WO2023078426A1 - 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种化合物、包含其的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2023078426A1
WO2023078426A1 PCT/CN2022/130047 CN2022130047W WO2023078426A1 WO 2023078426 A1 WO2023078426 A1 WO 2023078426A1 CN 2022130047 W CN2022130047 W CN 2022130047W WO 2023078426 A1 WO2023078426 A1 WO 2023078426A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
group
optionally substituted
membered
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/130047
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李京
陈旭星
陈艳红
Original Assignee
上海优理惠生医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海优理惠生医药有限公司 filed Critical 上海优理惠生医药有限公司
Priority to CN202280060505.XA priority Critical patent/CN117980306A/zh
Publication of WO2023078426A1 publication Critical patent/WO2023078426A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to a class of compounds, pharmaceutical compositions containing them and applications thereof.
  • MLL Mixed-lineage leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • mixed lineage leukemia are found to be located in the MLL gene at the position of q23 on chromosome 11. Translocations occur to form MLL fusion (MLL-r) proteins with one of about 80 proteins (eg, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7, etc.).
  • the MLL-r protein retains about 1400 amino acid sequences at the N-terminus of the MLL protein, but lacks the methyltransferase activity region at the C-terminus, and can abnormally regulate the transcription of various oncogenes including HOX and MEIS1, promote cell proliferation, and eventually lead to cancer.
  • Leukemia patients with chromosomal translocation of the MLL gene usually have a poor prognosis, with a 5-year survival rate of less than 40%.
  • Menin protein encoded by the Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) gene, is a widely expressed nuclear protein that interacts with DNA replication and repair proteins, chromatin modification proteins, and various transcription factors. Menin protein can bind to the N-terminus of MLL proteins including MLL1, MLL2 and MLL-r proteins, which is necessary for the oncogenic activity of MLL proteins. Interfering with the interaction between menin and MLL-r protein can selectively inhibit the proliferation of MLL-r leukemia cells in vivo and in vitro.
  • MEN Multiple Endocrine Neoplasia
  • nucleoporin 98 NUP98 gene fusion
  • nucleophosmin NPM1 gene mutation
  • DNMT3A DNA methyltransferase 3A
  • MLL MLL gene amplification etc.
  • NUP98 nucleoporin 98
  • NPM1 nucleophosmin
  • DNMT3A DNA methyltransferase 3A
  • MLL MLL gene amplification etc.
  • HOX gene expression In Ewing sarcoma, the backward HOXD genes, especially HOXD13, are abnormally overexpressed, accompanied by high levels of meinin and MLL1 proteins, and HOXD13 is a downstream gene regulated by menin and MLL1.
  • the purpose of the present invention is to provide an effective drug capable of interfering with the interaction between menin and MLL protein.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, cis-trans isomer, solvate thereof , polymorphs, deuteriums or combinations thereof, the compound is as shown in formula I or formula II:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, A ring, B ring, E ring, Y, L 1 and L 2 are as defined below.
  • a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, cis-trans isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • Polymorph, deuterium or combination thereof, described compound is as shown in formula I:
  • R 1 is selected from the group consisting of -C(O)(NR a R b ), phenyl and 5-6 membered heteroaryl; wherein said phenyl or heteroaryl may be optionally substituted by R 1a ;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted 3-8 membered cycloalkyl or optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group; or R a and R b and the N atoms connected to them jointly form an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic ring; wherein, in addition to the connected N atoms, the heterocyclic ring also contains 0-2 selected from N, O, S and a heteroatom of P; wherein, the substitution means that the H in the group is replaced by one or more R;
  • Each R 1a is independently selected from the group consisting of H, cyano, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, Halogenated C1-C3 alkoxy and C3-C5 cycloalkyl;
  • R is selected from the group consisting of H, halogen, methyl and trifluoromethyl
  • R 3 is none, or represents 1, 2 or 3 groups independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-C3 alkyl, and halogenated C1-C3 alkyl;
  • R X is selected from N or CR X ; wherein, R X is selected from the group consisting of H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , optionally substituted C1-C4 alkyl, optionally substituted C1-C4 alkoxy A group, an optionally substituted C1-C4 alkylamino group, and an optionally substituted (C1-C4 alkyl) 2 amino group; wherein, the substitution means that the H in the group is replaced by one or more R;
  • a ring is a piperazine ring or a homopiperazine ring;
  • a ring can be optionally substituted by RA ;
  • each RA is independently selected from deuterium, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C3-C6 ring Alkyl, 3-8 membered heterocyclyl, oxo, halogen, C1-C4 alkoxy, hydroxyl and amino, or two RAs located on adjacent carbon atoms or on the same carbon atom and connected to them The carbons together form a 3-8 membered carbocycle or a 4-8 membered heterocyclic group;
  • Ring B is a 4-12 membered saturated or partially saturated nitrogen-containing heterocycle; wherein the nitrogen-containing heterocycle can be optionally substituted by R B ;
  • Each R B is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, oxo, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl or cyano;
  • L 1 and L 2 are each independently selected from the group consisting of: absent (ie single bond), -(CR La R Lb )-, -(CR La R Lb ) 2 -, -CO-, -SO 2 - or -SO- ; wherein, R La and R Lb are independently selected from the group consisting of H, deuterium, optionally substituted C1-C4 alkyl and halogen, or R La and R Lb and the carbon atoms connected to them together form an optionally substituted 3-8 membered saturated or unsaturated carbon alkyl, optionally substituted 4-8 membered saturated or unsaturated heterocyclic group; wherein, the heterocyclic ring contains 1-3 selected from N, O, S, and P heteroatoms;
  • Y is an optionally substituted saturated or unsaturated 3-8 membered carbocyclic group, an optionally substituted saturated or unsaturated 4-12 membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-10 membered aryl group or an optionally substituted 5-membered -10-membered heteroaryl, optionally substituted saturated or unsaturated 3-8-membered carbocyclic and 6-10-membered aryl, optionally substituted saturated or unsaturated 3-8-membered carbocyclic and 5-10-membered heteroaryl Base, optionally substituted saturated or unsaturated 3-8 membered heterocyclic and 6-10 membered aryl, or optionally substituted saturated or unsaturated 3-8 membered heterocyclic and 5-10 membered heteroaryl; wherein, The substitution refers to being substituted by one or more RY and/or R;
  • Each RY is selected from the group consisting of RY ' , RY “ , -S(O) 2 RY “ , -NHS(O) 2 RY “ , RY “' and R;
  • R Y' is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, cyano, C3-C8 cycloalkyl;
  • R Y" is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, C1-C3 alkylamino, C3-C8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl;
  • Each R is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, mercapto, cyano, -CD 3 , -C1-C6 alkyl, methenyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl , C3-C8 cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 4-12 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl-C1-C6 alkylene-, 5-10 membered Heteroaryl-C1-C6 alkylene-, C3-C8 cycloalkyl-C1-C6 alkylene-, 4-12 membered heterocyclyl-C1-C6 alkylene-, C1-C6 haloalkyl-, -OC1-C6 alkyl, -OC2-C6 alkenyl, C3-C8 cycloalkyl-O-, 4-12 member
  • R can be as defined by R c and R d , and R c and R d are as defined below.
  • L 1 and L 2 are each independently selected from: absence (ie single bond), -(CR La R Lb )-, -CO-, -SO 2 - or -SO-; wherein, R La and R Lb are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, optionally substituted C1-C4 alkyl and halogen, or R La and R Lb together with the carbon atoms attached to them form optionally substituted 3- 8-membered saturated or unsaturated carbon alkyl group, optionally substituted 4-8 membered saturated or unsaturated heterocyclic group; wherein, the heterocyclic ring contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S, and P .
  • a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, cis-trans isomer, solvate thereof is provided , polymorphs, deuteriums or combinations thereof, characterized in that the compound is as shown in formula II:
  • E ring is a 4-12 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring; wherein the carbocyclic ring can be optionally substituted by R E ;
  • Each RE is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, oxo, C1-C3 alkyl, haloC1-C3 alkyl or cyano;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Ring A, L 1 , Y are as defined in formula I.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring is a monocyclic ring, a double ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • the nitrogen-containing heterocycle is unsubstituted.
  • ring B is a nitrogen-containing monocyclic ring, a parallel ring, a bridged ring or a spiro heterocyclic ring.
  • ring E is a 4-7 membered saturated carbocycle. In another preferred embodiment, ring E is cyclohexane.
  • ring E is unsubstituted.
  • ring A is unsubstituted.
  • the compound is shown in formula Ia or Ib
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, ring A, ring B, L 1 and L 2 are defined in formula I.
  • the compound is represented by formula Ib.
  • RY is selected from the group consisting of cyano, -C1-C6 alkyl, 4-12 membered heterocyclyl-C1-C6 alkylene-, and -NHS(O) 2 (C1- C6 alkyl).
  • R 1 is -C(O)(NR a R b ).
  • R a and R b are each independently selected from the following group: optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted 3-8 membered cycloalkyl or optionally substituted 4-8 membered Heterocyclyl; or R a and R b and the N atoms connected to them jointly form an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic ring; wherein, in addition to the connected N atoms, the heterocyclic ring also contains 1-2 selected from N, O, S, and P heteroatoms.
  • R a and R b are each independently an optionally substituted C1-C6 alkyl group.
  • R a and R b are each independently a C1-C6 alkyl group.
  • substitution means that H in the group is replaced by one or more substituents selected from the following group: deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, halogen Substitute C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy.
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of H, cyano, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl and C3-C5 cycloalkyl.
  • R 1 is phenyl
  • R 2 is halogen; preferably, R 2 is F.
  • R 3 is none, or represents 1, 2 or 3 C1-C3 alkyl groups; preferably, R 3 is none.
  • R 4 is selected from the following group: H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino, halogen, -NH 2 , -NO 2 , -COOH, -CN and -OH.
  • R 4 is selected from the following group: H, C1-C6 alkyl; preferably, R 4 is H.
  • R X is H, halogen, -CN, -OH or -NH 2 .
  • X is selected from N or CR X , wherein R X is H, halogen, -CN, -OH or -NH 2 .
  • X is selected from N or CR X , wherein R X is H.
  • L 1 and L 2 are each independently absent, -CR La R Lb - or -CO-.
  • R La and R Lb are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, optionally substituted C1-C4 alkyl and halogen.
  • R 1 is selected from -C(O)(NR a R b ), phenyl and 5-6 membered heteroaryl heteroaryl, said phenyl or heteroaryl may be optionally substituted by R 1a ; preferably , R 1 is -C(O)(NR a R b )
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted 3-8 membered cycloalkyl or optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group; or R a Together with R b and the N atoms connected to them, an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic ring is formed; wherein, in addition to the connected N atoms, the heterocyclic ring also contains 1-2 members selected from N, O, S, and A heteroatom of P; wherein, the substitution means that the H in the group is replaced by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy;
  • Each R 1a is independently selected from the group consisting of H, cyano, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl and C3-C5 cycloalkyl;
  • R 4 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino, halogen, -NH 2 , -NO 2 , -COOH, -CN and -OH;
  • X is selected from N or CR X , wherein R X is H, halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • L 1 and L 2 are each independently absent, -CR La R Lb -or -CO-; wherein, R La , R Lb are each independently selected from the following group: H, deuterium, optionally substituted C1-C4 alkyl and halogen.
  • ring B is selected from the following groups:
  • the B ring is
  • B ring can be optionally substituted by R B ;
  • Each R B is independently deuterium, halo, oxo, C1-C3 alkyl, haloC1-C3 alkyl, or cyano.
  • Y is selected from groups shown in group Y1, group Y2, group Y3 and group Y4;
  • Group Y1 includes:
  • Group Y2 includes:
  • Group Y3 includes:
  • Group Y4 includes:
  • Y is selected from the following groups:
  • RY ' is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, cyano, C3-C8 cycloalkyl; and/or
  • R Y " is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, C1-C3 alkylamino, C3-C8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl; and/or
  • the cycloalkyl, hetero Cyclic groups, and heteroaryl groups can also be optionally substituted by substituents selected from the group consisting of: C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl; and/or
  • Y is Preferably, for
  • X is N.
  • Y is selected from groups shown in group Y1; L 1 is absent; L 2 is -(CR La R Lb )-.
  • Y is (preferably, for ); L 1 is absent; L 2 is -(CR La R Lb )-.
  • Y is selected from groups shown in group Y2; L 1 is absent or -(CR La R Lb )- (preferably absent); and L 2 is -CO-, -SO 2 - or -SO- (preferably -CO-).
  • Y is L 1 is absent or -(CR La R Lb )- (preferably absent); and L 2 is -CO-, -SO 2 - or -SO- (preferably -CO-).
  • Y is selected from groups shown in group Y3; L 1 is absent or -(CR La R Lb )-; and L 2 is absent, -(CR La R Lb )- or -(CR La R Lb ) 2 -.
  • Y is L 1 is absent or -(CR La R Lb )-; and L 2 is absent, -(CR La R Lb )- or -(CR La R Lb ) 2 -.
  • Y is L 1 is absent; and L 2 is -CO-.
  • R La and R Lb are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, and optionally substituted C1-C4 alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, ring A, ring B, L 1 and L 2 Y are each independently the corresponding compound in Table A or in the examples group.
  • the compound is selected from the following group:
  • the compound is one or more of the compounds in Examples 1-40.
  • a pharmaceutical composition which comprises the compound as described in the first aspect and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the disease associated with MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity is selected from the group consisting of tumors, diabetes, and related to MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity diseases and other diseases.
