RU2608308C2 - Аналоги диазонамида - Google Patents
Аналоги диазонамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2608308C2 RU2608308C2 RU2013148153A RU2013148153A RU2608308C2 RU 2608308 C2 RU2608308 C2 RU 2608308C2 RU 2013148153 A RU2013148153 A RU 2013148153A RU 2013148153 A RU2013148153 A RU 2013148153A RU 2608308 C2 RU2608308 C2 RU 2608308C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- water
- alkyl
- etoac
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- -1 Diazonium amide Chemical class 0.000 title abstract description 58
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 101
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229930188453 diazonamide Natural products 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 5
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 5
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluorotryptophan Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000006742 (C6-C20) heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N diazonamide a Chemical compound N([C@H]([C@]12C=3O4)O5)C6=C2C=CC=C6C(C2=6)=CC=CC=6NC(Cl)=C2C(=C(N=2)Cl)OC=2C=3N=C4[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CC2=CC=C5C1=C2 YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N Diazonamide A Natural products O1C=2C34C(O)OC5=C3C=CC=C5C(C3=5)=CC=CC=5NC(Cl)=C3C(=C(N=3)Cl)OC=3C=2N=C1C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C4=C1 OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 2
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100029450 M1-specific T cell receptor alpha chain Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N N-acetyl-D-tryptophan Chemical class C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Chemical class 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical group C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940031724 lung cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- CMGNFILMNHGISN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole;thiadiazole Chemical compound C1=CON=N1.C1=CSN=N1 CMGNFILMNHGISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical class O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- PCCVSPMFGIFTHU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoquinodimethane Chemical compound N#CC(C#N)=C1C=CC(=C(C#N)C#N)C=C1 PCCVSPMFGIFTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
- Thermistors And Varistors (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к конкретным аналогам диазонамида, структуры которых приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве антипролиферативного средства, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в единичной лекарственной форме по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Также соединения применяют для уменьшения интенсивности или лечения клеточного пролиферативного нарушения у субъекта. Технический результат – новые аналоги диазонамида, обладающие антипролиферативным действием. 5 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.
Description
[0001] Область техники
[0002] Данная заявка относится к аналогам диазонамида формулы (I) и к их солям, фармацевтическим композициям и конъюгатам, которые применимы в качестве антипролиферативных средств.
[0003] Предшествующий уровень техники
[0004] Диазонамид А представляет собой разрушающее митотическое веретено средство, впервые выделенное из морского организма Diazona angulata, имеющее структуру:
[0005] Получение аналогов диазонамида посредством макроциклических индолиновых промежуточных соединений, несущих карбобензилокси (Cbz) или о-нитрофенилсульфонильную защищенную аминогруппу, было описано ранее. В патентных документах США 7022720 и 7517895 точно раскрыта структура диазонамида А и описан синтез некоторых из его аналогов. В патентном документе США 7851620 (продолженном патентным документом США с серийным номером 12/896898) описаны синтетические способы получения аналогов диазонамида посредством промежуточных индолиновых соединений. В патентном документе США 7538129 описаны аналоги диазонамида А. Патентный документ США с серийным номером 12/432615 является родственной заявкой, находящейся на рассмотрении, где раскрыт индолин, который не имеет жесткой макроциклической структуры, образующей мостик между А- и Е-кольцами диазонамидного скелета. В этом документе раскрыты соединения формулы (I) и дополнительные новые аналоги диазонамида, которые обладают сильной цитотоксической активностью и пригодны для лечения клеточных пролиферативных нарушений.
[0006] Краткое описание изобретения
[0007] Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и конъюгаты, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и/или его соль или конъюгат, модифицированные формы таких соединений, конъюгированных со стабилизирующими или нацеливающими средствами, и на способы получения и применения таких соединений и составов, где формула (I) представляет собой:
или их фармацевтически приемлемой соли или конъюгата;
где:
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C4 алкил;
R2 представляет собой Н или необязательно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C14 арилалкил или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным;
R4 представляет собой H или необязательно замещенный C1-C4 алкил;
R5 представляет собой необязательно замещенный C6-C12 арил или необязательно замещенный C5-C12 гетероарил;
R6 представляет собой H или необязательно замещенный C1-C4алкил;
каждый из Y и Y' независимо представляет собой галоген, OH, C1-C4 алкокси, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным;
m равняется 0-4; и
m' равняется 0-3.
[0008] Настоящее изобретение охватывает все комбинации различных предпочтительных вариантов осуществления/замен формулы (I), описанной в данном документе.
[0009] В следующем аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его раскрытый вариант осуществления и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0010] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или раскрытый его вариант осуществления представляет собой соединение одной из таблиц, предоставленных в данном документе, или фармацевтически приемлемую соль или конъюгат одного из таких соединений.
[0011] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или уменьшения интенсивности клеточного пролиферативного нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, конъюгата или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления введенное количество является достаточным для ингибирования клеточной пролиферации. В других вариантах осуществления количество является достаточным для замедления роста опухоли или уменьшения размера опухоли. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его раскрытый вариант осуществления применяют в комбинации с другим химиопрепаратом или подходом.
[0012] Также предусмотрены способы ингибирования клеточной пролиферации в клетке, включающие приведение в контакт клетки с соединением одной из формул, описанных в данном документе, или его солью, или конъюгатом в количестве, эффективном для ингибирования клеточной пролиферации. В некоторых вариантах осуществления клетки являются клеточной линией, такой как клеточная линия рака (например, клеточная линия, полученная из рака молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, легких или рака крови и кроветворной ткани и т.д.). В некоторых вариантах осуществления клетки находятся в ткани, в некоторых таких вариантах осуществления, при этом ткань может быть у субъекта. В других вариантах осуществления клетки находятся в ткани, а иногда находятся в ткани у субъекта.
[0013] Также предусмотрены способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, или конъюгата, как описано в данном документе, в количестве, эффективном для лечения или уменьшения интенсивности указанного рака.
[0014] Настоящее изобретение также предусматривает способы лечения или уменьшения интенсивности состояния, связанного с нарушенной клеточной пролиферацией. Например, предусмотрены способы лечения или уменьшения интенсивности нарушения клеточной пролиферации у субъекта, включающие введение соединения формулы (I), или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, или конъюгата, как описано в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения или уменьшения интенсивности состояния.
[0015] В описанных в данном документе способах субъектом может быть экспериментальное животное (например, грызун, собака, кот, обезьяна), необязательно содержащее опухоль, такую как, например, привитая опухоль (например, опухоль человека), или им может быть человек.
[0016] Краткое описание графических материалов
[0017] На фигуре 1 показаны данные для исследуемых соединений на модели привитого рака легких человека НСС461 на мышах.
[0018] На фигуре 2 показаны данные для исследуемых соединений на модели привитого рака поджелудочной железы Miapaca на мышах.
[0019] Подробное описание отдельных вариантов осуществления
[0020] Настоящее изобретение может быть легко понято посредством ссылки на нижеследующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и примеры, включенные в данный документ. Должно быть понятно, что терминология, используемая в данном документе, служит только с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена быть ограничивающей. Также следует понимать, кроме случаев, если в данном документе определено конкретно, что терминология, используемая в данном документе, приведена в ее общепринятом значении, известном в соответствующей области.
[0021] Используемые в данном документе формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если не указано иное.
[0022] Используемое в данном документе выражение "субъект" относится к субъекту, являющемуся человеком или животным. В предпочтительных вариантах осуществления субъектом является человек.
[0023] Выражения "лечить", "лечение" или "обработка" в отношении отдельного заболевания или нарушения включают профилактику заболевания или нарушения и/или снижение, улучшение, уменьшение интенсивности, облегчение или устранение симптомов и/или патологии заболевания или нарушения.
[0024] Выражение "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" предназначено означать такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, с помощью которого можно добиться биологического или медицинского ответа клетки, ткани, системы, животного или человека, находящихся под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Выражения также могут относиться к уменьшению степени или прекращению клеточной пролиферации (например, замедлению или остановке роста опухоли) или уменьшению количества пролиферирующих раковых клеток (например, устранению части или всей опухоли). Иногда степень клеточной пролиферации уменьшается на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% или больше. Иногда количество пролиферирующих клеток уменьшается на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% или больше.
[0025] Используемые в данном документе выражения "алкил", "алкенил" и "алкинил" включают одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью и циклической структуры и их комбинации, которые содержат только C и H, если они незамещенные. Примеры включают метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и т.п. Иногда в каждой такой группе в данном документе указано общее число атомов углерода, что в ряде случаев, например, если группа может содержать до двенадцати атомов углерода, может быть представлено как 1-12C, или как C1-C12, или как C1-12, или как C1-12. Если гетероатомы (как правило, N, О и S) замещают атомы углерода алкильной, алкенильной или алкинильной группы, как, например, в гетероалкильных группах, то числа, описывающие группу, оставаясь все еще записанными как, например, C1-C6, представляют сумму числа атомов углерода в группе плюс число таких гетероатомов, которые включены как замены атомов углерода в описанном кольце или цепи.
[0026] Как правило, алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по настоящему изобретению включают 1-12C (алкил) или 2-12C (алкенил или алкинил). Предпочтительно они включают 1-8C (алкил) или 2-8C (алкенил или алкинил). Иногда они включают 1-4C (алкил) или 2-4C (алкенил или алкинил). Отдельная группа может включать больше одного типа многократной связи или больше одной многократной связи; такие группы охватываются определением выражения "алкенил", если они содержат по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и они охватываются выражением "алкинил", если они содержат по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод.
[0027] "Гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" и т.п. определены аналогично соответствующим углеводородным (алкильной, алкенильной и алкинильной) группам, но выражения ‘гетеро’ относятся к группам, которые содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N и их комбинации, в пределах остатка главной цепи; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы замещается одним из указанных гетероатомов с образованием гетероалкильной, гетероалкенильной или гетероалкинильной группы. Предпочтительно, каждая гетероалкильная, гетероалкенильная и гетероалкинильная группа содержит только 1-2 гетероатома как часть скелета главной цепи гетероалкильной группы, т.е. не включая заместителей, которые могут присутствовать. Поэтому, гетероалкилы включают алкоксилы, такие как О-алкил, алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, алкилсульфиды, алкилсульфонилы и т.п.
[0028] Характерные и предпочтительные размеры гетероформ алкильной, алкенильной и алкинильной групп обычно являются такими же, как для соответствующих углеводородных групп, а заместители, которые могут присутствовать на гетероформах, являются такими же как, как они описаны выше для углеводородных групп. Если такие группы содержат N, атом азота может присутствовать как NH или он может быть замещенным, если гетероалкильная или подобная группа описана как необязательно замещенная. Если такие группы содержат S, атом серы необязательно может быть окисленным до SO или SO2, если не указано иное. Ввиду химической стабильности также очевидно, если не указано иное, что такие группы не включают больше трех соседних гетероатомов как часть гетероалкильной цепи, несмотря на то, что при N или S может присутствовать оксогруппа, как в нитро или сульфонильной группе. Таким образом, -C(O)NH2 может быть C2 гетероалкильной группой, замещенной =O; и -SO2NH- может быть C2 гетероалкиленом, где S заменяет один углерод, N заменяет один углерод, и S замещен двумя =O группами.
[0029] Несмотря на то, что используемый в данном документе "алкил" включает циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, выражение "циклоалкил" может использоваться в данном документе для описания главным образом насыщенного или частично насыщенного, моноциклического, или конденсированного, или спирополициклического карбоцикла, который присоединен через атом углерода кольца, и "циклоалкилалкил" может использоваться для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена к основной молекуле через алкильный линкер. Аналогично, "гетероциклил" может использоваться для описания неароматической циклической группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которая присоединена к молекуле через атом кольца циклической группы, который может представлять собой С или N; и "гетероциклилалкил" может использоваться для описания такой группы, которая присоединена к другой молекуле через алкильный линкер. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных групп, являются такими же, как описаны выше для алкильных групп. Зачастую циклоалкильные и гетероциклильные группы представляют собой C3-C8, а циклоалкилалкильные или гетероциклилалкильные группы представляют собой C4-C12. Размер циклоалкилалкильной или гетероциклилалкильной группы описывает общее число атомов углерода или атомов углерода плюс гетероатомов, которые заменяют атомы углерода алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной или циклоалкилалкильной части. Используемые в данном документе такие выражения также включают кольца, которые содержат двойную связь или две, при условии, что кольцо не является ароматическим.
[0030] Используемый в данном документе "ацил" охватывает группы, содержащие алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный в одном из двух доступных по валентности положений атома углерода карбонила (что может быть отображено в данном документе как -C(=O)R, -C(O)R или COR), где R представляет собой алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или арилалкильную группу, и гетероацил относится к соответствующим группам, где по меньшей мере один углерод, отличный от углерода карбонила, заменен гетероатомом, выбранным из N, O и S. Таким образом, гетероацил включает, например, -C(=O)OR и -C(=O)NR2, а также -C(=O)-гетероарил. Также охваченными определением гетероацильных групп являются тиоацильные заместители, например, -C(=S)R, и имино группы, например, -C(=NH)R.
