KR101839642B1 - 디아존아미드 유사체 - Google Patents

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KR101839642B1
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Abstract

암 및 기타 다른 증식성 장애의 치료에 유용한 세포 분열 저지 활성을 갖는 디아존아미드 유사체 및 관련된 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

디아존아미드 유사체{DIAZONAMIDE ANALOGS}
본 발명은 항증식제로서 유용한 화학식 I의 디아존아미드 유사체 및 이의 염, 약제학적 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
디아존아미드 A는 하기 구조를 갖는 해양 유기체 디아조나 앙굴라타(Diazona angulata)로부터 처음 분리된 방추체 교란제이다.
Figure 112013105699659-pct00001
카보벤질옥시(Cbz) 또는 o-니트로페닐설포닐 보호된 아미노 기를 보유하는 마크로사이클릭 인돌린 중간체를 통한 디아존아미드 유사체의 제조는 이전에 기재된 바 있다. 미국 특허 제7,022,720호 및 미국 특허 제7,517,895호는 디아존아미드 A의 구조를 정확하게 개시하며, 이의 유사체 중 일부의 합성을 기재한다. 미국 특허 제7,851,620호(미국 특허 일련번호 제12/896,898호로 연속출원됨)는 인돌린 중간체를 통한 디아존아미드 유사체의 제조를 위한 합성 방법을 기재한다. 미국 특허 제7,538,129호는 디아존아미드 A 유사체를 기재한다. 미국 특허 일련번호 제12/432,615호는 디아존아미드 골격의 A 고리 및 E고리를 가교하는 단단한 마크로사이클릭 구조가 없는 인돌린을 개시하는 관련된 계류 중인 출원이다. 강한 세포 독성 활성을 가지며, 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 추가적인 신규한 디아존아미드 유사체가 본원에 개시되어 있다.
본 발명은 디아존아미드 유사체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 컨쥬게이트, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염 또는 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물, 안정화제 또는 표적화제에 컨쥬게이트된 이와 같은 화합물의 변형된 형태, 및 이들 화합물 및 제형 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 컨쥬게이트의 제조 및 사용 방법에 관한 것이며, 화학식 I은
[화학식 I]
Figure 112013105699659-pct00002
이며;
상기 식에서
R1은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2 는 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R3은 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 헤테로알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 사이클로알킬알킬, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C14 아릴알킬, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며;
R4는 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C12 헤테로아릴이며;
R6은 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
각각의 Y 및 Y'는 독립적으로 할로, OH, C1-C4 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 또는 C7-C14 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0 내지 4이며;
m’은 0 내지 3이다.
본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 다양한 바람직한 실시형태/치환의 모든 조합을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 개시된 실시형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 개시된 실시형태는 본원에 제공된 표 중 하나의 화합물, 또는 이들 화합물 중 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 컨쥬게이트이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 개시된 실시형태 또는 이의 염, 컨쥬게이트, 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 호전시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 투여된 양은 세포 증식을 저해하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 양은 종양 성장을 늦추거나 또는 종양 크기를 감소시키기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 개시된 실시형태는 다른 화학치료제 또는 접근법과 조합되어 사용된다.
또한 세포 증식을 저해하기 위한 유효량으로 세포를 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 컨쥬게이트와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 세포증식을 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포는 세포주, 예컨대 암 세포주(예를 들어, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 또는 조혈암 등으로부터의 세포주)에 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 조직에 있으며, 일부 이와 같은 실시형태에서, 조직은 피험체에 있을 수 있다. 다른 실시형태에서, 세포는 종양에 있으며, 때때로 피험체의 종양에 있다.
또한 암을 치료하거나 또는 호전시키기에 유효한 양으로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 개시된 실시형태 또는 이의 염 또는 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료가 필요한 피험체에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 비정상적 세포 증식에 관한 병태를 치료하거나 또는 호전시키기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 병태를 치료하거나 또는 호전시키기에 유효한 양으로 치료가 필요한 피험체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 개시된 실시형태 또는 이의 염 또는 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 호전시키는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법에서, 피험체는 선택적으로 이종이식 종양(예를 들어, 인간 종양)과 같은 종양을 함유하는 연구 동물(예를 들어, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)일 수 있거나, 또는 예를 들어 인간일 수 있다.
도 1은 마우스의 HCC461 인간 폐 암종 이종이식 모델에서 대상 화합물에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2는 마우스의 미아파카(Miapaca) 췌장암 이종이식 모델에서 대상 화합물에 대한 데이터를 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시형태 및 본원에 포함된 실시예의 다음의 상세한 설명에 대한 참조에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시형태를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 점이 이해되어야 한다. 추가로 본원에서 구체적으로 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 용어는 관련 기술분야에서 알려진 것과 같이 그것의 전통적인 의미로 주어지는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 단수의 형태는 달리 지시되지 않는다면, 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "피험체"는 인간 또는 동물 피험체를 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 피험체는 인간이다.
특정 질환 또는 장애에 대해 용어 "치료하다, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 질환 또는 장애의 증상 및/또는 병적 측면을 줄이거나, 개선시키거나, 호전시키거나, 완화시키거나 또는 제거하는 것을 포함한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 용어는 또한 세포 증식률을 감소시키거나 또는 중단시키거나(예를 들어, 종양 성장을 지연시키거나 또는 멈추게 함) 또는 증식성 암 세포의 수를 감소시키는 것(예를 들어, 종양의 일부 또는 모두를 제거함)을 지칭할 수 있다. 때때로, 속도 또는 세포 증식은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 이상만큼 감소된다. 때때로, 증식성 세포의 수는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 이상만큼 감소된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 은 치환되지 않을 때 C 및 H만을 함유하는 직쇄, 분지쇄 및 고리형 1가 탄화수소 라디칼 및 이들의 조합을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등이다. 각각의 이와 같은 기에서 전체 탄소 원자의 수는 때때로 본원에 기재되어 있으며, 예를 들어 기가 12개까지의 탄소 원자를 함유할 때, 이는 1C-12C로서 또는 C1-C12로서 또는 C1-12로서 또는 C1-12로서 기재된다. 헤테로원자(통상적으로 N, O 및 S)가 헤테로알킬 기에서와 같이 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 탄소 원자를 대체하도록 할 때, 예를 들어 기를 설명하는 숫자는, 예를 들어 C1-C6로 여전히 기재되었다해도, 기 내의 탄소 원자 수 + 기재된 고리 또는 사슬 내 탄소원자에 대한 대체물로서 포함되는 이와 같은 헤테로원자의 수의 합을 나타낸다.
통상적으로, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1C-12C(알킬) 또는 2C-12C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 바람직하게 이러한 치환체는 1C-8C(알킬) 또는 2C-8C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 때때로 그것들은 1C-4C(알킬) 또는 2C-4C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 단일 기는 하나 초과 유형의 다중 결합, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있으며, 이와 같은 기는 그것이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 때, 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 그것이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유할 때, 용어 "알키닐" 내에 포함된다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 등은 대응되는 탄화수소(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로' 라는 용어는 백본 잔기 내에 O, S 및 N 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭하며, 따라서 대응되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 명시된 헤테로원자 중 하나로 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 형성한다. 바람직하게, 각각의 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기는 헤테로알킬 기의 백본 골격의 부분으로서 단지 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며, 즉 존재할 수 있는 치환체를 포함하지 않는다. 따라서, 헤테로알킬은 알콕실, 예컨대 O-알킬, 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 알킬 설파이드, 알킬 설포닐 등을 포함한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로형태에 대한 통상적이고 바람직한 크기는 일반적으로 대응되는 탄화수소기와 동일하며, 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 치환체는 탄화수소기에 대해 상기 기재한 것과 동일하다. 이와 같은 기가 N을 함유하는 경우, 질소 원자는 NH로서 존재할 수 있거나, 또는 헤테로알킬 또는 유사한 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재된다면 치환될 수 있다. 이와 같은 기가 S인 경우, 황 원자는 달리 표시되지 않는다면, SO 또는 SO2로 선택적으로 산화될 수 있다. 화학적 안정성의 이유 때문에, 달리 구체화되지 않는다면, 옥소 기가 니트로 또는 설포닐 기에서와 같이 N 또는 S 상에 존재할 수도 있지만, 이와 같은 기는 헤테로알킬 사슬의 부분으로서 3개 초과의 연속적 헤테로원자를 포함하지 않는 것으로 또한 이해된다. 따라서, -C(O)NH2는 =O로 치환된 C2 헤테로알킬 기일 수 있고, -SO2NH-는 C2 헤테로알킬렌일 수 있으며, 여기서 S는 하나의 탄소를 대체하고, N은 하나의 탄소를 대체하며, S는 2개의 =O 기로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬"은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 기를 포함하지만, 용어 "사이클로알킬"은 본원에서 구체적으로 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 융합되거나 또는 스피로 폴리사이클릭, 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클을 기재하기 위해 사용될 수 있고, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 베이스 분자에 연결된 카보사이클릭 비방향족 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C 또는 N일 수 있는 고리형 기의 고리 원자를 통해 분자에 연결된 비방향족 고리형 기를 기재하기 위해 사용될 수 있으며, "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 링커를 통해 다른 분자에 연결된 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 기에 적합한 크기 및 치환체는 알킬 기에 대해 상기 기재한 것과 동일하다. 빈번하게, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 C3-C8이고, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬 기는 C4-C12이다. 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬 기의 크기는 탄소 원자의 전체 수 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 부분의 탄소 원자를 대체하는 헤테로원자 + 탄소 원자의 전체 수를 설명한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 이들 용어는 또한 고리가 방향족이 아닌 한, 이중결합을 함유하는 고리, 또는 2개의 고리를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아실"은 카보닐 탄소 원자(본원에서 -C(=O)R, -C(O)R 또는 COR로서 나타내어질 수 있음)의 2개의 이용가능한 원자가 위치 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 기이고, 헤테로아실은 대응되는 기를 지칭하되, 카보닐 탄소 이외의 적어도 하나의 탄소는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되었다. 따라서 헤테로아실은, 예를 들어 -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2뿐만 아니라 -C(=O)-헤테로아릴을 포함한다. 또한 티오아실 치환체, 예를 들어 -C(=S)R 및 이민 기, 예를 들어 -C(=NH)R이 헤테로아실 기의 정의 내에 포함된다.
아실 및 헤테로아실 기는 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 부착된 임의의 기 또는 분자에 결합된다. 통상적으로 그것은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 기이다. 아실 또는 헤테로아실 기를 포함하는 이와 같은 기의 탄화수소 기, 아릴 기 및 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실 기의 각각의 대응되는 성분에 대한 일반적으로 적합한 치환체로서 본원에 기재된 치환체로 치환될 수 있다.
