JP2006523237A - Pi−3キナーゼインヒビタープロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
1.発明の分野
本発明は、PI−キナーゼインヒビターのプロドラッグおよびこれらのインヒビターを用いる方法に関する。
PI−3キナーゼは、D3位のホスファチジルイノシトールをリン酸化して重要な二次メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール3’−リン酸を生成する、大きいファミリーの脂質キナーゼである。PI−3キナーゼファミリーのメンバーは、配列相同性および酵素触媒によって形成される生成物に基づいて3つのクラスに分類される。クラスIのPI−3キナーゼは2つのサブユニットからなる:110kdの触媒性サブユニットおよび85kdの調節性サブユニット。クラスIのPI−3キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、増殖因子および免疫レセプターの下流の重要なシグナル伝達事象に関与しており、これによって、この経路の制御が重要な治療効果をもたらし得ることが示唆される。
本発明は、四級窒素の1つの結合が加水分解され、この結合の加水分解後に、式:
ここで、
R1およびR2は独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3はH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5は独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成する。
環Aはベンゾであり;
Z1、およびZ2は独立してSまたはOであり;
R1およびR2は独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3はH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5は独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し;
R6は、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式、アリールオキシ、およびそこで必要に応じて置換された標的化因子であり;そして
Lがリンカー基である。
この標的化因子は、ビタミン、ペプチド、タンパク質、リポソーム、骨親和性剤または軟骨親和性剤であってもよい。
ここで、
Xは、ハロ基、好ましくはClまたはIであり;
Yは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり;
Z1およびZ2は独立してSまたはOであり;そして
n=0〜1である。
本発明の化合物、生成物および組成物、ならびに方法が開示され記載される以前には、本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであって、限定を意図するものではないということが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「1つの(a)、(an)」および「この、その(the)」とは、文脈が明白に他を示さない限り複数の言及を包含することに注意のこと。
本明細書において用いる場合、「分枝した(branched)」という用語は、1〜24個の骨格原子を含む基であって、この基の骨格鎖が、主な鎖から1つ以上の従属する分枝を含む基をいう。本明細書における好ましい分枝した基は1〜12個の骨格原子を含む。分枝した基の例としては、限定はしないが、イソブチル、t−ブチル、イソプロピル、−CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、−CH2CH2C(CH3)2CH3、−CH2CH2C(CH3)3などが挙げられる。
本発明は、四級アミンの1つの結合の切断の際に、式:
ここで、
環Aがベンゾであり;
Z1、およびZ2は独立してSまたはOであり;
R1およびR2は独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3はH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5は独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成する。
好ましくは、四級アミンの1つの結合の切断は、LY294002(化合物1)を生じる。
ここで、
環Aがベンゾであり;
Z1、およびZ2は独立してSまたはOであり;
R1およびR2は独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3はH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5は独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し;そして
R6は、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式、アリールオキシ、およびそこで必要に応じて置換された標的化因子であり;そして
Lがリンカー基である。
別の実施形態では、本発明の化合物3は、リンカー基が加水分解可能である化合物である。プロドラッグのリンカー基は、酵素切断によって、または好ましくは、生存している動物での水性条件を含むがこれに限定されない生理学的条件下での加水分解によって切断されて、化合物2が生じ得る。生理学的条件下でのリンカー基の加水分解の速度は好ましくは、約1分の半減期から約48時間の半減期である。
本明細書において用いる場合、「加水分解可能、加水分解性(hydrolyzable)」という用語は、約1分の半減期から約48時間の半減期という速度で、加水分解(すなわち、水分子の正味の挿入に起因する、その分子または基の2つ以上の新規な分子または基への分離)され得るかまたは加水分解し易いことをいう。
R7が−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R6がさらにそれに共有結合した1つ以上の標的化因子(T)を含む化合物である。標的化因子によって本発明のプロドラッグは特定のタイプの細胞、組織、器官または細胞外構造に選択的に送達されることが可能になる。上記で考察されるとおり、化合物1(LY294002)での処理は、バイオアベイラビリティー、急速な代謝および副作用という点で劣る。なぜなら、この化合物は組織特異的ではないからである。従って、副作用が生じ得る場合、薬物の位置を処置の領域の位置に対して限定すること、または薬物が組織に達することを少なくとも妨げること、そして任意の特定の時間で有効であるが過剰ではない量の薬物が用いられることを確実にすることが極めて所望される。標的化剤の使用によって、本発明のプロドラッグは、身体全体を通じて均一に分布するのではなく、処置の部位で濃縮されること、または早期に代謝されるかもしくはさらに急速に排出されることが可能になる。処置の部位に一旦送達されれば、リンカーを、酵素的に切断してもよいし、または上記のように加水分解して、化合物2を得てもよい。さらに、標的化因子の使用によって、処置の部位で薬物の有効濃度を達成するために投与することが必要な投薬量が制限され得る。標的化因子の使用はまた、処置の部位で薬物の有効濃度を得るために、さらに頻繁な投薬またはさらに別の投与方法を可能にする。