  • the tumor associated with MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity is selected from the group consisting of leukemia, Ewing's sarcoma, breast cancer, prostate cancer, T cell lymphoma, B Cellular lymphoma, malignant rhabdoid tumor, synovial sarcoma, colorectal cancer, endometrioma, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, melanoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, glioma, bile duct cancer, nasopharyngeal cancer , cervical cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer and bladder cancer.
  • the other diseases related to MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity are selected from the group consisting of autoimmune diseases and non-alcoholic hepatitis.
  • the pharmaceutical composition further includes other therapeutic agents.
  • the other therapeutic agents are other antitumor drugs.
  • the other therapeutic agents include: antineoplastic drugs that act on the chemical structure of DNA such as cisplatin, antineoplastic drugs that affect nucleic acid synthesis such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5FU) etc.
  • antineoplastic drugs that act on the chemical structure of DNA such as cisplatin
  • antineoplastic drugs that affect nucleic acid synthesis such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5FU) etc.
  • MTX methotrexate
  • 5FU 5-fluorouracil
  • Antineoplastic drugs that affect nucleic acid transcription such as doxorubicin, epirubicin, aclarmycin, mithromycin, etc., antineoplastic drugs that act on tubulin synthesis such as paclitaxel, vinorelbine, etc., aromatase Inhibitors such as aminoglutethimide, lanterone, letrozole, arimidex, etc., cell signaling pathway inhibitors such as epidermal growth factor receptor inhibitors imatinib, gefitinib, Erlotinib, Lapatinib.
  • the inventors unexpectedly discovered a class of compounds with novel structures that have excellent interference ability on the interaction between menin protein and MLL1 or MLL2 or MLL-fusion oncoprotein. Based on this, the inventors have completed the present invention.
  • the term “comprises” or “includes (comprising)” can be open, semi-closed and closed. In other words, the term also includes “consisting essentially of”, or “consisting of”.
  • reactions and purifications can be carried out using the manufacturer's instructions for the kit, or by methods known in the art or as described herein.
  • the techniques and methods described above can generally be performed according to conventional methods well known in the art as described in various general and more specific documents that are cited and discussed in this specification.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituent When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left. For example, -CH 2 O- is equivalent to -OCH 2 -.
  • C1-C6 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the abbreviated notation does not include carbons that may be present in substituents of the stated group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • hydroxyl refers to the -OH group
  • Alkyl as defined
  • nitro means -NO 2
  • cyano means -CN
  • amino means -NH 2
  • Alkylamino or “alkylamino” refers to an amino group in which one or two hydrogens are replaced by an alkyl group as defined below (for example, -NH(CH 3 ) or -N(CH 3 ) 2 );
  • Alkylsulfone means -SO2 -alkyl;
  • alkylsulfoxide means -SO-alkyl;
  • carboxy means -COOH.
  • Substituted amino means an amino group substituted by one or two alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl, heteroarylalkyl groups as defined below, for example, monoalkylamino, dialkylamino, Alkylamido, arylalkylamino, heteroarylalkylamino.
  • alkyl refers to a fully saturated straight or branched hydrocarbon chain, either alone or as part of another group (e.g. as used in halogen-substituted alkyl groups, etc.) , consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having for example 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, eg 1, 2, 3, or 4) carbon atoms, and passing 1 or multiple single bonds to the rest of the molecule, for example including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl , 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, octyl, nonyl and decyl, etc.
  • alkyl refers to a fully saturated straight or
  • alkenyl as a single group or part of another group, means consisting only of carbon and hydrogen atoms, containing at least one double bond, having, for example, 2 to 14 (preferably 2 to 2 10, more preferably 2 to 6, e.g. 2, 3, or 4) carbon atoms and a straight or branched hydrocarbon chain group connected to the rest of the molecule by 1 or more single bonds, e.g. But not limited to vinyl, propenyl, allyl, but-1-enyl, but-2-enyl, pent-1-enyl, pent-1,4-dienyl and the like.
  • alkynyl by itself or as part of another group, means consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond, having, for example, 2 to 14 (preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6, e.g. 2, 3, or 4) carbon atoms and a straight or branched hydrocarbon chain group connected to the rest of the molecule by 1 or more single bonds, e.g. But not limited to ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • the term "carbocyclic (group)" as a single group or part of other groups, means a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group composed only of carbon atoms and hydrogen atoms, which can be Including fused ring systems, bridged ring systems or spiro ring systems, having 3 to 15 carbon atoms, preferably having 3 to 10 carbon atoms, more preferably having 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, And it is a saturated or unsaturated (partially unsaturated) ring (ie cycloalkyl, cycloalkenyl etc.) and can be connected to the rest of the molecule by 1 or more single bonds via any suitable carbon atom.
  • carbocyclyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, 2,3-indanyl, octahydro-4, 7-methylene-1H-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Hexadienyl, 1H-indenyl, 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl, 5 ,6,7,8,9
  • heterocycle (group) as a single group or part of another group, means a heterocyclic group consisting of 2 to 14 carbon atoms and 1 to 6 heterocyclic rings selected from nitrogen, phosphorus, oxygen and sulfur A stable 3- to 20-membered non-aromatic cyclic group composed of atoms.
  • the heterocyclic group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, which may include a fused ring system, a bridged ring system or a spiro ring system;
  • the nitrogen, carbon, or sulfur atoms of can be optionally oxidized; the nitrogen atoms can be optionally quaternized; and the heterocyclyl can be partially or fully saturated.
  • a heterocyclyl group can be attached to the rest of the molecule via a carbon atom or a heteroatom and via 1 or more single bonds.
  • heterocyclyl groups comprising fused rings
  • one or more rings may be aryl or heteroaryl as defined below, provided that the point of attachment to the rest of the molecule is a non-aromatic ring atom.
  • heterocyclyl is preferably a stable 4- to 11-membered non-aromatic monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic group comprising 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur group, more preferably a stable 4- to 8-membered non-aromatic monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to: pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octanyl , 2,7-diaza-spiro[3.5]nonan-7-yl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl, 2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] Heptane-2-yl, azetidinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrofuryl, oxazinyl, dioxolyl, tetrahydroisoquinyl Linyl, decahydroisoquinolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, quinozinyl, thiazolidinyl, isothiazo
  • aryl means a conjugated hydrocarbon ring system group having 6 to 18 carbon atoms, preferably having 6 to 10 carbon atoms, either alone or as part of another group.
  • aryl can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system and can also be fused to a carbocyclyl or heterocyclyl as defined above, provided that the aryl is via The atoms in the aromatic ring are connected to the rest of the molecule by 1 or more single bonds.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, 2,3-dihydro-1H-isoindolyl, 2-benzoxazolinone, 2H-1, 4-Benzoxazin-3(4H)-on-7-yl and the like.
  • arylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted with an aryl group as defined above.
  • heteroaryl as a single group or part of another group, means having 1 to 15 carbon atoms (preferably having 1 to 10 carbon atoms) and 1 to 6 carbon atoms selected from the group consisting of A 5- to 16-membered conjugated ring system group of heteroatoms of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, and may also be fused to a carbocyclyl or heterocyclyl as defined above, provided that the heteroaryl An aryl group is attached to the rest of the molecule by one or more single bonds through atoms on the heteroaromatic ring.
  • a nitrogen, carbon or sulfur atom in a heteroaryl can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized.
  • heteroaryl is preferably a stable 5- to 12-membered aromatic group containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, more preferably 1 to 4 heteroatoms selected from A stable 5- to 10-membered aromatic group of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur or a 5- to 6-membered aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Benzimidazolyl, benzopyrazolyl, indolyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, isoindazolyl , Purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, diazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, carbazolyl, carbolinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, acridine Base, phena
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by a heteroaryl group as defined above.
  • absent means that the two sides of the group defined above are directly connected by a chemical bond.
  • B is absent in A-B-C
  • A-C means "A-C”.
  • -[CH 2 ] n -" means that both sides of the group defined above are linked by n methylene groups. When n is 0, it means that the two sides of the group defined above are directly connected by a chemical bond.
  • middle Indicates the attachment position of the group R.
  • substituents When an atom or group is substituted by multiple substituents, the substituents may be the same or different.
  • the terms "moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • (C1-C4 alkyl) 2 amino represents 2 identical or different C1-C4 alkyl substituted amines, such as wait.
  • compound of the present invention or “active ingredient” refers to the compound shown in formula I or formula II, and also includes its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereoisomer, mutual Isomers, cis-trans isomers, solvates, polymorphs, deuteriums, or combinations thereof.
  • Stepoisomer refers to compounds composed of the same atoms, bonded by the same bonds, but having different three-dimensional structures.
  • the present invention will encompass each stereoisomer and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention are intended to include both E- and Z-geometric isomers.
  • Tautomer refers to isomers formed by the transfer of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. All tautomeric forms of the compounds of the invention are also intended to be within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention may contain one or more chiral carbon atoms, and thus may give rise to enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms.
  • Each chiral carbon atom can be defined as (R)- or (S)- based on stereochemistry.
  • the present invention is intended to include all possible isomers, as well as their racemates and optically pure forms.
  • the preparation of the compounds of the present invention can select racemates, diastereomers or enantiomers as starting materials or intermediates.
  • Optically active isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, such as crystallization and chiral chromatography.
  • pharmaceutically acceptable salt includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” refers to a salt formed with an inorganic or organic acid that retains the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • Inorganic acid salts include but not limited to hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • organic acid salts include but not limited to formate, acetate, 2,2-dichloroacetate , Trifluoroacetate, Propionate, Caproate, Caprylate, Caprate, Undecylenate, Glycolate, Gluconate, Lactate, Sebacate, Hexanoate glutarate, malonate, oxalate, maleate, succinate, fumarate, tartrate, citrate, palmitate, stearate, oleate , cinnamate, laurate, malate, glutamate, pyroglutamate, aspartate, benzoate, mesylate, benzenesulfonate, p
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to a salt formed with an inorganic base or an organic base that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like.
  • Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, those of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins , such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, bicyclic Hexylamine, Lysine, Arginine, Histidine, Caffeine, Procaine, Choline, Betaine, Ethylenediamine, Glucosamine, Methylglucamine, Theobromine, Purine, Piperazine, Piperazine Pyridine, N-ethylpiperidine, polyamine resin, etc.
  • Preferred organic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine,
  • compositions and methods of administration are provided.
  • a "pharmaceutical composition” refers to a formulation of a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to a substance (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and is relatively nontoxic, i.e., the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects. React or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government regulatory agency as acceptable for human or livestock use , diluent, preservative, dye/colorant, flavoring agent, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizing agent, isotonic agent, solvent or emulsifying agent.
  • the "tumor” mentioned in the present invention includes but not limited to lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, leukemia, Ewing's sarcoma, breast cancer, prostate cancer, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, malignant rhabdomyoma, synovial sarcoma, Endometrioma, stomach cancer, liver cancer, kidney cancer, melanoma, ovarian cancer, glioma, cholangiocarcinoma, nasopharyngeal cancer, cervical cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer and bladder cancer.
  • the tumor associated with MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity is selected from the group consisting of leukemia, Ewing's sarcoma, breast cancer, prostate cancer, T cell lymphoma, B cell Lymphoma, malignant rhabdomyoma, synovial sarcoma, colorectal cancer, endometrioma, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, melanoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, glioma, bile duct cancer, nasopharyngeal cancer, Cervical cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, and bladder cancer; related "other diseases” include but are not limited to autoimmune diseases, non-alcoholic hepatitis, etc.
  • prophylactic As used herein, the terms “prophylactic”, “prevention” and “prevention” include reducing the likelihood of a disease or condition occurring or worsening in a patient.
  • treatment and other similar synonyms include the following meanings:
  • a therapeutically effective amount refers to at least one agent or compound which, when administered, is sufficient to relieve to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated amount. The result may be a reduction and/or alleviation of a sign, symptom or cause, or any other desired change in a biological system.
  • a therapeutically “effective amount” is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant disease-modifying effect. Effective amounts suitable for any individual case can be determined using techniques such as dose escalation assays.
  • administering refers to methods capable of delivering a compound or composition to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to, oral routes, duodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration and rectal administration. Administration techniques useful for the compounds and methods described herein are well known to those skilled in the art, as described, for example, in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Those discussed in Easton, Pa. In preferred embodiments, the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • the terms “pharmaceutical combination”, “drug combination”, “combination”, “administration of other treatments”, “administration of other therapeutic agents” and the like refer to drug treatments obtained by mixing or combining more than one active ingredient, It includes fixed and non-fixed combinations of active ingredients.
  • the term “fixed combination” refers to the simultaneous administration to a patient of at least one compound described herein and at least one co-agent in the form of a single entity or single dosage form.
  • the term “variable combination” refers to simultaneous, concomitant or sequential administration at variable intervals of at least one compound described herein and at least one synergistic agent as separate entities to a patient. These also apply to cocktail therapy, eg the administration of three or more active ingredients.
  • the pharmaceutical composition further includes other pharmaceutically acceptable therapeutic agents, especially other antineoplastic drugs.
  • the therapeutic agents include, but are not limited to: antineoplastic drugs that act on the chemical structure of DNA, such as cisplatin, antineoplastic drugs that affect nucleic acid synthesis, such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5FU), etc., that affect nucleic acid transcription Antineoplastic drugs such as doxorubicin, epirubicin, aclarmycin, and shimitromycin, antineoplastic drugs that act on tubulin synthesis, such as paclitaxel, vinorelbine, etc., aromatase inhibitors such as ammonia Miter, Lantron, Letrozole, Arimidex, etc.
