JPWO2020050378A1 - 第３級アミン化合物又はイミン化合物を結合させた、ポリマーコンジュゲートとその製造方法 - Google Patents

第３級アミン化合物又はイミン化合物を結合させた、ポリマーコンジュゲートとその製造方法 Download PDF

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Abstract

薬物として有用な第３級アミン化合物又はイミン化合物をポリマーとコンジュゲート化した化合物として、第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造Ｄ＋と、カルボキシ基を有するポリマー残基Ｐｏｌｙとが、構造−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＹＡＮＨＣ（＝Ｏ）−を介して結合している、化合物である。

Description

本発明は、第３級アミン化合物又はイミン化合物とポリマーとの新規なコンジュゲートとその製造方法に関するものである。詳しくは、本発明は放出速度制御可能なアミノアルコキシカルボニルオキシメチル基又は（アミノアルキル）アミノカルボニルオキシメチル基をリンカーとした第３級アミン化合物又はイミン化合物とポリマーとの新規なコンジュゲートとその製造方法に関するものである。
薬物とポリマーとのコンジュゲートはプロドラッグ又はドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の領域で広く検討されており、放出制御、吸収改善、生体内安定化又は目的組織へのターゲッティング等の機能を持たせるうえで重要な手段の一つになっている。
例えば、ポリアミノ酸の一つであるポリグルタミン酸と治療薬とのコンジュゲートが特表２００３−５１１４２３号公報に報告されている。医薬品添加剤として使用されているカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコンジュゲートが特許第５６９０９４４号公報に報告されている。コンジュゲートに使用されるポリマーとして多糖類の中でも食物繊維の一つであるアルギン酸も検討されており、アルギン酸と各種薬物とのコンジュゲートが特開平８−２４３２５号公報に報告されている。また、コンジュゲートに使用されるポリマーとしてグリコサミノグリカンも広く検討されており、ヒアルロン酸又はコンドロイチン硫酸とペプチドとのコンジュゲートが米国特許第５９５５５７８号明細書に報告されている。また、ヘパリンと各種薬物とのコンジュゲートが国際公開第９３／１８７９３号に報告されている。また、コンジュゲートに使用されるポリマーとしてヒアルロン酸についても検討されており、ヒアルロン酸とタキサンとのコンジュゲートが国際公開第２００５／０８５２９４号、ヒアルロン酸とセリンプロテアーゼインヒビターなどのタンパク質とのコンジュゲートが特表２００６−５０４７４７号公報に報告されている。
一方、ポリマーと薬物とをコンジュゲート化する方法は、１）ポリマーと薬物とを直接結合させる方法（特表２００６−５０４７４７号公報など）、２）リンカーを介してポリマーと薬物とを結合させる方法（特表２００３−５１１４２３号公報など）の２種に大別される。
ポリマーと結合されコンジュゲート化される薬物側の構造を確認すると、分子内に官能基としてアミノ基、カルボキシ基又は水酸基を有する薬物が利用されている。その結合様式は、第１級又は第２級アミノ基を有する薬物に対しては、第１級アミノ基を有する薬物との還元的アミノ化により結合する方法（特表２０００−５０１０８２号公報）、第１級又は第２級アミノ基を有する薬物とアミド結合を形成する方法（特開平８−２４３２５号公報）が知られている。
特表２００３−５１１４２３号公報 特許第５６９０９４４号公報 特開平８−２４３２５号公報 米国特許第５９５５５７８号明細書 国際公開第９３／１８７９３号 国際公開第２００５／０８５２９４号 特表２００６−５０４７４７号公報 特表２０００−５０１０８２号公報
従来の方法では、ポリマーとコンジュゲート化した第３級アミン化合物又はイミン化合物の放出制御については、十分に達成されているとはいえない状況であった。コンジュゲート化は薬物の有する官能基に従って反応が選択されるため、従来の方法で前記第３級アミン化合物又はイミン化合物に対するコンジュゲートを得ることはできず、新規な方法の構築が望まれている。
本発明は、放出速度を制御可能である、新規な第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートとその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートを作製可能なリンカーについて鋭意検討した結果、放出速度を制御可能なアミノアルコキシカルボニルオキシメチル基及び（アミノアルキル）アミノカルボニルオキシメチル基リンカーを見出した。本発明は、これまで存在しなかった第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとを、放出速度を制御可能な形で結合できるリンカーを見出したことに基づくものであり、新規な第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法に関する。
実施例５、１３、１、１６、２についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例６、３についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例１１、７、１０、８、２０についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例１５、１７についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例１４、１８についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例１９についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例２１、２２、２３、２６についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例２５、２７についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
本発明の一側面にかかるコンジュゲート（以下、「第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲート」ということもある。）は、以下の式（Ｉ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2020050378
式（Ｉ）中、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり；第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成するＤ＋の窒素原子と、Ｒ１、Ｒ２が結合する炭素原子とが結合しており；ＹはＯ又はＮＲ３であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは置換又は無置換の２価の炭化水素基であって−Ｙ−又は−ＮＨ−と結合する両端以外に１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、当該ヘテロ原子はそれぞれ独立して−Ｏ−、置換基を有していてもよい−ＮＨ−及び−Ｓ−からなる群より選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき；Ｐｏｌｙはポリマー残基を表し、Ｐｏｌｙに隣接する−Ｃ（＝Ｏ）−は前記ポリマーのカルボキシ基に由来する。
Ｐｏｌｙで表されるカルボキシ基を有するポリマーに由来する構造と、Ｄ＋で表される第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造とが、Ｙ及びＡを含むリンカーを介して結合されることにより、コンジュゲートを形成する。コンジュゲートは好ましくは、第３級アミン又はイミン構造を含有する薬物がＤであるコンジュゲートである。
医薬品をはじめとする生物活性物質において、非常に多くの第３級アミン化合物又はイミン化合物が存在するが、これまでの技術ではこれらの化合物の放出速度を制御可能な形でカルボキシ基を有するポリマーと結合する手段はなかった。本発明で見出した構造を有するリンカーは、これまで調製不可能であったこれらの第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートを製造可能とした。また、本発明にかかる技術は、多様な生物活性物質に対してコンジュゲート化して新たな機能（例えば、徐放性能、血中や投与組織における滞留性の向上）を与えるものであり、その医療等への貢献度は多大なものである。
コンジュゲートは、ポリマー残基のカルボキシ基がアミド結合を形成することでリンカー中の炭化水素鎖（上記式（Ｉ）においてＡで表される２価の炭化水素基）と結合している。
本発明においては、ポリマーと結合するリンカーの炭化水素鎖の末端をアミノ基とすることにより、水等のプロトン性溶媒中でもポリマーと結合（アミド結合）を形成させること、特に、第３級アミン化合物又はイミン化合物とリンカーとの結合体（後述する式（ＩＩＩ）や（Ｖ）で示されるアミン体）をポリマーと結合させ、前記式（Ｉ）又は後述する式（ＩＩ）で示されるコンジュゲートを完成させる反応において、水等のプロトン性溶媒中で反応させることが可能となった。すなわち、リンカーの末端をアミノ基とすることにより、複数かつ多様な官能基が共存する環境での反応（水等のプロトン性溶媒中での反応や複数種の官能基を有するポリマーとの反応）であっても、カルボキシ基を有するポリマーとリンカーのアミノ基を部位選択的にアミド結合することができる。これにより、非プロトン性溶媒の廃液の減少等につながる。
Ａで表される２価の炭化水素基は、炭素数２以上の炭素鎖であればよく、分岐構造、環状構造をとっていてもよい。また、Ａで表される２価の炭化水素基は、−Ｙ−又は−ＮＨ−と結合する両端以外に１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、当該ヘテロ原子はそれぞれ独立して−Ｏ−、置換基を有していてもよい−ＮＨ−、及び−Ｓ−からなる群より選択される。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのうち任意の２つ又は３つの基は、一体となって環を形成することもできる。
前記式（Ｉ）で示されるコンジュゲートは、下記式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
Figure 2020050378
式（ＩＩ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＰｏｌｙは先に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である。
したがって、Ａは、好ましくは前記式（ＩＩ）が有するような、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｌ−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｍ−（ＣＨ２）ｎで表される２価の炭化水素基である（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、ｌ、ｍ、ｎは、先に定義したとおりである）。設計、原料入手の容易さから、Ａは炭素数２〜１０の直鎖状又は分岐状アルキレン基であることが好ましく、Ａは炭素数２〜６であることがさらに好ましい。また、放出速度を制御する観点からは、前記式（Ｉ）におけるＡが、特にＹに隣接する炭素において分岐鎖又は置換基を有していてもよい。例えば、前記式（ＩＩ）におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つ、特にＲ４及びＲ５の少なくとも一方が水素以外の基であってもよい。
前記式（Ｉ）において、Ａは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−で表される炭酸エステル結合又はウレタン結合を介して、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−で表される、置換又は無置換のメチレン基と結合している。式（Ｉ）では、炭酸エステル結合又はウレタン結合の酸素原子−メチレン基−第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子、の順で結合を形成する。メチレン基は、前記２価の炭化水素基と結合して環を形成していてもよい。第３級アミン化合物又はイミン化合物は、リンカーを介して、カルボキシ基を有するポリマーに由来する構造に結合されることにより、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩としてコンジュゲートの構造中に存在する。
Ｄ＋は、これに結合するオキシメチレン基の存在により、速やかに第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄを遊離することができる。この機構を前記式（Ｉ）で示される化合物を用いて説明すると、以下のとおりである。前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、水の存在下では炭酸エステル結合部分又はウレタン結合部分の加水分解が進行し、式（ＶＩＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体と式（ＩＸ）で示される炭酸モノエステル体又はカルバミン酸体とに分解される。式（ＩＸ）で示される炭酸モノエステル体又はカルバミン酸体は構造的に不安定であるため、速やかに式（ＸＩ）で示されるアルコール体又はアミン体と二酸化炭素とに分解される。更に式（ＶＩＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体は、第４級アンモニウム又はイミニウム構造を有することから構造的に不安定であるため、速やかに第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄと式（Ｘ）で示されるアルデヒド体（又はケトン体）とに分解される。ここで生成した第３級アミン化合物又はイミン化合物の持つ機能が発揮されるものである。故に、前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、炭酸エステル結合部分又はウレタン結合部分の加水分解速度を制御することにより、第３級アミン化合物又はイミン化合物の放出を制御し、その第３級アミン化合物又はイミン化合物の持つ機能の持続力を制御することが可能である。また、後述する実施例から明らかなとおり、第３級アミン化合物又はイミン化合物の放出速度を低くしうるという観点から、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートを選択する場合には、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−で表されるウレタン結合部分を有すること（すなわち前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＹがＮＲ３であるもの）が好ましい。
Figure 2020050378
本発明における第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートの一つの態様は、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物であり、（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物製造の重要中間体であるアミン体は、以下の式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示される化合物である。
Figure 2020050378
Figure 2020050378
式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ａ、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、Ｘ−はＤ＋における第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩のカウンターアニオンである。上記式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示される化合物は、更に無機酸又は有機酸との塩を形成してもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）において置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基が包含するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基及び複素環基としては、具体的には以下の基が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基のいずれでもよい。また、アルキル基の炭素数は、好ましくは１、２、３、４、５又は６である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
シクロアルキル基は、結合点の炭素原子が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよい。また、シクロアルキル基の炭素数は、好ましくは３、４、５、６、７又は８である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。
アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよい。また、アルケニル基の炭素数は、好ましくは２、３、４、５又は６である。アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−エチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−プロピルビニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２―プロペニル基、１−（２−メチルエチル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ブチルビニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１−（２−メチルプロピル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−（３−メチルプロピル）ビニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１―ジメチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−１−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−２―プロペニル基等を挙げることができる。
シクロアルケニル基は、結合点の炭素原子及びＣ＝Ｃ二重結合が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよい。また、シクロアルケニル基の炭素数は、好ましくは３、４、５、６、７又は８である。シクロアルケニル基の例としては、１−シクロプロペン−１−イル基、２−シクロプロペン−１−イル基、１−シクロブテン−１−イル基、２−シクロブテン−１−イル基、１−シクロペンテン−１―イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、１−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、３−シクロヘプテン−１−イル基、４−シクロヘプテン−１−イル基、１−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、３−シクロオクテン−１−イル基、４−シクロオクテン−１−イル基、１，３−シクロペンタジエン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，３−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、３，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，３−シクロオクタジエン−１−イル基、１，４−シクロオクタジエン−１−イル基、１，５−シクロオクタジエン−１−イル基、１，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，７−シクロオクタジエン−１−イル基、２，４−シクロオクタジエン−１−イル基、２，５−シクロオクタジエン−１−イル基、２，６−シクロオクタジエン−１−イル基、２，７−シクロオクタジエン−１−イル基、３，５−シクロオクタジエン−１−イル基、３，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，５，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、シクロオクタテトラエン−１−イル基等を挙げることができる。
アルキニル基としては、直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれでもよい。また、アルキニル基の炭素数は、好ましくは２、３、４、５又は６である。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−ブチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基、１−（２−メチルエチル）−２−プロピニル基、２−シクロヘキシン−１−イル基、３−シクロヘキシン−１−イル基等を挙げることができる。
芳香族基としては、単環式でも多環式でもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合してもよい。また、芳香族基の炭素数は、好ましくは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４である。芳香族基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等を挙げることができる。