a.主な環系
本発明の化合物は、出発生成物としてLY294002(化合物1)を用いて合成され得る。LY294002(化合物1)は、商業的に入手されても、または実施例1に記載のように、もしくはその内容が参考として本明細書に援用される米国特許第5,703,075号に記載のように合成してもよい。当業者はまた、出発生成物として化合物2を用いて本発明の化合物を合成し得る。
化合物2および3の主な環系は、LY294002(化合物1)の主な環系の誘導体であってもよい。化合物3の主要環系の誘導体は、LY294002(化合物1)の主な環誘導体の調製のために、その内容が本明細書において参考として援用される、米国特許第5,703,075号に開示されるように、調製され得る。化合物3の主要環系の誘導体はまた、置換2−ヒドロキシ−アセトフェノンを含むがこれに限定されない市販の化合物を用いることによって調製され得る。
化合物3のアミン誘導体は、室温から強制条件(過剰な求核試薬および110℃への加熱)への範囲におよぶ条件下での実施例1のチオアルキル基の置換によって調製できる。任意の一級または二級の窒素含有求核試薬は、モルホリン環構造(異なるモルホリンアナログを含む)に別のアミン置換基を与えるように反応し得る。化合物3のこのようなアミン誘導体の合成の代表的な例は、本明細書の実施例に記載される。
上記のとおり、エステルは、本発明の四級化された化合物を形成するために使用され得る。本発明の四級化化合物は好ましくは、ハロエステルを用いて形成される。1つの好ましい実施形態では、本発明の四級化化合物は、クロロメチルエステルを用いて形成される。本発明の化合物の調製において有用な多数のクロロメチルエステルは市販の供給源から入手可能である。さらに、クロロメチルエステルは、その内容が本明細書において援用される、WO02/42265、WO94/23724および米国特許第4,444,686号、同第4,264,765号および同第4,342,768号に記載されるように合成され得る。
本発明のプロドラッグは、例えば、実施例4および実施例6に記載のように、ハロメチルエステルでの化合物1または化合物2の三級アミンの四級化によって調製され得る。四級化されたアミン化合物は一般には、温和な条件では可逆性ではない。しかし、本発明の四級化合物は上記で考察されたように容易に加水分解される。化合物1または化合物2の三級アミンを四級化するために用いられ得るハロメチルエステルは市販されており、または以下の実施例に記載されるように調製されてもよい。
本発明のプロドラッグはまた、少なくとも2つの官能基を含むリンカーで化合物1または化合物2の三級アミンを四級化することによって調製されてもよい。このリンカーは三級アミンを四級化可能であり、または標的分子に共有結合可能であるか、または標的分子に容易に結合され得る、任意の天然または合成のリンカーであってもよい。
のリンカーであり、
ここで、
Xはハロ基であり;
Yは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり
Z1およびZ2は独立してSまたはOであり;そして
n=0〜4である。
XはCまたはIであり;
Yは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり;
Z1およびZ2は独立してOであり;そして
n=0である。
XはCまたはIであり;
Yは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり;
Z1およびZ2は独立してOであり;そして
n=1である。
本発明の化合物は、標準的な精製方法を用いて単離され得る。本発明の化合物の加水分解性の結合は、この化合物の精製の間に加水分解しやすくてもよい。
本発明のプロドラッグは、時間の関数として、切断条件に曝露されたプロドラッグのHPLC分析を行なうことによって、加水分解性結合の加水分解の速度および加水分解の生成物を決定するように試験され得る。本発明の化合物の生物学的活性は、実施例17に記載されるようにマクロファージ細胞株J774細胞において食作用をブロックする工程を含むがこれに限定されない方法によって測定され得る。本発明の化合物の生物学的活性はまた、その内容が参考として援用される、米国特許第5,480,906号;K.Fuchikami et al.,J.Biomol Screen,2002 Oct.pp441〜450;VI Silveria et al.,J.Biomol.Screen,2002,Dec.7(6),507〜514;BE Drees Combinatorial Chemistry and Highthroughput Screening 2003,vol 6、321〜330に記載されるように、PI−3キナーゼ酵素アッセイによって測定され得る。
本発明の化合物は、種々の薬学的に受容可能な塩型で有用である。「薬学的に受容可能な塩(pharmaceutically acceptable salt)」という用語は、薬剤師によって理解される塩型、すなわち、実質的に毒性でなく、所望の薬物動態学的特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排出を提供する塩型をいう。選択にも重要であり、天然にはさらに重要な他の要因は、原料の費用、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および得られたバルク薬物の流動性である。好都合には、薬学的組成物は、活性成分またはその薬学的に受容可能な塩から、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて調製されてもよい。
本明細書はまた、本発明の1つ以上の化合物を含む組成物も包含する。本発明の組成物はさらに、1つ以上の薬学的に受容可能なさらなる成分(単数または複数)、例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝液、着色剤、香料、アジュバントなどを含んでもよい。
本発明の組成物は、従来の方式で処方される錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。例えば、経口投与のための錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤を含んでもよく、これには、限定はしないが結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤が挙げられる。結合剤としては、限定はしないが、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液およびポリビニルピロリドンが挙げられる。充填剤としては、限定はしないが、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよびソルビトールが挙げられる。潤滑剤としては、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ポリエチレングリコールおよびシリカが挙げられる。崩壊剤としては限定はしないが、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。湿潤剤としては、限定はしないが、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤は、当該分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