  • Cell signaling pathway inhibitors such as epidermal growth factor receptor inhibitors Imatinib, Gefitinib, Erlotinib ), Lapatinib, etc.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the present invention provides a compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the present invention provides a compound as shown in formula I for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and treating diseases related to MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and/or menin protein activity.
  • 1 H NMR is recorded by a BRUKER AVANCE NEO 400MHz nuclear magnetic resonance instrument, and the chemical shift is expressed in ⁇ (ppm); liquid mass spectrometry (LCMS) is recorded by Shimadzu LC-20AD, SIL-20A, CTO-20AC, SPD - M20A, CBM-20A, LCMS-2020 type mass spectrometer records; preparative HPLC separation using Gilson-281 type liquid chromatograph.
  • LCMS liquid mass spectrometry
  • Triethylamine (7.84 g, 77.5 mmol) was added to a solution of compound F-1 hydrochloride (5.00 g, 25.8 mmol) in dichloromethane (400 mL), followed by addition of methanesulfonyl chloride ( 5.91g, 51.6mmol), and the reaction solution was stirred at 0°C for 1 hour under the protection of nitrogen.
  • This embodiment provides a compound 1 shown in formula I, the structural formula of the compound 1 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 2 shown in formula I, the structural formula of the compound 2 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 3 shown in formula I, the structural formula of the compound 3 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 4 shown in formula I, the structural formula of the compound 4 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 5 shown in formula I, the structural formula of the compound 5 is as follows:
  • the present embodiment provides a compound 6 shown in formula I.
  • the structural formula of the compound 6 is as follows:
  • Triethylamine was added to a solution of compound D trifluoroacetate (220 mg, 453 ⁇ mol) in dichloromethane (10.0 mL) to adjust the pH value to 8. Then compound F (111 mg, 544 ⁇ mol) and acetic acid (27.2 mg, 453 ⁇ mol) were added, and the reaction solution was stirred under nitrogen protection at 25° C. for 2 hours. Sodium cyanoborohydride (288 mg, 1.36 mmol) was added and stirring was continued for 2 hours.
  • This embodiment provides a compound 7 shown in formula I.
  • the structural formula of compound 7 is as follows:
  • Triethylamine was added to a solution of compound E trifluoroacetate (100 mg, 102 ⁇ mol) in ethanol (10.0 mL) to adjust the pH value to 8. Then compound 7-1 (109 mg, 511 ⁇ mol) and acetic acid (18.4 mg, 306 ⁇ mol) were added, and the reaction solution was stirred at 90° C. under nitrogen protection for 15 hours. Sodium cyanoborohydride (51.3 mg, 817 ⁇ mol) was added and stirring was continued at 60° C. for 2 hours.
  • This embodiment provides a compound 8 shown in formula I, the structural formula of the compound 8 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 9 shown in formula I, the structural formula of the compound 9 is as follows:
  • Triethylamine was added to a methanol (10.0 mL) solution of trifluoroacetate (100 mg, 92.5 ⁇ mol) of compound 9-3 to adjust the pH to 8. Then compound 9-4 (17.9 mg, 97.1 ⁇ mol) was added, and the reaction solution was stirred at 25° C. under nitrogen protection for 15 hours. Sodium cyanoborohydride (17.4 mg, 278 ⁇ mol) was added and stirring was continued for 2 hours. Add water (30.0 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (50.0 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (50.0 mL ⁇ 1), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the organic phases under reduced pressure .
  • This embodiment provides a compound 10 shown in formula I, the structural formula of the compound 10 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 11 shown in formula I, the structural formula of the compound 11 is as follows:
  • Triethylamine was added to a solution of compound 11-1 (500 mg, 2.48 mmol) in dichloromethane (5.0 mL) at 0°C to adjust the pH to 7. Then methanesulfonyl chloride (2.21 g, 19.3 mmol) was added, and the reaction solution was stirred under nitrogen protection at 25° C. for 3 hours. Add water (30.0 mL) to quench the reaction, extract with dichloromethane (20.0 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (30.0 mL ⁇ 1), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and decompress the organic phase Concentration gave compound 11-2.
  • This embodiment provides a compound 12 shown in formula I, the structural formula of the compound 12 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 13 shown in formula I, the structural formula of the compound 13 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 14 shown in formula I, the structural formula of the compound 14 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 15 shown in formula I, the structural formula of the compound 15 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 16 shown in formula I, the structural formula of the compound 16 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 17 shown in formula I, the structural formula of the compound 17 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 18 shown in formula I, the structural formula of the compound 18 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 19 shown in formula I, the structural formula of the compound 19 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 20 shown in formula I, the structural formula of the compound 20 is as follows:
  • Triethylamine was added to a methanol (20.0 mL) solution of trifluoroacetate (229 mg, 555 ⁇ mol) of compound 20-2 to adjust the pH to 8. Then acetic acid (33.3 mg, 555 ⁇ mol) and compound 9-4 (102 mg, 555 ⁇ mol) were added, and the reaction solution was stirred under nitrogen protection at 25° C. for 1.5 hours. Sodium cyanoborohydride (104 mg, 1.67 ⁇ mol) was added and stirring was continued for 2 hours.
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a solution of compound 20-4 (56.0 mg, 74.6 ⁇ mol) in dichloromethane (3.0 mL), and the reaction solution was stirred at 15° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by high performance liquid chromatography (C18-6, 100mm ⁇ 30mm 5 ⁇ m, A: water (0.225% formic acid); B: acetonitrile, 5%-35%: 15 minutes) to obtain the compound 20 formate. MS-ESI [M+H]+, calcd. 650, found 650.
  • This embodiment provides a compound 21 shown in formula I, the structural formula of the compound 21 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 22 shown in formula I, the structural formula of the compound 22 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 23 shown in formula I, the structural formula of the compound 23 is as follows:
  • the crude product was prepared by high performance liquid chromatography (Xtimate C18, 150mm ⁇ 30mm 5 ⁇ m, A: water (hydrochloric acid); B: acetonitrile, 0%-40%: 10 minutes) to obtain the hydrochloride of compound 23.
  • MS-ESI [M+H] + calcd. 630, found 630.
  • This embodiment provides a compound 24 shown in formula I, the structural formula of the compound 24 is as follows:
  • Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added to a solution of compound 24-8 (220 mg, 449 ⁇ mol) in dichloromethane (2.0 mL), and the reaction solution was stirred at 20° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, added saturated aqueous sodium carbonate to adjust the pH to 8, extracted with ethyl acetate (10.0 mL ⁇ 3), combined the organic phases, washed with saturated brine (10.0 mL ⁇ 1), and dried over anhydrous sodium sulfate , filtered, and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain compound 24-9; MS-ESI [M+H] + , calculated value 390, found value 390.
  • This embodiment provides a compound 25 shown in formula I, the structural formula of the compound 25 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 28 shown in formula I, the structural formula of the compound 28 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 29 shown in formula I, the structural formula of the compound 29 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 30 shown in formula I, the structural formula of the compound 30 is as follows:
  • Triethylamine was added to a methanol (4.0 mL) solution of trifluoroacetate (90.0 mg, 211 ⁇ mol) of compound 31-7 to adjust the pH to 8. Then compound 24-10 (57.5 mg, 253 ⁇ mol) was added, and the reaction solution was stirred under nitrogen protection at 25° C. for 2 hours. Sodium cyanoborohydride (39.7 mg, 633 ⁇ mol) was added and stirring was continued for 2 hours. Add water (20.0 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (20.0 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (20.0 mL ⁇ 1), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and depressurize the organic phase concentrate.
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a solution of compound 31-8 (90.0 mg, 141 ⁇ mol) in dichloromethane (3.0 mL), and the reaction solution was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered, and saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to adjust the pH value to 8, extracted with ethyl acetate (20.0 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (20.0 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, Filter and concentrate the organic phase under reduced pressure. Compound 31-9 was obtained. MS-ESI [M+H] + , calcd. 538, found 538.
  • the crude product was prepared by high performance liquid chromatography (Xtimate C18, 100mm ⁇ 30mm 10 ⁇ m, A: water (10mmol/L ammonium bicarbonate); B: acetonitrile, 20%-60%: 36 minutes) to isolate compound 31. MS-ESI [M+H] + , calcd. 616, found 616.
  • This embodiment provides a compound 32 shown in formula I, the structural formula of the compound 32 is as follows:
  • the crude product was prepared by high performance liquid chromatography (Xtimate C18, 150mm ⁇ 30mm 5 ⁇ m, A: water (0.225% formic acid); B: acetonitrile, 0%-20%: 25 minutes) to obtain the formate salt of compound 33.
  • MS-ESI [M+H] + calcd. 630, found 630.
  • This embodiment provides a compound 35 shown in formula I, the structural formula of the compound 35 is as follows:
  • Lithium hydroxide monohydrate (313mg, 7.47mmol) was added to compound 35-4 (427mg, 933 ⁇ mol) in methanol (1.0mL), tetrahydrofuran (2.0mL) and aqueous solution (0.5mL), and the reaction solution was heated at 25°C Stir for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10.0 mL) was added, washed with ethyl acetate (10.0 mL ⁇ 2), the aqueous phase was adjusted to pH 5 with 1 mol/L aqueous hydrochloric acid, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (10.0 mL ⁇ 2).
  • This embodiment provides a compound 32 shown in formula I, the structural formula of the compound 32 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 37 shown in formula I, the structural formula of the compound 37 is as follows:
  • Lithium hydroxide monohydrate (438 mg, 10.5 mmol) was added to compound 37-4 (633 mg, 1.30 mmol) in methanol (2.0 mL) and aqueous solution (1.0 mL), and the reaction solution was stirred at 25° C. for 3 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30.0 mL) was added, washed with ethyl acetate (30.0 mL ⁇ 2), the aqueous phase was adjusted to pH 5 with 1 mol/L aqueous hydrochloric acid, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (30.0 mL ⁇ 2 2) Extraction, the combined organic phases were washed with saturated brine (30.0 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain compound 37-5. MS-ESI [M+H] + , calcd. 472, found 472.
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a solution of compound 37-8 (30.0 mg, 46.0 ⁇ mol) in dichloromethane (2.0 mL), and the reaction solution was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure. The trifluoroacetate salt of compound 37-9 was obtained; MS-ESI [M+H] + , calculated value 552, found value 552.
  • This embodiment provides a compound 38 shown in formula I, the structural formula of the compound 38 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 39 shown in formula I, the structural formula of the compound 39 is as follows:
  • This embodiment provides a compound 40 shown in formula I, the structural formula of the compound 40 is as follows:
  • MV-4-11 is a human leukemia cell line with MLL translocation and expresses MLL fusion protein MLL-AF4.
  • the compound involved in the present invention inhibits the proliferation of MV-4-11 by interfering with menin/MLL protein/protein interaction.
  • 40.87 Formate salt of Example 10 3095 Formate salt of Example 11 37.42 Formate salt of Example 12 22.69 Formate salt of Example 13 23.19 Formate salt of Example 14 70.58 Formate salt of Example 15 64.92 Formate salt of Example 16 150.63 Formate salt of Example 17 61.33 Formate salt of Example 18 786.46 Formate salt of Example 19 128.52 Formate salt of Example 20 66.61 Formate salt of Example 21 79.53 Formate salt of Example 22 99.21 Formate salt of Example 23 369.39
  • Formate salt of Example 24 2913 Formate salt of Example 25 2579 Formate salt of Example 26 1003.23 Formate salt of Example 27 326.62 Formate salt of Example 28 663.08 Formate salt of Example 29 289.85 Formate salt of Example 30 1130 Example 31 376.42 Example 32 3290 Formate salt of Example 33 278.62 Formate salt of Example 34 5809 Example 36 1217.99 Formate salt of Example 37 137.23 Formate salt of Example 38 262.95 Formate salt of Example 39 114.41 Formate salt of Example 40 138.35
  • the present invention illustrates the compound of the present invention, the pharmaceutical composition containing it and its application through the above examples, but the present invention is not limited to the above examples, that is, it does not mean that the present invention must rely on the above examples can be implemented.
  • the present invention should understand that any improvement of the present invention, the equivalent replacement of each raw material of the product of the present invention, the addition of auxiliary components, the selection of specific methods, etc., all fall within the scope of protection and disclosure of the present invention.