[0031] Ацильные и гетероацильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, посредством свободной валентности атома углерода карбонила. Как правило, они представляют собой C1-C8 ацильные группы, которые включают формил, ацетил, трифторацетил, пивалоил и бензоил, и C2-C8 гетероацильные группы, которые включают метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил. Углеводородные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые включают ацильную или гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в данном документе, как правило, подходящими заместителями для каждого соответствующего компонента ацильной или гетероацильной группы.
[0032] "Ароматический" фрагмент или "арильный" фрагмент относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, обладающему хорошо известными признаками ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Карбоциклические арильные кольца и кольцевые системы, как правило, являются кольцом из 6-12 атомов углерода и могут включать насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное до ароматического кольца, например, тетрагидронафталеновой, индановой или инденовой кольцевой системы. Аналогично, "гетероароматический" и "гетероарил" относится к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве кольцевых членов один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. Включение гетероатома обеспечивает ароматичность в 5-членных кольцах, а также 6-членных кольцах. Обычные гетероароматические системы включают моноциклические C5-C6 ароматические группы, такие как пиридильные, примидильные, пиразинильные, пиридазинильные, триазинильные, тиенильные, фуранильные, пирролильные, пиразолильные, тиазолильные, изотиазолильные, оксазолильные, изоксазолильные, имидазолильные, триазолильные, тиадиазолильные, оксадиазолильные и тетразолильные кольца, и конденсированные бициклические фрагменты, полученные путем конденсации одной из таких моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп, с образованием C8-C10 бициклической группы, например, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т.п. Этим определением охватывается любая моноциклическая или конденсированная кольцевая бициклическая система, которая имеет признаки ароматичности в отношении распределения электронов по всей кольцевой системе. Определение также охватывает бициклические группы, где по меньшей мере одно кольцо имеет признаки ароматичности, даже если оно может быть конденсированным до неароматического кольца. Как правило, кольцевые системы содержат 5-12 атомов кольца. Предпочтительно моноциклические арильные и гетероарильные группы содержат 5-6 членов кольца, а бициклические арильные и гетероарильные группы содержат 8-10 членов кольца.
[0033] Аналогично, "арилалкил" и "гетероарилалкил" относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с точкой их прикрепления посредством связывающей группы, такой как алкилен, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Как правило, линкер представляет собой C1-C8 алкил или его гетероформу, предпочтительно C1-C4 алкил. Такие линкеры могут также включать карбонильную группу, что тем самым делает их способными обеспечить заместители в виде ацильных или гетероацильных фрагментов.
[0034] "Арилалкильные" группы, используемые в данном документе, представляют собой углеводородные группы, если они являются незамещенными, и описаны посредством общего числа атомов углерода в кольце и алкилене или подобном линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой C7-арилалкильную группу, и фенилэтил представляет собой C8-арилалкил. Предпочтительно, арилалкильная группа включает одно или два необязательно замещенных фенильных кольца и C1-C4 алкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-C4 алкильными группами или C1-C4 гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут замыкаться в цикл с получением кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан, и где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут быть фторированными. Примеры арилалкильных групп необязательно включают замещенные бензильные, фенилэтильные, дифенилметильные и трифенилметильные группы. Необязательные заместители, если присутствуют на арильном кольце арилалкильной группы, являются такими же, как описанные в данном документе для арильного кольца. Арилалкильные группы, как правило, содержат 7-20 атомов, предпочтительно 7-14 атомов.
[0035] "Гетероарилалкил", описанный выше, относится к фрагменту, содержащему арильную группу, присоединенную через связывающую группу, и отличается от "арилалкила" тем, что по меньшей мере один атом кольца арильного фрагмента или один атом в связывающей группе является гетероатомом, выбранным из N, O и S. Гетероарилалкильные группы описаны в данном документе в соответствии с общим числом атомов в кольце и комбинированном линкере, и они включают арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через углеводородный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Например, гетероарильные группы включают пиридилметил, пиридилэтил, -O-бензил и т.п. Гетероарилалкильные группы, как правило, содержат 6-20 атомов, предпочтительно 6-14 атомов.
[0036] "Алкилен", используемый в данном документе, относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку он двухвалентный, то может связывать две другие группы вместе. Как правило, это относится к -(CH2)n-, где n равняется 1-8 и предпочтительно n равняется 1-4, тем не менее, если указано, алкилен также может быть замещенным другими группами и может быть другой длины, а свободные валентности не обязательно должны быть на противоположных концах цепи. Таким образом, -CH(Me)- и -C(Me)2- также могут быть названы алкиленами, равно как и циклическая группа, такая как циклопропан-1,1-диил. Однако, для ясности, трех-атомный линкер, который представляет собой, например, алкиленовую группу, относится к двухвалентной группе, в которой доступные валентности для присоединения к другим группам разделены тремя атомами, а именно -(CH2)3-, т.е. указанная длинна отображает число атомов, связывающих точки присоединения, а не общее число атомов в углеводородной группе: -C(Me)2-, таким образом, будет одноатомным линкером, поскольку доступные валентности разделены только одним атомом. Если алкиленовая группа замещенная, то заместители включают те, которые обычно присутствуют на алкильных группах, описанных в данном документе, таким образом, -C(=O)- является примером алкилена, замещенного по одному углероду. В случаях, когда алкилен описан ненасыщенным, он может содержать одну или несколько двойных или тройных связей.
[0037] "Гетероалкилен", используемый в данном документе, определен аналогично соответствующим алкиленовым группам, но выражения ‘гетеро’ относятся к группам, которые содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N и их комбинаций, в пределах остатка главной цепи; таким образом по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкиленовой группы замещается одним из указанных гетероатомов с образованием гетероалкиленовой группы. Таким образом, -C(=O)NH- является примером гетероалкилена, замещенного по двум углеродам, где один углерод заменяет N, и C замещается =O группой.
[0038] "Гетероформа", используемая в данном документе, относится к производному группы, такой как алкил, арил или ацил, где по меньшей мере один атом углерода предусмотренной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из N, О и S. Таким образом, гетероформы алкила, алкенила, циклоалкила, алкинила, ацила, арила и арилалкила представляют собой гетероалкил, гетероалкенил, гетероциклил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил, соответственно. Следует иметь ввиду, что гетероформа арильного или арилалкильного фрагмента может содержать на один атом "C" меньше, чем вся соответствующая углеродная система, так как включение гетероатома обеспечивает ароматичность в 5-членных кольцах. Например, гетероформа C6-C12 арила представляет собой C5-C12 гетероарил, а гетероформа C7-C20 арилалкила представляет собой C6-C20 гетероарилалкил. Известно, что обычно присоединены последовательно не больше двух атомов N, O или S, за исключением случаев, когда оксогруппа прикрепляется к N или S с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.
[0039] Если не указано иное, выражение "оксо" относится к =O.
[0040] "Галоген", используемый в данном документе, включает фтор, хлор, бром и иод. Зачастую предпочтительны фтор, хлор и бром.
[0041] "Амино", используемый в данном документе, относится к NH2, но там, где амино описан как "замещенный" или "необязательно замещенный", выражение включает NR2, где каждый R независимо представляет собой H, или представляет собой алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу, или гетероформу одной из этих групп, как дополнительно определено в данном документе, каждый из которых может быть необязательно замещенным заместителями, описанными в данном документе, по мере того, как они подходят к соответствующему типу группы. Выражение также включает формы, где две группы R на одном атоме азота (т.е. NR2) связываются вместе с образованием 3-8-членного моноциклического азациклического кольца или 8-12-членной бициклической конденсированной азациклической кольцевой системы, каждый из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и может содержать 1-3 гетероатома, включая атом азота азациклического кольца, независимо выбранных из N, O и S в качестве членов кольца (т.е. 0-2 гетероатома, выбранные из N, O и S, дополнительно к атому азота азациклического кольца), и которые необязательно могут быть замещенными заместителями, описанными как подходящие для алкильных групп, или, если NR2 включает ароматическую группу, то необязательно могут быть замещенными заместителями, описанными как типичные для арильных или гетероарильных групп. Такие предпочтительные азациклические кольца включают пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и гомопиперазин.
[0042] Аминогруппы необязательно могут быть в защищенной или незащищенной форме. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие амин-защитные группы могут изменяться в зависимости от функциональности, присутствующей в отдельной молекуле, и природы аминогруппы. Подходяще защищенные амины могут включать, например, амины, защищенные как карбаматы (например, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Alloc) или (триалкилсилил)этоксикарбонил), карбоксамиды (например, формил, ацил или трифторацетил, бензоил), сульфонамиды, фталимиды, сукцинимиды, производные основания Шиффа и т.п. Также включены алкил или аллиламины, а также триалкилсилил-защищенные амины.
[0043] Если амин присутствует в защищенной форме, то иногда желательно снять защитную группу. Таким образом, способы по настоящему изобретению также необязательно включают этап снятия любых защитных групп на аминогруппе или аминоалкильной группе.
[0044] Выражения "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемая в данном документе, относятся к фрагментам формы -SO2 алкил или -SO2 арил, где алкил и арил определены выше. Необязательно фторированный С1-4алкил и необязательно замещенные фенильные группы предпочтительны для сульфонильных фрагментов. Фенильные группы арилсульфонильного фрагмента необязательно могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, подходящими для арильного кольца; например, они может быть замещены галогеном, метилом, нитро, алкокси, амино или т.п. Такие сульфонильные фрагменты, если присутствуют на кислороде, образуют сульфонаты. Такие сульфонильные фрагменты образуют сульфонамиды, если присутствуют на азоте, и сульфоны, если присутствуют на углероде. Типичные сульфонаты включают, например, -OSO2Me (мезилат), -OSO2CF3 (трифлат), -OSO2 толил (тозилат) и т.п.
[0045] Выражение "алкоксикарбонил", используемое в данном документе, относится к фрагменту формы -COOR', где R' представляет собой C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C5-C6 арил или C7-C14 арилалкил, триалкилсилил или т.п, каждый из которых может быть необязательно замещенным. Присутствуя на азоте, такие алкоксикарбонильные фрагменты образуют карбаматы, которые часто используют в качестве азот-защитных групп. В некоторых таких вариантах осуществления R' необязательно может быть галогенированным C1-C4 алкилом (например, трет-бутилом, метилом, этилом, 2,2,2-трихлорэтилом, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилом), аллилом, необязательно замещенным бензилом, флуоренилметилом или триалкилсилилом (например, триизопропилсилилом, триэтилсилилом, трет-бутилдиметилсилилом). Присутствуя на углероде такие фрагменты также могут называться карбоксилатными сложными эфирами, карбоалкокси группами или т.п. В некоторых вариантах осуществления, включающих функциональную группу карбоксилатного сложного эфира, R' предпочтительно представляет собой C1-4 алкильную группу. В некоторых таких вариантах осуществления R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
[0046] Выражение "замещенный" означает, что указанная группа или фрагмент несет один или несколько заместителей, не являющихся водородом. Выражение "незамещенный" означает, что указанная группа не несет таких заместителей.
[0047] "Необязательно замещенный", используемый в данном документе, указывает на то, что отдельная описываемая группа или группы могут не иметь заместителей, не являющихся водородом, или группа или группы могут иметь один или несколько заместителей, не являющихся водородом (т.е. группа может быть замещенной или незамещенной). Если не указано иное, общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов Н, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Если необязательный заместитель присоединяется посредством двойной связи, такой как кислород карбонила (=O), группа занимает две доступные валентности, так что общее число заместителей, которые могут быть включены, уменьшается согласно числу доступных валентностей.
[0048] Алкильные, алкенильные и алкинильные группы часто являются замещенными в той мере, в которой такое замещение целесообразно химически. Обычные заместители включают без ограничения галоген, OH, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR и NO2, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C1-C8 ацил, C2-C8 гетероацил, C2-C8 алкенил, C2-C8 гетероалкенил, C2-C8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C5-C20 арилалкил или C5-C20 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, ОН, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', , SR', SOR', SO2R', , NR'SO2R', , NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', , OOCR', COR' и NO2, где каждый R' независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C1-C8 ацил, C2-C8 гетероацил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C5-C20 арилалкил или C5-C20 гетероарилалкил. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы также могут быть замещенными C1-C8 ацилом, C2-C8 гетероацилом, C6-C12 арилом или C5-C12 гетероарилом, каждый из которых может быть замещенным заместителями, подходящими для конкретной группы.
[0049] Предпочтительные заместители, если присутствуют на алкильной, алкенильной или алкинильной группе, или гетероформа одной из них включают галоген, OH, =O, OR, SR и NR2, где R определен выше; иногда, R представляет собой H, необязательно фторированный C1-C4 алкил или необязательно фторированный C1-C4ацил. Особенно предпочтительные заместители, если присутствуют на R3, включают OH, =O, C1-C4 алкокси, OAc, NHAc, NH2 и NHMe. Иногда, необязательные заместители, присутствующие на алкильной, алкенильной или алкинильной группе или гетероформе одной из них, включают NRSO2R, NRCONR2, COOR или CONR2, где R определен выше; предпочтительно, чтобы каждый R независимо представлял собой H, необязательно фторированный C1-C4 алкил или представлял собой C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C20 арилалкил или C6-C20 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.