複素環基としては、環構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１以上含み、これらはシクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよい。また、複素環基の環の大きさは、好ましくは３、４、５、６、７又は８員環である。複素環基の例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ジアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、オキサジアゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、トリアゼパニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、キヌクリジニル基、トロパニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、トリアゾリニル基、トリアゾリル基、オキソジアゾリル基、ジヒドロオキソジアゾリル基、テトラヒドロオキソジアゾリル基、チアジアゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、テトラヒドロチアジアゾリル基、テトラゾリニル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ジヒドロフラザニル基、テトラヒドロフラザニル基、ピペリデイニル基、トリアジナニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、パーヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、パーヒドロピリダジニル基、トリアジニル基、ジヒドロトリアジニル基、テトラヒドロトリアジニル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、テトラヒドロオキサジニル基、オキサジアジニル基、ジヒドロオキサジアジニル基、テトラヒドロオキサジアジニル基、チアジニル基、ジヒドロチアジニル基、テトラヒドロチアジニル基、チアジアジニル基、ジヒドロチアジアジニル基、テトラヒドロチアジアジニル基、アゼピニル基、ジヒドロアゼピニル基、テトラヒドロアゼピニル基、パーヒドロアゼピニル基、ジアゼピニル基、ジヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、パーヒドロジアゼピニル基、オキサゼピニル基、ジヒドロオキサゼピニル基、テトラヒドロオキサゼピニル基、パーヒドロオキサゼピニル基、オキサジアゼピニル基、ジヒドロオキサジアゼピニル基、テトラヒドロオキサジアゼピニル基、パーヒドロオキサジアゼピニル基、チアゼピニル基、ジヒドロチアゼピニル基、テトラヒドロチアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、チアジアゼピニル基、ジヒドロチアジアゼピニル基、テトラヒドロチアジアゼピニル基、パーヒドロチアジアゼピニル基、トリアゼピニル基、ジヒドロトリアゼピニル基、テトラヒドロトリアゼピニル基、パーヒドロトリアゼピニル基、アゾシニル基、ジヒドロアゾシニル基、テトラヒドロアゾシニル基、オキソヒドロアゾシニル基、パーヒドロアゾシニル基、モルファニル基、ベンザゾシニル基、アゼピンドリル基、インドリニル基、インドレニニル基、イソインドリニル基、イソインドレニニル基、インドリル基、パーヒドロインドリル基、イソインドリル基、パーヒドロイソインドリル基、インドリジニル基、インドリジジニル基、イミダゾピリジノ基、インダゾリル基、ジヒドロインダゾリル基、パーヒドロインダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、パーヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、パーヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、パーヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、パーヒドロキノリル基、キノリジニル基、ジヒドロキノリジニル基、テトラヒドロキノリジニル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、パーヒドロイソキノリニル基、シンノリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、パーヒドロシンノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、パーヒドロキナゾリニル基、フタラジニル基、ジヒドロフタラジニル基、テトラヒドロフタラジニル基、パーヒドロフタラジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、パーヒドロキノキサリニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、パーヒドロナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリリジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾアゼピニル基、ジヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ジヒドロベンゾジアゼピニル基、テトラヒドロベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサゼピニル基、ジヒドロベンゾオキサゼピニル基、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基、ベンゾチアゼピニル基、ジヒドロベンゾチアゼピニル基、テトラヒドロベンゾチアゼピニル基、ベンゾオキサジアゼピニル基、ベンゾチアゼアゼピニル基、ベンザゼピニル基、ピリドアゼピニル基、カルバゾリル基、ジヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロカルバゾリル基、パーヒドロカルバゾリル基、β―カルボリニル基、ジヒドロβ―カルボリニル基、テトラヒドロβ―カルボリニル基、パーヒドロβ―カルボリニル基、アクリジニル基、ジヒドロアクリジニル基、テトラヒドロアクリジニル基、パーヒドロアクリジニル基、フェナジニル基、ジヒドロフェナジニル基、テトラヒドロフェナジニル基、パーヒドロフェナジニル基、フェノチアジニル基、ジヒドロヒドロフェノチアジニル基、テトラヒドロフェノチアジニル基、パーヒドロフェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ジヒドロフェノキサジニル基、テトラヒドロフェノキサジニル基、パーヒドロフェノキサジニル基、フェナルサジニル基、フェナントリジニル基、ジヒドロフェナントリジニル基、テトラヒドロフェナントリジニル基、パーヒドロフェナントリジニル基、フェナントロリニル基、ジヒドロフェナントロリニル基、テトラヒドロフェナントロリニル基、パーヒドロフェナントロリニル基、ペリミジニル基、ジヒドロペリミジニル基、テトラヒドロペリミジニル基、パーヒドロペリミジニル基、プテリニル基、ピロリリジニル基、モルフィナニル基、ハスバナニル基、フリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセピニル基、ジヒドロオキセピニル基、テトラヒドロオキセピニル基、パーヒドロオキセピニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエピニル基、ジヒドロチエピニル基、テトラヒドロチエピニル基、パーヒドロチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、テトラヒドロベンゾフリル基、パーヒドロベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、テトラヒドロイソベンゾフリル基、パーヒドロイソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、パーヒドロベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ジヒドロイソベンゾチエニル基、テトラヒドロイソベンゾチエニル基、パーヒドロイソベンゾチエニル基、ベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、パーヒドロベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、パーヒドロベンゾチオピラニル基、ベンゾオキセピニル基、ジヒドロベンゾオキセピニル基、テトラヒドロベンゾオキセピニル基、パーヒドロベンゾオキセピニル基、ベンゾチエピニル基、ジヒドロベンゾチエピニル基、テトラヒドロベンゾチエピニル基、パーヒドロベンゾチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロジベンゾフリル基、テトラヒドロジベンゾフリル基、パーヒドロジベンゾフリル基、キサンテニル基、ジヒドロキサンテニル基、テトラヒドロキサンテニル基、パーヒドロキサンテニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロジベンゾチエニル基、テトラヒドロジベンゾチエニル基、パーヒドロジベンゾチエニル基、チオキサンテニル基、ジヒドロチオキサンテニル基、テトラヒドロチオキサンテニル基、パーヒドロチオキサンテニル基、フェノキサチイニル基、ジヒドロフェノキサチイニル基、テトラヒドロフェノキサチイニル基、パーヒドロフェノキサチイニル基、ジベンゾジオキシニル基、ジヒドロジベンゾジオキシニル基、テトラヒドロジベンゾジオキシニル基、パーヒドロジベンゾジオキシニル基、チアンスレニル基、ジヒドロチアンスレニル基、テトラヒドロチアンスレニル基、パーヒドロチアンスレニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、チイラニル基、チエタニル基、オキサチイニル基、ジヒドロオキサチイニル基、テトラヒドロオキサチイニル基、ベンゾオキサチイニル基、ジヒドロベンゾオキサチイニル基、テトラヒドロベンゾオキサチイニル基、パーヒドロベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキセパニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジチオラニル基、ジチアニル基、ジオキソインダニル基、ベンゾジオキサニル基、クロマニル基、ベンゾジチオラニル基、ベンゾジチアニル基等を挙げることができ、不飽和複素環基の場合は少なくとも一部が水素化された複素環基も含む。
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成してもよい。その環としては、例えばシクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロオクタトリエン、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、キサゾジアゾリジン、チアジアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、トリアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、トロパン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ピペリデイン、トリアジナン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、オキサジアジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、チアジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキサゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、オキサジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、チアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロトリアゼピン、テトラヒドロトリアゼピン、パーヒドロトリアゼピン、アゾシン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、オキソヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、モルファン、アゼピンドール、インドリン、インドレニン、イソインドリン、イソインドレニン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソインドール、インドリジジン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、キノリジン、ジヒドロキノリジン、テトラヒドロキノリジン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、キノリリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、パーヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、パーヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、パーヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、パーヒドロベンゾチアゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロβ―カルボリン、テトラヒドロβ―カルボリン、パーヒドロβ―カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロフェナジン、テトラヒドロフェナジン、パーヒドロフェナジン、ジヒドロヒドロフェノチアジン、テトラヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノチアジン、ジヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェノキサジン、ジヒドロフェナントリジン、テトラヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントリジン、ジヒドロフェナントロリン、テトラヒドロフェナントロリン、パーヒドロフェナントロリン、ジヒドロペリミジン、テトラヒドロペリミジン、パーヒドロペリミジン、ピロリリジン、モルフィナン、ハスバナン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、テトラヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、パーヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、パーヒドロベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロベンゾオキセピン、パーヒドロベンゾオキセピン、ジヒドロベンゾチエピン、テトラヒドロベンゾチエピン、パーヒドロベンゾチエピン、ジヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾフラン、キサンテン、ジヒドロキサンテン、テトラヒドロキサンテン、パーヒドロキサンテン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾチオフェン、チオキサンテン、ジヒドロチオキサンテン、テトラヒドロチオキサンテン、パーヒドロチオキサンテン、ジヒドロフェノキサチイン。テトラヒドロフェノキサチイン、パーヒドロフェノキサチイン、ジヒドロジベンゾジオキシン、テトラヒドロジベンゾジオキシン、パーヒドロジベンゾジオキシン、ジヒドロチアンスレン、テトラヒドロチアンスレン、パーヒドロチアンスレン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、ジヒドロオキサチイン、テトラヒドロオキサチイン、ジヒドロベンゾオキサチイン、テトラヒドロベンゾオキサチイン、パーヒドロベンゾオキサチイン、ベンゾジオキセパン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキソインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等を挙げることができ、不飽和環の場合は少なくとも一部が水素化された環も含む。また、環を形成する場合はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の任意の２置換基で環を形成することが好ましい。
また、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、及び複素環基が有し得る置換基は、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、置換されてもよいイミノ基、置換されてもよいアゾ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基が挙げられる。ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。また、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうちの２つ以上が一体となって飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環或いは複素環とで縮合環或いはスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる。
なお、ここに挙げた水素原子である場合を除くＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及び置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基と同類の基を含む。また、置換基としてのアルコキシ基、アルキルチオ基のアルキル基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルキル基の定義と同義であり、アリールオキシ基、アリールチオ基のアリール基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における芳香族基の定義と同義である。
また、置換基としてのグアニジノ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、カルバモイル基、ウレイド基、アミド基、スルファモイル基、アシルオキシ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基の例を以下に示す。
Figure 2020050378
上記例示した基中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９及びＲ４０は、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、又は置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ１３、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、又は置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ１４及びＲ１５は、置換又は無置換の複素環基を表す。また、これら置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換シクロアルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香族基、置換複素環基の置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基であることが好ましい。その中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基は、各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるか、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち２つが連結して炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成するものであることが、原料の入手容易性の面から好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２は、共に水素原子であるか又は一方がメチル基であることが好ましい。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲート、及び式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示される重要中間体であるアミン体において、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、Ｄは具体的には下記式（ＸＩＩ）で示される化合物である。
Figure 2020050378
Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６はそれぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ４７Ｏ−基、Ｒ４８Ｓ−基又はＲ４９（Ｒ５０）Ｎ−基（ここで、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換、無置換の複素環基、若しくはＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基である）であり、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は２つが一体となって二重結合を形成して中心のＮとイミノ基又はアゾ基を形成してもよく、またＲ４４、Ｒ４５及びＲ４６の少なくとも２つが単結合又は二重結合を形成して飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環又は複素環とで縮合環又はスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる。ここでのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基又は複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７での定義と同義である。また、ここでのＲｘ及びＲｙは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基であるＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基におけるＲｘ及びＲｙの定義と同義である。
Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６が結合して作られる飽和又は不飽和の複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサジアゾリジン、チアジアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、トリアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、トロパン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾール、オキソジアゾール、ジヒドロオキソジアゾール、テトラヒドロオキソジアゾール、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、テトラゾリン、テトラゾール、フラザン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ピペリデイン、トリアジナン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、トリアジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロトリアジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、オキサジアジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、チアジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキサゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、オキサジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、チアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロトリアゼピン、テトラヒドロトリアゼピン、パーヒドロトリアゼピン、アゾシン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、オキソヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、モルファン、ベンザゾシン、アゼピンドール、インドリン、インドレニン、イソインドリン、イソインドレニン、インドール、パーヒドロインドール、イソインドール、パーヒドロイソインドール、インドリジン、インドリジジン、イミダゾピリジン、インダゾール、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、キノリジン、ジヒドロキノリジン、テトラヒドロキノリジン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、シンノリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ナフチリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、プテリジン、キノリリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼアゼピン、ベンザゼピン、ピリドアゼピン、カルバゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、β―カルボリン、ジヒドロβ―カルボリン、テトラヒドロβ―カルボリン、パーヒドロβ―カルボリン、アクリジン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、フェナジン、ジヒドロフェナジン、テトラヒドロフェナジン、パーヒドロフェナジン、フェノチアジン、ジヒドロヒドロフェノチアジン、テトラヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェノキサジン、フェナルサジン、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン、テトラヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントリジン、フェナントロリン、ジヒドロフェナントロリン、テトラヒドロフェナントロリン、パーヒドロフェナントロリン、ペリミジン、ジヒドロペリミジン、テトラヒドロペリミジン、パーヒドロペリミジン、プテリン、ピロリリジン、モルフィナン、ハスバナン、ピリジノモルホリン等を挙げることができ、不飽和複素環の場合は少なくとも一部が水素化された複素環も含むものである。