本発明はまた、PI−3キナーゼ活性に関連する条件に罹患している患者を処置する方法を包含する。PI−3キナーゼ活性は、異常、過剰または構成的に活性であってもよい。本発明はまた、炎症性疾患を処置するための方法を包含するが、この方法は、本発明の化合物の治療上有効な量をその必要な患者に投与する工程を包含する。不適切なPI−3キナーゼシグナル伝達活性に寄与し得る、このような疾患および有害な健康上の影響は、当該分野において、例えば、その内容が参考として援用される、U.S.2002/0150954A1;US5,504,103;US6,518,277B1;U.S.6,403,588;U.S.6,482,623;U.S.6,518,277;U.S.6,667,300;U.S.20030216389;U.S.20030195211;U.S.20020037276およびU.S.5,703,075で開示されている。
本発明の組成物は、限定はしないが経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸引、口腔内投与、またはそれらの組み合わせを含む任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、限定はしないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、クモ膜下腔内および関節内が挙げられる。本発明の組成物はまた、この組成物の緩徐な放出および緩徐な制御されたi.v.注入を可能にするインプラントの形態で投与されてもよい。
治療での使用に必要な化合物の治療上有効な量は、処置される条件の性質、活性が所望される時間の長さ、ならびに患者の年齢および条件によって変化し、そして担当医によって最終的に決定される。しかし、一般には、成人の処置に使用される用量は代表的には、1日あたり0.001mg/kg〜約200mg/kgの範囲である。この用量は、1日あたり約1μg/kg〜約100μg/kgであってもよい。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数の用量として、例えば、1日あたり2、3、4またはそれ以上の低用量として都合よく投与されてもよい。複数回の用量もしばしば所望されるか、または必要である。
LY294002の調製
Ly294002の10gのサンプルは、その内容が参考として援用される、Vlahos et al.、J.Biol.Chem.269(7):5241(1994)に記載される手順に基づくスキーム2に従って調製した。アミンによる12のようなチオクロムのチオメチル基の置換は、前に記載されており(その内容が参考として援用される、Bantickら、J.Heterocyclic Chem,18:679(1981))、チオールアニオンのアルキル化を伴う二硫化炭素での11のようなメチルフェニルケトンの環化を有する(Vlahos et al.and Bantick et al.)。カルボン酸(10)からの1工程反応のメチルケトン(例えば、11)の調製は、その内容が参考として本明細書に援用される、Rubottom et al.,J.Org.Chem.,48:1550(1983)に記載された手順を用いて行なった。
LY294002の四級アナログの調製
スキーム3の手順後、LY294002の三級アミンを、強制条件下でヨードメタンまたは塩化ベンジルを用いて四級化して、化合物A052−10および化合物13Bを得た。実施例56は、メチル四級プロドラッグA052−10の合成を記載する。実施例57は、フタルイミド四級プロドラッグA052−08の合成を記載する。実施例58は、パラカルボキシルベンジル四級A044−78の合成を記載する。[0199][0215]は、パラ−scn−ベンジル四級プロドラッグA044−80の合成を記載する。
クロロメチルエステルの調製
クロロメチル中間体を、Tsujihara,Synth Commun,24,767,1994に記載の手順に従って調製した。要するに、適切なカルボン酸を、ジクロロメタン/水の50/50混合物中に希釈した。この混合物を氷水槽中で冷却して、炭酸水素ナトリウム(4当量)およびn−テトラブチル硫酸水素アンモニウム(0.05当量)を添加した。5分間の撹拌後、クロロメチルクロロサルフェート(1.1当量)を添加した。この溶液を一晩激しく撹拌した。この混合物をさらなるジクロロメタンとともに分液漏斗に移して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム乾燥させて、溶媒を除去して生成物を得た。この物質をLC−MSによって、そしてある場合には1H NMR分光法によって特徴付けた。この一般的な手順によって、以下の代表的なクロロメチルエステルを対応するカルボン酸から調製した:
表1
**UV検出を用いる出発カルボン酸のHPLC−MS保持時間;
UD=UV吸収がないこと、およびMSによるイオン化がないことに起因して検出されない。
四級プロドラッグへのLY294002の変換
LY294002(化合物1)をアセトニトリルに溶解し、次いで実施例3由来の各々のクロロメチルエステル(1〜1.5当量)を、ヨウ化ナトリウムの1〜2当量とともに添加した。室温ではこの反応はクロロメチルエステルでごくゆっくり進行して、塩化ナトリウムの沈殿とともにごく少量の四級化されたアミン生成物が得られた。65℃では、この反応は通常4時間で完了した。この反応が完全に濾過された場合(LC−MSによる分析で判定した);濃縮し、ついで逆相HPLCで精製した。この画分を収集して、凍結乾燥し、ふわふわした粉末として所望の生成物を得た。この方式で調製および精製した実施例は、下の表に示す(対イオンは示していないが、その塩化物、ヨウ化物、酢酸塩またはそれらの混合物を含む)。
ハロメチルエステルリンカー
実施例3および実施例4の結果に基づいて、ハロメチルエステルリンカーを調製した(スキーム4およびチャート)。実施例3に記載されるように、化合物Bは、化合物A(市販される)から調製した。この化合物は、アセトンまたは2−ブタノンへの溶解、次いで2〜5当量のヨードナトリウムに溶解することによるFinklestein反応により、さらに反応性のヨードメチルエステル(化合物C)に変換され、ここでは塩化ナトリウムが沈殿して、ヨードメチルエステル(化合物C)が溶液中で生成された。化合物Cは、溶媒の剥ぎ取りおよび水不混和性の溶媒、例えば塩化メチレンへの溶解、および残りのヨードナトリウムを除去するための水での抽出によって単離された。
ハロメチルリンカーでのLY294402の四級化