"방향족" 모이어티 또는 "아릴" 모이어티는 잘 알려진 방향족성 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 모이어티를 지칭하며, 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카보사이클릭 아릴 고리 및 고리 시스템은 통상적으로 6개 내지 12개의 탄소 고리 원자를 함유하고, 방향족 고리에 융합된 포화 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 예를 들어 테트라하이드로나프탈렌, 인단 또는 인덴 고리 시스템을 포함할 수 있다. 유사하게 "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 이와 같은 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5원 고리뿐만 아니라 6원 고리에서 방향족성을 허용한다. 통상적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 방향족 기, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴 고리 및 이들 모노사이클릭 기 중 하나를 페닐 고리와 또는 임의의 헤테로방향족 모노사이클릭 기와 융합함으로써 형성된 융합된 바이사이클릭 모이어티를 포함하여 C8-C10 바이사이클릭 기, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 형성한다. 고리 시스템을 통한 전자 분포에 대해 방향족성 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 바이사이클릭 시스템은 본 정의에 포함된다. 또한 적어도 하나의 고리가 방향족성 특징을 가지는 경우, 비방향족 고리에 융합될 수 있다고 할지라도 바이사이클릭 기를 포함한다. 통상적으로, 고리 시스템은 5개 내지 12개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 바람직하게 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 기는 5개 내지 6개의 고리 구성원을 함유하며, 바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 기는 8개 내지 10개의 고리 구성원을 함유한다.
유사하게, "아릴알킬” 및 "헤테로아릴알킬”은 치환되거나 또는 비치환된, 포화되거나 또는 불포화된 고리형 또는 비고리형 링커를 포함하는, 알킬렌과 같은 연결기를 통해 그것의 부착 지점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 지칭한다. 통상적으로, 링커는 C1-C8 알킬 또는 이의 헤테로형태, 바람직하게는 C1-C4 알킬이다. 이들 링커는 또한 카보닐 기를 포함할 수 있고, 따라서 그것이 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서 치환체를 제공할 수 있게 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴알킬" 기는 그것이 비치환되고, 고리 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내 전체 탄소 원자의 수에 의해 기재된다면, 탄화수소기이다. 따라서 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐 에틸은 C8-아릴알킬이다. 바람직하게, 아릴알킬 기는 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 페닐 고리 및 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 헤테로알킬 기로 치환된 C1-C4 알킬렌이며, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬 기는 선택적으로 고리화되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있고, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 선택적으로 플루오르화될 수 있다. 아릴알킬 기의 예는 선택적으로 치환된 벤질, 페닐에틸, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸 기를 포함한다. 아릴알킬 기의 아릴 고리 상에 존재할 때 선택적 치환체는 아릴 고리에 대해 본원에 기재된 것과 동일하다. 아릴알킬 기는 통상적으로 7개 내지 20개의 원자, 바람직하게는 7개 내지 14개의 원자를 함유한다.
상기 기재한 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 연결기를 통해 부착되고 "아릴알킬"과 상이한 아릴 기를 포함하는 모이어티를 지칭하며, 즉 아릴 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자 또는 연결기 내 하나의 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로아릴알킬 기는 고리 및 조합된 링커 내 전체 원자 수에 따라 본원에서 기재되며, 그것은 헤테로알킬 링커를 통해 연결된 아릴 기; 탄화수소 링커, 예컨대 알킬렌을 통해 연결된 헤테로아릴 기; 및 헤테로알킬 링커를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피리딜메틸, 피리딜에틸, -O-벤질 등을 포함한다. 헤테로아릴알킬 기는 통상적으로 6개 내지 20개의 원자, 바람직하게는 6개 내지 14개의 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬렌"은 2가 탄화수소기를 지칭하는데; 2가이기 때문에, 2개의 기타 다른 기를 함께 연결할 수 있다. 통상적으로, 이는 -(CH2)n-을 지칭하며(n은 1 내지 8이고, 바람직하게 n은 1 내지 4임), 구체화된 경우라도 알킬렌은 또한 기타 다른 기에 의해 치환될 수 있고, 기타 다른 길이를 가질 수 있으며, 개방 원자가는 사슬의 반대편 말단에 있을 필요가 없다. 따라서, -CH(Me)- 및 -C(Me)2-는 또한 알킬렌으로서 지칭될 수 있고, 사이클로프로판-1,1-디일과 같은 고리형 기일 수 있다. 그러나, 명확함을 위해 알킬렌 기인 3원자 링커는, 예를 들어 기타 다른 기에 부착을 위한 이용가능한 원자가가 -(CH2)3-와 같이 3개 원자에 의해 분리되는 2가의 기를 지칭하며, 즉 특정된 길이는 탄화수소 기 내 전체 원자 수보다는 부착 지점을 연결하는 원자의 수를 나타내고, 따라서 -C(Me)2-는 1원자 링커인데, 이는 이용가능한 원자가가 단지 하나의 원자에 의해 분리되기 때문이다. 알킬렌 기가 치환되는 경우, 치환체는 통상적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기 상에 존재하는 것을 포함하고, 따라서 -C(=O)-는 1개 탄소로 치환된 알킬렌의 예이다. 불포화된 것으로 기재되는 경우, 알킬렌은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬렌"은 대응되는 알킬렌 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로' 라는 용어는 백본 잔기 내에O, S 및 N 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭하며, 따라서 대응되는 알킬렌 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 명시된 헤테로원자 중 하나에 의해 대체되어 헤테로알킬렌 기를 형성한다. 따라서, -C(=O)NH-는 2개 탄소로 치환된 헤테로알킬렌의 예이며, 여기서 N은 하나의 탄소를 대체하고, C는 =O기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로형태" 는 알킬, 아릴 또는 아실과 같은 기의 유도체를 지칭하되, 지정된 카보사이클릭 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되었다. 따라서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬의 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이다. 아릴 또는 아릴알킬 모이어티의 헤테로형태는 대응되는 모든 탄소 시스템보다 1개 적은 "C" 원자를 함유할 수 있는데, 이는 헤테로원자의 포함이 5원 고리에서 방향족성을 허용하기 때문인 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, C6-C12 아릴의 헤테로형태는 C5-C12 헤테로아릴이고, C7-C20 아릴알킬의 헤테로형태는 C6-C20 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설포닐 기를 형성하거나 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트리아진, 트리아졸, 테트라아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 등의 경우를 제외하고, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속해서 연결되는 것으로 이해된다.
달리 표시되지 않는다면, 용어 “옥소”는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 종종 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 “아미노”는 NH2를 지칭하지만, 아미노가 “치환된” 또는 “선택적으로 치환된” 것으로 기재되는 경우,
해당 용어는 NR2를 포함하되, 본원에 추가로 기재된 바와 같이 각각의 R은 독립적으로 H이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 기이거나 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태이고, 이들 각각은 대응된 유형의 기에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 해당 용어는 또한 1개의 질소 원자 상에 2개의 R기(즉, NR2)가 함께 연결되어 3원 내지 8원 모노사이클릭 아자사이클릭 고리 또는 8원 내지 12원 바이사이클릭 융합된 아자사이클릭 고리 시스템을 형성하는 형태를 포함하며, 이들 각각은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 아자사이클릭 고리 질소를 포함하는 1개 내지 3개의 헤테로원자(즉, 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 추가적으로 N, O 및 S로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 알킬 기에 대해 적합한 것으로 기재된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 NR2가 방향족 기를 포함한다면, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 통상적인 것으로 기재된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 이와 같은 아자사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 포함한다.
아미노 기는 선택적으로 보호되거나 또는 비보호된 형태일 수 있다. 당업자는 적절한 아민 보호기가 특정 분자에 존재하는 작용기 및 아미노기의 특성에 따라서 다를 수 있다는 것을 인식한다. 적합하게 보호된 아민은, 예를 들어 카바메이트(예를 들어, tert-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메틸옥시-카보닐(Fmoc), 알릴옥시카보닐(Alloc) 또는 (트리알킬실릴)에톡시카보닐), 카복사미드(예를 들어, 포르밀, 아실 또는 트리플루오로아세틸, 벤조일), 설폰아미드, 프탈이미드, 석신이미드, 쉬프 염기(Schiff's base) 유도체 등으로서 보호된 아민을 포함할 수 있다. 또한 알킬 또는 알릴 아민뿐만 아니라 트리알킬실릴 보호된 아민이 포함된다.
아민이 보호된 형태로 존재하는 경우, 때때로 보호기를 제거하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 아민 또는 아미노알킬 기 상의 임의의 보호기를 제거하는 단계를 선택적으로 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐”은 -SO2알킬 또는 -SO2아릴의 형태의 모이어티를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 선택적으로 플루오르화된 C1-4알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐 기는 설포닐 모이어티에 대해 바람직하다. 아릴설포닐 모이어티의 페닐 기는 아릴 고리에 적합한 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 그것은 할로, 메틸, 니트로, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 이와 같은 설포닐 모이어티는, 산소 상에 존재할 때 설포네이트를 형성한다. 이러한 설포닐 모이어티는 질소 상에 존재할 때 설폰아미드를 형성하고, 탄소 상에 존재할 때 설폰을 형성한다. 대표적인 설포네이트는, 예를 들어 -OSO2Me(메실레이트), -OSO2CF3(트리플레이트), -OSO2톨릴(토실레이트) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 형태 -COOR'의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R'는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C5-C6 아릴, 또는 C7-C14 아릴알킬, 트리알킬실릴 등이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 질소 상에 존재할 때, 이와 같은 알콕시카보닐 모이어티는 질소 보호기로서 빈번하게 사용되는 카바메이트를 형성한다. 일부 이와 같은 실시형태에서, R'는 선택적으로 할로겐화된 C1-C4 알킬(예를 들어, tert-부틸, 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸), 알릴, 선택적으로 치환된 벤질, 플루오레닐메틸, 또는 트리알킬실릴(예를 들어, 트리이소프로필실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴)일 수 있다. 탄소 상에 존재할 때, 이와 같은 모이어티는 또한 카복실레이트 에스테르, 카보알콕시 기 등으로서 지칭될 수 있다. 카복실레이트 에스테르 작용기를 함유하는 일부 실시형태에서, R'는 바람직하게 C1-4 알킬 기이다. 일부 이러한 실시형태에서, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸이다.
용어 "치환된" 은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 비수소 치환체를 보유하는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 이와 같은 치환체를 보유하지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "선택적으로 치환된"은 기재되는 특정 기 또는 기들이 비수소 치환체를 갖지 않거나 또는 기 또는 기들이 하나 이상의 비수소 치환체를 가질 수 있다는 것을 나타낸다(즉, 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다). 달리 특정되지 않는다면, 존재할 수 있는 이와 같은 치환체의 전체 수는 기재된 기의 비치환 형태에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 선택적 치환체가 카보닐 산소(=O)와 같은 이중 결합을 통해 부착될 때, 해당 기는 2개까지의 이용가능한 원자가를 취하고, 따라서 포함될 수 있는 치환체의 전체 수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 종종 치환이 화학적으로 타당한 정도로 치환된다. 통상적인 치환체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로, OH, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하되, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C5-C20 아릴알킬, 또는 C5-C20 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 할로, OH, =O, =N-CN, =N-OR’, =NR’, OR’, NR’2, SR’, SOR’, SO2R’, SO2NR’2, NR’SO2R’, NR’CONR’2, NR’COOR’, NR’COR’, CN, COOR’, CONR’2, OOCR’, COR’및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 R'는 독립적으로 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C5-C20 아릴알킬, 또는 C5-C20 헤테로아릴알킬이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C12 아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 이들 각각은 특정 기에 대해 적절한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 이들 중 하나의 헤테로형태 상에 존재할 때 바람직한 치환체는 할로, OH, =O, OR, SR 및 NR2를 포함하며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고, 때때로 R은 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 아실이다. R3상에 존재할 때 특히 바람직한 치환체는 OH, =O, C1-C4 알콕시, OAc, NHAc, NH2 및 NHMe를 포함한다. 때때로, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 이들 중 하나의 헤테로형태 상에 존재하는 선택적 치환체는 NRSO2R, NRCONR2, COOR 또는 CONR2를 포함하며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬이거나, 또는 C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C20 아릴알킬, 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 선택적으로 플루오르화된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 아실, 및 이들의 헤테로형태, C6-C12 아릴, 헤테로아릴에 대해 C5-C12, C6-C20 아릴알킬(헤테로아릴알킬에 대해 C5-C20)을 포함하는 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 그 자체가 추가로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 기타 다른 치환체는 할로, OH, OR, CH2OH, CH2OR, CH2NR2, NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, C(O)R 및 NO2를 포함하되, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C20 아릴알킬, 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴 기 상의 치환기는 물론 치환체를 포함하는 기의 각 유형에 적합한 것으로 본원에 기재된 기로 추가로 치환될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티 상에 존재할 때 바람직한 치환체는 할로, OH, OR, CH2OH, CH2OR, CH2NR2, SR, NR2, CN, COOR, CONR2 및 NO2를 포함하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같거나 또는 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴 고리이다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 치환체는 해당 기의 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 알킬 기에 대해 상기 기재한 것과 동일하며, 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 아릴 기에 대해 상기 기재한 것과 동일하다.