また、これらの構造が２つ以上、直接又はアルキレン基を介して結合した構造も採用することもでき、該複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される複素環基と同じ定義であり、置換基を有することができる。具体的な構造については第３級アミン又はイミン化合物の構造を有しアンモニウム塩又はイミニウム塩を形成可能であれば特に制限されることはないが、４−シアノグアニジノピリジン骨格、α−（２, ４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−β−メチル−α−（１Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−ピリミジンエタノール、２, ５−アンヒドロ−１, ３, ４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２, ４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−１, ５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−１−イル）ペンチトール、２, ５−アンヒドロ−１, ３, ４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２, ４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ, ２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１, ５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−１−イル）−Ｄ−Ｔｈｒｅｏ−ペンチトール（ポサコナゾール）、又は４−［２−［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−（２, ５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル］−３−（１Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−チアゾリル］−ベンゾニトリル（イサブコナゾール）を有する構造をとらないことが好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環基、Ｒ４７Ｏ−基、Ｒ４８Ｓ−基又はＲ４９（Ｒ５０）Ｎ−基並びにＲ４４、Ｒ４５及びＲ４６が結合して形成した飽和又は不飽和の複素環が有し得る置換基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造である。第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄは、生物活性を有する化合物であることが好ましい。生物活性を有する化合物として、例えば、医薬品、医薬部外品、医療機器、体外診断用医薬品、再生医療等製品、動物用医薬品、農薬、サプリメント等の有効成分を挙げることができる。遊離した第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが生物活性を有し、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩構造を形成しうるものであれば、第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄの構造に制限はなく、生物活性を有する化合物として利用可能な公知の化合物を用いることができる。
式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体において、Ｘ−はＤ＋における第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩のカウンターアニオンであり、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオンのような無機酸のアニオン；トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン又はトリフルオロメタンスルホン酸イオン等のような有機酸のアニオンが挙げられる。また、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体は無機酸、有機酸と塩を形成してもよい。無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。無機酸又は有機酸との塩は、好ましくは、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体の分子末端に存在するアミノ基と、無機酸又は有機酸とで塩を形成している。
カルボキシ基を有するポリマーに由来する構造を与えるポリマーは、分子内に少なくとも１つのカルボキシ基を有しており、式（ＩＶ）で表すことができる。
Ｐｏｌｙ−ＣＯ２Ｈ （ＩＶ）
以下、Ｐｏｌｙの部分を「ポリマー残基」ということがある。ポリマーは、天然由来のポリマーでも人工的に合成したポリマーでもよい。人工的に合成したポリマーとしては、例えば、カルボキシ基を有するモノマーが重合して得られるポリマーでも、本来カルボキシ基を有していないポリマーに化学修飾によりカルボキシ基を導入したものでもよい。また、カルボキシ基を有するポリマーが複数のカルボキシ基を有する場合、コンジュゲートにおいては、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体が複数縮合されていてもよい。
例えば、本発明の一態様として、カルボキシ基を有するポリマーが複数のカルボキシ基を有する場合、ポリマー中の３個以上のカルボキシ基にアミン体が結合されているコンジュゲートが例示され、ポリマー中の１１個以上のカルボキシ基にアミン体が結合されているコンジュゲートがより好ましく例示できる。
例えば、本発明の一態様として、コンジュゲートは以下の式（ＸＸ）で表すこともでき、これは式（Ｉ）で示される化合物と等価である。
Figure 2020050378
（式（ＸＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは、先に定義したとおりであり、
Figure 2020050378
で示される部分は、カルボキシ基に由来する基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＲ１Ｒ２Ｄ＋で示される基）及びカルボキシ基を除いたポリマー（ポリマー鎖）を表し、ｑはポリマーに縮合させた化合物（式（ＩＩＩ）で示されるアミン体）の数（すなわち、カルボキシ基に由来する基の数）を表し、ｒはカルボキシ基の数を表す）
また、ｑ及びｒの合計は式（ＩＶ）で示されるポリマー中のカルボキシ基の総数であり（例えば、２５以上２５０００以下）、ｑ及びｒの数は各々特に限定されないが、ｑは３以上であることが好ましく、１１以上であることがより好ましい。
なお、上記式（ＸＸ）は、ポリマー鎖中に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＲ１Ｒ２Ｄ＋で示される基、及び−ＣＯＯＨで示される基がそれぞれｑ個及びｒ個連続してブロック状に配列されていることのみを意味しているわけではない。−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＲ１Ｒ２Ｄ＋で示される基、及び−ＣＯＯＨで示される基は、ポリマー鎖中に、ランダムに配列されていても、ブロック状又は交互に規則的に配列されていてもよいことを理解すべきである。
また、本発明の別の一態様として、コンジュゲートは以下の式（ＸＸＸ）で表すこともでき、これは式（ＩＩ）で示される化合物と等価である。
Figure 2020050378
（式（ＸＸＸ）中、Ｄ＋、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｒ及びＰは先に定義したとおりであり、ｑは、ポリマーに縮合させた化合物（式（Ｖ）で示されるアミン体）の数を表す。）
ｑ及びｒの値は、カルボキシ基を有するポリマーに縮合させる化合物（式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体）の割合に応じて決定される。カルボキシ基を有するポリマーにどの程度、前記式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体を縮合させるかは、Ｄ＋で示される構造を有する化合物（アミン体）、カルボキシ基を有するポリマーの種類などに応じて、適宜変更、調整することができる。Ｄ＋で示される構造を有する化合物がどの程度導入されているかは、本明細書においては、「導入率」として示すことができる。導入率は、１Ｈ ＮＭＲによる積分比の計算、分光法による濃度の算出などの方法によって求めることができる。分光法として、例えば、紫外可視吸収分光法が挙げられる。本明細書においては、モル比の計算による導入率（モル％）、濃度計算による導入率（wt％）などをまとめて単に「導入率」ということがある。モル比の計算（１Ｈ ＮＭＲによる積分比の計算）に基づく導入率は、特に限定されないが、１〜８０モル％の範囲が例示できる。ここで、ｑ及びｒは、上記の導入率の範囲となるような値であることが好ましい。
式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体と縮合せずに残ったポリマーのカルボキシ基は遊離のカルボキシ基として存在していてもよく、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム等の金属、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いて塩を形成していてもよく、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いて塩を形成していてもよい。
カルボキシ基を有するポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グルコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド、ポリエチレンテレフタラート、ポリブチレンテレフタラート、及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在する多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース及びサクシニルキトサン等の多糖類にカルボキシ基が導入された半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。これらの中でも、難溶解性の三級アミン型化合物又はイミン化合物の可溶化、生体適合性等の観点から、ポリマーを選択する場合には、カルボキシ基を有する水溶性ポリマーが好ましく、中でも多糖類が好ましく、グリコサミノグリカンが最も好ましい。
カルボキシ基を有する水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在する多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース及びサクシニルキトサン等の多糖類にカルボキシ基が導入された半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。
多糖類としては、例えば、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在する多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース及びサクシニルキトサン等の多糖類にカルボキシ基が導入された半合成ポリマーが挙げられる。
グリコサミノグリカンとしては、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸及びデルマタン硫酸が挙げられる。三級アミン化合物又はイミン化合物とコンドロイチン硫酸とを、本発明に係るアミノアルコキシカルボニルオキシメチル基リンカーを介してコンジュゲート化すると、後述する試験例１に示されるとおり、三級アミン化合物又はイミン化合物の放出速度が低くなる傾向がある。
これらカルボキシ基を有するポリマーは各種方法によって、更に修飾又は架橋される場合もある。また、これらカルボキシ基を有するポリマーは薬学的に許容される塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩を形成していてもよく、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いて塩を形成していてもよい。
これら例示されたポリマーの重量平均分子量は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒアルロン酸であれば１０，０００以上１０，０００，０００以上、５００，０００以上５，０００，０００以下、好ましくは、６００，０００以上３，０００，０００以下、より好ましくは６００，０００以上、１，２００，０００以下などを好ましい例示として挙げることができる。
また、本発明における第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとしても、特に限定されるものではないが、ポリマーの重量平均分子量が５００，０００以上５，０００，０００以下であり、かつ、導入率が１〜８０％であるものを好ましい例示として挙げることができる。
Ｐｏｌｙは、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示されるアミン体との縮合に利用された、カルボキシ基部分を除いた前記式（ＩＶ）で示されるポリマーの部分構造を意味するものである。Ｐｏｌｙとしては、水溶性ポリマー残基、多糖残基、グリコサミノグリカン残基、コンドロイチン残基、コンドロイチン硫酸残基及びヒアルロン酸残基を好ましい態様として例示することができる。これらはそれぞれ、化合物（ＩＩＩ）又は（Ｖ）と縮合したカルボキシ基を除いた水溶性ポリマー、多糖、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸の部分構造を意味するものである。
式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートの製造例を以下に示す。
Figure 2020050378
（式中、Ｒａはベンジル基又はｔ−ブチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ＋、Ｘ−、Ｙ、Ａ、及びＰｏｌｙは、先に定義したとおりである。）
第１工程
本工程は前記式（ＸＩＩＩ）で示される保護アミン体から前記式（ＸＩＶ）で示されるクロロメチルエステル体を製造する工程である。このとき、前記式（ＸＩＩＩ）のＹが酸素原子の場合は前記式（ＸＩＶ）で示される生成物として炭酸エステル結合を与え、窒素原子の場合はウレタン結合を与える。本工程は前記式（ＸＩＩＩ）で示される保護アミノ酸に塩基存在下でクロロギ酸クロロアルキルを反応させて実施することができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができ、必要に応じて水を添加することもできる。クロロギ酸クロロアルキルとしては、例えばクロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸１−クロロエチル又はクロロギ酸１−クロロ−２−メチルプロピル等を用いることができる。また塩基としては、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を用いることができる。反応温度としては、通常−７８℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
第２工程
本工程は前記式（ＸＩＶ）で示されるクロロメチルエステル体をヨウ素化し前記式（ＸＶ）で示されるヨードメチルエステル体を製造する工程である。本工程で用いるヨウ素化剤は、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。また、必要に応じて塩化カルシウムを添加することも可能である。
第３工程
本工程は前記式（ＸＩＶ）で示されるクロロメチルエステル体と前記Ｄで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させて前記式（ＸＶＩ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を製造する工程である。
本工程を実施するにあたっては、有機溶媒中又は無溶媒で実施することができる。有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。
第４工程
本工程は前記式（ＸＶ）で示されるヨードメチルエステルと前記Ｄで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させて前記式（ＸＶＩ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を製造する工程である。
本工程を実施するにあたっては、有機溶媒中又は無溶媒で実施することができる。有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
また、本工程は前記式（ＸＶ）で示されるヨードメチルエステル体を単離せず、反応系内で発生させて反応を進行させることもできる。つまり、ヨウ素化剤存在下、前記式（ＸＩＶ）で示されるクロロメチルエステル体とＤで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させることもできる。この場合、ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を用いることができ、溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。また、必要に応じて塩化カルシウムを添加することも可能である。
第５工程
本工程は前記式（ＸＶＩ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造する工程である。
本工程でＲａがベンジル基の場合、接触水素添加により脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。用いる金属触媒としては、例えば酸化白金やプラチナカーボン等の白金触媒、パラジウムカーボン、パラジウムブラック又は酸化パラジウム等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
本工程でＲａがｔ−ブチル基の場合、酸を用いて脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。酸としては、例えば塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。本工程で得られる前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体はこれらの酸との塩を形成して製造されるものである。本工程は無溶媒又は溶媒中で反応を進行させることができ、溶媒としては例えば、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲内で進行させることができる。
第６工程
本工程は前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体と前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合して前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートを製造する工程である。ここで用いる縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、フルオロ−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロフォスフェート（ＴＦＦＨ）、フルオロ−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジウム）ヘキサフルオロフォスフェート（ＢＴＦＦＨ）等を用いることができる。また、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基がＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル或いはｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステルに誘導体化された場合、縮合剤の添加は必要なく、式（ＩＩＩ）で示されるアミン体との混合のみ、又は必要に応じて塩基を添加することで縮合することも可能である。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の有機溶媒又は水を用いることができる。カルボキシ基を有するポリマーを水溶性ポリマーとして本工程で用いる場合には、少なくともプロトン性溶媒を含む溶媒が好ましく、少なくとも水を含む溶媒がより好ましい。非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒における混合比率は任意の割合とすることができ、その割合は特に限定されないが、非プロトン性溶媒：プロトン性溶媒が０：１００〜９０：１０（重量比）の範囲であることが好ましい。好ましい一実施形態では、用いる溶媒は、有機溶媒：水が０：１００〜９０：１０（重量比）の範囲である。
ここで非プロトン性溶媒としては、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
またプロトン性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのような、炭素数１〜４の低級アルコール、などが挙げられる。プロトン性溶媒の中でも水が好ましい。
本工程は、より詳しくは、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示されるコンジュゲートを製造する工程である。
Figure 2020050378
［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ａ及びＰｏｌｙは、先に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
本工程は、より詳しくは、下記式（Ｖ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（ＩＩ）で示されるコンジュゲートを製造する工程である。
Figure 2020050378
［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ及びＰｏｌｙは、先に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（Ｖ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
リンカーを結合させた水溶性ポリマーに対して第３級アミン化合物又はイミン化合物を結合させる場合に比べ、予め準備した上記式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で示される化合物を水溶性ポリマーに結合させることで、コンジュゲートを効率的に合成することができる。
本発明の更なる一つの態様は、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを、下記式（ＶＩ）で示されるリンカーを介して結合させる工程を含むコンジュゲートの製造方法である。
Figure 2020050378
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは、先に定義したとおりである。記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素原子との結合点を意味する。）