ハロメチルエステルは、実施例5のものを含むが、これを、実施例4の方法論と同様の条件を用いてLY294002を四級化するために用いた。遊離の官能基とのリンカーを含む代表的なプロドラッグとしては以下が挙げられる:
化合物1111を用いるプロドラッグの調製
化合物1111は、スキーム5に示す方法によって生成した。化合物1110は、1〜3時間にわたってニートなトリフルオロ酢酸で処理し、TFAをアルゴンで吹き飛ばして減圧下で乾燥し、化合物1113からなるガラス状の固体を得た。次いで、化合物1113を1〜3mlの塩化チオニルに溶解して、65℃で3〜8時間加熱した。塩化チオニルをアルゴンで吹き飛ばし、ついで減圧下で乾燥して、ガラス状の黄色固体として良好な収率で化合物1111を得た。化合物1111は、例えば、メタノールへの単なる溶解によって、種々の窒素含有およびヒドロキシル含有求核試薬との代表的な酸塩化物として反応されて、相当するメチルエステル化合物1112を得ることができる。
化合物1111を用いるタンパク質結合プロドラッグの調製
修飾されるアミノ基またはヒドロキシル基に対して2〜10倍過剰な化合物1111を用いて大量の水溶液(pH7〜9)(炭酸塩緩衝液に対してリン酸塩緩衝液)中でタンパク質を結合体化する。酸塩化物の化合物1111は、混合した有機の水溶液(50/50の水/アセトニトリルまたは50/50の水/THFなど)に導入してもよいし、または1〜24時間、室温で2相の反応系で塩化メチレン中に撹拌してもよい。タンパク質結合体は、透析または限外濾過によって精製して、直接用いることができる。
化合物1111を用いる樹脂結合プロドラッグの調製
全て天然のアミノ酸を用いる標準的なFMOC/HOBTカップリングペプチド化学を用いて、wang樹脂上でペプチドarg−gly−asp−ser(RGDS)を調製した。樹脂結合したペプチドを1〜24時間DMF中で化合物111と反応させて、濾過して、樹脂をDMFで、次いで、塩化メチレンで洗浄し、次いでトリフルオロ酢酸で処理して、樹脂から結合体化合物1126を切断した(スキーム6)。実施例55は、化合物1111の大規模化調製を記載する。
化合物1111を用いる葉酸塩標的化因子でのプロドラッグの調製
化合物1111は、求電子性基を有し、この基が軽度に塩基性の有機または水性の条件(すなわち、20mM〜500mMの炭酸水素ナトリウム)下で求核性アミノ基と反応して非可逆性のチオ尿素結合を形成し得る。適切な求核性アミノ基は、標的化生体高分子葉酸塩に存在する。葉酸塩分子AおよびCを、塩基トリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下でほぼ等しい割合で混合することによってDMF中のアミノ基を介して化合物1111に結合して、化合物BおよびDを得た(スキーム7)。
化合物1111を用いる抗体標的化因子でのプロドラッグの調製
化合物1111は、pH7〜9の水溶液中でモノクローナル抗体に結合体化し、次いで限外濾過、または低分子からタンパク質結合体を分離する他の標準的な方法によって分離する。行なわれた結合体化は実施例8に従って調製され得る。
N−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いるプロドラッグの調製
化合物1111よりも反応性の低いエステルは、化合物1113のN−ヒドロキシスクシンイミド活性エステルを生成することによって調製した(スキーム8)。化合物1113(A024−67)の100mgのサンプルを、53mgのN−ヒドロキシスクシンイミド(2当量)とともに1mlの乾燥THFに溶解した。塩化メチレン(2当量)に含まれる1Mジクロヘキシカルボジイミドの45のアリコートを撹拌しながら一挙に添加した。3分内に重い白色沈殿が形成され、このことはカップリング反応が生じたことを示した。反応物を23時間撹拌させた後、この反応混合物を濾過して、濾液から溶媒を除去して、172mgの粗活性エステル生成物を、化合物A024−79と命名された濃い黄色の油状物として得たが、これは2.334分という保持時間を示し、M+=535という予想質量がこのピークについて見出された。
化合物1105を用いるプロドラッグの調製
化合物1105は、求電子性基を有し、この基は、軽度に塩基性の有機または水性の条件(すなわち、20mM〜500mMの炭酸水素ナトリウム)下で求核性アミノ基と反応して非可逆性のチオ尿素結合を形成し得る。適切な求核性アミノ基は、ビタミン誘導体のようなアミン基を保有するペプチド、タンパク質および低分子のような生体高分子に存在する(スキーム7のAおよびC)。このような生成物の代表的な例としては、化合物BおよびDが挙げられる。
モルホリン環の誘導体の調製
スキーム1のチオメチル化合物は、実施例1に記載のように調製した。この化合物を、適切な溶媒中において触媒量の酢酸の有無のもとで、そして過剰な求核性のアミン化合物とともに、ほとんどのチオメチル化合物が消費されるまで加熱した。この混合物を分取逆相LC−MSに供して、所望のモルホリンアナログを単離した。この方式で調製した化合物は、それらの調製条件とともに表4に示し、特徴および単離は表5に示す。化合物のNMRデータは表6に示す。
HPLC分析
HPLC分析を島津LCMS−2010で行い、流速は3ml/分を、そして出発B濃度は5%を使用した。B溶媒は5.0分で95%濃度まで直線的に増大させて、6.0分まで95%で保持し、次いで6.5分で5%に直線的に減少させ、これを7.5分で流し終わるまで保持する。他に注記しない限り、これが本実施例で用いた方法である。方法Bは、極性の化合物のための緩い勾配の方法であって、これには3ml/分の流速および0%の出発B濃度を使用して、これを最初の1分間保持する。溶媒Bは3.0分で10%の濃度まで直線的に増大させ、次いで5.0分で95%まで直線的に減少させて、ここで6.0分まで保持し、次いで6.5分で5%まで直線的に減少させて、これを7.5分で流し終わるまで保持する。質量検出に加えて、LC検出は、3つのチャネルからなった;254nmのUV吸収、214nmのUV吸収、そして蒸発光散乱(Alltech ELSD 2000)。蒸発光散乱検出器は、1分あたり1.5リットルの窒素流を用いて50℃で行なった。CDL(化学脱溶媒ライン)および島津LCMS−2010のブロック温度は両方とも300℃であって、窒素ネブライザーガス流は4.5L/分であった。正および負の質量スペクトルが50〜2000m/zで検出された。カラムはYMC CombiScreen ODS−AQ,S−5μ粒子サイズ、50mm長、内径4.6mmであった。移動相Aは、0.1%(v/v)HOAcを添加したHPLC等級のB&Jの水を用いて作製し、移動相Bは0.1%(v/v)HOAcを添加したHPLC等級のB&Jのアセトニトリルを用いて作製した。このシステムによって、参照標準として用いた標準の市販の物質(4−ヒドロキシフェニル酢酸;Aldrich Catalog H5000−4;融点149〜151℃)について1.50〜1.60分(tR=1.50〜1.60)という保持時間が得られる。
分取HPLC
