KR20230145446A - Irak4 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상체의 자가면역/자가염증성 질환 및 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

IRAK4 분해제 및 이의 용도
본 출원은 2월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/149,625호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 IRAK4 분해제인 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (화합물 A)를 투여하는 방법, 및 자가염증/자가면역성 질환 및 혈액 악성종양(hematological malignancy)을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway)(UPP)는 주요 조절제 단백질(key regulator protein)을 조절하고 미스폴딩된(misfolded) 또는 비정상적인 단백질을 분해(degradation)하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 공정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우, 이는 각종 질환의 발병으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착(covalent attachment)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 작용을 통해 이루어진다.
UPP는 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체와 이온 채널의 조정, 및 항원 제시(antigen presentation)를 포함하여 다양한 기본 세포 공정에서 중요한 단수명 및 조절 단백질(short-lived and regulatory proteins)의 분해에 중요한 역할을 한다. 인터류킨-1 수용체 관련 키나아제-4 (IRAK4)는 톨형 수용체(Toll-like receptor, TLR) 및 인터류킨(IL)-1 수용체(Patra and Choi, Molecule 2016, 21(11):1529)를 통해 신호 전달을 매개하는 선천 면역에 관여하는 다중 단백질 복합체인 미도좀(myddosome)의 핵심 구성요소이다. IRAK4 단백질은 피부, 림프 조직, 골수, 위장(GI) 관 및 폐를 포함하는 여러 다양한 조직 유형에 걸쳐 유비쿼터스로 발현된다. IRAK4의 기능은 그의 키나아제 활성 및 그의 스캐폴딩 특성 둘 다에 의존적이며, 이는 TLR 또는 IL-1R 결합 및 골수성 분화 인자 88(MyD88) 활성화에 따른 미도좀 복합체의 조립에 필요하다 (De Nardo et al., J. Bio. Chem. 2018, 293(39):15195; Cushing et al., J. Bio. Chem. 2014, 289(15):10865). NF-kB 활성화는 세포 증식 및 전염증성 사이토카인과 미도좀 활성화에 의해 매개되는 케모카인 생산의 주요 동인이다.
수많은 피부, 류마티스 및 GI 자가염증/자가면역성 질환 징후가 있으며, 그 병인은 TLR 자극뿐만 아니라 IL-1 계열 사이토카인과 관련되며 이러한 경로에 대한 IRAK4 분해제의 다발성 효과는 현재 치료 옵션에 비해 상당한 이점을 제공할 수 있다. 또한 IL-1R/TLR 경로를 표적으로 삼는 컨셉트에 대한 임상적 증명이 있지만 더 효과적인 치료제에 대한 미충족 수요가 계속 높은 여러 피부 징후가 있다.
발명의 요약
본 개시내용의 특정 약동학적 매개변수를 달성하는 IRAK4 분해제인 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(화합물 A)의 투여는 자가면역/자가염증성 질환 및 혈액 악성종양을 치료하는 데 특정 이점을 갖는 것이 발견되었다. 예를 들어, 가장 민감한 종인 개의 무관찰 부작용 수준(NOAEL)은 하루에 60mg/kg인 것으로 나타났으며, 이는 투여 단계의 42일째에 평균, 성별 조합, 혈장 내 최대 관찰 농도(Cmax) 및 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24) 값이 화합물 A의 경우 각각 561 ng/mL 및 11,700 ng*hr/mL; 화합물 B의 경우 각각 288 ng/mL 및 6090 ng*hr/mL; 및 화합물 C의 경우 각각 265 ng/mL 및 5620 ng*hr/mL에 해당한다.
따라서, 본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 561 ng/mL이다.
본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 B의 Cmax는 최대 약 288 ng/mL이다.
본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 C의 Cmax는 최대 약 265 ng/mL이다.
본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 최대 약 11700 ng*hr/mL이다.
본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24는 최대 약 6090 ng*hr/mL이다.
본 방법 및 용도의 일 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24는 최대 약 5620 ng*hr/mL이다.
화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C의 AUC0-24를 달성하는 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로 투여되고, 예를 들어, 화합물 A는 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 약 80mg/kg, 약 85 mg/kg, 및 약 90 mg/kg으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 4시간 내지 약 12시간, 예를 들어, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간 내에 달성된다.
일부 측면에서, 자가면역/자가염증성 질환은 피부, 류마티스 및 위장관 자가면역/자가염증성 질환으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 자가면역/자가염증성 질환은 아토피성 피부염(AD) 및 화농성 한선염(HS)으로부터 선택되는 피부 자가면역/자가염증성 질환이다.
본 개시내용의 이러한 측면 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보 및 절차를 보다 상세히 설명하고 각각 전체가 인용에 의해 포함된 다양한 참고문헌이 본 명세서에 제시되어 있다.
1. 본 발명의 특정 실시양태에 대한 일반적인 설명
화합물 A는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 IRAK4의 선택적 분해를 매개하기 위해 IRAK4와 E3 리가아제 CRBN을 표적으로 하는 강력하고 매우 선택적인 경구 투여용 이종이작용성 소분자 치료제이다.
화합물 A는 화학적 링커에 의해 결합된 CRBN 표적 리간드 및 IRAK4 표적 리간드로 구성된다. 화합물 A는 CRBN과 IRAK4 둘 모두에 비공유 결합을 통해 삼원 복합체를 형성하여, E3 리가제(CRBN)를 현재 신기질로 작용하는 IRAK4에 근접하게 가져온다. 이러한 근접성은 IRAK4 유비퀴틴화 및 프로테오솜 분해로 이어지고 결국 화합물 A가 방출되어 삼원 복합체 형성 및 IRAK4 분해의 추가 라운드를 매개하는 것이 자유롭다.
시험관 내 및 생체 내 연구는 의도된 표적인 IRAK4를 선택적으로 분해하고, 질환 관련 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 다운스트림 생산을 억제하는 화합물 A의 능력을 확인했다. 시험관 내에서, 화합물 A가 종에 걸쳐 IRAK4를 분해하는 능력은 마우스와 래트의 비장 세포, 및 개, 원숭이, 인간 PBMC 연구에서 확인되었고, 여기서 유사한 DC50 값이 모든 종(<10 nM)에서 관찰되었다. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 전혈 및 OCI-LY10 세포에서 일련의 시험관 내 연구를 통해, 화합물 A는 DC50 값이 지속적으로 낮은 nM 범위에 머무르며 IRAK4 수준을 크게 감소시켰다. 다중 시험관 내 사이토카인 방출 분석은 또한 낮은 nM 범위의 IC50 값을 갖는 PBMC에서 TLR 작용제(리포폴리사카라이드 및 R848) 및 IL-1β-유도 전염증성 사이토카인 생산 (IL-6, TNF-α, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 및 IL-8 포함)을 억제하는 화합물 A의 능력을 확인했다. 마지막으로, 화합물 A로 처리한 PBMC의 질량 분석(MS) 단백질체 분석 결과, 샘플로 채취한 9,000개 이상의 단백질 중 IRAK4가 유일하게 분해된 것으로 나타나 화합물의 표적에 대한 선택성을 입증했다.
생체 내에서, 염증의 뮤린 모델은 호중구 이동뿐만 아니라 TLR- 및 IL-1β-매개 Th1 및 Th17 염증에 영향을 미치는 화합물 A-유도 IRAK4 분해의 능력을 입증하였다. MSU-결정 유도(TLR 2/4-의존성) 염증의 마우스 공기 주머니 모델에서, 30 내지 100 mg/kg 범위의 용량으로 화합물 A를 1일 2회씩 3일 투여하여 비장에서 IRAK4 수준을 크게 감소시켰을 뿐만 아니라 호중구 및 IL-1β 감소를 포함한 염증성 삼출물을 크게 감소시켰다. 비슷한 결과는 이미퀴모드 건선 모델(TLR 7/8-의존성)에서 관찰되었으며, 여기서 화합물 A의 투여는 피부에서 IL-1β(p<0.0001) 및 IL-6(p<0.05; 300 mg/kg만)의 현저한 감소뿐만 아니라 피부 두께의 감소와 관련된 비장 및 피부에서 IRAK4의 용량 의존적 분해를 초래하였다. 전반적으로 효능은 모델 시스템의 관련 조직에서 적어도 80% 이상의 IRAK4 녹다운 달성과 관련이 있었다.