Abstract

本文提供了一种化合物、包含其药物组合物及其应用。所述的化合物干扰menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL-融合癌蛋白之间的相互作用，有望成为治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物。

Description

一种化合物、包含其的药物组合物及其应用 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类化合物、包含其的药物组合物及其应用。
背景技术
混合系白血病(mixed-lineage leukemia，MLL)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的MLL基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等)的其中之一形成MLL融合(MLL-r)蛋白。MLL-r蛋白大约保留了MLL蛋白N端1400个氨基酸序列，而缺少C端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括HOX与MEIS1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。MLL基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％。
Menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(Multiple Endocrine Neoplasia，MEN)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与DNA的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用。Menin蛋白能与包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端进行结合，这种结合对MLL蛋白的致癌活性是所必须的。干扰menin和MLL-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制MLL-r白血病细胞的增殖。
在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(NUP98)基因融合，核磷蛋白(NPM1)基因突变，DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)突变，MLL基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的HOX基因的表达。尤文氏肉瘤中后向HOXD基因尤其是HOXD13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和MLL1蛋白，而HOXD13是menin和MLL1调控的下游基因。
因此，干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的治疗肿瘤的策略。
目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和MLL蛋白相互作用的有效药物。
发明内容
本发明的目的就是提供能够干扰menin和MLL蛋白相互作用的有效药物。
在本发明的第一方面，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，所述的化合物如式I或式II所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000001
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A环、B环、E环、Y、L 1和L 2如下文定义。
在一个具体实施例中，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，所述的化合 物如式I所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000002
其中，
R 1选自下组：-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基可任选地被R 1a取代；
R a和R b各自独立地选自下组：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或R a与R b以及与它们相连的N原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的N原子外所述杂环还包含0-2个选自N、O、S和P的杂原子；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个R取代；
各个R 1a独立地选自下组：H、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基和C3-C5环烷基；
R 2选自下组：H、卤素、甲基和三氟甲基；
R 3为无，或代表1、2或3个各自独立地选自下组的基团：H、卤素、C1-C3烷基、和卤代C1-C3烷基；
R 4选自下组：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、任选取代的(C1-C4烷基) 2氨基、卤素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4a＝CH 2、-NHCOCHR 4aR 4b、-SO 2C(R 4a)＝CH 2、-NHSO 2CR 4a＝CH 2或-NHSO 2CHR 4aR 4b；其中，R 4a各自独立地选自下组：H、甲基和氟；R 4b各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个(如1、2或3个)R取代；
X选自N或CR X；其中，R X选自下组：H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、和任选取代的(C1-C4烷基) 2氨基；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个R取代；
A环为哌嗪环或高哌嗪环；A环可任选地被R A取代；各个R A独立地选自氘、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-8元杂环基、氧代、卤素、C1-C4烷氧基、羟基和氨基，或者位于相邻碳原子上的或位于同一碳原子上的两个R A以及与它们相连的碳共同组成3-8元碳环或4-8元杂环基；
B环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被R B取代；
各个R B独立地选自下组：氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基；
L 1和L 2各自独立地选自：不存在(即单键)、-(CR LaR Lb)-、-(CR LaR Lb) 2-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分别独立地选自下组：H、氘、任选取代的C1-C4烷基和卤素，或R La和R Lb以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、和P的杂原子；
Y为任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、或任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R Y和/或R取代；
各个R Y选自下组：R Y’、R Y”、-S(O) 2R Y”、-NHS(O) 2R Y”、R Y”’和R；
R Y’选自下组：H、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8环烷基；
R Y”选自下组：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氨基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基；
R Y”’选自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R Y”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
各个R独立地选自下组：氘、卤素、-OH、氧代、巯基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、甲烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-C1-C6亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C6亚烷基-、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基-、4-12元杂环基-C1-C6亚烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8环烷基-O-、4-12元杂环基-O-、6-10元芳基-O-、5-10元杂芳基-O-、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH 2、-C1-C6烷基-NH 2、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、5-10元杂芳基C(O)-、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6卤代烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(C1-C6烷基)、-S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和-NHS(O) 2(C1-C6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个氢任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R i和R ii各自独立地为H、氘或C1-C6烷基。
在另一优选例中，作为Y上的取代基时，R可以如R c和R d所定义，R c和R d如下文定义。
在另一优选例中，L 1和L 2各自独立地选自：不存在(即单键)、-(CR LaR Lb)-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分别独立地选自下组：H、氘、任选取代的C1-C4烷基和卤素，或R La和R Lb以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、和P的杂原子。
在另一个具体实施例中，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述的化合物如式II所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000003
其中
E环是4-12元饱和或部分饱和的碳环；其中所述碳环可任选地被R E取代；
各个R E独立地选自下组：氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基；
R 1、R 2、R 3、R 4、X、A环、L 1、Y如式I中所定义。
在另一优选例中，所述含氮杂环为单环、并环、桥环或螺环。
在另一优选例中，所述含氮杂环是未取代的。
在另一优选例中，B环为含氮单环、并环、桥环或螺环杂环。
在另一优选例中，E环是4-7元饱和碳环。在另一优选例中，E环是环己烷。
在另一优选例中，E环是未取代的。
在另一优选例中，A环是未取代的。
在另一优选例中，所述化合物如式Ia或Ib所示
Figure PCTCN2022130047-appb-000004
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A环、B环、L 1和L 2式I中定义。
在另一优选例中，所述化合物如式Ib所示。
在另一优选例中，R Y选自下组：氰基、-C1-C6烷基、4-12元杂环基-C1-C6亚烷基-、和-NHS(O) 2(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，R 1为-C(O)(NR aR b)。
在另一优选例中，R a和R b各自独立地选自下组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或R a与R b以及与它们相连的N原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的N原子外所述杂环还包含1-2个选自N、O、S、和P的杂原子。在另一优选例中，R a和R b各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一优选例中，R a和R b各自独立地为C1-C6烷基。
在另一优选例中，R a和R b中，所述取代是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：氘、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，各个R 1a独立地选自下组：H、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C3-C5环烷基。
在另一优选例中，R 1为苯基。
在另一优选例中，R 2为卤素；优选地，R 2为F。
在另一优选例中，R 3为无，或代表1、2或3个C1-C3烷基；优选地，R 3为无。
在另一优选例中，R 4选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、卤素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH。
在另一优选例中，R 4选自下组：H、C1-C6烷基；较佳地，R 4为H。
在另一优选例中，R X为H、卤素、-CN、-OH或-NH 2。
在另一优选例中，X选自N或CR X，其中，R X为H、卤素、-CN、-OH或-NH 2。
在另一优选例中，X选自N或CR X，其中，R X为H。
在另一优选例中，L 1和L 2各自独立地为不存在、-CR LaR Lb-或-CO-。
在另一优选例中，其中，R La、R Lb各自独立地选自下组：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和卤素。
在另一优选例中，
R 1选自-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元杂芳基杂芳基，所述的苯基或杂芳基可任选地被R 1a取代；优选地，R 1为-C(O)(NR aR b)
R a和R b各自独立地选自下组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或R a与R b以及与它们相连的N原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的N原子外所述杂环还包含1-2个选自N、O、S、和P的杂原子；其中，所述取代是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
各个R 1a独立地选自下组：H、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
R 4选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、卤素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH；
X选自N或CR X，其中，R X为H、卤素、-CN、-OH或-NH 2；
L 1和L 2各自独立地为不存在、-CR LaR Lb-或-CO-；其中，R La、R Lb各自独立地选自下组：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和卤素。
在另一优选例中，B环选自如下所示的基团：
Figure PCTCN2022130047-appb-000005
Figure PCTCN2022130047-appb-000006
优选地，B环为
Figure PCTCN2022130047-appb-000007
B环可任选地被R B取代；
各个R B独立地是氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基。
在另一优选例中，Y选自组Y1、组Y2、组Y3和组Y4中所示基团；并且
组Y1包括：
Figure PCTCN2022130047-appb-000008
Figure PCTCN2022130047-appb-000009
组Y2包括：
Figure PCTCN2022130047-appb-000010
组Y3包括：
Figure PCTCN2022130047-appb-000011
组Y4包括：
Figure PCTCN2022130047-appb-000012
其中，R Y’、R Y”、R Y”’、R c和R d如本文中其他部分的记载。在另一优选例中，Y选自如下所示的基团：
Figure PCTCN2022130047-appb-000013
Figure PCTCN2022130047-appb-000014
和/或
R Y’选自下组：H、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8环烷基；和/或
R Y”选自下组：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氨基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基；和/或
R Y”’选自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R Y”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；和/或
R c和R d各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基、卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；或者R c和R d以及与它们相连的碳共同形成C3-C8碳环，4-12元杂环，其中所述的碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)。
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000015
优选地,为
Figure PCTCN2022130047-appb-000016
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000017
Figure PCTCN2022130047-appb-000018
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000019
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000020
在另一优选例中，X为N。
在另一优选例中，Y选自组Y1中所示的基团；L 1为不存在；L 2为-(CR LaR Lb)-。
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000021
(优选地,为
Figure PCTCN2022130047-appb-000022
)；L 1为不存在；L 2为-(CR LaR Lb)-。
在另一优选例中，Y选自组Y2中所示的基团；L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-(较佳地为不存在)；且L 2为-CO-、-SO 2-或-SO-(较佳地为-CO-)。
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000023
Figure PCTCN2022130047-appb-000024
L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-(较佳地为不存在)；且L 2为-CO-、-SO 2-或-SO-(较佳地为-CO-)。
在另一优选例中，Y选自组Y3中所示的基团；L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2为不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-。
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000025
L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2为不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-。
在另一优选例中，Y为
Figure PCTCN2022130047-appb-000026
L 1为不存在；且L 2为-CO-。
在另一优选例中，R La和R Lb分别独立地选自下组：H、氘、任选取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A环、B环、L 1和L 2Y各自独立地为表A中或实施例中具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
表A
Figure PCTCN2022130047-appb-000027
Figure PCTCN2022130047-appb-000028
Figure PCTCN2022130047-appb-000029
Figure PCTCN2022130047-appb-000030
Figure PCTCN2022130047-appb-000031
Figure PCTCN2022130047-appb-000032
Figure PCTCN2022130047-appb-000033
Figure PCTCN2022130047-appb-000034
Figure PCTCN2022130047-appb-000035
Figure PCTCN2022130047-appb-000036
Figure PCTCN2022130047-appb-000037
在另一优选例中，所述化合物为实施例1-40中的化合物中的一种或多种。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如第一方面所述的化合物和药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：
(a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
在另一优选例中，与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病选自下组：肿瘤、糖尿病和与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的其他疾病。
在另一优选例中，所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
在另一优选例中，所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病选自下组：自身免疫疾病、非酒精性肝炎。
在另一优选例中，所述药物组合物还进一步包括其他治疗剂。，
在另一优选例中，所述其他治疗剂为其他抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述其他治疗剂包括：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗 替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人基于广泛而深入地研究，意外地发现了一类对menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL-融合癌蛋白之间的相互作用具有优异的干扰能力的具有新颖结构的化合物。基于此，发明人完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
除非特别说明，在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO 2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH 2；“烷基氨基”或“烷氨基”是指氨基中的一个或二个氢被如下文所定义的烷基所取代的氨基(例如，-NH(CH 3)或-N(CH 3) 2)；“烷基砜基”是指-SO 2-烷基；“烷基亚砜基”是指-SO-烷基；“羧基”是指-COOH。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个，例如1、2、3、或4个)碳原子，且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”优选指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个，例如2、3、或4个)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个，例如2、3、或4个)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“碳环(基)”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子，且其为饱和或不饱和(部分不饱和)环(即环烷基、环烯基等)并可经由任何适宜的碳原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、2,3-二氢化茚基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1H-茚基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[1.1.1]戊烷、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“杂环(基)”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过1个或多个单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉 基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由杂芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“不存在”是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申请中，术语“-[CH 2] n-”是指被上文所定义的基团的两侧通过数量为n的亚甲基相连。当n为0时是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。
在本申请中，
Figure PCTCN2022130047-appb-000038
中的
Figure PCTCN2022130047-appb-000039
表示基团R的连接位置。
在本申请中，除非另有说明，“任选地”、“任选”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”表示芳基上的氢被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“任选取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、氧代(＝O)、巯基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选C3-C8环烷基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、-O环烷基、-O杂环基、-O芳基、-O杂芳基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH(优选-C1-C4烷基-OH)、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH 2、-C1-C6烷基-NH 2(优选-C1-C3烷基-NH 2)、 -N(C1-C6烷基) 2(优选-N(C1-C3烷基) 2)、-NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(芳基)、-NH(芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONR iR ii(其中R i和R ii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基(优选-OC(O)C1-C3烷基)、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6卤代烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(C1-C6烷基)、-S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和-NHS(O) 2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
在本发明中，(C1-C4烷基) 2氨基，代表2个相同或不同的C1-C4烷基取代的胺，例如可以是
Figure PCTCN2022130047-appb-000040
等。
除非另有说明，在本文中“多个”是指2、3或4个。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”或“活性成分”指式I或式II所示的化合物，并且还包含其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合。
Figure PCTCN2022130047-appb-000041
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学 活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
药物组合物和施用方法
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌等疾病。
在一优选例中，所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌；相关的“其他疾病”包括但不限于自身免疫疾病、非酒精性肝炎等。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)本发明提供了一种如式I所示的化合物用于制备预防和治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD，SIL-20A，CTO-20AC，SPD-M20A，CBM-20A，LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000042
