CN114685502A - 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示的作为KRAS‑G12C抑制剂的螺环类化合物，其可以制备用于治疗KRAS G12C介导的肿瘤的药物。

Description

作为KRAS-G12C抑制剂的螺环类化合物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，本发明涉及一类螺环类化合物，其可以作为KRAS-G12C抑制剂，制备用于治疗KRAS G12C介导的肿瘤的药物。
背景技术
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同系物(Kirsten Rat Sarcoma 2Viral OncogeneHomolog,“KRAS”)是一种鸟苷三磷酸(Guanosine triphosphate，GTP)酶并且是RAS癌基因家族的成员之一。KRAS充当在非活性(鸟苷二磷酸(Guanosine diphosphate，GDP)结合型)和活性(GTP结合型)状态之间循环的分子开关，以将从多种酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导至下游效应物来调节多种过程，包括细胞增殖(Current Opin Pharmcol.2013(13)：394-401)。
KRAS是癌症中最常见的变异之一。大约22％的癌症患者都有KRAS突变，尤其是胰腺癌(68％)、胆管癌(27％)和肺癌(17％)。其中，KRAS G12C在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌中的发生率分别为48％、10％和1％。KRAS蛋白缺乏理想的小分子结合口袋，且其对细胞内丰富的GTP具有很高的亲和力，这使得设计特异性小分子药物具有挑战性。在不同的已知突变中，KRAS G12C突变被认为是最有可能的成药靶点。目前一些靶向KRAS G12C的共价抑制剂正在临床试验中，例如Amgen的AMG 510和Mirati Therapeutics的MRTX849。这些化合物均在半胱氨酸残基12处共价结合KRAS G12C，使KRAS G12C保持在非活性的GDP结合状态，并抑制依赖KRAS的信号传导。
经过三十多年的研究努力，KRAS抑制剂取得了一定的进展，但仍然没有表现出足够安全性和疗效的KRAS抑制剂获得监管部门的批准。因此制药企业需要持续努力，开发新的KRAS抑制剂并且利用其治疗多种疾病，例如癌症。
WO2020/236940公开了化合物819，用基于MMGBSA和CovDock两种方法的软件预测了化合物819与KRAS G12C的结合力，但是并没有提供该化合物的合成方法、表征数据和任意生物学测试结果。
Figure BDA0003099269250000011
发明内容
本发明的目的在于提供一种螺环类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种包含所述的螺环类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一目的是提供所述螺环类化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述螺环类化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
Figure BDA0003099269250000021
其中，
A是4-12元饱和或部分饱和的单环、并环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环、并环、桥环或螺环任选地被一个或多个R3取代；
每个R3各自独立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR4、-CON(R4)2或-N(R4)2，其中所述C1-C3烷基任选被氰基、卤素、-OR4或-N(R4)2取代；
每个R4各自独立地是氢或C1-C3烷基；
U为N或CH；
L1为不存在或NRN，且当U为N时，L1为不存在，当U为CH时，L1为NRN；
RN为氢或C1-C3烷基；
R1是
Figure BDA0003099269250000022
其中，
Ra是氢、卤素、任选取代的C1-C3烷基、-N(R5)2、任选取代的4-6元饱和杂环基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基或乙酰基，其中Ra中所述的任选取代的取代基选自下组：甲基、乙基、-N(R5)2、卤素、C1-C3烷氧基、4-6元饱和杂环基；
每个R5各自独立地是氢或C1-C3烷基；
Ra’、Rb分别独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
L2是不存在、-O-、-S-、-NR6-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中R6是氢或C1-C4烷基；
R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳香环基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氘、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基、和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基；
W是-(CR8R9)-、-NR10-、O或S,其中R8、R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基；
X是-(CR11R12)m-或-(C＝O)-，其中每个R11各自独立地是氢或C1-C3烷基，每个R12各自独立地是氢或C1-C3烷基；
m＝1、2或3；
B是6-10元芳香环或5-8元杂芳香环，其中所述6-10元芳香环或5-8元杂芳香环未被取代或者任选地被一个或多个R13取代；
每个R13各自独立地是卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氨基、(C1-C3烷基)2氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
Y是-NR14-、-O-或-S-，其中R14是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
Z是-(CR15R16)-、-(C＝O)-或-(SO2)-，其中R15和R16独立地是氢或C1-C3烷基。
在一优选例中，R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳香环基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基，其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氘、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基；
优选地，所述L2是不存在、-O-、-S-、或-NR6-，其中R6是氢或C1-C4烷基；
优选地，所述Ra是氢、氟、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的4-6元饱和杂环基或乙酰基；
其中Ra中所述的任选取代的取代基选自下组：甲基、乙基、-N(R5)2、卤素、C1-C3烷氧基、4-6元饱和杂环基；
每个R5各自独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，所述Ra’、Rb分别独立地为氢、氟或C1-C3烷基；
优选地，所述W是-(CR8R9)-或-NR10-,其中R8、R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，所述X是-(CR11R12)m-；其中每个R11各自独立地是氢或C1-C3烷基，每个R12各自独立地是氢或C1-C3烷基；m为1、2或3；进一步优选地，m为1或2；
优选地，所述Y是-NR14-或-O-，进一步优选为-NR14-，其中R14是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
优选地，所述Z是-(CR15R16)-或-(C＝O)-，进一步优选为-(CR15R16)-；其中R15和R16独立地是氢或C1-C3烷基。
在另一优选例中，
Figure BDA0003099269250000041
所代表的部分选自下组：
Figure BDA0003099269250000042
n表示取代基R3的个数，n为0、1、2或3；
每个R3各自独立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR4、-CON(R4)2或-N(R4)2，其中所述C1-C3烷基可任选被氰基、卤素、-OR4或-N(R4)2取代；
每个R4各自独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，
Figure BDA0003099269250000051
所代表的部分选自下组：
Figure BDA0003099269250000052
在另一优选例中，R1是
Figure BDA0003099269250000053
优选地，R1是
Figure BDA0003099269250000054
Figure BDA0003099269250000055
在另一优选例中，R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基、和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基。
优选地，R2是
Figure BDA0003099269250000061
Figure BDA0003099269250000062
Figure BDA0003099269250000063
其中，n表示取代基R2'的数目，选自：0、1、2和3；每个R2’分别独立地是卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基或任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，
Figure BDA0003099269250000064
代表的螺环，选自下组：
Figure BDA0003099269250000065
Figure BDA0003099269250000071
R10独立地是氢或C1-C3烷基；
o表示取代基R13的数目，为0、1、2或3；
R13各自独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0003099269250000072
Figure BDA0003099269250000081
Figure BDA0003099269250000091
Figure BDA0003099269250000101
Figure BDA0003099269250000111
Figure BDA0003099269250000121
Figure BDA0003099269250000131
Figure BDA0003099269250000141
本发明的化合物可以按照实施例中的合成方法或者与其类似的方法制备。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)治疗有效量的选自本发明上述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)任选地，药学上可接受的载体。
此外，该药物组合物还可以进一步包括其他药学上可接受的治疗剂或者与其他药学上可接受的治疗剂联用，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂；影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等；影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等；作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等；芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂如曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)等、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂如帕博西尼(Palbociclib)等、Src同源酪氨酸磷酸酶(SHP2)抑制剂、SOS1抑制剂；程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂如纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等。
本发明第三方面，提供一种本发明如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其药物组合物用于制备预防或治疗KRAS G12C突变介导的癌症的药物的用途。在一优选例中，所述与KRAS G12C有关的癌症选自下组：肺癌(包括非小细胞肺癌)、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。在另一优选例中，所述与KRAS G12C有关的癌症选自非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳香环基烷基、杂芳香环基烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳香环基烷基氨基、杂芳香环基烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”优选指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“碳环基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、2,3-二氢化茚基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1H-茚基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳香环基或杂芳香环基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳香环(基)”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳香环(基)可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳香环(基)经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳香环(基)的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳香环基烷基”是指被上文所定义的芳香环基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳香环(基)”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳香环(基)可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳香环(基)经由杂芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳香环(基)中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳香环(基)优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳香环(基)的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳香环基烷基”是指被上文所定义的杂芳香环基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“不存在”是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申请中，
Figure BDA0003099269250000171
中的
Figure BDA0003099269250000172
表示基团R的连接位置。
在本申请中，除权利要求中特殊说明外，“任选地”、“任选取代的”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的芳香环基”表示芳香环基上的氢被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳香环基与未被取代的芳香环基。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“任选取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选3-8元环烷基)、芳香环基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳香环基、芳香环基-C1-C6烷基-、杂芳香环基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH(优选-C1-C4烷基-OH)、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2(优选-C1-C3烷基-NH2)、-N(C1-C6烷基)2(优选-N(C1-C3烷基)2)、-NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)杂芳香环基(优选-C(O)-5-7元杂芳香环基)、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基(优选-OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳香环基、杂环基和杂芳香环基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations，Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3∶341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2，2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳香环基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳香环基或芳香环基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳香环基或芳香环基烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
有益效果
1.提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
2.提供了一种结构新颖的用于制备预防和治疗与KRAS G12C突变有关的疾病的药物组合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中,1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD,SIL-20A,CTO-20AC,SPD-M20A,CBM-20A,LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
Figure BDA0003099269250000211
中间体A合成路线如下所示：
Figure BDA0003099269250000212
(1)向化合物A-1(59.9g,454mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入化合物A-2(50.0g,413mmol),钛酸四乙酯(188g,825mmol),反应液在氮气保护下130℃搅拌12小时。向反应液中加入水(400mL),用乙酸乙酯(400mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物A-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值236,实测值236。
(2)将化合物A-3(50.8g，216mmol),乙酸乙酯(95.1g,1.08mol)溶于四氢呋喃(500mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,216mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌3小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物A-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值324,实测值324。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.26(m,4H),5.21(s,1H),4.17(qd,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.17(ddd,J＝16.4,8.4,5.6Hz,1H),2.88-2.93(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.64-2.72(m,1H),2.32(ddd,J＝13.6,8.4,5.6Hz,1H),1.24-1.27(m,3H),1.19(s,9H)。
(3)向化合物A-4(15.6g,48.2mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,30mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌5小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物A-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值203,实测值203。
(4)向化合物A-5的盐酸盐(12.0g,46.9mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入化合物A-6(46.9g,469mmol),氧化铜(373mg,4.69mmol),三乙胺(4.75g,46.9mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应4小时。向反应液中加入水(500mL),用乙酸乙酯(500mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0:1)分离得到化合物A-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值320,实测值320。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.26(m,4H),4.09-4.15(m,4H),2.87-2.99(m,2H),2.76(q,J＝6.8Hz,2H),2.63(br d,J＝14.8Hz,1H),2.54(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),2.42-2.45(m,2H),2.28-2.36(m,1H),2.17(ddd,J＝13.2,8.4,4.8Hz,1H),1.18-1.26(m,6H)。
(5)向化合物A-7(13.7g,42.9mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入多聚甲醛(6.44g),氰基硼氢化钠(8.09g,129mmol),反应液在氮气保护下25℃反应1小时。向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)分离得到化合物A-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值334,实测值334。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.26(m,4H),4.07-4.12(m,2H),3.81-3.97(m,2H),2.79-3.00(m,3H),2.74-2.78(m,1H),2.57-2.73(m,2H),2.24-2.48(m,4H),2.17(s,3H),1.22-1.26(m,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-78℃下向化合物A-8(13.4g,40.2mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,121mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应1小时。向反应液中加入水(500mL),用乙酸乙酯(500mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗品化合物A。
MS-ESI[M+H]+,计算值288,实测值288。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.27(m,4H),4.20-4.31(m,2H),3.44-3.61(m,1H),3.18-3.31(m,1H),2.90-2.99(m,2H),2.69(br t,J＝13.2Hz,1H),2.30-2.44(m,1H),2.16-2.29(m,1H)，2.06-2.15(m,3H),1.61-1.96(m，2H),1.30-1.34(m,3H)。
实施例1化合物1的合成
Figure BDA0003099269250000231
(1)向中间体A(2.0g,6.96mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入化合物1-1(1.06g,13.9mmol)和乙醇钠(1.42g,20.9mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩,加入乙醇(15.0mL)和水(5.0mL),用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物1-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值300,实测值300。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br s,1H),12.28(br s,1H),7.23-7.27(m,3H),7.21(br s,1H),3.49(br d，J＝16.8Hz,1H),3.05(br d,J＝16.4Hz,1H),2.84-2.95(m,2H),2.57-2.69(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.15(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.98(s,3H),1.59-1.69(m,1H)。
(2)向化合物1-2(1.66g,5.54mmol)的水(15.0mL)溶液中加入氢氧化钠(443mg,11.1mmol),硫酸二甲酯(1.93mg,15.3mmol),反应液在氮气保护下0℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1:2)分离得到化合物1-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值314,实测值314。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(br s,1H),7.21-7.26(m,3H),7.15-7.20(m,1H),3.55(br d,J＝17.2Hz,1H),3.12-3.20(m,1H),2.90(br t,J＝7.2Hz,2H),2.77(br d,J＝17.6Hz,1H),2.54(br d,J＝18.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.18(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.61(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H)。