마우스와 개를 대상으로 한 생체 내 약동학(PK)/약력학(PD) 연구에서 화합물 A에 의한 강력한 IRAK4 분해가 입증되었다. 야생형 마우스에서, 300 mg/kg의 화합물 A의 단일 경구 투여량은 피부에서 IRAK4를 거의 100% 분해되고 비장에서 약 66% 분해되었고, 이는 투여 후 최소 48시간 동안 지속되었다. 피부 및 비장 둘 모두에서 최대 PD 효과는 각 용량 수준에서 tmax 후에 달성되었다. 개의 경우, 최대 10mg/kg/일의 용량을 7일 동안 경구 투여하여 피부 및 PBMC에서 IRAK4의 현저한 감소로 이어졌고, PBMC에서 IRAK4의 >85% 분해를 유도하고 피부에서 정량 한계 미만의 분해를 유도하는 3nM만큼 낮은 화합물 A의 최저 혈장 농도 수준이었다. IRAK4 수준의 회복은 개에서 마지막 투여 후 96 내지 168시간에 나타났으며, 화합물 A 유도 분해의 가역적 특성을 입증했다. 이 연구들을 종합해 보면 화합물 A가 IRAK4에 대한 강력하고 표적에 맞고(on-target) 가역적인 특성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
래트, 개 및 원숭이에서 수행된 생체 내 약동학(PK) 연구에서, 화합물 A PK는 중간 내지 높은 청소율, 정상 상태에서 높은 부피 분포, 중간 정도의 말단 반감기 및 낮거나 중간 정도의 생체 이용률을 특징으로 한다. 화합물 A는 낮은 용해도, 중간 정도의 투과성을 나타냈으며, 시험관 내에서 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP)의 기질로 확인되었다. 화합물 A는 비임상 종과 인간에 걸쳐 혈장 단백질에 강하게 결합했으며 적혈구로 크게 분할되지 않았다. 래트를 대상으로 한 분포 연구에서, 화합물 A는 조직에 광범위하게 분포했지만 중추신경계(CNS)로의 침투는 제한적이었다.
시험관 내 및 생체 내 대사 연구는 화합물 A가 시토크롬 P450(CYP)을 통해 산화적 대사를 겪는다는 것을 보여주었다. 담관 캐뉼라(bile duct-cannulated, BDC) 래트에서 수행된 배설 연구는 화합물 A의 무시할 수 있는 신장 청소율과, 모(parent) 약물로서 미미하거나 중간 정도의 담즙 및 장 배설을 보여주었다. 사람의 간 미크로솜에서 생성된 대사산물이 래트, 개, 원숭이의 것에서도 검출되었다. 시험관 내 약물-약물 상호작용 연구에서, 화합물 A는 CYP2C19 및 CYP3A4의 잠재적인 시간 의존적 억제(TDI)를 입증하고 BCRP 유출을 억제하여 민감한 CYP2C19, CYP3A4 및 BCRP 기질에 대한 가해자가 될 가능성이 있다. 반대로, 화합물 A는 주로 CYP3A4에 의해 대사되고 P-gp 및 BCRP의 기질이며 효소의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제와 함께 투여할 때 희생자가 될 가능성이 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 561 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 최대 약 11700 ng*hr/mL이다.
일부 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환은 아토피성 피부염(AD) 및 화농성 한선염(HS)으로부터 선택된다.
이하의 개시에서, 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정 구체적 세부사항이 설명된다. 그러나, 당업자는 본 명세서에 기재된 방법 및 용도가 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 잘 알려진 구조는 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 상세하게 도시되거나 설명되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 단어 "포함하다(comprise)", 및 그 변형어 ("포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)")는 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "을 포함하나 이에 제한되지 않는"으로 해석해야 한다. 또한 여기에 제공된 제목들은 편의를 위한 것이며 청구된 발명의 범위나 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 참조는 실시양태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "일 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"라는 문구의 등장이 반드시 모두 동일한 실시예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 관사["a", "an" 및 "the"]는 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 또한 "또는"이라는 용어는 일반적으로 내용이 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
2. 정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어들 및 약어는 표시된 의미를 갖는다:
"화합물 A"는 하기 화학식의 IRAK4 분해제인 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 지칭하며,
; "화합물 B"는 하기 화학식의 IRAK4 분해제인 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 지칭하고,
; "화합물 C"는 하기 화학식의 IRAK4 분해제인 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 지칭한다:
. 화합물 A의 분자 구조는 모르핀 고리(R,R) 주변의 2개의 고정/안정 중심 및 하나의 에피머화 가능한 키랄 중심(R/S)을 포함하는 3개의 키랄 중심을 함유하여, (S,R,R)-화합물 A 및 (R,R,R)-화합물 A의 2개의 부분입체이성체를 형성하며, 이들은 각각 화합물 B 및 화합물 C로 표시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 B이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 C이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 B와 화합물 C의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 대략 1:1의 화합물 B와 화합물 C의 혼합물이다. 두 부분입체이성질체는 시험관 내 및 생체 내에서 빠르게 상호전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 결정 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 염산(HCl) 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A HCl 염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A HCl 염은 결정 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함되는 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 개시되어 있다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값이나 범위의 20% 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 주어진 값의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이내를 의미한다.
3. 예시적 방법 및 용도의 설명
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 561 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 최대 약 11700 ng*hr/mL이다.
일부 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환은 아토피성 피부염(AD) 및 화농성 한선염(HS)으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연 또는 진행 저해를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 가해질 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재시에 가해질 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성(susceptibility) 인자를 고려하여) 증상이 개시되기 전에 민감한 개체에 가해질 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "예방을 필요로 하는", "치료를 필요로 하는", 또는 "~를 필요로 하는" 환자 또는 대상체는, 적절한 의료 종사자(예를 들어, 인간의 경우 의사, 간호사 또는 전문간호사, 비인간 포유류의 경우 수의사)의 판단에 따라, 주어진 치료 또는 요법을 통해 합리적으로 혜택을 받을 수 있는 개체를 지칭한다.
화합물 A와 같은 약물 또는 치료제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 때 환자 또는 대상체를 AD와 같은 질환의 발병으로부터 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관 내 분석에서 제제의 활성을 분석함으로써와 같이 숙련된 전문가에게 알려진 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화합물 A와 같은 약물의 치료적 유효량은 질환을 제거하는 지점까지 퇴행을 촉진한다. 또한, 치료와 관련하여 "유효적" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약리학적 유효성은 화합물 A가 환자의 질환을 치료하는 능력을 의미한다. 생리학적 안전성은 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 약물 투여로 인한 독성 수준 또는 기타 불리한 생리적 효과(부작용)를 의미한다.
본원에서 사용되는 "치료적 이점" 또는 "치료로부터의 이점"이라는 용어는 전체 생존, 무진행 생존, 부분 반응, 완전 반응 및 전체 반응률 중 하나 이상의 개선을 의미하며, 또한 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 "환자"와 동일한 의미를 갖는다.