中间体A合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000043
(1)向化合物A-1(1.00g，5.91mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入乙酸(35.5mg，591μmol)，氰基硼氢化钠(1.11g，17.7mmol)和化合物A-2(1.13g，7.09mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30.0mL)，用水(30.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析 法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物A-3；MS-ESI[M+H] +，计算值313，实测值313。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝9.2,7.6,3.2Hz,1H),6.71(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.80(s,1H),3.86(s,3H),3.32-3.40(m,4H),1.45(s,9H)。
(2)向化合物A-3(1.50g，4.80mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物A-4的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值213，实测值213。
(3)向化合物A-4的三氟乙酸盐(5.30g，16.2mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入三乙胺(5.09g，50.3mmol)，氰基硼氢化钠(3.10g，49.3mmol)和化合物A-5(6.02g，32.5mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到30:1)分离得到化合物A-6；MS-ESI[M+H] +，计算值382，实测值382。
(4)向化合物A-6(6.90g，14.3mmol)和化合物A-7(11.1g，57.2mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(5.72g，44.2mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌8小时。加入乙酸乙酯(300mL)，用水(100mL×5)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到4:1)分离得到化合物A-8；MS-ESI[M+H] +，计算值538，实测值538。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.59(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.07-7.17(m,1H),6.66(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),5.03-5.15(m,1H),3.88-3.94(m,2H),3.86(s,3H),3.56-3.72(m,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.27-3.39(m,2H),2.17-2.27(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.46(s,9H)。
(5)将化合物A-8(500mg,，929μmol)，碳酸铯(908mg，2.79mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(90.0mg，189μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(80.0mg，94.5μmol)，溶于二氧六环(10.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到25:1)分离得到化合物A-9。MS-ESI[M+H] +，计算值458，实测值458。
(6)向化合物A-9(120mg，262μmol)的甲醇(1.50mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(33.0mg，787μmol)和水(0.50mL)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物A-10；MS-ESI[M+H] +，计算值444，实测值444。
(7)向化合物A-10(100mg，225μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入化合物A-11(57.6mg，661μmol)，二异丙基乙基胺(120μL，689μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，342μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物A-12。MS-ESI[M+H] +，计算值513，实测值513。
(8)向化合物A-12(65.0mg，127μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，0.50mL)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物A的盐酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值413，实测值413。
2、中间体B的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000044
中间体B的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000045
(1)将化合物B-1(20.0mg，108mmol)，碳酸铯(70.1g，215mmol)，2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(26.8mg，43.0mmol)化合物B-2(20.0mg，118mmol)和三(二亚芐基丙酮)二钯(19.7g，21.5mmol)，溶于甲苯(250mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌10小时。加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(500mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物B-3。MS-ESI[M+H] +，计算值275，实测值275。
(2)向化合物B-3(20.0g，72.9mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入乙酸(4.49g，74.7mmol)，氰基硼氢化钠(9.17g，146mmol)和化合物B-4(17.1g，72.9mmol)，反应液在25℃下搅拌16小时。加入水(80.0mL)，用乙酸乙酯(80.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物B-5；MS-ESI[M+H] +，计算值493，实测值493。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.34-7.36(m,5H),7.24(s,2H),5.11(s,2H),4.30(s,2H),3.89(s,5H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(s,3H),2.09(s,2H),1.92(s,2H)。
(3)向化合物B-5(4.70g，9.54mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入乙酸(17.2g，286mmol)，氰基硼氢化钠(9.17g，28.6mmol)，4A分子筛(30.0g)和化合物B-6(18.8g，95.8mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时。反应液过滤，加入乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:2)分离得到化合物B-7；MS-ESI[M+H] +，计算值555，实测值555。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51-8.55(m,1H),8.33-8.38(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.34(s,5H),7.15-7.22(m,1H),6.89-6.94(m,1H),5.12-5.13(m,2H),4.03-4.07(m,2H),3.87-3.92(m,3H),2.97-3.09(m,2H),2.87-2.95(m,3H),1.98-2.03(m,4H)。
(4)向化合物B-7(1.00g，1.80mmol)的N,N–二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入碳酸钾(746mg，5.40mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(100mL×5)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到32:1)分离得到化合物B-8；MS-ESI[M+H] +，计算值519，实测值519。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.38(m,5H),7.24(d,J＝5.6Hz,2H),7.07(d,J＝4.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.25(s,2H),4.07(d,J＝18.0Hz,2H),3.60-3.75(m,5H),3.11(s,2H),2.80(s,3H),1.92(s,2H),1.46-1.53(m,2H)。
(5)向化合物B-8(90.0mg,174μmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(43.7mg，1.04mmol)和水(2.0mL)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物B；MS-ESI[M+H] +，计算值505，实测值505。
3、中间体C的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000046
中间体C合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000047
(1)向化合物A-4的三氟乙酸盐(1.37g，4.20mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中加入三乙胺(1.27g，12.6mmol)，氰基硼氢化钠(792mg，12.6mmol)和化合物C-1(1.00g，5.04mmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌1小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到49:1)分离得到化合物C-2；MS-ESI[M+H] +，计算值396，实测值396。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.14(ddd,J＝9.2,7.6,3.2Hz,1H),6.69(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.11-4.19(m,2H),3.85(s,3H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.08-3.13(m,2H),2.97-3.03(m,1H),2.75(t,J＝12.0Hz,2H),2.01(d,J＝11.6Hz,2H),1.50-1.60(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。
(2)向化合物C-2(900mg，2.28mmol)和化合物A-7(880mg，4.55mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(882mg，6.82mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌8小时。加入乙酸乙酯(30.0mL)，用水(30.0mL×2)萃取，有机相饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到9:1)分离得到化合物C-3；MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),8.45(s,1H),7.51(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.08-7.18(m,1H),6.81(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.32-4.41(m,1H),4.12-4.19(m,2H),3.83(s,3H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(s,2H),1.78-1.84(m,2H),1.71(d,J＝8.4Hz,2H),1.45(s,9H)。
(3)将化合物C-3(466mg，843μmol)，碳酸铯(825mg，2.53mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(161mg，337μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(143mg，169μmol)，溶于二氧六环(25.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL)，用水(30.0mL×2)萃取，有机相饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到30:1)分离得到化合物C-4。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝6.4,1.6Hz,2H),6.95(s,1H),4.91-5.03(m,2H),4.25(d,J＝12.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,4H),2.93(s,1H),1.73-1.79(m,4H),1.48(s,9H)。
(4)向化合物C-4(210mg，445μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物C的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值372，实测值372。
4、中间体D的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000048
中间体D合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000049
(1)向化合物A-4的三氟乙酸盐(2.20g，6.74mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入三乙胺(682mg，6.74mmol)和化合物D-1(1.61g，8.09mmol)，反应液在氮气保护25℃下搅 拌2小时。加入氰基硼氢化钠(1.27g，20.2mmol)，继续搅拌12小时，加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物D-2；MS-ESI[M+H] +，计算值396，实测值396。
(2)向化合物D-2(1.00g，2.53mmol)和化合物A-7(1.96mg，10.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(980mg，7.59mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。加入乙酸乙酯(30.0mL)，用水(30.0mL×2)萃取，有机相饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:1)分离得到化合物D-3；MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。
(3)将化合物D-3(300mg，543μmol)，碳酸铯(530mg，1.63mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(103mg，217μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(91.9mg，108μmol)，溶于二氧六环(15.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0mL)，用水(15.0mL×2)萃取，有机相饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物D-4。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。
(4)向化合物D-4(200mg，424μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物D的三氟乙酸盐；
MS-ESI[M+H] +，计算值372，实测值372。
5、中间体E的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000050
中间体E合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000051
(1)向化合物A-4的三氟乙酸盐(3.52g，4.75mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入三乙胺(882mg，8.71mmol)醋酸(262mg，4.37mmol)化合物E-1(930mg，4.36mmol)和 硫酸镁(1.50g)，反应液在氮气保护35℃下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(548g，8.72mmol)，继续搅拌2小时，加入水(20.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物E-2；MS-ESI[M+H] +，计算值410，实测值410。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57-7.62(m,1H),7.18-7.27(m,1H),6.83-6.88(m,1H),3.87(s,3H),3.62(t,J＝4.0Hz,2H),3.35(s,1H),3.19-3.26(m,3H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.70-2.86(m,2H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.45(s,10H),1.12-1.22(m,2H)。
(2)向化合物E-2(1.80g，4.40mmol)和化合物A-7(850mg，4.40mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.70g，13.2mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌5小时。加入乙酸乙酯(50.0mL)，用水(30.0mL×2)萃取，有机相饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到1:1)分离得到化合物E-3；MS-ESI[M+H] +，计算值566，实测值566。
(3)将化合物E-3(900mg，1.59mmol)，碳酸铯(1.56mg，4.78mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(151mg，317μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(135mg，160μmol)，溶于二氧六环(20.0mL)。反应液在氮气保护下100℃搅拌3小时。反应液加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物E-4。MS-ESI[M+H] +,计算值486,实测值486。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.60-7.67(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.06(s,1H),4.08-4.17(m,2H),3.78(s,3H),3.53-3.73(m,6H),2.67-2.78(m,2H),1.69(br d,J＝12.0Hz,2H),1.46(s,10H),1.23-1.27(m,2H)。
(4)向化合物E-4(50.0mg，103μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物E的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值386，实测值386。
6、中间体F的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000052
中间体F合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000053
(1)向化合物F-1的盐酸盐(5.00g，25.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三乙胺(7.84g，77.5mmol)，随后再0℃下加入甲磺酰氯(5.91g，51.6mmol)，反应液在氮气保护下0℃搅拌1小时。加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物F-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.67-3.69(m,3H),3.22-3.34(m,1H),2.96-3.00(m,3H),2.20-2.29(m,1H),2.10-2.17(m,2H),2.01-2.08(m,2H),1.48-1.61(m,2H),1.22-1.35(m,2H)。
(2)向化合物F-2(6.00g，25.5μmol)的甲苯(200mL)溶液中加入二异丁基氢化铝51mL，1mol/L)，反应液在氮气保护-78℃下搅拌4小时。反应液加入甲醇(30.0mL)和盐酸水 溶液(30.0mL，1mol/L)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物F。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.62-9.65(s,1H),4.34-4.43(m,1H),3.25-3.33(m,1H),2.99(s,3H),2.11-2.24(m,4H),1.31-1.45(m,4H)。
7、中间体G的制备
Figure PCTCN2022130047-appb-000054
中间体G合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000055
(1)向化合物G-1(400mg,4.54mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(587mg,4.54mmol),随后在0℃下加入甲磺酰氯(780mg,6.81mmol),反应液在氮气保护下0℃搅拌1小时。加入水(30.0mL),用二氯甲烷(30.0mL×1)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到化合物G-2；
(2)向化合物G-2(573mg,3.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入化合物G-3(300mg,1.28mmol)和碳酸铯(1.25g,3.83mmol),反应液在氮气保护85℃下搅拌2小时。反应液加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:1)分离得到化合物G。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54-7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.14-7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.77-4.80(m,2H),4.60-4.61(m,2H),4.51-4.55(m,2H),3.52-3.60(m,1H),2.59(s,3H)。
实施例1
本实施例提供一种式I所示的化合物1，所述化合物1的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000056
化合物1合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000057
(1)向中间体B(50.0mg，99.1μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(38.4mg，297μmol)，和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(75.4mg，198μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。随后加入异丙基甲基胺(36.2mg，495μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10.0mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝10:1)分离得到化合物1-1；MS-ESI[M+H] +，计算值560，实测值560。
(2)向化合物1-1(40.0mg，71.5μmol)的甲醇(3.0mL)溶液中加入钯碳(20.0mg，10％)，反应液在氢气氛中25℃搅拌2小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物1-2；
MS-ESI[M+H] +，计算值426，实测值426。
(3)向化合物1-2(40.0mg，94.0μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入乙酸(565μg，9.4μmol)，化合物F(38.6mg，188μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg，282μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×1)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:8分钟)分离得到化合物1的甲酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值615，实测值615。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00-8.08(m,1H),7.73(d,J＝13.2Hz,1H),7.48-7.58(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.01-7.15(m,1H),4.33-4.74(m,1H),3.90-4.10(m,2H),3.66-3.89(m,1H),3.33-3.65(m,4H),3.07-3.25(m,3H),2.95(s,3H),2.86-2.92(m,3H),2.83(s,1H),2.76(s,1H),2.46(s,2H),2.00-2.15(m,4H),1.88(d,J＝12.0Hz,4H),1.76(s,1H),1.28-1.41(m,2H),1.13-1.24(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.44-0.77(m,3H)。
实施例2
本实施例提供一种式I所示的化合物2，所述化合物2的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000058
化合物2合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000059
(1)向中间体B(90.0mg，178μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(69.1mg，535μmol)，和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(136mg，358μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。随后加入异丙基甲基胺(156mg，1.79mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝6:1)分离得到化合物2-1。MS-ESI[M+H] +，计算值574，实测值574。
(2)向化合物1-1(50.0mg，87.5μmol)的甲醇(3.0mL)溶液中加入钯碳(20.0mg，10％)，反应液在氢气氛中25℃搅拌2小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物2-2；MS-ESI[M+H] +，计算值440，实测值440。
(3)向化合物2-2(40.0mg，91.0μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入乙酸(548μg，9.1μmol)，化合物F(28.0mg，136μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(58.0mg，274μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×1)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18，100mm×30mm 3μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，15％-45％:10分钟)分离得到化合物2；MS-ESI[M+H] +，计算值629，实测值629。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99-8.08(m,1H),7.65(s,1H),7.50-7.59(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.03-7.13(m,1H),3.88-3.99(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.54(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.13-3.20(m,2H),3.06-3.12(m,2H),2.97(d,J＝5.2Hz,1H),2.94(s,3H),2.51(d,J＝8.0Hz,1H),2.10-2.20(m,2H),2.02(d,J＝9.2Hz,2H),1.83-1.96(m,6H),1.55-1.72(m,2H),1.47(s,1H),1.24-1.36(m,3H),1.11-1.18(m,2H),1.09-1.11(m,3H),1.03-1.09(m,2H),0.96-1.03(m,2H),0.56(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例3