[0050] Арильные, гетероарильные и гетероциклильные фрагменты могут быть замещены различными заместителями, включающими необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C1-C8 ацил и их гетероформы, C6-C12 арил, C5-C12 для гетероарила, C6-20 арилалкил (C5-20 для гетероарилалкила), каждый из которых сам по себе может быть дополнительно замещенным; другие заместители для арильных и гетероарильных фрагментов включают галоген, OH, OR, СН2ОН, CH2OR, CH2NR2, NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, C(O)R и NO2, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 гетероалкенил, C2-C8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C20 арилалкил или C6-C20 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным, как описано выше касательно алкильных групп. Замещающие группы на арильной или гетероарильной группе могут быть, разумеется, дополнительно замещены группами, описанными в данном документе, подходящими для каждого типа группы, которая включает заместитель. Предпочтительные заместители, если присутствуют на арильных, гетероарильных и гетероциклильных фрагментах, включают галоген, OH, OR, CH2OH, CH2OR, CH2NR2, SR, NR2, CN, COOR, CONR2 и NO2, где R определен выше, или необязательно замещенное C6-C12 арильное или C5-C12 гетероарильное кольцо.
[0051] Если арилалкильная или гетероарилалкильная группа описана как необязательно замещенная, то заместители могут находиться либо на алкильной или на гетероалкильной части, либо на арильной или гетероарильной части группы. Заместители, необязательно присутствующие на алкильной или гетероалкильной части, являются такими же, как описанные выше в основном для алкильных групп; заместители, необязательно присутствующие на арильной или гетероарильной части, являются такими же как, как описанные выше в основном для арильных групп.
[0052] Настоящее изобретение охватывает изомеры исследуемых соединений, в частности, стереоизомеры, такие как те, где атом углерода, несущий заместитель R1 в формуле (I), или соответствующий атом в раскрытых вариантах осуществления формулы (I) имеет (S)-конфигурацию.
[0053] Настоящее изобретение предусматривает новые индолиновые аналоги формулы (I), которые пригодны для обработки или уменьшения интенсивности пролиферативных нарушений, в частности, рака.
[0054] Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных вариантов осуществления и предпочтительных заместителей, описанных в данном документе.
[0055] Предпочтительно, R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C4 алкил, предпочтительно C2-C4 алкил, предпочтительно пропил или бутил, предпочтительно изопропил или трет-бутил.
[0056] Предпочтительно, R2, R4 и R6 независимо представляют собой H или метил, предпочтительно H. Заместитель R4 может выполнять функцию защитной группы, а способы, описанные в данном документе, включают необязательный этап снятия защиты, чтобы убрать любые защитные группы, присутствующие на молекуле.
[0057] Предпочтительно, R3 представляет собой замещенный метил общей формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, OR, CH2OR, SR и NR2, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно галогенированный (предпочтительно фторированный или хлорированный) C1-C4 алкил или необязательно галогенированный C1-C4 ацил и предпочтительно ОН; и каждый из Rb и Rc независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкилалкил, C6-C12 арил, C7-C14 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным, и предпочтительно H или низший алкил C1-C4, более предпочтительно H и изопропил или трет-бутил, соответственно; или Rb и Rc вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут образовывать C3-C8 циклоалкил или C3-C8 гетероциклильное кольцо, которые необязательно могут быть замещенными. Например, Rb и Rc могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклопропилового, циклобутилового, циклопентилового, циклопентенилового, циклогексилового, циклогексенилового, тетрагидрофуранового, тетрагидропиранового, тетрагидротиофуранового, тетрагидротиопиранового, пирролидинового или пиперидинового кольца и т.п. В предпочтительном варианте осуществления Rb и Rc взяты вместе с образованием циклогексилового или циклопентилового кольца. В некоторых вариантах осуществления кольцо, образованное Rb и Rc, может быть конденсированным до замещенного или незамещенного фенильного кольца с обеспечением, например, индениловой или тетрагидронафтиловой кольцевой системы.
[0058] В других предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C8циклоалкилалкил или C6-C8 арилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа, содержащая часть R3, является замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, OR, CH2OR, SR и NR2, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C4 алкил или необязательно фторированный C1-C4 ацил. Предпочтительно R3 является замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранный из группы, состоящей из OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, СН2ОН и NHAc. В более конкретных вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C8, предпочтительно C1-C4 , более предпочтительно C2-C3, наиболее предпочтительно С2-неразветвленную цепь, разветвленную, или циклоалкильную группу, каждая из которых является замещенной на атоме углерода, прилегающем к карбонильной группе, которая является частью R5 с OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, CH2OH или NHAc, предпочтительно OH.
[0059] Предпочтительно R5 представляет собой необязательно замещенное фенильное, нафтильное, бензимидазольное, бензоксазольное, бензтиазольное, пиридинильное, пиримидинильное, пиразинильное или пиридазинильное кольцо и более предпочтительно R5 представляет собой необязательно замещенное оксазольное, оксазолиновое, тиазольное, тиазолиновое, пиразольное, пиразолиновое, имидазольное, имидазолиновое, пиррольное, пирролиновое, изоксазольное, изоксазолиновое, изотиазольное, изотиазолиновое, оксадиазольное, тиадиазольное, триазольное или тетразольное кольцо.
[0060] Предпочтительные заместители включают галоген, нитро, циано или необязательно фторированный C1-C4 алкил, необязательно фторированный C1-C4 алкокси, COOR8, , C6-C12 арил или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; где R8 представляет собой H, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и каждый R9 независимо представляет собой H, или C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C14 арилалкил, или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или два R9 на одном и том же N могут замыкать цикл с образованием необязательно замещенного 3- - 8-членного азациклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца; такие предпочтительные азациклические кольца включают пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и гомопиперазин.
[0061] В конкретных предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное оксазольное или тиазольное кольцо. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой оксазольное кольцо, замещенное необязательно замещенным C6-C12 арильным или C5-C12 гетероарильным кольцом. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой оксазольное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, представляющими собой алкил, галоген, карбоновую кислоту, сложный эфир или амид.
[0062] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо формулы:
[0063] где Q представляет собой О, S или NR13, где R13 представляет собой H или C1-C4 алкил; каждый R14 независимо представляет собой галоген, нитро, циано или необязательно фторированный C1-C4 алкил, необязательно фторированный C1-C4 алкокси, COOR8, , C6-C12 арил или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; где R8 представляет собой H, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и каждый R9 независимо представляет собой H, или C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C14 арилалкил или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или два R9 на одном и том же N могут замыкать цикл с образованием необязательно замещенного 3- - 8-членного азациклического кольца, необязательно включая дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца; p равняется 0-3; и q равняется от 0 до 4. Такие азациклические кольца могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими; предпочтительные такие азациклические кольца включают пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и гомопиперазин.
[0064] В конкретных предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой
[0065] где каждый из R11 и R12 независимо представляет собой H, галоген, нитро, циано или необязательно фторированный C1-C4 алкил, необязательно фторированный C1-C4 алкокси, COOR8, , C6-C12 арил или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; где R8 представляет собой H, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
[0066] каждый R9 независимо представляет собой H, или C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C14 арилалкил, или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или два R9 на одном и том же N могут замыкать цикл с образованием необязательно замещенного 3- - 8-членного азациклического кольца, необязательно включая дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца. Такие азациклические кольца могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими; предпочтительные такие азациклические кольца включают пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и гомопиперазин.
[0067] В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R11 и R12 независимо представляет собой H, галоген, нитро, циано, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, COOR8, или , C6-C12 арил, или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, и в отдельных вариантах осуществления R11 представляет собой галоген, нитро, циано, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, COOR8, или , C6-C12 арил, или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, и R12 представляет собой H.
[0068] Заместители на индольних и тирозиновых компонентах макроциклического кольца формулы (I), Y и Y', соответственно, расположены в соответствующих положениях кольца, как показано в формуле II:
где R6 является таким, как определено в формуле (I); поэтому Y может находиться в одном или нескольких положениях 4, 5, 6 и 7 индольного фрагмента, a Y' может находиться в одном или нескольких положениях 2, 3 и 5 тирозинового фрагмента.
[0069] Предпочтительно каждый из Y и Y' независимо представляет собой галоген (F, О, Br или I), OH, C1-C4 алкокси, предпочтительно галоген, в частности, Cl или F; предпочтительно m равняется 3, 2, 1 или предпочтительно 0; и предпочтительно m' равняется 2, 1 или предпочтительно 0.
[0070] В предпочтительных вариантах осуществления Y находится в одном или нескольких положениях 5, 6 и 7, одном или нескольких положениях 5 и 7, одном из положений 5, 6 и 7, одном из положений 5 и 7, только в положении 5 или только в положении 7. В предпочтительных вариантах осуществления Y' находится в одном или нескольких положениях 2 и 3, одном из положений 2 и 3, только в положении 2 или только в положении 3. В отдельных вариантах осуществления одно или оба кольца являются замещенными.
[0071] Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных вариантов осуществления и предпочтительных заместителей, как если бы каждая была подробно изложена, т.е. предпочтительные заместители в R1, объединенные с каждым предпочтительным заместителем в одном или нескольких из R2-R6 и Y/Y'/m/m' и т.д. Отдельные примеры таких комбинаций включают:
[0072] Ia. Оксазол, производные 4-оксазоила со сложными эфирами, отличными от сложного метилового эфира, в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где R представляет собой H, C1-C4 алкил или C1-C4 алкилокси, в частности, метил, H или метокси, и
Y представляет собой F и/или Cl, предпочтительно F, в положении 5 и/или 7, предпочтительно 5,
m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0073] Ib. Оксазол, производные 4-оксазоила с фосфатными сложными эфирами в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где R представляет собой H, C1-C4 алкил, в частности, метил или H, и
Y представляет собой F и/или O, предпочтительно F, в положении 5 и/или 7, предпочтительно 5,
m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0074] II. Оксазол, производные 4-оксазоила со спиртом или кетоном в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где R представляет собой гидроксил, или C1-C4 спирт, или C1-C4 кетон, в частности, гидроксил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил или 1-гидроксиизопропил, и
Y представляет собой F и/или Cl, предпочтительно F, в положении 5 и/или 7, предпочтительно 5,
m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0075] III. Оксазол, производные 4-оксазоила с амидом, амином, карбаматом или сульфонамидом в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где Ra представляет собой необязательно замещенный C0-C4 алкил, Rb и Rc независимо представляют собой H, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C12 арил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным, в частности, где Ra представляет собой C0- или C1 алкил, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой H, метил, сложный метиловый эфир, метилсульфонил или фенилсульфонил, и
Y представляет собой F и/или Cl, предпочтительно F, в 5 и/или 7, предпочтительно 5, m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0076] IV. Оксазольное, производные 4-оксазоила с циано в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где R представляет собой H, C1-C8алкил, C2-C8алкенил, C6-C12 арил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным, в частности, где R представляет собой H, метил, или NHAc, и
Y представляет собой F и/или Cl, предпочтительно F, в положении 5 и/или 7, предпочтительно 5,
m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0077] V. Оксазол, производные 4-оксазоила с гетероциклом в положении 4:
R1 представляет собой C1-C4 алкил, в частности, изопропил или трет-бутил,
R2, R4 и R6 представляют собой H,
R3 представляет собой замещенный метил формулы (-CRaRbRc), где Ra представляет собой OH, Rb представляет собой H, и Rc представляет собой изопропил или трет-бутил,
R5 представляет собой
где R представляет собой C3-C8 гетероциклил, C4-C12 гетероциклилалкил, C5-C12 гетероарил или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, в частности, необязательно замещенное оксазольное, оксазолиновое, тиазольное, тиазолиновое, пиразольное, пиразолиновое, имидазольное, имидазолиновое, пиррольное, пирролиновое, изоксазольное, изоксазолиновое, изотиазольное, изотиазолиновое, оксадиазольное, тиадиазольное, триазольное или тетразольное кольцо, где предпочтительными заместителями являются галоген, нитро, циано, или необязательно фторированный C1-C4 алкил, необязательно фторированный C1-C4 алкокси, COOR8, , C6-C12 арил, или C5-C12 гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; где R8 представляет собой H, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и каждый R9 независимо представляет собой H, или C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-С14 арилалкил, или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным; необязательно включая дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S в качестве члена кольца, и
Y представляет собой F и/или О, предпочтительно F, в положении 5 и/или 7, предпочтительно 5,
m равняется 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, и
m' равняется 0.