4. 약동학
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 A를 투여하는 방법을 제공하며, 이는 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 A의 최대 약 561 ng/mL의 Cmax가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 550 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 500 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 450 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 400 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 350 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 300 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 250 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 200ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 150 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 최대 약 100ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 100 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 150 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 200 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 250 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 300 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 350 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 400 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 450 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 500 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 550 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 561 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 561 ng/mL, 약 450 ng/mL 내지 약 550 ng/mL, 약 400 ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 약 350 ng/mL 내지 약 450 ng/mL, 약 300 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 250 ng/mL 내지 약 350 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 250 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 또는 약 50 ng/mL 내지 약 150 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 B의 최대 약 288 ng/mL의 Cmax가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 Cmax는 최대 약 280 ng/mL, 최대 약 260 ng/mL, 최대 약 250 ng/mL, 최대 약 240 ng/mL, 최대 약 220 ng/mL, 최대 약 200 ng/mL, 최대 약 180 ng/mL, 최대 약 160 ng/mL, 최대 약 150 ng/mL, 최대 약 140 ng/mL, 최대 약 120 ng/mL, 또는 최대 약 100 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 Cmax는 약 280 ng/mL, 약 260 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 240 ng/mL, 약 220 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 180 ng/mL, 약 160 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 140 ng/mL, 약 120 ng/mL 또는 약 100 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 Cmax는 약 260 ng/mL 내지 약 288 ng/mL, 약 240 ng/mL 내지 약 260 ng/mL, 약 220 ng/mL 내지 약 240 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 220 ng/mL, 약 180 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 180 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 또는 약 80 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 C의 최대 약 265 ng/mL의 Cmax가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 Cmax는 최대 약 260 ng/mL, 최대 약 250 ng/mL, 최대 약 240 ng/mL, 최대 약 220 ng/mL, 최대 약 200 ng/mL, 최대 약 180 ng/mL, 최대 약 160 ng/mL, 최대 약 150 ng/mL, 최대 약 140 ng/mL, 최대 약 120 ng/mL, 최대 약 100 ng/mL, 또는 최대 약 80 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 Cmax는 약 260 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 240 ng/mL, 약 220 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 180 ng/mL, 약 160 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 140 ng/mL, 약 120 ng/mL, 약 100 ng/mL, 또는 약 80 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 Cmax는 약 240 ng/mL 내지 약 265 ng/mL, 약 220 ng/mL 내지 약 240 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 220 ng/mL, 약 180 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 180 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 또는 약 60 ng/mL 내지 약 80 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 A의 최대 약 11700 ng*hr/mL의 AUC0-24가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 최대 약 11500 ng*h/mL, 최대 약 11000 ng*h/mL, 최대 약 10500 ng*h/mL, 최대 약 10000 ng*h/mL, 최대 약 9500 ng*h/mL, 최대 약 9000 ng*h/mL, 최대 약 8500 ng*h/mL, 최대 약 8000 ng*h/mL, 최대 약 7500 ng*h/mL, 최대 약 7000 ng*h/mL, 최대 약 6500 ng*h/mL, 최대 약 6000 ng*h/mL, 최대 약 5500 ng*h/mL, 최대 약 5000 ng*h/mL, 최대 약 4500 ng*h/mL, 최대 약 4000 ng*h/mL, 최대 약 3500 ng*h/mL, 또는 최대 약 3000 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 3,000 ng*h/mL, 약 3,500 ng*h/mL 또는 약 4,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 5,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 5,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 6,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 6,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 7,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 7,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 8,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 8,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 9,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 9,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 10,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 10,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 11,000 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 11,500 ng*h/mL 이다. 일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 11,700 ng*h/mL 이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24는 약 11,000 ng*h/mL 내지 약 11,700 ng*h/mL, 약 10,000 ng*h/mL 내지 약 11,000 ng*h/mL, 약 9,000 ng *h/mL 내지 약 10,000 ng*h/mL, 약 8,000 ng*h/mL 내지 약 9,000 ng*h/mL, 약 7,000 ng*h/mL 내지 약 8,000 ng*h/mL, 약 6,000 ng*h /mL 내지 약 7,000 ng*h/mL, 약 5,000 ng*h/mL 내지 약 6,000 ng*h/mL, 또는 약 4,000 ng*h/mL 내지 약 5,000 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 B의 최대 약 6090 ng*hr/mL의 AUC0-24가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24는 최대 약 6000 ng*h/mL, 최대 약 5500 ng*h/mL, 최대 약 5000 ng*h/mL, 최대 약 4500 ng*h/mL, 최대 약 4000 ng*h/mL, 최대 약 3500 ng*h/mL, 최대 약 3000 ng*h/mL, 최대 약 2500 ng*h/mL, 최대 약 2000 ng*h/mL 또는 최대 약 1500 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24는 약 6000 ng*h/mL, 약 5500 ng*h/mL, 약 5000 ng*h/mL, 약 4500 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL, 약 3500 ng*h/mL, 약 3000 ng*h/mL, 약 2500 ng*h/mL, 약 2000 ng*h/mL, 또는 약 1500 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24는 약 5500 ng*h/mL 내지 약 6090 ng*h/mL, 약 5000 ng*h/mL 내지 약 5500 ng*h/mL, 약 4500 ng*h/mL 내지 약 5000 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL 내지 약 4500 ng*h/mL, 약 3500 ng*h/mL 내지 약 4000 ng*h/mL, 약 3000 ng*h /mL 내지 약 3500 ng*h/mL, 약 2500 ng*h/mL 내지 약 3000 ng*h/mL, 약 2000 ng*h/mL 내지 약 2500 ng*h/mL, 또는 약 1500 ng*h/mL 내지 약 2000 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈장 내 화합물 C의 최대 약 5620 ng*hr/mL의 AUC0-24가 달성된다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24는 최대 약 5500 ng*h/mL, 최대 약 5000 ng*h/mL, 최대 약 4500 ng*h/mL, 최대 약 4000 ng*h/mL, 최대 약 3500 ng*h/mL, 최대 약 3000 ng*h/mL, 최대 약 2500 ng*h/mL, 최대 약 2000 ng*h/mL, 또는 최대 약 1500 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24는 약 5620 ng*h/mL, 약 5500 ng*h/mL, 약 5000 ng*h/mL, 약 4500 ng*h/mL, 약 4000 ng *h/mL, 약 3500 ng*h/mL, 약 3000 ng*h/mL, 약 2500 ng*h/mL, 약 2000 ng*h/mL, 또는 약 1500 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24는 약 5000 ng*h/mL 내지 약 5620 ng*h/mL, 약 4500 ng*h/mL 내지 약 5000 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL 내지 약 4500 ng*h/mL, 약 3500 ng*h/mL 내지 약 4000 ng*h/mL, 약 3000 ng*h/mL 내지 약 3500 ng*h/mL, 약 2500 ng*h /mL 내지 약 3000 ng*h/mL, 약 2000 ng*h/mL 내지 약 2500 ng*h/mL, 또는 약 1500 ng*h/mL 내지 약 2000 ng*h/mL이다.
일부 실시양태에서, 본 방법 및 용도는 하기 PK 매개변수 중 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 달성한다:
· 혈장 내 화합물 A의 Cmax
· 혈장 내 화합물 B의 Cmax
· 혈장 내 화합물 C의 Cmax
· 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24
· 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24
· 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24
여기서 각각의 PK 매개변수는 본원에 기술된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 A의 Cmax 또는 화합물 A의 치료적으로 유효한 AUC0-24를 달성하기 위한 용량으로 환자에게 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 A는 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로 투여되고, 예를 들어, 화합물 A는 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 및 약 90 mg/kg으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 A는 약 25 mg/kg 내지 약 65 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 30 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 35 mg/kg 내지 약 75 mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 A는 약 40 mg/kg 내지 약 80 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 45 mg/kg 내지 약 85 mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 A는 약 50 mg/kg 내지 약 90 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 55 mg/kg 내지 약 95 mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 A는 약 60 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 30 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 35 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 40 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 45 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 55 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 60 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 65 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 70 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 75 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 80 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 85 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 90 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 95 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A는 용량당 약 60 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 4시간 내지 약 12시간, 예를 들어, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 4시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 5시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 6시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 74시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 8시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 9시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 10시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 11시간 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 Tmax는 약 12시간 내에 달성된다.