(3)向化合物1-3(840mg,2.68mmol)的三氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氯氧磷(6.60g,43.0mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,加入冰水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物1-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值332,实测值332。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(br s,1H),7.18-7.26(m,3H),3.95(br d,J＝16.8Hz,1H),3.48-3.60(m,1H),3.04-3.22(m,1H),2.97-3.04(m,1H),2.89-2.97(m,2H),2.54(s,3H),2.23-2.31(m,1H),2.20(s,3H),1.65-1.71(m,1H)。
(4)向化合物1-4(200mg,603μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(123mg,606μmol),反应液在氮气保护下0℃搅拌5小时。反应液加入饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL),用二氯甲烷(20.0mL)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL×2)和饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，得到化合物1-5。
MS-ESI[M+H]+,计算值348,实测值348。
(5)向化合物1-5(206mg,592μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入化合物1-6(552mg,2.96mmol),反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物1-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值498,实测值498。
(6)向化合物1-7(32.0mg,64.3μmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入化合物1-8(22.2mg,193μmol),叔丁醇钠(18.6mg,194μmol),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物1-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值549,实测值549。
(7)向化合物1-9(35.0mg,63.8μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物1-10的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值449,实测值449。
(8)向化合物1-10的三氟乙酸盐(35.0mg,62.2μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(31.5mg,331μmol)和化合物1-11(16.9mg,187μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18,70mm×30mm 3μm,A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈,20％-70％:40分钟)分离得到化合物1。
MS-ESI[M+H]+,计算值503,实测值503。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20-7.31(m,4H),6.81(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.34-4.41(m,1H),4.27-4.33(m,1H),3.85(br d,J＝3.2Hz,2H),3.74-3.81(m,2H),3.63-3.72(m,4H),3.54(br s,2H),3.08(dt,J＝9.6,4.8Hz,1H),2.95-3.04(m,2H),2.82-2.94(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.49(s,3H),2.39-2.46(m,1H),2.35(q,J＝8.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.05-2.13(m,1H),1.85-1.91(m,1H),1.76-1.84(m,2H),1.65-1.74(m,1H)。
实施例2化合物2的合成
Figure BDA0003099269250000251
向化合物2-1(19.2mg,213μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(108mg,1.07μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(81.2mg,214μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入化合物1-10的三氟乙酸盐(60.0mg,107μmol),继续搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,70mm×30mm 3μm,A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈,0％-30％:35分钟)分离得到化合物2的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值521,实测值521。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.30(m,4H),5.28-5.35(m,1H),5.24(dd,J＝19.2,4.0Hz,1H),4.70(dt,J＝12.4,3.6Hz,1H),4.47-4.55(m,1H),3.81-3.90(m,3H),3.73-3.78(m,4H),3.61-3.71(m,3H),3.52-3.61(m,2H),3.21(dt,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.04-3.12(m,1H),3.02(s,3H),2.95-3.01(m,2H),2.88-2.94(m,1H),2.47(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.32-2.40(m,1H),2.24(s,3H),2.14-2.20(m,1H),2.09(br dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.97-2.04(m,1H),1.89(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
实施例3化合物3的合成
Figure BDA0003099269250000252
(1)向中间体1-2(500mg,1.67mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(1.27g,13.9mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物3-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值284,实测值284。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.76(s,1H),7.22-7.27(m,3H),7.18-7.22(m,1H),3.41-3.45(m,1H),3.02(br d,J＝16.0Hz,1H),2.81-2.93(m,2H),2.56(br d,J＝17.2Hz,1H),2.32(d,J＝17.2Hz,1H),2.16(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.62(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
(2)将化合物3-1(328mg，1.16mmol)溶于三氯氧磷(4.95g,32.3mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌16小时。反应液减压浓缩,加入冰水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物3-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值320,实测值320。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(br d,J＝5.2Hz,3H),7.19(br d,J＝4.4Hz,1H),3.98(d,J＝17.6Hz,1H),3.55(br d,J＝17.6Hz,1H),3.11-3.22(m,1H),2.91-3.05(m,3H),2.23-2.31(m,1H),2.20(s,3H),1.62(td,J＝8.8,4.4Hz,1H)。
(3)向化合物3-2(140mg,437μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(151mg,1.09mmol)和化合物3-3(82.1mg,364μmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物3-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值509,实测值509。
(4)向化合物3-4(120mg,236μmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入化合物3-5(81.5mg,708μmol),碳酸铯(231mg,709μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(39.4mg,47.1μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)分离得到化合物3-6。
MS-ESI[M+H]+,计算值588,实测值588。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19-7.29(m,4H),4.59-4.65(m,1H),4.30-4.41(m,2H),3.92-4.16(m,3H),3.68-3.76(m,2H),3.41(br dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.14-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,4H),2.73-2.95(m,4H),2.54(br d,J＝3.6Hz,3H),2.43(td,J＝13.2,8.4Hz,2H),2.21(d,J＝2.8Hz,3H)，2.07-2.17(m,1H),1.81-1.92(m,3H),1.67-1.77(m,1H),1.51(s,9H)。
(5)向化合物3-6(30.0mg,51.0μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物3-7的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值488,实测值488。
(6)向化合物3-7的三氟乙酸盐(30.0mg,49.9μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(25.2mg,249μmol)和化合物3-8(13.6mg,150μmol)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物3的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值542,实测值542。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.31(m，4H)，6.82(br d,J＝11.6Hz,1H),6.30(brd,J＝16.4Hz,1H),5.84(br d,J＝10.4Hz,1H),5.04(br s,1H),4.72(dt,J＝12.4,3.2Hz,1H),4.54(dd,J＝12.4,7.2Hz,1H),4.18-4.40(m,1H),3.96-4.18(m,2H),3.79-3.88(m,3H),3.65-3.71(m,1H),3.45-3.62(m,1H),3.31-3.44(m,1H),3.13-3.26(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.03(d,J＝5.2Hz,3H),2.89-3.01(m,4H),2.43-2.52(m,1H),2.32-2.40(m,1H),2.26(d,J＝2.4Hz,3H),2.14-2.20(m,1H),2.09(br dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),1.99-2.05(m,1H),1.87-1.96(m,1H)。
实施例4化合物4的合成
Figure BDA0003099269250000271
(1)向化合物3-2(200mg,625μmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(259mg,1.87mmol)和化合物4-1(250mg,1.25mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌16小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)得到化合物4-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值484,实测值484。
(2)向化合物4-2(160mg,331μmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入化合物4-3(115mg,999μmol),碳酸铯(323mg,991μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(55.3mg,66.1μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得到化合物4-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值563,实测值563。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.18-7.30(m,4H),4.32-4.40(m,2H),4.21(br s,1H),4.02(br s,1H),3.76-3.98(m,2H),3.50-3.75(m,3H),3.38-3.50(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.07-3.20(m,2H),2.97-3.05(m,2H),2.87-2.96(m,2H),2.84(br d,J＝2.8Hz,1H),2.54(s,2H),2.38-2.48(m,2H),2.19(s,3H),2.05-2.14(m,1H),1.80-1.93(m,3H),1.68-1.77(m,1H),1.49(d,J＝0.8Hz,9H),1.17-1.37(m,3H)。
(3)向化合物4-4(80.0mg,142μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物4-5的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值463,实测值463。
(4)向化合物4-5的三氟乙酸盐(70.0mg,121μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(61.4mg,607μmol)和化合物4-6(33.0mg,365μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈,0％-30％：8分钟)分离得到化合物4的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值517,实测值517。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23-7.33(m,4H),6.73-6.90(m,1H),6.29(br dd,J＝16.4,2.4Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.71(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),4.40-4.54(m,2H),4.11-4.33(m,1H),3.90-4.02(m,1H),3.64-3.87(m,5H),3.50-3.62(m,1H),3.37-3.49(m,1H),3.09-3.29(m,2H),3.04-3.09(m,1H),3.03(s,3H),2.87-3.02(m,3H),2.43-2.53(m,1H),2.31-2.42(m,1H),2.25(s,3H),2.14-2.22(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.17-1.38(m,3H)。
实施例5化合物5的合成
Figure BDA0003099269250000281
(1)向化合物5-1(25.0g,150mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入化合物5-2(16.6g,137mmol),钛酸四乙酯(62.3g,273mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌16小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(400mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至2:1)分离得到化合物5-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值270,实测值270。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.43-3.53(m,1H),3.10-3.13(m,2H),3.04-3.10(m,1H),1.32(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(22.9g,260mmol)溶于四氢呋喃(300mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,52.0mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物5-3(14.0g,51.9mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液,继续在-78℃下搅拌3小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(200mL×1)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(200mL×1)和饱和食盐水(200mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物5-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值358，实测值358。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.24(m,1H),7.15-7.20(m,2H),5.24(s,1H),4.15-4.21(m,2H),3.13(ddd,J＝16.4,8.8,5.2Hz,1H),2.83-2.90(m,1H),2.73-2.83(m,2H),2.67-2.73(m,1H),2.33(ddd,J＝13.2,8.4,5.2Hz,1H),1.25-1.28(m,3H),1.20(s,9H)。
(3)向化合物5-4(5.10g,14.3mmol)的乙醇(40.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,15.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物5-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值237,实测值237。
(4)向化合物5-5的盐酸盐(4.0g,13.8mmol)的乙醇(20.0mL)溶液中加入化合物5-6(15.7g,157mmol),氧化铜(219mg,2.75mmol),三乙胺(4.18g,41.4mmol)，反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6:1)分离得到化合物5-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值354,实测值354。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02-7.25(m,3H),4.07-4.16(m，4H),2.86-2.91(m,1H),2.77-2.85(m,1H),2.69-2.77(m,2H),2.58-2.65(m,1H),2.37-2.58(m,4H),2.32(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.16(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)向化合物5-7(1.0g,2.83mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入多聚甲醛(500mg),氰基硼氢化钠(533mg,8.48mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(50.0mL),用乙酸乙酯(50mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物5-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值368,实测值368。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.21(m,2H),7.06-7.10(m,1H),4.08-4.16(m,2H),3.87-3.94(m,2H),2.83-2.89(m,3H),2.73-2.77(m,1H),2.59-2.70(m,2H),2.41(dt,J＝7.6,6.4Hz,2H),2.31-2.37(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.17(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-78℃下向化合物5-8(600mg,1.63mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L，4.89mL，四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至6:1)分离得到化合物5-9。
MS-ESI[M+H]+，计算值322,实测值322。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.23(m,2H),7.11-7.15(m,1H),4.22-4.32(m,2H),3.50(d,J＝15.2Hz,1H),3.22-3.33(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.86-2.93(m,2H),2.54-2.64(m,1H),2.20-2.37(m,2H),2.09(s,3H),1.78(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H),1.30-1.34(m,3H)。
(7)向化合物5-9(440mg,1.37mmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入化合物5-10(208mg，2.37mmol)和乙醇钠(279mg，4.10mmol)，反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入乙醇(15.0mL)和水(5.0mL)，用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体，过滤，滤饼干燥得到化合物5-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值334,实测值334。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20-12.60(m,2H),7.19-7.36(m,3H),3.36-3.56(m,1H),3.06(br s,1H),2.84-2.94(m,2H),2.65-2.77(m，1H),2.37-2.49(m,3H),2.20(br s,1H),1.99(br s，1H)，1.68(br s，1H)。
(8)向中间体5-11(360mg，1.08mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(590mg,6.24mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物5-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值318,实测值318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.78(s,1H),7.27-7.32(m,2H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),3.43(br d,J＝16.0Hz,1H),3.01(br d,J＝16.0Hz,1H),2.83-2.93(m,2H),2.62(br d,J＝17.6Hz,1H),2.32(d,J＝17.2Hz,1H),2.19(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.65(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
(9)将化合物5-12(210mg,661μmol)溶于三氯氧磷(8.25g,53.8mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,加入冰水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物5-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值356,实测值356。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.37(m,2H),7.22(s,1H)，3.87-4.04(m,1H),3.51(br d,J＝18.0Hz,1H),3.14(br d,J＝17.6Hz,1H),2.88-2.96(m,3H),2.23(dt,J＝13.2，8.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.58-1.69(m,1H)。