勾配分取HPLCを、SIL−10A自動サンプリング装置に接続した2つのLC−8Aポンプを備える島津システムで行い、逆相カラム(YMC,カタログCCAQSOSO52OWT;ODS−AQ CombiPrep,20mm×50mm)で溶出し、次いでMRA可変容積分配器を通過させた;次いでより小さいストリームを、LC−10ADVP補給ポンプ(MeOH)を用いて3ml/分まで作製し、溶出液を可変2チャンネル波長UV検出器を通過させ、次いで蒸発光散乱検出器(1分あたり1.5リットルの窒素流を用いて50Cで実施)と島津2010質量検出器とにほぼ6:1に分けた;次いで、MRA分配器からの大きいストリームを、質量、UV吸収またはELSピークサイズによって誘発される分画収集器として機能するGilson 215液体処理装置に流した。
加水分解されたプロドラッグの生物活性
LY294002(化合物1)の生物活性は、クラスI PI−3キナーゼ依存性経路である、J774マクロファージ中の食作用を評価することによって決定した。要するに、J774細胞を、10%FCSを添加したDMEM中で1時間、適切なDMSOコントロールとともに、10、1および0.1μMの濃度のLY294002で処理して、次いで感作されたRBC(ヒツジ赤血球)を、100:1の標的対エフェクター比で37℃で30分間添加した。細胞を低張性ショックに曝して赤血球を取り除き、細胞溶出液中のヘモグロビン濃度の測定によって食作用を決定した。図1に示されるように、LY294002は、全ての濃度で用量依存性の様式で食作用を有意にブロックした。これらの結果によって、J774細胞系は、本発明の化合物がPI−3キナーゼ活性を阻害する能力を迅速にかつ容易にアッセイするために用いられ得ることが示される。PI−3キナーゼ活性をアッセイするこの方法を用いて、標的されたプロドラッグ化合物1126を、種々のプレインキュベーション時間を用いて5μMの濃度で試験して、プロドラッグを活性薬物(化合物1)にインサイチュで変換させた。コントロールのサンプル(化合物1126のプレインキュベーションなしの時間ゼロ)は、140という食作用係数(PGI;PI−3キナーゼの阻害がない結果として生じる食作用の程度の指標)を示したが、化合物1126は水性でpH=7であり、2、5および10時間のインキュベーション時間で、それぞれPGIは88、78および37を示した。本実施例によって、最初のプロドラッグ1126は、PI−3キナーゼ阻害活性をほとんどまたは全く有さず、そして有意なPI−3キナーゼ阻害を示す生物活性薬物に経時的に変換されることが実証される。別の実験では、20μM濃度の化合物1126は曝露限界の設定(試験溶液に対する20分の曝露、次いで試験溶液の除去)で、溶媒ブランクについて163、化合物1について190、そしてRGDS(化合物1126の標的部分であるテトラペプチド)についての170に対して、50というPGIを有した。本実施例は、曝露時間限界の設定での標的されたPI−3キナーゼインヒビターの利点を示した。この効果はさらに、実験を繰り返すことによって評価したが、ここでは、化合物1126の10μM、3μM、1μMおよび0μMという漸減する用量を用いて、化合物の除去後20分のインキュベーション時間、続いて食作用の2時間のインキュベーションによって、それぞれ33、143、206および213というPGIが得られた。本実施例によって化合物1126は用量曝露限界の設定で、用量依存性の様式でPI−3キナーゼを阻害したことが実証される。
骨標的化基A030−84の調製
500mgの4−[(N−BOC)アミノエチル]アニリン(Aldrich)を含む10mlのジオキサンの溶液をパラホルムアルデヒド(400mol%、270mg)および亜リン酸トリメチル(400mol%、1.12g)で処理した。この混合物を95℃で一晩加熱した。次いでさらにパラホルムアルデヒド(270mg)および亜リン酸トリメチル(1.12g)を添加して、これを再度95℃で一晩加熱した。この溶液を冷却して、クロロホルム(20mL)にとり、飽和塩化ナトリウム(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒および過剰の亜リン酸トリメチルを80℃のロータリーエバポレーションによって除去して、1.723gの透明な油状物を得た。ロット番号A030−74と命名された表題の化合物の存在を、エレクトロスプレーHPLC−MSによって確認したところ、これはtR=2.9分の保持時間、そして所望の質量[M=C18H32N2O8P2]について実測した、467m/z[m+H]+および489m/z[m+H]+を示した。
化合物A014−52の合成
化合物A014−48の合成
化合物A014−76の合成
化合物A018−24の合成
化合物A022−32の合成
化合物A022−56の合成
化合物A018−12の合成
化合物A026−92の合成
化合物A030−74の合成
化合物A030−84の合成
化合物A035−66の合成
化合物A035−6の合成
化合物A035−14の合成
化合物A032−24の合成
化合物A032−40の合成
化合物A026−60の合成
化合物A030−54の合成
化合物A039−16の合成
化合物A038−24の合成
化合物A038−50の合成
化合物A038−66の合成
化合物A038−76の合成
化合物A038−90の合成
化合物A042−18の合成
化合物A042−26の合成
化合物A042−32の合成
化合物A042−70の合成
化合物A026−84の合成
化合物A026−96の合成
化合物A042−98の合成
化合物A029−34の合成
化合物A040−22の合成
化合物A040−26の合成
化合物A044−52の合成
化合物A044−62の合成
化合物A044−28の合成
化合物1126の合成
クロロメチル−t−コハク酸ブチルを調製するために、モノt−コハク酸ブチル(Aldrich)、2.0gを8.0mlの塩化メチレンに溶解したものを、4.0gの炭酸カリウムと0.24gのテトラn−ブチル硫酸水素アンモニウムを8.0mlの水に含むガラスバイアルに添加して、氷浴で撹拌した。15分後、1.3mLのクロロメチルクロロサルフェート(Acros)を塩化メチレン層に添加して、反応混合物をゆっくり室温になる温度で撹拌した。有機層を分離して1×10mlの水および1×10mlの飽和ブライン溶液で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。3gの淡黄色油状物を得て、ロット番号A047−71とした。
化合物A052−10の合成
化合物A052−08の合成
化合物A044−78の合成
化合物A044−80の合成
化合物A044−4の合成
化合物A044−70の合成
非イオン性水溶性のためのポリオキシエチレン保有プロドラッグの調製
化合物1の骨標的化プロドラッグの調製
75mモル A042−70(1.5μモル)の20μL部分を含む水を、500mモルのリン酸緩衝液を含むバイアル(0.5単位で増す3.0〜8.0にわたる11の種々のpHの11のバイアル)に添加した。次いで、各々のバイアルを混合した後、60μモル化合物111を含むアセトニトリルの50μL(3.0μモル=骨標的化因子のアミノ基に対して2当量)で処理して、振盪することによって混合した。1時間後、各々のバイアルの3μLのアリコートをHPLCに注入して、UVピーク領域を出発物質、ならびに化合物1101の加水分解の所望の生成物および副産物について決定した。6、6.5、7、7.5および8というpHのサンプルのみが、所望の骨標的化プロドラッグA046−89P(保持時間2.50分;[M+]1075m/z C42H59N6O19P4について実測)[M+2]/2=538 m/zも実測)の有意な量を有することが見出された。本実施例によって、これらの条件下の骨標的化プロドラッグの合成のための最適pHはpH=7.0であり、4つのホスホン酸基を有する化合物1の所望の骨標的化プロドラッグの約42%という理論収率が得られることが実証される。24時間後、pH=7.0の時間を示す同じ溶液の分析によって、標的化プロドラッグが化合物1に完全に戻されたことが示され、これによって生理学的に関連する条件下での可逆性が実証される。