본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 A의 t½은 약 5시간 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 5시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 6시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 7시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 8시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 9시간이다. 일부 실시양태에서, t½은 약 10시간이다.
5. 투약
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 (예를 들어, 경구로) 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 약 10,000 mg를 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 예를 들어, 최대 약 500 mg, 최대 약 1,000 mg, 최대 약 1,500 mg, 최대 약 2,000 mg, 최대 약 2,500 mg, 최대 약 3,000 mg, 최대 약 3,500 mg, 최대 약 4,000 mg, 최대 약 4,500 mg, 최대 약 5,000 mg, 최대 약 5,500 mg, 최대 약 6,000 mg, 최대 약 6,500 mg, 최대 약 7,000 mg, 최대 약 7,500 mg, 최대 약 8,000 mg, 최대 약 8,500 mg, 최대 약 9,000 mg, 최대 약 9,500 mg, 또는 최대 약 10,000 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 약 500 내지 5,000 mg (예를 들어, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 약 1,000 내지 약 4,000 mg, 또는 약 1,000 내지 약 4,000 mg)를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 약 3,000 mg를, 예를 들어 단일 3,000 mg 용량으로, 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 약 3,000 mg를, 예를 들어 2회 1,500 mg 용량으로, 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물의 약 3,000 mg를, 예를 들어 3회 1,000 mg 용량으로, 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물을 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 조성물을 1일 3회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 1일 4회 내지 14회 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 600 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 300 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 600 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 200 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 600 mg 의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 150 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 800 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 400 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 800 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 매일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 267 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 800 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 200 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 1000 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 500 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1000 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 333 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1000 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 250 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 1200 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 600 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1200 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 400 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1200 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 300 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 1400 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 700 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1400 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 매일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 467 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1400 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 350 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 약 1600 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 2회 또는 BID, 즉 2회의 개별 약 800 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1600 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 3회 또는 TID, 즉 3회의 개별 약 533 mg 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 약 1600 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는 경우, 그 용량은 1일 4회 또는 QID, 즉 4회의 개별 약 400 mg 용량이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1400 mg의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 1일 1회 단일 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 2회의 연속 투여 사이에는 약 4 내지 24 시간이 있다. 일부 실시양태에서, 2회의 연속 투여 사이에는 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 18 시간 또는 약 24 시간이 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 2회의 연속 투여 사이에는 약 1 내지 7일이 있다. 일부 실시양태에서, 2회의 연속 투여 사이에 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일이 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 2회의 연속 투여 사이에는 약 1 내지 4주가 있다. 일부 실시양태에서, 2회의 연속 투여 사이에 약 1주, 약 2주, 약 3주 또는 약 4주가 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하여, 다양한 요인에 따라 달라진다.
6. 약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 방법은 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 투여함으로써 실시된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들면 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료 중인 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 흉강내로, 질내로, 복강내로, (분말, 연고 또는 점적제에 의해) 국소적으로, 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 A는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 하루에 한 번 이상, 하루에 대상체 체중의 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로, 특히 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg으로부터 선택된 용량으로 경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류 (특히, 면실유, 땅콩, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution), U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
화합물 A의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수용성이 좋지 않은 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체인 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 개시내용의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있으며 따라서 직장이나 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 연장제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가--아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제, 및 이의 혼합물들과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에서 충진제로 사용될 수 있다. 정제, 드라제(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 제약 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐에서 충진제로 사용될 수 있다.
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학 제제 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 마이크로결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안액도 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 개시내용은 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부 전체에 걸쳐 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
7. 질환 치료 방법 및 용도
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 A를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 자가면역/자가염증성 질환 또는 혈액 악성종양을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환은 피부 자가면역/자가염증성 질환이다.
일부 실시양태에서, 자가면역/자가염증성 질환은 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 전신 농포성 건선(generalized pustular psoriasis, GPP), 심상성 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 신생물성 천포창, 수포성 표피박리증, 심상성 여드름, 화농성 한선염, 스위트 증후군, 괴저성 농피증 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피부의 염증성 질환은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 여포성 천포창, 부신생물성 천포창, 수포성 표피박리증 또는 화농성 한선염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 또한 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은 다른 질환 또는 병태의 치료, 예를 들어, 안구 알레르기, 결막염, 건성각결막염, 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 병태, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 혈액학적 장애(예: 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 체강 질환, 치주염, 유리막질환, 신장질환, 사구체질환, 알코올성간질환, 다발성경화증, 내분비안질환, 그레이브스병(Grave's disease), 유육종증, 폐포염, 만성과민성폐렴, 다발성경화증, 원발성담즙성간경변증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌병 증후군(Sjogren's syndrome), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 한랭피린 관련 주기 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(예: 특발성 신증후군 또는 장관 변화 신증), 만성육아종증, 자궁내막증, 렙토스피라증 신장질환, 녹내장, 망막질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장비대증, 근육소모, 이화장애, 비만, 태아발육지연, 고콜레스테롤혈증, 심장질환, 만성 심부전, 중피종, 무수성 생태피부 형성이상, 베체트병(Behcet's disease), 색소실금, 파제트병(Paget's disease), 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식(알레르기성 및 비알레르기성, 경증, 중등도, 중증, 기관지 및 운동 유발성), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 비강염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD(손상, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환 진행의 감소), 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산 유발 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노크-숀라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유선염, 수막염, 심근염 척수염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염을 포함하여 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis, SJIA), 크라이오피린 관련 주기 증후군(cryopyrin associated periodic syndrome, CAPS), 성인 발병 스틸병(Still's disease), 대식세포 활성화 증후군(macrophage activation syndrome, MAS), 1차 및 2차 혈구 포식성 림프조직구증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), 가족성 지중해열, NLRP12 자가염증성 증후군 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17 매개 질환이다. 일부 실시양태에서 TH17 매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 심상성 건선, 화농땀샘염, 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염과 같은 눈의 병태, 및 알레르기성 비염 또는 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP)과 같은 코에 영향을 미치는 질환으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 아토피성 피부염(AD) 및 화농성 한선염(HS)과 같은 환자의 피부 자가면역/자가염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자의 AD를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자의 HS를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자의 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis, RA)을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자의 혈액 악성종양을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포이다. 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstroem's macroglobulinemia, WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, AML 또는 MDS이다.