本实施例提供一种式I所示的化合物3，所述化合物3的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000060
化合物3合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000061
向中间体A的盐酸盐(57.0mg，127μmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物F(52.0mg，253μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(25.0mg，398μmol)，继续搅拌2小时。加入水(5.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10分钟)分离得到化合物3的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值602，实测值602。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(brs,1H),8.06(brs,1H),7.42-7.54(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.08-7.27(m,2H),3.63-3.93(m,5H),3.34-3.63(m,4H),3.08-3.28(m,4H),2.92-3.07(m,5H),2.55(brs,1H),2.15-2.35(m,1H),1.98-2.13(m,3H),1.63-1.92(m,4H),1.26-1.39(m,3H),1.24(d,J＝3.6Hz,1H),1.11-1.21(m,5H),0.91-1.10(m,3H)。
实施例4
本实施例提供一种式I所示的化合物4，所述化合物4的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000062
化合物4合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000063
向中间体A的盐酸盐(41.0mg，91.1μmol)的甲醇(3.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物4-1(34.1mg，185μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(8.0mg，127μmol)，继续搅拌2小时。加入水(5.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Phenomenex C18，75mm×30mm 3μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，40％-70％:14分钟)分离得到化合物4。MS-ESI[M+H] +, 计算值581,实测值581。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.97(m,1H),7.36-7.49(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.14-7.24(m,2H),6.95-7.08(m,1H),5.54(s,1H),4.60(s,1H),3.57-3.93(m,5H),3.38-3.56(m,3H),3.07-3.20(m,1H),2.92-3.04(m,1H),2.65-2.77(m,1H),2.52-2.64(m,4H),2.35-2.47(m,1H),2.18-2.33(m,1H),1.77-1.94(m,,1H),1.64-1.64(m,1H),1.07-1.19(m,3H),0.93-1.03(m,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例5
本实施例提供一种式I所示的化合物5，所述化合物5的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000064
化合物5合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000065
向中间体A的盐酸盐(57.0mg，127μmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物5-1(40.0mg，247μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(30.0mg，477μmol)，继续搅拌2小时。加入水(5.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.2％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10分钟)分离得到化合物5的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值559，实测值559。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.38-7.51(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.01-7.25(m,5H),4.33(brs,1H),4.00(d,J＝12.4Hz,1H),3.41-3.81(m,6H),3.10-3.27(m,3H),2.88-3.10(m,2H),2.49(brs,1H),2.17(brs,1H),0.77-1.38(m,10H。
实施例6
本实施例提供一种式I所示的化合物6所述化合物6的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000066
化合物6合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000067
(1)向化合物D的三氟乙酸盐(220mg，453μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物F(111mg，544μmol)和醋酸(27.2mg，453μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(288mg，1.36mmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物6-1。MS-ESI[M+H] +，计算值561，实测值561。
(2)向化合物6-1(92.0mg，164μmol)的甲醇(4.5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(20.6mg，492μmol)和水(1.5mL)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠洗涤，过滤，减压浓缩得到化合物6-2；
MS-ESI[M+H] +，计算值547实测值547。
(3)向化合物6-2(100mg，182μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(70.9mg，548mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，274μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(75.5mg，866μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0mL×1)，用水(15.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(15.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。粗品制备高效液相色谱法(Phenomenex C18，75mm×30mm 3μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，33％-63％:10分钟)分离得到化合物6。MS-ESI[M+H] +，计算值616，实测值616。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.09-7.16(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.46-3.70(m,6H),3.08-3.27(m,4H),2.94(s,5H),1.98-2.08(m,2H),1.65-1.96(m,8H),1.28-1.48(m,4H),1.15-1.23(m,5H),0.98-1.06(m,2H),0.85-0.95(m,2H)。
实施例7
本实施例提供一种式I所示的化合物7所述化合物7的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000068
化合物7合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000069
(1)向化合物E的三氟乙酸盐(100mg，102μmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物7-1(109mg，511μmol)和醋酸(18.4mg，306μmol)，反应液在氮气保护90℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(51.3mg，817μmol)，继续60℃下搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物7-2。MS-ESI[M+H] +，计算值583，实测值583。
(2)向化合物7-2(60.0mg，103μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物7-3的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值483，实测值483。
(3)向化合物7-3的三氟乙酸盐(108mg，102μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(20.7mg，204μmol)和甲基磺酰氯(60.0mg，524μmol)，反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物7-4。MS-ESI[M+H] +，计算值561，实测值561。
(4)向化合物7-4(50.0mg，89.2μmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(6.41mg，268μmol)和水(3.0mL)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠洗涤，过滤，减压浓缩得到化合物7-5；MS-ESI[M+H] +，计算值547实测值547。
(5)向化合物7-5(60.0mg，87.8μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(34.1mg，263mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.1mg，263μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(9.18mg，105μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(10.0mL×1)，用水(20.0mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10分钟)分离得到化合物7。MS-ESI[M+H] +，计算值616，实测值616。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-8.07 (m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.28-7.37(m,1H),6.96-7.24(m,2H),3.75-3.85(m,1H),3.62-3.74(m,4H),3.44-3.61(m,5H),3.10-3.28(m,3H),3.00-3.08(m,2H),2.94-2.99(m,3H),1.92-2.28(m,7H),1.52-1.92(m,6H),1.36-1.49(m,1H),1.28-1.32(m,1H),1.12-1.27(m,6H),1.02-1.11(m,1H)。
实施例8
本实施例提供一种式I所示的化合物8，所述化合物8的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000070
化合物8合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000071
(1)向化合物C的三氟乙酸盐(200mg，412μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(125mg，1.24μmol)，化合物F(169mg，823μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(262mg，1.24mmol)，25℃下搅拌3小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，用1mol/L氢氧化钠水溶液(10.0mL×1)萃取，有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到7:1)分离得到化合物8-1；MS-ESI[M+H] +，计算值561，实测值561。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),6.96(s,1H),3.73(s,3H),3.64(s,4H),3.15-3.22(m,1H),2.95(s,3H),2.53(d,J＝6.0Hz,4H),2.02-2.09(m,4H),1.96(s,2H),1.85-1.93(m,4H),1.61-1.67(m,1H),1.28-1.34(m,4H),1.06-1.16(m,2H)。
(2)向化合物8-1(170mg，303μmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(76.4mg，1.82mmol)和水(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，冻干得到化合物8-2；
MS-ESI[M+H] +，计算值547实测值547。
(3)向化合物8-2(70mg，128μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(49.7mg，384μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(97.3mg，256μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(33.5mg，384μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩.。粗品制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，75mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，30％-55％:8分钟)分离得到化合物8的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值616，实测值616。 1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.93-7.99(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.31(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.02-7.13(m,1H),4.76-4.81(m,1H),3.68-3.83(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.48-3.54(m,2H),3.13-3.25(m,2H),3.03(d,J＝10.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.11(t,J＝10.4Hz,2H),2.04(d,J＝10.4Hz,2H),1.86-1.96(m,4H),1.56-1.82(m,3H),1.49(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),1.25-1.34(m,2H),1.22(d,J＝6.4Hz,1H),1.09-1.17(m,5H),0.98-1.09(m,3H),0.93(s,2H)。
实施例9
本实施例提供一种式I所示的化合物9，所述化合物9的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000072
化合物9合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000073
(1)向化合物C-4(350mg，742μmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(93.5mg，2.23mmol)和水(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值到6，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠洗涤，过滤，减压浓缩得到化合物9-1；
MS-ESI[M+H] +，计算值458实测值458。
(2)向化合物9-1(330mg，721μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(280mg，2.16mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(411mg，1.08μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(75.5mg，866μmol)，反应液 在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0mL×1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩.。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。MS-ESI[M+H] +，计算值527，实测值527。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(s,1H),7.31-7.42(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.00-7.12(m,2H),5.01-5.11(m,1H),4.29(s,2H),3.65-3.78(m,2H),3.43-3.63(m,4H),3.11-3.25(m,1H),2.87(s,2H),1.66-1.79(m,4H),1.39-1.51(m,12H),1.11-1.20(m,6H)。
(3)向化合物9-2(100mg，190μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物9-3的三氟乙酸盐；
MS-ESI[M+H] +，计算值427，实测值427。
(4)向化合物9-3的三氟乙酸盐(100mg，92.5μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物9-4(17.9mg，97.1μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(17.4mg，278μmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:10分钟)分离得到化合物9的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值595，实测值595。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.42-7.51(m,1H),7.26-7.40(m,4H),7.17-7.22(m,1H),7.05-7.12(m,1H),3.83-4.04(m,2H),3.73-3.82(m,1H),3.39-3.72(m,6H),3.17-3.29(m,3H),3.04-3.16(m,1H),2.61(s,4H),1.73-2.04(m,4H),1.01-1.22(m,7H),0.85-0.96(m,2H)。
实施例10
本实施例提供一种式I所示的化合物10，所述化合物10的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000074
化合物10合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000075
向化合物9-3的三氟乙酸盐(80.0mg，92.5μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物10-1(122mg，750μmol)，醋酸(11.3mg，188μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(35.4mg，563μmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经薄层层析法(二氯甲 烷/甲醇＝1:0到10:1)和制备高效液相色谱法(Phenomenex C18，70mm×30mm 3μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，0％-40％:10分钟)分离得到化合物10。MS-ESI[M+H] +，计算值573，实测值573。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96-7.98(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.18(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.08(s,2H),6.99-7.04(m,2H),3.72-3.81(m,1H),3.57(s,5H),3.47-3.53(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.00-3.07(m,2H),2.16-2.24(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.17-1.24(m,1H),1.07-1.17(m,6H),1.03(t,J＝8.0Hz,1H),0.86-0.96(m,2H)。
实施例11
本实施例提供一种式I所示的化合物11，所述化合物11的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000076
化合物11合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000077
(1)0℃下向化合物11-1(500mg，2.48mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到7。随后加入甲磺酰氯(2.21g，19.3mmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物11-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.09-4.25(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.18-3.37(m,1H),3.14(s,3H),3.03(s,2H),2.55-2.70(m,1H),1.97-2.10(m,1H),1.46(s,9H)。
(2)0℃下向化合物9(50.0mg，84.1μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入氢化钠(5.00mg，125μmol，60％)。随后加入化合物11-2(50.0mg，179μmol)，反应液在氮气保护50℃下搅拌36小时。0℃下加入水(5.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物11-3。MS-ESI[M+H] +，计算值778，实测值778。
(3)向化合物11-3(22.0mg，18.7μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.40mL)，反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10分钟)分 离得到化合物11的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值678，实测值678。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.41-7.50(m,4H),7.28-7.35(m,1H),7.20(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),7.02-7.13(m,1H),4.42-4.57(m,2H),3.76-3.84(m,2H),3.57(d,J＝4.4Hz,2H),3.38-3.53(m,4H),3.06-3.28(m,6H),2.92-3.04(m,1H),2.61(s,3H),2.40-2.52(m,2H),2.05-2.16(m,1H),1.79-2.00(m,3H),1.72(d,J＝12.4Hz,2H),1.28-1.39(m,2H),1.07-1.23(m,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,1H),0.84-0.96(m,2H)。
实施例12
本实施例提供一种式I所示的化合物12，所述化合物12的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000078
化合物12合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000079
(1)0℃下向化合物12-1(1.00g，5.34mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(371mg，2.87mmol，0.50mL)。随后加入甲磺酰氯(3.31g，28.9mmol，2.24mL)和二异丙基乙基胺(3.45g，26.7mmol，4.65mL)，反应液在氮气保护20℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物12-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.35(d,J＝6.8Hz,2H),4.05(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(m,2H),3.04(s,3H),2.87-2.97(m,1H),1.44(s,9H)。
(2)0℃下向化合物9(100mg，168μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入碳酸铯(164mg，504μmol)。随后加入化合物12-2(178mg，673μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物12-3。MS-ESI[M+H] +，计算值764，实测值764。
(3)向化合物12-3(99.9mg，131μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:8分钟)分离得到 化合物12的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值664，实测值664。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90-8.04(m,1H),7.40-7.58(m,4H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),7.02-7.14(m,1H),4.90-4.93(m,2H),4.79-4.83(m,1H),4.64(d,J＝6.8Hz,2H),3.99-4.16(m,4H),3.87-3.97(m,1H),3.74-3.86(m,1H),3.45-3.62(m,6H),3.12-3.23(m,2H),2.40-2.93(m,5H),1.91-2.11(m,2H),1.68-1.89(m,2H),1.08-1.30(m,6H),1.04(m,1H),0.91(d,J＝3.2Hz,2H)。
实施例13
本实施例提供一种式I所示的化合物13，所述化合物13的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000080
化合物13合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000081
(1)0℃下向化合物13-1(1.00g，11.4mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(4.40g，34.1mmol，5.93mL)。随后加入甲磺酰氯(2.71g，23.7mmol，1.83mL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物13-2。
