드화수소화물, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 메실레이트, 히드록시에틸 술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토네이트)) 염을 비제한적으로 포함하는 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산들이다. 아미노 부분을 포함하는 본 조성물에 포함되는 삼복소환 화합물은 상기 언급된 산들에 부가하여, 각종 아미노산과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 성질상 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 각종 약리학적으로 또는 화장용으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 인간에게 정맥내 투여하기 위해 적합화된 약학적 조성물로서 통상적 절차에 따라 제형된다. 통상적으로, 정맥내 투여용 삼복소환 화합물은 무균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 경감시키기 위해 임의적으로 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 구성성분은 단위 투약 형태로, 예를 들어 활성제의 양을 가리키는 앰풀 또는 소낭과 같은 밀봉 용기 내의 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 분리하여 또는 함께 혼합되어 공급된다. 삼복소환 화합물을 주사 투여하는 경우, 그것은 예를 들어, 무균 약학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 보틀로 분산될 수 있다. 삼복소환 화합물을 주사 투여하는 경우, 구성성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 하는 무균 주사용수 또는 염수용 앰풀이 제공될 수 있다.
구강 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 유화액, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 구강 투여된 조성물은 치료적으로 양호한 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 임의적 제제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파르탐 또는 삭카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 환약 형태의 경우, 조성물은 위장관에서의 해체 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅됨으로써 연장된 시간 동안 지연된 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과 막은 또한 구강 투여된 삼복소환 화합물을 위해 적당하다. 이 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구멍을 통해 제제 또는 제제 조성물을 교체하기 위해 팽창하는 구동 화합물에 의해 흡수된다. 이 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형물의 피크 프로파일과 반대되는 필수적으로 0차인 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 구강 조성물은 표준 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 삭카린, 셀룰로스 또는 마그네슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 그러한 담체는 약학적 등급의 것일 수 있다.
특별한 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 삼복소환 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 생체외 또는 생체내 검정은 최적 투약량 범위를 찾는 것을 돕는데 임의적으로 이용될 수 있다. 조성물에 이용되는 정확한 투약은 또한 투여 경로, 및 질병 또는 장애의 심각도에 의존할 것이며, 수행자의 판단 및 각 환자의 환경에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 정맥내 투여를 위해 적당한 유효 투약량 범위는 일반적으로 약 0.1～약 5 mg, 바람직하게 약 0.5～약 3 mg의 삼복소환 화합물/체중 kg이다. 특정 구체예들에서, 즉 i.v. 투약량은 약 0.1～약 0.5 mg/kg, 약 0.3～약 0.8 mg/kg, 약 0.8～약 1.2 mg/kg, 약 1.2～약 2.0 mg/kg, 또는 약 2.0～약 3.0 mg/kg즉, 체중 표면적 제곱미터 당 표현되는 당량 투약량)이다. 대안적으로, i.v. 투여를 위한 적당한 투약량 범위는 환자의 체중 또는 신체 표면적에 대해 조정하지 않고, 약 8～약 500 mg의 투약량을 이용하여 수득될 수 있다. 비강내 투여를 위한 적당한 투약량 범위는 일반적으로 약 0.01 pg/kg 체중～1 mg/kg 체중이다. 좌약은 일반적으로 0.5～10중량%의 하나 이상의 삼복소환 화합물을 단독으로, 또는 다른 한 치료제와 함께 함유한다. 구강 조성물은 약 10～약 95중량%의 하나 이상의 삼복소환 화합물을 단독으로 또는 다른 한 치료제와 함께 함유할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에서, 구강 투여를 위해 적당한 투약량 범위는 일반적으로 약 0.1～약 20 mg, 바람직하게 약 0.5～약 10 mg, 더욱 바람직하게는 약 1～약 5 mg의 삼복소환 화합물/체중 kg(즉, 신체 표면적의 제곱미터 당, 표현되는 그것의 당량 투약량)이다. 특정 구체예들에서 구강 투약량은 약 1～약 7.5 mg/kg, 약 7.5～약 10 mg/kg, 약 10～약 12.5 mg/kg, 약 12.5～약 15 mg/kg, 또는 약 15～약 20 mg/kg(즉, 신체 표면적의 제곱미터 당, 표현되는 그것의 당량 투약량)이다. 다른 한 구체예에서, 구강 투여를 위해 적당한 투약량 범위는 환자의 체중 또는 신체 표면적에 대한 조정 없이 약 20～약 2000 mg이다. 다른 유효 투약량은 생체외 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투약량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 그러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 삼복소환 화합물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의적으로 용기(들)과 연합된 것은, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 당국에 의한 승인을 반영하는 통지인, 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 통지일 수 있다. 일부 구체예들에서, 예컨대, 암의 치료 또는 예방을 위해 투여될 때, 키트는 또한 삼복소환 화합물과 함께 투여되는, 암 또는 신생물 질환 치료에 유용한 하나 이상의 화학치료제를 함유할 수 있다.
삼복소환 화합물은 바람직하게 인간에게 사용되기 전에, 요망되는 치료적 또는 예방적 활성을 위해 생체외, 그에 이어 생체내 검정된다. 예를 들어, 생체외 검정을 사용하여, 한 특정 삼복소환 화합물 또는 삼복소환 화합물들의 조합물의 투여가 바람직한지의 여부를 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 환자 조직 샘플을 배양액에서 성장시키고 접촉시키거나, 그와 달리 삼복소환 화합물과 함께 투여하며, 그러한 삼복소환 화합물의 조직 샘플에 대한 영향을 관찰하여, 비접촉 조직과 비교한다. 다른 구체예들에서, 세포 배양의 세포를 삼복소환 화합물과 접촉시키거나 그와 달리 투여하는 세포 배양 모델이 사용되고, 그러한 삼복소환 화합물의 조직 샘플에 대한 영향을 관찰하여 비접촉 세포 배양과 비교한다. 일반적으로, 비접촉 세포와 대비되는 접촉 세포의 증폭 또는 생존의 보다 낮은 수준은, 삼복소환 화합물이 환자 치료에 효과적임을 가리킨다. 그러한 삼복소환 화합물은 또한 동물 모델 시스템을 이용하여, 효과적이고 안정한 것으로 입증될 수 있다.
다른 방법들이 당업자에게 공지되어 있고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
5.6 암 및 신생물 질환의 억제
삼복소환 화합물은 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 다양한 검정들을 이용하여 종양 세포 증식, 세포 형질전환 및 종양발생을 생체외 및 생체내 억제하는 것으로 입증될 수 있다. 그러한 검정은 암 세포주의 세포 또는 환자로부터의 세포를 사용할 수 있다. 당 기술분야에 공지된 많은 검정들을 사용하여 그러한 생존 및/또는 성장을 평가할 수 있고; 예를 들어, 세포 증식은 직접적 세포 계수에 의한 (3H)-티미딘 혼입을 측정하거나, 전사, 번역 또는 원형종양 유전자(예를 들어, fos, myc) 또는 세포 사이클 마커(Rb, cdc2, 사이클린 A, D1, D2, D3, E 등)와 같은 고지된 유전자의 활성 변화를 검출함으로써 검정될 수 있다. 그러한 단백질 및 mRNA의 수준 및 활성은 당 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 공지된 면역진단 방법, 예컨대 웨스턴 블로팅 또는 시중 입수가능한 항체(예를 들어, 산타 크루즈 인코포레이티드(Santa Cruz Inc.)로부터의 많은 세포 사이클 마커 항체)를 이용하는 면역침전을 이용하여 정량될 수 있다. mRNA은 예를 들어 노던 분석, RNA 분해효소 보호, 역전사와 연관된 중합효소 사슬 반응에 의해, 당 기술 분야에 공지되고 통상적인 방법에 의해 정량될 수 있다. 세포 생존력은 트립판-블루 염색 또는 당 기술분야에 공지된 다른 세포괴사 또는 생존력 마커를 이용하여 평가될 수 있다. 분화는 형태 변화 등에 기초하여 시각적으로 평가될 수 있다.
본 발명은 비제한적으로 하기 기술들을 포함하는 당 기술분야에 공지된, 다양한 기술들에 의해 세포 사이클 및 세포 증식 분석을 제공한다:
한 예로서, 브로모데옥시유리딘(BRDU) 혼입을 증식 세포를 동정하기 위한 검정으로 사용할 수 있다. BRDU 검정은 BRDU를 새로 합성된 DNA에 혼입함으로써 DNA 합성을 행하는 세포 집단을 동정한다. 이어서, 새로 합성된 DNA를 항-BRDU 항체를 이용하여 검출할 수 있다([Hoshino 등, 1986, Int. J. Cancer 38,369; Campana 등, 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79] 참고).
세포 증식은 또한 (3H)-티미딘 혼입을 이용하여 조사할 수 있다(예를 들어, [Chen, J., 1996, Oncogene 13: 1395-403; Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270: 18367-73] 참고). 이 검정은 S-상 DNA 합성의 정량적 특징화를 허용한다. 이 검정에서, DNA를 합성하는 세포는 (3H)-티미딘을 새로 합성된 DNA로 혼입할 것이다. 이어서, 혼입은 섬광 계수기(예컨대, 베크만(Beckman) LS 3800 액체 섬광 계수기)에서 방사성 동위원소의 계수와 같은 당 기술분야의 표준 기술에 의해 측정될 수 있다.
증식 세포 핵 항원(PCNA)의 검출은 또한 세포 증식을 측정하는데 사용될 수 있다. PCNA는 증식 세포, 특히 세포 사이클의 조기 G1 및 S 상에서 그 발현이 증진되는 36 킬로달톤 단백질이고, 이에 따라 증식 세포의 마커로서 작용할 수 있다. 양성 세포는 항-PCNA 항체를 이용하여 면역염색에 의해 동정된다([Li 등, 1996, Curr. Biol. 6: 189-199; Vassilev 등, 1995, J. Cell Sci. 108: 1205-15] 참고).
세포 증식은 세포 집단의 샘플을 경시적으로 계수함으로써(예컨대, 일일 세포 계수) 측정될 수 있다. 세포는 헤마사이토미터 및 라이트 현미경(예컨대, 하이라이트(HyLite) 헤마사이토미터, 하우서 사이언티픽(Hausser Scientific)제)을 이용하여 계수될 수 있다. 세포수는 문제의 집단에 대한 성장 곡선을 수득하기 위해 시간에 대해 플로팅될 수 있다. 한 특정 구체예에서, 이 방법에 의해 계수되는 세포를 염료 트립판-블루(시그마(Sigma))로 먼저 혼합하여, 생 세포는 염료를 배제하며, 집단의 생존가능한 멤버로서 계수한다.