하기 실시예는 예시 목적으로만 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
화합물 A는, 예컨대 그 전체 내용이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/133531 및 WO 2020/010227에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 약어:
- 죽은 동물; 값 없음
#, N, No. 번호
% RSD 상대 표준 편차 (Relative standard deviation)
%-Diff 백분율 차이 (Percent difference)
. 평균 및 표준 편차에 대해 계산된 값 없음
a.m. 오전 (Ante meridian)
API 활성 약제 성분 (Active pharmaceutical ingredient)
BID, bid 하루에 두 번 (Twice a day)
BODYTEMP; Btemp 체온
C 성별에 따라 각 그룹 끝에 있는 코멘트
CAM 공변량 조정 평균 (Covariate-adjusted mean)
CANFDAS 통조림 식품 평가 (Canned food assessment)
CO 임상 관찰 (Clinical observation)
CTLS, ctls 컨트롤
CV 변동 계수 (Coefficient of variation)
DIA 이완기 혈압 (Diastolic pressure)
DESQUAM 박리 (Desquamation)
DSNG 투여 단계 (Dosing phase)
DSNG XX 투약 단계 X주차. X일째 (Dosing Phase Week X. Day X)
DT TY 데이터 유형 (Data type)
EP 유럽 약전 (European Pharmacopeia)
F 여성
FECBOL 대변 볼리의 수 (Number of fecal boli)
FGSA 앞다리 악력 평균 (Forelimb grip strength average) (2 회 시도)
FISSUR 평행 갈라짐 (Fissuring)
FOOT1 풋 스플레이 1 (Foot splay 1)
FOOT2 풋 스플레이 2 (Foot splay 2)
FORE1 앞다리 그립 강도 1 (Forelimb grip strength 1)
FORE2 앞다리 그립 강도 2 (Forelimb grip strength 2)
FSA2 풋 스플레이 평균 (Foot splay average) (2회 시도)
GROOM 그룸 수 (Number of Grooms)
HGSA2 뒷다리 악력 평균 (Hindlimb grip strength average) (2 회 시도)
HIND1 뒷다리 악력 1 (Hindlimb grip strength 1)
HIND2 뒷다리 악력 2 (Hindlimb grip strength 2)
ID 식별 (Identification)
IM 근육주사 (Intramuscular)
int 간격 (Interval)
IPD 투여 후 즉시 (Immediate postdose)
LAT 지연 시간 (Latency)
LOQ 정량 한계 (Limit of quantitation)
M 남성 (Male)
MAP 평균 동맥압 (Mean arterial pressure)
Mean; MEAN 산술 평균 (Arithmetic mean)
N 그룹의 측정 수 (Number of measurements in a group)
NA 값 없음; 해당 없음; 존재하지 않음 (No value; not applicable; not present)
ND 감지되지 않음 (None detected)
NF 국가의약품집 (National Formulary)
NVL 병변이 보이지 않음 (No visible lesions)
Obs 관찰 (Observations)
OD 오른쪽 눈 (Right eye)
OS 왼쪽 눈 (Left eye)
OU 두 눈 (Both eyes)
OXSA 혈중 산소 포화도 (Blood oxygen saturation)
P 현재 (Present)
P(DR) P 값 (용량 반응) [P value (dose response)]
P(overall) 모든 그룹에 대한 전체 P 값 (Overall P value for all groups)
P(v1) P 값(그룹 1 대비) [P value (versus group 1)]
p.m. 오후 (Post meridian)
PD 투여 후 (Postdose)
PRED 투여 전 단계 (Predose phase)
PRED XX 투여 전 단계 X주차. X일째 (Recovery Phase Week X. Day X)
RBW 설치류 체중 (Rodent Body Weight)
REAR 후방 수 (Number of rears)
RECO 복구 단계 (Recovery phase)
RECO XX 복구 단계 X주차. X일째 (Recovery Phase Week X. Day X)
RESP 호흡수 (Respiration rate)
SEM/SEM 표준 오차 평균 (Standard error mean)
SD; S.D.; STAND 표준 편차 (Standard deviation) (숫자 데이터 표에서 사 DEV; STANDARD 용하는 경우)
DEV; sd; STD.DE
SE; STDERR 표준 오류 (Standard error)
SYS 수축기 혈압 (Systolic pressure)
TBW 터미널 체중 (Terminal body weight)
TK 독성동태학 (Toxicokinetic)
Typ 유형 (Type)
UNSCHED 또는 예정되지 않은 또는 예정된 (Unscheduled 또는
SCHED scheduled)
URIPOL 소변 풀 수 (Number of urine pools)
USP 미국 약전 (United States Pharmacopeia)
WK 주 (Week)
WT 중량 (Weight)
측정 단위 :
amol 아토몰 (Attomole)
BPM 분당 비트 수 (Beats per minute)
℃ 섭씨 (Degrees Celsius)
cm 센티미터 (Centimeter)
DL, dl, dL 데시리터 (Deciliter)
EU 에를리히 단위 (Ehrlich unit)
FL, fl 펨토리터 (Femtoliter)
fmol 펨토몰 (Femtomole)
G, g 그램 (Gram)
H, h, hr 시간 (Hours)
IU 인터내셔널 단위 (International unit)
KG, kg 킬로그램
L 리터
MCG, UG, μg, ug 마이크로그램 (Microgram)
MEQ 밀리등가 (Milliequivalent)
MG, mg 밀리그램
MI 백만 (Million)
ML, mL, ml 밀리리터
mm 밀리미터
mmHG/mmHg 수은 밀리미터
MMOL, mmol 밀리몰
MN, min 분
MOS 밀리오스몰 (Milliosmole)
Msec, msec 밀리초
mU 밀리단위 (Milliunit)
ng 나노그램
PG, pg 피코그램 (Picogram)
pmol 피코몰 (Picomole)
PPM, ppm 백만분율
S, s, sec 초
TH 천 (Thousand)
U 단위 (Units)
UL, μL, uL 마이크로리터
UMOL, μmol 마이크로몰
um, μm 마이크로미터
수의학 약어
A 평가 (Assessment)
AU 양쪽 귀 [Auris utraque (both ears)]
AWCM 동물 복지 및 비교 의학 (Animal Welfare and Comparative Medicine)
BAR 밝고 기민하며 반응이 빠름 (Bright, alert, and responsive)
BCS 몸 상태 점수 (Body condition score)
BW 체중 (Body weight)
CRT 모세관 보충 시간 (Capillary refill time)
DLAM 실험동물의학과 (Department of Laboratory Animal Medicine)
FC 음식 소비 (Food consumption)
HC 히드로코르티손 (Hydrocortisone)
IM 근육주사 (Intramuscular)
IV 정맥주사 (Intravenous)
NHP 비인간 영장류 (Nonhuman primate)
NSAID 비스테로이드성 항염증제 (Nonsteroidal anti- inflammatory drug)
MM 점막 (Mucous membranes)
P 플랜 (Plan)
QAR 조용하고 기민하며 반응이 빠름 (Quiet, alert, and responsive)
QFC 질적 식품 소비 (Qualitative food consumption)
RR 호흡수 (Respiration rate)
SC 피하 (Subcutaneous)
SD 연구 책임자 (Study Director) (텍스트 데이터 표에서 사 용하는 경우)
S/O 주관적/객관적 관찰 (Subjective/objective observations)
SOAP 주관적/객관적 관찰, 평가, 계획 (Subjective/objective observations, assessment, plan)
TA 시험 물질 (Test article)
TM 시험 물질/재료 (Test article/material)
TX 치료 (Treatment)
VS 수의학 서비스 (Veterinary Services)
WNL 정상 범위 이내 (Within normal limits)
독성동태학 매개변수
Cmax 최대 관측 농도
DN Cmax 용량 정규화 최대 농도, Cmax/용량으로 계산
Tmax 최대 관찰 농도의 시간
AUC0-t 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된, 시간 0에서 마지 막 측정 가능한 농도 시간까지의 곡선 아래 영역
AUC0-24 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된, 시간 0에서 24시 간까지의 곡선 아래 영역
DN AUC0-24 용량 표준화 AUC0-24, AUC0-24/용량으로 계산
AUC0-inf AUC0-inf = AUC0-t + Ct/λz로 계산된, 시간 0부터 무한대까 지의 곡선 아래 면적(1일째만) (여기서 Ct는 마지막으로 관 찰된 정량화 가능한 농도이고 λz는 제거 속도 상수임)
t1/2 ln(2) / λz로 계산된, 제거 반감기,
AR (8일째, 28일째 또는 42일째 Cmax 또는 AUC0-24) / (1일째 또는 15일째 Cmax 또는 AUC0-24)로 계산되는, 축적 비율
I:P (이성질체 Cmax 또는 AUC0-24)/(모체 Cmax 또는 AUC0-244)로 계 산되는, 이성질체 대 모체 비율
실시예 1. 2주 동안 회복한 개에서 화합물 A를 사용한 4주 경구 위관 영양 독성 및 독성동태학 연구
이 연구의 목적은 4주 동안 개에게 경구 위관을 통해 최대 1일 1회 투여하는 경우의 독성을 평가하고 시험 물질인 화합물 A의 독성동태학(TK)을 결정하는 것과 2주 회복 후 임의의 효과의 가역성을 평가하는 것이다. 동물은 초기에 용량 당 5, 30, 200 또는 100 mg/kg을 투여받았으며(원래는 TK 수집만), 15일부터 42일까지는 하루 200 mg/kg 용량 수준이 하루 60 mg/kg(200/60 mg/kg/용량)으로 감소했다.