(10)向化合物5-13(150mg，423μmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(292mg,2.11mmol)和化合物5-14的盐酸盐(126mg,636μmol)，反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物5-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值443,实测值443。
(11)向化合物5-15(187mg,422μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中,加入三乙胺(214mg,2.11mmol)和碳酸二叔丁酯(920mg,4.22mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。反应液中加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法分离(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)得到化合物5-16
MS-ESI[M+H]+,计算值543,实测值543。
(12)向化合物5-16(80.0mg,147μmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入化合物5-17(50.9mg,442μmol),碳酸钾(61.0mg,441μmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(27.0mg,29.5μmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(28.1mg,58.9μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL),用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至15∶1)分离得到化合物5-18。
MS-ESI[M+H]+,计算值622,实测值622。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.18-7.31(m,3H),4.62-4.67(m,1H),4.49(br s,1H),4.39-4.45(m,1H),3.89-4.23(m,4H),3.67-3.77(m,2H),3.43(br d,J＝14.0Hz,2H),3.24(br dd,J＝14.0,3.6Hz,2H),2.88-3.03(m,5H),2.73(br s,3H),2.41-2.50(m,1H),2.24-2.41(m,1H),2.20-2.24(m,3H),2.09-2.20(m,1H),1.93-2.05(m,2H),1.76-1.92(m,3H),1.51(d,J＝1.6Hz,9H)。
(13)向化合物5-18(70.0mg,113μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物5-19的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值522,实测值522。
(14)向化合物5-19的三氟乙酸盐(60.0mg,94.3μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(28.6mg,283μmol)和化合物5-20(17.1mg,189μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm3μm,A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈,0％-30％：8分钟)分离得到化合物5的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值576,实测值576。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.30(m,2H),7.22(d,J＝17.6Hz,1H)，6.80(br s,1H),6.30(br d,J＝16.4Hz,1H),5.84(br d,J＝10.8Hz,1H),5.03(br s,1H),4.69(br dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),4.50(ddd,J＝12.4,7.2,1.6Hz,1H)，4.17-4.36(m，1H),3.94-4.16(m,2H),3.72-3.84(m,3H),3.59-3.65(m,1H),3.41-3.58(m,1H),3.28(br d,J＝1.6Hz,1H),3.08-3.18(m,2H),2.97-3.06(m,5H),2.84-2.96(m,4H)，2.42-2.51(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.24(d,J＝1.6Hz,3H),2.11-2.19(m,1H),2.07(br dd，J＝14.4,7.6Hz,1H),1.96-2.03(m,1H),1.87-1.95(m,1H)。
实施例6化合物6和7的合成
Figure BDA0003099269250000321
(1)向化合物6-1(25.0g，166mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入化合物6-2(18.3g,151mmol),钛酸四乙酯(69.0g,302mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌16小时。向反应液中加入水(400mL),用乙酸乙酯(400mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)分离得到化合物6-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值254,实测值254。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.48(m,1H),7.16-7.20(m,1H),6.93-7.00(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.05-3.21(m,3H),1.30-1.36(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(22.4g,254mmol)溶于四氢呋喃(200mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,50.9mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物6-3(12.9g,50.9mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液,继续在-78℃下搅拌3小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(200mL×1)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(200mL×1)和饱和食盐水(200mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物6-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值342,实测值342。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.30(m,1H),7.01-7.07(m，1H),6.82-6.90(m,1H),5.05-5.11(s,1H),4.15-4.24(m,2H),3.29-3.39(m,2H),2.88-2.98(m,1H),2.64-2.73(m,1H),2.28-2.39(m,1H),1.25-1.30(t,3H),1.16-1.20(s,9H)。
(3)向化合物6-4(12.4g,36.3mmol)的乙醇(120mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,40.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物6-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值221，实测值221。
(4)向化合物6-5的盐酸盐(9.94g,36.3mmol)的乙醇(80.0mL)溶液中加入化合物6-6(37.6g,376mmol)，氧化铜(577mg,7.26mmol)，三乙胺(3.67g，36.3mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)分离得到化合物6-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值338,实测值338。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.22(m,1H),6.96-7.01(m,1H)，6.80-6.87(m,1H),4.06-4.17(m,4H),2.95-3.07(m,2H),2.86-2.94(m,1H),2.65-2.81(m，3H)，2.26-2.51(m,5H),1.22-1.26(t,3H),1.14-1.20(t,3H)。
(5)向化合物6-7(3.0g,8.89mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入多聚甲醛(1.33g),氰基硼氢化钠(1.68g,26.6mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(50.0mL),用乙酸乙酯(50mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物6-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值352,实测值352。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.22(m,1H),6.93-6.99(m,1H),6.79-6.86(m,1H),4.07-4.14(m,2H),3.88-3.99(m,2H),2.95-3.08(m,3H),2.83-2.92(m,1H),2.72-2.80(m,1H),2.60-2.68(m，1H),2.29-2.46(m,4H),2.19-2.23(s,3H),1.22-1.27(t,3H),1.00-1.06(t,3H)。
(6)-78℃下向化合物6-8(3.00g,8.54mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,25.6mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL),用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6:1)分离得到化合物6-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值306，实测值306。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.26(m，1H),6.99-7.02(m,1H),6.87-6.93(m,1H)，4.19-4.36(m,2H),3.58-3.64(m,1H),2.85-3.30(m,5H),2.25-2.35(m,2H),2.18-2.22(m,3H),1.72-1.81(m,1H),1.30-1.35(m，3H)。
(7)向化合物6-9(2.00g,6.55mmol)的乙醇(20.0mL)溶液中加入化合物6-10(997mg,13.1mmol)和乙醇钠(1.34g,19.6mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,加入乙醇(50.0mL)，用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物6-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值318,实测值318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61-12.93(s，2H),7.28-7.36(m,1H),7.06-7.14(m,1H),6.97-7.04(m,1H),3.44-3.53(m,2H),2.79-3.04(m,4H),2.16-2.28(m,1H),1.98-2.11(s,3H),1.61-1.70(m,1H)。
(8)向中间体6-11(1.90g,5.99mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(2.26g,23.9mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物6-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值302,实测值302。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98-11.04(s,1H),10.73-10.80(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.96-7.04(m,1H),3.39-3.47(m,1H),2.76-3.02(m,4H),2.29-2.37(m,1H),2.18-2.27(m，1H)，2.02-2.08(s，3H)，1.60-1.68(m，1H)。
(9)将化合物6-12(800mg,2.66mmol)溶于三氯氧磷(13.2g,86.0mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入冰水(10.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL×2)和饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物6-13。
MS-ESI[M+H]+，计算值338，实测值338。
(10)向化合物6-13(500mg,1.48mmol)的N，-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.02g，7.39mmol)和化合物6-14的盐酸盐(439mg,2.22mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物6-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值427,实测值427。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.37(m,1H),7.07-7.16(m，1H),6.95-7.05(m,1H),3.36-3.96(m，6H),3.22-3.31(m,1H)，2.65-3.11(m,8H),2.23-2.39(m,1H),2.09-2.19(m,3H),1.55-1.83(m,1H),1.19-1.39(m,1H)。
(11)向化合物6-15(1.40g,3.28mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中,加入三乙胺(2.14g,21.1mmol)和碳酸二叔丁酯(3.58mg,16.4mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)得到化合物6-16
MS-ESI[M+H]+,计算值527,实测值527。
(12)向化合物6-16(900mg,1.71mmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物6-17(590mg,5.12mmol),碳酸铯(1.67g,5.12mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(285.6mg,341μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL),用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至15∶1)分离得到化合物6-18。
MS-ESI[M+H]+,计算值606，实测值606。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.26(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.87-6.94(m,1H),4.54-4.64(m,1H),4.24-4.40(m,1H),3.78-4.08(m,3H),3.51-3.77(m,3H),3.19-3.39(m,3H),2.80-3.16(m,7H),2.64-2.73(m,3H),2.29-2.35(s,3H),1.79-1.99(m,4H),1.55-1.75(m,4H),1.49-1.55(s,9H)。
(13)向化合物6-18(342mg，564μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物6-19的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值506,实测值506。
(14)向化合物6-19的三氟乙酸盐(110mg,217μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(22.0mg,217μmol)和化合物6-20(29.5mg,326μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经反向柱层析法(乙腈/水＝0:1至1:19)分离得到化合物6-21。
MS-ESI[M+H]+,计算值560,实测值560。
(15)化合物6-21经手性超临界流体色谱法拆分得到化合物6和7。
分离条件：色谱柱型号:AD-H；色谱柱规格:0.46cm I.D.×15cm L；进样量:2μL；流动相:二氧化碳:乙醇(0.1％三乙胺)＝70:30；检测波长:254nm；柱温:25℃。
化合物6保留时间4.071分钟,ee值99.42％。
MS-ESI[M+H]+,计算值560,实测值560。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.95-6.78(m,1H),6.19(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.00-4.72(m,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(dd,J＝10.8,6.4Hz,2H),3.93-3.80(m,2H),3.74-3.58(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.29-3.12(m,2H),3.07-2.96(m,4H),2.96-2.89(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.40-2.28(m,4H),2.20-2.08(m,4H),1.91(dq,J＝12.4,8.4Hz,1H),1.77-1.68(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.60-1.51(m,1H)。
化合物7保留时间4.436分钟,ee值98.76％。
MS-ESI[M+H]+,计算值560,实测值560。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.91-6.79(m,1H),6.18(d,J＝17.2Hz,1H),5.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.00-4.55(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.13-3.91(m,2H),3.91-3.72(m,2H),3.67-3.47(m,3H),3.14-2.90(m,9H),2.81(d,J＝17.6Hz,1H),2.39-2.24(m,4H),2.16(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.69-1.60(m,2H)，1.60-1.49(m，1H)。
实施例7化合物8和9的合成
Figure BDA0003099269250000351
(1)向化合物6-19(160mg,316μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(32.0mg,316μmol)和丙基磷酸三环酸酐(503mg,791μmol,470μL,50％乙酸乙酯溶液)和化合物7-1的盐酸盐(600mg,4.75mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗品化合物7-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值578,实测值578。
(2)化合物7-2经手性超临界流体色谱法拆分得到化合物8和9。
分离条件:色谱柱型号：AD-H；色谱柱规格:0.46cm I.D.×15cm L；进样量：2μL；流动相：二氧化碳∶乙醇(0.1％三乙胺)＝70∶30；检测波长：254nm；柱温:25℃。
化合物8保留时间3.689分钟,ee值98.44％。
MS-ESI[M+H]+,计算值578,实测值578。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.27(m,1H),7.10(d,J＝7.6Hz，1H),7.02-6.95(m,1H),5.43-5.35(m,1H),5.35-5.20(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.06(s,1H),3.97-3.88(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.71(d,J＝14.4Hz,2H),3.20(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),3.05-2.89(m,6H)，2.84-2.75(m,1H),2.44-2.32(m,4H),2.26(s,1H),2.13(s,3H),1.98-1.89(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.65---1.52(m,1H),1.52–1.41(m,2H),1.20(s,1H),0.91(t,J＝6.8Hz,2H)。
化合物9保留时间4.059分钟,ee值97.90％。
MS-ESI[M+H]+,计算值578,实测值578。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.92(m,1H),5.39(d,J＝13.6Hz,1H),5.35-5.17(m,1H),4.22(d,J＝10.4Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.85-3.74(m,1H),3.53(d,J＝7.3Hz,2H),3.14-3.06(m,2H),3.06-2.92(m,5H),2.85-2.78(m,1H),2.39-2.28(m,4H),2.22-2.09(m,4H),1.91(s,2H),1.82-1.71(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.22-1.11(m,1H),1.08-0.77(m,2H)。
实施例8化合物10的合成
Figure BDA0003099269250000371
(1)-78℃下向化合物6-7(1.00g,2.96mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,9.0mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL),用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至6:1)分离得到化合物8-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值292,实测值292。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.25(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.89(t,J＝9.2Hz,1H),4.22-4.29(m,2H),3.35-3.57(m,1H),3.14-3.27(m,1H),3.01-3.14(m,1H),2.85-2.99(m,2H),2.42-2.69(m,2H),2.34(br d,J＝6.0Hz,1H),2.08-2.20(m,2H),1.30-1.34(m,3H)。
(2)向化合物8-1(970mg,3.33mmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入化合物8-2(507mg,6.66mmol)和乙醇钠(679mg,9.98mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物8-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值304,实测值304。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),12.25(br s,1H),7.29(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-7.01(m,1H),3.50(br s,1H),3.39-3.40(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.81-2.90(m,1H),2.66-2.74(m,1H),2.56(s,1H),1.97-2.16(m,2H)。
(3)向中间体8-3(470mg,1.55mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(560mg,5.93mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物8-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值288,实测值288。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.78(s,1H),7.27-7.32(m,2H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),3.43(br d,J＝16.0Hz,1H),3.01(br d,J＝16.0Hz,1H),2.83-2.93(m,2H),2.62(br d,J＝17.6Hz,1H),2.32(d,J＝17.2Hz,1H),2.19(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.65(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
(4)将化合物8-4(200mg,696μmol)溶于三氯氧磷(8.25g,53.8mmol),加入三乙胺(141mg,1.39mmol),反应液在氮气保护下85℃搅拌16小时。反应液加入冰水(10.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL×2)和饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物8-5。