[0078] Если в химические структуры включены хиральные углероды, кроме случаев, когда отображена конкретная ориентация, подразумевается, что охватываются обе стереоизомерные формы. Соединения формулы (I) и их раскрытые варианты осуществления могут, например, иметь два или больше центров асимметрии и поэтому существуют в разных энантиомерных и/или диастереоизомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений, описанных в данном документе, и их смеси рассматриваются охваченными объемом настоящего изобретения, включая рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм или их смеси. В частности, рацемические смеси отдельных диастереомеров, которые описаны, диастереомеров, характеризующихся диастереомерным избытком (d.e.) больше 90% или больше примерно 95%, и энантиомеров, характеризующихся энантиомерным избытком (e.e.) больше 90% или больше примерно 95%. Аналогично, если присутствуют двойные связи, соединения в некоторых случаях могут находиться в виде либо цис-, либо транс-изомеров; настоящее изобретение включает каждый изомер отдельно, а также смеси изомеров. Если описанные соединения могут также находиться в таутомерных формах, настоящее изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
[0079] Соединения формулы (I) и их раскрытые варианты осуществления могут поставляться в форме свободного основания, или поставляться как фармацевтически приемлемая соль, или как смесь формы свободного основания и соответствующей соли. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены как соли, где присутствует ионизируемая группа, такая как основный амин или карбоновая кислота. Настоящее изобретение включает соли таких соединений, которые имеют фармацевтически приемлемые противоионы. Такие соли хорошо известны в области техники и включают, например, соли кислотных групп, что образованы путем реакции с органическими или неорганическими основаниями, и соли основных групп, что образованы путем реакции с органическими или неорганическими кислотами, при условии, что противоионы, введенные путем реакции, приемлемы для фармацевтических применений. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д.) и гидроксиды алюминия, аммония и т.д. Примеры органических оснований, которые можно применять, включают триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.д.
[0080] Подходящие соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты и т.п., или соли присоединения органических кислот. Примеры неорганических кислот, которые можно применять, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Примеры органических кислот включают муравьиную кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.д. Также включены соли с основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д., и соли с кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем смешивания соединений по изобретению с органическим или неорганическим основанием либо с органической или неорганической кислотой любым способом, известным в области техники.
[0081] Кроме того, соединения формулы (I) и их раскрытые варианты осуществления могут быть связаны или конъюгированы с фрагментами, такими как нацеливающее средство. К таким нацеливающим средствам относятся антитела или их иммунологически активные части, в том числе формы одноцепочечных антител, направленные против антигенов опухоли или против рецепторов или интегринов, ассоциированных с опухолями, пептидомиметики, направленные против таких фрагментов, и т.п. Кроме того, соединения формулы (I) и их раскрытые варианты осуществления могут быть связаны или конъюгированы с наполнителем, например полимерным наполнителем, таким как полиэтиленгликоль, для изменения фармакокинетики, как описано в теме номера Advanced Drug Delivery Reviews (выпуск 61, ноябрь 2009 года) под названием Polymer Therapeutics: Clinical Applications and Challenges for Development, including Pasut and Veronese, Adv Drug Delivery Rev 61 (13): 1177-1188, 2009. Выбранный PEG может быть с любой подходящей молекулярной массой, и может быть линейным или разветвленным, и необязательно может быть конъюгированным посредством линкера. Средняя молекулярная масса PEG будет предпочтительно находиться в диапазоне от примерно 2 килодальтон (кДа) до примерно 100 кДа, более предпочтительно от примерно 5 кДа до примерно 40 кДа.
[0082] Соединения формулы (I) и их раскрытые варианты осуществления пригодны для лечения или уменьшения интенсивности клеточных пролиферативных заболеваний. В частности, соединения и способы, описанные в данном документе, пригодны для обработки или уменьшения интенсивности опухолей и злокачественных новообразований, ассоциированных с молочной железой, яичником, легким (SCLC и NSCLC), толстой кишкой, прямой кишкой, предстательной железой, яичками, кожей (например, меланома, базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома), поджелудочной железой, печенью, почкой, головным мозгом (например, глиома, менингиома, невринома и гранулобластома), кровью и кроветворной системой, включая, например, лейкоз, неходжкинскую лимфому и множественную миелому.
[0083] В описанных в данном документе способах, например, может быть уменьшена клеточная пролиферация, и/или может быть вызвана гибель клеток, такая как апоптоз или апоптическая гибель клеток. Клеточным пролиферативным нарушением у субъекта, являющегося человеком или животным, может быть опухоль или рак без образования опухоли.
[0084] Соединения и способы, предусмотренные в данном документе для уменьшения клеточной пролиферации, и/или чтобы вызвать гибель клеток, могут применяться отдельно, или совместно с, или в комбинации с хирургическими, лучевыми, химиотерапевтическими способами, иммунотерапией и способами трансплантации костного мозга и/или стволовых клеток или с другими паллиативными средствами, такими как соединения, которые помогают при лечебном питании или улучшают общее состояние здоровья, противорвотные вещества и т.п.
[0085] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с химиопрепаратом и применяют для уменьшения клеточной пролиферации, чтобы вызвать гибель клеток и/или для лечения или уменьшения интенсивности клеточных пролиферативных нарушений.
[0086] Описанные в данном документе соединения также пригодны против устойчивых к конкретным лекарственным средствам опухолей и линий раковых клеток, в частности, против видов рака, которые устойчивы к TAXOL® и/или противораковых средств на основе алкалоида барвинка.
[0087] Если вводят дополнительное химиотерапевтическое лекарственное средство, оно, как известно, обладает цитостатической, цитотоксической или противоопухолевой активностью. Такие средства включают без ограничения антиметаболиты (например, цитарабин, флударагин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин, гемцитабин, гидроксимочевину, метотрексат); средства, активные в отношении ДНК (например, блеомицин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид); интеркалирующие средства (например, адриамицин и митоксантрон); ингибиторы белкового синтеза (например, L-аспарагиназу, циклогексимид, пуромицин); ингибиторы топоизомеразы I типа (например, камптотецин, топотекан или иринотекан); ингибиторы топоизомеразы II типа {например, этопозид, тенипозид, антрахиноны, антрациклины и подофиллотоксин); ингибиторы микротрубочек (например, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел, колцемид, колхицины или алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин); ингибиторы киназ (например, флавопиридол, стауроспорин и гидроксистауроспорин), лекарственные средства, действующие на Hsp90 {например, гелданомицин и производные гелданомицина, радицикол, производные пурина и антитела или фрагменты антител, которые селективно связываются с Hsp90), TRAIL, антитело к рецептору TRAIL, TNF-α или TNF-β и/или лучевую терапию.
[0088] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой TRAIL, антитело к рецептору TRAIL, TNF-α или TNF-β. В других предпочтительных вариантах осуществления дополнительные лекарственные средства для совместного ведения с соединениями по настоящему изобретению действуют на Hsp90 (белок теплового шока 90).
[0089] Подходящие ингибиторы Hsp90 включают производные анзамицина, такие как гелданомицин и производные гелданомицина, в том числе 17-(аллиламино)-17-дезметоксигелданамицин (17-AAG), его дигидро-производное, 17-AAGH2 и 17-амино-производные гелданамицина, такие как 17-диметиламиноэтиламино-17-деметокси-гелданамицин (17-DMAG), 11-оксогелданамицин и 5,6-дигидрогелданамицин, которые раскрыты в патентах США №4261989; 5387584 и 5932566, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Другие подходящие ингибиторы Hsp90 включают радицикол, и оксимы, и другие их аналоги, раскрытые в Soga, et al., Curr. Cancer Drug Targets, 3, 359-69 (2003), и в Yamamoto, et al., Angew. Chem., 42, 1280-84 (2003); и в Moulin, et al., J. Amer. Chem. Soc., vol 127, 6999-7004 (2005); производные пурина, такие как PU3, PU24FCI и PUH64 (смотри Chiosis et al., ACS Chem. Biol. Vol.1(5), 279-284 (2006) и раскрытые в PCT заявке № WO 2002/0236075; родственные гетероциклические производные, раскрытые в РСТ заявке № WO 2005/028434; и 3,4-диарилпиразольные соединения, раскрытые в Cheung, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.15, 3338-43 (2005). Антитела или части антител, которые селективно связываются с Hsp90, также могут вводиться в качестве лекарственных средств, чтобы вызвать ингибирование Hsp90, и могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению.
[0090] Если описанное в данном документе соединение используют совместно с, или в комбинации с другим терапевтическим средством, два средства могут быть введены совместно или они могут быть введены раздельно, если их введение выдержано по времени так, чтобы два средства действовали одновременно или последовательно.
[0091] Соответственно, композиции, применяемые в описанных в данном документе способах, включают по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и могут необязательно включать одно или несколько дополнительных цитотоксических или цитостатических терапевтических средств, без ограничения таких как те, что раскрыты выше. Аналогично, способы по настоящему изобретению включают способы, где субъекта, у которого установили необходимость лечения рака, лечат с помощью по меньшей мере одного соединения или композиции по настоящему изобретению, и одновременно или параллельно с этим лечат с помощью одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, описанных выше.
[0092] Составление и введение
[0093] Составы, пригодные в настоящем изобретении, включают стандартные составы, такие как изложенные в Remington’s Pharmaceutical Sciences, последнем издании, Mack Publishing Co., Easton, PA, включенном в данный документ посредством ссылки. Такие составы включают разработанные для пероральной доставки, замедленного высвобождения, местного введение, парентерального введения или любого другого подходящего пути, что определяет лечащий врач или ветеринар. Таким образом, введение может быть системным или локальным. Подходящие среды или наполнители включают липосомы, мицеллы, наночастицы, полимерные матрицы, буферы и весь ассортимент составов, известных практикующим врачам.
[0094] Системные составы включают те, которые разработаны для введения путем инъекции (например, внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции) и полученные для трансдермального, чресслизистого или пероального введения. Состав обычно будет включать разбавитель, а также, в некоторых случаях, адъюванты, буферы, консерванты и т.п. Соединения могут быть введены также в липосомальных композициях или в виде микроэмульсий.
[0095] Способы введения путем инъекции иногда являются подходящими путями введения соединений для системных обработок, а иногда также для локализованных обработок. Такие включают способы внутривенной, внутримышечной, подкожной и другие способы внутренней доставки, с помощью которых проходят слизистый и кожный барьеры для доставки композиции непосредственно в живые ткани субъекта.
[0096] Для инъекции составы могут быть получены в общепринятых формах в виде жидких растворов или суспензий, или в виде твердых форм, подходящих для раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие наполнители включают, например, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин и т.п. Такие композиции могут также включать некоторые количества нетоксических вспомагательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, влияющие на pH буферные средства и т.п., такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат и прочие.
[0097] Также были разработаны различные системы с замедленным высвобождением для лекарственных средств и могут использоваться с соединениями по настоящему изобретению. Смотри, например, патент США №5624677. При необходимости имеющиеся композиции могут быть использованы в таких системах доставки с контролируемым высвобождением.
[0098] Системное введение может также включать сравнительно неинвазивные способы, такие как применение суппозиториев, трансдермальных пластырей, чресслизистой доставки и интраназального введения. Пероральное введение также подходит для соединений по настоящему изобретению. Подходящие формы включают сиропы, капсулы, таблетки и т.п., как известно в данной области техники.
[0099] Отбор конкретного пути введения для данного субъекта и индикации находится в пределах квалификации простого специалиста в данной области. Например, часто целесообразна ректальная доставка в виде суппозитория, если субъект испытывает тошноту и рвоту, что исключает возможность эффективной пероральной доставки. Трансдермальные пластыри обычно способны осуществлять доставку дозы с контролируемым высвобождением в течение нескольких дней или в конкретное место и, поэтому, подходят для субъектов, для которых желательны такие эффекты.
[00100] Чресслизистая доставка также подходит для некоторых композиций и способов по настоящему изобретению. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут быть введены чресслизисто с применением методики и способов составления, известных в данной области техники.
[00101] Независимо от выбранного пути введения, описанные в данном документе соединения, которые могут применяться в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы посредством общепринятых способов, известных специалистам в данной области.
[00102] Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут изменяться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического ответа у конкретного пациента, композицию и способ введения, не оказывающих токсичности на пациента.
[00103] Выбранный уровень дозы будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость экскреции или метаболизма конкретного используемого соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность обработки, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, применяемые в комбинации с конкретным используемым соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья, и прежнюю историю болезни подлежащего лечению пациента, и подобные факторы, хорошо известные в областях медицины.
[00104] Для введения субъектам, являющимся животным или человеком, доза соединения по настоящему изобретению составляет, как правило, 10-2400 мг за введение. Однако уровни дозы очень зависят от природы состояния, состояния пациента, принимаемого практикующим врачом решения и кратности и способа введения. Выбор дозы таких соединений находится в пределах квалификации обычного специалиста и может быть осуществлен, начиная с довольно низкой дозы и увеличивая дозу, пока не будет достигнут приемлемый эффект.
[00105] Кратность введения соединений по настоящему изобретению также может быть легко определена специалистом в данной области с применением хорошо известных методик. Например, пациенту может быть введена низкая доза соединения или композиции по настоящему изобретению при малой повторяемости, такой как один раз в день или реже; и доза и/или кратность введения могут систематично увеличиваться, пока у пациента не будет достигнут требуемый эффект.
[00106] Способы синтеза
[00107] Исследуемые соединения были получены посредством эффективного многостадийного способа, как показано на схеме 1. Ключевой этап в способе включает электрохимическое окислительное замыкание кольца фенольного промежуточного соединения с получением индолинового соединения формулы (I), которое может быть дополнительно функционализированно на примере описанных в данном документе соединений. Окислительное замыкание кольца было описано в заявке США с серийным №12/134984, поданной 6 июня, 2008 года, и опубликованной как US 2009/0005572.