수컷과 암컷 개를 5개 그룹으로 나누어 표 1에 표시된 것과 같이 용량을 투여하였다. 최대 28일 동안, 최대 5 mL/kg의 부피로 1일 1회 경구 위관을 통해 동물에게 투여했다. 대조군 물질은 역삼투압수로 제조한 25%(w/w) 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD; Kleptose Oral Grade HPB)이었으며; pH는 3.5 ± 0.1이었다. 비히클은 역삼투압수로 제조한 HPBCD(Kleptose Oral Grade HPB)였다.
표 1. 용량 투여
a그룹 1은 대조군 물질만 투여받았다. 그룹 5 동물은 투약 단계의 11일째에 희생되었다.
b 회복 희생을 위해 지정된 동물(그룹 1, 3 및 4에서 동물 2마리씩/성별/그룹)이 용량 투여 후 2주간의 회복 기간을 거쳤다.
c 1일부터 8일까지 용량당 200 mg/kg 수준으로 그룹 4의 동물에게 용량을 투여했다. 15일째에 시작하여, 그룹 4의 동물에게 용량당 60 mg/kg의 수준으로 용량을 투여했다.
d 농도는 보정 계수 5.1813을 사용하여 효능에 대하여 보정했다.
e 1일부터 8일까지 모든 그룹의 동물에게 5 mL/kg 부피의 용량을 투여했다. 9일째부터 그룹 1, 2 및 3의 모든 동물에게 2.5 mL/kg 부피의 용량을 투여했다. 15일째부터 그룹 4의 모든 동물에게 2.5 mL/kg 부피의 용량을 투여했다. 9일째에 그룹 5의 동물에게 5 mL/kg 부피의 용량을 계속 투여했다.
독성 평가는 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 소비, 안과적 관찰, 심전도(ECG) 측정, 및 임상 및 해부학적 병리학에 기초한다. 독성동태학 평가를 위해 혈액 샘플을 수집했다.
결과
1일, 28일 및 42일의 모든 제형은 목표 농도의 10% 이내였다 (0.5 내지 1.7% 범위의 상대적 표준 편차를 갖는, 이론 농도의 96.5 내지 103.0% 범위이다).
투약 단계의 9일 및 15일에 투여하기 위해 제조된 제형으로부터의 용량 분석용 샘플은 수집되지 않았으며, 이는 프로토콜 편차였다. 1일, 28일 및 42일에 투여하기 위해 제조된 제형이 모두 사양을 충족하는 것과 같이, 9일과 15일에 제조된 제형도 사양을 충족했다.
분석된 모든 제형은 연구 사용에 대한 허용 기준을 충족했으며, 의도한 용량을 동물에게 투여했다.
비히클 대조군의 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C의 모든 농도 값이 정량 하한 미만이었다 (< 1.00 ng/mL).
화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C, 평균 Cmax 및 AUC0-24 값의 성별 차이는 2배 미만이었고; 따라서 결과와 논의가 혼합된 성별 값을 기반으로 했다.
화합물 A의 독성동태학
경구 위관 투여 후, 화합물 A가 흡수되었고, 중앙 Tmax 값은 1일차에 5.00 내지 9.00시간, 8일차에 5.00 내지 12.0시간, 15일차에 6.00시간 (그룹 4만), 28일차에 4.00시간 (그룹 2 및 3만), 42일차에 6.00시간 (그룹 4만)이었다. Cmax에 도달한 후, 화합물 A 농도는, 1일차에 6.54 내지 7.60시간, 8일차에 8.08시간, 28일차에 8.19시간 범위인 평균 반감기(t1/2) 값과 함께 감소하였다. 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에, 제거 단계 반감기(t1/2)의 추정은 대부분의 프로파일에 대해 시도되지 않았다. 화합물 A에 대한 평균 농도 값은 모든 수집 간격에서 투여 후 24시간 동안 측정 가능했다.
혼합된 성별에 대한 평균 농도-시간 프로파일은 화합물 A의 평균 농도가 1일차 및 8일차에 용량 수준이 용량당 5에서 100 mg/kg으로 및 28일차에 용량당 5에서 30 mg/kg으로 증가함에 따라 증가했다. 1일차 및 8일차에 용량 수준이 100에서 200 mg/kg/용량으로 추가로 증가함에 따라 노출 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 A의 평균 농도는 일반적으로 단일 용량과 비교할 때 다중 용량 후 유사했다.
화합물 A 평균 Cmax 및 AUC0-24 값으로 평가한 바와 같이, 노출은 화합물 A 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로 증가하고, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 증가했다. 1일차 및 8일차에 용량 수준이 100에서 200 mg/kg/용량으로 추가로 증가함에 따라 노출 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 A 평균 Cmax 및 AUC0-24 값의 증가는 용량 비례 미만이었다.
화합물 A 평균 Cmax 및 AUC0-24 값은 해당되는 경우 30 및 100 mg/kg/용량 수준의 1일차와 비교하여 일반적으로 8일차 및 28일차에 더 높았으며, 이는 개에게 여러 번 투여한 후 화합물 A의 잠재적 축적을 나타낸다. 8일차에, 평균 축적 비율 값은 Cmax에 대해 1.16 내지 1.86까지, AUC0-24에 대해 1.12 내지 2.14까지 범위였다. 28일차에, 평균 축적 비율 값은, 그룹 2의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.38 및 1.28이었고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.96 및 2.12였다.
표 2. 개 혈장에서 화합물 A 독성동태학 매개변수의 요약
NR = 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에 보고되지 않음.
참고: 중앙값은 Tmax 로 표시된다.
a는 N=1을 나타낸다.
화합물 B의 독성동태학
화합물 A의 경구 위관 투여 후, 화합물 B가 혈장에 나타났으며, 중앙값 Tmax 는 1일차에 6.00 내지 9.00 시간 범위이고, 8일차, 15일차 (그룹 4에만 해당), 28일차 (그룹 2 및 3에만 해당) 및 42일차 (그룹 4에만 해당)에는 4.00 시간이었다. Cmax에 도달한 후, 화합물 B 농도는 감소했으며, 그룹 2의 경우 평균 t1/2 값은 1일차, 8일차, 28일차에 각각 7.60, 8.18 및 8.19 시간이었다. 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에 대부분의 프로파일에서 제거 단계 t1/2 추정은 시도하지 않았다. 화합물 B의 평균 농도 값은 모든 수집 간격에서 투여 후 24시간까지 측정할 수 있었다.
화합물 B의 평균 농도는, 화합물 A 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 일반적으로 증가했다. 1일차와 8일차에 용량 수준을 100에서 200 mg/kg/용량으로 더 늘렸을 때 노출의 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 B의 평균 농도는 단일 투여와 비교했을 때 화합물 A를 여러 번 투여한 후와 일반적으로 유사했다.
화합물 B 평균 Cmax 및 AUC0-24 값으로 평가한 바와 같이, 노출은 화합물 A 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로 증가하고, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 증가했다. 1일차 및 8일차에 100에서 200 mg/kg/용량으로 용량 수준이 추가 증가한 경우 노출의 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 B의 평균 Cmax 및 AUC0-24 값의 증가는 용량 비례 미만이었다.