MS-ESI[M+H]+,计算值324,实测值324。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-7.01(m,1H),3.83-3.96(m,1H),3.66-3.77(m,1H),3.18(s,1H),3.04-3.15(m,3H),2.84-2.96(m,1H),2.03-2.15(m,2H)。
(5)向化合物8-5(200mg,617μmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(426mg,3.08mmol)和化合物8-6的盐酸盐(183mg,924μmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物8-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值413,实测值413。
(6)向化合物8-7(250mg,605μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中,加入三乙胺(307mg,3.03mmol)和碳酸二叔丁酯(264mg,1.21mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)得到化合物8-8
MS-ESI[M+H]+,计算值513,实测值513。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.43(m,1H),7.03-7.17(m,1H),6.87-6.94(m,1H),4.31-4.95(m,2H),4.18-4.26(m,1H),3.93-4.00(m,1H),3.64-3.91(m,2H),3.32-3.45(m,3H),3.07-3.30(m,3H),2.89-3.07(m,2H),2.66-2.85(m,3H),2.21-2.38(m,1H),1.50-1.52(m,9H)。
(7)向化合物8-8(205mg,400μmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入化合物8-9(138mg，1.20mmol),碳酸铯(391mg,1.20mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(66.9mg,80.0μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL),用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10∶1)分离得到化合物8-10。
MS-ESI[M+H]+,计算值592,实测值592。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.32(m,1H),7.08-7.17(m,1H),6.88-6.98(m,1H),4.62-4.67(m,1H),4.41(br s,2H),3.93-4.08(m,3H),3.77-3.91(m,2H),3.59-3.75(m,1H),3.09-3.17(m,2H),2.97-3.08(m,4H),2.94(s,1H),2.75-2.90(m，2H),2.64(br s,3H),2.13-2.31(m,4H),1.90(br s,2H),1.80(br s,1H),1.58(br s,1H)，1.51(s,9H)。
(8)向化合物8-10(100mg,169μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物8-11的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值492,实测值492。
(9)向化合物8-11的三氟乙酸盐(40.0mg,66.1μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(20.1mg,199μmol)和化合物8-12(6.6mg,72.9μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A：水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％：8分钟)分离得到化合物10的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值546,实测值546。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(tdd,J＝8.0,5.2,3.2Hz,1H),7.15(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),6.89-6.98(m,1H),6.72-6.89(m,1H),6.29(br d,J＝16.4Hz,1H),5.83(br d,J＝10.4Hz,1H),5.04(br s,1H),4.64-4.84(m,2H),4.51-4.57(m,1H),4.07-4.27(m,2H),3.90-4.05(m,2H),3.77-3.90(m,2H),3.52-3.74(m,2H),3.10-3.27(m,5H),3.04(d,J＝4.4Hz,3H),2.92-3.03(m,3H),2.27-2.43(m,3H),2.18(br dd,J＝12.8,6.8Hz,1H)，2.10(br dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.01-2.07(m,1H)。
实施例9化合物11的合成
Figure BDA0003099269250000391
(1)向化合物11-1(30.0g,200mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入化合物11-2(29.1g,240mmol),钛酸四乙酯(91.4g,401mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌16小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×5)萃取,合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至10∶1)分离得到化合物11-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值254,实测值254。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.20(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),3.11-3.17(m,1H),3.07-3.11(m,2H),1.32(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(32.9g,260mmol)溶于四氢呋喃(200mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,56.0mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物11-3(18.9g,74.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液,继续在-65℃下搅拌3小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(500mL×2)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(500mL×1)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)分离得到化合物11-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值342,实测值342。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),6.92-7.00(m,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.24(s,1H),4.14-4.22(m,2H),3.06-3.17(m,1H),2.82-2.89(m,1H),2.75-2.81(m,2H),2.68-2.74(m,1H),2.34(ddd,J＝13.2,8.4,5.2Hz,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,9H)。
(3)向化合物11-4(6.90g,19.6mmol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,20.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物11-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值221,实测值221。
(4)向化合物11-5的盐酸盐(5.37g,19.6mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入化合物11-6(19.9g,198mmol),氧化铜(312mg,3.92mmol),三乙胺(5.96g,58.9mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至4:1)分离得到化合物11-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值338,实测值338。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.85-6.96(m,2H),4.06-4.15(m,4H),2.81-2.94(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.58-2.70(m,2H),2.49-2.55(m,1H),2.41-2.45(m,2H),2.34(dt,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.17(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)向化合物11-7(5.93g,17.6mmol)的乙醇(80.0mL)溶液中加入多聚甲醛(5.28g),氰基硼氢化钠(3.31g,52.7mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至9:1)分离得到化合物11-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值352,实测值352。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.87-6.95(m,2H),4.11(qd,J＝7.2,2.0Hz,2H),3.91(qd,J＝7.2,1.2Hz,2H),2.82-2.88(m,3H),2.72-2.76(m,1H),2.62(td,J＝7.2,3.2Hz,2H),2.38-2.46(m,2H),2.32-2.37(m,1H),2.21-2.28(m,1H),2.18(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-78℃下向化合物11-8(2.00g,5.69mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,17.1mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-65℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至10:1)分离得到化合物11-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值306,实测值306。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.18(m,1H),6.87-7.03(m,2H)，4.21-4.32(m,2H),3.49(d,J＝13.2Hz,1H),2.92-3.37(m,2H),2.76-2.92(m,2H),2.49-2.67(m,1H),2.33-2.44(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.06-2.13(m,3H),1.76-1.86(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
(7)向化合物11-9(1.33g,4.36mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入化合物11-10(663mg,8.71mmol)和乙醇钠(889mg,13.1mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物11-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值318,实测值318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),3.47(d,J＝16.4Hz,1H),3.03(d,J＝16.4Hz，1H),2.81-2.92(m,2H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.41(d,J＝17.6Hz,1H)，2.19(dt,J＝13.6,8.4Hz,1H),1.98(s,3H),1.66(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
(8)向化合物11-11(1.36g,1.08mmol)的水(15.0mL)溶液中加入氯乙酸(1.77g,18.7mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物11-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值302,实测值302。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.76(s,1H),7.27(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.08(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.44(d,J＝16.0Hz,1H),3.01(d,J＝16.0Hz,1H),2.80-2.91(m,2H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.33(d,J＝17.2Hz,1H),2.21(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.98(s,3H),1.67(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,1H)。
(9)将化合物11-12(1.00g,3.32mmol)溶于三氯氧磷(16.5g,108mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,加入冰水(100mL),用二氯甲烷(100mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)分离得到化合物11-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值338,实测值338。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.09(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.93(d,J＝17.6Hz,1H),3.51(d,J＝17.6Hz,1H),3.12(d,J＝18.0Hz,1H),2.87-2.97(m,3H),2.25(dt，J＝13.2，8.4Hz,1H),2.11(s,3H),1.66(dt，J＝13.2，6.4Hz,1H)。
(10)向化合物11-13(200mg,591μmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(245mg,1.77mmol)和化合物11-14(200mg,888μmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌10小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至3∶1)分离得到化合物11-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值527，实测值527。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.21-7.30(m,1H),7.01(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.89-6.98(m,1H),4.63(s，1H),4.09-4.28(m,1H),3.92-4.05(m,2H),3.68-3.85(m，2H),3.45(dd，J＝14.0，3.6Hz,1H),3.25(dd，J＝13.6,3.6Hz，1H),3.06-3.20(m,1H),2.80-3.03(m,6H)，2.39-2.50(m,1H),2.23(d，J＝1.6Hz,3H),1.89(ddt,J＝13.2,7.6,4.0Hz,1H),1.51(d，J＝1.2Hz,9H)。
(11)向化合物11-15(220mg,417μmol)的二氧六环(8.0mL)溶液中加入化合物11-16(144mg,1.25mmol),碳酸铯(409mg,1.26mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1，1'-联苯-2-基)钯(70.0mg,83.7μmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(50.0mL),用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至9:1)分离得到化合物11-17。
MS-ESI[M+H]+，计算值606,实测值606。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(t,J＝5.6Hz，1H),6.98-7.08(m，1H),6.86-6.98(m,1H),4.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.26-4.46(m,2H),3.92-4.17(m,3H),3.65-3.82(m,2H),3.42(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),3.14-3.29(m,2H),3.07-3.13(m,1H),2.95-3.06(m,3H),2.88-2.94(m,2H),2.77-2.88(m,2H),2.53(d,J＝4.0Hz,3H),2.34-2.49(m,2H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),2.04-2.16(m,1H),1.78-1.94(m,3H),1.67-1.78(m,1H),1.51(d,J＝1.6Hz,9H)。
(12)向化合物11-17(170.0mg,281μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物11-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值506,实测值506。
(13)向化合物11-18的三氟乙酸盐(160.0mg,258μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(78.1mg,775μmol)和化合物11-19(46.7mg,516μmol),反应液在氮气保护下-65℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物11的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值560,实测值560。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J＝6.0Hz,1H),6.93-7.11(m,2H),6.81(s,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H)，4.90-5.14(m，1H)，4.68-4.75(m,1H),4.55(dd，J＝12.4，7.2Hz,1H),4.17-4.38(m,1H),3.89-4.16(m,2H),3.80(d,J＝15.6Hz，3H),3.65-3.72(m,1H),3.54(s,1H),3.04-3.30(m，4H),3.02(d,J＝5.2Hz,3H),2.89-3.01(m,5H),2.44-2.54(m,1H),2.32-2.41(m，1H),2.26(s,3H),2.13-2.20(m,1H),2.09(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),1.97-2.05(m,1H),1.88-1.96(m,1H)。
实施例10化合物12的合成
Figure BDA0003099269250000431
向化合物12-1(65.4mg,726μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(73.5mg,726μmol),化合物11-18的三氟乙酸盐(150mg,242μmol)和丙基磷酸三环酸酐(462mg,726μmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,70mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物12的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值578,实测值578。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23-7.31(m,1H),7.02(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝11.2,9.2,2.4Hz，1H),5.21-5.43(m,2H),4.58(dt,J＝12.0,4.4Hz,1H),4.43-4.50(m,1H),3.97-4.35(m,3H),3.71-3.82(m，2H),3.39-3.60(m,3H),3.32(s,1H),3.26-3.30(m,1H),3.03-3.23(m,2H),2.88-3.03(m,6H),2.85(d,J＝7.6Hz,3H),2.43-2.53(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.24(d,J＝2.0Hz,3H),1.96-2.10(m,2H),1.85-1.95(m,2H)。
实施例11化合物13的合成
Figure BDA0003099269250000432
向化合物13-1(45.3mg,435μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物6-19的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,290μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18，70mm×30mm 3μm，A：水(10mmol/LNH4HCO3)；B：乙腈,35％-75％：11分钟)分离得到化合物13。
MS-ESI[M+H]+,计算值604,实测值604。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28-7.35(m,1H),7.06-7.13(m,1H),6.89-6.98(t,1H),6.10-6.20(m,1H)，4.88-5.04(m,1H),4.48-4.54(m,1H),4.29-4.40(m,2H),3.89-4.23(m,3H),3.63-3.71(m,5H),3.40-3.58(m,1H),3.14-3.27(m,4H),2.83-3.13(m,7H),2.71-2.79(m,1H),2.45-2.54(m,4H),2.32-2.39(m,1H),2.25-2.30(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.78-1.93(m,3H),1.66-1.75(m,1H)。
实施例12化合物14的合成
Figure BDA0003099269250000441
(1)向化合物14-1(1.0g,5.18mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入氟化银(1.97g,15.5mmol),反应液在氮气保护下25℃搅拌24小时。反应液过滤,减压浓缩,得到化合物14-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90-7.04(m,1H),6.07-6.16(m,1H),5.09-5.14(m,1H),4.98-5.03(m,1H),4.19-4.26(m,2H),1.29-1.33(m,3H)。
(2)向化合物14-2(400mg,3.03mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入氢氧化锂(381mg,9.08mmol)和水(3.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。向反应液中加入氯化氢水溶液(20mL,1mol/L),用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物14-3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36-12.68(s,1H),6.80-6.96(m,1H),5.88-6.04(m,1H),5.03-5.22(m,2H)。
(3)向化合物14-3(45.3mg,435μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物6-19的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,290μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18，70mm×30mm 3μm，A：水(10mmol/L NH4HCO3)；B：乙腈,35％-75％：11分钟)分离得到化合物14。
MS-ESI[M+H]+，计算值592,实测值592。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28-7.35(m,1H),7.06-7.13(m,1H),6.89-6.98(t,1H),6.56-6.84(m,1H)，5.02-5.19(m,1H)，4.28-4.41(m,2H)，3.86-4.19(m,3H),3.65-3.74(m,2H),3.34-3.61(m,3H),2.83-3.28(m,10H),2.70-2.80(m,1H),2.43-2.53(m,4H),2.32-2.40(m,1H),2.25-2.31(s,3H),2.04-2.13(m,1H),1.78-1.94(m,3H),1.65-1.75(m,1H)。
实施例13化合物15的合成
Figure BDA0003099269250000442