[00108] Как показано на схеме 1, дипептидные исходные материалы получали при стандартных условиях, известных в данной области техники, например, путем присоединения N-гидроксисукцинимидного сложного эфира или другого активированного сложного эфира защищенной аминокислоты к серину. Специалисту в данной области будет понятно, что для образования дипептидных исходных материалов можно применять широкое разнообразие подходящих условий, включая обширную совокупность литературы, описывающей синтез пептидов и пептидомиметиков.
[00109] Дипептид приводили в реакцию с необязательно замещенным индолом и активирующим реагентом, необязательно в присутствии протонсодержащей кислоты, для обеспечения индолсодержащего дипептида. Подходящие активирующие реагенты включают, например, ангидриды карбоновых кислот, смешанные ангидриды, или ацилгалогениды (например, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, ацетилхлорид, оксалилхлорид), ангидриды сульфоновой кислоты или галогениды (например, метансульфоновый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид, метансульфонилхлорид), галогениды минеральных кислот (например, тионилхлорид или фосфорилхлорид) и т.п.
[00110] В предпочтительном варианте осуществления активирующее средство представляло собой уксусный ангидрид, и реакцию проводили в уксусной кислоте в качестве протонного растворителя. В особенно предпочтительном варианте осуществления дипептид и необязательно замещенный индол приводили в реакцию с уксусным ангидридом в уксусной кислоте при примерно 80°C с получением требуемого соединения.
[00111] О получении N-ацетилтриптофановых производных путем реакции серина или N-ацетилсерина и необязательно замещенного индола в уксусном ангидриде и уксусной кислоте сообщалось ранее Y. Yokoyama, et al., Tetrahedron Letters (1999), 40: 7803; Y. Yokoyama, et al., Eur. J. Org. Chem. (2004), 1244; Y. Konda-Yamada, et al., Tetrahedron (2002), 58: 7851; M.W. Orme, et al., US 6,872,721. Однако получение других ацилированных триптофановых производных при этих условиях, таких как дипептидные аналоги по настоящему изобретению, насколько известно, ранее описаны не были.
[00112] Эстерификация свободной карбоновой кислоты с последующим окислительным замыканием цикла дипептидного промежуточного соединения с окисляющим средством, например, DDQ, предоставила оксазольное промежуточное соединение. Специалистам в данной области будет понятно, что могут использоваться другие окислительные условия, такие как, например, применение 7,7,8,8-тетрацианохинодиметана (TCNQ), цериевого нитрата аммония, гипервалентных йодистых реагентов и т.п.
[00113] Снятия защиты с защищенной аминогруппы, если присутствует, и образование амидной связи предусматривает фенольное промежуточное соединение. Электрохимическим окислительным замыканием цикла фенольного промежуточного соединения предусмотрено макроциклическое индолиновое соединение. Такие соединения дополнительно освещены для соединений формулы (I) посредством серии несложных химических превращений. Например, удаление Cbz-группы и ацилирование или образование амидной связи применяли для получения соединений формулы (I), где R5 представляет собой заместитель, являющийся ацилом, например -C(O)R3. Специалисту в данной области будет понятно, что порядок таких этапов может быть изменен на обратный в зависимости от природы вводимых функциональных групп и используемых защитных групп.
[00114] Схема 1 предусматривает общий путь синтеза, пригодный для получения макроциклического индолинового соединения формулы (I). Специалистам в данной области должно быть понятно, что конкретные условия реакции могут варьировать без изменения сущности настоящего изобретения. Например, реакции присоединения могут быть выполнены с множеством активированных сложных эфиров, а именно, только в качестве примера, N-гидроксибензотриазольным сложным эфиром, перфторфенильным сложным эфиром, N-гидроксифталимидным сложным эфиром, активированными сложными эфирами, образованными путем реакции карбоновой кислоты с карбодиимидом, и другими активированными сложными эфирами, обычно применяемыми для ацилирования амина с образованием амидных связей. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что пока аминогруппы подходящим образом защищены как карбобензилокси (Cbz) группа, то могут использоваться другие подходящие защитные группы. Подходящие защитные группы и способы их присоединения и снятия хорошо известны в области техники и описаны, например, в Т.Н. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е изд.
Схема 1.
[00115] Описанный на схеме 1 способ применим для получения индолинов формулы (I) с высоким выходом и чистотой. В частности, соединения настоящего изобретения доступны с хорошим выходом и с высокой диастереоизомерной чистотой, предпочтительно с диастереомерным избытком больше 95%, иногда 98% диастереомерным избытком.
[00116] Нижеследующие примеры представлены для пояснения, а не ограничения настоящего изобретения.
[00117] Примеры
[00118] Синтез соединения 57
[00119] Этап 1
[00120] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли Cbz-L-α-трет-бутилглициновую DCHA соль (5,0 г, 11,2 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-триптофана (3,14 г, 12,3 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (1,76 г, 13,4 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (30 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (2,93 мл, 16,8 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (2,58 г, 13,4 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл)/вода (100 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00121] Этап 2
[00122] Раствор DDQ (6,2 г, 27,3 ммоль, 2,4 экв.) в THF (100 мл) добавляли к кипящему с обратным холодильником раствору соединения, синтезированного на этапе 1 выше (11,2 ммоль), в THF (200 мл) и темный раствор кипятили на масляной бане при 85°C в течение 1 часа. После охлаждения растворитель извлекали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл), который промывали водой (200 мл), водным насыщенным NaHCO3 (2×200 мл), водой (2×200 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После концентрирования смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (20% EtOAc в CH2Cl2). Это дало 3,24 г (64% выход) продукта.
[00123] Этап 3
[00124] В 100-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 2 выше (3,24 г, 7,02 ммоль), добавляли метанол (30 мл) и Pd/C (10%) (650 мг, 0,61 ммоль, 0,09 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и колбу продували H2 4 раза. Затем H2 баллон открывали в реакционную систему. После 3 часов перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×10 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00125] Этап 4
[00126] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли амин, синтезированный на этапе 3 (2,06 г, 6,29 ммоль), Cbz-L-тирозин (1,98 г, 6,91 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (0,94 г, 6,91 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (30 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (1,31 мл, 7,54 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (1,33 г, 6,91 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл Увода (100 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00127] Этап 5
[00128] Электрохимическую ячейку компоновали с применением стеклянного цилиндра (диаметр 6 см × высота 11 см) и обычной подвески (полипропилен и нейлон), что удерживала 9 вертикальных графитовых стержней (диаметр 6,15 мм × длина 12 см). Стержни располагали в модель кольца из 6 анодов и 3 катодов. Электроды погружали на глубину 6,5 см. Фенольный материал, синтезированный на этапе 4 выше (5,00 г, 8,0 ммоль), Et4NBF4 (4,00 г, 18,4 ммоль, 2,9 экв.) и (NH4)2CO3 (1,0 г, 10,4 ммоль, 1,3 экв.) и ID воду (4 мл) добавляли в DMF (200 мл). Раствор энергично перемешивали на пластине для смешивания (приблиз. 600 rpm). Электрохимическую реакцию осуществляли при электрическом потенциале 1,5-1,6 вольт. Через 3 дня большая часть первоначального SM была поглощена, что определяли с помощью интегрирования ВЭЖХ при 220 нМ. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе (температура бани ≤35°C) и дополнительно сушили на вакуумном коллекторе. Остаток разделяли между EtOAc (200 мл) и 0,5 н водной HCl (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), а затем насыщенным водным NaCl (50 мл). Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и испаряли. Этот материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 20% EtOAc в CH2Cl2. Это дало 1,24 г (24,8% выход) продукта в виде смеси стереоизомеров (71:29, как измерено с помощью интегрирования ВЭЖХ при 254 нМ).
[00129] Этап 6
[00130] Соединение, синтезированное на этапе 6 (725 мг, 2,33 ммоль), растворяли в метаноле (22 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. В течение 5 минут добавляли раствор LiOH (558 мг, 23,3 ммоль, 10 экв.) в воде (7,0 мл). Ледяную баню убирали и смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли воду (30 мл), а затем 1 н водную HCl (24 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Смесь разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (100 мл) и промывали органический слой насыщенным водным NaCl. Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и испаряли с получением продукта, представляющего собой кислоту, в виде чисто белых кристаллов.
[00131] Этап 7
[00132] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли карбоновую кислоту, синтезированную на этапе 6 выше (2,33 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина (435 мг, 2,8 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (378 мг, 2,8 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (25 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (1,01 мл, 5,83 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (537 мг, 2,8 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), 10% водным NaHSO4 (40 мл), водой (40 мл), насыщенным NaHCO3 (40 мл) и солевым раствором (2×40 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00133] Этап 8
[00134] В сухую колбу добавляли неочищенный продукт этапа 8 выше (2,33 ммоль) и безводный CH2Cl2 (40 мл). Реакционный раствор становился мутным по мере того, как его охлаждали до -20°C на бане сухой лед/ацетон/вода. Свежеполученный основной раствор бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторида (0,644 мл, 0,022 ммоль, 2,8 экв.) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO3 (20 мл), разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2×30 мл), а также солевым раствором (30 мл), и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00135] Этап 9
[00136] В сухую колбу, содержащую неочищенный продукт этапа 8 выше (2,33 ммоль), добавляли безводный CH2Cl2 (40 мл). Смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли CBrCl3 (0,345 мл, 3,5 ммоль, 1,5 экв.) и DBU (0,523 мл, 3,5 ммоль, 1,5 экв.), соответственно. Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 10% NaHSO4 (30 мл), водой (2×30 мл), насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00137] Этап 10
[00138] В 50-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 9 выше (400 мг, 0,58 ммоль), добавляли метанол (15 мл), трет-бутиламин (0,086 мл, 0,87 ммоль, 1,5 экв.) и Pd/C (10%) (62 мг, 0,058 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 4 часов перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×10 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00139] Этап 11
[00140] В сухую 25-мл колбу, содержащую амин, синтезированный на этапе 10 выше (0,58 ммоль), добавляли (S)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (82 мг, 0,696 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (94 мг, 0,696 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (8 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,152 мл, 0,87 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (133 мг, 0,696 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (80 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), 10% водным NaHSO4 (30 мл), водой (30 мл), насыщенным NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (2×30 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00141] Этап 12
[00142] В сухую колбу добавляли неочищенный материал, синтезированный на этапе 11 (0,58 ммоль), THF (4 мл) и 2-пропанол (12 мл). Этот раствор охлаждали до 0°C с последующим добавлением твердого борогидрида лития (152 мг, 6,96 ммоль, 12 экв.). Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течении 22 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Исходного материала практически не оставалось. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 2-пропанол (24 мл) и воду (40 мл) с последующим добавлением NH4Cl (3,1 г, 58 ммоль, 100 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и разбавляли EtOAc (250 мл)/вода (50 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), 10% NaHSO4 (2×50 мл), водой (2×50 мл), насыщенным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (2×50 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc до 10% EtOAc/MeOH) с получением целевого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (188 мг, 0,108 ммоль, 52% за три этапа). MS: масса/заряд = 627,9 (М+1).
[00143] Синтез соединения 81
[00144] Этап 1
[00145] В сухую 250-мл колбу добавляли 5-фтор-DL-триптофан (5,0 г, 22,5 ммоль) и безводный метанол (120 мл). Суспензию охлаждали до 0°C с последующим добавлением хлортриметилсилана (12,8 мл, 101,3 ммоль, 4,5 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 6°C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть летучих веществ испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00146] Этап 2
[00147] В сухую 250-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли соль амина, синтезированную на этапе 1 выше (22,5 ммоль.), Cbz-L-валин (6,22 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (3,34 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (80 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (11,8 мл, 67,5 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (4,74 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли EtOAc (600 мл)/вода (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00148] Этап 3
[00149] Раствор DDQ (12,8 г, 56,25 ммоль, 2,5 экв.) в THF (500 мл) добавляли к кипящему с обратным холодильником раствору соединения, синтезированного на этапе 2 выше (22,5 ммоль), в THF (250 мл) и темный раствор выдерживали при кипении на масляной бане при 85°C в течение 1 часа. После охлаждения растворитель извлекали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (600 мл) и добавляли NaHCO3 (13 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (200 мл), водным насыщенным NaHCO3 (2×200 мл), водой (2×200 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После концентрирования смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (5% EtOAc в CH2Cl2). Это дало 4,63 г (44,2% выход) продукта.
[00150] Этап 4
[00151] В 250-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 3 выше (4,63 г, 9,94 ммоль), добавляли метанол (50 мл) и Pd/C (10%) (530 мг, 0,497 ммоль, 0,05 экв.) под N2. Подводили баллон с Н2 и продували колбу Н2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 1 часа перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00152] Этап 5
[00153] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли амин, синтезированный на этапе 4 (9,94 ммоль), Cbz-L-тирозин (3,45 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (1,48 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (30 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (2,10 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл)/вода (150 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), 10% водным NaHSO4 (150 мл), водой (150 мл), насыщенным NaHCO3 (150 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт (6,58 г) применяли непосредственно на следующем этапе.