화합물 B 평균 Cmax 및 AUC0-24 값은 해당되는 경우 30 및 100 mg/kg/용량 수준의 1일차와 비교하여 일반적으로 8일차 및 28일차에 더 높았으며, 이는 개에게 여러 번 투여한 후 화합물 B의 잠재적 축적을 나타낸다. 8일차에, 평균 축적 비율 값은, 그룹 2의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.10 내지 1.07 이었고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.70 및 1.93이었다. 28일차에, 평균 축적 비율 값은, 그룹 2 및 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.40 및 1.32였고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.81 및 1.98이었다.
1일차에, 화합물 B의 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax에 대해 0.621 내지 0.677 범위였고, AUC0-24에 대해 0.605 내지 0.712였다. 8일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율의 범위는 Cmax에 대해 0.584 내지 0.613이고, AUC0-24에 대해 0.571 내지 0.595였다. 그룹 4의 경우, 15일차에 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax의 경우 0.551, AUC0-24의 경우 0.542였다. 28일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은, 그룹 2의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 0.630 및 0.623이었고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 0.578 및 0.629였다. 그룹 4의 경우, 42일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax에 대해 0.509, AUC0-24에 대해 0.513이었다.
표 3. 개 혈장에서 화합물 B 독성동태학 매개변수의 요약
NR = 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에 보고되지 않음.
참고: 중앙값은 Tmax로 표시된다.
a는 N=1을 나타낸다.
화합물 C의 독성동태학
화합물 A의 경구 위관 투여 후, 화합물 C가 혈장에 나타났으며, 중앙값 Tmax 는 1일차에 6.00 시간이고, 8일차, 15일차 (그룹 4에만 해당), 28일차 (그룹 2 및 3에만 해당) 및 42일차 (그룹 4에만 해당)에는 4.00 시간이었다. Cmax에 도달한 후, 화합물 C 농도는 감소했으며, 그룹 2의 경우 평균 t1/2 값은 1일차, 8일차, 28일차에 각각 7.65, 9.11 및 8.06 시간이었다. 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에 대부분의 프로파일에서 제거 단계 t1/2 추정은 시도하지 않았다. 화합물 C의 평균 농도 값은 모든 수집 간격에서 투여 후 24시간까지 측정할 수 있었다.
화합물 C의 평균 농도는, 화합물 A 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 일반적으로 증가했다. 1일차와 8일차에서 용량 수준을 100에서 200 mg/kg/용량으로 더 늘렸을 때 노출의 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 C의 평균 농도는 단일 투여와 비교했을 때 화합물 A를 여러 번 투여한 후와 일반적으로 유사했다.
화합물 C 평균 Cmax 및 AUC0-24 값으로 평가한 바와 같이, 노출은 화합물 A 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로 증가하고, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 증가했다. 1일차 및 8일차에 100에서 200 mg/kg/용량으로 용량 수준이 추가 증가한 경우 노출의 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 C의 평균 Cmax 및 AUC0-24 값의 증가는 용량 비례 미만이었다.
화합물 C 평균 Cmax 및 AUC0-24 값은 해당되는 경우 30 및 100 mg/kg/용량 수준의 1일차와 비교하여 일반적으로 8일차 및 28일차에 더 높았으며, 이는 개에게 여러 번 투여한 후 화합물 C의 잠재적 축적을 나타낸다. 8일차에, 평균 축적 비율 값은 Cmax에 대해 1.11 내지 1.63 범위였고, AUC0-24에 대해 1.11 내지 1.79 범위였다. 28일차에, 평균 축적 비율 값은, 그룹 2의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.45 및 1.36이었고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 1.73 및 1.86이었다.
1일차에, 화합물 C의 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax에 대해 0.584 내지 0.635 범위였고, AUC0-24에 대해 0.597 내지 0.655였다. 8일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율의 범위는 Cmax에 대해 0.508 내지 0.584이고, AUC0-24에 대해 0.504 내지 0.574였다.
그룹 4의 경우, 15일차에 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax에 대해 0.521, AUC0-24에 대해 0.509였다. 28일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은, 그룹 2의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 0.651 및 0.636이었고, 그룹 3의 경우, Cmax 및 AUC0-24에 대해 각각 0.527 및 0.571였다. 그룹 4의 경우, 42일차에, 모체에 대한 이성질체의 평균 비율은 Cmax에 대해 0.476, AUC0-24에 대해 0.481이었다.
표 4. 개 혈장에서 화합물 C 독성동태학 매개변수의 요약
NR = 뚜렷한 제거 단계가 없기 때문에 보고되지 않음.
참고: 중앙값은 Tmax 로 표시된다.
a는 N=1을 나타낸다.
화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C의 평균 Cmax 및 AUC0-24 값의 성별 차이는 2배 미만이었다. 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C의 평균 Cmax 및 AUC0-24 값에 의해 평가된 대로, 노출은 화합물 A의 용량 수준이 1일차 및 8일차에 5에서 100 mg/kg/용량으로, 28일차에 5에서 30 mg/kg/용량으로 증가함에 따라 증가했다. 1일차와 8일차에서 용량 수준을 100에서 200 mg/kg/용량으로 더 늘렸을 때 노출의 증가는 관찰되지 않았다. 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C의 평균 Cmax 및 AUC0-24의 증가는 용량 비례 미만이었다. 개에서 여러번 투여 후에 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C의 잠재적 축적이 각각 최대 2.14배, 1.98배 및 1.86배로 관찰되었다.
투여 단계의 1 내지 8일 동안, 비정상적인 배설물 관찰 및 체중 손실이 대조군을 포함한 모든 그룹에서 확인되었으며, 이러한 관찰은 제형 내 HPBCD의 고농도(25%) 때문일 수 있다. 비정상적인 대변 관찰의 발생률은 투여 단계 9일부터 용량을 줄인 후 감소했다. 따라서 이러한 관찰은 화합물 A와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
100 mg/kg/용량을 투여받은 암컷 한 마리가 투여 4일째에 활동성 감소, 액체 대변, 구토, 탈수, 떨림의 임상적 관찰과 함께 혼수 상태로 희생되었으며; 이 동물의 죽음은 시험 물질과 관련된 것으로 간주되었다. 명백한 화합물 A 관련 장기 독성은 예정되지 않은 간격에서 수집된 예정되지 않은 임상 병리 데이터에서 확인되지 않았으며, (투여 전 단계 결과와 비교해) 변화들은 동물의 임상적 혼수 상태(잠재적 저혈압/쇼크)에 따른 이차적 결과일 가능성이 높다. 혼수 상태의 원인을 파악할 수 있는 거시적 또는 현미경적 소견은 발견되지 않았다. 모든 림프 조직에서 약간 내지 중간 정도로 증가한 림프구 세포자멸은 화합물 A의 직접적인 영향보다는 스트레스 반응과 일치했다. 100 mg/kg/용량을 투여받은 모든 동물은 투여 단계의 11일째에 희생되었다.
100 mg/kg/용량을 투여받은 암컷 한 마리에 대한 투여 단계 4일째의 시험 물질 관련 사망률 및 최대 허용 용량을 초과한 ≥100 mg/kg/용량을 투여받은 동물에서 유사한 임상 관찰 (구토, 배변 이상, 활동량 감소, 음식 섭취 감소, 떨림)을 확인했다. 그 결과, 투여 11일째에 100 mg/kg/용량 (원래는 TK 수집에만 사용하도록 지정됨) 및 고용량 동물(200 mg/kg/용량)을 투여받은 모든 동물의 희생이 발생했으며, 1주일간 투여를 중단한 후 4주 동안 60 mg/kg/용량으로 투여를 재개했다. 투약 중단 기간 동안 200 mg/kg/용량을 투여받은 동물에서 임상 관찰이 해결되었다.
다른 모든 동물은 예정된 희생까지 살아 남았다.