세포의 DNA 함량 및/또는 유사분열 지수를 예를 들어 세포의 DNA 배수도 값에 기초하여, 측정할 수 있다. 예를 들어, 세포 사이클의 G1 상 내의 세포는 일반적으로 2N DNA 배수도 값을 포함한다. DNA가 복제되었으나 체세포분열을 통해 진행되지 않은 세포(예컨대 S-상의 세포)는 2N 초과 및 4N 이하의 DNA 함량의 배수도 값을 나타낼 것이다. 프로피둠 요오다이드 검정을 이용하여 배수도 값 및 세포-사이클 동력학 값을 또한 측정할 수 있다(예컨대, [Turner, T. 등, 1998, Prostate 34: 175-81] 참고). 대안적으로, DNA 배수도를 컴퓨터처리 마이크로밀도법 염색 시스템으로 (화학양론 방식으로 DNA에 결합하는) DNA 페울겐(Feulgen) 염색의 정량화에 의해 결정할 수 있다(예컨대, [Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol. 135:783-92] 참고). 다른 한 구체예에서, DNA 함량은 염색체 전착의 제조에 의해 분석될 수 있다(Zabalou, S., 1994, Hereditas. 120:127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44: 333-351) 참고).
세포-사이클 단백질(예컨대, CycA. CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb,p21, p27 등)의 발현은 세포 또는 세포들의 집단의 증식 상태에 관한 중요한 정보를 제공한다. 예를 들어, 항-증폭 신호전달 경로에서의 확인을 p21cip1의 유도로 나타낼 수 있다. 세포에서의 p21 발현의 증가된 수준은 세포 사이클의 Gl로의 도입을 지연시킨다(Harper 등, 1993, Cell 75:805-816; Li 등, 1996, Curr. Biol. 6:189-199). p21 유도는 시중 입수가능한 특이적 항-p21 항체를 이용하여 면역염색에 의해 확인될 수 있다(예컨대, 산타 크루즈(Santa Cruz)). 유사하게, 세포-사이클 단백질을 시중 입수가능한 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 분석에 의해 조사할 수 있다. 다른 한 구체예에서, 세포 집단을 세포 사이클 단백질의 검출 전에 동조하였다(synchronized). 세포 사이클 단백질은 또한 문제의 단백질에 대해 항체를 이용하여 FACS(형광-활성 세포 분류기) 분석에 의해 검출할 수 있다.
세포 사이클의 길이 또는 세포 사이클의 속도의 변화 검출도 또한 본 발명의 삼복소환 화합물에 의한 세포 증식의 억제를 측정하는데 사용될 수 있다. 한 구체예에서, (예컨대, 하나 이상의 삼복소환 화합물과 접촉 또는 비접촉된 세포를 이용하여) 세포 사이클의 길이를 세포의 집단의 2배화 시간에 의해 결정된다. 다른 한 구체예에서, 세포 사이클 진행의 상을 분석하거나, G1, S 및 G2/M 분획을 정제하기 위해 FACS 분석을 사용한다(예를 들어, [Delia, D. 등, 1997, Oncogene 14:2137-47] 참고).
세포 사이클 체크포인트(들)의 경과, 및/또는 세포 사이클 체크포인트(들)의 유도를 본원에 기재된 방법, 또는 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 조사할 수 있다. 비제한적으로, 세포 사이클 체크포인트는 특정 세포적 이벤트가 특별한 순서로 일어나는 것을 확실히 하는 메커니즘이다. 체크포인트 유전자는 후기 이벤트가 조기 이벤트의 이전 완료 없이 일어나도록 하는 변이에 의해 한정된다(Weinert, T., 및 Hartwell, L., 1993, Genetics, 134: 63-80). 세포 사이클 체크포인트 유전자의 유도 또는 억제를 예를 들어 웨스턴 블롯 분석 또는 면역염색 등에 의해 검정할 수 있다. 세포 사이클 체크포인트의 경과를 특정 이벤트의 이전 발생 없이 체크포인트를 통한 세포의 진행(예컨대, 게놈 DNA의 완전 복제 없이 체세포분열로의 진행)에 의해 추가로 평가할 수 있다.
특별한 세포 사이클 단백질의 발현의 효과에 부가하여, 세포 사이클 관련 단백질의 활성 및 전사후 변형 단백질은 세포의 제어 및 증식 상태에 집적 역할을 할 수 있다. 본 발명은 당 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 전사후 변형(예컨대 포스포릴화)를 검출하는 것을 포함하는 검정을 제공한다. 예를 들어, 포스포릴화 티로신 잔기를 검출하는 항체가 시중 입수가능하고, 그러한 변형을 갖는 단백질을 검출하기 위한 웨스턴 블롯 분석에 사용될 수 있다. 다른 한 예에서, 미리스틸화와 같은 변형이 박막 크로마토그래피 또는 역상 h.p.l.c.에 대해 검출될 수 있다(예를 들어, [Glover, C, 1988, Biochem. J. 250: 485-91; Paige, L., 1988, Biochem J.; 250:485-91] 검출).
신호전달 및 세포 사이클 단백질 및/또는 단백질 착물의 활성은 종종 키나제 활성에 의해 매개된다. 본 발명은 히스톤 H1 검정과 같은 검정에 의한 키나제 활성의 분석을 제공한다(예를 들어, [Delia, D. 등, 1997, Oncogene 14:2137-47] 참고).
삼복소환 화합물은 또한 당 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 배양된 세포의 세포 증식을 생체외 변경시키는 것을 입증될 수 있다. 세포 배양 모델의 구체적 예는 폐 암, 일차 래트 폐 종양 세포(Swafford 등, 1997, Mol. Cell. Biol., 17: 1366-1374) 및 대형 세포 미분화 유방 암 세포주(Mabry 등, 1991, Cancer Cells, 3: 53-58); 결장암에 대한 결정암 세포주(Park 및 Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Suppl. 24: 131-141); 유방암에 대한 다수 확립 세포(Hambly 등, 1997, Breast Cancer Res. Treat. 43: 247-258; Gierthy 등, 1997, Chemosphere 34: 1495-1505; Prasad and Church, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun. 232: 14-19); 전립선 암에 대한 수많은 잘 특징화된 세포 모델(Webber 등, 1996, Prostate, 제1부, 29:386-394; 제2부, 30:58-64; 및 제3부, 30:136-142; Boulikas, 1997,Anticancer Res. 17:1471-1505); 비뇨생식기 암에 대한 연속적 인간 방광 암 세포주(Ribeiro 등, 1997, Int. J. Radiat. Biol. 72:11-20); 이행 세포 암종에 대한 기관 배양물(Booth 등, 1997, Lab Invest. 76:843-857) 및 래트 진행 모델(Vet 등, 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44); 및 백혈병 및 림프종에 대한 확립 세포주(Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65:309-317)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
삼복소환 화합물은 세포 형질전환(또는 악성 표현형으로의 진행)을 생체외 억제하는 것으로 입증될 수 있다. 이 구체예에서, 형질전환된 세포 표현형을 갖는 세포를 하나 이상의 삼복소환 화합물과 접촉시키고, 형질전환된 표현형과 관련된 특징(생체내 종양성 능력과 연관된 생체외 특징의 세트), 예를 들어 비제한적으로 유연성 아가 내의 콜로니 형성, 더욱 둥근 세포 형태학, 더욱 느슨한 기저 결합, 접촉 억제의 손실, 앵커리지 의존의 손실, 프로테아제, 예컨대 플라스미노젠 활성제의 방출, 증가된 당 운송자, 감소된 혈창 요건, 또는 소 항원 발현 등의 의 변화에 대해 조사한다([Luria 등, 1978, General Virology, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕, pp. 436-446] 참고).
한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 세포독성을 가진다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 비암 세포에서보다 암 세포에서보다 높은 수준의 세포독성을 나타낸다.
침윤성의 손실 또는 감소된 유착을 또한 사용하여, 삼복소환 화합물의 항암 효과를 입증할 수 있다. 예를 들어, 전이 암의 형성의 결정적 측면은 질병의 1차 부위에서 탈착하여 2차 부위에서 성장의 신규 콜로니를 확립하는 전암 또는 암 세포의 능력이다. 주변 부위를 침윤하는 세포의 능력은 암 상태에 대한 가능성을 반영한다. 침윤성의 손실은 예를 들어 E-카드헤린-매개 세포-세포 접착의 유도를 비롯한, 당 기술분야에 공지된 다양한 기술들에 의해 측정될 수 있다. 그러한 E-카드헤린-매개 접착은 표현형 전환 및 침윤성의 손실을 초래할 수 있다(Hordijk 등, 1997, Science 278: 1464-66).
침윤성의 손실은 또한 세포 이동의 억제에 의해 조사될 수 있다. 다양한 2-2차원 및 3-차원 매트릭스가 시중 입수가능하다(칼바이오켐-노바바이오켐 코포레이션(Calbiochem-Novabiochem Corp.), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재). 매트릭스을 통과하거나 그것으로 들어가는 이동을 현미경관찰, 경시적 사진 또는 영상촬영에 의해, 또는 세포 이동의 측정을 허용하는 당 기술분야의 임의의 방법에 의해 조사할 수 있다. 한 관련 구체예에서, 침윤성의 손실을 간세포 성장 인자(HGF)에 대한 반응에 의해 조사한다. HGF-유도 세포 산란은 매드닌-카르비(Madin-Darby) 갑상선 신장(MDCK) 세포와 같은 세포의 침윤성과 상호 관련있다. 이 검정은 HGF에 대한 반응에서의 세포 산란 활성을 소실한 세포 집단을 동정한다(Hordijk 등, 1997, Science 278: 1464-66).
대안적으로, 침윤성의 소실은 화학주성 챔버(뉴로프로브/프리시젼 바이오케미칼즈 인코포레이티드(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc.), 캐나다 BC 벤쿠버 소재)를 통한 세포 이동에 의해 측정될 수 있다. 그러한 검정에서, 화학유인제를 챔버(예를 들어, 기저부 챔버)의 한 면에 배양하고, 세포를 반대면(예를 들어, 상단부 챔버)을 분리하는 필터에 플레이팅하였다. 세포가 상단부 챔버에서 기저부 챔버로 통과하도록 하기 위해, 세포는 필터 내 작은 세공을 통해 활성적으로 이동해야 한다. 이어서, 이동한 세포의 수의 체크판 분석은 침윤성과 상호 관련될 수 있다(예를 들어, [Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 518-25] 참고).