[00154] Этап 6
[00155] Электрохимическую ячейку компоновали с применением стеклянного цилиндра (диаметр 6 см × высота 11 см) и обычной подвески (полипропилен и нейлон), что удерживала 9 вертикальных графитовых стержней (диаметр 6,15 мм × длина 12 см). Стержни располагали в модель кольца из 6 анодов и 3 катодов. Электроды погружали на глубину 6,5 см. Фенольный материал, синтезированный на этапе 5 выше (2,00 г, 3,18 ммоль), Et4NBF4 (2,00 г, 9,2 ммоль, 3 экв.), K2CO3 (0,44 г, 3,18 ммоль, 1,0 экв.) и ID воду (4 мл) добавляли в DMF (200 мл). Раствор энергично перемешивали на пластине для смешивания (приблиз. 600 rpm). Электрохимическую реакцию осуществляли при электрическом потенциале 1,5-1,6 вольт. Через 3 дня большая часть первоначального SM была поглощена, что определяли с помощью интегрирования ВЭЖХ при 220 нМ. Электрохимическую реакцию повторяли 4 раза, чтобы поглотился весь фенольный материал, синтезированный на этапе 5. Объединенные реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе (температура бани ≤35°C) и дополнительно сушили на вакуумном коллекторе. Остаток разбавляли EtOAc (500 мл) с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (2×200 мл), солевым раствором (200 мл). Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Этот материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 15% MeCN в CH2Cl2. Это дало 900 мг целевого продукта при 14% выходе за три этапа.
[00156] Этап 7
[00157] Соединение, синтезированное на этапе 6 (900 мг, 1,43 ммоль), растворяли в метаноле (28 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. В течение 5 минут добавляли раствор LiOH (344 мг, 14,3 ммоль, 10 экв.) в воде (4,5 мл). Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при RT в течение 18 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли воду (40 мл), а затем 1 н водную HCl (14,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Смесь разделяли между водой (25 мл) и EtOAc (200 мл) и промывали органический слой насыщенным водным NaCl. Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и испаряли с получением продукта, представляющего собой кислоту, в виде чисто белых кристаллов.
[00158] Этап 8
[00159] В сухую 50-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли карбоновую кислоту, синтезированную на этапе 7 выше (1,43 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина (268 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (232 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (15 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,624 мл, 3,58 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (330 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (150 мл)/вода (50 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (60 мл), 10% водным NaHSO4 (60 мл), водой (60 мл), насыщенным NaHCO3 (60 мл) и солевым раствором (2×60 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00160] Этап 9
[00161] В сухую колбу добавляли неочищенный продукт этапа 8 выше (1,43 ммоль) и безводный CH2Cl2 (25 мл). Реакционный раствор становился мутным по мере того, как его охлаждали до -20°C на бане сухой лед/ацетон/вода. Свежеполученный основной раствор бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторида (0,395 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водным NaHCOs (15 мл), разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2×20 мл), а также солевым раствором (30 мл), и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00162] Этап 10
[00163] В сухую колбу, содержащую неочищенный продукт этапа 9 выше (1,43 ммоль), добавляли безводный CH2Cl2 (25 мл). Смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли CH2Cl3 (0,211 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.) и DBU (0,321 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.), соответственно. Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 10% NaHSO4 (30 мл), водой (2×30 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00164] Этап 11
[00165] В 100-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 10 выше (1,43 ммоль), добавляли метанол (20 мл), трет-бутиламин (0,226 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.) и PaVC (10%) (152 мг, 0,143 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 4 часов перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00166] Этап 12
[00167] В сухую 25-мл колбу, содержащую амин, синтезированный на этапе 11 выше (1,43 ммоль), добавляли (S)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (203 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (232 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (15 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,374 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (330 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл)/вода (50 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), 10% водным NaHSO4 (50 мл), водой (30 мл), насыщенным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (2×50 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00168] Этап 13
[00169] В сухую колбу добавляли неочищенный материал, синтезированный на этапе 12 (1,43 ммоль), THF (13 мл) и 2-пропанол (40 мл). Этот раствор охлаждали до 0°C с последующим добавлением твердого борогидрида лития (467 мг, 21,45 ммоль, 15 экв.). Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течении 18 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Исходного материала практически не оставалось. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 2-пропанол (40 мл) и воду (80 мл) с последующим добавлением NH4Cl (7,6 г, 143 ммоль, 100 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и разбавляли EtOAc (400 мл)/вода (100 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл), 10% NaHSO4 (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (чистый EtOAc до 7% MeCN/EtOAc) с получением целевого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (215 мг, 0,340 ммоль, 24% за семь этапов).
[00170] Синтез соединения 85
[00171]
[00172] Этап 1
[00173] В сухую 250-мл колбу добавляли 5-фтор-DL-триптофан (6,0 г, 27,0 ммоль) и безводный метанол (120 мл). Суспензию охлаждали до 0°C с последующим добавлением хлортриметилсилана (15,4 мл, 121,5 ммоль, 4,5 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 6°C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть летучих веществ испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00174] Этап 2
[00175] В сухую 250-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли соль амина, синтезированную на этапе 1 выше (27 ммоль.), Cbz-L-α-трет-бутилглициновую DCHA соль (13,26 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (4,01 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (100 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (14,1 мл, 81 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (5,69 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли EtOAc (700 мл)/вода (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00176] Этап 3
[00177] Раствор DDQ (15,32 г, 67,5 ммоль, 2,5 экв.) в THF (100 мл) добавляли к кипящему с обратным холодильником раствору соединения, синтезированного на этапе 2 выше (27 ммоль), в THF (300 мл) и темный раствор выдерживали при кипении на масляной бане при 85°C в течение 1 часа. После охлаждения растворитель извлекали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (700 мл) и добавляли NaHCO3 (15 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (200 мл), водным насыщенным NaHCO3 (2×200 мл), водой (2×200 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После концентрирования смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (5% EtOAc в CH2Cl2). Это дало 6,42 г (50% выход) продукта.
[00178] Этап 4
[00179] В 250-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 3 выше (6,42 г, 13,4 ммоль), добавляли метанол (60 мл) и Pd/C (10%) (1,43 г, 1,34 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон H2 открывали в реакционную систему. После 1 часа перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00180] Этап 5
[00181] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли амин, синтезированный на этапе 4 (13,4 ммоль), Cbz-L-тирозин (4,65 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (2,0 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (2,83 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (500 мл)/вода (150 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), 10% водным NaHSO4 (150 мл), водой (150 мл), насыщенным NaHCO3 (150 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00182] Этап 6
[00183] Электрохимическую ячейку компоновали с применением стеклянного цилиндра (диаметр 6 см × высота 11 см) и обычной подвески (полипропилен и нейлон), что удерживала 9 вертикальных графитовых стержней (диаметр 6,15 мм × длина 12 см). Стержни располагали в модель кольца из 6 анодов и 3 катодов. Электроды погружали на глубину 6,5 см. Фенольный материал, синтезированный на этапе 5 выше (2,00 г, 3,11 ммоль), Et4NBF4 (2,00 г, 9,2 ммоль, 3 экв.), K2CO3 (0,409 г, 2,96 ммоль, 0,95 экв.) и ID воду (4 мл) добавляли в DMF (200 мл). Раствор энергично перемешивали на пластине для смешивания (приблиз. 600 rpm). Электрохимическую реакцию осуществляли при электрическом потенциале 1,5-1,6 вольт. Через 3 дня большая часть первоначального SM была поглощена, что определяли с помощью интегрирования ВЭЖХ при 220 нМ. Электрохимическую реакцию повторяли 4 раза, чтобы поглотился весь фенольный материал, синтезированный на этапе 5. Объединенные реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе (температура бани ≤35°C) и дополнительно сушили на вакуумном коллекторе. Остаток разбавляли EtOAc (500 мл) с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (2×200 мл), солевым раствором (200 мл). Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Этот материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 15% MeCN в CH2Cl2. Это дало 553 мг целевого продукта при 6,4% выходе за три этапа.
[00184] Этап 7
[00185] Соединение, синтезированное на этапе 6 (553 мг, 0,863 ммоль), растворяли в метаноле (17 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Раствор LiOH (207 мг, 8,63 ммоль, 10 экв.) в воде (2,7 мл) добавляли в течение 5 минут. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при RT в течение 18 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (20 мл), а затем 1 н водную HCl (8,8 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Смесь разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (100 мл) и промывали органический слой насыщенным водным NaCl. Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и испаряли с получением продукта, представляющего собой кислоту, в виде чисто белых кристаллов.
[00186] Этап 8
[00187] В сухую 50-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли карбоновую кислоту, синтезированную на этапе 7 выше (0,863 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина (161 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (140 мг, 1,036 ммоль, 1.2 экв.), безводный DMF (15 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,346 мл, 1,99 ммоль, 2.3 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (199 мг, 1,036 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), 10% водным NaHSO4 (40 мл), водой (40 мл), насыщенным NaHCO3 (40 мл) и солевым раствором (2×40 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00188] Этап 9
[00189] В сухую колбу добавляли неочищенный продукт этапа 8 выше (0,863 ммоль) и безводный CH2Cl2 (15 мл). Реакционный раствор становился мутным по мере того, как его охлаждали до -20°C на бане сухой лед/ацетон/вода. Свежеполученный основной раствор бис(2-метоксиэтил)аминоаминосеры трифторида (0,239 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO3 (10 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2×15 мл), а также солевым раствором (20 мл), и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00190] Этап 10
[00191] В сухую колбу, содержащую неочищенный продукт этапа 9 выше (0,866 ммоль), добавляли безводный CH2Cl2 (15 мл). Смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли CBrCl3 (0,128 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.) и DBU (0,193 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.), соответственно. Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали 10% NaHSO4 (15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00192] Этап 11
[00193] В 50-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 10 выше (0,863 ммоль), добавляли метанол (12 мл), трет-бутиламин (0,137 мл, 1,3 ммоль, 1,5 экв.) и Pd/C (10%) (91 мг, 0,0863 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 4 часов перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×10 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00194] Этап 12
[00195] В сухую 25-мл колбу, содержащую амин, синтезированный на этапе 11 выше (0,863 ммоль), добавляли (S)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (122 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (140 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (10 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,225 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (199 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), 10% водным NaHSO4 (30 мл), водой (30 мл), насыщенным NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (2×30 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00196] Этап 13
[00197] В сухую колбу добавляли неочищенный материал, синтезированный на этапе 12 (0,863 ммоль), THF (10 мл) и 2-пропанол (30 мл). Этот раствор охлаждали до 0°C с последующим добавлением твердого борогидрида лития (282 мг, 12,95 ммоль, 15 экв.). Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течении 22 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Исходного материала практически не оставалось. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 2-пропанол (24 мл) и воду (40 мл) с последующим добавлением NH4Cl (4,6 г, 86,3 ммоль, 100 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и разбавляли EtOAc (250 мл)/вода (50 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл), 10% NaHSO4 (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (70% EtOAc/DCM) с получением целевого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (124 мг, 0,192 ммоль, 22% за семь этапов).
[00198] Синтез соединения 86
[00199] Этап 1
[00200] В сухую 250-мл колбу добавляли 5-фтор-DL-триптофан (5,0 г, 22,5 ммоль) и безводный метанол (120 мл). Суспензию охлаждали до 0°C с последующим добавлением хлортриметилсилана (12,8 мл, 101,3 ммоль, 4,5 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 6°C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть летучих веществ испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00201] Этап 2
[00202] В сухую 250-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли соль амина, синтезированную на этапе 1 выше (22,5 ммоль.), Cbz-L-валин (6,22 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (3,34 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (80 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (11,8 мл, 67,5 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (4,74 г, 24,75 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли EtOAc (600 мл)/вода (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00203] Этап 3
[00204] Раствор DDQ (12,8 г, 56,25 ммоль, 2,5 экв.) в THF (500 мл) добавляли к кипящему с обратным холодильником раствору соединения, синтезированного на этапе 2 выше (22,5 ммоль), в THF (250 мл) и темный раствор выдерживали при кипении на масляной бане при 85°C в течение 1 часа. После охлаждения растворитель извлекали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (600 мл) и добавляли NaHCO3 (13 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (200 мл), водным насыщенным NaHCO3 (2×200 мл), водой (2×200 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После концентрирования смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (5% EtOAc в CH2Cl2). Это дало 4,63 г (44,2% выход) продукта.
[00205] Этап 4
[00206] В 250-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 3 выше (4,63 г, 9,94 ммоль), добавляли метанол (50 мл) и Pd/C (10%) (530 мг, 0,497 ммоль, 0,05 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 1 часа перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00207] Этап 5
[00208] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли амин, синтезированный на этапе 4 (9,94 ммоль), Cbz-L-тирозин (3,45 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (1,48 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (30 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (2,10 г, 10,93 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл)/вода (150 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), 10% водным NaHSO4 (150 мл), водой (150 мл), насыщенным NaHCO3 (150 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт (6,58 г) применяли непосредственно на следующем этапе.