非小細胞肺癌に対する化合物1126のインビボ有用性
約30グラムの体重の4〜6週齢の雄性ヌードマウスに、0日目に5百万の腫瘍細胞(ヒト非小細胞肺癌細胞:H1299)を右脇腹に皮下に接種した。腫瘍細胞を増殖させた14日後、動物を各5匹の3群に分けた。1群にはビヒクルコントロールのみを与えた。1群にはプロドラッグ(すなわち、化合物1)の活性成分の25mg/kg/日用量レベルに対応して、24.4ミリモル溶液の化合物1126を含むリン酸緩衝化生理食塩水の50μLの容積の1日2回尾静脈(i.v)注射を与えた。最終群には、プロドラッグ(化合物1)の活性成分の5mg/kg/日の投薬レベルに対応して、4.9ミリモル溶液の化合物1126を含むリン酸緩衝化生理食塩水の50μLの容積の1日2回尾静脈(i.v)注射を与えた。ノギスを用いて3日ごとに腫瘍を測定して、腫瘍容積を決定して、27日で動物を屠殺したときに動物の重量を記録した。その結果を表7に示すが、これによって処置のわずか3日後に最初のデータポイントで(17日目)、そしてこの研究の終わりまで続く、両方の用量レベルについてのコントロールに対する強力な腫瘍容積の低下が示される:
表7
1日2回の用量は、2週間の投与期間にわたって十分耐容された。上記の有効性の結果ではまた、コントロール群とこの処置群との間で動物の体重の統計学的に有意な相違を伴わず、これによって、全体の毒性の一般的な測定として、標的されたプロドラッグが所望のとおり毒性を欠失していたことが示される。
脳の癌に対する化合物1126のインビボ有効性
ヒト脳癌細胞株(U87MG)を用い、初回の腫瘍容積測定を10日目に行なうように7日目に処置を開始すること以外は上記の実施例に記載のとおり動物実験を行なった。この癌細胞株に対する化合物1126の結果を、表8に示しており、そして有効性および望まれるような毒性の欠失が示された:
表8
実施例66
α v標的化PI 3キナーゼインヒビターは、Matrigel上でEDC−CBF1内皮細胞の管腔形成を抑制した
管腔形成は、インビボである程度の血管形成の形成を示す。本実施例では、どの程度PI 3キナーゼインヒビター(標的化PI3キナーゼインヒビタープロドラッグを含む)が管腔形成を阻害できるかを決定した。Matrigelを12ウェルプレートウェルにプレートして、37℃で2時間固めた。次いで1×105 EDC−CBF1内皮細胞をPBS、RADfV(環状陰性コントロールペプチド)、RGDfV(環状陽性コントロールペプチド)、RADS(直線状陰性コントロールペプチド)、化合物1または化合物1126の存在下でMatrigel層の上に20°M濃度で一晩置いた。次いで顕微鏡を用いて写真を撮った。十分形成された管腔はPBSコントロールウェル中で可視化することができる(図の上左側のパネル)。これらはPBSコントロールに比較してRGDfV、RADfVまたはRGDS含有ウェルでそれほど異なることはなかった。管腔形成は、化合物1101および化合物1126を含有するウェルでは有意に少なかった。
標的化PI3キナーゼインヒビターは、HBECにおいてp53転写活性を誘導した
本実験で、p53ルシフェラーゼ活性の誘導に対するPI 3キナーゼインヒビター(化合物1および化合物1の標的化プロドラッグバージョン;化合物1126)の効果を試験した。このトランスフェクション手順は、p53転写をモニターするために文献に記載された手順と同様であった。化合物1(6時間曝露)は、コントロールよりも2倍高いルシフェラーゼ活性を誘導し、そして化合物1の標的化バージョン(化合物1126)はp53ルシフェラーゼ活性を誘導する能力がさらに優れていた(ほぼ3倍)。p53機能のこの誘導は、p53インヒビターであるピフィスリン(pifithrin)αの20μM濃度によって抑止されることが実証された。触媒活性Aktの同時トランスフェクションはまた、これらの化合物によって誘導されたp53機能を阻害した。この結果によって、PI3キナーゼインヒビターによって誘導されたp53転写が、全シグナル伝達カスケードにおいてAktの下流であり、標的化プロドラッグ化合物1126が未標的薬物である化合物1に対してp53の誘導を増強したことが示される。
化合物1126の精製
反応混合物A044−84(2.33g)を、別々の0.33gのサンプルに秤量して、1容積部のアセトニトリル、1容積部の水、および1容積%の酢酸を含む800μlの溶液中に分取クロマトグラフィーの直前に溶解した。この溶液の400μlを各々の分取クロマトグラフィー実施について注入した。ポンプA溶離剤は0.1%酢酸を添加したB&J水(365−4)であって、ポンプB溶離剤は、0.1%酢酸を添加したB&Jアセトニトリル(015−4)であった。最初に、溶離剤は10%Bであって、次いで4分の期間にわたって直線的に34%に増大し、次いで4.25分で直線的に95%まで増大し、5.25分まで保持し、次いで5.50分で10%Bの開始濃度に直線的に低下して戻った。総ポンプ流量は20mL/分であった。自動サンプリング装置が次回のためにサンプリングしている間にシステムの再平衡を達成した。この勾配を用いて、正の質量スペクトルピークを853(m/z=1)および427(m/z=2)を有する生成物が3.37分で溶出した。ELDSで検出されたシグナルが10mvを超えた場合、分取クロマトグラフィー実施の間に画分を収集した。生成物を含む画分は、2倍過剰の水(容積で)を用いて溶出して、収集の直後にドライアイス−アセトン浴を用いて凍結乾燥容器中で凍結させた。24〜48時間にわたる凍結乾燥後、95%の純度を有する白色のフワフワした固体として化合物1126の全部で180mgを得た。本実施例によって、注意深いpH制御で不安定なプロドラッグ1126は、水性ベースの逆相分離方法を用いて高い純度で単離できることが実証される。
SCN反応性プロドラッグの調製
化合物1対標的化プロドラッグの急性毒性
静脈内に投与された化合物1は3匹のヌードマウスにおいて5分内の投与で16mg/kgという用量レベルで100%の死亡率を有することが確認された。実施例56の方法によって調製された化合物1126は、3匹のヌードマウスに37%より高い用量レベル(22mg/kg)で静脈内注射された場合、観察の1時間後でさえ0%の死亡率を示した。本実施例は、このプロドラッグの処方物の能力の改善および化合物1のプロドラッグの毒性の減少を示す。
化合物1のアナログ
マウスにおいて化合物1を送達するためのプロドラッグの使用