삼복소환 화합물은 또한 종양 형성을 생체내 억제하는 것으로 입증될 수 있다. 종양 발생 및 전이 전착을 비롯한 초증식 장애의 매우 많은 수의 동물 모델들이 당 기술분야에 공지되어 있다(표 317-1, 제317장, "Principals of Neoplasia", Harrison's Principals of Internal Medicine, 제13판, Isselbacher 등, 편저, McGraw-Hill, 뉴욕, p. 1814, 및 Lovejoy 등, 1997, J. Pathol. 181: 130-135) 참고). 구체적 예는 폐 암에 대해서는, 종양 결절의 래트로의 이식(Wang 등, 1997, Ann. Thorac. Surg. 64: 216-219), 또는 NK 세포 결핍의 SCID 마우스에서의 폐 암 대사의 확립(Yono 및 Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24: 489-494)을 포함하고; 결장 암에 대해서는 인간 결장 암 세포의 누드 마우스로의 결장 암 이식(Gutman 및 Fidler, 1995, World J. Surg. 19: 226-234), 인간 궤양성 대장염의 면 상단부 타마린 모델(Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Supp 12: 45-47) 및 종양 억제제의 변이를 갖는 마우스 모델(Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta1332: F127-F147)을 포함하며; 유방 암에 대해서는, 유방 암의 유전자도입 모델(Dankort 및 Muller, 1996, Cancer Treat. Res. 83: 71-88; Amundadittir 등, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39: 119-135) 및 래트의 종양의 화학적 유도(Russo 및 Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39: 7-20)를 포함하며; 전립선 암에 대해서는, 화학적으로 유도된 및 유전자도입 설치류 모델, 및 인간 이종이식 모델(Royai 등, 1996, Semin. Oncol. 23: 35-40)을 포함하고; 비뇨생식기 암에 대해서는, 래트 및 마우스의 유도 방광 종양신생물(Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol 33: 747-755) 및 인간 전이 세포 암종의 누드 래트로의 이종이식(Jarrett 등, 1995, J. Endourol. 9: 1-7)을 포함하며; 조혈 암에 대해서는, 동물에서의 이식된 동종성 골수(Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Suppl. 4):S15-S17)을 포함한다. 또한, p53-결핍 마우스 모델(Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7: 269-278), 민(Min) 마우스(Shoemaker 등, 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25-F48), 및 래트에 있어 종양에 대한 면역 반응(Frey, 1997, Methods, 12: 173-188)을 비제한적으로 포함하는 많은 유형의 암들에 적용가능한 일반적 동물 모델이 기재되었다.
예를 들어, 삼복소환 화합물은 시험 동물, 바람직하게는 한 유형의 종양을 발달시키기 위해 예비배치된 시험 동물에 투여할 수 있고, 후속하여 시험 동물을 삼복소환 화합물이 투여되지 않은 대조군과 비교하여 종양 형성의 감소된 발생에 대해 조사하였다. 대안적으로, 삼복소환 화합물은 종양을 갖는 시험 동물(예를 들어, 종양이 악성, 신생, 또는 형질전환된 세포의 도입, 또는 발암물질의 투여에 의해 유도된 동물)에 투여한 후, 삼복소환 화합물을 투여하지 않은 대조군과 대비하여 종양 퇴화에 대해 시험 동물에서의 종양을 조사할 수 있다.
5.7 화학치료 또는 방사선치료의 투여를 추가로 포함하는 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방
종양신생물, 종양, 전이암 또는 비조절 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 질병 또는 장애를 비제한적으로 포함하는 암 또는 신생물 질환을 유효량의 삼복소환 화합물의 투여에 의해 치료 또는 예방할 수 있다.
일부 구체예들에서, 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 방법은 비제한적으로 포함하는 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 사이타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 라스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 비제한적으로 포함하는 항암, 화학치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 한 구체예에서, 항암제는 하기 표 1에 나와 있는 것들 중 하나 이상이다.
[표 1]
조사: γ-조사
알킬화제
질소 머스타드: 시클로포스파미드
이포스파미드
트로포스파미드
클로르암부실
니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU)
로무스틴(CCNU)
알킬술포네이트 부술판
트레오술판
트리아젠: 다카르바진
백금 함유 화합물: 시스플라틴
카르보플라틴
식물 알카로이드
빈카 알카로이드: 빈크리스틴
빈블라스틴
빈데신
비노렐빈 탁소이드: 파클리탁셀
도세탁솔
DNA 국소이성체화효소 억제제
에피포도필린: 에토포시드
테니포시드
토포테칸
9-아미노캄프토테신
캄프토 이리토테칸
크리스나톨
마이토마이신:
마이토마이신 C 마이토마이신 C
항-대사물
항-폴레이트:
DHFR 억제제: 메토트렉세이트
트리메트렉세이트
IMP 탈수소화효소 억제제: 마이코페놀산
티아조푸린
리바비린
EICAR
리보뉴클로티드 환원효소 억제제: 히드록시우레아
데페록사민
피리미딘 유사체:
우라실 유사체 5-플루오로우라실
플록수리딘
독시플루리딘
라티트렉세드
사이토신 유사체 사이타라빈(아라 C)
사이토신 아라비노시드
플루다라빈
퓨린 유사체: 메르캅토퓨린
티오구아닌
호르몬 치료:
수용체 길항자:
항-에스트로겐 타목시펜
랄록시펜
메게스트롤
LHRH 작용자: 고세레린
레우프롤리드 아세테이트
항-안드로겐: 플루타미드
비칼루타미드
레티노이드/델토이드
비타민 D3 유사체: EB 1089
CB 1093
KH 1060
광선역동요법: 베르토포르핀(BPD-MA)
프탈로시아닌
감광제 Pc4
데메톡시-하이포크렐린 A
(2BA-2-DMHA)
사이토킨: 인터페론-α
인터페론-γ
종양 괴사 인자
기타:
이소프레닐화 억제제: 로바스타틴
도파민성 신경독소: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
키나제 억제제: 스타우로스포린
이마티니브 메실레이트
악티노마이신: 악티노마이신 D
닥티노마이신
블레오마이신: 블레오마이신 A2
블레오마이신 B2
페플로마이신
안트라사이클린: 다우노루비신
독소루비신(아드리아마이신)
이다루비신
에피루비신
피라루비신
조루비신
미톡산트론
MDR 억제제 베라파밀
Ca2+ ATP아제 억제제: 타프시가르긴
다른 구체예들에서, 암 또는 신생물 질환의 치료 또는 예방 방법은, 암이 고질적이지 않은 한 구체예에서 방사선 치료 및/또는 하나 이상의 화학치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 삼복소환 화합물은 암 치료로서 수술을 또한 받는 환자에게 투여될 수 있다.
다른 한 특정 구체예에서, 본 발명은 화학치료 및/또는 방사선 치료와 함께 치료에 고질적인 것으로 나타난 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
한 특정 구체예에서, 유효량의 삼복소환 화합물은 화학치료 또는 방사선 치료와 함께 투여된다. 다른 한 특정 구체예에서, 화학치료 또는 방사선 치료는, 삼복소환 화합물의 투여 전에 또는 후에, 예컨대 삼복소환 화합물의 투여 1시간, 5시간, 12시간, 1일 또는 1주 전 또는 후에 투여된다.
삼복소환 화합물이 화학치료 또는 방사선 치료를 투여하기 전에 투여될 경우, 화학치료 또는 방사선 치료는 삼복소환 화합물이 그것의 치료적 또는 예방적 효과를 나타내도록 하면서 투여된다. 화학치료 또는 방사선 치료가 삼복소환 화합물의 투여 전에 투여되는 경우, 삼복소환 화합물은 화학치료 또는 방사선 치료가 그것의 치료적 효과를 나타내도록 하면서 투여된다.
화학치료제는 일련의 회기들로 투여될 수 있고, 상기 열거된 화학치료제들 중 임의의 하나 또는 조합물이 투여될 수 있다. 방사선 치료에 대해, 임의의 방사선 치료 프로토콜은 치료하는 암의 유형에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, x-선 조사가 투여될 수 있고; 특히, 고에너지 메가전압(1 MeV 에너지 초과의 조사)가 깊은 종양에 대해 사용될 수 있고, 전자 빔 및 오르토전압 x-선 조사가 피부 암에 대해 사용될 수 있다. 감마선 방출 방사선동위원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사선황성 동위원소가 또한 조직을 조사에 노출하기 위해 투여될 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 화학치료 또는 방사선 치료에 대한 대안으로서 삼복소환 화합물을 이용하여 암 또는 신생물 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 화학치료 또는 방사선 치료가 지나치게 독성이거나 독성인 것으로 입증될 수 있어, 치료하는 환자에 대해 허용가능하지 않거나 견딜 수 없는 부작용을 초래한다. 본 조성물로 치료하는 환자는 허용가능하거나 참을 수 있는 것으로 나타난 치료 대상에 따라, 임의적으로 수술, 방사선 치료 또는 화학치료와 같은 기타 암 치료로 처리될 수 있다.
5.8 치료가능 또는 예방가능 암 및 신생물 질환
삼복소환 화합물의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 암 또는 신생물 질환 및 관련 장애는 표 2에 열거된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다(그러한 장애의 검토 내용에 대해, [Fishman 등, 1985, Medicine, 제2판, J. B. Lippincott Co., 필라델피아] 참고):
[표 2]
암 및 신생물 질환
백혈병
급성 백혈병
급성 t-세포 백혈병
급성 림프구 백혈병
급성 골수구 백혈병
골수아세포
전골수구
골수단핵세포
단핵세포 적백혈병
만성 백혈병
만성 골수구(과립구) 백혈병
만성 림프구 백혈병
진성 적혈구증가증
림프종
호지킨씨병
비호지킨씨병
다발성 골수종
발덴스트롬 마크로글로불린혈증
중쇄 질병
고형 종양
육종 및 암종
섬유육종
점액육종
지방육종
연골육종
골원성 육종
척삭종
혈관육종
내피육종
림프관육종
림프관내피육종
활막종
중피종
유잉 종양
평활근육종
횡문근육종
대장암
췌장암
유방암
난소암
전립선암
편평상피세포암
기저세포암
자궁암
한선 육종
피지선 육종
유두암
유도 자궁암
췌장낭선암
수질암
기관지암
신세포암
간세포암
담관 암종
융모막 암종
정상피종
태생암종
신장종양
자궁경부 암
자궁암
고환 종양
폐 암종
소세포 폐 암종
방광 암종
상피세포 암종
신경교종 성상세포종
수모세포종
두개인두종
상의세포종
송과체종
혈관모세포종
청신경초종
희소돌기아교신경교종
수막종
흑색종
신경모세포종
망막아세포종
특정 구체예들에서, 암, 악성 종양 또는 증식장애 변화(예컨대, 화생 및 이형성), 또는 과다증식 장애는 난소, 유방, 결장, 폐, 피부, 췌장, 전립선, 방광 또는 자궁에서 치료 또는 예방된다. 다른 특정 구체예들에서, 육종, 흑색종 또는 백혈병이 치료 또는 예방된다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 전립선(더욱 바람직하게는 호르몬-불감성), 신경모세포종, 림프종(바람직하게는 여포상 또는 미만성 대형 B-세포), 유방(바람직하게는 에스트로겐- 수용체 양성), 결장, 자궁내막, 난소, 림프종(바람직하게는 비호지킨씨), 폐(바람직하게는 소 세포), 또는 고환(바람직하게는 정자 세포)을 포함하는 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은, 암 또는 종양신생물, 예컨대 전립선(더욱 바람직하게는 호르몬-불감성), 신경모세포종, 림프종(바람직하게는 여포상 or 미만성 대형 B-세포), 유방(바람직하게는 에스트로겐-수용체 양성), 결장, 자궁내막, 난소 림프종(바람직하게는 비호지킨씨), 폐(바람직하게는 소 세포), 또는 고환(바람직하게는 정자 세포)에서 유래된 세포의 성장을 억제시키기 위해 사용된다.