본 발명은 대상 화합물의 이성질체, 특히 입체이성질체를 포함하되, 예컨대 화학식 I에서 R1 또는 화학식 I의 개시된 실시형태에서 대응되는 원자를 보유하는 탄소 원자는 (S)-배치를 가진다.
본 발명은 증식성 장애, 특히 암의 치료 또는 호전에 유용한 화학식 I의 신규 인돌린 유사체를 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 바람직한 실시형태 및 바람직한 치환체의 모든 조합을 포함한다.
바람직하게, R1은 선택적으로 치환된 C2-C4 알킬, 바람직하게는 C2-C4 알킬, 바람직하게는 프로필 또는 부틸, 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸이다.
바람직하게, R2, R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이다. R4에서 치환체는 보호기로서 작용하며, 본원에 기재된 방법은 분자 상에 존재하는 임의의 보호기를 제거하기 위한 선택적인 탈보호 단계를 포함한다.
바람직하게, R3은 일반식(-CRaRbRc)의 치환된 메틸이며, Ra는 OH, OR, CH2OR, SR 및 NR2이고, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화되거나 또는 염소화된) C1-C4 알킬 또는 선택적으로 할로겐화된 C1-C4 아실, 바람직하게는 OH이며; Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, C6-C12 아릴, C7-C14 아릴알킬 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 각각 H 또는 C1-C4 저급 알킬, 더 바람직하게는 H 및 이소프로필 또는 t-부틸로 치환될 수 있거나; 또는 Rb 및 Rc는 그것들이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, Rb 및 Rc는 함께 합쳐져서 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오푸란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리 등을 형성할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, Rb 및 Rc의 각각은 함께 합쳐져서 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Rb 및 Rc에 의해 형성된 고리는 치환되거나 또는 비치환된 페닐 고리에 융합되어, 예를 들어 인데닐 또는 테트라하이드로나프틸 고리 시스템을 제공할 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, R3은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C6-C8 아릴알킬이며, 이들의 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, R3의 부분을 포함하는 알킬 기는 OH, OR, CH2OR, SR, 및 NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 아실이다. 바람직하게 R3은 OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, CH2OH 및 NHAc로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 더 구체적인 실시형태에서, R3 은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C4, 더 바람직하게는 C2-C3, 가장 바람직하게는 C2 직쇄, 분지형 또는 사이클로알킬 기이며, 이들 각각은 R5의 부분인 카보닐 기에 인접한 탄소 원자 상에서 OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, CH2OH 또는 NHAc, 바람직하게는 OH로 치환된다.
바람직하게 R5는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리이고, 더 바람직하게 R5는 선택적으로 치환된 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤린, 이속사졸, 이속사졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리이다.
바람직한 치환체는 할로, 니트로, 시아노, 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알콕시, COOR8, CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴을 포함하며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; R8은 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴 또는 C7-C14 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R9 는 독립적으로 H, 또는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 헤테로알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 사이클로알킬알킬, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C14 아릴알킬, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 동일한 N 상에서 2개의 R9는 고리화되어 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 아자사이클릭 고리를 형성하며, 선택적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유하고; 바람직한 이와 같은 아자사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 포함한다.
임의의 바람직한 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 옥사졸 또는 티아졸 고리이다. 일부 이와 같은 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴 고리로 치환된 옥사졸 고리이다. 일부 실시형태에서, R5는 하나 이상의 알킬, 할로, 카복실산, 에스테르 또는 아미드 치환체로 치환된 옥사졸 고리이다.
화학식 I의 구체적 실시형태에서, R5는 하기 화학식의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리이고,
Figure 112013105699659-pct00003
상기 식에서 Q는 O, S 또는 NR13이며, R13은 H 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 R14는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알콕시, COOR8, CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; R8은 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴, 또는 C7-C14 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R9 는 독립적으로 H, 또는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 헤테로알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 사이클로알킬알킬, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C14 아릴알킬, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 동일한 N 상의 2개의 R9는 고리화되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 아자사이클릭 고리를 형성할 수 있고; p는 0 내지 3이며; q는 0 내지 4이다. 이와 같은 아자사이클릭 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있으며; 바람직한 이와 같은 아자사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 포함한다.
화학식 I의 임의의 바람직한 실시형태에서, R5는
Figure 112013105699659-pct00004
이며,
상기 식에서 각각의 R11 및 R12은 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알콕시, COOR8, CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며; R8은 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴, 또는 C7-C14 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며;
각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 헤테로알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 사이클로알킬알킬, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C14 아릴알킬, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 동일한 N 상의 2개의 R9는 고리화되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 아자사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 이와 같은 아자사이클릭 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 바람직한 이와 같은 아자사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 포함한다.
일부 이와 같은 실시형태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, COOR8 또는 CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고, 특정 실시형태에서 R11은 할로, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, COOR8 또는 CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고, R12는 H이다.
화학식 I의 마크로사이클릭 고리의 인돌 및 티로신 성분 상의 치환체인 Y 및 Y'는 각각 화학식 II에 나타낸 바와 같은 대응되는 고리 위치에 의해 위치되며,
[화학식 II]
Figure 112013105699659-pct00005
상기 식에서 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 따라서, Y는 인돌 모이어티의 4번, 5번, 6번 및 7번 위치 중 하나 이상에 있을 수 있으며, Y'는 티로신 모이어티의 2번, 3번 및 5번 위치 중 하나 이상에 있을 수 있다.
바람직하게 각각의 Y 및 Y'는 독립적으로 할로(F, Cl, Br 또는 I), OH, C1-C4 알콕시, 바람직하게는 할로, 특히 Cl 또는 F이고; 바람직하게 m은 3, 2, 1, 또는 바람직하게 0이며; 바람직하게 m’은 2, 1, 또는 바람직하게 0이다.
바람직한 실시형태에서, Y는 5번, 6번 및 7번 위치 중 하나 이상에, 5번 및 7번 위치의 하나 이상에, 5번, 6번 및 7번 위치 중 하나에, 5번 및 7번 위치 중 하나에, 5번 위치에만 또는 7번 위치에만 있다. 바람직한 실시형태에서, Y'는 2번 및 3번 위치 중 하나 이상에, 2번 및 3번 위치 중 하나에, 2번 위치에만 또는 3번 위치에만 있다. 특정 실시형태에서, 고리 중 하나 또는 둘 다 치환된다.
본 발명은 각각 고심해서 제시된 것과 같은 바람직한 실시형태 및 바람직한 치환체의 모든 조합을 포함하며, 즉 R1에서 바람직한 치환체는 R2 내지 R6 및 Y/Y'm/m'등 중 하나 이상에서 각각의 바람직한 치환체와 조합된다. 이와 같은 조합의 특정 예는 하기를 포함한다:
Ia. 4번 위치에서 메틸 에스테르 이외의 에스테르를 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00006
이고,
상기 식에서 R은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시, 특히 메틸, H 또는 메톡시이며,
Y는 5번 및/또는 7번 위치, 바람직하게는 5번 위치에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이고,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며,
m’은 0이다.
Ib. 4번 위치에서 포스페이트 에스테르를 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00007
이고,
상기 식에서 R은 H, C1-C4 알킬, 특히 메틸 또는 H이며
Y는 5번 및/또는 7번 위치, 바람직하게는 5번 위치에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이고,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며,
m’은 0이다.
II. 4번 위치에서 알코올 또는 케톤을 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00008
이고,
상기 식에서 R은 하이드록실 또는 C1-C4 알코올, 또는 C1-C4 케톤, 특히 하이드록실, 하이드록시 메틸, 1-하이드록시 에틸 또는 1-하이드록시 이소프로필이며,
Y는 5번 및/또는 7번 위치, 바람직하게는 5번 위치에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이고,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며,
m’은 0이다.
III. 4번 위치에서 아미드, 아민, 카바메이트 또는 설폰아미드를 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00009
이고,
상기 식에서 Ra는 선택적으로 치환된 C0-C4 알킬이며, Rb 및 Rc 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고, 이들의 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며, 특히 Ra는 C0 또는 C1 알킬이고, Rb는 H이며, Rc는 H, 메틸, 메틸 에스테르, 메틸 설포닐 또는 페닐 설포닐이고,
Y는 5번 및/또는 7번, 바람직하게는 5번에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이며,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고,
m’은 0이다.
IV. 4번 위치에서 시아노를 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00010
이고,
상기 식에서 R은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 R은 H, 메틸, 또는 NHAc이며,
Y는 5번 및/또는 7번 위치, 바람직하게는 5번 위치에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이고,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며,
m'은 0이다.
V. 4번 위치에서 헤테로사이클을 지니는 옥사졸, 4 옥사조일 유도체:
R1은 C1-C4 알킬, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이고,
R2, R4 및 R6은 H이며,
R3은 화학식 (-CRaRbRc)의 치환된 메틸이고, 여기서 Ra는 OH이며, Rb는 H이고, Rc는 이소프로필 또는 t-부틸이며,
R5는
Figure 112013105699659-pct00011
이고,
상기 식에서 R은 C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된, 특히 선택적으로 치환된 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤린, 이속사졸, 이속사졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리일 수 있고, 바람직한 치환체는 할로, 니트로, 시아노 또는 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알킬, 선택적으로 플루오르화된 C1-C4 알콕시, COOR8, CONR9 2, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 R8은 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C6-C12 아릴, 또는 C7-C14 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 헤테로알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C12 사이클로알킬알킬, C4-C12 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C14 아릴알킬, 또는 C6-C14 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고; 선택적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 함유하며
Y는 5번 및/또는 7번 위치, 바람직하게는 5번 위치에서 F 및/또는 Cl, 바람직하게는 F이고,
m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며,
m’은 0이다.