式（ＶＩ）で示されるリンカーを用いて、上記工程１〜６に例示されるような方法によってコンジュゲートを得ることができる。よって本発明の更なる一つの態様は、式（ＶＩ）で示されるリンカーを用いて、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとをリンカーを介して結合させる工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。前記リンカーは、より詳しくは、下記式（ＶＩＩ）で示される：
Figure 2020050378
（ここで、上記の（ＶＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素原子との結合点を意味する。）
このように上記の「リンカー」は、担体となるポリマーと生物活性物質とを結合させるための、特に、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための構造を有する。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートの性状は特に限定されないが、例えば、水溶液とした場合、高い濾過性を有することが好ましい。このような性状を有する第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートであれば、高い濾過性を有する水溶液（例えば、溶液製剤）を調製することが可能である。
高い濾過性を有する（例えば、第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄの存在量が多い場合でも濾過され易くなる）という観点から、コンジュゲートに用いられるポリマーを選択する場合は、グリコサミノグリカン又はその塩であることが好ましく、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸若しくはヒアルロン酸又はこれらの塩であることがより好ましく、コンドロイチン硫酸若しくはヒアルロン酸又はこれらの塩が用いられることが最も好ましい。
本発明に開示された第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、後述する試験例から明らかなように、薬物の遊離による放出速度が制御可能なコンジュゲートであり、医薬等への利用が期待されるものである。
本発明は、以下の各項で特定される発明に関する。
１．式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
Figure 2020050378
［式（Ｉ）中、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり；第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成するＤ＋の窒素原子と、Ｒ１、Ｒ２が結合する炭素原子とが結合しており；ＹはＯ又はＮＲ３であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは置換若しくは無置換の２価の炭化水素基であって−Ｙ−又は−ＮＨ−と結合する両端以外に１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、当該ヘテロ原子はそれぞれ独立して−Ｏ−、置換基を有していてもよい−ＮＨ−、及び−Ｓ−からなる群より選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき；Ｐｏｌｙはポリマー残基を表し、Ｐｏｌｙに隣接する−Ｃ（＝Ｏ）‐は前記ポリマーの任意のカルボキシ基に由来する］。
２．前記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）で示される、前記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Figure 2020050378
［式（ＩＩ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＰｏｌｙは前記１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である］。
３．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基であることを特徴とする、前記１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基におけるアルキル基の置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、置換されてもよいイミノ基、置換されてもよいアゾ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基からなる群から選択され、このとき、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうち２つ以上が一体となって飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい、前記１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
５．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙが水溶性ポリマー残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙが多糖残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙがグリコサミノグリカン残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｄ＋のカウンターアニオンが、無機酸のアニオン又は有機酸のアニオンである、前記１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．下記式（ＸＸ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
Figure 2020050378
［式（ＸＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは前記１に定義されるとおりであり、
Figure 2020050378
で示される部分は、カルボキシ基に由来する基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＲ１Ｒ２Ｄ＋で示される基）及びカルボキシ基を除いたポリマーを表し、ｑは前記ポリマーに縮合させた化合物の数を表し、ｒはカルボキシ基の数を表す。]。
１１．前記式（ＸＸ）で示される化合物が下記式（ＸＸＸ）で示される化合物である、前記１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2020050378
［式（ＸＸＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１及びＲ２は前記１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記２に定義されるとおりであり、ｑ及びｒは前記１０に定義されるとおりであり、
Figure 2020050378
で示される部分は、カルボキシ基に由来する基及びカルボキシ基を除いたポリマーを表す。］
１２．下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法：
Figure 2020050378
［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ＋、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＰｏｌｙは前記１に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい］
１３．前記式（ＩＩＩ）で示される化合物が下記式（Ｖ）で示される化合物であり、前記式（Ｉ）で示される化合物が下記式（ＩＩ）で示される化合物である、前記１２に記載の製造方法。
Figure 2020050378
［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）中、Ｄ＋、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＰｏｌｙは前記１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｎ及びｍは、前記２に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（Ｖ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
１４．第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーと下記式（ＶＩ）で示されるリンカーを介して結合させる工程を含む、コンジュゲートの製造方法：
Figure 2020050378
（ここで、上記の（ＶＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは、前記１に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素との結合点を意味する。）
１５．前記リンカーが、下記式（ＶＩＩ）で示される、前記１４に記載のコンジュゲートの製造方法：
Figure 2020050378
（ここで、上記の（ＶＩＩ）におけるＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｍ及びｎは、前記２に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素との結合点を意味する。）
以下に、参考例、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら具体例に限定されるものではない。
参考例１
炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 2.00g(11.41mmol)のジエチルエーテル溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 1.77g(13.69mmol)のジエチルエーテル溶液を加え、続いてピリジン1.08g (13.69mmol)のジエチルエーテル溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6→9%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 2.02g(66％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 1.90(2H, quin, J=7Hz), 3.23 (2H, q, J=7Hz), 4.30 (2H, t, J=7Hz), 4.68(1H, br-s) , 5.73(2H, s)
参考例２
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル 565mg(2.11mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン413mg(1.41mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物267mg(34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.42(9H, s), 1.87(2H, quin, J=6Hz), 2.06(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.77-2.80(1H, m), 3.05(3H, s), 3.08-3.36(5H, m), 3.70(3H, s), 4.25(2H, t, J=6Hz), 4.57(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.74(1H, br-s), 4.78 (1H, dd, J=14, 6Hz), 6.15(1H, d, J=12Hz), 6.20(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.45(3H, m), 7.44(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 8.10-8.12(1H, m)
参考例３
３−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 267mg(0.48mmol)のクロロホルム溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して３０分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取して標記化合物228mg(96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.91-2.03(3H, m), 2.17-2.22(1H, m), 2.78(3H, s), 2.81-3.20(5H, m), 3.75(3H, s), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 4.34(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72 (1H, dd, J=14, 7Hz), 6.15(1H, d, J=12Hz), 6.17(1H, d, J=12Hz), 7.22(1H, td, J=8, 1Hz), 7.27(1H, td, J=8, 1Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=3Hz), 7.84(1H, d, J=3Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.13(3H, br-s)
実施例１
［３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物202mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は20モル%であった。
参考例４
炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルプロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 774mg(4.09mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 633mg(4.91mmol)のジエチルエーテル溶液（2mL）を加え、続いてピリジン338mg (4.91mmol)のジエチルエーテル(4mL)溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌後、再度−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 633mg(4.91mmol)、ピリジン338mg (4.91mmol)のジエチルエーテル(8mL)溶液を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6→9%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 883mg(77％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.35(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 1.81(2H, q, J=7Hz), 3.08-3.15(1H, m), 3.25-3.29(1H, m), 4.71(1H, br-s), 4.92(1H, sext, J=7Hz), 5.72(1H, d, J=7Hz), 5.73(1H, d, J=7Hz)
参考例５
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルプロピル エステル 449mg(1.59mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン701mg(2.39mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物729mg(80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.33(3H, d, J=6Hz), 1.41(9H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.06(1H, qd, J=12, 6Hz), 2.77-2.80(1H, m), 3.04(3H, s), 3.10-3.37(5H, m), 3.70(3H, s), 4.55(1/2H, dd, J=14, 6Hz), 4.56(1/2H, dd, J=14, 6Hz), 4.72(1H, br-s), 4.79 (1H, dd, J=14, 6Hz), 4.84-4.85(1H, m), 6.12(1/2H, d, J=12Hz), 6.13(1/2H, d, J=12Hz), 6.16(1/2H, d, J=12Hz), 6.17(1/2H, d, J=12Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.43(1/2H, d, J=2Hz), 7.44(1/2H, d, J=2Hz), 7.87(1/2H, d, J=2Hz), 7.88(1/2H, d, J=2Hz), 8.10-8.11(1H, m)
参考例６
３−［［［（３−アミノ−１−メチルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 716mg(1.25mmol)のジオキサン溶液3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して３０分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取して標記化合物640mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.27(3H, d, J=6Hz), 1.88-2.02(3H, m), 2.18-2.20(1H, m), 2.78-2.82(5H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.75(3H, s), 4.35(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72 (1H, dd, J=14, 7Hz), 4.80-4.84(1H, m), 6.14(1H, d, J=12Hz), 6.17(1H, d, J=12Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.27(1H, d, J=7Hz), 7.56(1H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 7.85(1H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.15(3H, br-s)
実施例２
［３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［（３−アミノ−１−メチルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 41mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物202mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は13モル%であった。
参考例７
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル
Figure 2020050378
水素化リチウムアルミニウム 2.09g(55.13mmol)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下で４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル 3.0g(23.97mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌後、反応液に水、無水硫酸マグネシウムを順次加え、セライト濾過した。減圧下、溶媒を留去し、粗精製の１−アミノ−４,４−ジメチル−３−ペンタノール 1.59gを得た。粗精製の１−アミノ−４,４−ジメチル−３−ペンタノール 1.50g(1.43mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液に二炭酸-tert-ブチル3.74g(17.15mmol)を加え、終夜撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(11%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 793mg(30％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90(9H, s), 1.45(9H, s), 1.55-1.70(2H, m), 2.45(1H, br-s), 3.13-3.27(2H, m), 3.45(1H,m), 4.85(1H, br-s)
参考例８
炭酸 クロロメチル １−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２，２，−ジメチルプロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 787mg(3.04mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 526mg(4.08mmol)のジエチルエーテル溶液（4mL）を加え、続いてピリジン323mg (4.08mmol)のジエチルエーテル(4mL)溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌後、再度−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 1052mg(8.16mmol)、ピリジン 646mg(8.16mmol)のジエチルエーテル(8mL)溶液を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1→10%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 668mg(61％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.94(9H, s), 1.44(9H, s), 1.60-1.67(1H, m), 1.89-1.93(1H,m), 2.87-2.94(1H, m), 3.36-3.38(1H, m), 4.62(1H, dd, J=11, 2Hz), 4.90(1H, br-s), 5.73-5.74(2H, m)
参考例９
３−［［［［１−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２,２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル １−［［２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２，２，−ジメチルプロピル エステル 644mg(1.99mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン701mg(2.39mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物806mg(66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.89(9H, s), 1.42(9/2H, s), 1.43(9/2H, s), 1.61-1.68(1H, m), 1.83-2.09(2H,m), 2.74-2.77(1H, m), 2.91-3.35(8H, m), 3.68(3H, s), 4.54-4.58(2H, m), 4.75-4.80(2H, m), 6.15-6.23(2H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.47-7.48(1H, m), 7.94-7.95(1H,m), 8.09-8.10(1H, m)