(2)0℃下向化合物9(80.0mg，135μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入碳酸铯(131mg，404μmol)。随后加入化合物13-2(89.4mg，538μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:15分钟)分离得到化合物13的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值665，实测值665。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.44-7.48(m,2H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),7.11(s,1H),4.92-5.01(m,1H),4.75(m,2H),4.68(d,J＝7.6Hz,2H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.13-4.18(m,2H),3.71-3.84(m,1H),3.47-3.63(m,6H),3.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.13-3.25(m,1H),2.82-2.93(m,2H),2.64(s,3H),2.06(m,2H),1.85(d,J＝12.0Hz,2H),1.05-1.21(m,7H),0.91(s,2H)。
实施例14
本实施例提供一种式I所示的化合物14，所述化合物14的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000082
化合物14合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000083
(1)0℃下向化合物14-1(0.30g，1.49mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(578mg，4.47mmol，779μL)。随后加入甲磺酰氯(0.59g，5.15mmol，399μL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相用，饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物14-2。
(2)0℃下向化合物9(50.0mg，84.1μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入碳酸铯(82.2mg，252μmol)。随后加入化合物14-2(93.9mg，336μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物14-3。MS-ESI[M+H] +，计算值778，实测值778。
(3)向化合物14-3(45.0mg，57.8μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:15分钟)分离得到化合物14的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值678，实测值678。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-8.22(m,1H),7.46(s,4H),6.96-7.37(m,3H),4.45-4.58(m,2H),3.85-3.94(m,2H),3.70-3.83(m,1H),3.38-3.58(m,7H),2.96-3.25(m,6H),2.50-2.66(m,5H),1.69-2.15(m,7H),0.99-1.24(m,7H),0.82-0.95(m,2H)。
实施例15
本实施例提供一种式I所示的化合物15，所述化合物15的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000084
化合物15合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000085
(1)0℃下向化合物15-1(400mg，5.26mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(2.04g，15.8mmol，2.75mL)。随后加入甲磺酰氯(0.65g，5.67mmol，439μL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物15-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ4.32-4.39(m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，3.40(s，3H)，2.97-3.00(m，3H)。
(2)0℃下向化合物9(30.0mg，50.4μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸铯(49.3mg，151μmol)。随后加入化合物15-2(38.9mg，252μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:15分钟)分离得到化合物15的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值653，实测值653。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.45-7.51(m,3H),7.42(s,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.20(m,1H),7.07-7.14(m,1H),4.98-5.06(m,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,2H),4.30-4.36(m,2H),3.71-3.84(m,3H),3.46-3.60(m,7H),3.27(s,3H),3.07-3.22(m,3H),2.66(s,3H),2.07-2.18(m,2H),1.92(d,J＝12.4Hz,2H),1.03-1.20(m,7H),0.91(s,2H)。
实施例16
本实施例提供一种式I所示的化合物16，所述化合物16的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000086
化合物16合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000087
(1)0℃下向化合物16-1(300mg，2.29mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(887mg，6.86mmol，1.20mL)。随后加入甲磺酰氯(0.34g，2.97mmol，230μL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物16-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.19-4.27(m,2H),3.85-3.95(m,2H),3.73(t,J＝11.2,1H),3.06(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.70(d,J＝11.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.20(t,J＝8.0,1H),2.02(t,J＝10.8Hz,1H)。
(2)0℃下向化合物9(30.0mg，50.4μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸铯(49.3mg，151μmol)。随后加入化合物16-2(42.2mg，202μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:15分钟)分离得到化合物16的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值708，实测值708。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.45-7.53(m,3H),7.44(s,1H),7.31(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz 1H),7.06-7.14(m,1H),4.98-5.06(m,1H),4.37-4.50(m,2H),4.26-4.32(m,2H),3.85-3.96(m,2H),3.71-3.82(m,1H),3.56(d,J＝7.2Hz,3H),3.47-3.53(m,4H),3.16-3.25(m,1H),2.96-3.15(m,4H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.40(s,3H),2.30(t,J＝11.6Hz,1H),2.05-2.16(m,3H),1.91(d,J＝11.2Hz,2H),1.02-1.19(m,7H),0.91(s,2H)。
实施例17
本实施例提供一种式I所示的化合物17，所述化合物17的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000088
化合物17合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000089
(1)0℃下向化合物17-1(0.50g，3.42mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.33g，10.3mmol)。随后加入甲磺酰氯(0.19g，1.66mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物17-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.58(t,J＝3.2Hz,1H),4.40-4.54(m,1H),4.34(t,J＝4.4Hz,2H),3.38-3.52(m,2H),3.00(s,3H),2.78-2.89(m,1H),2.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.81(m,4H)。
(2)0℃下向化合物9(30.0mg，50.4μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入碳酸铯(49.3mg，151μmol)。随后加入化合物17-2(45.3mg，202μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物17-3。MS-ESI[M+H] +，计算值723，实测值723。
(3)向化合物17-3(20mg，27.7μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:15分钟)分离得到化合物17的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值639，实测值639。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.42-7.51(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.12(s,1H),4.96-5.07(m,2H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),4.24-4.30(m,2H),3.89(t,J＝5.2Hz,2H),3.44-3.59(m,7H),3.21(m,1H),3.00(d,J＝9.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.02-2.15(m,2H),1.90(d,J＝11.2Hz,2H),1.04-1.21(m,7H),0.91(s,2H)。
实施例18
本实施例提供一种式I所示的化合物18，所述化合物18的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000090
化合物18合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000091
(1)0℃下向化合物18-1(0.50g，2.89mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.12g，8.66mmol)。随后加入甲磺酰氯(0.57g，4.98mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物18-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.20(m,1H),4.27(m,2H),4.10(m,2H),3.07(s,3H),1.44(s,9H)。
(2)0℃下向化合物9(30.0mg，50.4μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入碳酸铯(49.3mg，151μmol)。随后加入化合物18-2(57.1mg，201μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物18-3。MS-ESI[M+H] +，计算值750，实测值750。
(3)向化合物18-3(20mg，26.7μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:15分钟)分离得到化合物18的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值650，实测值650。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09-8.24(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.47-7.56(m,1H),7.36(m,1H),7.21-7.27(m,1H),6.96-7.19(m,1H),5.96(m,1H),5.19(t,J＝11.6Hz,1H),4.99(m,2H),4.59-4.68(m,2H),4.51(s,2H),3.53-3.93(m,7H),3.39-3.52(m,1H),3.23-3.30(m,2H),3.06-3.22(m,1H),2.69(s,3H),2.27(d,J＝10.8Hz,2H),2.02(d,J＝12.8Hz,2H),0.87-1.27(m,9H)。
实施例19
本实施例提供一种式I所示的化合物19，所述化合物19的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000092
化合物19合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000093
(1)0℃下向化合物19-1(240mg，1.11mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(428mg，3.32mmol)。随后加入甲磺酰氯(0.19g，1.66mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物19-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.24(d,J＝4.8Hz,2H),3.91(d,J＝11.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.87-3.02(m,2H),2.77(d,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,1H),1.47(d,J＝1.2Hz,9H)。
(2)0℃下向化合物9(40.0mg，67.3μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入碳酸铯(65.7mg，202μmol)。随后加入化合物19-2(198mg，673μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物19-3。MS-ESI[M+H] +，计算值794，实测值794。
(3)向化合物19-3(50mg，62.9μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:15分钟)分离得到化合物19的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值694，实测值694。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03-8.11(m,1H),7.44-7.56(m,4H),7.29-7.37(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.05-7.16(m,1H),4.55-4.61(m,1H),4.41-4.53(m,3H),4.12(s,1H),4.00-4.07(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.62-3.70(m,2H),3.44(s,7H),3.09-3.25(m,6H),3.01(t,J＝12.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.10-2.24(m,2H),1.96(d,J＝12.0Hz,2H),0.90-1.19(m,9H)。
实施例20
本实施例提供一种式I所示的化合物20，所述化合物20的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000094
化合物20合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000095
(1)向化合物9-1(427mg，933μmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(361mg，2.80mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(532mg，1.40mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入二乙基胺(81.9mg，1.12mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到30:1)分离得到化合物20-1。MS-ESI[M+H] +，计算值513，实测值513。
(2)向化合物20-1(370mg，721μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物20-2的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值413，实测值413。
(3)向化合物20-2的三氟乙酸盐(229mg，555μmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入醋酸(33.3mg，555μmol)和化合物9-4(102mg，555μmol)， 反应液在氮气保护25℃下搅拌1.5小时。加入氰基硼氢化钠(104mg，1.67μmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物20-3。MS-ESI[M+H] +，计算值581，实测值581。
(4)0℃下向化合物20-3(56.0mg，96.4μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸铯(94.2mg，289μmol)。随后加入化合物12-2(102mg，385μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌3小时。加入水(5.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物20-4。MS-ESI[M+H] +，计算值750，实测值750。
(5)向化合物20-4(56.0mg，74.6μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，5％-35％:15分钟)分离得到化合物20的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值650，实测值650。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.52(s,2H),7.49(s,1H),7.45(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.32(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.92-5.00(m,2H),4.66(d,J＝7.2Hz,2H),3.99-4.18(m,6H),3.56-3.75(m,4H),3.49-3.55(m,2H),3.35(br s,1H),3.21(br d,J＝6.4Hz,1H),3.03-3.17(m,2H),2.79(br t,J＝11.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.06(q,J＝11.2Hz,2H),1.82(br d,J＝11.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21
本实施例提供一种式I所示的化合物21，所述化合物21的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000096
化合物21合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000097
0℃下向化合物20-3(30.0mg，51.6μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸铯(50.0mg，154μmol)。随后加入化合物13-2(34.3mg，206μmol)，反应液在氮气保护85℃下搅拌4.5小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合 并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经高效液相色谱法(C18-6，100mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，5％-35％:15分钟)分离得到化合物21的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值651，实测值651。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.41-7.52(m,4H),7.32(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.91-4.98(m,2H),4.76(dd,J＝7.6,6.4Hz,2H),4.68(d,J＝7.2Hz,2H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.46-3.70(m,6H),3.02-3.30(m,4H),2.67-2.81(m,2H),2.58-2.66(m,3H),1.95-2.07(m,2H),1.81(br d,J＝11.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22
本实施例提供一种式I所示的化合物22，所述化合物22的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000098
化合物22合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000099
(1)向化合物9-1(330mg，721μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(280mg，2.16mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(411mg，1.08mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入甲基异丙基胺(65.0mg，889μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物22-1。MS-ESI[M+H] +，计算值513，实测值513。
(2)向化合物22-1(100mg，195μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物22-2的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值413，实测值413。
(3)向化合物22-2的三氟乙酸盐(80.0mg，152μmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入醋酸(9.12mg，152μmol)和化合物9-4(84.0mg，456μmol)，反应液在氮气保护60℃下搅拌1.5小时。加入氰基硼氢化钠(28.6mg，455μmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10 分钟)分离得到化合物22的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+，计算值581，实测值581。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.41-7.50(m,1H),7.29-7.40(m,4H),7.06-7.22(m,2H),4.61-4.70(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.49-3.66(m,4H),3.35-3.41(m,2H),2.86(s,2H),2.69(s,2H),2.64(s,3H),1.95-2.10(m,2H),1.77-1.91(m,2H),1.25-1.38(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.84-0.95(m,3H)。
实施例23
本实施例提供一种式I所示的化合物23，所述化合物23的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000100
化合物23合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000101
(1)向化合物9-3的三氟乙酸盐(160mg，375μmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物23-1(90.5mg，375μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(70.7mg，1.13mmol)，继续搅拌2小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物23-2。MS-ESI[M+H] +，计算值652，实测值652。
(2)向化合物23-2(50.0mg，76.7μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物23-3的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。
(3)0℃下向化合物23-3(40.0mg，72.5μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(28.1mg，218μmol)。随后加入甲磺酰氯(0.14g，1.22mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，反应液在氮气保护15℃下搅拌3小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm， A:水(盐酸)；B:乙腈，0％-40％:10分钟)分离得到化合物23的盐酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值630，实测值630。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),7.53-7.64(m,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),6.79-7.18(m,1H),5.22-5.33(m,1H),3.70-3.91(m,6H),3.57-3.67(m,1H),3.47(m,1H),3.15-3.25(m,5H),2.94(s,3H),2.35-2.48(m,2H),2.02-2.12(m,4H),1.86(d,J＝12.4Hz,2H),1.68-1.77(m,2H),1.26-1.43(m,4H),1.02-1.25(m,11H)。
实施例24
本实施例提供一种式I所示的化合物24，所述化合物24的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000102
化合物24合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000103
(1)向化合物24-1(30g，158mmol)的乙二醇二甲醚(300mL)和水(100mL)的混合溶液中加入二(三苯基膦)二氯化钯(16.6g，23.7mmol)，碳酸钾(98.2g，710mmol)和化合物24-2(25.0g，205mmol)，反应液在氮气保护80℃下搅拌12小时。分液，水相用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物24-3。MS-ESI[M+H] +，计算值188，实测值188。
(2)向化合物24-3(2.5g，13.4mmol)的甲醇(25.0mL)溶液中加入乙酸调节pH到5-6，加入化合物A-2(2.13g，13.4mmol)，反应液在20℃下搅拌15分钟。加入氰基硼氢化钠(2.52g，40.1mmol)，继续反应12小时。反应液减压浓缩除去甲醇，加入水(40.0mL)，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到7:1)分离得到化合物24-4；MS-ESI[M+H] +，计算值331，实测值331。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.50(m,5H),6.96(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.86(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.65-6.72(m,1H),4.66(br s,1H),3.25-3.34(m,2H),3.17-3.24(m,2H),1.41(s,9H)。
(3)向化合物24-4(2.3g，6.96mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三氟乙酸(8.0mL)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物24-5；MS-ESI[M+H] +，计算值231，实测值231。