向化合物15-1(45.3mg,435μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物6-19的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,290μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-20％:8分钟)分离得到化合物15的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值617,实测值617。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29-7.37(m,1H),7.07-7.15(m,1H),6.73-7.03(m,3H),4.90-5.20(m,1H),4.65-4.73(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.85-4.47(m，3H)，3.61-3.82(m,6H),3.42-3.59(m,1H),3.04-3.29(m,6H),2.87-3.03(m,6H),2.67-2.80(m,6H),2.34-2.56(m,2H),2.26-2.33(m,3H),1.88-2.20(m,4H)。
实施例14化合物16的合成
Figure BDA0003099269250000451
向化合物16-1(45.3mg,435μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物6-19的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,290μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-20％:8分钟)分离得到化合物16的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值574,实测值574。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29-7.36(m,1H),7.08-7.14(m,1H),6.90-6.99(m,1H),5.31-5.39(m,1H),5.14-5.24(m,1H),4.89-5.07(m,1H),4.67-4.73(m，1H)，4.48-4.56(m,1H),3.89-4.32(m,3H),3.76-3.85(m,1H),3.63-3.74(m,3H),3.34-3.49(m,1H),3.15-3.27(m,3H),2.85-3.14(m,9H),2.45-2.56(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.27-2.32(m,3H),2.02-2.22(m,3H),1.97-2.01(m,3H),1.87-1.95(m，1H)。
实施例15化合物17的合成
Figure BDA0003099269250000452
向化合物17-1(45.3mg,435μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物6-19的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,290μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A：水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-20％：8分钟)分离得到化合物17的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值572,实测值572。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29-7.36(m,1H),7.06-7.15(m,1H),6.90-6.99(m,1H),4.66-4.75(m,1H),4.35-4.58(m,2H),4.01-4.32(m,2H),3.66-3.86(m,4H),3.39-3.60(m,1H),2.85-3.27(m,12H),2.34-2.57(m,2H),2.27-2.33(m,3H),2.06-2.21(m，5H),1.87-2.04(m,2H),1.61-1.75(m,1H)。
实施例16化合物18的合成
Figure BDA0003099269250000461
(1)向化合物18-1(24.0g，144mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入化合物18-2(21.0g,173mmol),钛酸四乙酯(65.9g,289mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(400mL),过滤，滤饼用乙酸乙酯(400mL×4)洗涤,合并有机相用饱和食盐水(400mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至5∶1)分离得到化合物18-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值270,实测值270。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.40(m，1H),7.27-7.32(m,2H),3.45-3.60(m,1H)，3.06-3.15(m,3H),1.36(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(3.27g,37.1mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL),在-65℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,7.4mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物18-3(2.00g,7.41mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液,继续在-65℃下搅拌2小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50。0mL×2)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(50.0mL×1)和饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至3∶1)分离得到化合物18-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值358,实测值358。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.25(m,1H),7.14-7.19(m,2H),5.14(s,1H),4.11-4.20(m,2H),3.68(d,J＝15.6Hz，1H),3.33(dt,J＝16.4,8.4Hz,1H),2.90(ddd,J＝16.4,9.2,3.6Hz,1H),2.78(d,J＝15.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝13.2,9.2,3.6Hz,1H),2.29-2.38(m,1H),1.23-1.27(m,3H),1.20(s,9H)。
(3)向化合物18-4(1.40g,3.91mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,5.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物18-5的盐酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值254,实测值254。
(4)向化合物18-5的盐酸盐(1.14g,3.93mmol)的乙醇(12.0mL)溶液中加入化合物18-6(8.17g,81.6mmol),氧化铜(62.5mg,786μmol),三乙胺(1.19g,11.8mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至10:1)分离得到化合物18-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值354，实测值354。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02-7.18(m,3H),4.09-4.14(m,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H)，2.86-3.03(m,3H),2.72-2.86(m,2H),2.63-2.72(m,1H),2.41-2.50(m,4H),2.29(m,1H),1.22-1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)向化合物18-7(900mg,2.54mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入多聚甲醛(900mg),氰基硼氢化钠(480mg,7.64mmol),反应液在氮气保护下25℃反应10小时。向反应液中加入水(30.0mL),用乙酸乙酯(30.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至15:1)分离得到化合物18-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值368,实测值368。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.16(m,2H),7.01-7.06(m,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(dtt,J＝10.4,7.2,3.6Hz,2H),3.32(d,J＝13.6Hz,1H),2.94(d,J＝13.6Hz,1H),2.87-2.92(m,2H),2.74(dt,J＝12.8,7.2Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.43-2.49(m,2H),2.35(dt,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.20-2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-78℃下向化合物18-8(780mg,2.12mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,6.4mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-65℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL),用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至19:1)分离得到化合物18-9。
MS-ESI[M+H]+，计算值322，实测值322。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m，2H),7.10-7.14(m,1H),4.26-4.34(m,1H)，4.17-4.25(m,1H),3.61(d,J＝15.2Hz,1H),3.04-3.17(m,2H),2.71-3.04(m,3H),2.24-2.30(m,1H),2.15-2.22(m,1H),2.14(s,3H),1.76(ddd,J＝13.2,8.4,2.4Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
(7)向化合物18-9(475mg,1.48mmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入化合物18-10(225mg,2.96mmol)和乙醇钠(301mg,4.42mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物18-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值334，实测值334。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),12.27(s,1H),7.23-7.31(m,3H),3.52(d,J＝16.4Hz,1H),2.88-3.04(m,4H),2.30-2.37(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.03(s,3H),1.66(t,J＝10.0Hz,1H)。
(8)向化合物18-11(320mg,959μmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(410g,4.34mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物18-12。
MS-ESI[M+H]+，计算值318,实测值318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.76(s,1H),7.22-7.33(m,3H),3.47(d,J＝15.2Hz，1H)，2.85-2.99(m，4H)，2.13-2.25(m，2H)，2.02(s，3H),1.59-1.69(m，1H)。
(9)将化合物18-12(260mg,818μmol)溶于三氯氧磷(8.25g,53.8mmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌6小时。反应液用二氯甲烷(30.0mL)稀释,加入饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL),用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到8，分离出有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL×2)和饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩得到化合物18-13。
MS-ESI[M+H]+，计算值356,实测值356。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.26(m,3H),3.72-4.23(m,2H),3.43-3.69(m,2H),3.00-3.08(m,1H),2.81-2.96(m,2H),2.31(s,3H),0.77-1.27(m,1H)。
(10)向化合物18-13(180mg,508μmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(211mg,1.53mmol)和化合物18-14(137mg,608μmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌10小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)分离得到化合物18-15。
MS-ESI[M+H]+，计算值543,实测值543。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.14-7.34(m,3H),4.64(s,1H)，4.10-4.25(m,1H),3.88-4.10(m,3H),3.71(d,J＝9.6Hz,2H),3.33-3.49(m,2H),3.15-3.30(m,2H),3.01(dt,J＝17.6,8.8Hz,3H),2.75(dd,J＝18.0,3.6Hz,1H),2.38-2.52(m,1H),2.24(d，J＝0.8Hz，3H),1.78-1.87(m,1H),1.51(d,J＝1.6Hz,9H)。
(11)向化合物18-15(150mg,276μmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入化合物18-16(95.4mg,828μmol),碳酸钾(115mg,832μmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(52.6mg,110μmol)和双(二亚芐基丙酮)钯(50.6mg,55.3μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物18-17。
MS-ESI[M+H]+,计算值622,实测值622。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16-7.31(m,3H),4.62(s,1H),4.38-4.54(m,2H),4.13-4.25(m,1H),3.91-4.12(m,3H),3.62-3.72(m,2H),3.36-3.51(m,2H),3.12-3.20(m,2H),2.91-3.08(m,4H)，2.65-2.76(m,4H),2.48(d,J＝8.4Hz，1H),2.24(s，3H),2.07-2.22(m,2H),1.93(d,J＝8.4Hz,2H)，1.77-1.88(m，3H),1.51(d，J＝2.4Hz,9H)。
(12)向化合物18-17(120.0mg,193μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到粗品化合物18-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值522,实测值522。
(13)向化合物18-18的三氟乙酸盐(50.0mg,78.6μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(23.9mg,236μmol)和化合物18-19(14.3mg,158μmol),反应液在氮气保护下-65℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物18的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值576,实测值576。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21-7.29(m,3H),6.80(s,1H),6.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.0Hz，1H)，4.67(d,J＝12.4Hz，1H),4.46-4.53(m,1H),4.18-4.38(m，1H)，4.00-4.18(m,2H),3.62-3.84(m，4H),3.45-3.62(m,2H),3.33-3.38(m，1H),3.15-3.28(m,2H),2.98-3.14(m,4H),2.96(d,J＝9.2Hz,3H),2.91(d,J＝4.0Hz,1H),2.73(dd,J＝17.6,3.2Hz,1H),2.44-2.51(m,1H),2.33(dt,J＝8.4,6.4Hz,1H),2.25(s,3H),2.10-2.17(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.93-2.02(m,1H),1.79-1.88(m，1H)。
实施例17化合物19的合成
Figure BDA0003099269250000491
向化合物19-1(21.3mg,237μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(23.9mg,236μmol),化合物18-18的三氟乙酸盐(90.0mg,145μmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(150mg,236μmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-20％:8分钟)分离得到化合物19的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值594,实测值595。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21-7.29(m,3H),5.37(d,J＝17.6Hz,1H)，5.29(d，J＝7.6Hz,1H),4.64(d，J＝10.0Hz,1H)，4.48(dt,J＝12.0,5.6Hz,2H),4.34(d,J＝13.2Hz,1H),4.08-4.26(m,2H),4.03(d，J＝10.4Hz，1H),3.66-3.73(m,2H),3.48-3.63(m,3H),3.37(s,1H),3.18-3.25(m,1H),2.95-3.07(m,4H),2.92(d,J＝10.0Hz,3H),2.73(dd,J＝18.0,3.6Hz,1H),2.49(q,J＝10.4Hz,1H),2.28-2.36(m,1H),2.25(s,3H),2.00-2.12(m,2H),1.92-1.99(m,1H),1.79-1.86(m,1H),1.67(s,1H)。
实施例18化合物20的合成
Figure BDA0003099269250000501
(1)向化合物20-1(30.0g,205mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入化合物20-2(29.9g,247mmol),钛酸四乙酯(93.6g,410mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌16小时。向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(300mL),过滤，滤饼用乙酸乙酯(300mL×4)洗涤,合并有机相,用饱和食盐水(300mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至11∶1)分离得到化合物20-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值250,实测值250。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.23-3.34(m,1H),3.06(m,1H),2.85-2.90(m,2H),1.95-2.07(m,2H),1.33(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(60.1g,682mmol)溶于四氢呋喃(400mL),在-65℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,137mL,四氢呋喃溶液),反应液在-65℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物20-3(34.0g,136mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液,继续在-65℃下搅拌2小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(500mL×2)萃取,合并有机相,用饱和氯化铵水溶液(500mL×1)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至2∶1)分离得到化合物20-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值338,实测值338。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.40(m,1H),7.13-7.21(m,2H),7.08-7.13(m,1H),5.19(s,1H),4.11-4.20(m,2H),2.86-2.98(m,1H)，2.80-2.86(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.42-2.51(m,1H),2.04-2.17(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.24-1.28(m,3H),1.23(s,9H)。
(3)向化合物20-4(6.0g,17.8mmol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,20.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物20-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值217，实测值217。
(4)向化合物20-5的盐酸盐(4.80g,17.8mmol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入化合物5-6(18.2g,182mmol),氧化铜(283mg,3.56mmol),三乙胺(5.40g,53.4mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相,用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)分离得到化合物20-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值334,实测值334。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.03-7.08(m,1H),4.09-4.15(m,4H),2.73-2.80(m,4H)，2.62(d,J＝14.0Hz，2H),2.40-2.46(m，3H),2.08(d,J＝10.0Hz,1H),1.85-1.99(m,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)向化合物20-7(4.32g,13.0mmol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入多聚甲醛(3.89g),氰基硼氢化钠(2.45g,38.9mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)分离得到化合物20-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值348,实测值348。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43-7.52(m，1H),7.05-7.13(m,2H)，6.95-7.04(m,1H),4.04-4.12(m,2H),3.73-3.83(m,2H),2.79(s,2H),2.76(d,J＝7.2Hz,1H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.56-2.63(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.21(s，3H),2.10-2.15(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-65℃下向化合物20-8(3.10g,8.92mmol)的四氢呋喃(60.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,17.8mL mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-65℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相依次用饱和氯化铵水溶液(100mL ×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)分离得到化合物20-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值302,实测值302。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.75(m,1H),7.21(t,J＝6.4Hz,1H)，7.10-7.17(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H)，4.20-4.33(m,2H),3.45-3.63(m,1H),3.14-3.28(m,1H),2.64-2.76(m,3H),2.51-2.63(m,1H),2.01-2.14(m，3H),1.80-2.00(m，2H),1.63-1.80(m,3H),1.30-1.34(m,3H)。