본 발명의 특정 구체예들에서, 삼복소환 화합물은 표 2 또는 본원의 암 또는 종양신생물로부터 유래된 세포의 성장을 억제하기 위해 사용된다.
5.10 바이러스 및 바이러스들 감염의 억제의 입증
삼복소환 화합물은 당 기술분야에 공지되거나 본원에 기재된 다양한 검정들을 이용하여 바이러스 또는 바이러스-감염 세포의 복제 또는 감염성을 생체외 또는 생체내 억제하는 것을 입증될 수 있다. 일부 구체예들에서, 그러한 검정은 세포주의 세포 또는 환자로부터의 세포를 사용할 수 있다. 특정 구체예들에서, 세포는 검정 전에 검정 중에 바이러스로 감염될 수 있다. 세포는 바이러스와 접촉될 수 있다. 일부 다른 구체예들에서, 검정은 세포-비함유 바이러스 배양물을 이용할 수 있다.
한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 바이러스 반응(예를 들어, 봉입체의 형성)의 지시자를 나타내는 배양된 세포를 삼복소환 화합물과 생체외 접촉시키고, 삼복소환 화합물와 접촉된 세포 내의 지시자의 수준을 비접촉된 세포 내의 지시자의 수준과 비교하는 것에 의한 바이러스 질병의 치료 또는 예방에서 활성을 가지는 것으로 입증되며, 여기에서 접촉된 세포 내의 수준이 보다 낮음은 삼복소환 화합물이 바이러스 질병의 치료 또는 예방에 활성을 가지는 것을 가리킨다. 그러한 검정에 사용될 수 있는 세포 모델은 T 림프구의 바이러스 감염(Selin 등, 1996, J. Exp. Med. 183: 2489- 2499); 탈분화된 간세포의 B형 감염(Raney 등, 1997, J. Virol. 71: 1058-1071); 배양된 타액선 상피세포 세포의 바이러스 감염(Clark 등, 1994, Autoimmunity 18: 7-14); CD4+ 림프구 세포주의 동조성 HIV-1 감염(Wainberg 등, 1997, Virology 233: 364-373); 호흡기 상피세포 세포의 바이러스 감염(Stark 등, 1996, Human Gene Ther. 7:1669-1681); 및 NIH-3T3 세포의 양국소적 레트로바이러스 감염(Morgan 등, 1995, J. Virol. 69: 6994-7000)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 동물 모델에서 삼복소환 화합물을 바이러스 감염의 증세, 예컨대 특징적 호흡기 증세를 갖는 시험 동물에 투여하고(또는 그 시험 동물은 바이러스 반응을 나타내지 않고, 후속하여 바이러스 반응을 나타내는 제제로 챌린징됨), 삼복소환 화합물의 투여 후에 바이러스 반응의 변화를 측정함에 의한 바이러스 질병의 치료 또는 예방에 활성을 가지는 것으로 입증될 수 있고, 여기에서 바이러스 반응의 감소 또는 바이러스 반응의 예방은 삼복소환 화합물이 바이러스 질병의 치료 또는 예방에 활성을 가짐을 가리킨다. 그러한 검정에 사용될 수 있는 동물 모델은, 호흡기 바이러스 감염에 대해서는 기니피그(Kudlacz 및 Knippenberg, 1995, Inflamm. Res. 44: 105-110); 인플루엔자 바이러스 감염에 대해서는 마우스(Dobbs 등, 1996, J. Immunol. 157: 1870-1877); 호흡기 다핵체 바이러스 감염에 대해서는 양(Masot 등, 1996, Zentralbl. Veterinarmed. 43: 233- 243); 향신경성 바이러스 감염에 대해서는 마우스(Barna 등, 1996, Virology 223: 331-343); 홍역 감염에 대해서는 햄스터(Fukuda 등, 1994, Acta Otolaryngol. Suppl(Stockh.) 514: 111-116); 근뇌심근염 감염에 대해서는 마우스(Hirasawa 등, 1997, J. Virol. 71:4024-4031); 및 사이토메갈로바이러스 감염에 대해서는 마우스(Orange 및 Biron, 1996, J. Immunol. 156: 1138-1142)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일부 구체예들에서, 하나 초과의 삼복소환 화합물이 시험 동물, 바이러스, 또는 바이러스-감염 세포에 투여된다.
5.11 바이러스 및 바이러스 감염
삼복소환 화합물의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 바이러스 및 바이러스 감염은 DNA 바이러스, 예컨대 B형 간염 및 C형 간염 바이러스; 파보바이러스, 예컨대 아데노-연합 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 파포바바이러스, 예컨대 파필로마 바이러스, 폴리오마 바이러스, 및 SV40; 아데노바이러스; 허피스 바이러스, 예컨대 허피스 제I형 단순(HSV-I), 허피스 제II형 단순(HSV-II), 및 엡스타인-바르 바이러스; 폭스바이러스, 예컨대 천연두(smallpox) 및 백시나 바이러스; 및 RNA 바이러스, 예컨대 I형 인간 면역결핍 바이러스, II형 인간 면역결핍 바이러스(HIV-II), I형 인간 T-세포 림프구영양 바이러스(HTLV-I), II형 인간 T-세포 림프구영양 바이러스(HTLV-II), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 공수병 바이러스, 센다이 바이러스, 피코르나 바이러스, 예컨대 소아마비 바이러스, 콕사키 바이러스, 라이노바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 예컨대 풍진 바이러스(German measles) 및 세믈리키 포레스트(Semliki forest) 바이러스, 아르보바이러스, 및 A형 간염 바이러스를 비제한적으로 포함하는 표 3에 열거된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 표 3에 열거된 바이러스와 연관된 바이러스 감염들을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 표 3에 열거된 바이러스의 복제 또는 감염성을 억제하기 위해 사용된다. 다른 한 구체예에서, 삼복소환 화합물은 표 3에 열거된 바이러스에 감염된 세포의 성장을 억제하기 위해 사용된다.
[표 3]
허피스바이러스: EBV
HHV-8(KSHV)
허피스바이러스 영장목
아데노바이러스: 모든 균주들
레트로바이러스: HIV-1 및 2
HTLV-I
인간 파필로마바이러스: HPV - 모든 균주들
비르나바이러스: 전염성 이자 괴사병 바이러스
기타: 아프리카 돼지 콜레라 바이러스(모두 균주들)
5.12 프로드럭
본 발명은 본 발명의 삼복소환 화합물의 하기 프로드럭들을 포괄한다:
Figure 112005070127848-pct00061
일부 구체예들에서, 본 발명은 환자 유효량의 화합물 66 또는 화합물 67을 투여하는 것을 포함하는 환자의 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 환자 유효량의 화합물 66 또는 화합물 67을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 화합물 66 또는 화합물 67의 각 합성의 예시적 방법이 실시예 4에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 삼복소환 화합물의 프로드럭을 제공한다. 프로드럭은 생물학적 조건(생체외 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 기타 반응하여 본 발명의 활성 삼복소환 화합물을 제공할 수 있는 삼복소환 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭의 예는 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카바메이트, 생가수분해가능한 카보네이트, 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해가능한 부분을 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 카르복실 작용기를 갖는 삼복소환 화합물의 프로드럭은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 카르복실산 부분들 중 임의의 것을 에스테르화하여 편리하게 형성된다. 프로드럭은 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 제6판(Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaarded., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들을 이용하여 제조될 수 있다. 삼복소환 화합물의 생가수분해가능한 부분은 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않으나 화합물에 유리한 성질, 예컨대 흡수, 작용 기간 또는 작용 개시를 생체 내 부여할 수 있거나; 2) 생물학적으로 불활성이나 생물학적 활성 화합물로 생체내 전환된다. 생가수분해가능한 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 생가수분해가능한 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, a-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 생가수분해가능한 카바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 복소환 및 이종방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
6. 실시예
6.1 실시예 1
하기 반응식 2a에 나와 있는 바대로 화합물 1 염산염을 제조하였다.
[반응식 2a]
Figure 112005070127848-pct00062
5-브로모-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드 B의 제조
무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 포스포릴 브로마이드(220 몰%, 5.58 g)의 용액에 2분간 DMF(220 몰%, 1.4 mL)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공 농축하여, 빌스마이어(Vilsmeyer) 착물을 백색 고체로서 수득하였다. 1시간 동안 진공 건조한 후, 백색 고체를 무수 디클로로메탄(20 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-메톡시-3- 피롤린-2-온(A)(1 g, 8.84 mmol)의 용액을 적가하였고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(75 mL)에 주입하여, 수성 NaOH 4N(50 mL)로 처리하였고, EtOAc(100 mL)로 희석하여, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수(3×200 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에 건조시켰으며, 여과하고 진공 농축하여, 0-20% EtOAC/헥산의 구배 용리로 실리카 겔 상의 플레쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제된 조 잔류물을 수득하여, 화합물 B을 백색 고체로 수득하였다. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.95(s,3H); 5.90(s, 1H); 9.30(s, 1H), 9.92-10.34(bs, 1H). m/z: 205.1[M+1]
5-인돌일-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드 C의 제조
화합물 B(120 mg, 0.60 mmol), N-Boc-인돌보론산(150 몰%, 230 mg), 바륨 수산화물 옥타하이드레이트(150몰%, 278 mg) 및 디클로로(디페닐포스피노페로센) 팔라듐(II)(10 몰%, 48 mg)의 혼합물에 4:1 DMF/물(15 mL, 0.04 M)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 mL) 및 물로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트층을 통해 여과시켜, 층을 분리하였다. 유기 층을 식염수(3×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰으며, 여과하고 진공 농축하여, 0-75% EtOAC/헥산의 구배 용리로 실리카 겔 상의 플레쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제된 조 잔류물을 수득하여, 화합물 C를 녹색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ(ppm) 3.95(s, 3H); 6.40(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.00(t, 1H); 7.15(t, 1H); 7.35(d, 1H); 7.54(d, 1H); 9.33(s, 1H). m/z: 241.17[M+1]
화합물 1 염산염의 제조
메탄올(0.4 mL) 중 화합물 C(2 mg,8 pmol) 및 2,4-디메틸피롤(100몰%, 0.8 mg)의 용액에 1 소적의 포화 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였고, 생성된 잔류물을 진공 건조하여, 화합물 1 염산염을 수득하였다.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.33(s, 3H); 2.63(s,3H); 4.04(s, 3H); 6.10(s, 1H); 6.30(s, 1H); 7.07-7.16(m, 3H); 7.30(t, 1H); 7.60(d, 2H); 12.22-12.38 (bs, 1H); 12.90-13.10 (bs, 1H). m/z: 319.17[M+1].