マウスに100万個の非小細胞肺癌細胞(H1299)を皮下注射して、腫瘍塊が約10〜15mm×7〜9mmの直径になるまで約7日間増殖させた。動物に標的化プロドラッグ化合物1126を、i.v.(50μL)またはi.p.(50μL)のいずれかで、32.6ミリモル溶液の化合物1126を含むリン酸緩衝化生理食塩水とともに注射した。60分後、マウスを屠殺して、腫瘍を取り出した。腫瘍の3つの小片を取り出して切り刻んだ。プロドラッグの全てを化合物1に変換させるために24時間経過した後、腫瘍サンプルをアセトニトリルで抽出した。LC−MSによる定量によって、抽出可能な化合物1の濃度(遊離の化合物1および化合物1126由来の合計として)は、I.P.注射のための腫瘍片中で157±7ナノモル、そしてI.V.注射のための腫瘍片中で271±17ナノモルであったことが示された。本実施例によって、標的化プロドラッグを用いる腫瘍組織への化合物1の送達が実証される。
化合物1を形成するためのプロドラッグの可逆性
プロドラッグ化合物を、水またはDMSOに(水に自由には溶解しない場合)溶解し、次いで、50mMリン酸緩衝液pH=7.4またはpH=4.8中に少なくとも10倍に希釈して、室温で静置させた。この化合物の最終濃度は水性環境中で50〜500μモルに及んだ。アリコートを経時的に採取して、LC−MSによって分析し、プロドラッグの消失の確認および薬物(化合物1)の出現の確認の両方を行なった。化合物1126は、pH=7.5で約1時間の半減期、そしてpH=4.8で約64時間の半減期を有することが見出された。化合物1110は、pH=7.4で約10時間、そしてpH=4.8で120時間を超える半減期を有することが見出された。化合物A040−70は、pH=7.4で約10時間の半減期を有することが見出された。これらの実験によって、化学的にプロドラッグが薬物(化合物1)に変換し、このプロドラッグの消失は極めてpH依存性であり、この変換は生理学的なpHで極めて急速に生じ、そして酸性のpHで実質的に遅いことが実証される。
腫瘍に局在する結合体の合成
求電子性の基を保有する化合物(例えば、化合物A036−48B、1105、1107、1111、A024−79および1113)は、アルコール、アミノおよびチオール基のような求核性基を保有するポリマーと反応し得る。2000〜100,000の分子量を有するN−(2−ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド(HPMA)は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチレンアミンの存在下で塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で過剰の化合物1111と反応され、次いでサイズ排除クロマトグラフィー、超遠心分離、またはメタノールもしくはエーテルのような別の溶媒中での沈殿によって分離される。このように沈殿または分離されたポリマーは実質的に1111を含まず、そして腫瘍の近位で経時的に活性な化合物1を遊離して、抗腫瘍効果および血管新生阻害効果を生じる、腫瘍に局在する結合体として用いられる。同様にポリグルタミン酸は、カルボジイミドカップリングを用いる、カルボン酸と過剰なジアミンとの反応によってポリ求核性保有基に変換され得、続いてサイズ排除クロマトグラフィーまたは逆相HPLC精製によってポリグルタミン酸のポリ求核性バージョンが得られる。次いで、これらのポリマーは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチレンアミンの存在下で塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で過剰部分の化合物1111または1105またはA036−48BまたはA024−79と直接的に反応され得、次いでサイズ排除クロマトグラフィー、超遠心分離、またはメタノールもしくはエーテルのような別の溶媒中での沈殿によって分離され得る。このように沈殿または分離されたポリ結合体化ポリマーは実質的に低分子量の残留プロドラッグを含まず、そして腫瘍の近位で経時的に活性な化合物1を遊離して、抗腫瘍効果および血管新生阻害効果を生じる、腫瘍に局在する結合体として用いられる。
Claims (48)
- 四級窒素の1つの結合が加水分解可能であり、該結合の加水分解後に、式:
ここで、
R1およびR2が独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3がH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5が独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成する、化合物。 - R1−環A−R2が:
- R4−N−R5が:
- 式:
ここで、
環Aは、ベンゾであり;
Z1およびZ2が独立してSまたはOであり;
R1およびR2が独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3がH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5が独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し;
R6が、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式、アリールオキシ、およびそこで必要に応じて置換された標的化因子であり;そして
Lがリンカー基である;
化合物。 - R1−環A−R2が:
- R4−N−R5が:
- R6が:
- 式:
ここで、
環Aがベンゾであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4が独立してSまたはOであり;
R1およびR2が独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3がH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5が独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し;
R6が、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式、アリールオキシ、およびそこで必要に応じて置換された標的化因子であり;そして
R7が−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−である;
化合物。 - R1−環A−R2が:
- R4−N−R5が:
- R6が:
- R7と四級アミンとの間の結合が加水分解可能である、請求項8に記載の化合物。
- 式:
ここで、
環Aがベンゾであり;
Z1およびZ2は独立してSまたはOであり;
R1およびR2は独立してH、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、複素環式、シアノ、アミノであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された脂環式もしくは必要に応じて置換されたアリールを形成し;
R3はH、必要に応じて置換された脂肪族および必要に応じて置換されたアリールであり;そして