(7)向化合物20-9(3.78g,12.5mmol)的乙醇(70.0mL)溶液中加入化合物20-10(1.91g,25.1mmol)和乙醇钠(2.56g,37.6mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌8小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物20-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值314,实测值314。
(8)向中间体20-11(3.36g,10.7mmol)的水(80.0mL)溶液中加入氯乙酸(4.05g,42.9mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物20-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值298,实测值298。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.69(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.04-7.10(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.99-3.07(m,1H),2.65-2.72(m,2H),2.52-2.55(m,2H),1.95(s,3H),1.84-1.91(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.51-1.64(m,2H)。
(9)将化合物20-12(1.00g,3.36mmol)溶于三氯氧磷(10mL),反应液在氮气保护下在封管中100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩,加入冰水(100mL),用二氯甲烷(100mL×1)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物20-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值334,实测值334。
(10)向化合物20-13(782mg,2.34mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(970mg,7.02mmol)和化合物20-14(633mg,2.81mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。将反应液倒入水中(30.0mL)，乙酸乙酯萃取(30.0mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)分离得到化合物20-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值523,实测值523。
(11)向化合物20-15(500mg,956μmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物20-16(330mg,2.87mmol),碳酸铯(934mg,2.88mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(160mg,191μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(50.0mL),用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至9:1)分离得到化合物20-17。
MS-ESI[M+H]+,计算值602,实测值602。
(12)向化合物20-17(368mg,611μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.0mmol),反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物20-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值502,实测值502。
(13)向化合物20-18的三氟乙酸盐(175mg,284μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(28.8mg,284μmol),冷却至-78℃，加入化合物20-19(38.6mg,426μmol),在氮气保护下-78℃搅拌5分钟。反应液加入二氯甲烷(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:10分钟)分离得到化合物20的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值556,实测值556。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.58(m,1H),7.07-7.28(m,3H),6.70-6.95(m,1H),5.84-5.84(m,1H),5.77-5.90(m,1H),4.66-4.67(m,1H),4.46-4.53(m,1H),4.29-4.41(m,1H),3.96-4.25(m,3H),3.72-3.87(m,3H),3.56-3.70(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.09-3.18(m,2H),3.01-3.08(m,2H),2.94-3.00(m,3H),2.85-2.93(m,1H),2.63-2.84(m,3H),2.29-2.40(m,1H),2.11-2.22(m,4H),1.93-2.10(m,4H),1.75-1.87(m,2H)。
实施例19化合物21的合成
Figure BDA0003099269250000531
向化合物20-18的二氯甲烷溶液中,加入三乙胺调节pH至7。将上述溶液冷却至0℃，加入化合物21-1(92.2mg,1.02mmol),丙基磷酸三环酸酐(279mg,438μmol),升温至25℃反应0.5小时。将反应液倒入水中(30.0mL),二氯甲烷萃取(30.0mL×2)。合并有机相,用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈,0％-30％：10分钟)分离得到化合物21的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值574,实测值574。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52-7.53(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.09-7.13(m,1H),5.22-5.47(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.46-4.53(m,1H),4.16-4.17(m,2H),3.66-3.86(m,4H),3.46-3.65(m,2H),3.33-3.40(m,1H),3.22-3.29(m,1H),3.05-3.19(m,4H),3.01-3.04(m,1H),2.90-3.00(m,4H),2.72-2.82(m,2H),2.28-2.40(m,1H),2.09-2.15(m,4H),1.92-2.06(m,4H),1.75-1.86(m,2H)。
实施例20化合物22的合成
Figure BDA0003099269250000541
(1)向化合物22-1(25.0g,168mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入化合物22-2(26.5g,219mmol),钛酸四乙酯(77.0g,337mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌12小时。向反应液中加入水(400mL),过滤，滤饼用乙酸乙酯(400mL×2)洗涤,合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)分离得到化合物22-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值252,实测值252。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.03(m,1H),7.35-7.42(m,1H),6.89-7.02(m,2H),4.27-4.42(m,2H),3.46-3.56(m,1H),3.22-3.34(m,1H),1.32-1.34(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(54.6g,620mmol)溶于四氢呋喃(1000mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,155mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物22-3(39.0g,155mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液,继续在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(2000mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(2000mL)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物22-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值340,实测值340。
(3)向化合物22-4(5.00g,14.7mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,15.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物22-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值219,实测值219。
(4)向化合物22-5的盐酸盐(4.00g,14.7mmol)的乙醇(40.0mL)溶液中加入化合物22-6(14.7g,147mmol),氧化铜(234mg,2.94mmol),三乙胺(1.49g,14.7mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)分离得到化合物22-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值336,实测值336。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.42(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.85-6.95(m,1H),6.77-6.83(m,1H),4.30-4.37(m,1H),4.18-4.26(m,1H),4.11-4.15(m,5H),2.75-2.79(m,2H),2.48-2.59(m,2H),2.42-2.45(m,2H),2.28-2.37(m,1H),2.05-2.12(m,1H),1.25-1.27(m,3H),1.20-1.24(m,3H)
(5)向化合物22-7(3.00g,8.94mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入多聚甲醛(1.34g),氰基硼氢化钠(1.69g,26.8mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4:1)分离得到化合物22-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值350,实测值350。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.82-6.88(m,1H),6.74-6.81(m,1H),4.26-4.34(m,1H),4.15-4.23(m,1H),4.06-4.14(m,2H),3.88-3.99(m,2H),2.89-2.98(m，1H),2.70-2.81(m，3H),2.32-2.46(m,3H),2.24-2.30(m,1H),2.22-2.24(m，3H),1.20-1.27(m,3H),1.02-1.08(t,3H)。
(6)-78℃下向化合物22-8(1.75g,5.01mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,15mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(70mL),用乙酸乙酯(500mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mL ×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至6:1)分离得到化合物22-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值304,实测值304。
(7)向化合物22-9(1.03g,3.40mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入化合物22-10(516mg,6.79mmol)和乙醇钠(693mg,10.1mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物22-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值316,实测值316。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54-12.84(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.12-7.18(m,1H),6.92-6.99(m,1H),6.75-6.81(m,1H),4.22-4.31(m,1H),3.92-4.01(t,1H),3.51-3.60(d,1H),3.02-3.11(d,1H),2.70-2.77(s,2H),2.03-2.13(m,1H),1.88-1.96(m,3H),1.54-1.63(d,1H)。
(8)向中间体22-11(1.05g,3.33mmol)的水(100.0mL)溶液中加入氯乙酸(1.26g,13.3mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物22-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值300,实测值300。
(9)将化合物22-12(1.70g,5.68mmol)溶于三氯氧磷(16.5g,107mmol),反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩,用二氯甲烷(40mL)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物22-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值336,实测值336。
(10)向化合物22-13(1.00g,2.97mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.23g,8.92mmol)和化合物22-14(846mg,3.57mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物22-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值525,实测值525。
(11)向化合物22-15(700mg,1.33mmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物22-16(460mg,4.00mmol),碳酸铯(1.30g,4.00mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(223mg,266μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL),用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至15:1)分离得到化合物22-17。
MS-ESI[M+H]+,计算值604,实测值604。
(12)向化合物22-17(150.0mg,248μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，得到粗品化合物22-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值504,实测值504。
(13)向化合物22-18的三氟乙酸盐(120.0mg,194μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol)和化合物22-19(26.3mg,291μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物22的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值558,实测值558。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40-7.46(m,1H),7.13-7.19(m,1H),6.94-7.00(m,1H),6.73-6.90(m,2H),6.22-6.35(m,1H),5.77-5.88(m,1H),4.95-5.12(m,1H),4.67-4.73(m,1H),4.48-4.55(m，1H),3.99-4.39(m，5H),3.56-3.84(m,5H),3.36-3.53(m,1H),3.09-3.28(m，5H),2.97-3.02(m,3H),2.84-2.93(m,1H),2.31-2.44(m,2H)，1.97-2.19(m，6H),1.68-1.79(m,1H)。
实施例21化合物23的合成
Figure BDA0003099269250000561
在0℃下向化合物22-18(220mg,356μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物23-1(160.0mg,1.78mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(679.98mg,1.07mol,50％乙酸乙酯),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Genimi NX C18,150mm×40mm 5um,A:水(0.05％盐酸)；B:乙腈,58％-35％:10分钟)分离得到化合物23的盐酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值576,实测值576。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83-7.96(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.11-7.19(m,1H),6.97-7.04(m，1H),5.19-5.51(m，2H),4.95-5.16(m,2H),4.37-4.72(m,4H),3.98-4.30(m，4H),3.59-3.82(m,5H),3.19-3.27(m,1H),3.03-3.13(m,4H),2.67-2.76(m,4H),2.37-2.54(m,2H),1.77-2.30(m,6H)。
实施例22化合物24的合成
Figure BDA0003099269250000571
(1)向化合物24-1(20.0g,123mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入化合物24-2(19.4g,160mmol),钛酸四乙酯(56.2g,246mmol),反应液在氮气保护下120℃搅拌12小时。向反应液中加入水(400mL),过滤，滤饼用乙酸乙酯(400mL×2)洗涤,合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)分离得到化合物24-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值250,实测值250。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.43(m,1H),7.28-7.34(m,1H),6.93-6.98(m,1H),3.87-3.90(m,3H),3.40-3.51(m,1H),3.01-3.08(m,3H),1.31-1.34(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(15.8g,179mmol)溶于四氢呋喃(500mL),在-78℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,44.8mL,四氢呋喃溶液),反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物24-3(11.9g,44.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液,继续在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(1000mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(1000mL)萃取,合并有机相用饱和氯化铵水溶液(1000mL×1)和饱和食盐水(1000mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物24-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值354,实测值354。
(3)向化合物24-4(8.00g,22.6mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,15.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物24-5的盐酸盐。
MS-ESI[M-NH2+H]+,计算值233,实测值233。
(4)向化合物24-5的盐酸盐(6.40g,22.4mmol)的乙醇(40.0mL)溶液中加入化合物24-6(22.4g,223mmol),氧化铜(356mg,4.48mmol),三乙胺(2.27g,22.4mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)分离得到化合物24-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值350,实测值350。
(5)向化合物24-7(3.80g,10.8mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入多聚甲醛(1.60g),氰基硼氢化钠(2.05g,32.6mmol),反应液在氮气保护下25℃反应16小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)分离得到化合物24-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值364,实测值364。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.21(m,1H),6.82-6.89(m,1H),6.67-6.75(m,1H),4.08-4.16(m,3H),3.91-3.94(m,1H),3.80-3.83(m,3H),2.75-2.94(m,4H),2.60-2.68(m,2H),2.27-2.48(m,4H),2.13-2.21(m,3H),1.24-1.27(m,3H),1.01-1.07(t,3H)。
(6)-78℃下向化合物24-8(4.60g,12.6mmol)的四氢呋喃(100.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,38mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-78℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(70mL),用乙酸乙酯(200mL)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至6:1)分离得到化合物24-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值318,实测值318。
(7)向化合物24-9(2.00g,6.30mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入化合物24-10(959mg,12.6mmol)和乙醇钠(1.29g,18.9mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物24-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值330,实测值330。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19-12.46(m,2H),7.21-7.27(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.75-6.82(m,1H),3.77-3.81(m,3H),3.43-3.53(m,1H),2.98-3.10(m,1H),2.58-2.83(m,3H),2.38-2.45(m,1H),2.09-2.19(m,1H),1.91-2.02(s,3H),1.58-1.69(m,1H)。
(8)向中间体24-11(1.72g,5.22mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(1.97g,20.8mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物24-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值314,实测值314。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95-11.02(s,1H),10.70-10.76(s,1H),7.20-7.26(t,1H),6.77-6.87(dd,2H),3.78-3.81(m,3H),3.37-3.46(m,1H),2.96-3.04(m,1H),2.55-2.87(m,3H),2.27-2.35(m,1H),2.09-2.20(m,1H),1.94-1.99(s,3H),1.57-1.68(m,1H)。
(9)将化合物24-12(1.34g,4.28mmol)溶于三氯氧磷(16.5g,107mmol),反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩,用二氯甲烷(40mL)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物24-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值350,实测值350。
(10)向化合物24-13(1.12g,3.20mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.33g,9.59mmol)和化合物24-14(864mg,3.84mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物24-15。