화합물 1 타르트레이트의 제조
약 1 g의 화합물 1 염산염을 100 mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, (물 층이 pH 9～10을 가질 때까지) 5% NaOH 용액(2×20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 분리하였고, 건조시켰으며, 증발시켜, 화합물 1(유리 염기)을 수득 하였다.
약 5g의 화합물 1을 동결건조 플라스크에 옮기고, 100 mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 1분 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 증류수 및 2.36 g의 L-타르타르산을 첨가하였다. 생성된 적색-내지-자주색 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다른 한 50 mL의 증류수를 첨가하였고, 짙은 갈색 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 함유하는 동결건조 플라스크를 즉시 -53～-78℃의 온도로 냉각시켜, 현탁액을 동결시켰다. 이어서, 플라스크를 동결건조기에 장착시키고, 진공을 적용하였다. 물질이 건조할 때까지 플라스크를 50 mTorr(0.07 mbar) 미만의 압력 하에 유지시켜, 화합물 1 타르트레이트를 적색-내지-갈색 비정형 분말을 수득하였다.
화합물 1 염산염을 또한 하기 반응식 2b에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
[반응식 2b]
Figure 112005070127848-pct00063
5-브로모-3-메톡시파이로메탄(B')의 합성
0℃의 디에틸포름아미드 (3 eq, 5.8 mL) 및 클로로포름(5 mL)의 혼합물을 클로로포름(15 mL) 중 인 옥시브로마이드(2.5 eq, 12.6 g)의 용액을 적가하였다. 생 성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 용매를 회전 증발로 제거하여, 빌스마이어 착물을 백색 고체로 수득하였다. 20분 동안 진공 건조한 후, 고체를 클로로포름(10 mL)으로 처리하여, 0℃로 냉각시켰다. 클로로포름(20 mL) 중 4-메톡시-3-피롤린-2-온(A, 2 g, 17.7 mmol)의 용액을 적가하였고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(75 mL)에 주입하였고, NaOH2N로 처리함으로써 수성액의 pH를 pH 7-8로 처리하였다. EtOAc(40 mL)를 생성된 석출물에 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트
Figure 112005070127848-pct00064
로 여과시켜, 인 염을 함유하는 흑색 고체를 제거하였다.
2개 층을 분리하였다, 수성 층을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하였고, 식염수(3×200 mL)로 세척하였으며, Na2S04 상에 건조시키고 여과시켰으며, 용매를 회전 증발로 제거하여, 조 엔아민 중간체 B'를 제공하였다.
잔류물을 용리액으로서 10% EtOAC/헥산을 이용하는 실리카 겔(50 mL) 층으로 여과하여, 엔아민을 오일로서 수득하였고, 이는 진공 건조 시에 베이지색 고체를 생성시켰다.
수율: 3.20 g, 70%.
M/Z: 260.1[M+1]
NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.24-1.37(m, 6H); 3.31-3.46 (q, 2H); 3.76(s, 3H), 4.03-4.18 (q, 2H); 5.58(s,3H); 6.98(s, 3H).
5-인돌일-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(C)의 합성
톨루엔(1.5 mL)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)2(0.1 eq, 86 mg) 및 PPh3 (0.45 eq, 456 mg)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변했고, N2 하에서 70℃에서 20분 동안 교반하였다.
10% 물/디옥산(15mL) 중 5-브로모-3-메톡시파이로메탄(B', 1.17 g, 4.51 mmol) 및 N-Boc-인돌보론산(B", 1.1 eq, 1.29 g) 의 용액을 탈기하여, N2로 퍼징하였다. 용액을 톨루엔 중 Pd(PPh3)4의 현탁액에 옮긴 후, NalCO3(3.0 eq, 1.23g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반한 후, NaOMe(1.0 eq, 244 mg)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 100℃에서 교반한 후, NaOMe의 다른 일부분(1.0 eq, 244 mg)을 첨가하여, 100℃에서 10분 동안 교반하였다.
혼합물을 물(100 mL)에 주입하였고, 용액의 pH을2N HCl를 이용하여 pH 7로 저하시켰으며, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 갈색 석출물을 프릿 디스크 깔대기로 여과하여 회수하였고, 물(2×50 mL)로 세척하였다. 석출물을 아세톤에 용해시켰고, 용매를 회전 증발로 제거하였으며, 생성된 고체를 5 mL의 CHCl3 및 Et2O(10 mL)로 처리하였고, 용액을 황색 고체가 수득될 때까지 5분 동안 방치하였고, 그 고체를 프릿 디스크 깔대기로 여과시켰다. 황색 고체를 10 mL의 CHCl3으로 세척한 후, 2×10 mL Et2O로 세척하였다.
이에 따라 황색 고체로서 수득된, 요망되는 5-인돌일-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(C)를 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 807 mg, 75%.
M/Z: 241.17[M+H+1]
NMR 1H (300 MHz, CD30D): δ(ppm) 3: 95(s, 3H); 6.40(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.00(t, 1H); 7.15(t, 1H); 7.35(d, 1H); 7.54(d, 1H); 9.33(s, 1H).
5-인돌일-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(C)의 2,4-디메틸피롤과의 축합
메탄올(8.3 mL) 중 5-인돌일-3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(C, 200 mg, 0.83 mmol) 및 2,4-디메틸피롤(1.1 eq, 94 ㎕)의 현탁액에 메탄올성 HCl(200 ㎕)을 첨가하였다. 용액은 즉시 짙은 분홍색으로 변했고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였고, 고체를 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 수성 NaHC03(포화, 2×60 mL), 식염수(2×60 mL)로 세척하였고 무수Na2C03로 건조시켰으며, 여과시켜 증발시켰다.
생성물을 용리액으로서 0-30% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 237 mg, 90%.
M/Z: 319.17[M+1]
NMR 1H (300 MHz, 아세톤-d6): δ(ppm) 2.13(s, 3H); 2.21(s, 3H); 4.00(s, 3H); 5.81(s, 1H); 6.44(s, 1H); 6.88-7.22(m, 5H); 8.02(d, 1H).
6.2 실시예 2
화합물 1 타르트레이트의 생체외 암 세포 생존력에 대한 영향
화합물 1 타르트레이트의 세포 생존력에 대한 영향을 입증하기 위해, 세포적 ATP 수준을, 선택된 세포주를 화합물 1 타르트레이트로 처리하기 전 및 후에 측정하였다. 선택된 세포주는 미국미생물보관소(ATCC)에 의해 권장되는 매질에서 배양된 C33A 자궁경부 암종 세포, Mrc-5 정상 폐 섬유아세포, PC-3 인간 전립선 암종 세포주, OVCAR-3 인간 난소 암종 세포주, H460 비소 세포 폐 암 세포주, A549 인간 폐 암종 세포주, H1299 인간 비소 세포 폐 암 세포, MCF-7 인간 유방 암 세포주, SW-480 인간 아데노암종 세포주, B16-F1 마우스 흑색종 세포주(미국미생물보관소(ATCC), 미국 버지니아주 마나싸스 소재), HMEC 정상 포유동물의 상피세포 세포(클론틱스(Clonetics), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 ADR-RES 인간 유방 암 세포주(NCI, 미국 매릴랜드 소재)를 포함하였다. 세포주를 4일간의 성장 후에 컨플루언스에 도달하도록 하는 컨플루언시로 96-웰 마이크로적정 플레이트(퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드(PerkinElmer Life Sciences Inc.), 미국 마이애미주 보스톤 소재)에 플레이팅하였다. 플레이팅한지 1일 후에, 세포를 각종 농도의 화합물 1 타르트레이트로 처리하였다. 화합물 1 타르트레이트의 원액을 디메틸 술폭시드(시그마-알드리히 인코포레이티드(Sigma-Aldrich Inc.), 미국 미조리주 세인트 루이스 소재) 중에서 제조하여, 권장 매질에 희석한 후, 세포에 첨가하였다. 세포 상의 총 디메틸 술폭시드는 1%였다. 세포에 ATP 수준을 항온처리한지 3일 후에, 형광 바이어라이트(ViaLight) 검출 시스템(바이오-휘테이커(Bio-Whittaker), 미국 매릴랜드 소재)을 이용하여 정량화하였다. 결과를 값 100에 설정된 비처리 대조군 세포에 대해 플롯팅하였다.
도 1의 막대 그래프에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 타르트레이트는 정상 세포에서보다 암 세포에서 ATP 수준에 대해 더 상당히 큰 영향을 미쳤다. 0.5 M 화합물 1 타르트레이트를 이용하여 처리한지 72 시간 후의 ATP 수준의 측정은, 정상 세포주 HMEC 및 MRC-5내의 ATP 수준에 비해, 암 세포주 H1299 및 C33A 내의 ATP 수준을 저하시는데 상당히 더 효과적이었음을 가리킨다. 이 결과는 화합물 1 타르트레이트가 암 세포에 대해 선택적으로 세포독성이고, 암, 특히 폐 또는 자궁경부 암의 치료 또는 예방에 유용함을 입증한다.
항암제로서의 화합물 1 타르트레이트의 효능을 더 입증하기 위해, 10개의 상이한 암 세포주 내의 세포적 ATP 수준에 대한 각종 농도의 화합물 1 타르트레이트의 영향을 평가하였다. 표 1에 나와 있는 바와 같이, 화합물 1 타르트레이트는 HMEC 정상 포유동물의 상피세포 세포주 내보다, 암 세포주 내의 세포적 ATP 수준을 감소시키는데 더 큰 효능을 나타냈다. 이 결과는 화합물 1 타르트레이트가 선택적 항암제임을 가리킨다.
[표 1] 화합물 1 타르트레이트의 항암 효과
세포주 조직 화합물 1 타르트레이트의 IC 50 (μM)
C-33A 경부 0.2
PC-3 전립선 0.2
OVCAR-3 난소 0.2
H460 NSCLC 0.3
A549 NSCLC 0.4
H1299 NSCLC 0.5
NCI/ADR-RES 유방(다제 내성)0.4
MCF-7 유방 0.6
SW-480 결장 0.2
B16-F1 쥐과 흑색종 0.06
HMEC 정상 유방 4.00
* 억제 농도 50(IC50)는 비처리 세포에 비해, 치료후 72시간째에 행해진 ATP 수준의 측정에 기초한다.