参考例１０
３−［［［［１−（２−アミノエチル）−２, ２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［１−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２,２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 800mg(1.30mmol)のジオキサン溶液3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して３０分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取して標記化合物718mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.86(9/2H, s), 0.87(9/2H, s), 1.75-2.17(4H, m), 2.79(5H, br-s), 2.99-3.19(3H, m), 3.75(3H, s), 4.35-4.40(1H, m), 4.55-4.57(1H, m), 4.73(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.17(1/2H, d, J=12Hz), 6.18(1/2H, d, J=12Hz), 6.22(1/2H, d, J=12Hz), 6.23(1/2H, d, J=12Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.82-7.87(2H, m), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.12(3H, br-s)
実施例３
［４，４−ジメチル−３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］ペンチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［１−（２−アミノエチル）−２,２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 44mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0. 136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物202mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は10モル%であった。
参考例１１
炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１,１−ジメチルプロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 457mg(2.25mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 1.16g(8.99mmol)のジエチルエーテル溶液（6mL）を加え、続いてピリジン711mg (8.99mmol)のジエチルエーテル(6mL)溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌後、再度−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 2.32g(18.00mmol)、ピリジン1.42g (18.00mmol)のジエチルエーテル溶液を滴下し、室温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2→80%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 472mg(71％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 1.54(6H, s), 2.00(2H, t, J=8Hz), 3.23-3.24(2H, m), 4.58(1H, br-s), 5.68(2H, s)
参考例１２
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−1, １−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−１,１−ジメチルプロピル エステル 272mg(0.93mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン 405mg(1.38mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物117mg(22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.43(9H, s), 1.50(6H, s), 1.96-2.08 (3H, m), 2.81-2.84(1H, m), 3.05(3H, s), 3.12-3.36(5H, m), 3.70(3H, s), 4.59-4.65(2H,m), 4.79(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.06(1H, d, J=12Hz), 6.09(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.32(3H, m), 7.41(1H, br-s), 7.96(1H, br-s), 8.09-8.11(1H, m)
参考例１３
３−［［［（３−アミノ−１, １−ジメチルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−1, １−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 110mg(0.19mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して３０分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌洗浄した。得られた結晶を水に溶解し、ジクロロメタンで洗浄後、溶液を凍結乾燥し、標記化合物36mg(35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.47(6H, s), 1.95-2.20(4H, m), 2.77(3H, s), 2.81-3.31(5H, m), 3.75(3H, s), 4.35(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.12(2H, s), 7.20-7.28(2H, m), 7.55-7.57(1H, m), 7.81(1H, d, J=3Hz), 7.84(1H, d, J=3Hz), 7.97-3.00(1H, m), 8.12(3H, br-s)
実施例４
［３−メチル−３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液2.0g(0.199mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール1mLを滴下した。混合液に３−［［［（３−アミノ−１, １−ジメチルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 21mg(0.040mmol)のエタノール0.5mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）19mg(0.069mmol)のエタノール0.5mL溶液を加え、更にエタノール0.5mL、水0.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液50μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（1mL）。反応液を93％エタノール6mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール2.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物78mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は5モル%であった。
参考例１４
炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルプロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 574mg(2.28mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 589mg(4.57mmol)のジエチルエーテル溶液（4mL）を加え、続いてピリジン451mg (5.70mmol)のジエチルエーテル(4mL)溶液を滴下し、さらにジエチルエーテルを10mL加えた。室温に戻して終夜撹拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 779mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.44(9H, s), 2.05-2.21(2H, m), 3.14-3.24(2H, m), 4.67(1H, br-s), 5.66-5.77 (3H, m), 7.31-7.39(5H, m)
参考例１５
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルプロピル エステル 445mg(1.29mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン536mg(1.83mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物271mg(33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.41(9/2H, s), 1.42(9/2H, s), 1.96-2.20(3H, m), 2.78-2.79(1H, m), 3.01-3.35(8H, m), 3.69(3H, s), 4.49-4.55(1H, m), 4.74-4.80(2H, m), 5.59-5.63(1H, m), 6.08(1/2H, d, J=12Hz), 6.09(1/2H, d, J=12Hz), 6.13(1/2H, d, J=12Hz), 6.14(1/2H, d, J=12Hz), 7.25-7.37(9H, m), 7.82(1/2H, d, J=2Hz), 7.83(1/2H, d, J=2Hz), 8.10-8.12(1H, m)
参考例１６
３−［［［（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 141mg(0.22mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物102mg(81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.96(1H, qd, J=12, 6Hz), 2.07-2.29(3H, m), 2.75-2.83(5H, m), 2.97-3.19(3H, m), 3.75(3H, s), 4.33(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.77(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.72-5.75(1H, m), 6.12(1/2H, d, J=12Hz), 6.13(1/2H, d, J=12Hz), 6.16(1/2H, d, J=12Hz), 6.17(1/2H, d, J=12Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.35-7.42(5H, m), 7.56-7.58(1H, m), 7.79(1H, d, J=2Hz), 7.82-7.83(1H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.22(3H, br-s)
実施例５
［３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 46mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物198mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は11モル%であった。
参考例１７
炭酸 クロロメチル １−シクロヘキシル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 460mg(1.79mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸 クロロメチル 462mg(3.58mmol)のジエチルエーテル溶液（5mL）を加え、続いてピリジン354mg (4.48mmol)のジエチルエーテル(7mL)溶液を滴下した。室温に戻して終夜撹拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2→10%酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物 485mg(79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.27(5H, m), 1.44(9H, s), 1.54-1.77(7H, m), 1.85-1.86(1H, m), 2.96-3.03(1H, m), 3.30-3.32(1H, m), 4.67-4.70(1H, m), 4.79(1H, br-s), 5.72(2H, s)
参考例１８
３−［［［［１−シクロヘキシル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル １−シクロヘキシル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル 479mg(1.37mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン405mg(1.38mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物517mg(59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.96-1.29(5H, m), 1.41(9H, s), 1.53-1.93(8H, m), 2.05(1H, qd,J=13, 6Hz), 2.77-2.79(1H, m), 3.02-3.37(8H, m), 3.69(3H, s), 4.56-4.64(2H, m), 4.75-4.81(2H, m), 6.15(1/2H, d, J=12Hz), 6.16(1/2H, d, J=12Hz), 6.19(1/2H, d, J=12Hz), 6.20(1/2H, d, J=12Hz), 7.24-7.32(3H, m), 7.46(1/2H, d, J=2Hz), 7.47(1/2H, d, J=2Hz), 7.94(1/2H, d, J=2Hz), 7.97(1/2H, br-s), 8.09-8.11(1H, m)
参考例１９
３−［［［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［１−シクロヘキシル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 503mg(0.78mmol)のジオキサン溶液3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取して標記化合物444mg(98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.85-1.28(6H, m), 1.55-1.69(5H, m), 1.84-2.02(3H, m), 2.16-2.19(1H, m), 2.75-2.82(5H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.37(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.61-4.62(1H, m), 4.73(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.16(1H, d, J=13Hz), 6.18(1H, d, J=13Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=2Hz), 7.86(1/2H, d, J=2Hz), 7.87(1/2H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.12(3H, br-s)
実施例６
［３−シクロヘキシル−３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 46mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物192mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は10モル%であった。
参考例２０
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸 クロロメチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１, ２−エチレンジアミン1.00g(6.24mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.21mL(9.36mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル0.666mL(7.49mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をヘキサン−クロロホルム混合溶媒で再結晶し、標記化合物1.27g(80％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.44(9H, s), 3.28-3.30(2H, m), 3.33-3.36(2H, m), 4.81(1H, br-s), 5.50(1H, br-s), 5.74(2H, s)
参考例２１
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 342mg(1.35mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン400mg(1.36mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物365mg(50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.40(9H, s), 1.98-2.07(1H, m), 2.63-2.65(1H, m), 3.04(3H, s), 3.13-3.26(7H, m), 3.68(3H, s), 4.52-4.54(1H, m), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.67(1H, br-s), 6.10(2H,br-s), 7.25-7.31(4H, m), 7.52(1H, d, J=2Hz), 7.78(1H, br-s), 8.10-8.12(1H, m)
参考例２２
３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 361mg(0.66mmol)のジオキサン溶液3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物335mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 1.94-2.02(1H, m), 2.16-2.19(1H, m), 2.79(3H, s), 2.85 -2.87(2H, m), 2.98-3.30(5H, m), 3.75(3H, s), 4.34(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.06(2H, s), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.27 (1H, t, J=7Hz), 7.56(1H, d, J=7Hz), 7.78(2H, s), 7.96(1H, t, J=6Hz), 7.99(1H, d, J=7Hz), 8.22(3H, br-s)
実施例７
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 39mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物193mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は18モル%であった。
参考例２３
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）カルバミン酸 １−クロロ−２−メチルプロピル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ’−（２−メチルエチル）−エチレンジアミン 600mg(2.97mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.620mL(3.56mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸 １−クロロ−２−メチルプロピル0.434mL(2.97mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。３時間後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物989mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.20(6H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.17-2.23(1H, m), 3.26-3.32(4H, m), 4.13(1/2H, br-s), 4.29(1/2H, br-s), 4.73(1/2H, br-s), 4.96(1/2H, br-s), 6.37-6.38(1H, m)
参考例２４
３−［１−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）カルバミン酸 １−クロロ−２−メチルプロピル エステル 412mg(1.22mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン362mg(1.23mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物97mg(12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.77-0.94(4H, m), 1.14-1.21(8H, m). 1.42(9/2H, s), 1.44(9/2H, s), 2.10-2.12(1H, m), 2.36-2.40(1/2H, m), 2.62-2.63(1/2H, m), 2.89-3.06(4H, m), 3.15-3.49(7H, m), 3.72(3H, s), 4.13-4.20(1H, m), 4.53-4.67(1H, m), 4.76-4.96(3/2H, m), 5.22(1/4H, br-s), 5.37(1/4H, br-s), 6.12-6.13(1H, m), 7.26-7.32(4H, m), 8.00-8.09(3/2H, m), 8.23-8.30(1/2H, m)
参考例２５