키랄 탄소가 화학 구조에 포함되는 경우, 특정 배향이 나타내어져 있지 않다면, 입체이성질체 형태가 모두 포함되는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 개시된 실시형태는, 예를 들어 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 따라서 상이한 거울상체 및/또는 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 라세미체, 하나 이상의 거울상체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태 또는 이의 혼합물을 포함하여, 본원에 기재된 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 특히, 단일 부분입체이성질체의 라세미 혼합물, 예컨대 90% 초과 또는 약 95% 초과의 부분입체이성질체 초과량(diastereomeric excess: d.e.)을 갖는 부분입체이성질체, 및 90% 초과 또는 약 95% 초과의 거울상체 초과량(enantiomeric excess: e.e.)을 갖는 거울상체가 기재된다. 유사하게, 이중 결합이 존재하는 경우, 화합물은 일부 경우에 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 이성질체를 개별적으로뿐만 아니라 이성질체의 혼합물로 포함한다. 기재한 화합물이 또한 호변체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 이와 같은 호변체 및 이의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 개시된 실시형태는 유리 염기 형태로 공급될 수 있거나 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 유리 염기 형태의 혼합물 및 대응되는 염으로서 공급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 염기성 아민 또는 카복실산과 같은 이온화 가능한 기가 존재하는 경우 염으로서 분리될 수 있다. 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 반대이온을 갖는 이들 화합물의 염을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 잘 알려져 있고, 반응에 의해 도입된 반대이온이 약제학적 사용을 위해 허용가능한 한, 예를 들어 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 형성된 산성 기의 염, 및 유기 또는 무기 산과의 반응에 의해 형성된 염기성 기의 염을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(예를 들어, 칼슘, 마그네슘 등) 및 알루미늄, 암모늄 등의 수산화물이 있다. 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등을 포함한다.
적합한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 중황산염 등과 같은 무기산의 염, 또는 유기산 부가염을 포함한다. 사용될 수 있는 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 포함한다. 유기산의 예는 포름산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 또한 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과 같은 염기성 아미노산을 지니는 염, 및 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산을 지니는 염이 포함된다.
추가로, 화학식 I의 화합물 및 이의 개시된 실시형태는 표적화제와 같은 모이어티에 결합되거나 또는 컨쥬게이트될 수 있다. 이와 같은 표적화제 중에서 종양 항원 또는 수용체로 향하는 단일 사슬 항체 형태 또는 종양과 관련된 인테그린, 이들 모이어티로 향하는 펩타이드 모방체(peptidomimetic) 등을 포함하는 항체 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편이 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및 이의 개시된 실시형태는 문헌[Pasut 및 Veronese, Adv Drug Delivery Rev 61 (13):1177-1188, 2009]을 포함하여 [Advanced Drug Delivery Reviews theme issue (Vol 61, November 2009), 표제 "Polymer Therapeutics: Clinical Applications and Challenges for Development"]에 기재된 것과 같이 약동학을 변경시키기 위해 폴리머 부형제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제에 결합되거나 또는 컨쥬게이트될 수 있다. 선택된 PEG는 임의의 편리한 분자량을 가질 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있으며, 선택적으로 링커를 통해 컨쥬게이트될 수 있다. PEG의 평균 분자량은 바람직하게 약 2킬로달톤(kDa) 내지 약 100kDa, 더 바람직하게는 약 5kDa 내지 약 40kDa의 범위에 있을 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 개시된 실시형태는 세포 증식성 질병을 치료하거나 또는 호전시키는데 유용하다. 특히, 본원에 기재된 화합물 및 방법은 유방, 난소, 폐(SCLC 및 NSCLC), 결장, 직장, 전립선, 고환, 피부(예를 들어, 흑색종, 기저세포암종 및 편평세포암종), 췌장, 간, 신장, 뇌(예를 들어, 신경교종, 뇌수막종, 신경초종 및 수아세포종) 및 예를 들어, 백혈병, 비호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함하는 혈액 및 조혈계와 관련된 종양 및 악성 종양의 치료 또는 호전에 유용하다.
본원에 기재된 방법에서, 예를 들어 세포 증식은 감소될 수 있고/있거나 세포사, 예컨대 아폽토시스 또는 아포토시스 세포사가 유도될 수 있다. 세포 증식성 장애는 인간 또는 동물 피험체에서 종양 또는 비종양 암일 수 있다.
세포 증식을 감소시키고/감소시키거나 세포사를 유도하기 위해 본원에 제공된 화합물 및 방법은 단독으로 또는 수술, 방사선, 화학치료, 면역치료, 및 골수 및/또는 줄기세포 이식 방법, 또는 영양 또는 일반적 건강상태에 도움을 주는 화합물와 같은 기타 다른 완화제, 구토방지제 등과 함께 또는 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 조합되어 투여되고, 세포 증식을 감소시키며, 세포사를 유도하고/하거나 세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 개선시키기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 특정 약물 저항 종양 및 암 세포주에 대해, 특히 탁솔(TAXOL)® 및/또는 빈카 알칼로이드 항암제에 저항성인 암에 대해 유용하다.
추가적인 화학치료 약물이 투여되는 경우, 이는 통상적으로 세포 증식 억제, 세포 독성 또는 항종양 활성을 갖는 것으로 공지된 것이다. 이들 제제는, 제한 없이, 항대사물질(예를 들어, 시타라빈, 플루다라긴, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 겜시타빈, 하이드록시유레아, 메토트렉세이트); DNA 활성제(예를 들어, 블레오마이신, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드); 끼어들기 약물(intercalating agent)(예를 들어, 아드리아마이신 및 미톡산트론); 단백질 합성 저해제(예를 들어, L-아스파라기나제, 사이클로헥시마이드, 퓨로마이신); 토포이소머라제 I형 저해제(예를 들어, 캄토테신, 토포테칸 또는 이리노테칸); 토포이소머라제 II형 저해제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드 안트라퀴논, 안트라사이클린 및 포도필로톡신); 미세관 저해제(예를 들어, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 콜세미드, 콜히친 또는 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴); 키나제 저해제(예를 들어, 플라보피리돌, 스타우로스포린 및 하이드록시스타우로스포린), Hsp90에 영향을 미치는 약물(예를 들어, 겔다노마이신 및 겔다노마이신 유도체, 라디시콜, 퓨린 유도체 및 Hsp90에 선택적으로 결합되는 항체 또는 항체 단편), TRAIL, TRAIL 수용체 항체, TNF-α 또는 TNF-β 및/또는 방사선 치료제를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 추가적인 암 치료제는 TRAIL, TRAIL 수용체 항체, TNF-α 또는 TNF-β이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 공동투여를 위한 추가적인 약물은 Hsp90(열충격 단백질 90)에 영향을 미친다.
적합한 Hsp90 저해제는 안사마이신 유도체, 예컨대 겔다노마이신, 및 17-(알릴아미노)-17-데스메톡시겔다나마이신(17-AAG), 그것의 디하이드로 유도체, 17-AAGH2, 및 겔다노마이신의 17-아미노 유도체, 예컨대 17-디메틸아미노 에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신(17-DMAG), 11-옥소겔다나마이신, 및 5,6-디하이드로겔다나마이신을 포함하는 겔다노마이신 유도체을 포함하며, 이들은 미국 특허 제4,261,989호; 제5,387,584 호; 및 제5,932,566 호에 개시되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 기타 다른 적합한 Hsp90 저해제는 문헌[Soga, et al., Curr. Cancer Drug Targets, 3, 359-69 (2003)], [Yamamoto, et al., Angew. Chem., 42, 1280-84 (2003)]; 및 [Moulin, et al., J. Amer. Chem. Soc., vol 127, 6999-7004 (2005)]에 개시된 라디시콜 및 옥심 및 이의 기타 다른 유사체; PU3, PU24FCI 및 PUH64와 같은 퓨린 유도체(문헌[Chiosis et al., ACS Chem. Biol. Vol. 1(5), 279-284 (2006)] 및 PCT 출원 WO 제2002/0236075호에 개시된 것; PCT 출원 WO 제2005/028434호에 개시된 관련된 헤테로사이클릭 유도체; 및 문헌[Cheung, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 15, 3338-43 (2005)]에 개시된 3,4-디아릴피라졸 화합물을 포함한다. Hsp90에 선택적으로 결합되는 항체 또는 항체 단편은 또한 Hsp90의 저해를 야기하는 약물로서 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 다른 치료제와 함께 또는 조합되어 이용되는 경우, 그것의 투여는 시간을 맞추어서 2가지 제제가 동시에 또는 순차적으로 작용하도록 2가지 제제는 공동투여될 수 있거나 또는 별개로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법으로 사용된 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하고, 하나 이상의 추가적인 세포 독성제 또는 세포억제 치료제, 예컨대 이에 제한되는 것 아니지만 상기 개시된 것을 선택적으로 포함할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 방법은 암에 대한 치료가 필요한 것으로 진단된 피험체가 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 조성물로 치료되고, 상기 기재한 추가적인 치료제 중 하나 이상으로 일제히 또는 동시에 치료되는 방법을 포함한다.
제형 및 투여
본 발명에 유용한 제형은 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에 제시된 것과 같은 표준 제형을 포함한다. 이와 같은 제형은 경구 전달, 서방출, 국소 투여, 비경구 투여 또는 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 바와 같은 임의의 기타 다른 적합한 경로를 포함한다. 따라서 투여는 전신성 또는 국소성일 수 있다. 적합한 비히클 또는 부형제는 리포좀, 미셀, 나노입자, 폴리머 매트릭스, 완충제 및 당업자에게 알려진 모든 범위의 제형을 포함한다.
전신성 제형은 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)용으로 설계된 것 및 경피, 경점막 또는 경구 투여용으로 제조된 것을 포함한다. 제형은 일반적으로 희석제뿐만 아니라, 일부 경우에 애주번트, 완충제, 보존제 등을 포함할 것이다. 화합물은 또한 리포좀 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사 방법은 때때로 전신 치료용 화합물 및 때때로 또한 국소 치료용의 투여를 위한 적절한 경로이다. 이들은 정맥내, 근육내, 피하 및 피험체의 살아있는 조직에 조성물을 직접 전달하기 위해 점막 및 피부 장벽을 우회하는 내부 전달을 위한 기타 다른 방법을 포함한다.
주사를 위해, 제형은 주사전 액체로 또는 에멀전으로서 용액 또는 현탁액에 적합한 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이와 같은 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제와 같은 비독성 보조 물질, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 pH 완충제 등의 양을 함유할 수 있다.
약물에 대해 다양한 지속 방출 시스템이 또한 고안되었고, 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,624,677호를 참조한다. 본 조성물은 적절하다면 이와 같은 제어방출 전달 시스템에 이용될 수 있다.
전신 투여는 또한 상대적으로 비침습적인 방법, 예컨대 좌약, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여의 사용을 포함할 수 있다. 경구 투여가 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는 당업계에서 이해되는 것과 같은 시럽, 캡슐, 정제 등을 포함한다.
주어진 피험체 및 지시사항에 대한 특정 투여경로의 선택은 당업자에게 용이하다. 예를 들어, 피험체가 효과적인 경구 전달을 못하게 하는 구역 및 구토를 경험하는 경우 좌약과 같은 직장 전달이 종종 적절하다. 경피 패치는 보통 며칠에 걸쳐 또는 특정 자리에 제어방출 투약량을 전달할 수 있고, 따라서 이들 효과를 원하는 피험체에게 적합하다.
경점막 전달은 또한 본 발명의 조성물 및 방법의 일부에 적절하다. 따라서 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 기술 및 제형 방법을 사용하여 경점막으로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에도 불구하고, 적합한 수화 형태 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 투약형태로 제형화된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투약량 수준은 환자에게 독성이지 않으면서, 특정 환자에 대해 원하는 치료 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해서 다를 수 있다.
선택된 투약량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설속도 또는 대사속도, 흡수속도 또는 흡수정도, 치료의 지속 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되어 사용되는 기타 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적 건강상태 및 이전의 치료 이력 및 의료 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
동물 또는 인간 피험체에의 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 투약량은 통상적으로 투여 당 10mg 내지 2400mg이다. 그러나, 투약량 수준은 병태의 특성, 환자의 상태, 의사의 판단 및 투여 빈도 및 방식에 크게 의존한다. 이와 같은 화합물의 투약량 선택은 당업자의 능력 내에 있으며, 상대적으로 낮은 투약량으로 시작하고, 허용가능한 효과가 달성될 때까지 투약량을 증가시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여빈도는 또한 잘 알려진 기법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자는 저빈도로, 예컨대 1일 1회 또는 덜 자주 본 발명의 화합물 또는 조성물의 낮은 투약량이 투여될 수 있고, 투약량 및/또는 투여 빈도는 환자에서 원하는 효과가 달성될 때까지 조직적으로 증가될 수 있다.
합성 과정
대상 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같은 효율적인 다단계 과정을 통해 제조되었다. 과정에서 중요한 단계는 페놀 중간체의 전기화학적 산화 고리화를 수반하여 화학식 I의 인돌린 화합물을 제공하는데, 이는 본원에 기재된 화합물에 의해 예시되는 것과 같이 추가로 작용기화될 수 있다. 산화 고리화는 2008년 6월 6일 출원되고, 미국 특허 제2009/0005572호로서 공개된 미국 출원 일련번호 제12/134,984호에 기재되었다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 디펩타이드 출발 물질은 당업계에 알려진 표준 조건하에서, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 보호된 아미노산의 다른 활성화된 에스테르와 세린의 결합에 의해 제조되었다. 펩타이드 및 펩타이드 모방체의 합성을 기재하는 광범위한 다수의 문헌을 포함하여 디펩타이드 출발 물질을 형성하기 위해 매우 다양한 적합한 조건이 이용될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
디펩타이드는 선택적으로 치환된 인돌 및 활성화 시약과 선택적으로 양성자성 산의 존재 하에서 반응되어 인돌 함유 디펩타이드를 제공하였다. 적합한 활성화 시약은, 예를 들어 카복실산 무수물, 혼합된 무수물 또는 아실 할로겐화물(예를 들어, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 염화아세틸, 염화옥살릴), 설폰산 무수물 또는 할로겐화물(예를 들어, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 염화메탄설포닐), 무기산 할로겐화물(예를 들어, 염화티오닐 또는 염화포스포릴) 등을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 활성제는 아세트산 무수물이었으며, 반응은 양성자성 용매로서 아세트산 중에서 수행되었다. 특히 바람직한 실시형태에서, 디펩타이드 및 선택적으로 치환된 인돌은 약 80℃에서 아세트산 중의 아세트산 무수물과 반응하여 원하는 화합물을 제공하였다.
아세트산 무수물 및 아세트산 중에서 세린 또는 N-아세틸 세린과 선택적으로 치환된 인돌의 반응에 의한 N-아세틸 트립토판 유도체의 제조는 이전에 보고된 바 있다. 문헌[Y. Yokoyama, et al., Tetrahedron Letters (1999), 40: 7803]; [Y. Yokoyama, et al., Eur. J. Org. Chem. (2004), 1244]; [Y. Konda-Yamada, et al., Tetrahedron (2002), 58: 7851]; [M. W. Orme, et al., 미국 특허 제6,872,721]. 그러나, 이들 조건 하에서 기타 다른 아실화된 트립토판 유도체, 예컨대 본 발명의 디펩타이드 유사체의 제조는 본 발명자의 지식으로는 이전에 기재된 바 없다.
유리 카복실산의 에스테르화 다음에 산화제, 예를 들어 DDQ에 의한 디펩타이드 중간체의 산화 고리화는 옥사졸 중간체를 제공하였다. 예를 들어, 7,7,8,8-테트라시아노퀴노디메탄(tetracyanoquinodimethane: TCNQ), 질산세릭암모늄, 초원자가 요오드화물 시약 등의 사용과 같은 기타 다른 산화 조건이 이용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