6.3 실시예 3
생체내 자궁경부 종양 세포의 성장에 대한 화합물 1 타르트레이트의 영향
생체내 화합물 1 타르트레이트의 항종양 활성을 입증하기 위해, C33A 인간 자궁경부 암 세포를 주입한 CB17 SCID/SCID 마우스(미국 마이애미주 차알스 리버 소재)에서 실험을 행하였다. 수득된 마우스는 자궁경부 암을 갖는 인간에 대한 모델이다.
C33A 인간 자궁경부 암 세포를 37℃에서 5% C02 하에 10% 불활성화된 소 태아 혈청(바이오-휘테이커, 미국 매들린드 소재) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신-L-글루타민(미국 뉴욕주 기브코 소재)으로 보충된 RPMI(미국 우타아주 하이클론 소재)에서 유지시키고, 1주에 2회씩 통과시켰다. 세포를 트립신(바이오-휘테이커, 미국 매들린드 소재)로 수집된 것보다, 80%보다 더 낮은 컨플루언시에서 성장시켰다. 이어서, 세포를 원심분리하고, 포스페이트 완충 식염수 용액(PBS)을 이용하여 2회 세척하고, 100 μl 당, 2×106 세포로 PBS에 재현탁시켰다. 생존력을 트립판 블루(미국 뉴욕주 기브코 소재)로 염색하여 조사하였고, 단지 세포 생존력이 95% 초과인 플라스크만을 생체내 연구를 위해 사용하였다.
C33A 세포를 암컷 CB17 SCID/SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 각 마우스에 0일째에 150 μl 당 2×106 종양 세포의 현탁액을 접종하였다. 각기 10마리 마우스의 처리군, 즉 (a) 음성 대조군, (b) 양성 대조군 및 (c) 화합물 1 타르트레이트로 처리된 군이 있었다.
C33A 세포 이식후 14일째에 처리를 시작하였다. 화합물 1 타르트레이트를 4.5 mg/kg의 투약량으로 5일 연속으로 1일 1회 IV 투여하였다. 화합물 1 타르트레이트를 5% 덱스트로스(애보트 라보라토리즈(Abbot Laboratories), 캐나다 QC) 및 2% 폴리소르베이트 20(시그마, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)의 비히클 용액 내에 매일 새로 제조하였다. 음성 대조군을 비히클 단독으로 처리하였다. 화합물 1 타르트레이트 군 및 음성 대조군 모두에 대한 주사 용량은 150 ㎕이었다. 양성 대조군을 4 mg/kg의 투약량으로 시스플라틴(시그마, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로 3주마다 5회씩 처리하였다. 시스플라틴을 각 주사일에 PBS에 제형하였고, 80 μl의 주사 용량으로 IP 투여하였다.
마우스의 체중을 재고, 치료 개시로부터 13일째 및 매 2일 후마다 종양을 측정하였다. 초기 종양 이식 후 40일 동안 관찰을 계속하였다. 체중 및 계산 종양 부 피의 변화를 플롯팅하였다.
도 2에 나와 있는 바와 같이, 화합물 1 타르트레이트로 처리한 마우스는 비유의적 체중 손실을 겪었으나, 반면 시스플라틴 처리의 양성 대조군은 29일째에 28%의 체중 손실이 있었다. 2마리 마우스는 체중 2.2 g 및 7 g의 손실이 있은지 29일 및 32일째에 시스플라틴 군에서 치사하였다.
도 3에 나와 있는 바와 같이, 5일에 1일에 4.5 mg/kg 의 투약량으로의 화합물 1 타르트레이트 처리는 비히클 단독 처리 마우스에 비해, 종양 성장의 통계학적으로 유의한(p < 0.0001) 감소를 가져왔다. 36일 및 39일째에, 4.5 mg/kg의 화합물 1 타르트레이트로 처리된 동물은 비히클 단독 처리 마우스에 비해, 평균적으로 상딩히 (p < 0.001) 더 작은 종양을 가졌다. 36일 및 39일째의 T/C 값은 각기 14% 및 22%이었다. 평균적으로, 체중의 상당한 변화는 나타나지 않았다.
도 3에 나와 있는 바와 같이, 화합물 1 타르트레이트는 인간 자궁경부 암에 대한 기술-수용 모델인 SCID 마우스에 이식된 인간 자궁경부 종양을 상당히 감소시킨다. 따라서, 화합물 1 타르트레이트는 환자, 특히 인간 환자에서 자궁경부 암의 성장 억제 및 자궁경부 암의 치료 또는 예방에 유용하다.
6.4. 실시예 4: 화합물 66 및 화합물 67의 합성
[반응식 3]
Figure 112005070127848-pct00065
반응식 3과 관련하여, [Nicolaou, M. G. 등. J. Org. Chem. 1996, 61, 8636-8641]에 기재된 절차에 따라 중간체 H를 합성하였다.
반응식 3과 관련하여, 중간체 H(1 g, 1.76 mmol)를 아세토니트릴(18 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 5분 동안 불화수소-피리딘(1.76 mL)의 용액으로 처리하여, 실릴기를 제거하였다. 유리 일차 알코올을 존스(Jones) 시약(6 mL, 30분간 첨가됨)을 이용하여 카르복실산으로 산화시켰고, 반응을 1시간 동안 격렬한 교반 하에 0℃에서 유지시켰다. 2-프로판올(4 mL)을 첨가하여, 잔류 존스 시약을 급냉시켰고, 혼합물을 부가적 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(40 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl(2×40 mL)로 세척하였고, 무수 Na2S04 상에 건조시키고 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰으며. 용매를 회전 증발로 제거하여, 황녹색 오일을 수득하였으며, 이를 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 카르복실산 I을 무색 오일로서 단리하였다.
수율: 570 mg, 70%. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45(s, 6H); 2.19(s, 3 H); 2.78(s, 1H); 5.07-5.16(m, 4 H); 6.87(m, 1H); 7.09-7.22(m, 2H); 7.31(s, 9H).
카르복실산 I(570 mg, 1.22 mmol)을 CH2Cl2(12 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 옥살릴 클로라이드(138 ㎕, 1.58 mmol), DMF(50 ㎕)로 처리하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였고, 잔류 산 클로라이드. J를 2시간 동안 진공 건조시켜, 백색 고체를 수득하였다.
THF(5 mL) 중의 화합물 1(309 mg, 0.98 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰고, 고체 수소화칼륨(155 mg, 2.94 mmol, 70% 오일 분산액)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 중간체 J를 THF(5 mL)에 용해시켰고, 화합물 1의 음이온에 적가하였다. 혼합물을 부가적 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 포화 수성NaHC03(30 mL)로 급냉하였다. EtOAc(15 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 식염수(3×30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰고, 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 0-20% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 디벤질 포스페이트 프로드럭 K를 수득하였다.
수율: 320 mg, 42%. M/Z: 768.35[M+I]. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.38(s, 6H); 2.09(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.39(s, 3H); 5.84(s, 2H); 3.80(s, 3H); 4.87-4.99(m, 4H); 5.84(s, 1H); 6.01(s, 1H); 6.46-6.56 (1,2H); 6.79(s, 1H); 6.83-6.94(m, 3H); 7.05-7.13(m, 2H); 7.15-7.23(m, 4H); 7.27-7.35(m, 5H); 7.36-7.45(m, 2H); 9.93-10.31 (bs, 1H).
디벤질 포스페이트 프로드럭 K(130mg, 0.17 mmol)를 CH2Cl2-(4 mL)에 용해시키고, TMSBr(132 ㎕, 1 mmol)로 처리하였으며, 45분 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였고, 잔류물을 하룻밤 동안 진공 건조시켰고. 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시켰으며, 식염수(3×40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2S04 상에 건조시키고, 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰고, 용매를 회전 증발로 제거하여, 적색빛-오렌지색 고체로서 탈보호된 포스페이트 프로드럭 66을 수득하였다.
수율: 100 mg, 100%. M/Z: 588.28[M+1]. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.43(s, 6H); 1.84(s, 3H); 2.38(s, 3H); 2.71(s, 3H); 3.55-3.71 (bs, 2H); 4.05(s, 3H); 6.34-6.55(m, 3H); 6.92-7.06(m, 2H); 7.17(s, 1H); 7.23(s, 1H); 7.26-7.47(m, 2H); 7.58-7.73(d, 1H); 7.75-7.90(d, 1H).
[반응식 4]
Figure 112005070127848-pct00066
반응식 4와 관련하여, 1,2-벤젠디메탄올(L, 3g, 21.7 mmol) 및 TBDMSC1(2.94g, 19.5 mmol)을 CH2Cl2(28 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, CH2Cl2(11 mL) 중 트리에틸아민(12.1 mL, 86.8 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 식염수(3×60 mL)로 처리하였다. 유기 층을 무수 Na2S04 상에 건조시키고, 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하여, 무색 오일로서 실릴화 벤질 알코올류 M을 수득하였다.
수율: 4.5 g, 91%. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.06(s, 6H); 0.80(s, 9H); 2.99-3.19 (bs, 1H); 4.56(s, 2H); 4.70(s, 2H); 7.14-7.32(m, 4H).
CH2Cl2(10 mL) 중 디벤질 포스페이트(3.76g, 13.5 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(1.17, 13.5 mmol) 및 DMF(0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 회전 증발로 제거하였으며, 잔류물을 2시간 동안 진공 건조시켜, 황색빛 고체로서 디벤질 클로로포스페이트를 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2(5 mL)에 현탁시키고. 0℃로 냉각시켰으며, CH2Cl2(5 mL) 중 벤질성 알코올류 M(1.7g, 6.7 mmol)의 용액 및 그에 이어 DBU(2.02 mL, 13.5 mmol, 적가)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 0-10% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 1.3 g, 40%. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm)-0.01(s, 6H); 0.83(s, 9H); 4.65(s, 2H); 4.87-4.96(d, 4H); 4.96-5.06(d, 2H); 7.07-7.41(m, 14H).
디벤질 포스페이트 N(1.3 g, 2.53 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰으며, 불화수소-피리딘 (2.5 mL)의 용액으로 5분 동안 처리하여, 실릴기를 제거하였다. 유리 일차 알코올을 존스 시약(5 mL, 30분간 첨가됨)을 이용하여 카르복실산으로 산화시켰고, 반응을 1시간 동안 격렬한 교반 하에 0℃에서 유지시켰다. 2-프로판올(6 mL)을 첨가하여, 잔류 존스 시약을 급냉시켰고, 혼합 물을 부가적 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(40 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl(2×40 mL)로 세척하였고, 무수 Na2S04 상에 건조시키고 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰으며. 용매를 회전 증발로 제거하여, 황색 오일을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
수율: 1.0 g, 98%. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 5.04-5.17(d, 4H); 5.56-5.5.67(d, 2H); 7.27-7.41(m, 11H); 7.48-7.58(m, 2H); 7.80-8.12(m, 1H).