３−［１−［［［（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［１−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 97mg(0.15mmol)のジオキサン溶液1mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液1mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物79mg(93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 0.74-0.80(3H, m), 1.05-1.19(9H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.63-2.88(4H, m), 3.00-3.51(7H, m), 3.75(3H, s), 4.01 -4.28(1H, m), 4.32-4.41(1H, m), 4.62-4.74(1H,m), 6.31-6.37(1H, m), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.56(3/2H, d, J=7Hz), 7.86-8.00(5/2H, m), 8.17(1H, br-s), 8.32-8.34(2H, m)
実施例８
［２−［［［２−メチル−１−（オンダンセトロン）プロポキシ］カルボニル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［１−［［［（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム 塩酸塩 45mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物209mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は18モル%であった。
参考例２６
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸 クロロメチル エステル
Figure 2020050378
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン500mg(2.50mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.652mL(3.75mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル386mg(3.00mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。15分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 630mg(定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45-1.55(11H, m), 1.69-1.73(1H, m), 1.87-1.91(1H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.57-3.77(3H, m), 4.54(1H, br-s), 5.72-5.85(2H, m)
参考例２７
３−［［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸 クロロメチル エステル 373mg(1.27mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン377mg(1.28mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物697mg(92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.32-1.57(12H, m), 1.88-1.92(1H, m), 2.03-2.11(1H, m), 2.77-3.07(5H, m), 3.12-3.35(3H, m), 3.49-3.65(2H, m), 3.70-3.95(5H, m), 4.56-4.82(3H, m), 6.06-6.21(2H, m), 7.26-7.32(3H, m), 7.39-7.45(1H, m), 7.87(1/2H, d, H=8Hz), 7.96-7.80(1/2H, m), 8.09-8.11(1H, m)
参考例２８
３−［［［［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 697mg(1.33mmol)のジオキサン溶液3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物611mg(88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 1.44-1.46(1H, m), 1.56-1.61(1H, m), 1.73-1.77(1H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.17-2.20(1H, m), 2.78(3/2H, s), 2.82(3/2H, s), 3.02-3.19(6H, m), 3.51-3.61(1H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.91(1H, m), 4.34(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.71-4.74(1H, m), 6.08-6.09(2H, m), 7.21-7.28(2H,m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, d, J=2Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.36(3/2H, br-s), 8.41(3/2H, br-s)
実施例９
［（３Ｒ）−１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］−３−ピペリジニル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 42mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物209mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は16モル%であった。
参考例２９
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸 クロロメチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ'−メチルエチレンジアミン1.00g(5.74mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.50mL(8.61mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル0.612mL(6.89mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。15分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.47g(96％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 2.98(3/2H, s), 3.00(3/2H, s), 3.27-3.33(2H, m), 3.39-3.47(2H, m), 4.67(1/2H, br-s), 4.79(1/2H, br-s), 5.78(1H, s), 5.79(1H, s)
参考例３０
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸 クロロメチル エステル 384mg(1.36mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン400mg(1.36mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9→17%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物56mg(7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ)： 1.40(9/2H, s), 1.41(9/2H, s), 2.08(1H, m), 2.76-2.80(1H, m), 2.96(3/2H, s), 2.98(3/2H, s), 3.05-3.39(10H, m), 3.71(3H, s), 4.59-4.61(1H, m), 4.75(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.79(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 5.02(1/2H, br-s), 5.21(1/2H, br-s), 6.08-6.16(2H, m), 7.26-7.33(3H, m), 7.42(1/2H, d, J=2Hz), 7.55(1/2H,br-s), 7.84(1H, br-s), 8.10(1H, d, J=8Hz)
参考例３１
３−［［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 56mg(0.10mmol)のジオキサン溶液1mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物47mg(95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 1.94-2.02(1H, m), 2.17-2.20(1H, m), 2.79-3.05(9H, m), 3.13-3.19(2H, m), 3.45-3.52(2H, m), 3.75(3H, s), 4.34(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.02(1H, s), 6.08(1H, s), 7.21-7.29(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.76-7.77(1H, m), 7.79(1/2H, d, J=2Hz), 7.82(1/2H, d, J=2Hz), 7.98(1/2H, d, J=8Hz), 7.99(1/2H, d, J=8Hz), 8.09(3H, br-s)
実施例１０
［２−［メチル［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 40mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物193mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は18モル%であった。
参考例３２
Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］カルバミン酸 クロロメチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 1009mg(5.36mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1039mg (8.04mmol)のジエチルエーテル溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル 829mg(6.43mmol)のジエチルエーテル溶液を滴下した。室温に昇温後、反応液を終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。酢酸エチルを用いて抽出した後、得られた有機層を10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8→35% 酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物1.19g(79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.89(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 1.77-1.86(1H, m), 2.93-3.03(2H, m), 3.17-3.27(2H, m), 4.85(1H, br-s), 5.74-5.79(2H, m), 5.92(1H, br-s)
参考例３３
３−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 369mg(1.31mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン386mg(1.31mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物309mg(41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.84(3/2H, d, J=7Hz), 0.85(3/2H, d, J=7Hz), 1.42(9H, s), 1.82-1.83(1H, m), 2.03(1H, qd, J=12, 6Hz), 2.70-2.72(1H, m), 2.91-2.99(2H, m), 3.05(3H, s), 3.09-3.29(5H, m), 3.68(3H, s), 4.59(1/2H, d, J=14Hz), 4.60(1/2H, d, J=14Hz), 4.74(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.16(1H, br-s), 6.02-6.12(2H, m), 7.14(1H, t, J=6Hz), 7.24-7.32(3H, m), 7.48(1H, d, J=2Hz), 7.90(1H, br-s), 8.09-8.11(1H, m)
参考例３４
３−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 309mg(0.66mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物297mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 0.89(3H, d, J=7Hz), 1.91-2.00(2H, m), 2.14-2.17(1H, m), 2.54-2.57(1H, m), 2.76-2.78(4H, m), 2.92-3.04(3H, m), 3.13-3.19(2H, m), 3.75(3H, s), 4.35(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.06(2H, s), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, s), 7.79(1H, s), 7.91(1H, t, J=6Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.15(3H, br-s)
実施例１１
［２−メチル−３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 41mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物199mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は17モル%であった。
参考例３５
Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバミン酸 １−クロロエチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１, ６−ヘキサンジアミン1.00g(6.24mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.00g(4.62mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸 １−クロロエチル 793mg(5.55mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。室温にて終夜攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（5→20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物 97mg(7％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.33-1.35(5H, m), 1.44-1.54(12H, m), 1.75(3H, d, J=6Hz), 3.10-3.12(2H, m), 3.19-3.23(2H, m), 4.52(1H, br-s), 4.93(1H, br-s), 6.57(1H, q, J=6Hz)
参考例３６
３−［１−［［［［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル］アミノ］カルボニル］オキシ］エチル］ −２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバミン酸 １−クロロエチル エステル 351mg(1.09mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン319mg(1.09mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物93mg(14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.30-1.31(5H, m), 1.44-1.51(12H, m), 1.89(3H, d, J=6Hz), 2.07(1H, qd, J=14, 5Hz), 2.81-2.83(1H, m), 3.04-3.17(8H, m), 3.26-3.49(2H, m), 3.70(3H, s), 4.58-4.70(3H, m), 5.78(1H, t, J=6Hz), 6.66(1H, q, J=6Hz), 7.24-7.33(3H,m), 7.45(1H, br-s), 8.08-8.10(1H, m), 8.23-8.24(1H, m)
参考例３７
３−［１−［［［（６−アミノヘキシル）アミノ］カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［１−［［［［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル］アミノ］カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 93mg(0.15mmol)のジオキサン溶液1mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液1mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物84mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 1.16-1.30(4H, m), 1.34-1.40(2H, m), 1.50-1.56(2H, m), 1.73(3H, d, J=6Hz), 1.94-2.12(2H, m), 2.70-2.74(2H, m), 2.81(3H, s), 2.89 -3.19(5H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H, dd, J=14, 8Hz), 4.71-4.75(1H, m), 6.74(1H, q, J=6Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, t, J=6Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.93(1H, d, J=2Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.04(3H, br-s)
実施例１２
［６−［［［１−（オンダンセトロン）エトキシ］カルボニル］アミノ］ヘキシル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［１−［［［（６−アミノヘキシル）アミノ］カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 44mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2.3mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物196mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は12モル%であった。
参考例３８
炭酸 クロロメチル ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル2.00g(12.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸メチル1.32mL(14.9mmol)を加え、続いてピリジン1.20mL(14.9mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.63g(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 3.44-3.45(2H, m), 4.29(2H, t, J=5Hz), 4.82(1H, br-s), 5.74(2H, s)
参考例３９
３−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム ヨージド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル エステル 800mg(3.15mmol)のアセトニトリルとジクロロメタン混合溶液にオンダンセトロン924mg(3.15mmol)、ヨウ化ナトリウム 944mg(6.30mmol)、塩化カルシウム 105mg（0.95mmol）を加え、45℃で６時間撹拌した。反応液を濾過した後、水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物480mg(24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.42(9H, s), 2.04(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.74-2.79(1H, m), 3.05-3.11(4H, m), 3.27-3.43(4H, m), 3.69(3H, s), 4.26(2H, t, J=5Hz), 4.36(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.86(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.95(1H, br-s), 6.11(1H, d, J=12Hz), 6.15(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.32(3H, m), 7.46(1H, d, J=2Hz), 7.68(1H, d, J=2Hz), 8.10-8.12(1H, m)
参考例４０
３−［［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム ヨージド 424mg(0.66mmol)のクロロホルム溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して３０分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解し、Cl形イオン交換樹脂（DOWEX（登録商標） 1X4 100-200 mesh）に通し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間半撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物295mg(92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.99(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.19-2.22(1H, m), 2.80(3H, s), 2.98-3.05(1H, m), 3.12-3.21(4H, m), 3.75(3H, s), 4.34(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.40 (2H, t, J=6Hz), 4.73 (1H, dd, J=14, 7Hz), 6.21(1H, d, J=12Hz), 6.23(1H, d, J=12Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.50(3H, br-s)