존재한다면, 보호된 아미노 기의 탈보호 및 아미드 결합 형성은 페놀 중간체를 제공하였다. 페놀 중간체의 전기화학적 산화 고리는 마크로사이클릭 인돌린 화합물을 제공하였다. 이와 같은 화합물은 일련의 간단한 화학적 전환을 통해 화학식 I의 화합물을 추가로 설명하였다. 예를 들어, Cbz 기의 제거 및 아실화 또는 아미드 결합 형성은 화학식 I의 화합물(여기서, R5은 아실 치환체임), 예를 들어 -C(O)R3을 제공하기 위해 사용되었다. 당업자는 이들 단계의 순서가 자리잡는 작용기 및 이용되는 보호기의 특성에 따라서 뒤바뀔 수 있다는 것을 이해할 것이다.
반응식 1은 화학식 I의 마크로사이클릭 인돌 화합물의 제조에 유용한 일반적 합성 경로를 제공한다. 당업자는 특정 반응 조건이 본 발명의 본질을 변경하지 않고 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 결합 반응은 예를 들어 단지 N-하이드록시벤조트리아졸 에스테르, 퍼플루오로페닐 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 에스테르, 카복실산과 카보디이미드의 반응에 의해 만들어진 활성화된 에스테르, 및 아미드 결합을 형성하기 위한 아민의 아실화를 위해 통상적으로 사용되는 기타 다른 활성화된 에스테르와 같은 다양한 활성화된 에스테르에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 아미노기는 카보벤질옥시(Cbz) 기로서 통상적으로 보호되지만, 당업자는 기타 다른 적합한 보호기가 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 그것들을 부착하고 제거하기 위한 적합한 보호기 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[T.H. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed]에 기재되어 있다.
반응식 1.
Figure 112013105699659-pct00012
반응식 1에 기재된 과정은 고수율 및 순도에서 화학식 I의 인돌린의 제조를 위해 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 양호한 수율 및 높은 부분입체이성질체 순도로, 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 초과량, 때때로 98% 부분입체이성질체 초과량으로 이용가능하다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 제한하는 것은 아니다.
실시예
화합물 57의 합성
Figure 112013105699659-pct00013
57
단계 1
Figure 112013105699659-pct00014
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 Cbz-L-α-t-부틸글리신 DCHA 염(5.0g, 11.2mmol), L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(3.14g, 12.3mmol, 1.1당량), HOBt(1.76g, 13.4mmol, 1.2당량), 무수 DMF(30ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.93ml, 16.8mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(2.58g, 13.4mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)/물(100ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)에 의해 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
Figure 112013105699659-pct00015
THF(100ml) 중 DDQ(6.2g, 27.3mmol, 2.4당량)의 용액을 THF(200ml) 중 상기 단계 1에서 합성한 화합물(11.2mmol)의 환류 용액에 첨가하였고, 진한 색의 용액을 85℃에서 1시간 동안 유욕(oil bath) 내 환류로 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(500ml) 중에 용해시켰고, 물(200ml), 수성 포화 NaHCO3(2x200ml), 물(2x200ml), 염수(100ml)로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 이것으로 3.24g(64% 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 3
Figure 112013105699659-pct00016
상기 단계 2에서 합성한 물질(3.24g, 7.02mmol)을 함유하는 100ml 플라스크에 N2 하에 메탄올(30ml) 및 Pd/C(10%)(650mg, 0.61mmol, 0.09당량)를 첨가하였다. H2 벌룬(balloon)을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 3시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x10ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고, 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
Figure 112013105699659-pct00017
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 단계 3에서 합성한 아민(2.06g, 6.29mmol), Cbz-L-티로신(1.98g, 6.91mmol, 1.1당량), HOBt (0.94g, 6.91mmol, 1.1당량), 무수 DMF(30ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.31ml, 7.54mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(1.33g, 6.91mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)/물(100ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5
Figure 112013105699659-pct00018
유리 실린더(6cm 직경 x 11cm 높이), 및 9개의 수직 흑연봉(6.15mm 직경 x 12cm 길이)을 지지한 커스텀 랙(폴리프로필렌 및 나일론)을 사용하여 전지를 조립하였다. 6개 애노드 및 3개 캐소드를 지니는 고리 패턴으로 봉을 배열하였다. 전극을 6.5cm 깊이로 침지시켰다. 상기 단계 4에서 합성한 페놀 물질(5.00g, 8.0mmol), Et4NBF4(4.00g, 18.4mmol, 2.9당량) 및 (NH4)2CO3(1.0g, 10.4mmol, 1.3당량) 및 ID 물(4ml)을 DMF(200ml)에 첨가하였다. 용액을 교반 플레이트에서 격렬하게 교반시켰다(대략 600rpm). 1.5볼트 내지 1.6볼트의 전위에서 전기화학적 반응을 수행하였다. 3일 후, 220nM에서 HPLC 통합에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 본래의 출발 물질은 소모되었다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 농축시켰고(욕 온도 < 35℃) 진공 매니폴드 상에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(200ml) 내지 0.5N 수성 HCl(60ml)로 나누었다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50ml)로 세척한 다음, 포화 수성 NaCl(50ml)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4), 디캔팅하였으며, 증발시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 중의 20% EtOAc로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것으로 입체이성질체의 혼합물(254nM에서 HPLC 통합에 의해 측정한 바와 같이 71:29)로서 생성물의 1.24g(24.8% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure 112013105699659-pct00019
단계 6(725mg, 2.33mmol)에서 합성한 화합물을 메탄올(22ml) 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕(ice bath)에서 냉각시켰다. 수(7.0ml) 중 LiOH(558mg, 23.3mmol, 10당량) 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, 물(30ml)을 첨가한 다음 1N 수성 HCl(24ml)을 첨가하였고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 물(15ml)과 EtOAc(100ml)로 나누었고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수층을 EtOAc(30ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 디캔팅하였고, 증발시켜 미세한 백색 결정체로서 산 생성물을 제공하였다.
단계 7
Figure 112013105699659-pct00020
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 상기 단계 6에서 합성한 카복실산(2.33mmol), L-세린 메틸 에스테르 염산염(435mg, 2.8mmol, 1.2당량), HOBt(378mg, 2.8mmol, 1.2당량), 무수 DMF(25ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(1.01ml, 5.83mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(537mg, 2.8mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40ml), 10% 수성 NaHSO4(40ml), 물(40ml), 포화 NaHCO3(40ml), 및 염수(2x40ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
Figure 112013105699659-pct00021
상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(2.33mmol) 및 무수 CH2Cl2(40ml)를 건조시킨 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액은 드라이 아이스/아세톤/수욕(water bath)에서 -20℃로 냉각됨에 따라 혼탁하게 되었다. 갓 만든 CH2Cl2(4ml) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.644ml, 0.022mmol, 2.8당량)의 저장 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20ml)의 첨가로 퀀칭시켰고, EtOAc(100ml)로 희석시켰으며, 물(2x30ml)뿐만 아니라 염수(30ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9
Figure 112013105699659-pct00022
상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(2.33mmol)을 함유하는 건조시킨 플라스크에 무수 CH2Cl2(40ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 CBrCl3(0.345ml, 3.5mmol, 1.5당량) 및 DBU(0.523ml, 3.5mmol, 1.5당량)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시켰고, 10% NaHSO4(30ml), 물(2x30ml), 포화 수성 NaHCO3(30ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)에 의해 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
Figure 112013105699659-pct00023
상기 단계 9에서 합성한 물질(400mg, 0.58mmol)을 함유하는 50ml 플라스크에 N2하에 메탄올(15ml), t-부틸아민(0.086ml, 0.87mmol, 1.5당량) 및 Pd/C(10%)(62mg, 0.058mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 4시간 교반시킨 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x10ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
Figure 112013105699659-pct00024
상기 단계 10에서 합성한 아민(0.58mmol)을 함유하는 건조시킨 25ml 플라스크에 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(82mg, 0.696mmol, 1.2당량), HOBt(94mg, 0.696mmol, 1.2당량), 무수 DMF(8ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.152ml, 0.87mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(133mg, 0.696mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(80ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30ml), 10% 수성 NaHSO4(30ml), 물(30ml), 포화 NaHCO3(30ml) 및 염수(2x30ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 12
Figure 112013105699659-pct00025
건조시킨 플라스크에 단계 11에서 합성한 미정제 물질(0.58mmol), THF(4ml) 및 2-프로판올(12ml)을 합성하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 고체 수소화붕소리튬(152mg, 6.96mmol, 12당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 22시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-프로판올(24ml) 및 물(40ml)을 첨가한 후 NH4Cl(3.1g, 58mmol, 100당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰고, EtOAc(250ml)/물(50ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x50ml), 10% NaHSO4(2x50ml), 물(2x50ml), 포화 NaHCO3(50ml), 및 염수(2x50ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 10% EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(3 단계 동안 188mg, 0.108mmol, 52%). MS: m/z = 627.9 (M+1).
화합물 81의 합성
Figure 112013105699659-pct00026
81
단계 1
Figure 112013105699659-pct00027
건조시킨 250ml 플라스크에 5-플루오로-DL-트립토판(5.0g, 22.5mmol) 및 무수 메탄올(120ml)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 6℃ 미만으로 반응 온도를 유지하는 속도로 클로로트리메틸 실란(12.8ml, 101.3mmol, 4.5당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 대부분의 휘발 물질을 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure 112013105699659-pct00028
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 250ml 플라스크에 상기 단계 1에서 합성한 아민 염(22.5mmol), Cbz-L-발린(6.22g, 24.75mmol, 1.1당량), HOBt(3.34g, 24.75mmol, 1.1당량), 무수 DMF(80ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11.8ml, 67.5mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(4.74g, 24.75mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음에 잔사를 EtOAc(600ml)/물(200ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
Figure 112013105699659-pct00029
THF(500ml) 중 DDQ(12.8g, 56.25mmol, 2.5당량)의 용액을 THF(250ml) 중 상기 단계 2에서 합성한 화합물의 환류 용액(22.5mmol)에 첨가하였고, 진한 색의 용액을 85℃에서 1시간 동안 유욕 내에서 환류로 유지하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(600ml) 중에 용해시켰고, NaHCO3(13g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(200ml), 수성 포화 NaHCO3(2x200ml), 물(2x200ml), 염수(100ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의5% EtOAc)에 의해 정제하였다. 이것으로 4.63g(44.2% 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 4
Figure 112013105699659-pct00030
상기 단계 3에서 합성한 물질(4.63g, 9.94mmol)을 함유하는 250ml 플라스크에 N2 하에 메탄올(50ml) 및 Pd/C(10%)(530mg, 0.497mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 1시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
Figure 112013105699659-pct00031
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 단계 4에서 합성한 아민(9.94mmol), Cbz-L-티로신(3.45g, 10.93mmol, 1.1당량), HOBt(1.48g, 10.93mmol, 1.1당량), 무수 DMF(30ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(2.10g, 10.93mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(400ml)/물(150ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x100ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(200ml), 10% 수성 NaHSO4(150ml), 물(150ml), 포화 NaHCO3(150ml), 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제물(6.58g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