[00209] Этап 6
[00210] Электрохимическую ячейку компоновали с применением стеклянного цилиндра (диаметр 6 см × высота 11 см) и обычной подвески (полипропилен и нейлон), что удерживала 9 вертикальных графитовых стержней (диаметр 6,15 мм × длина 12 см). Стержни располагали в модель кольца из 6 анодов и 3 катодов. Электроды погружали на глубину 6,5 см. Фенольный материал, синтезированный на этапе 5 выше (2,00 г, 3,18 ммоль), Et4NBF4 (2,00 г, 9,2 ммоль, 3 экв.), K2CO3 (0,44 г, 3,18 ммоль, 1,0 экв.) и ID воду (4 мл) добавляли в DMF (200 мл). Раствор энергично перемешивали на пластине для смешивания (приблиз. 600 rpm). Электрохимическую реакцию осуществляли при электрическом потенциале 1,5-1,6 вольт. Через 3 дня большая часть первоначального SM была поглощена, что определяли с помощью интегрирования ВЭЖХ при 220 нМ. Электрохимическую реакцию повторяли 4 раза, чтобы поглотился весь фенольный материал, синтезированный на этапе 5. Объединенные реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе (температура бани ≤35°C) и дополнительно сушили на вакуумном коллекторе. Остаток разбавляли EtOAc (500 мл) с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (2×200 мл), солевым раствором (200 мл). Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Этот материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 15% MeCN в CH2Cl2. Это дало 900 мг целевого продукта при 14% выходе за три этапа.
[00211] Этап 7
[00212] Соединение, синтезированное на этапе 6 (900 мг, 1,43 ммоль), растворяли в метаноле (28 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Раствор LiOH (344 мг, 14,3 ммоль, 10 экв.) в воде (4,5 мл) добавляли в течение 5 минут. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при RT в течение 18 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (40 мл), а затем 1 н водную HCl (14,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Смесь разделяли между водой (25 мл) и EtOAc (200 мл) и промывали органический слой насыщенным водным NaCl. Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и испаряли с получением продукта, представляющего собой кислоту, в виде чисто белых кристаллов.
[00213] Этап 8
[00214] В сухую 50-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли карбоновую кислоту, синтезированную на этапе 7 выше (1,43 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина (268 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (232 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (15 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,624 мл, 3,58 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (330 мг, 1,72 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (150 мл)/вода (50 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (60 мл), 10% водным NaHSO4 (60 мл), водой (60 мл), насыщенным NaHCO3 (60 мл) и солевым раствором (2×60 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00215] Этап 9
[00216] В сухую колбу добавляли неочищенный продукт этапа 8 выше (1,43 ммоль) и безводный CH2Cl2 (25 мл). Реакционный раствор становился мутным по мере того, как его охлаждали до -20°C на бане сухой лед/ацетон/вода. Свежеполученный основной раствор бис(2-метоксиэтил)аминоаминосеры трифторида (0,395 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO3 (15 мл), разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2×20 мл), а также солевым раствором (30 мл), и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00217] Этап 10
[00218] В сухую колбу, содержащую неочищенный продукт этапа 9 выше (1,43 ммоль), добавляли безводный CH2Cl2 (25 мл). Смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли CBrO3 (0,211 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.) и DBU (0,321 мл, 2,15 ммоль, 1,5 экв.), соответственно. Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 10% NaHSO4 (30 мл), водой (2×30 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00219] Этап 11
[00220] В колбу добавляли продукт этапа 10 (0,735 ммоль), метанол (30 мл), водный аммиачный раствор (28%, 15 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть метанола испаряли под уменьшенным давлением. Остаток экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), промывали 2% NaHSO4 (30 мл), водой (30 мл), 5% KaHCO3 (30 мл), солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00221] Этап 12
[00222] В 100-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 11 выше (0,735 ммоль), добавляли метанол (20 мл), трет-бутиламин (0,116 мл, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) и Pd/C (10%) (78 мг, 0,052 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. Через 4 часа перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00223] Этап 13
[00224] В сухую 25-мл колбу, содержащую амин, синтезированный на этапе 12 выше (0,735 ммоль), добавляли (S)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (104 мг, 0,882 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (119 мг, 0,882 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (10 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,192 мл, 1,1 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (169 мг, 0,882 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), 10% водным NaHSO4 (50 мл), водой (30 мл), насыщенным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (2×50 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00225] Этап 14
[00226] В сухую колбу добавляли неочищенный материал, синтезированный на этапе 13 (0,735 ммоль), диоксан (10 мл), и CH2Cl2 (10 мл), и пиридин (1,2 мл, 14,7 ммоль). Этот раствор охлаждали до -17°C с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (1,5 мл, 11 ммоль) при температуре от -10 до -17°C. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при -15°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли водный раствор NH3 (28%, 10 мл) при -15°C с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителя переносили при уменьшенном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), промывали водой (2×20 мл), 5% NaHSO4 (20 мл), водой (20 мл), насыщ. NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (30% MeCN/DCM до 40% MeCN/DCM) с получением целевого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (115 мг, 0,184 ммоль, 25% за восемь этапов).
[00227] Синтез соединения 87
[00228] Этап 1
[00229] В сухую 250-мл колбу добавляли 5-фтор-DL-триптофан (6,0 г, 27,0 ммоль) и безводный метанол (120 мл). Суспензию охлаждали до 0°C с последующим добавлением хлортриметилсилана (15,4 мл, 121,5 ммоль, 4,5 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 6°C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть летучих веществ испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00230] Этап 2
[00231] В сухую 250-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли соль амина, синтезированную на этапе 1 выше (27 ммоль.), соль Cbz-L-α-трет-бутилглицина DCHA (13,26 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (4,01 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (100 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (14,1 мл, 81 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (5,69 г, 29,7 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли EtOAc (700 мл)/вода (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 10% водным NaHSO4 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00232] Этап 3
[00233] Раствор DDQ (15,32 г, 67,5 ммоль, 2,5 экв.) в THF (100 мл) добавляли к кипящему с обратным холодильником раствору соединения, синтезированного на этапе 2 выше (27 ммоль), в THF (300 мл) и темный раствор выдерживали при кипении на масляной бане при 85°C в течение 1 часа. После охлаждения растворитель извлекали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (700 мл) и добавляли NaHCO3 (15 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (200 мл), водным насыщенным NaHCO3 (2×200 мл), водой (2×200 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После концентрирования смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (5% EtOAc в CH2Cl2). Это дало 6,42 г (50% выход) продукта.
[00234] Этап 4
[00235] В 250-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 3 выше (6,42 г, 13,4 ммоль), добавляли метанол (60 мл) и Pd/C (10%) (1,43 г, 1,34 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон H2 открывали в реакционную систему. После 1 часа перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00236] Этап 5
[00237] В сухую 100-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли амин, синтезированный на этапе 4 (13,4 ммоль), Cbz-L-тирозин (4,65 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.), HOBt (2,0 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.), безводный DMF (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (2,83 г, 14,74 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (500 мл)/вода (150 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), 10% водным NaHSO4 (150 мл), водой (150 мл), насыщенным NaHCO3 (150 мл) и солевым раствором (2×100 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00238] Этап 6
[00239] Электрохимическую ячейку компоновали с применением стеклянного цилиндра (диаметр 6 см × высота 11 см) и обычной подвески (полипропилен и нейлон), что удерживала 9 вертикальных графитовых стержней (диаметр 6,15 мм × длина 12 см). Стержни располагали в модель кольца из 6 анодов и 3 катодов. Электроды погружали на глубину 6,5 см. Фенольный материал, синтезированный на этапе 5 выше (2,00 г, 3,11 ммоль), Et4NBF4 (2,00 г, 9,2 ммоль, 3 экв.), K2CO3 (0,409 г, 2,96 ммоль, 0,95 экв.) и ID воду (4 мл) добавляли в DMF (200 мл). Раствор энергично перемешивали на пластине для смешивания (приблиз. 600 rpm). Электрохимическую реакцию осуществляли при электрическом потенциале 1,5-1,6 вольт. Через 3 дня большая часть первоначального SM была поглощена, что определяли с помощью интегрирования ВЭЖХ при 220 нМ. Электрохимическую реакцию повторяли 4 раза, чтобы поглотился весь фенольный материал, синтезированный на этапе 5. Объединенные реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе (температура бани ≤35°C) и дополнительно сушили на вакуумном коллекторе. Остаток разбавляли EtOAc (500 мл) с последующим фильтрованием через воронку с пористым фильтром. Фильтрат промывали водой (2×200 мл), солевым раствором (200 мл). Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Этот материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 15% MeCN в CH2Cl2. Это дало 553 мг целевого продукта при 6,4% выходе за три этапа.
[00240] Этап 7
[00241] Соединение, синтезированное на этапе 6 (553 мг, 0,863 ммоль), растворяли в метаноле (17 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Раствор LiOH (207 мг, 8,63 ммоль, 10 экв.) в воде (2,7 мл) добавляли в течение 5 минут. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при RT в течение 18 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (20 мл), а затем 1 н водную HCl (8.8 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Смесь разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (100 мл) и промывали органический слой насыщенным водным NaCl. Водные слои экстрагировали последовательно EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na1SO4), декантировали и испаряли с получением продукта, представляющего собой кислоту, в виде чисто белых кристаллов.
[00242] Этап 8
[00243] В сухую 50-мл колбу с магнитной мешалкой добавляли карбоновую кислоту, синтезированную на этапе 7 выше (0,863 ммоль), гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина (161 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (140 мг, 1,036 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (15 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,346 мл, 1,99 ммоль, 2,3 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (199 мг, 1,036 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителей испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), 10% водным NaHSO4 (40 мл), водой (40 мл), насыщенным NaHCO3 (40 мл) и солевым раствором (2×40 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00244] Этап 9
[00245] В сухую колбу добавляли неочищенный продукт этапа 8 выше (0,863 ммоль) и безводный CH2Cl2 (15 мл). Реакционный раствор становился мутным по мере того, как его охлаждали до -20°C на бане сухой лед/ацетон/вода. Свежеполученный основной раствор бис(2-метоксиэтил)аминоаминосеры трифторида (0,239 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO3 (10 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2×15 мл), а также солевым раствором (20 мл), и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00246] Этап 10
[00247] В сухую колбу, содержащую неочищенный продукт этапа 9 выше (0,866 ммоль), добавляли безводный CH2Cl2 (15 мл). Смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли CBrO3 (0,128 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.) и DBU (0,193 мл, 1,29 ммоль, 1,5 экв.), соответственно. Полученной в результате смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали 10% NaHSO4 (15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток применяли на следующем этапе.
[00248] Этап 11
[00249] В колбу добавляли продукт этапа 10 (0,52 ммоль), метанол (25 мл), водный аммиачный раствор (28%, 10 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию контролировали с помощью TLC. Большую часть метанола испаряли при уменьшенном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), промывали 2% NaHSO4 (30 мл), водой (30 мл), 5% NaHCO3 (30 мл), солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
[00250] Этап 12
[00251] В 100-мл колбу, содержащую материал, синтезированный на этапе 11 выше (0,52 ммоль), добавляли метанол (10 мл), трет-бутиламин (0,082 мл, 0,78 ммоль, 1,5 экв.) и Pd/C (10%) (55 мг, 0,052 ммоль, 0,1 экв.) под N2. Подводили баллон с H2 и продували колбу H2 4 раза. Затем баллон с H2 открывали в реакционную систему. После 4 часов перемешивания исходного материала практически не оставалось. Реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и черный осадок промывали метанолом (3×15 мл). Фильтрат концентрировали, а остаток применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00252] Этап 13
[00254] В сухую 25-мл колбу, содержащую амин, синтезированный на этапе 12 выше (0,52 ммоль), добавляли (S)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (74 мг, 0,624 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (85 мг, 0,624 ммоль, 1,2 экв.), безводный DMF (10 мл) и 1 N,N-диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,78 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением EDC⋅HCl (120 мг, 0,624 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл)/вода (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), 10% водным NaHSO4 (50 мл), водой (30 мл), насыщенным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (2×50 мл), а затем сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт применяли непосредственно на следующем этапе.
[00255] Этап 14
[00256] В сухую колбу добавляли неочищенный материал, синтезированный на этапе 13 (0,52 ммоль), диоксан (7 мл), и CH2Cl2 (7 мл), и пиридин (0,841 мл, 14,7 ммоль). Этот раствор охлаждали до -17°C с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (1,1 мл, 7,8 ммоль) при температуре от -10 до -17°C. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при -15°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли водный раствор NH3 (28%, 7 мл) при -15°C с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью LCMS. Большую часть растворителя переносили под уменьшенным давлением. Остаток экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), промывали водой (2×20 мл), 5% NaHSO4 (20 мл), водой (20 мл), насыщ. NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2S04. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (20% MeCN/DCM до 30% MeCN/DCM) с получением целевого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (51 мг, 0,080 ммоль, 16% за восемь этапов).