実施例１３
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩46mg(0.094mmol)の1mL水溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)の1mL水溶液を加え、更にエタノール4mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3mL）。反応液を93％エタノール14.5mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物257mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は17モル%であった。
参考例４１
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］―１−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル 368mg(1.37mmol)のジクロロメタン溶液にクロペラスチン680mg(2.06mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物335mg(41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.42(9H, s), 1.76-1.97(8H,m), 3.22(2H, q, J=7Hz), 3.71-3.78(2H, m), 3.93-4.05(4H, m), 4.22-4.26(4H, m), 4.71(1H, br-s), 5.46(1H, s), 5.82 (1H, d, J=12Hz), 5.84(1H, d, J=12Hz), 7.24-7.36(9H, m)
参考例４２
１−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］―１−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド335mg(0.56mmol)のクロロホルム溶液1mLに氷冷下にて４N塩酸／ジオキサン溶液1mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物248mg(83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.51-1.63(2H, m), 1.78 -1.99(6H, m), 2.86(2H, q, J=6Hz), 3.47-3.52(4H, m), 3.79-3.81(4H, m), 4.23(2H, t, J=6Hz), 5.48(2H, s), 5.64(1H, s), 7.28-7.43(9H, m), 8.21-8.27(3H, m)
実施例１４
［３−［［［（クロペラスチン）メトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に１−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩 43mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物196mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのクロペラスチンの導入率は7モル%であった。
参考例４３
Ｎ−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド
Figure 2020050378
炭酸 クロロメチル ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル エステル 391mg(1.46mmol)のジクロロメタン溶液にプロメタジン623mg(2.19mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物247mg(31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.20-1.23(3H, m), 1.42(9H, s), 1.86(2H, quin, 7Hz), 3.13-3.20(2H, m), 3.52(3H, s), 3.64(3H, s), 3.69-3.71(1H, m), 3.89-4.01(1H, m), 4.19-4.29(2H, m), 4.90(1H, dd, J=15,5Hz), 5.01(1H, br-s), 5.97(1H, d, J=9Hz), 6.13(1H, d, J=9Hz), 6.97-7.02(3H, m), 7.19-7.26(5H, m)
参考例４４
Ｎ−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
Ｎ−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド247mg(0.45mmol)のクロロホルム溶液2mLに氷冷下にて４N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物158mg(72%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.43(3H, d, J=7Hz), 1.98-2.02(2H, m), 2.83-2.88(2H,m), 3.15-3.22(6H, m), 3.90-3.91(1H, m), 4.13-4.17(1H, m), 4.24-4.32(2H, m), 4.66-4.69(1H, m), 5.48(1H, d, J=9Hz), 5.51(1H, d, J=9Hz), 7.02-7.09(3H, m), 7.24-7.34(5H, m), 8.26(3H, br-s)
実施例１５
［３−［［［（プロメタジン）メトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液にＮ−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩 39mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2.5mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物196mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのプロメタジンの導入率は6モル%であった。
参考例４５
炭酸 １−クロロエチル ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル1.78g(10.2mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル1.33mL(12.2mmol)を加え、続いてピリジン1.23mL(15.2mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.25g(79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.31(1.5H, d, J=6Hz), 1.32(1.5H, d, J=6Hz), 1.44(9H, s), 1.83(1.5H, d, J=6Hz), 1.84(1.5H, d, J=6Hz), 3.22-3.36(1H, m), 3.41-3.43(1H, m), 4.80(1H, br-s), 4.87-4.91(1H, m), 6.43(1H, q, J=6Hz)
参考例４６
３−［１−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム ヨージド
Figure 2020050378
室温にて、炭酸 １−クロロエチル ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエチル エステル 800mg(2.84mmol)のアセトニトリルとジクロロメタン混合溶液にオンダンセトロン833mg(2.84mmol)、ヨウ化ナトリウム 851mg(5.68mmol)、塩化カルシウム 95mg（0.85mmol）を加え、45℃で終夜撹拌した。反応液を濾過した後、水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物239mg(13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.26(3/2H, d, J=7Hz), 1.30-1.31(3/2H, m), 1.38-1.47(9H, m), 2.00(3/2H, d, J=7Hz), 2.05-2.09(5/2H, m), 2.77-2.86(1H, m), 3.09-3.13(3H, m), 3.19-3.55(5H, m), 3.68(3/2H, s), 3.69(3/2H, s), 4.42-4.94(4H, m), 6.62-6.71(1H, m), 7.24-7.43(4H, m), 7.83-8.16(2H, m)
参考例４７
３−［１−［［（２−アミノ−１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［１−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム ヨージド 239mg(0.36mmol)のクロロホルム溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１５分間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解し、Cl形イオン交換樹脂（DOWEX（登録商標） 1X4 100-200 mesh）に通し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間半撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物154mg(84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.24-1.31(3H, m), 1.83(3/2H, d, J=7Hz), 1.84(3/2H, d, J=7Hz), 1.96-2.01(1H, m), 2.12-2.25(1H, m), 2.82-2.87(3H, m), 2.98-3.20(5H, m), 3.75(3/2H, s), 3.76(3/2H, s), 4.33-4.41(1H, m), 4.73-4.78(1H, m), 4.90-4.96(1H, m), 6.82-6.94(1H,m), 7.21-7.29(2H, m), 7.57-7.58(1H, m), 7.88-7.91(1H, m), 7.99-8.01(1H, m), 8.07(1/2H, d, J=2Hz), 8.11(1/2H, d, J=2Hz), 8.42(3H, br-s)
実施例１６
［２−［［［１−（オンダンセトロン）エトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［１−［［（２−アミノ−１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩59mg(0.11mmol)の1mL水溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)の1mL水溶液を加え、更に水1mL、エタノール5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（5mL）。反応液を93％エタノール16.5mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物241mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は15モル%であった。
参考例４８
Ｎ−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド
Figure 2020050378
Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 304mg(1.07mmol)のジクロロメタン溶液にプロメタジン300mg(1.07mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物396mg(66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.86-0.88(3H, m), 1.42(9H, s), 1.62(3H, d, 6Hz), 1.87-1.88(1H, m), 2,98-3.17(4H, m), 3.33-3.43(6H, m), 3.97-4.00(1H, m), 4.27(1H, dd, J=15, 6Hz), 4.85-4.89(1H, m), 5.16-5.18(1H, m), 5.59-5.70(2H,m), 7.00-7.29(8H, m), 8.01(1H, t, J=6Hz)
参考例４９
Ｎ−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
Ｎ−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド390mg(0.69mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、再度4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加え、２時間室温にて整地した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物343mg(99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.90(3H, d, J=7Hz), 1.42(3H, d, J=7Hz), 1.89-1.97(1H, m), 2.59-2.83(2H, m), 2,96-3.16(8H, m), 3.83-3.85(1H, m), 4.14(1H, d, J=15Hz), 4.68(1H, dd, J=15, 4Hz), 5.35(1H, d, J=9Hz), 5.39(1H, d, J=9Hz), 7.05-7.08(2H, m), 7.26-7.33(6H, m), 8.13-8.17(4H, m)
実施例１７
［２−メチル−３−［［［（プロメタジン）メトキシ］カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液にＮ−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩 40mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2.5mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物196mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのプロメタジンの導入率は18モル%であった。
参考例５０
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］―１−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 262mg(0.93mmol)のジクロロメタン溶液にクロペラスチン308mg(0.93mmol)を加え、75℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物351mg(62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.88(3H, d, J=7Hz), 1.42(9H, s), 1.75-1.90(7H, m), 2.97-3.18(4H, m), 3.58-3.76(4H, m), 3.90-3.92(2H, m), 4.10-4.17(2H, m), 5.23(1H, br-s), 5.46-5.53 (3H, m), 7.25-7.35(9H, m), 8.26(1H, br-s)
参考例５１
１−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］―１−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド 335mg(0.56mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物231mg(74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.92(3H, d, J=7Hz), 1.52-1.60(2H, m), 1.79-1.99(5H, m), 2.58-2.61(1H, m), 2.79-2.83(1H, m), 2.98-3.08(2H, m), 3.39-3.51(4H, m), 3.75-3.79(4H, m), 5.37-5.39(2H, m), 5.69(1H, br-s), 7.27-7.42(9H, m), 8.22-8.26(4H, m)
実施例１８
［３−［［［（クロペラスチン）メトキシ］カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に１−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩 43mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（6mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール1mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物215mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのクロペラスチンの導入率は20モル%であった。
参考例５２
１−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−［［エチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］メチル］ピリジニウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 183mg(0.65mmol)のジクロロメタン溶液にトロピカミド204mg(0.72mmol)を加え、75℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→30%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物275mg(75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.84(3H, d, J=7Hz), 1.04(5/2H, t, J=7Hz), 1.10(1/2H, t, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.82-1.85(1H, m), 2.97-3.10(4H, m), 3.37-3.45(1H, m), 3.69-3.82(2H, m), 4.08-4.12(1H, m), 4.39-4.42(2H, m), 4.75-4.93(1H, m), 5.17-5.21(1H, m), 5.29-5.31(1H, m), 6.55(2H, s), 7.20-7.35(5H, m), 7.55(1H, br-s), 7.87(1/3H, d, J=7Hz), 8.04(5/3H, d, J=7Hz), 9.21(2H, d, J=7Hz)
参考例５３
１−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−［［エチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］メチル］ピリジニウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
１−［［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−［［エチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］メチル］ピリジニウム クロリド 270mg(0.48mmol)のジオキサン溶液2mLに氷冷下にて４N塩酸／ジオキサン溶液2mLを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物156mg(65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.88(12/5H, d, J=7Hz), 0.90(3/5H, d, J=7Hz), 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.89-1.96(1H, m), 2.54-3.03(4H, m), 3.32-3.61(3H, m), 3.89-4.05(1H, m), 4.23-4.26(1H, m), 4.71(1H, d, J=18Hz), 4.90(1H, d, J=18Hz), 4.96-5.04(1H, m), 6.33(2H, s), 7.18-7.38(5H, m), 7.84(2/5H, d, J=6Hz), 7.89(8/5H, d, J=6Hz), 8.07-8.12(4H, m), 9.00(2/5H, d, J=6Hz), 9.07(8/5H, d, J=6Hz),
実施例１９
［２−メチル−３−［［［（トロピカミド）メトキシ］カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に１−［［［［（３−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−［［エチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］メチル］ピリジニウム クロリド 塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物211mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのトロピカミドの導入率は18モル%であった。
参考例５４
Ｎ−［２−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］エチル］カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１, ２−エチレンジアミン 500mg(3.12mmol)及びメチルチオ酢酸 331mg（3.12mmol）のジクロロメタン溶液に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢｔ）505mg（3.74mmol）、塩酸 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）717mg（3.74mmol）を加え、室温に戻して終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−［２−［［２−（メチルチオ）−１−オキソエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 741mgを得た。
得られたＮ−［２−［［２−（メチルチオ）−１−オキソエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 739mg（2.98mmol）のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム 226mg（5.95mmol）を加えた。室温に戻して終夜撹拌後、反応液に水、無水硫酸マグネシウムを順次加え、セライト濾過した。減圧下、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、標記化合物 278mg(38％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45(9H, s), 2.10(3H, s), 2.65(2H, t, J=7Hz), 2.75(2H, t, J=6Hz), 2.82(2H, t, J=7Hz), 3.21-3.24(2H, m), 4.94(1H, br-s)
参考例５５