Figure 112013105699659-pct00032
유리 실린더(6cm 직경 x 11cm 높이), 및 9개의 수직 흑연봉(6.15mm 직경 x 12cm 길이)을 지지한 커스텀 랙(폴리프로필렌 및 나일론)을 사용하여 전지를 조립하였다. 6개 애노드 및 3개 캐소드를 지니는 고리 패턴으로 봉을 배열하였다. 전극을 6.5cm 깊이로 침지시켰다. 상기 단계 5에서 합성한 페놀 물질(2.00g, 3.18mmol), Et4NBF4(2.00g, 9.2mmol, 3당량), K2CO3(0.44g, 3.18mmol, 1.0당량) 및 ID 물(4ml)을 DMF(200ml)에 첨가하였다. 용액을 교반 플레이트에서 격렬하게 교반시켰다(대략 600rpm). 1.5볼트 내지 1.6볼트의 전위에서 전기화학적 반응을 수행하였다. 3일 후, 220nM에서 HPLC 통합에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 본래의 출발 물질은 소모되었다. 전기화학적 반응을 4회 반복하여 단계 5에서 합성한 모든 페놀 물질을 소모하였다. 합한 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰고(욕 온도 < 35℃) 진공 매니폴드 상에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(500ml)로 희석시킨 다음, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2x200ml), 염수(200ml)에 의해 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4) 농축시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 중의 15% MeCN에 의한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을 3 단계에서 14% 수율로 900mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 7
Figure 112013105699659-pct00033
단계 6에서 합성한 화합물(900mg, 1.43mmol)을 메탄올(28ml) 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수(4.5ml) 중 LiOH(344mg, 14.3mmol, 10당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, 물(40ml)을 첨가한 후, 1N 수성 HCl(14.5ml)을 첨가하였으며, 10℃ 미만의 반응 온도를 유지하였다. 혼합물을 물(25ml)과 EtOAc(200ml)로 나누었고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수층을 EtOAc(50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4), 디캔팅하였으며, 증발시켜 미세한 백색 결정체로서 산 생성물을 제공하였다.
단계 8
Figure 112013105699659-pct00034
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 50ml 플라스크에 상기 단계 7에서 합성한 카복실산(1.43mmol), L-세린 메틸 에스테르 염산염(268mg, 1.72mmol, 1.2당량), HOBt(232mg, 1.72mmol, 1.2당량), 무수 DMF(15ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.624ml, 3.58mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(330mg, 1.72mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(150ml)/물(50ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(60ml), 10% 수성 NaHSO4(60ml), 물(60ml), 포화 NaHCO3(60ml) 및 염수(2 x 60ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
Figure 112013105699659-pct00035
건조시킨 플라스크에 상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(1.43mmol) 및 무수 CH2Cl2(25ml)를 첨가하였다. 반응 용액은 그것이 드라이 아이스/아세톤/수욕에서 -20℃로 냉각됨에 따라 혼탁하게 되었다. 갓 만든 CH2Cl2(4ml) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.395ml, 2.15mmol, 1.5당량)의 저장 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15ml)의 첨가에 의해 퀀칭시켰고, EtOAc(100ml)로 희석시켰으며, 물(2x20ml)뿐만 아니라 염수(30ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
Figure 112013105699659-pct00036
상기 단계 9로부터의 미정제 생성물(1.43mmol)을 함유하는 건조 플라스크에 무수 CH2Cl2(25ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 CBrCl3(0.211ml, 2.15mmol, 1.5당량) 및 DBU(0.321ml, 2.15mmol, 1.5당량)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시켰고, 10% NaHSO4(30ml), 물(2x30ml), 포화 수성 NaHCO3(15ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
Figure 112013105699659-pct00037
상기 단계 10에서 합성한 물질(1.43mmol)을 함유하는 100ml 플라스크에 N2 하에서 메탄올(20ml), t-부틸아민(0.226ml, 2.15mmol, 1.5당량) 및 Pd/C(10%)(152mg, 0.143mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 4회 H2로 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 4시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 12
Figure 112013105699659-pct00038
상기 단계 11에서 합성한 아민(1.43mmol)을 함유하는 건조시킨 25ml 플라스크에 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(203mg, 1.72mmol, 1.2당량), HOBt(232mg, 1.72mmol, 1.2당량), 무수 DMF(15ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.374ml, 2.15mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(330mg, 1.72mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150ml)/물(50ml)로 희석하였다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x30ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(50ml), 10% 수성 NaHSO4(50ml), 물(30ml), 포화 NaHCO3(50ml), 및 염수(2x50ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 13
Figure 112013105699659-pct00039
건조시킨 플라스크에 단계 12에서 합성한 미정제 물질(1.43mmol), THF(13ml) 및 2-프로판올(40ml)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 고체 수소화 붕소 리튬(467mg, 21.45mmol, 15당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음. 2-프로판올(40ml) 및 물(80ml)을 첨가한 다음 NH4Cl(7.6g, 143mmol, 100당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰고, EtOAc(400ml)/물(100ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x100ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x100ml), 10% NaHSO4(2x100ml), 물(2x100ml), 포화 NaHCO3(100ml), 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(순수한 EtOAc 내지 7% MeCN/EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(7단계 동안 215mg, 0.340mmol, 24%).
화합물 85의 합성
Figure 112013105699659-pct00040
85
단계 1
Figure 112013105699659-pct00041
건조시킨 250ml 플라스크에 5-플루오로-DL-트립토판(6.0g, 27.0mmol) 및 무수 메탄올(120ml)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 6℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 클로로트리메틸 실란(15.4ml, 121.5mmol, 4.5당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure 112013105699659-pct00042
자석 막대를 지니는 건조시킨 250ml 플라스크에 상기 단계 1에서 합성한 아민 염(27mmol), Cbz-L-α-t-부틸글리신 DCHA 염(13.26g, 29.7mmol, 1.1당량), HOBt(4.01g, 29.7mmol, 1.1당량), 무수 DMF(100ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(14.1ml, 81mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(5.69g, 29.7mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음에 잔사를 EtOAc(700ml)/물(200ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
Figure 112013105699659-pct00043
THF(100ml) 중 DDQ(15.32g, 67.5mmol, 2.5당량)의 용액을 THF(300ml) 중 상기 단계 2에서 합성한 화합물(27mmol)의 환류 용액에 첨가하였고, 진한 색의 용액을 85℃에서 1시간 동안 유욕에서 환류로 유지하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(700ml) 중에 용해시켰고, NaHCO3(15g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(200ml), 수성 포화 NaHCO3(2x200ml), 물(2x200ml), 염수(100ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% EtOAc)에 의해 정제하였다. 이것으로 6.42g(50% 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 4
Figure 112013105699659-pct00044
상기 단계 3에서 합성한 물질(6.42g, 13.4mmol)을 함유하는 250ml 플라스크에 N2하에서 메탄올(60ml) 및 Pd/C(10%)(1.43g, 1.34mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 1시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
Figure 112013105699659-pct00045
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 단계 4에서 합성한 아민(13.4mmol), Cbz-L-티로신(4.65g, 14.74mmol, 1.1당량), HOBt(2.0g, 14.74mmol, 1.1당량), 무수 DMF(40ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(2.83g, 14.74mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500ml)/물(150ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x100ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(200ml), 10% 수성 NaHSO4(150ml), 물(150ml), 포화 NaHCO3(150ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
Figure 112013105699659-pct00046
유리 실린더(6cm 직경 x 11cm 높이), 및 9개의 수직 흑연봉(6.15mm 직경 x 12cm 길이)을 지지한 커스텀 랙(폴리프로필렌 및 나일론)을 사용하여 전지를 조립하였다. 6개 애노드 및 3개 캐소드를 지니는 고리 패턴으로 봉을 배열하였다. 전극을 6.5cm 깊이로 침지시켰다. 상기 단계 5에서 합성한 페놀 물질(2.00g, 3.11mmol), Et4NBF4(2.00g, 9.2mmol, 3당량), K2CO3(0.409g, 2.96mmol, 0.95당량) 및 ID 물(4ml)을 DMF(200ml)에 첨가하였다. 용액을 교반 플레이트에서 격렬하게 교반시켰다(대략 600rpm). 1.5볼트 내지 1.6볼트의 전위에서 전기화학적 반응을 수행하였다. 3일 후, 220nM에서 HPLC 통합에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 본래의 출발 물질은 소모되었다. 전기화학적 반응을 4회 반복하여 단계 5에서 합성한 모든 페놀 물질을 소모하였다. 합한 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰고(욕 온도 < 35℃) 진공 매니폴드 상에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(500ml)로 희석시킨 다음, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2x200ml), 염수(200ml)에 의해 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4) 농축시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 중의 15% MeCN에 의한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것으로 3 단계에서 6.4% 수율을 지니는 553mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 7
Figure 112013105699659-pct00047
단계 6(553mg, 0.863mmol)에서 합성한 화합물을 메탄올(17ml) 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수(2.7ml) 중 LiOH(207mg, 8.63mmol, 10당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, 물(20ml)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(8.8ml)을 첨가하였으며 10℃ 미만으로 반응 온도를 유지하였다. 혼합물을 물(15ml)과 EtOAc(100ml)로 나누었고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수층을 EtOAc(30ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4), 디캔팅하고, 증발시켜 미세한 백색 결정체로서 산 생성물을 제공하였다.
단계 8
Figure 112013105699659-pct00048
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 50ml 플라스크에 상기 단계 7에서 합성한 카복실산(0.863mmol), L-세린 메틸 에스테르 염산염(161mg, 1.036mmol, 1.2당량), HOBt(140mg, 1.036mmol, 1.2당량), 무수 DMF(15ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.346ml, 1.99mmol, 2.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(199mg, 1.036mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x20ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(40ml), 10% 수성 NaHSO4(40ml), 물(40ml), 포화 NaHCO3(40ml) 및 염수(2x40ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
Figure 112013105699659-pct00049
건조시킨 플라스크에 상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(0.863mmol) 및 무수 CH2Cl2(15ml)를 첨가하였다. 반응 용액은 그것이 드라이 아이스/아세톤/수욕에서 -20℃로 냉각됨에 따라 혼탁하게 되었다. 갓 만든 CH2Cl2(2ml) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.239ml, 1.29mmol, 1.5당량)의 저장 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10ml)의 첨가에 의해 퀀칭시켰고, EtOAc(50ml)로 희석시켰으며, 물(2x15ml)뿐만 아니라 염수(20ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
Figure 112013105699659-pct00050
상기 단계 9로부터의 미정제 생성물(0.866mmol)을 함유하는 건조시킨 플라스크에 무수 CH2Cl2(15ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 CBrCl3(0.128ml, 1.29mmol, 1.5당량) 및 DBU(0.193ml, 1.29mmol, 1.5당량)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시켰고, 10% NaHSO4(15ml), 물(2x15ml), 포화 수성 NaHCO3(15ml), 물(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
Figure 112013105699659-pct00051
상기 단계 10에서 합성한 물질(0.863mmol)을 함유하는 50ml 플라스크에 N2하에서 메탄올(12ml), t-부틸아민(0.137ml, 1.3mmol, 1.5당량) 및 Pd/C(10%)(91mg, 0.0863mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 4시간 교반 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x10ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 12