MS-ESI[M+H]+,计算值539,实测值539。
(11)向化合物24-15(700mg,1.30mmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物24-16(448mg,3.90mmol),碳酸铯(1.27g,3.90mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(217mg,259μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL),用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至15∶1)分离得到化合物24-17。
MS-ESI[M+H]+,计算值618,实测值618。
(12)向化合物24-17(430.0mg,696μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，得到粗品化合物24-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值518,实测值518。
(13)向化合物24-18的三氟乙酸盐(100.0mg,158μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(16.0mg,158μmol)和化合物24-19(21.4mg,237μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm×3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物24的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值558,实测值572。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24-7.31(m,1H),6.78-6.94(m,3H),6.23-6.36(m,1H),5.79-5.88(m,1H),4.61-4.86(m,2H),4.52-4.60(m,1H),3.91-4.36(m,4H),3.76-3.90(m,6H),3.58-3.74(m,2H),3.06-3.28(m,4H),3.01-3.04(m,3H),2.86-3.00(m,4H),2.35-2.52(m,2H),2.28-2.32(m,3H),1.92-2.21(m,4H)。
实施例23化合物25的合成
Figure BDA0003099269250000601
在0℃下向化合物24-18(100mg,158μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg,145μmol),化合物25-1(71.2mg,791μmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(302mg,474μmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm×3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物25的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值590,实测值590。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21-7.32(m,1H),6.83-6.90(m,2H),5.23-5.43(m,2H),4.69-4.74(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.00-4.36(m,3H),3.63-3.88(m,8H),3.40-3.58(m,1H),2.81-3.29(m,12H),2.34-2.50(m,2H),2.23-2.28(m,3H),1.89-2.21(m,4H)。
实施例24化合物26和27的合成
Figure BDA0003099269250000602
(1)向化合物8-8(3.00g,5.69mmol)的二氧六环(80.0mL)溶液中加入化合物26-1(1.81mg,11.4mmol),碳酸铯(5.56g,17.1mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(300mg,359μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL),用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至8:1)分离得到化合物26-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值650,实测值650。
(2)向化合物26-2(3.24g,4.99mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(1.25mL,4mol/L),反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物26-3的盐酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值550,实测值550。
(3)向化合物26-3的盐酸盐(2.60g,4.44mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入三乙胺(1.35g,13.3mmol)和化合物26-4(803mg,8.87μmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(60.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至25∶1)分离得到化合物26-5。
(4)化合物26-5经手性超临界流体色谱法拆分得到化合物26和27。
分离条件：色谱柱型号：Chiralpak OX-3；色谱柱规格：100×4.6mm I.D.,3μm；进样量:10μL；流动相:二氧化碳:异丙醇(0.05％二乙胺)＝60∶40；检测波长：254nm；柱温：35℃。
化合物6保留时间2.047分钟,ee值99.28％。
MS-ESI[M+H]+,计算值604,实测值604。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.97(m,1H),6.71-6.90(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.19-5.37(m,1H),5.03(s,1H),4.54(s,1H),4.16-4.22(m,1H),4.10(d,J＝10.4Hz,3H),3.52-3.79(m,3H),3.39-3.51(m,1H),3.21-3.28(m,2H),3.19(d,J＝9.6Hz,2H),3.11(d,J＝3.2Hz,1H),3.04-3.09(m,1H),2.99-3.04(m,2H),2.89-2.98(m,2H),2.85(s,1H),2.49(dt,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.27-2.32(m,3H),2.19-2.27(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.05-2.12(m,1H),1.93-2.02(m,2H),1.84-1.93(m,2H)。
化合物7保留时间3.558分钟,ee值98.36％。
MS-ESI[M+H]+,计算值604,实测值604。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(td,J＝7.6,5.2Hz，1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.97(m,1H),6.72-6.91(m,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.22-5.39(m,1H),5.07(s,1H),4.50-4.78(m,1H),4.18-4.27(m,2H),4.14(d,J＝10.4Hz,1H),3.91-4.13(m,2H),3.62-3.74(m,2H),3.37-3.61(m,1H),3.25-3.29(m,2H),3.20-3.24(m,2H),3.08-3.20(m,3H),3.06(d,J＝5.2Hz,1H),2.98-3.05(m,2H),2.90(d,J＝18.0Hz,1H),2.48(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.28-2.37(m,1H),2.24-2.28(m,3H),2.18-2.24(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.94-2.03(m,2H)，1.90(ddd,J＝13.2,8.4,4.4Hz,2H)。
实施例25化合物28和29的合成
Figure BDA0003099269250000611
向化合物28-1(848mg,9.42mmol)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液中加入4A分子筛(1.80g),三乙胺(1.59g,1.57mmol),化合物26-3的盐酸盐(1.84g,3.14mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(5.99g,9.42mmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤,滤液用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至24:1)分离得到化合物28-2。
(4)化合物28-2经手性超临界流体色谱法拆分得到化合物28和29。
分离条件:色谱柱型号：Chiralpak OX-3；色谱柱规格：50×4.6mm I.D.,3μm；进样量:10μL；流动相：A：二氧化碳,B：乙醇(0.05％二乙胺),B％：5％-40％梯度洗脱2.5分钟,40％固定浓度洗脱0.5分钟,5％固定浓度洗脱1分钟；检测波长：254nm；柱温：35℃。
化合物28保留时间1.457分钟,ee值100％。
MS-ESI[M+H]+,计算值622,实测值622。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),5.34-5.41(m,1H),5.28-5.34(m,1H),5.19-5.28(m,1H),4.92(s,1H),4.79-4.88(m,1H),4.15-4.23(m,1H),4.13(s,1H),4.06-4.11(m,2H),3.90-4.06(m,1H)，3.69(s,2H),3.45(d,J＝13.2Hz，1H),3.23-3.29(m,1H),3.17-3.23(m,2H),3.16(d,J＝5.2Hz，1H),3.10-3.15(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.04(d,J＝8.8Hz,2H),2.98-3.01(m,1H),2.93-2.98(m,1H),2.87(d,J＝18.0Hz,1H),2.49(dt,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.27-2.32(m,3H),2.19-2.27(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.06-2.12(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.92-1.96(m,1H),1.88-1.92(m,1H),1.79-1.88(m,1H)。
化合物29保留时间1.588分钟,ee值95.44％。
MS-ESI[M+H]+,计算值622,实测值622。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(td,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.97(m,1H)，5.38(s,1H),5.29-5.35(m,1H),5.25(d,J＝13.6Hz,1H),4.91(s,1H),4.86-4.87(m,1H),4.24(d，J＝14.0Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),3.96-4.12(m,2H),3.63-3.71(m,2H),3.27(d,J＝3.6Hz,2H),3.24(d,J＝3.2Hz,2H),3.20(s,1H),3.13-3.18(m,2H),3.06-3.13(m,2H),2.99-3.06(m,2H),2.89(d,J＝18.0Hz,1H),2.44-2.51(m,1H),2.28(s,3H),2.22-2.26(m,1H),2.19(s,1H),2.12(d,J＝9.2Hz,1H),1.96-2.04(m,2H),1.90(td,J＝8.8,4.4Hz,2H)。
实施例26化合物30的合成
Figure BDA0003099269250000631
(1)向化合物30-1(20.0g,150mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入化合物30-2(21.9g,181mmol),钛酸四乙酯(68.5g,300mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌12小时。向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(500mL),过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL×4)洗涤,合并有机相,用饱和食盐水(500mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1∶2)分离得到化合物30-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值237,实测值237。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.49-3.59(m,1H),3.25-3.31(m,2H),3.11-3.20(m,1H),1.33(s,9H)。
(2)将乙酸乙酯(24.3g,276mmol)溶于四氢呋喃(150mL),在-65℃氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2mol/L,55mL,四氢呋喃溶液),反应液在-65℃下搅拌1小时。向反应液滴加化合物30-3(13.0g,55.0mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液,继续在-65℃下搅拌2小时。升温至0℃,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相,用饱和氯化铵水溶液(200mL×1)和饱和食盐水(200mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至32∶1)分离得到化合物30-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值325,实测值325。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.25-7.33(m,1H),4.08-4.19(m,2H),3.17-3.25(m,1H),2.97-3.15(m,2H),2.85-2.97(m,1H),2.60-2.69(m,1H),2.41-2.54(m,1H),1.17-1.22(m,12H)。
(3)向化合物30-4(7.40g,22.8mmol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L,20.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物30-5的盐酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值221,实测值221。
(4)向化合物30-5的盐酸盐(5.86g,22.8mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入化合物5-6(23.1g,231mmol),氧化铜(363mg,4.56mmol),三乙胺(6.94g,68.6mmol),反应液在氮气保护下85℃封管反应8小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至2∶1)分离得到化合物30-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值321,实测值321。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),2.97-3.10(m,2H),2.82-2.87(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.71(dt,J＝10.8,6.0Hz,1H),2.48-2.59(m,1H),2.43-2.48(m,2H),2.28-2.39(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)向化合物30-7(1.00g,3.12mmol)的乙醇(15.0mL)溶液中加入多聚甲醛(937mg),氰基硼氢化钠(589mg,9.37mmol),反应液在氮气保护下25℃反应14小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至3:1)分离得到化合物30-8。
MS-ESI[M+H]+,计算值335,实测值335。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.07-4.13(m,2H),3.90(qd,J＝7.2,1.2Hz,2H),2.98-3.04(m,2H),2.94-2.97(m,1H),2.84-2.89(m,1H),2.64-2.71(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40-2.46(m,3H),2.25-2.32(m,1H),2.20(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
(6)-65℃下向化合物30-8(900mg,2.69mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L,8.0mL,四氢呋喃溶液),反应液在氮气保护下-65℃反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相依次用饱和氯化铵水溶液(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3∶1)分离得到化合物30-9。
MS-ESI[M+H]+,计算值289,实测值289。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.45(d,J＝15.2Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.04-3.11(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.44-2.49(m,1H),2.34-2.40(m,1H),2.07(s,3H),1.85-1.93(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
(7)向化合物30-9(510mg,1.77mmol)的乙醇(8.0mL)溶液中加入化合物30-10(269mg,3.53mmol)和乙醇钠(361mg,5.30mmol),反应液在氮气保护下80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩,用盐酸(1mol/L)调节pH值到6。析出固体,过滤,滤饼干燥得到化合物30-11。
MS-ESI[M+H]+,计算值301,实测值301。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),12.64(s,1H),8.66-8.73(m,1H),8.59(s,1H),7.56(s,1H),4.10(s,1H),3.96(d,J＝14.4Hz,1H),3.43(d,J＝18.8Hz,4H),3.18(s,2H),2.89(d,J＝16.0Hz,1H),2.67(s,1H),2.20(s,1H)。
(8)向中间体30-11(531mg，1.77mmol)的水(10.0mL)溶液中加入氯乙酸(670mg,7.09mmol),反应液在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,析出固体。过滤,滤饼干燥得到化合物30-12。
MS-ESI[M+H]+,计算值285,实测值285。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,2H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.39(s,1H),3.07(d,J＝16.0Hz,1H),2.90-2.99(m,2H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.39(d,J＝17.6Hz，1H),2.21(dt,J＝13.6，8.4Hz,1H)，1.96(s,3H),1.70(ddd,J＝13.6,8.0,5.6Hz,1H)。
(9)将化合物30-12(300mg,1.06mmol)溶于三氯氧磷(9.90g,64.6mmol)，反应液在氮气保护下在封管中100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩,缓慢加入冰水(50mL)中,用二氯甲烷(50mL ×1)萃取,有机相用饱和碳酸钠水溶液(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物30-13。
MS-ESI[M+H]+,计算值321,实测值321。
(10)向化合物30-13(338mg,1.05mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(436mg,3.15mmol)和化合物30-14(284mg,1.26mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌3小时。将反应液倒入水中(30.0mL)，乙酸乙酯萃取(30.0mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)分离得到化合物30-15。
MS-ESI[M+H]+，计算值510，实测值510。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝4.4Hz,1H)，7.65-7.74(m,1H),7.28-7.37(m,1H),4.43(s,2H),3.98-4.08(m,2H),3.87(d，J＝14.4Hz,2H),3.68-3.80(m,2H),2.97(d,J＝5.2Hz,2H),2.93(s,2H),2.83-2.87(m,2H),2.82(d,J＝4.0Hz,2H),2.45-2.54(m,1H),2.21(s,3H),1.48(s,9H)。
(11)向化合物30-15(300mg,588μmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物30-16(203mg,1.76mmol),碳酸铯(575mg,1.76mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(98.4mg,118μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至5:1)分离得到化合物30-17。
MS-ESI[M+H]+,计算值589,实测值589。
(12)向化合物30-17(110mg,187μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g,13.5mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物30-18的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值489,实测值489。
(13)向化合物30-18的三氟乙酸盐(90.0mg,149μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(45.0mg,445μmol)，冷却至-65℃，加入化合物30-19(27.0mg,298μmol),在氮气保护下-65℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(30.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Gemini-NX C18 75×30mm×3um,A:水(10mM碳酸氢铵)；B:乙腈,10％-40％：10分钟)分离得到化合物30。
MS-ESI[M+H]+,计算值543,实测值543。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d，J＝4.8Hz,1H),7.62-7.75(m，1H)，7.27-7.37(m,1H),6.83(d,J＝13.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H)，4.43-4.68(m,1H),4.29-4.41(m，2H),4.19(d,J＝14.0Hz,1H),4.10(s,1H),4.00(d,J＝10.0Hz,1H),3.71-3.82(m,2H),3.44-3.64(m,1H)，3.27(s，1H),3.15-3.23(m,1H),3.04-3.15(m,4H),2.88-2.99(m,3H),2.74(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.49(d，J＝2.4Hz,3H),2.35(qd，J＝8.8，2.0Hz,1H),2.21(s,3H)，2.09(dq，J＝12.4,8.4Hz，1H)，1.91-2.01(m,1H),1.77-1.86(m,2H)，1.63-1.75(m,1H)。
实施例27化合物31的合成
Figure BDA0003099269250000661
向化合物31-1(58.3mg,648μmol)的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入4A分子筛(130mg),三乙胺(65.6mg,648μmol),化合物30-18的三氟乙酸盐(130mg,216μmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(549mg,863μmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤，滤液用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18，75mm×30mm 3μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B：乙腈,25％-50％：8分钟)分离得到化合物31。
MS-ESI[M+H]+，计算值561，实测值561。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(ddd,J＝13.2,7.6,1.6Hz,1H),7.33(dt,J＝7.6,5.2Hz,1H),5.32-5.44(m,1H),5.20-5.32(m,1H),4.28-4.39(m,2H),4.14-4.26(m,1H),4.10(d,J＝5.2Hz,1H),3.93-4.07(m,1H),3.63-3.80(m,2H),3.37-3.57(m,1H),3.32-3.34(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.04-3.20(m,5H),2.95-3.04(m,1H),2.94(d,J＝6.4Hz,2H),2.76(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.50(d,J＝2.4Hz,3H),2.47(d,J＝3.6Hz,1H),2.33-2.42(m,1H)，2.21(d，J＝1.2Hz，3H)，2.09(dq，J＝12.4，8.4Hz，1H)，1.91-2.01(m,1H)，1.77-1.87(m,2H),1.65-1.76(m，1H)。