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバミン酸 クロロメチル エステル
Figure 2020050378
Ｎ−［２−［［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］エチル］カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 273mg（1.16mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 226mg（1.75mmol）のジエチルエーテル溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル 179mg（1.39mmol）のジエチルエーテル溶液を滴下した。室温に戻して終夜攪拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12%→50% 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物 317mg(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.44(9H, s), 2.14(3/2H, s), 2.15(3/2H, s), 2.66(1H, t, J=7Hz), 2.70(1H, t, J=7Hz), 3.28-3.53(6H, m), 4.74(1/2H, br-s), 4.84(1/2H, br-s), 5.79(2H, s)
参考例５６
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド
Figure 2020050378
室温にて、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバミン酸 クロロメチル エステル 317mg(0.97mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン285mg(0.97mmol)を加え、85℃で一晩撹拌した。反応液を水浴40℃にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物444mg(72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ)： 1.40(9/2H, s), 1.41(9/2H, s), 2.03-2.08(1H, m), 2.09(3/2H, s), 2.10(3/2H, s), 2.16-2.77(3H, m), 3.03(3/2H, s), 3.06(3/2H, s), 3.11-3.51(9H, m), 3.70(3H, s), 4.56-4.59(1H, m), 4.74(1/2H, dd, J=15, 7Hz), 4.77(1/2H, dd, J=15, 7Hz), 5.16(1/2H, br-s), 5.43(1/2H, br-s), 6.12(1H, d, J=12Hz), 6.17(1H, d, J=12Hz), 7.25-7.33(3H, m), 7.46(1/2H, d, J=2Hz), 7.62(1/2H,br-s), 7.85(1H, br-s), 8.10(1H, d, J=8Hz)
参考例５７
３−［［［［（２−アミノエチル）［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩
Figure 2020050378
３−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 430mg(0.68mmol)のジオキサン溶液 3mLに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液 5mLを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌洗浄した。結晶をろ取し、標記化合物 396mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 1.99(3H, s), 2.06(3/2H, s), 2.07(3/2H, s), 2.16-2.20(1H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.80(3/2H, s), 2.82(3/2H, s), 2.95-3.05(3H, m), 3.41-3.46(2H, m), 3.49(1H, t, J=7Hz), 3.54(1H, t, J=7Hz), 3.75(3H, s), 4.32-4.37(1H, m), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.05-6.10(2H, m), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, td, J=8, 2Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.76(1/2H, d, J=3Hz), 7.77(1/2H, d, J=3Hz), 7.80(1/2H, d, J=3Hz), 7.85(1/2H, d, J=3Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.13(3H, br-s)
実施例２０
［２−［［２−（メチルチオ）エチル］［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
5％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.398mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）［２−（メチルチオ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 46mg(0.080mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.136mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール1mL、水1mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2mL）。反応液を93％エタノール12mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物199mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は25モル%であった。
実施例２１
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−ヒアルロン酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
1％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液10 g (0.249mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 6.0mg（0.0125mmol)のエタノール１mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）5.9mg(0.0212mmol)のエタノール１mL溶液を加え、更にエタノール0.5mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5mL、EtOH 30mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノール10mLを加え、攪拌後、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物70mgを得た。1H-NMRの積分値より、ヒアルロン酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は5モル%であった。
実施例２２
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−カルボキシメチルセルロース コンジュゲート
Figure 2020050378
1％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液10 g (0.442mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩10.7mg(0.022mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）10.3mg(0.037mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にEtOH 0.5mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1mL、EtOH 30mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを10mL加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物68mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は2wt%であった。
実施例２３
［４，４−ジメチル−３−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］オキシ］ペンチル］アミノ−ヒアルロン酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
1％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液10 g (0.249mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。混合液に３−［［［［１−（２−アミノエチル）−２, ２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 6.9mg（0.0125mmol)のエタノール１mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）5.9mg(0.0213mmol)のエタノール１mL溶液を加え、更にエタノール0.5mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5mL、EtOH 30mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノール 10mLを加え、攪拌後、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物65mgを得た。1H-NMRの積分値より、ヒアルロン酸の全２糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は1モル%であった。
実施例２４
［３−［［［（プロメタジン）メトキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−カルボキシメチルセルロース コンジュゲート
Figure 2020050378
1％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液10 g (0.442mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。Ｎ−［［［（３−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩 10.8mg(0.022mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）10.3mg(0.037mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にEtOH 0.5mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1mL、EtOH 30mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを10mL加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物69mgを得た。分光光度計の測定結果（249nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのプロメタジンの導入率は0.7wt%であった。
実施例２５
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−ポリグルタミン酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
3％ポリグルタミン酸ナトリウム水溶液3.33g (0.662mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 20.0mg(0.033mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）15.5mg(0.056mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更にエタノール3mL、水3.7mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3mL）。反応液を90％エタノール10mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール5mLを加えて撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物84mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は6wt%であった。
実施例２６
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−アルギン酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
1％アルギン酸ナトリウム水溶液10g (0.505mmol)に、水5mL、撹拌しながらゆっくりとエタノール12mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 12.2mg(0.025mmol)のエタノール0.5mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）11.8mg(0.043mmol)のエタノール0.5mL溶液を加え、更にエタノール2mL、水7.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液 1mLを加えて攪拌した。反応液にアセトン200mLを加え、沈殿を形成した。上清を除去後、90％アセトンで６回、アセトンで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物68mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は4wt%であった。
実施例２７
［２−［［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−ポリアクリル酸 コンジュゲート
Figure 2020050378
2％ポリアクリル酸ナトリウム水溶液5g (1.06mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール3mLを滴下した。混合液に３−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩 25.6mg(0.053mmol)のエタノール1mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）24.9mg(0.090mmol)のエタノール1mL溶液を加え、更に水 2mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、エタノールを留去したのち、凍結乾燥した。得られた固体を80％エタノールで２回、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた固体を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物74mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は8wt%であった。
試験例１ 薬物−ポリマーコンジュゲートの薬物遊離試験
［操作］
20mMリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ7.0に、表１に示される各評価ポリマーコンジュゲートを1.5mg/mLの濃度で溶解し分注した。溶解直後に、初期状態（保存０日）として溶液中に存在する薬物−ポリマーコンジュゲートと遊離薬物量をＳＥＣ−ＨＰＬＣにて分析した。他の分注液を溶解直後から36℃の保存条件に付し、各時間経過後の薬物量を同様に分析した。こうして得られた各時点での遊離薬物量と薬物−ポリマーコンジュゲート量の比から、薬物の遊離率（％）を算出した。時間と薬物の遊離率との関係は図１〜８に示すとおりである。
ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：ＴＳＧｇｅｌ α-３０００（７．８mm×３００mm）
流速：0.5mL/min
温度：35℃
移動相：アセトニトリル／生理食塩水＝１／２
Figure 2020050378
Figure 2020050378

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
    Figure 2020050378
    ［式（Ｉ）中、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり；第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成するＤ＋の窒素原子と、Ｒ１、Ｒ２が結合する炭素原子とが結合しており；ＹはＯ又はＮＲ３であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは置換又は無置換の２価の炭化水素基であって−Ｙ−又は−ＮＨ−と結合する両端以外に１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、当該ヘテロ原子はそれぞれ独立して−Ｏ−、置換基を有していてもよい−ＮＨ−及び−Ｓ−からなる群より選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき；Ｐｏｌｙはポリマー残基を表し、Ｐｏｌｙに隣接する−Ｃ（＝Ｏ）−は前記ポリマーのカルボキシ基に由来する］。
  2. 前記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
    Figure 2020050378
    ［式（ＩＩ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＰｏｌｙは請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である］。
  3. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基におけるアルキル基の置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、置換されてもよいイミノ基、置換されてもよいアゾ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基からなる群から選択され、このとき、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうち２つ以上が一体となって飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙが水溶性ポリマー残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙが多糖残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙがグリコサミノグリカン残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｐｏｌｙがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｄ＋のカウンターアニオンが、無機酸のアニオン又は有機酸のアニオンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 下記式（ＸＸ）で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
    Figure 2020050378
    ［式（ＸＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは請求項１に定義されるとおりであり、
    Figure 2020050378
    で示される部分は、カルボキシ基に由来する基及びカルボキシ基を除いたポリマーを表し；ｑは前記ポリマーに縮合させた化合物の数を表し；ｒはカルボキシ基の数を表す。]。
  11. 前記式（ＸＸ）で示される化合物が下記式（ＸＸＸ）で示される化合物である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2020050378
    ［式（ＸＸＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項２に定義されるとおりであり、ｑ及びｒは請求項１０に定義されるとおりであり、
    Figure 2020050378
    で示される部分は、カルボキシ基に由来する基及びカルボキシ基を除いたポリマーを表す。］。
  12. 下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法：
    Figure 2020050378
    ［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ＋、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＰｏｌｙは請求項１に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい］。
  13. 前記式（ＩＩＩ）で示される化合物が下記式（Ｖ）で示される化合物であり、前記式（Ｉ）で示される化合物が下記式（ＩＩ）で示される化合物である、請求項１２に記載の製造方法。
    Figure 2020050378
    ［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）中、Ｄ＋、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＰｏｌｙは請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｎ、及びｍは、請求項２に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（Ｖ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
  14. 第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを下記式（ＶＩ）で示されるリンカーを介して結合させる工程を含む、コンジュゲートの製造方法：
    Figure 2020050378
    （ここで、上記の（ＶＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは、請求項１に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素との結合点を意味する。）。
  15. 前記リンカーが、下記式（ＶＩＩ）で示される、請求項１４に記載のコンジュゲートの製造方法：
    Figure 2020050378
    （ここで、上記の（ＶＩＩ）におけるＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｍ及びｎは、請求項２に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はポリマーのカルボキシ基に由来するカルボニル炭素との結合点を意味する。）。
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