Figure 112013105699659-pct00052
상기 단계 11에서 합성한 아민(0.863mmol)을 함유하는 건조시킨 25ml 플라스크에 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(122mg, 1.036mmol, 1.2당량), HOBt(140mg, 1.036mmol, 1.2당량), 무수 DMF(10ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.225ml, 1.29mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(199mg, 1.036mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30ml), 10% 수성 NaHSO4(30ml), 물(30ml), 포화 NaHCO3(30ml) 및 염수(2x30ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 13
Figure 112013105699659-pct00053
건조시킨 플라스크에 단계 12에서 합성한 미정제 물질(0.863mmol), THF(10ml) 및 2-프로판올(30ml)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 고체 수소화 붕소 리튬(282mg, 12.95mmol, 15당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 22시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-프로판올(24ml) 및 물(40ml)을 첨가한 후 NH4Cl(4.6g, 86.3mmol, 100당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰고, EtOAc(250ml)/물(50ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x100ml), 10% NaHSO4(2x100ml), 물(2x100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(70% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(7단계 동안 124mg, 0.192mmol, 22%).
화합물 86의 합성
Figure 112013105699659-pct00054
86
단계 1
Figure 112013105699659-pct00055
건조시킨 250ml 플라스크에 5-플루오로-DL-트립토판(5.0g, 22.5mmol) 및 무수 메탄올(120ml)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후 6℃ 미만으로 반응 온도를 유지하는 속도로 클로로트리메틸 실란(12.8ml, 101.3mmol, 4.5당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 대부분의 휘발 물질을 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure 112013105699659-pct00056
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 250ml 플라스크에 상기 단계 1에서 합성한 아민 염(22.5mmol), Cbz-L-발린(6.22g, 24.75mmol, 1.1당량), HOBt(3.34g, 24.75mmol, 1.1당량), 무수 DMF(80ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11.8ml, 67.5mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(4.74g, 24.75mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음에 잔사를 EtOAc(600ml)/물(200ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
Figure 112013105699659-pct00057
THF(500ml) 중 DDQ(12.8g, 56.25mmol, 2.5당량)의 용액을 THF(250ml) 중 상기 단계 2에서 합성한 화합물(22.5mmol)의 환류 용액에 첨가하였고, 진한 색의 용액을 85℃에서 1시간 동안 유욕에서 환류로 유지하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(600ml) 중에 용해시켰고, NaHCO3(13g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(200ml), 수성 포화 NaHCO3(2x200ml), 물(2x200ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% EtOAc)에 의해 정제하였다. 이것으로 4.63g(44.2% 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 4
Figure 112013105699659-pct00058
상기 단계 3에서 합성한 물질(4.63g, 9.94mmol)을 함유하는 250ml 플라스크에 N2하에서 메탄올(50ml) 및 Pd/C(10%)(530mg, 0.497mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 1시간 교반 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
Figure 112013105699659-pct00059
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 단계 4에서 합성한 아민(9.94mmol), Cbz-L-티로신(3.45g, 10.93mmol, 1.1당량), HOBt(1.48g, 10.93mmol, 1.1당량), 무수 DMF(30ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(2.10g, 10.93mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(400ml)/물(150ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200ml), 10% 수성 NaHSO4(150ml), 물(150ml), 포화 NaHCO3(150ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제물(6.58g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
Figure 112013105699659-pct00060
유리 실린더(6cm 직경 x 11cm 높이), 및 9개의 수직 흑연봉(6.15mm 직경 x 12cm 길이)을 지지한 커스텀 랙(폴리프로필렌 및 나일론)을 사용하여 전지를 조립하였다. 6개 애노드 및 3개 캐소드를 지니는 고리 패턴으로 봉을 배열하였다. 전극을 6.5cm 깊이로 침지시켰다. 상기 단계 5에서 합성한 페놀 물질(2.00g, 3.18mmol), Et4NBF4(2.00g, 9.2mmol, 3당량), K2CO3(0.44g, 3.18mmol, 1.0당량) 및 ID 물(4ml)을 DMF(200ml)에 첨가하였다. 용액을 교반 플레이트에서 격렬하게 교반시켰다(대략 600rpm). 1.5볼트 내지 1.6볼트의 전위에서 전기화학적 반응을 수행하였다. 3일 후, 220nM에서 HPLC 통합에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 본래의 출발 물질은 소모되었다. 전기화학적 반응을 4회 반복하여 단계 5에서 합성한 모든 페놀 물질을 소모하였다. 합한 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰고(욕 온도 < 35℃) 진공 매니폴드 상에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(500ml)로 희석시킨 다음, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2x200ml), 염수(200ml)에 의해 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4) 농축시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 중의 15% MeCN에 의한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을 3 단계에서 14% 수율로 900mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 7
Figure 112013105699659-pct00061
단계 6에서 합성한 화합물(900mg, 1.43mmol)을 메탄올(28ml) 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수(4.5ml) 중 LiOH(344mg, 14.3mmol, 10당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, 물(40ml)을 첨가한 후, 1N 수성 HCl(14.5ml)을 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 물(25ml)과 EtOAc(200ml)로 나누었고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수층을 EtOAc(50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4), 디캔팅하고, 증발시켜 미세한 백색 결정체로서 산 생성물을 제공하였다.
단계 8
Figure 112013105699659-pct00062
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 50ml 플라스크에 상기 단계 7에서 합성한 카복실산(1.43mmol), L-세린 메틸 에스테르 염산염(268mg, 1.72mmol, 1.2당량), HOBt(232mg, 1.72mmol, 1.2당량), 무수 DMF(15ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.624ml, 3.58mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(330mg, 1.72mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(150ml)/물(50ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(60ml), 10% 수성 NaHSO4(60ml), 물(60ml), 포화 NaHCO3(60ml) 및 염수(2 x 60ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
Figure 112013105699659-pct00063
건조시킨 플라스크에 상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(1.43mmol) 및 무수 CH2Cl2(25ml)를 첨가하였다. 반응 용액은 그것이 드라이 아이스/아세톤/수욕에서 -20℃로 냉각됨에 따라 혼탁하게 되었다. 갓 만든 CH2Cl2(4ml) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.395ml, 2.15mmol, 1.5당량)의 저장 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15ml)의 첨가에 의해 퀀칭시켰고, EtOAc(100ml)로 희석시켰으며, 물(2x20ml)뿐만 아니라 염수(30ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
Figure 112013105699659-pct00064
상기 단계 9로부터의 미정제 생성물(1.43mmol)을 함유하는 건조시킨 플라스크에 무수 CH2Cl2(25ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 CBrCl3(0.211ml, 2.15mmol, 1.5당량) 및 DBU(0.321ml, 2.15mmol, 1.5당량)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시켰고, 10% NaHSO4(30ml), 물(2x30ml), 포화 수성 NaHCO3(15ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
Figure 112013105699659-pct00065
플라스크에 단계 10으로부터의 생성물(0.735mmol), 메탄올(30ml), 암모니아 수용액(28%, 15ml)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 대부분의 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였고, 2% NaHSO4(30ml), 물(30ml), 5% NaHCO3(30ml), 염수(30ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 12
Figure 112013105699659-pct00066
상기 단계 11에서 합성한 물질(0.735mmol)을 함유하는 100ml 플라스크에 N2하에서 메탄올(20ml), t-부틸아민(0.116ml, 1.1mmol, 1.5당량) 및 Pd/C(10%)(78mg, 0.052mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 4시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 13
Figure 112013105699659-pct00067
상기 단계 12에서 합성한 아민(0.735mmol)을 함유하는 건조시킨 25ml 플라스크에 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(104mg, 0.882mmol, 1.2당량), HOBt(119mg, 0.882mmol, 1.2당량), 무수 DMF(10ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.192ml, 1.1mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(169mg, 0.882mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x30ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(50ml), 10% 수성 NaHSO4(50ml), 물(30ml), 포화 NaHCO3(50ml), 및 염수(2x50ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 14
Figure 112013105699659-pct00068
건조시킨 플라스크에 단계 13에서 합성한 미정제 물질(0.735mmol), 디옥산(10ml) 및 CH2Cl2(10ml) 및 피리딘(1.2ml, 14.7mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 -17℃로 냉각시킨 후, -10℃ 내지 -17℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(1.5ml, 11mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 NH3 수용액(28% 10ml)을 -15℃에서 적가한 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 이동시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였고, 물(2x20ml), 5% NaHSO4(20ml), 물(20ml), 포화 NaHCO3(20ml), 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% MeCN/DCM 내지 40% MeCN/DCM)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(8단계 동안 115mg, 0.184mmol, 25%).
화합물 87의 합성
Figure 112013105699659-pct00069
87
단계 1
Figure 112013105699659-pct00070
건조시킨 250ml 플라스크에 5-플루오로-DL-트립토판(6.0g, 27.0mmol) 및 무수 메탄올(120ml)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후 6℃ 미만으로 반응 온도를 유지하는 속도로 클로로트리메틸 실란(15.4ml, 121.5mmol, 4.5당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 대부분의 휘발 물질을 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure 112013105699659-pct00071
자석 막대를 지니는 건조시킨 250ml 플라스크에 상기 단계 1에서 합성한 아민 염(27mmol), Cbz-L-α-t-부틸글리신 DCHA 염(13.26g, 29.7mmol, 1.1당량), HOBt(4.01g, 29.7mmol, 1.1당량), 무수 DMF(100ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(14.1ml, 81mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(5.69g, 29.7mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음에, 잔사를 EtOAc(700ml)/물(200ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x50ml)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 10% 수성 NaHSO4(100ml), 물(100ml), 포화 NaHCO3(100ml), 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
Figure 112013105699659-pct00072
THF(100ml) 중 DDQ(15.32g, 67.5mmol, 2.5당량)의 용액을 THF(300ml) 중 상기 단계 2에서 합성한 화합물(27mmol)의 환류 용액에 첨가하였고, 진한 색의 용액을 85℃에서 1시간 동안 유욕에서 환류로 유지하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(700ml) 중에 용해시켰고, NaHCO3(15g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(200ml), 수성 포화 NaHCO3(2x200ml), 물(2x200ml), 염수(100ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의5% EtOAc)로 정제하였다. 이것으로 6.42g(50% 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 4
Figure 112013105699659-pct00073
상기 단계 3에서 합성한 물질(6.42g, 13.4mmol)을 함유하는 250ml 플라스크에 N2하에서 메탄올(60ml) 및 Pd/C(10%)(1.43g, 1.34mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 1시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