벤조산 O(1.0 g, 2.42 mmol)을 CH2Cl2(24 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 옥살릴 클로라이드(420 ㎕, 4. 84 mmol) 및 DMF(50 ㎕)로 처리하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류 벤조일 클로라이드 P를 2시간 동안 진공 건조하여, 백색 고체를 수득하였다.
THF(12 mL) 중 화합물 1(384 mg, 1.21 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 수소화칼륨(192 mg, 3.64 mmol, 70% 오일 분산액)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 중간체 P를 THF(5 mL)에 용해시켰고, 화합물 1의 음이온에 적가하였다. 혼합물을 부가적 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 포화 수성 NaHC03(30 mL)로 급냉하였다. EtOAc(15 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 식염수(3×30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰고, 소결된 유리 필터 깔대기로 여과시켰고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 0- 20% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 디벤질 포스페이트 프로드럭 Q를 수득하였다.
수율: 422 mg, 50%. M/Z: 712.24[M+1]. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.91(s, 3H); 2.12(s, 3H); 3. 77(s, 3H); 4.85-4. 96(d, 4H); 5.33-5.44(d, 2H); 5.71(s, 1H); 5.79(s, 1H); 6.79(s, 1H); 7.06(s, 1H); 7.11-7.35(m, 15H); 7.41-7.68(m, 4H).
디벤질 포스페이트 프로드럭 Q(100 mg, 0.14 mmol)를 습윤 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, TFA(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반하였고. 용매를 회전 증발로 제거하였다. 포스페이트 프로드럭 67을 이동상(pH 9)으로서 H20/CH3CN의 구배를 이용하여 시스 컬럼 상의 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
M/Z: 532.17[M+1]. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.30(s, 3H); 2.40(s, 3H); 3.98(s, 3H); 4.65-4.81(d, 2H); 6.24(s, 1H); 6.43(s, 1H); 6.48-6.60(d, 2H); 7.05-7.18(m, 2H); 7.19-7.3(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.39-7.46(d, 2H); 7.46-7.54(m, 1H); 7.54-7.64(m, 1H); 7.64-7.75(m, 1H).
6.5 실시예 5 화합물 1 타르트레이트, 화합물1 메실레이트 염 및 화합물 66의 용해도
화합물이 용액 중 가용성인지의 여부를 결정하기 위해, 용액을 0.2 nM 폴리테트라플루오로에틸렌 필터(와트만 인코포레이티드(Whatman Inc.), 미국 뉴저지주 클리프톤 소재) 상에 여과시키고, 여과물 중 화합물 농도를 LC/MS로 측정하여, 예상되는 농도와 비교하였다. 여과물 중 화합물의 농도가 예상되는 농도 +/- 15% 인 경우, 화합물을 용액 중 가용성인 것으로 판단하였다.
LC/MS에 의한 화합물 1 타르트레이트, 화합물 1 메실레이트 염 또는 화합물 66의 검출을 워터스 얼라이언스 4급 구배 HPLC 펌프(워터스(Waters), 미국 마이애미주 밀포드 소재) 및 ZQ2000 싱글 사중극형 질량분광기(워터스, 미국 마이애미주 밀포드 소재)로 구성되는 HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 사용된 컬럼은 XTerra MS C18: 50×2.1 mm, 3.5 mm 컬럼(20℃)이었다. 샘플을 주입하고, 하기 조건 하에 분리하였다: 물 중 0.1% 포름산 및 5 mM 암모늄 포르메이트로 구성된 이동상 "A",메탄올 중 0.1% 포름산 및 5 mM 암모늄 포르메이트로 구성된 이동상 "B". 하기와 같이 직선형 구배를 적용하였다: 0～1분, 94% "A" 및 6% "B"; 1～4분, 6%～100% "B"; 4～8 분 100% "B"; 8～9분, 100% "B"～6%"B"; 9～12분, 94% "A" 및 6% "B". 질량 분광기 시스템은 전기분무이온화원(ES)이 장착된 워터스 ZQ2000 싱글 사중극형 질량분광기(워터스, 미국 마이애미주 밀포드 소재)로 구성되었다. 질량 검출기를 양성 이온 방식(ES+) 및, 선택된 이온 기록 방식으로 작동시켰다. 화합물은 각각의 분자량 + 1의 m/z에서 검출되었다.
화합물 1은 물 중 난용성이다. 화합물 1 타르트레이트 염 용해도는 0.1 mg/mL이다. 화합물 1 메실레이트 염은 그것의 용해도가 4배 더 크기 때문에(0.4 mg/mL), 바람직한 염이다. 이 용해도 증가는 제형된 화합물 1의 보관 안정성에 양성적 영향을 미친다. 0.6 mg/mL의 화합물 1 타르트레이트 염, 9.6% 폴리에틸렌 글 리콜 300, 0.4% 폴리소르베이트 20 및 5% 덱스트로스를 함유하는 제형물은 40%～50%의 화합물 1 타르트레이트로서의 그것의 제제가 0.21 M 필터에 의해 보유된지 1시간 후에 석출되는 경향이 있다. 역으로, 0.6 mg/mL의 화합물 1 메실레이트 염, 9.6% 폴리에틸렌 글리콜 300, 0.4% 폴리소르베이트 20 및 5% 덱스트로스를 함유하는 제형물은 그것의 제조로부터 72시간 후에 증거를 나타내지 않는다. 이에 따라, 화합물 1 메실레이트 염은 제형물의 안정성을 상당히 증가시키기 때문에 상당한 향상을 나타내므로, 임상적으로 사용될 수 있다.
포스페이트의 첨가는 난용성 화합물의 용해도를 증가시킨다. 포스페이트는 화합물이 세포로 들어가는 것을 막으나, 혈장 내에서 알칼리성 포스파타제에 의해 점차적으로 제거될 수 있다. 이에 따라, 포스페이트가 첨가된 화합물은 프로드럭이다. 예를 들어, 화합물 66은 화합물 1의 포스페이트 프로드럭이고, 물 중 화합물 66의 용해도는 10 mg/mL이며, 즉 화합물 1 타르트레이트보다 100배 더 크다. 생체내, 포스페이트가 알칼리성 포스파타제에 의해 즉시 제거되지 않으므로, 프로드럭이 총 혈액 부피 내에 그 자체를 분산시키는데에는 시간이 걸린다. 포스페이트기가 제거될 때, 해리된 약물은 조직 내 그 자체를 분산시키는데에는 시간이 걸린다. 이에 따라, 용해도가 보다 낮은 약물은 혈액에서 석출되지 않는다. 프로드럭의 이점은, 그것이 수성액 내에서 고 농도로 제형될 수 있기 때문에, 보다 작은 부피로 주입될 수 있다는 것이다.
6.6 실시예 6 알칼리성 포스파타제에 의한 포스페이트 프로드럭 화합물 66의 그것의 생물학적 활성 계수기 부분으로의 생체외 전환
송아지 장 알칼리성 포스파타제 및 인간 태반 알칼리성 포스파타제에 의한 생물학적 활성 약물의 포스페이트 프로드럭으로의 전환을 정제된 효소를 이용하여 생체외 측정하였다. 정제된 송아지 장 알칼리성 포스파타제(로쉐 다이아그노스틱 인코포레이티드(Roche Diagnostic Inc.), 캐나다 퀘벡 라발 소재) 또는 인간 태반 알칼리성 포스파타제(시그마-알드리히 캐나다 리미티드, 캐나다 온타리오 오크빌 소재)를 0.02 U/100 ㎕의 농도로 15 μM의 화합물 66, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.4 및 0.9% NaCl를 함유하는 용액에 첨가하였다. 용액을 30, 60 또는 120분 동안 항온처리하였다. 15 μM의 화합물 66, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.4 및 0.9% NaCl을 함유하는 용액을 기준으로 사용하였다(시간 = 0분). 각 용액에, 동 부피(100 ㎕)의 빙냉 아세토니트릴을 첨가한 후, 혼합물을 보어텍싱하여, 유리 바이알에 옮겼다. 10 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 0.45% NaCl 및 50% 아세토니트릴에서 프로드럭 및 약물의 표준 농도 곡선을 제작하였다. 모든 샘플들을 LC/MS에 의해 즉시 분석하였다.
도 4 및 5에 나와 있는 바와 같이, 송아지 장 알칼리성 포스파타제 및 인간 태반 알칼리성 포스파타제 모두는 2시간 이내에 용액 내에 존재하는 프로드럭 화합물 66의 분획을 약물 화합물 1로 전환시켰다.
6.7 실시예 7 화합물 1 메실레이트 염 및 화합물 66의 전립선 종양 세포의 생체내 성장에 대한 영향
인간 전립선 아데노암종 암 PC3 세포를 미국미생물보관소(ATCC)에서 입수하였다. 이 세포는 미코플라즈마 감염이 없는 것으로 확인되었다. 세포를 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(RPMI)에서 유지시키고, 37℃에서 이산화탄소(C02) 하에 10% 불활성화된 소 태아로 보충하였다. 전립선-종양 유도를 위해, 세포를 완전 배지에서 70% 미만의 컨플루언스로 성장시킨 후, 트립신(바이오 휘테이커, 미국 메인주 로크랜드 소재)으로 수집하였다. 이어서, 세포를 원심분리하였고, 포스페이트 완충 용액(PBS)으로 2회 세척하여 1.5×106 세포/0.1 mL로 PBS에 재현탁시켰다. 이어서, PC3 세포를 층상 기류 후드 하에, 종양 세포의 현탁액(100 ㎕ PBS 중 1.5×106 세포)으로서 SCID 마우스(차알스 리버 라보라토리즈, 미국 마이애미주 윌밍턴 소재)의 옆구리에 피하 이식하였다. 그로부터 11일 후에, 각 종양의 크기를 측정하였다. 이식한지 10일 후, 마우스를 종양 크기를 기준으로 10마리 마우스의 군으로 무작위 배분하여, 각 군의 평균 종양 크기가 필적하였다. 상대적 종양 크기 및 부피를 하기와 같이 계산하였다: 길이(cm)×[폭(cm)]2/2. 이어서, 200 ㎕의 9.6% 폴리에틸렌 글리콜 300, 0.4% 폴리소르베이트 20 및 5% 덱스트로스(비히클 단독), 9.6% 폴리에틸렌 글리콜 300에 제형된 4.84 μ몰/Kg의 화합물 1 메실레이트 염, 0.4% 폴리소르베이트 20 및 5% 덱스트로스, 5% 덱스트로스에 제형된 4.84 μ몰/Kg의 화합물 66 (프로드럭), 또는 5% 덱스트로스에 제형된 14.51 μ몰/Kg의 화합물 66(프로드럭)을 마우스에 5개 연속의 정맥내(꼬리 정맥) 주사하였다. 도 6에 나와 있는 바와 같이, 화합물 1 메실레이트 염 및 화합물 66(프로드럭) 모두는 마우스의 전립선 종양의 성장을 상당히 감소시킨다.