[00257] Протокол анализа жизнеспособности клеток
[00258] Анализы жизнеспособности клеток проводили с применением стандартных протоколов, известных специалистам в данной области. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 3000-10000 клеток на лунку. Через двадцать четыре часа клетки обрабатывали тестируемыми соединениями с увеличивающимися концентрациями (от 1 нМ до 1 мкМ). Еще через 48 часов измеряли выживаемость клеток с применением реагента Cell-Titer-Glo® (Promega), следуя протоколу, предоставленному производителем. Величину IC50 определяли как концентрацию тестируемого соединения, которая убивает 50% клеточной популяции.
[00259] Примерные биологические данные
[00260] Данные о жизнеспособности клеток, полученные согласно описанному выше протоколу, были разработаны для примерных соединений в клетках А2058 и U937. Представленные в таблице 1 соединения были получены способами, описанными в данном документе для структурно подобных соединений. Эталонное соединение представляло собой искусственный аналог диазонамида, имеющий структуру:
[00261]
Таблица 1 | |||||
Данные о жизнеспособности клеток А2058 и U937 | |||||
Соединение # | Структура | IC50 (нМ) из анализа жизнеспособности клеток А2058 |
IC50 (нМ) из анализа жизнеспособности клеток U937 |
||
I. Оксазол, аналоги 4-оксазоила со сложными эфирами, отличными от сложного метилового эфира, в положении 4 | |||||
21 | 40 | 20 | |||
22 | 52 | 19 | |||
23 | 57 | 21 | |||
24 | 25,99 | 19,68 | |||
25 | 70,81 | 36,91 |
26 | 3,33 | 2,88 | ||||
2. Оксазол, аналоги 4-оксазоила со спиртом или кетоном в положении 4 | ||||||
27 | 112 | 98 | ||||
28 | 143 | 112 | ||||
29 | 119 | 59 | ||||
30 | 60 | 13 | ||||
31 | 602 | 259 | ||||
III. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с амидом, амином, карбаматом или сульфонамидом в положении 4 | ||||||
32 | >1000 | >1000 | ||||
33 | >1000 | >1000 | ||||
34 | 149,1 | 133,5 | ||||
35 | 150,8 | 198 | ||||
36 | 194 | 209,3 | ||||
37 | 235,21 | 177,9 | ||||
IV. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с цианогруппой в положении 4 |
38 | >1000 | >1000 | |
39 | 23 | 71 | |
40 | 181,6 | 209,89 | |
V. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с гетероциклами в положении 4 | |||
41 | 65 | 65 | |
42 | 49 | 43 | |
43 | 22 | 19 |
44 | >1000 | >1000 | |
45 | 589 | 318 | |
46 | 49,04 | 76,88 | |
47 | 7,06 | 14,16 | |
48 | 6,11 | 6,34 | |
VI. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с заместителями, заменяющими изопропиловую группу | |||
49 | >1000 | 223 |
68 | 21,07 | 59,6 | |
69 | 95,52 | 225,2 | |
7. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с вариациями в тирозиновом фрагменте | |||
70 | 77 | 15 | |
71 | 67 | 9,2 | |
72 | >300 | 213,05 | |
73 | <0,1 | «и |
74 | >100 | >100 | |
75 | 1,89 | 6,55 | |
8. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с вариациями в индолиновом фрагменте | |||
76 | >1000 | 614 | |
77 | >1000 | 777 | |
78 | 113,8 | 17,39 | |
79 | 270 | 209,6 |
86 | 0,56 | 21,78 | |
87 | <0,3 | 1,9 | |
IX. Оксазол, аналоги 4-оксазоила с N-метиловой группой в боковой цепи и/или макроциклическом фрагменте | |||
88 | 0,8 | 0,6 | |
89 | 3 | 1 | |
90 | 10,4 | 17,12 | |
91 | 0,59 | 1,97 |
92 | 113,35 | 69,88 | |
93 | 35,75 | 18,57 | |
94 | >300 | >300 | |
X. Оксазол, аналоги 4-арила (неоксазольные) | |||
95 | 142 | 65 | |
96 | >1000 | >1000 | |
97 | 224,96 | 59,51 |
98 | 284,3 | 231,3 | |
11. Оксазол, аналоги 4-оксазоила | |||
99 | >1000 | >1000 | |
100 | 465 | 220 | |
101 | 684 | 500 | |
102 | 492 | 225 | |
103 | 221 | 69 |
[00262] Модели привитых опухолей
[00263] Соединения тестировали на моделях привитого рака легких человека HCC461 и привитого рака поджелудочной железы Miapaca на бестимусных голых мышах Foxnlnu Harlan 5-6-недельного возраста.
Протокол:
[00264] Получение опухолевых клеток
[00265] Опухолевые клетки культивировали в полной среде RPMI и исключали любую контаминацию. Когда клетки обладали 70-80% конфлюентностью, среду извлекали и клетки промывали бессывороточной средой, трипсинизировали, собирали и промывали бессывороточной средой три раза посредством центрифугирования. После конечного промывания клетки подсчитывали и смешивали с матригелем в отношении 1:1 в объеме. Клетки суспендировали в объеме 200 мкл, что содержал необходимое количество клеток в расчете на инъекцию.
[00266] Подготовка к инъекции
[00267] Очищали и обеззараживали область заражения мышей с помощью растворов йода и этанола. Отбирали клетки шприцом 1-cc. Инъецировали опухолевые клетки (1×107) мышам подкожно (s.c.) в паховую область. Когда опухоли достигали размера 200-300 мм3, мышей отбирали в случайном порядке в группы, подвергаемые обработке, из пяти мышей на группу. Мышей взвешивали и измеряли опухоли с применением штангенциркулей два раза в неделю. Объем опухоли в мм3 рассчитывали по формуле: объем (мм3)=(длина × ширина2)/2.
[00268] Обработка
[00269] Соединения растворяли в кремофоре/этаноле (1:1) при 20 мг/мл в качестве основного раствора, а затем растворяли в солевом растворе до 2,5 мг/мл. Соединения и среду (6,25% кремофор/6,25% этанол в солевом растворе) вводили внутривенно в общем объеме 0,2 мл три раза в неделю для всего шести обработок.
[00270] В случае модели привитого рака легких человека HCC461 животным делали инъекцию в дни 7, 11, 14 и 18 после инъекции опухолевых клеток.
[00271] В случае модели привитого рака поджелудочной железы Miapaca животным делали инъекцию в дни 6, 13 и 20 после инъекции опухолевых клеток.
[00272] Результаты
[00273] Активности примерных соединений и дозы показаны на фигурах 1 и 2.
[00274] Полный объем каждого патента, патентной заявки, публикации и документа, упоминаемых в данном документе, тем самым включен посредством ссылки. Цитирование вышеуказанных патентов, патентных заявок, публикаций и документов не является признанием того, что любое из упомянутого выше непосредственно связано с уровнем техники, а также не представляет какого-либо допущения в отношении содержания или даты этих публикаций или документов.
[00275] В вышеизложенном могут быть сделаны модификации без отклонения от основных аспектов настоящего изобретения. Несмотря на то, что настоящее изобретение было очень подробно описано со ссылкой на один или несколько конкретных вариантов осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что в конкретно описанных в данной заявке вариантах осуществления могут быть сделаны изменения, и все эти модификации и улучшения находятся в пределах объема и цели настоящего изобретения.
Claims (12)
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве антипролиферативного средства, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1, или 2, или 3 в единичной лекарственной форме по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.
5. Способ применения соединения по п. 1, или 2, или 3, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, где соединение применяют для уменьшения интенсивности или лечения клеточного пролиферативного нарушения у субъекта.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161478059P | 2011-04-22 | 2011-04-22 | |
US61/478,059 | 2011-04-22 | ||
PCT/US2012/033715 WO2012145255A2 (en) | 2011-04-22 | 2012-04-15 | Diazonamide analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013148153A RU2013148153A (ru) | 2015-05-27 |
RU2608308C2 true RU2608308C2 (ru) | 2017-01-17 |
Family
ID=47021791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013148153A RU2608308C2 (ru) | 2011-04-22 | 2012-04-15 | Аналоги диазонамида |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8592469B2 (ru) |
EP (1) | EP2699580B1 (ru) |
JP (1) | JP6045083B2 (ru) |
KR (1) | KR101839642B1 (ru) |
CN (1) | CN103582645B (ru) |
AU (1) | AU2012245702B2 (ru) |
BR (1) | BR112013027089A2 (ru) |
CA (1) | CA2833956C (ru) |
DK (1) | DK2699580T3 (ru) |
ES (1) | ES2652444T3 (ru) |
HR (1) | HRP20171930T1 (ru) |
HU (1) | HUE037730T2 (ru) |
IL (1) | IL228985A (ru) |
LT (1) | LT2699580T (ru) |
MX (1) | MX351961B (ru) |
NO (1) | NO2636579T3 (ru) |
PL (1) | PL2699580T3 (ru) |
PT (1) | PT2699580T (ru) |
RU (1) | RU2608308C2 (ru) |
SG (1) | SG194223A1 (ru) |
SI (1) | SI2699580T1 (ru) |
WO (1) | WO2012145255A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021130515A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Latvian Institute Of Organic Synthesis | Structurally simplified diazonamide analogs as antimitotic agents |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7538129B2 (en) * | 2005-10-31 | 2009-05-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diazonamide A analog |
WO2009134938A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Indoline anti-cancer agents |
US20100022607A1 (en) * | 2008-05-22 | 2010-01-28 | Hanson Gunnar James | Diazonamide analogs |
US7851620B2 (en) * | 2007-06-07 | 2010-12-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for preparing diazonamides |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4261989A (en) | 1979-02-19 | 1981-04-14 | Kaken Chemical Co. Ltd. | Geldanamycin derivatives and antitumor drug |
US5387584A (en) | 1993-04-07 | 1995-02-07 | Pfizer Inc. | Bicyclic ansamycins |
US5932566A (en) | 1994-06-16 | 1999-08-03 | Pfizer Inc. | Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
WO2001094345A2 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Lilly Icos Llc | Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione |
CN1501928A (zh) | 2000-11-02 | 2004-06-02 | 斯隆-凯特林癌症研究所 | 结合hsp90的小分子组合物 |
US7517895B2 (en) * | 2001-08-24 | 2009-04-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthetic diazonamides |
US7022720B2 (en) | 2001-08-24 | 2006-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthetic diazonamides as novel anti-mitotic agents |
US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
-
2012
- 2012-04-15 CA CA2833956A patent/CA2833956C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-15 CN CN201280025812.0A patent/CN103582645B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-15 JP JP2014506470A patent/JP6045083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-15 MX MX2013012283A patent/MX351961B/es active IP Right Grant
- 2012-04-15 LT LTEP12774761.6T patent/LT2699580T/lt unknown
- 2012-04-15 WO PCT/US2012/033715 patent/WO2012145255A2/en active Application Filing
- 2012-04-15 PT PT127747616T patent/PT2699580T/pt unknown
- 2012-04-15 HU HUE12774761A patent/HUE037730T2/hu unknown
- 2012-04-15 SI SI201231154T patent/SI2699580T1/en unknown
- 2012-04-15 SG SG2013078308A patent/SG194223A1/en unknown
- 2012-04-15 BR BR112013027089A patent/BR112013027089A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-15 ES ES12774761.6T patent/ES2652444T3/es active Active
- 2012-04-15 AU AU2012245702A patent/AU2012245702B2/en not_active Ceased
- 2012-04-15 PL PL12774761T patent/PL2699580T3/pl unknown
- 2012-04-15 DK DK12774761.6T patent/DK2699580T3/en active
- 2012-04-15 EP EP12774761.6A patent/EP2699580B1/en active Active
- 2012-04-15 US US13/447,259 patent/US8592469B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-15 KR KR1020137030833A patent/KR101839642B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-15 RU RU2013148153A patent/RU2608308C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-04 NO NO13157611A patent/NO2636579T3/no unknown
- 2013-10-21 IL IL228985A patent/IL228985A/en active IP Right Grant
- 2013-11-25 US US14/089,655 patent/US8846734B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-13 HR HRP20171930TT patent/HRP20171930T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7538129B2 (en) * | 2005-10-31 | 2009-05-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diazonamide A analog |
EA013692B1 (ru) * | 2005-10-31 | 2010-06-30 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Аналог диазонамида а |
US7851620B2 (en) * | 2007-06-07 | 2010-12-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for preparing diazonamides |
WO2009134938A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Indoline anti-cancer agents |
US20100022607A1 (en) * | 2008-05-22 | 2010-01-28 | Hanson Gunnar James | Diazonamide analogs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ANTHONY W.G.BURGETT et al.: "A concise and flexible total synthesis of (-)diazonamide A**";, ANGEW.CHEM.INT.ED., 2003, vol.42, no.40, p.4961-4966. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015779B1 (ru) | Соединения для ингибирования митоза | |
EP2670733A2 (en) | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same | |
WO2006088193A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
WO2022047008A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof | |
US8476256B2 (en) | Diazonamide analogs | |
US8334311B2 (en) | Indoline anti-cancer agents | |
US7960420B2 (en) | Diazonamide analogs with improved solubility | |
RU2608308C2 (ru) | Аналоги диазонамида | |
NZ616926B2 (en) | Diazonamide analogs | |
EA045754B1 (ru) | Аналоги пентамидина и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200416 |