Figure 112013105699659-pct00074
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 100ml 플라스크에 단계 4에서 합성한 아민(13.4mmol), Cbz-L-티로신(4.65g, 14.74mmol, 1.1당량), HOBt(2.0g, 14.74mmol, 1.1당량), 무수 DMF(40ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(2.83g, 14.74mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500ml)/물(150ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200ml), 10% 수성 NaHSO4(150ml), 물(150ml), 포화 NaHCO3(150ml), 및 염수(2x100ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
Figure 112013105699659-pct00075
유리 실린더(6cm 직경 x 11cm 높이), 및 9개의 수직 흑연봉(6.15mm 직경 x 12cm 길이)을 지지한 커스텀 랙(폴리프로필렌 및 나일론)을 사용하여 전지를 조립하였다. 6개 애노드 및 3개 캐소드를 지니는 고리 패턴으로 봉을 배열하였다. 전극을 6.5cm 깊이로 침지시켰다. 상기 단계 5에서 합성한 페놀 물질(2.00g, 3.11mmol), Et4NBF4(2.00g, 9.2mmol, 3당량) 및 K2CO3(0.409g, 2.96mmol, 0.95당량) 및 ID 물(4ml)을 DMF(200ml)에 첨가하였다. 용액을 교반 플레이트에서 격렬하게 교반시켰다(대략 600rpm). 1.5볼트 내지 1.6 볼트의 전위에서 전기화학적 반응을 수행하였다. 3일 후, 220nM에서 HPLC 통합에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 본래의 출발 물질은 소모되었다. 전기화학적 반응을 4회 반복하여 단계 5에서 합성한 모든 페놀 물질을 소모하였다. 합한 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰고(욕 온도 < 35℃) 진공 매니폴드 상에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(500ml)로 희석시킨 다음, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2x200ml), 염수(200ml)에 의해 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x50ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4) 농축시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 중 15% MeCN에 의한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을 3 단계에서 6.4% 수율로 553mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 7
Figure 112013105699659-pct00076
단계 6에서 합성한 화합물(553mg, 0.863mmol)을 메탄올(17ml) 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수(2.7ml) 중 LiOH의 용액(207mg, 8.63mmol, 10당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, 물(20ml)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(8.8ml)을 첨가하였으며, 10℃ 미만으로 반응 온도를 유지하였다. 혼합물을 물(15ml)과 EtOAc(100ml)로 나누었고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수층을 EtOAc(30ml)로 연속해서 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰고(Na2SO4), 디캔팅하고, 증발시켜 미세한 백색 결정체로서 산 생성물을 제공하였다.
단계 8
Figure 112013105699659-pct00077
자석 교반 막대를 지니는 건조시킨 50ml 플라스크에 상기 단계 7에서 합성한 카복실산(0.863mmol), L-세린 메틸 에스테르 염산염(161mg, 1.036mmol, 1.2당량), HOBt(140mg, 1.036mmol, 1.2당량), 무수 DMF(15ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.346ml, 1.99mmol, 2.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC.HCl(199mg, 1.036mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40ml), 10% 수성 NaHSO4(40ml), 물(40ml), 포화 NaHCO3(40ml) 및 염수(2x40ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
Figure 112013105699659-pct00078
건조시킨 플라스크에 상기 단계 8로부터의 미정제 생성물(0.863mmol) 및 무수 CH2Cl2(15ml)를 첨가하였다. 반응 용액은 그것이 드라이 아이스/아세톤/수욕에서 -20℃로 냉각되었을 때 혼탁하게 되었다. 갓 만든 CH2Cl2(2ml) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.239ml, 1.29mmol, 1.5당량)의 저장 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NaHCO3(10ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 퀀칭하였고, EtOAc(50ml)로 희석시켰으며, 물(2x15ml)뿐만 아니라 염수(20ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
Figure 112013105699659-pct00079
상기 단계 9로부터의 미정제 생성물(0.866mmol)을 함유하는 건조시킨 플라스크에 무수 CH2Cl2(15ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 CBrCl3(0.128ml, 1.29mmol, 1.5당량) 및 DBU(0.193ml, 1.29mmol, 1.5당량)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시켰고, 10% NaHSO4(15ml), 물(2x15ml), 포화 수성 NaHCO3(15ml), 물(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
Figure 112013105699659-pct00080
플라스크에 단계 10으로부터의 생성물(0.52mmol), 메탄올(25ml), 암모니아 수용액(28%, 10ml)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 대부분의 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였고, 2% NaHSO4(30ml), 물(30ml), 5% NaHCO3(30ml), 염수(30ml)로 세척하였다. 유기상을Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 12
Figure 112013105699659-pct00081
상기 단계 11에서 합성한 물질(0.52mmol)을 함유하는 100ml 플라스크에 N2 하에 메탄올(10ml), t-부틸아민(0.082ml, 0.78mmol, 1.5당량) 및 Pd/C(10%)(55mg, 0.052mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. H2 벌룬을 첨가하였고, 플라스크를 H2로 4회 퍼지하였다. 그 다음에 H2 벌룬을 반응 시스템에 개방하였다. 교반 4시간 후, 출발 물질은 거의 남아있지 않았다. 반응을 중단시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 검정색 케이크를 메탄올(3x15ml)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 13
Figure 112013105699659-pct00082
상기 단계 12에서 합성한 아민(0.52mmol)을 함유하는 건조시킨 25ml 플라스크에 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(74mg, 0.624mmol, 1.2당량), HOBt(85mg, 0.624mmol, 1.2당량), 무수 DMF(10ml) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.136ml, 0.78mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC.HCl(120mg, 0.624mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)/물(30ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리시켰고, 수성상을 EtOAc(2x30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50ml), 10% 수성 NaHSO4(50ml), 물(30ml), 포화 NaHCO3(50ml) 및 염수(2x50ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 14
Figure 112013105699659-pct00083
건조시킨 플라스크에 단계 13에서 합성한 미정제 물질(0.52mmol), 디옥산(7ml) 및 CH2Cl2(7ml) 및 피리딘(0.841ml, 14.7mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 -17℃로 냉각시킨 후, -10℃ 내지 -17℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(1.1ml, 7.8mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 수성 NH3 용액(28% 7ml)을 -15℃에서 적가한 후, 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였고, 물(2x20ml), 5% NaHSO4(20ml), 물(20ml), 포화 NaHCO3(20ml), 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(20% MeCN/DCM 내지 30% MeCN/DCM)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(8단계 동안 51mg, 0.080mmol, 16%).
세포 생존력 분석 프로토콜
당업자에게 알려진 표준 프로토콜을 사용하여 세포 생존력 분석을 실행하였다. 세포를 96웰 플레이트에 웰 당 3,000개 내지 10,000개 세포의 밀도로 도말하였다. 24시간 후, 세포를 증가된 농도의 시험 화합물(1nM 내지 1μM)로 처리하였다. 48시간 후, 제조업자에 의해 제공된 프로토콜에 따라서 셀 타이터 글로(Cell-Titer-Glo)® 시약(프로메가(Promega))을 사용하여 세포 생존도를 측정하였다. IC50 값을 세포 집단의 50%를 사멸시키는 시험 화합물의 농도로서 결정하였다.
대표적인 생물학적 데이터
상기 기재한 프로토콜에 따라 만든 세포 생존력 데이터를 A2058 및 U937 세포에서 대표적인 화합물에 대해 만들었다. 표 1에 나타낸 화합물을 구조적으로 유사한 화합물에 대해 본원에 기재한 방법에 의해 제조하였다. 기준 화합물은 하기 구조를 갖는 합성 디아존아미드 유사체였다.
Figure 112013105699659-pct00084
[표 1]
A2058 및 U937 세포에서 세포 생존력 데이터
Figure 112013105699659-pct00085
Figure 112013105699659-pct00086
Figure 112013105699659-pct00087
Figure 112013105699659-pct00088
Figure 112013105699659-pct00089
Figure 112013105699659-pct00090
Figure 112013105699659-pct00091
Figure 112013105699659-pct00092
Figure 112013105699659-pct00093
Figure 112013105699659-pct00094
Figure 112013105699659-pct00095
Figure 112013105699659-pct00096
Figure 112013105699659-pct00097
Figure 112013105699659-pct00098
Figure 112013105699659-pct00099
Figure 112013105699659-pct00100
Figure 112013105699659-pct00101
이종이식 종양 모델
화합물을 5주령 내지 6주령 할란(Harlan) 무흉선 누드-폭스늘누(Nude-Foxnlnu) 마우스의 HCC461 인간 폐 암종 이종이식 및 미아파카 췌장암 이종이식 종양 모델에서 시험하였다.
프로토콜:
종양 세포의 제조
종양 세포를 완전 RPMI 배지에서 배양시켰고, 임의의 오염을 배제하였다. 세포가 70% 내지 80% 컨플루언트(confluent)가 될 때, 배지를 제거하였고, 세포를 무혈청 배지로 세척하였으며, 트립신화하고, 채취하며, 3회 원심분리에 의해 무혈청배지로 세척하였다. 최종 세척 후, 세포를 계수하였고, 1:1 용적 비로 매트리겔과 혼합하였다. 200㎕ 주사액 당 필요한 세포의 수를 함유하는 용적으로 세포를 현탁시켰다.
주사액의 제조
요오드 용액 및 에탄올로 마우스의 접종 부위를 세정하고, 멸균시킨다. 1cc 주사기로 세포를 취한다. 종양 세포(1x107)를 피하로(s.c.) 마우스의 아래쪽 옆구리에 주사한다. 종양의 크기가 200mm3 내지 300mm3에 도달되었을 때, 마우스를 그룹 당 5마리 마우스의 처리군으로 무작위화하였다. 마우스의 체중을 측정하고, 1주당 2회 버니어 캘리퍼스(vernier calipers)를 사용하여 종양을 측정하였다. 이하의 식에 의해mm3로 종양 용적을 계산하였다: 용적(mm3) = (길이×폭2)/2.
처리
저장 용액으로서 20mg/mL에서 크레모포/에탄올(1:1) 중에 화합물을 용해시킨 다음, 식염수 중에 2.5mg/mL로 희석시켰다. 화합물 및 비히클(식염수 중 6.25% 크레모포/6.25% 에탄올)을 전체 6회 처리 동안 1주에 3회 전체 0.2mL의 용적으로 정맥내로 투여하였다.
HCC461 폐암 이종이식 모델에서, 종양 세포 주사 후 제7일, 제11일, 제14일, 제18일에 동물에게 주사하였다.
미아파카 췌장암 이종이식 모델에서, 종양 세포 주사 후 제6일, 제13일 및 제20일에 동물에게 주사하였다.
결과
예시적인 화합물의 활성 및 투약량이 도 1 및 2에 나타내어져 있다.
본원에 언급된 각각의 특허, 특허 출원, 간행물 및 문헌의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 상기 특허, 특허 출원, 간행물 및 문헌의 인용은 앞서 언급한 것 중 어떤 것이 적절한 선행 기술이라는 용인이 아니며, 이들 간행물 또는 문헌의 내용 또는 일자에 대한 어떤 용인을 구성하는 것도 아니다.
본 발명의 기본적 양태로부터 벗어나는 일 없이 앞서 언급한 것에 대한 변형이 이루어질 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 구체적 실시형태를 참조하여 상당히 상세하게 설명되었지만, 당업자는 본 출원에 구체적으로 개시된 실시형태에 대한 변화가 이루어질 수 있으며, 또한 이들 변형 및 개선이 본 발명의 사상과 범주 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

Claims (27)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00102

    Figure 112017502099580-pct00103

    Figure 112017502099580-pct00104

    Figure 112017502099580-pct00105

    Figure 112017502099580-pct00106

    Figure 112017502099580-pct00107

    Figure 112017502099580-pct00108
  4. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00109
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00110
  9. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00111

    Figure 112017502099580-pct00112
  10. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00113
  11. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00114

    Figure 112017502099580-pct00115

    Figure 112017502099580-pct00116
  12. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00117
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00118

    Figure 112017502099580-pct00119

  16. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00121
  17. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00122
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00123
  23. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00124
  24. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00125
  25. 제 3항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 디아존아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017502099580-pct00126
  26. (a) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 단위 제형으로 제 3항의 디아존아미드 유사체, 및
    (b) 항대사물질, DNA 활성제, 끼어들기 약물(intercalating agent), 단백질 합성 저해제, 토포이소머라제 I형 저해제, 토포이소머라제 II형 저해제, 미세관 저해제, 키나제 저해제, Hsp90에 영향을 미치는 약물, TRAIL, TRAIL 수용체 항체, TNF-α 또는 TNF-β로부터 선택된 제 2의 다른 화학치료제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 암은 폐암, 췌장암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  27. 삭제
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