R4およびR5は独立して、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、複素環式、アリールオキシ、カルボキシであるか、または一緒になって、必要に応じて置換された複素環式もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し;
R6は、H、必要に応じて置換された脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、複素環式、アリールオキシ、およびそこで必要に応じて置換された標的化因子であり;そして
R7が−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり;そして
Tが標的化因子を表す;
化合物。 - R1−環A−R2が
- R4−N−R5が:
- R6が:
- 前記標的化因子が、ビタミン、ペプチド、タンパク質、リポソーム、骨親和性剤および軟骨親和性剤からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記ビタミンがフォレートまたはビタミンCである、請求項17に記載の化合物。
- 前記ペプチドが、RGD、c(RGDfK)、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ソマトスタチン受容体アゴニストおよびソマトスタチン受容体アンタゴニストからなる群より選択されるRGD含有ペプチドである、請求項17に記載の化合物。
- 前記タンパク質が腫瘍特異的モノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求項17に記載の化合物。
- 前記骨親和性剤が、ホスホネート、ホスホン酸、アミノメチルホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェートおよびハイドロキシアパタイト結合ポリペプチドからなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。
- 前記骨親和性剤が、EDTMP、DOTMP、ABDTMP、BAD、MTX−BP、CF−BP、(Asp)6、(Glu)6、アレンドロネート、パミドロネート、4−アミノブチルホスホン酸、1−ヒドロキシエタン−1、1−二リン酸、アミノメチレンビスホスホン酸、フィチン酸およびN,N−ビス(メチルホスホノ)−4−アミノ安息香酸である、請求項21に記載の化合物。
- 式:
ここで、
Xがハロ基であり;
Yが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−を表し;
Z1およびZ2が独立してSまたはOであり;そして
n=0〜1である;
化合物。 - XがClまたはIであり;
Yが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(Ph)−、−C(CH3)(COOH)−またはCH(CH(CH3)2)−であり
Z1およびZ2が各々Oであり;そして
n=0である;
請求項23に記載の化合物。 - XがClまたはIであり;
Z1およびZ2が各々Oであり;そして
n=1である;
請求項23に記載の化合物。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を精製する方法であって:
(a)少なくとも0.1(v/v)%の酸を含む溶液に該化合物を含む組成物を添加する工程と;
(b)該化合物を含む(a)の溶液をクロマトグラフィーシステムに加える工程と;
(c)該化合物を単離する工程と;
を包含する、方法。 - 前記クロマトグラフィーシステムがHPLCである、請求項26に記載の方法。
- PI−3キナーゼ活性に関連する条件に罹患している患者を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 炎症性疾患を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記組成物が1つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アントラサイクリン、微小管阻害剤、タキソール、ハーセプチン、ゲムシタビンおよびエトポシドからなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 患者においてアポトーシスを誘導するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 腫瘍細胞の化学感受性を増強するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 腫瘍細胞の放射線感受性を増強するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 腫瘍誘導性の血管形成を阻害するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 癌以外の疾患に関連する血管形成のプロセスを阻害するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 膵炎を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 潰瘍を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 胃癌を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 肝臓癌を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- ステントの能力を改善するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 加齢性黄斑変性症を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 変異PTENに伴う状態を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 高血圧を処置するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 白血球の機能を破壊するための方法であって、白血球と、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量とを接触させる工程を包含する、方法。
- 前駆細胞の分化を抑制するための方法であって、前駆細胞と、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量とを接触させる工程を包含する、方法。
- 哺乳動物の細胞全体のホスファチジルイノシトール3キナーゼを阻害するための方法であって、その必要な患者に、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記投与が、緩徐なI.V.注入による、請求項47に記載の方法。
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