6.8 실시예 8 생체외 화합물의 암 세포 생존력에 대한 영향
본 발명의 삼복소환 화합물의 항암 효과를 더욱 입증하기 위해, 수가지 화합 물들을 합성하였고, 그것의 암 세포 생존력에 대한 영향을 본원의 실시예 2에 기재된 바와 같이 H1299 및 C33A 암 세포주 내의 세포적 ATP 수준을 측정함으로써 입증하였다. 표 4에 나와 있는 바와 같이, 이 화합물은 H1299 및 C33A 암 세포주 내의 세포적 ATP 수준을 감소시키는데 효율적이었다. 그럼에도 불구하고, 이 화합물은 본 발명의 생체내 방법에 유용성을 가지는 것, 즉 암 및 바이러스 감염의 각각의 치료 및 예방에 유용한 것으로 판단된다. 이 세포-기재의 검정이 생체내 항암 활성의 지시자인 것으로 판단될지라도, 그것은 본 발명의 삼복소환 화합물의 항암 활성을 평가하기 위한 단지 유용한 검정에 불과한 것이 아님을 주목해야 한다. 또한, 본 발명의 화합물의 항-바이러스 및 기타 생물학적 활성은 당업자에게 공지된 다른 검정 시스템으로 결정되어 평가될 수 있다.
생체내 의료적 용도에 있어, 가능성은 약학적 제제로서의 화합물의 적합성을 평가하기 위한 것으로 간주되는 인자에 불과하지 않음도 또한 주목해야 한다. 독성 및 생체이용률과 같은 다른 인자들도 또한 약학적 제제로서의 화합물의 적합성을 결정한다. 독성 및 생체이용률도 또한 당업자에게 공지된 임의의 검정 시스템으로 시험될 수 있다.
Figure 112005070127848-pct00067
[표 4]
암 세포 생존능에 영향을 주기 위한 화합물의 IC50(μM)
Figure 112005070127848-pct00068
Figure 112005070127848-pct00069
Figure 112005070127848-pct00070
Figure 112005070127848-pct00071
Figure 112005070127848-pct00072
본 발명은 본 발명의 몇 가지 측면의 설명으로 의도되는 실시예들에 개시된 특정 구체예에 의한 범주에 있어 제한되지 않도록 하며, 기능적으로 동일한 임의의 구체예도 본 발명의 범주 내에 속한다.
실제로, 본원에 나타내어지고 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 각종 변형들이 당업자에게 자명하게 될 것이고, 이는 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
수많은 참고문헌들이 인용되었으며, 그 개시내용 전체는 본원에 참고로 포함한다.

Claims (96)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011085390696-pct00112
    (상기 식에서,
    Q1은 -N(R1)-이고;
    Q2는 -C(R3)-이고;
    Q3은 -C(R5)-이고;
    Q4는 -C(R9)-이고;
    R1은 -Ym(Ra)(식 중, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -Ym(Rb)(식 중, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이거나 또는 R3과 R4는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 고리를 형성하며;
    R5는 -C1-C8 알킬 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
    R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
    R7은 -Ym-(Rc)(식 중, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R8은 -Ym(Rd)(식 중, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -N02, -N3, -C1-C8 알킬, -(C1-C8 알킬)-OH, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym(Re)(식 중, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이거나 또는 R11과 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 복소환을 형성하며;
    각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
    각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이며;
    각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서, Q1이 -NH-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q4가 -CH-이고, R2 및 R6이 -H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q4가 -CH-이고, R2, R4, R6, R8 및 R10-R13이 -H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q2가 -C(C1-C8 알킬)-이고, Q3이 -C(C1-C8 알킬)-이고, Q4가 -CH-이고, R7이 -O-(C1-C8 알킬)-이고, R2, R4, R6, R8 및 R10-R13이 -H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 -메틸 또는 -O-메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R6이 -H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    2-[5-(4-요오도-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[4-메톡시-5-(3-메톡시-1H-피롤-2-일메틸렌)-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-5,6-디메톡시-1H-인돌;
    5-브로모-2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-3-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌;
    2-({2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-3-히드록시메틸-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-indol-3-일메틸}-아미노)-에탄올;
    [5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-2-(3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-5H-피롤-3-일]-메탄올;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-티오펜-3-일-메탄온;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-에톡시-5H-피롤-2-일]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-5-메톡시-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-3-(2-피롤리니딘-2-일-에틸)-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-카르복실산;
    5-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르;
    3-요오도-2-[5-(4-요오도-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    {2-[5-(4-에톡시옥살릴-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르;
    5-브로모-2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-에톡시-5H-피롤-2-일]-3-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-1H-인돌;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일] 1H-인돌-3-일}-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-메탄온;
    1-{2-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-에탄온;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-이속사졸-3-일-메탄온;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-카르브알데히드;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-indol-3-일}-푸란-3-일-메탄온;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-에톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    (2-{2-[3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-에톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-에틸)-디메틸-아민;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌;
    2-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-에틸)-디메틸-아민;
    2-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(1H-인돌-2-일)-2H-피롤-3-올;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-일}-메탄올;
    1-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;
    카르본산 t-부틸 에스테르 2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-4-일 에스테르;
    카르본산 t-부틸 에스테르 2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-4-일 에스테르;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-카르복실산 디메틸아미드;
    2-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일}-에탄올;
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일}-페닐-메탄온;
    3-{5-[5-(1H-인돌-2-yl)-3-메톡시-피롤-2-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일}-프로판-1-올;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-5-플루오로-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-6-플루오로-1H-인돌;
    6-클로로-2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-3-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드;
    2-{5-[1-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-에틸리덴]-4-메톡시-5H-피롤-2-일}-1H-인돌;
    2-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(1H-인돌-2-yl)-2H-피롤-3-올;
    [2-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(1H-인돌-2-일]-2H-피롤-3-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-(3-메톡시-벤질옥시)-5H-피롤-2-일]-1H-인돌;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-카르복실산 (4-벤질옥시-페닐)-아미드;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-카르복실산 (4-디메틸아미노-페닐)-아미드;
    (4-브로모-페닐)-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일}-메탄온;
    4-{2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일메틸}-페놀;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-6-올;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-4-올;
    2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-이소프로폭시-5H-피롤-2-일]-1H-인돌-4-올;
    6-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌
    [2-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(1H-인돌-2-일)-2H-피롤-3-일]-(4-메톡시-페닐)-아민;
    2,2-디메틸-프로피온산 2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일메틸 에스테르; 및
    {2-[5-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-4-메톡시-5H-피롤-2-일]-인돌-1-일}-아세트산.
  9. 제5항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112011085390696-pct00074
  10. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011085390696-pct00118
    (상기 식에서,
    Q1은 -NH-이고;
    Q4는 -CH-이고;
    R6은 -H이고;
    R7은 -O-(C1-C8 알킬)-이고;
    R8은 독립적으로 -Ym(Rd)(식 중, Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-OH, -O-벤질, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -C7-C12 (페닐)알킬, -C7-C12 (나프틸)알킬, -C7-C12 (페닐)알케닐, -C7-C12 (나프틸)알케닐, -C7-C12 (페닐)알키닐, -C7-C12 (나프틸)알키닐, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R9는 -Ym(Re)(식 중, Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이며;
    R10, R11, R12 및 R13은 H이고;
    각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
    각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이며;
    각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다).
  11. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물:
    Figure 112011085390696-pct00121
    (상기 식에서,
    Q1은 -N(R1)-이고;
    Q2는 -C(R3)-이고;
    Q3은 -C(R5)-이고;
    Q4는 -C(R9)-이고;
    R1은 -Ym(Ra)(식 중, -Ra는 -H, -OH, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R2는 -H, -C1-C8 알킬 또는 -OH이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -Ym(Rb)(식 중, Rb는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이거나 또는 R3과 R4는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 고리를 형성하며;
    R5는 -C1-C8 알킬 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
    R6은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C8 알킬, 또는 -O-(C1-C8 알킬)이고;
    R7은 -Ym-(Rc)(식 중, -Rc는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -O-벤질, -OH, -NH2, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8 알키닐, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R8은 -Ym(Rd)(식 중, -Rd는 -H, -OH, 할로겐, 아미노, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -CN, -N02, -N3, -C1-C8 알킬, -(C1-C8 알킬)-OH, -O-(C1-C8 알킬), -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이고;
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 -Ym(Re)(식 중, -Re는 -H, 할로겐, -NH2, C1-C8 알킬, -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C5 알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(나프틸), -N(나프틸)2, -C(O)NH(C1-C5 알킬), -C(O)N(C1-C5 알킬)2, -NHC(O)(C1-C5 알킬), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, -3～9원 복소환, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14 또는 -C(O)NHR14임)이거나 또는 R11과 R12는 이들 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5～9원 복소환을 형성하며;
    각 R14는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C3-C12 시클로알킬, -페닐, -나프틸, -3～9원 복소환, -C2-C8 알케닐, 또는 -C2-C8 알키닐이며;
    각 Y는 독립적으로 -C1-C8 알킬렌-, -C2-C8 알케닐렌- 또는 -C2-C8 알키닐렌-이며;
    각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 n은 독립적으로 0～6의 정수이다).
  12. 제11항에 있어서, Q1이 -NH-인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q4가 -CH-이고, R2 및 R6이 -H인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q4가 -CH-이고, R2, R4, R6, R8 및 R10-R13이 -H인 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서, Q1이 -NH-이고, Q2가 -C(C1-C8 알킬)-이고, Q3이 -C(C1-C8 알킬)-이고, Q4가 -CH-이고, R7이 -O-(C1-C8 알킬)-이고, R2, R4, R6, R8 및 R10-R13이 -H인 약학 조성물.
  16. 제11항에 있어서, R5가 -메틸 또는 -O-메틸인 약학 조성물.
  17. 제11항에 있어서, R6이 -H인 약학 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 다른 화학요법제를 더 포함하는 약학 조성물.
  19. 유효량의 제9항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 다른 화학요법제를 더 포함하는 약학 조성물.
  21. 제9항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염이 타르트레이트 염 또는 메실레이트 염인 화합물.
  22. 제11항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염이 타르트레이트 염 또는 메실레이트 염인 약학 조성물.
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