화합물 A 관련 임상 관찰 또는 비정상적인 안과적 관찰은 없었다. 평균 체중, 체중 증가 또는 음식 소비에서 화합물 A 관련 변화는 어떤 용량 수준에서도 확인되지 않았다. 화합물 A 관련 이상은 투약 단계 ECG 관찰 동안 관찰되지 않았다.
예정된 혈액학, 응고, 임상 화학, 또는 소변 검사 결과에서 화합물 A 관련 효과는 확인되지 않았다.
화합물 A 관련 기관 중량 차이 또는 육안 관찰은 확인되지 않았다.
예정되지 않은 조기 종료 및 최종 희생에서, 화합물 A 관련 현미경 소견은 ≥30 mg/kg/용량을 투여받은 동물의 공장 및 회장의 층상층과 200/60 mg/kg/용량을 투여받은 동물의 십이지장, 및 100 mg/kg/용량을 투여받은 암컷 한 마리에서 진공화된 대식세포의 침윤이 미미하거나 경미하게 관찰되었다. ≥5 mg/kg/용량을 투여받은 동물의 장 연관 림프 조직(GALT)/페이어(Peyer's) 패치와 ≥30 mg/kg/용량을 투여받은 동물의 장간막 및 하악 림프절과 비장에서 진공화된 대식세포의 침윤이 최소한으로 또는 약간 증가한 것도 화합물 A와 관련된 것으로 간주되었다. 폐의 경우, ≥30 mg/kg/용량을 투여받은 동물에서 화합물 A와 관련된 최소한의 진공화된 폐포 대식세포 증가가 관찰되었다. 소장, 림프 조직 및 폐에서 화합물 A와 관련된 진공화된 대식세포의 증가는 심각성이 낮고 관련 퇴행성 또는 염증성 변화가 없기 때문에 비부작용으로 간주되었다. 이러한 세포질 진공화(vacuolation)는, 이전의 2주간 경구 독성 및 독성동태학 연구(Charles River 20.345; Charles River Laboratories, Inc., 2020)에서 화합물 A를 100 mg/kg/용량으로 투여받은 개의 폐, 장간막 림프절 및 회장 내 2차 리소좀에서 소용돌이 모양의 라멜라체(미엘린 수치로 해석됨)의 초음파(투과 전자 현미경) 소견으로 입증된 인지질증과 일치했다.
200/60 mg/kg/용량을 투여받은 사춘기 전후 한 마리의 수컷에게서 부고환의 세포 파편 증가와 함께 고환의 정세관이 약간 변성(양측성)된 것으로 나타났다. 이 고환 소견과 화합물 A 투여의 관계는 불분명했는데, 고환 생식 상피 세포의 퇴화, 각질 제거 및 고갈은 성적 성숙 단계에 있는 개의 고환에서 관찰될 수 있고(Lanning et al., 2002) 이 연구에서 고환 퇴화 발생률은 이 실험실의 과거 대조군 범위 내에 있었기 때문이다.
회복 희생에서, 30 또는 200/60 mg/kg/용량을 투여한 동물의 소장(공장 및/또는 회장), GALT/페이어 패치 및 하악 림프절에서 최소한의 진공화된 대식세포 및, 200/60 mg/kg/용량을 투여받은 한 수컷의 폐에서 최소한으로 증가된 진공화된 대식세포가 부분적인 반전을 나타냈다. 두 용량 수준 모두 비장에서 진공화된 대식세포의 증가가 관찰되지 않았으며, 이는 완전한 반전을 나타낸다. 200/60 mg/kg/용량을 투여받은 한 마리 수컷과 30 또는 200/60 mg/kg/용량을 투여받은 암컷의 장간막 림프절에서 진공화된 대식세포의 침윤이 최소 또는 중간 정도로 증가하여 2주 후에도 역전되지 않음을 시사했다.
결론적으로, 수컷 및 암컷 비글에게 대조군 물질 또는 화합물 A를 경구 위관을 통해 10일 동안 100 mg/kg/용량으로, 4주 동안 5 및 30 mg/kg/용량의 화합물 A로, 1주 동안 200 mg/kg/용량으로 투여한 후 1주 동안 투여를 중단하고 4주 동안 60 mg/kg/용량으로 투여를 재개했다. 하루 60 mg/kg의 용량 수준은 이전에 200 mg/kg/용량으로 10일간 투여한 동물에서 명확하거나 불리한 시험 물질 관련 소견이 없었던 것을 근거로 관찰된 부작용이 없는 수준(no observed adverse effect level, NOAEL)으로 결정되었다. 100 mg/kg/용량 및 200 mg/kg/용량의 용량 수준은 100 mg/kg/용량에서 사망률로 인해 부작용으로 간주되었으며, 200 mg/kg/용량 제형은 내약성이 없어 투여 중단 및 용량 감소가 필요했다. 투여 단계 42일차에서 60 mg/kg/용량의 용량 수준은 평균, 성별 조합, 최대 관찰 농도(Cmax) 및 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24) 값에 해당하며, 화합물 A의 경우 각각 561 ng/mL 및 11,700 ng*hr/mL, 화합물 B의 경우 각각 288 ng/mL 및 6090 ng*hr/mL, 화합물 C의 경우 각각 265 ng/mL 및 5620 ng*hr/mL이다.
본 발명의 다수의 실시양태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 기본 예가 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 실시양태에 의해서가 아니라 출원 및 특허청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.

Claims (25)

  1. 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료 방법으로서,
    여기서 혈장 내 화합물 A의 최대 약 561 ng/mL의 Cmax가 달성되고,
    여기서 화합물 A는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax가 약 500 ng/mL 내지 약 561 ng/mL인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈장 내 화합물 A의 Cmax가 약 450 ng/mL 내지 약 550 ng/mL인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 최대 약 288 ng/mL의 Cmax가 달성되고,
    여기서 화합물 B는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 Cmax가 약 260 ng/mL 내지 약 288 ng/mL인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 Cmax가 약 240 ng/mL 내지 약 260 ng/mL인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 최대 약 265 ng/mL의 Cmax가 달성되고,
    여기서 화합물 C는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 Cmax가 약 240 ng/mL 내지 약 265 ng/mL인, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 Cmax가 약 220 ng/mL 내지 약 240 ng/mL인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 A가 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 및 약 90 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  12. 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/자가염증성 질환 및/또는 혈액 악성종양의 치료 방법으로서,
    여기서 혈장 내 화합물 A의 최대 약 11700 ng*hr/mL의 AUC0-24가 달성되고,
    여기서 화합물 A는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24가 약 11,000 ng*h/mL 내지 약 11,700 ng*h/mL인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 혈장 내 화합물 A의 AUC0-24가 약 10,000 ng*h/mL 내지 약 11,000 ng*h/mL인, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 최대 약 6090 ng*h/mL의 AUC0-24가 달성되고,
    여기서 화합물 B는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24가 약 5500 ng *h/mL 내지 약 6090 ng*h/mL인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 혈장 내 화합물 B의 AUC0-24가 약 5,000 ng*h/mL 내지 약 5500 ng*h/mL인, 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 최대 약 5620 ng*h/mL의 AUC0-24가 달성되고,
    여기서 화합물 C는 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24가 약 5000 ng*h/mL 내지 약 5620 ng*h/mL인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 혈장 내 화합물 C의 AUC0-24가 약 4500 ng *h/mL 내지 약 5,000 ng*h/mL 인, 방법.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 및 약 90 mg/kg으로부터 선택된 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 Tmax가 약 4시간 내지 12시간 내에 달성되는 것인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역/자가염증성 질환은 피부, 류마티스 및 위장관 자가면역/자가염증성 질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항 에 있어서, 자가면역/자가염증성 질환은 아토피성 피부염(AD) 및 화농성 한선염(HS)으로부터 선택되는 피부 자가면역/자가염증성 질환인, 방법.
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