实施例28化合物32和33的合成
Figure BDA0003099269250000671
(1)向化合物20-15(800mg,1.53mmol)的二氧六环(15.0mL)溶液中加入化合物32-1(487mg,3.06mmol),碳酸铯(382mg,2.76mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(80.0mg,95.7μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(80.0mL),用水(50.0mL×1)和饱和食盐水(50.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至16∶1)分离得到化合物32-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值646,实测值646。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),7.06-7.09(m,1H),4.59(s,1H),4.09(s,2H),3.96(s,1H),3.63-3.83(m,3H),3.34(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),3.23(s,2H),3.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.05-3.14(m,3H),2.79-3.05(m,4H),2.74(d,J＝5.6Hz,2H)，2.69(d,J＝2.8Hz,1H)，2.27(s,1H),2.21(s,1H),2.10-2.16(m,3H),1.89-1.99(m,4H),1.84(d,J＝10.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.67-1.76(m,2H),1.51(s,9H)。
(2)向化合物32-2(810mg,1.25mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(3.12mL,4mol/L),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩,得到粗品化合物32-3的盐酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值546,实测值546。
(3)向化合物32-3的盐酸盐(830mg,1.43mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(433mg,4.28mmol)和化合物32-4(258mg,2.85mmol),反应液在氮气保护下-78℃搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(60.0mL),用饱和食盐水(30.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1∶0至16∶1)分离得到化合物32-5。
(4)化合物32-5经手性超临界流体色谱法拆分得到化合物32和33。
分离条件：色谱柱型号：Chiralpak OX-3；色谱柱规格：50×4.6mm I.D.,3μm；进样量：10μL；流动相：A：二氧化碳,B：乙醇(0.05％二乙胺),B％：5％-40％梯度洗脱2.5分钟,40％固定浓度洗脱0.5分钟,5％固定浓度洗脱1分钟；检测波长：254nm；柱温：35℃。
化合物28保留时间1.759分钟,ee值100％。
MS-ESI[M+H]+，计算值600,实测值600。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.80(s,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d，J＝10.4Hz，1H),5.21-5.42(m，1H),5.02(s,1H),4.23-4.53(m,1H),4.22(s,1H),4.13(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(s,1H),3.75-3.87(m,2H),3.57-3.75(m,1H),3.35-3.57(m,2H),3.15(d,J＝15.2Hz,1H),3.04-3.12(m,2H),2.93-3.04(m,2H),2.88(s,2H),2.76(d,J＝5.6Hz,2H),2.26-2.39(m,1H),2.13-2.26(m，2H),2.12(s,3H),2.03-2.10(m,1H),2.01(d,J＝8.4Hz,2H),1.92-1.99(m,2H),1.90(d，J＝6.8Hz,1H),1.66-1.84(m,2H)。
化合物33保留时间1.966分钟,ee值99.36％。
MS-ESI[M+H]+,计算值600,实测值600。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.82(d,J＝10.0Hz,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.84(d，J＝10.4Hz,1H),5.25-5.43(m，1H),5.07(s,1H),4.32(d,J＝14.0Hz,1H)，4.18-4.29(m，2H),4.11(d,J＝10.0Hz,1H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.70-3.85(m,2H),3.46-3.69(m，1H),3.36-3.45(m,2H),3.20(dd,J＝14.0,3.6Hz,2H),3.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.07-3.10(m,1H),3.03(s,1H),2.99(s,1H),2.94(s,1H),2.74-2.81(m,2H),2.29-2.43(m,1H),2.23-2.29(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.12(s,3H),2.08(d,J＝10.0Hz,1H),2.04(d,J＝5.2Hz,2H),1.95-2.00(m,2H),1.92(d,J＝6.8Hz,1H)，1.71-1.83(m，2H)。
实施例29化合物34的合成
Figure BDA0003099269250000681
(1)向化合物18-15(500mg,920μmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入化合物34-1(220mg,1.38mmol)，碳酸钾(382mg，2.76mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(176mg,369μmol)和双(二亚芐基丙酮)钯(169mg,185μmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物34-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值666,实测值666。
(2)向化合物34-2(485mg,728μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL),反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到粗品化合物34-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值566,实测值566。
(3)向化合物34-3的三氟乙酸盐(150mg，221μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(67.0mg，662μmol)和化合物34-4(39.9mg,441μmol),反应液在氮气保护下-65℃搅拌0.5小时。反应液加入二氯甲烷(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,7％-27％:7分钟)分离得到化合物34的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值620,实测值620。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20-7.30(m,3H),6.82(d,J＝11.6Hz,1H),6.29(d,J＝
16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.41-5.64(m,1H),5.03(s,1H),4.38-4.64(m,3H),4.02-4.23(m,2H),3.83-3.95(m,1H),3.76-3.83(m,2H),3.71-3.76(m,2H),3.50-3.70(m,1H),3.32-3.44(m,3H),3.08-3.28(m,2H),2.97-3.08(m,2H),2.76-2.96(m,2H),2.73(d,J＝18.0Hz,1H),2.55-2.68(m,1H),2.43-2.55(m,2H),2.28-2.41(m,2H),2.25(d，J＝2.4Hz,3H),2.10-2.20(m,1H),1.77-1.91(m,1H)。
实施例30化合物35的合成
Figure BDA0003099269250000691
向化合物35-1(108mg,1.20mmol)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液中加入4A分子筛(270mg),三乙胺(121mg,1.20mmol),化合物34-3的三氟乙酸盐(270mg,397μmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(1.02g,1.60mmol,50％乙酸乙酯溶液),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤,滤液用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18,75mm×30mm 3μm,A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈,40％-70％:10分钟)分离得到化合物35。
MS-ESI[M+H]+,计算值638,实测值638。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23-7.30(m，3H),5.28-5.45(m,2H)，5.13-5.25(m,1H),3.90-3.98(m,2H),3.83-3.90(m,2H),3.77-3.83(m,1H),3.60-3.77(m,1H),3.50(dd,J＝14.8,8.8Hz,1H),3.18-3.23(m,1H),3.13(dd,J＝18.4,5.6Hz,2H),3.05(s,3H),2.93-3.01(m,4H),2.77-2.84(m,1H),2.53-2.71(m,2H),2.35-2.43(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.12(d,J＝4.4Hz,3H),2.06-2.09(m,1H),1.99(s,1H),1.94(s,1H),1.77-1.83(m,1H),1.66-1.76(m,3H)。
试验例1
化合物对NCI-H358细胞的增殖抑制作用
1.试验原理:NCI-H358细胞为一种表达KRAS G12C的人非小细胞肺癌细胞株。本发明所涉及的化合物通过与KRAS G12C共价结合,抑制NCI-H358细胞增殖。
2.试验材料:NCI-H358细胞购自ATCC；CellTiter-GloR购自Promega(货号为G7571)；RPMI-1640购自ATCC(货号为30-2001):胎牛血清(FBS)购自EXCELL(货号为FND500)；青霉素-链霉素购自Gibco(货号为15140-122)；0.25％胰蛋白酶-乙二胺四乙酸消化液(Trypsin-EDTA)购自Gibco(货号为25200-072)；二甲亚砜(DMSO)购自Sigma(货号为D2650)；96孔板购自Corning(货号为3610)；培养箱购自Thermo(型号为3111)；倒置显微镜购自Nikon(货号为TS-100)；自动细胞计数仪购自Life technologies(型号为CountessII)；酶标仪购自PerkinElmer(型号为Envision)；数据处理软件为GraphPad Prism5.0。
3.试验方法：将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基(RPMI-1640+10％FBS)并稀释至目标密度(2000/mL)。将上述细胞悬浮液按照每孔100μL接种至96孔板中；在37℃,5％CO2培养箱中孵育过夜。培养基作为背景对照组。
将待测化合物溶解在DMSO中,配制成浓度为10mmol/L的储备液。首先用DMSO将储备液稀释至2mmol/L,再3倍梯度稀释,共10个浓度。取各浓度的上述溶液3μL,分别用197μL生长培养基稀释。然后按50μL/孔加入接种细胞的96孔板中。将加入待测化合物的细胞置于37℃,5％CO2培养箱中孵育72小时。室温下平衡96孔板,每孔中加入40μL CellTiter-Glo试剂,涡旋器上混合2分钟,室温孵育60分钟,EnVision酶标仪读取发光值,用GraphPad Prism5.0software软件计算化合物的IC50。
具体测试结果如表1所示,其中A代表IC50<100nM,B代表100nM<IC50<1μM,C代表1μM<IC50<10μM,D代表IC50>10μM。
表1
Figure BDA0003099269250000701
Figure BDA0003099269250000711
由表1测试数据可知，本发明所述式I所示化合物对H358细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防癌症药物的潜力。
试验例2
化合物的大鼠药代动力学性质测定
1.试验目的：本研究旨在通过LC-MS/MS法测定单次静脉注射(IV)和口服给药(PO)后本发明部分实施例化合物在SD大鼠体内的药代动力学特征。
2.试验材料：试验药品为本发明实施例化合物自制；阳性化合物AMG-510和MRTX-849采购自成都智汇众鑫生物医药有限公司；SD雄性大鼠，来源于上海市计划生育科学研究所实验动物经营部。动物生产许可证号(SCXK(沪)2018-0006)。
3.试验方法:
0.5％甲基纤维素的配制：称取5g甲基纤维素,溶于1000mL纯净水。
口服处方的配制：称取所需量的待测化合物,溶于0.5％甲基纤维素溶液,得到0.5mg/mL的混悬液或溶液。
静脉注射处方的配制:称取所需量的待测化合物,溶于0.5mL二甲亚砜,配制成4mg/mL的溶液。取0.25mL的上述溶液,加入0.5mL聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(solutol)和4.25mL生理盐水,得到0.2mg/mL的溶液。
给药：SD雄性大鼠禁食一夜后,口服给药(PO),单次静脉注射(IV)组无需禁食。给药剂量和给药体积见下表。给药后4小时进食。
Figure BDA0003099269250000712
样品采集：通过颈静脉或其他合适的静脉采集血液,每个时间点采集0.2mL。样本将置于含有乙二胺四乙酸二钾盐的试管中,离心前保存在冰上。采集血液后1小时内,将血液样本在2-8℃及6800g条件下离心6分钟,于-80℃保存。静脉给药采血时间点为给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时；口服给药采血时间点为给药后0.25，0.5，1,2，4,6，8和24小时。
具体测试结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003099269250000721
表2中数据显示，本发明部分实施例化合物具有优异的大鼠药代动力学性质，甚至优于阳性化合物。
试验例3
化合物的全血稳定性测定
1.试验目的：通过监测本发明部分实施例化合物与犬和大鼠全血孵育后母体化合物的清除速度来确定化合物的全血稳定性。
2.试验材料：试验药品为本发明实施例化合物自制；阳性化合物AMG-510和MRTX-849采购自成都智汇众鑫生物医药有限公司。
3.试验方法：
溶液配制：称量所需量的待测化合物溶于二甲亚砜中，配制成10mmol/L的储备液。然后用70％乙腈水溶液将待测化合物储备液分别稀释至1mmol/L和0.2mmol/L，作为工作液。
将工作液加入全血中，使待测化合物的浓度分别为5μmol/L。取90μL，加入90μL水，混合均匀。然后加入600μL含有普萘洛尔作为内标的乙腈终止液。于37℃水浴下孵育,并轻轻摇晃。在30,60,120,240分钟时各取90μL混合物置于一个干净的预加90μL水的96孔板上,混合均匀,然后加入600μL的含有普萘洛尔作为内标的乙腈终止液,于5000g条件下离心15分钟。取80μL上清液,置于预加160μL超纯水的96孔板中,然后用LC-MS/MS分析。
具体测试结果如表3所示。
表3
化合物 大鼠全血半衰期(分钟) 犬全血半衰期(分钟)
AMG510 111.3 87.5
MRTX849 783.9 369.0
28 258.9 380.4
以上数据显示，本发明部分实施例化合物具有优异的全血稳定性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
Figure FDA0003099269240000011
其中，
A是4-12元饱和或部分饱和的单环、并环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环、并环、桥环或螺环任选地被一个或多个R3取代；
每个R3各自独立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR4、-CON(R4)2或-N(R4)2，其中所述C1-C3烷基任选被氰基、卤素、-OR4或-N(R4)2取代；
每个R4各自独立地是氢或C1-C3烷基；
U为N或CH；
L1为不存在或NRN，且当U为N时，L1为不存在，当U为CH时，L1为NRN；
RN为氢或C1-C3烷基；
R1是
Figure FDA0003099269240000012
其中，
Ra是氢、卤素、任选取代的C1-C3烷基、-N(R5)2、任选取代的4-6元饱和杂环基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基或乙酰基，其中Ra中所述的任选取代的取代基选自下组：甲基、乙基、-N(R5)2、卤素、C1-C3烷氧基、4-6元饱和杂环基；
每个R5各自独立地是氢或C1-C3烷基；
Ra’、Rb分别独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
L2是不存在、-O-、-S-、-NR6-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中R6是氢或C1-C4烷基；
R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳香环基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氘、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基、和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基；
W是-(CR8R9)-、-NR10-、O或S,其中R8、R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基；
X是-(CR11R12)m-或-(C＝O)-，其中每个R11各自独立地是氢或C1-C3烷基，每个R12各自独立地是氢或C1-C3烷基；
m＝1、2或3；
B是6-10元芳香环或5-8元杂芳香环，其中所述6-10元芳香环或5-8元杂芳香环任选地被一个或多个R13取代；
每个R13各自独立地是卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氨基、(C1-C3烷基)2氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
Y是-NR14-、-O-或-S-，其中R14是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
Z是-(CR15R16)-、-(C＝O)-或-(SO2)-，其中R15和R16独立地是氢或C1-C3烷基。
2.如权利要求1中式I所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳香环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳香环基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基，其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氘、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基；
优选地，所述L2是不存在、-O-、-S-、或-NR6-，其中R6是氢或C1-C4烷基；
优选地，所述Ra是氢、氟、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的4-6元饱和杂环基或乙酰基；
其中Ra中所述的任选取代的取代基选自下组：甲基、乙基、-N(R5)2、卤素、C1-C3烷氧基、4-6元饱和杂环基；
每个R5各自独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，所述Ra’、Rb分别独立地为氢、氟或C1-C3烷基；
优选地，所述W是-(CR8R9)-或-NR10-,其中R8、R9和R10独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，所述X是-(CR11R12)m-；其中每个R11各自独立地是氢或C1-C3烷基，每个R12各自独立地是氢或C1-C3烷基；m为1、2或3；进一步优选地，m为1或2；
优选地，所述Y是-NR14-或-O-，进一步优选为-NR14-，其中R14是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
优选地，所述Z是-(CR15R16)-或-(C＝O)-，进一步优选为-(CR15R16)-；其中R15和R16独立地是氢或C1-C3烷基。
3.如权利要求1和2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
Figure FDA0003099269240000031
所代表的部分选自下组：
Figure FDA0003099269240000032
n表示取代基R3的个数，n为0、1、2或3；
每个R3各自独立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR4、-CON(R4)2或-N(R4)2，其中所述C1-C3烷基可任选被氰基、卤素、-OR4或-N(R4)2取代；每个R4各自独立地是氢或C1-C3烷基；
优选地，
Figure FDA0003099269240000041
所代表的部分选自下组：
Figure FDA0003099269240000042
4.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
R1是
Figure FDA0003099269240000043
优选地，R1是
Figure FDA0003099269240000044
Figure FDA0003099269240000045
5.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
R2是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的6-10元芳香环基或任选取代的5-10元杂芳香环基；
其中R2中所述的任选取代的取代基选自：卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基、和任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基；
优选地，R2是
Figure FDA0003099269240000051
Figure FDA0003099269240000052
Figure FDA0003099269240000053
其中，n表示取代基R2'的数目，选自：0、1、2和3；每个R2’分别独立地是卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NRcRd、-CO2R7、-CONReRf、C1-C4烷基亚砜基、C1-C4烷基砜基、-SO2NRgRh、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳环基或任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rc与Rd与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Re和Rf分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Re与Rf与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
Rg和Rh分别独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或Rg与Rh与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环；
R7是氢或任选取代的C1-C4烷基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
Figure FDA0003099269240000054
代表的螺环，选自下组：
Figure FDA0003099269240000061
R10独立地是氢或C1-C3烷基；
o表示取代基R13的数目，为0、1、2或3；
R13各自独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其中，所述化合物选自下组：
Figure FDA0003099269240000062
Figure FDA0003099269240000071
Figure FDA0003099269240000081
Figure FDA0003099269240000091
Figure FDA0003099269240000101
Figure FDA0003099269240000111
Figure FDA0003099269240000121
Figure FDA0003099269240000131
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)治疗有效量的选自权利要求1～7中任意一项中所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)任选地，药学上可接受的载体。
9.如权利要求1～7中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物或如权利要求8所述的药物组合物用于制备预防或治疗KRAS G12C突变介导的癌症的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌，特别是选自非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
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