(4)向化合物24-5(2.3g，9.99mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.51g，24.0mmol)和化合物C-1(1.59g，7.99mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。加入水(40.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物24-6；MS-ESI[M+H] +，计算值414，实测值414。
(5)向化合物24-6(1g，2.42mmol)和化合物A-7(936mg，4.84mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(687mg，5.32mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时。补加化合物A-7(936mg，4.84mmol)和二异丙基乙基胺(687mg，5.32mmol)，继续反应2小时。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到4:1)分离得到化合物24-7；MS-ESI[M+H] +，计算值570，实测值570。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.50(s,1H),7.33-7.50(m,5H),6.99(br d,J＝3.2Hz,1H),6.81(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),4.43(br t,J＝6.0Hz,1H),4.06-4.14(m,1H),3.85-3.99(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.08(q,J＝5.6Hz,2H),2.62-2.70(m,2H),1.51(br d,J＝6.0Hz,4H),1.38(s,9H)。
(6)将化合物24-7((410mg，718μmol)，碳酸铯(702mg，2.16mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(137mg，287μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(122mg，144μmol)，溶于二氧六环(4.0mL)。反应液在氮气保护下85℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到25:1)分离得到化合物24-8。MS-ESI[M+H] +，计算值490，实测值490。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(s,1H),7.32-7.44(m,5H),7.17-7.31(m,3H),6.96(s,1H),4.17-4.25(m,2H),3.33-3.49(m,5H),2.80-2.97(m,2H),1.61-1.70(m,4H),1.46(s,9H)。
(7)向化合物24-8(220mg，449μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物24-9；MS-ESI[M+H] +，计算值390，实测值390。
(8)向化合物24-9(210mg，539.2μmol)的甲醇(8.0mL)溶液中加入化合物24-10(123mg，539μmol)，反应液在氮气保护20℃下搅拌10小时。加入氰基硼氢化钠(102mg，1.62mmol)，继续搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(15.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物24-11。MS-ESI[M+H] +，计算值601，实测值601。
(9)向化合物24-11(90mg，149.8μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物24-12的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值501，实测值501。
(10)0℃下向化合物24-1的三氟乙酸盐(92.1mg，150μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(58.1mg，449μmol)。随后加入甲磺酰氯(25.7mg，225μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护20℃下搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反 应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，20％-50％:10分钟)分离得到化合物24的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值579，实测值579。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79-8.00(m,1H),7.32(br s,5H),7.19-7.31(m,3H),7.01(br d,J＝3.2Hz,1H),3.32-3.68(m,7H),3.13-3.24(m,1H),2.95(s,3H),2.88-2.95(m,2H),2.85(d,J＝6.8Hz,2H),2.02-2.20(m,4H),1.88(br t,J＝12.4Hz,4H),1.68-1.82(m,1H),1.29-1.43(m,2H),1.09-1.23(m,2H)。
实施例25
本实施例提供一种式I所示的化合物25，所述化合物25的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000104
化合物25合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000105
(1)向化合物24-9的三氟乙酸盐(230mg，590μmol)的甲醇(8.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物23-1(142mg，590μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(111mg，1.77mmol)，继续搅拌2小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物25-1。MS-ESI[M+H] +，计算值615，实测值615。
(2)向化合物25-1(120mg，195μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物25-2的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值515，实测值515。
(3)0℃下向化合物25-2的三氟乙酸盐(100mg，194μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(75.3mg，583μmol)。随后加入甲磺酰氯(44.5mg，389mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护20℃下搅拌3小时。加入水(10.0mL)淬灭反 应，用二氯甲烷(5.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，15％-45％:10分钟)分离得到化合物25的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值593，实测值593。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(br s,1H),7.31-7.46(m,5H),7.17-7.31(m,3H),7.03(br s,1H),4.92-5.01(m,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,2H),3.45(br s,4H),2.99-3.21(m,5H),2.94(s,3H),2.09-2.24(m,2H),1.99-2.07(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.83(d,J＝12.4Hz,2H),1.57-1.70(m,2H),1.23-1.40(m,3H),1.03-1.21(m,2H)。
实施例26
本实施例提供一种式I所示的化合物26，所述化合物26的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000106
化合物26合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000107
(1)向化合物9-3(62.2mg，258μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(267mg，2.06mmol)，化合物26-1(0.11g，258μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg，309μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(10.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到25:1)分离得到化合物26-2。MS-ESI[M+H] +，计算值650，实测值650。
(2)向化合物26-2(110mg，169μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-90％:14分钟)分离得到化合物26的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值550，实测值550。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(s,1H),7.52-7.64(m,1H),7.39(m,1H),6.80-7.32(m,2H),5.28(s,1H),4.70(d,J＝13.2Hz,1H),4.27-4.37(m,1H),4.19(s,1H),4.01(d,J＝10.0Hz,1H),3.56-3.83(m,4H),3.34-3.54(m,2H),3.07-3.28(m,1H),2.82-2.99(m,2H),1.62-2.08(m,11H),0.95-1.29(m,9H)。
实施例27
本实施例提供一种式I所示的化合物27，所述化合物27的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000108
化合物27合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000109
(1)向化合物9-3(76mg，178μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(184mg，1.43mmol)，化合物27-1(27.6mg，178μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(81.3mg，214μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，20％-50％:10分钟)分离得到化合物27的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值564，实测值564。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.41-7.55(m,1H),7.32(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.08-7.16(m,1H),5.00-5.13(m,1H),4.57-4.77(m,2H),4.40-4.53(m,1H),3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.79(m,1H),3.45-3.63(m,6H),3.10-3.25(m,1H),2.87-2.99(m,1H),2.16(s,1H),1.55-2.06(m,12H),1.02-1.25(m,7H),0.92(s,2H)。
实施例28
本实施例提供一种式I所示的化合物28，所述化合物28的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000110
化合物28合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000111
(1)向化合物A(64.3mg，266μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(275mg，2.13mmol)，化合物26-1(110mg，266μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121mg，320μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(10.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物28-1。MS-ESI[M+H] +，计算值636，实测值636。
(2)向化合物28-1(120mg，188μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，5％-35％:10分钟)分离得到化合物28的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值536，实测值536。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96-8.07(m,1H),7.49(m,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.25(m,2H),5.42-5.66(m,1H),4.05-4.20(m,2H),3.73-3.99(m,3H),3.46-3.68(m,6H),3.10-3.25(m,1H),2.96(d,J＝6.4Hz,1H),2.13-2.42(m,2H),1.61-1.91(m,6H),1.19-1.37(m,2H),1.11-1.19(m,5H),0.87-1.09(m,3H)。
实施例29
本实施例提供一种式I所示的化合物29，所述化合物29的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000112
采用实施例28中的合成方法，使用相对应的原料合成化合物29。MS-ESI[M+H] +，计算值550，实测值550。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96-8.07(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.07-7.26(m,2H),5.33-5.69(m,1H),4.60(s,1H),4.20-4.34(m,1H),3.86-4.04(m,1H),3.70-3.86(m,2H),3.46-3.66(m,7H),3.13-3.26(m,1H),2.17-2.37(m,3H),1.96-2.11(m,2H),1.80-1.93(m,3H),1.62-1.77(m,3H),1.02-1.26(m,7H),0.92(s,2H)。
实施例30
本实施例提供一种式I所示的化合物30，所述化合物30的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000113
化合物30合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000114
(1)向化合物A-4(4.00g，18.9mmol)的甲醇(30.0mL)溶液中加入乙酸(113mg，1.88mmol)，化合物30-1(4.82g，22.6mmol)，反应液在20℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(3.55g，56.6mmol)，继续反应12小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物30-2；MS-ESI[M+H- tBu] +，计算值410，实测值410。
(2)向化合物30-2(2.0g，4.88mmol)和化合物A-7(3.78g，19.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(3.16g，24.4mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物30-3；MS-ESI[M+H] +，计算值566，实测值566。
(3)将化合物30-3(2.0g，3.53mmol)，碳酸铯(3.45g，10.6mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(673mg，1.41mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(598mg，706μmol)，溶于二氧六环(4.0mL)。反应液在氮气保护下85℃搅拌3小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物30-4。MS-ESI[M+H] +，计算值486，实测值486。
(4)向化合物30-4(2.00g，4.12mmol)的四氢呋喃(9.0mL)和水溶液(9.0mL)中加 入一水合氢氧化锂(864mg，20.6mmol)的甲醇(3.00mL)溶液，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)洗涤，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值到5，水相用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物30-5。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。
(5)向化合物30-5(1.0g，2.12mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.64g，12.7mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.02g，5.30mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(222mg，2.54mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(100mL×1)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:1)分离得到化合物30-6。MS-ESI[M+H] +，计算值541，实测值541。
(6)向化合物30-6(500mg，925μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物30-7的三氟乙酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值441，实测值441。
(7)将化合物30-7(212mg，356μmol)，碳酸铯(290mg，890μmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二(异丙氧基)-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(70.7mg，89.0μmol)，溶于二氧六环(4.0mL)。反应液在氮气保护下100℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:30分钟)分离得到化合物30的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值665，实测值665。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),7.48-7.49(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.21-7.22(m,2H),7.11-7.20(m,1H),7.05(brs,1H),4.55(t,J＝7.2Hz,3H),4.32-4.46(m,5H),3.52-3.67(m,1H),3.27-3.51(m,6H),2.93-3.10(m,1H),2.15(s,3H),1.99(d,J＝11.6Hz,2H),1.60(s,4H),1.30(s,2H),0.65-1.11(m,9H)。
实施例31
本实施例提供一种式I所示的化合物31，所述化合物31的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000115
化合物31合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000116
(1)向化合物A-4(800mg，3.77mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入乙酸(113mg，1.88mmol)，化合物31-1(675mg，3.39mmol)和三乙胺(762mg，7.54mmol，1.05mL)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(710mg，11.3mmol)，继续反应5小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物31-2。MS-ESI[M+H] +，计算值396，实测值396。
(2)向化合物31-2(1.30g，3.29mmol)和化合物A-7(1.27g，6.57mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.27g，9.86mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物31-3。MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。
(3)将化合物31-3(1.10g，1.99mmol)，碳酸铯(1.95g，5.97mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(379mg，796μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(337mg，398μmol)，溶于二氧六环(4.0mL)。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物31-4。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。
(4)向化合物31-4(800mg，1.70mmol)的甲醇(9.0mL)和水溶液(3.0mL)中加入一水合氢氧化锂(213mg，5.09mmol)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)洗涤，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值到5，水相用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物31-5。MS-ESI[M+H] +，计算值458，实测值458。
(5)向化合物31-5(0.3g，656μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(68.6mg，787μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(374mg，983μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙基异丙基胺(68.5mg，787μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物31-6。MS-ESI[M+H] +， 计算值527，实测值527。
(6)向化合物31-6(0.14g，266μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物31-7的三氟乙酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值427，实测值427。
(7)向化合物31-7的三氟乙酸盐(90.0mg，211μmol)的甲醇(4.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物24-10(57.5mg，253μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(39.7mg，633μmol)，继续搅拌2小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物31-8。MS-ESI[M+H] +，计算值638，实测值638。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.13-7.22(m,2H),6.98-7.08(m,1H),3.75(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),3.66(s,2H),3.54(s,2H),3.41-3.48(m,2H),3.36(s,2H),3.17-3.29(m,2H),3.08(d,J＝6.4Hz,2H),2.91-2.99(m,2H),2.33(d,J＝7.2Hz,2H),2.04-2.09(m,2H),1.93(s,2H),1.69(s,2H),1.43(s,9H),1.17(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H),0.81-0.99(m,4H)
(8)向化合物31-8(90.0mg，141μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。得到化合物31-9。MS-ESI[M+H] +，计算值538，实测值538。
(3)0℃下向化合物31-9(60mg，112μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(43.2mg，334μmol)。随后加入甲磺酰氯(140mg，1.22mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(10mmol/L碳酸氢胺)；B:乙腈，20％-60％:36分钟)分离得到化合物31。MS-ESI[M+H] +，计算值616，实测值616。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93-7.99(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.10(m,1H),3.63-3.84(m,2H),3.47-3.61(m,4H),3.11-3.25(m,2H),2.94(d,J＝1.2Hz,3H),2.57-2.76(m,4H),2.22-2.39(m,3H),1.74-2.09(m,5H),1.57(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),1.21-1.48(m,4H),1.10-1.21(m,6H),0.97-1.10(m,3H),0.92(s,2H)。
实施例32
本实施例提供一种式I所示的化合物32，所述化合物32的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000117
化合物32合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000118
(1)向化合物31-7(100mg，234μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(71.1mg，703mmol)化合物32-1((119mg，468μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(133mg，351μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(20.0mL×1)，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物32-2。MS-ESI[M+H] +，计算值664，实测值664。
(2)向化合物32-2(30.0mg，45.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，24％-64％:36分钟)分离得到化合物32。MS-ESI[M+H] +，计算值564，实测值564。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92-8.01(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.10(s,1H),3.72-3.83(m,4H),3.54-3.66(m,5H),3.33-3.52(m,2H),3.10-3.30(m,2H),2.93(s,1H),2.70-2.87(m,1H),2.01-2.15(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.76-1.88(m,4H),1.46-1.75(m,6H),1.13-1.23(m,6H),0.89-1.08(m,3H)。
实施例33
本实施例提供一种式I所示的化合物33，所述化合物33的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000119
化合物33合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000120
(1)向化合物A-4(2.04g，9.61mmol)的甲醇(40.0mL)溶液中加入化合物33-1(2.26g，10.5mmol)和三乙胺(1.95g，19.2mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(1.81g，28.8mmol)，继续反应5小时。反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物33-2。MS-ESI[M+H] +，计算值410，实测值410。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56-7.67(m,2H),7.13(ddd,J＝9.2,7.6,3.2Hz,1H),6.66(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.98-4.21(m,3H),3.86(s,3H),3.38(d,J＝2.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝11.6Hz,2H),2.61(d,J＝6.4Hz,2H),1.75(s,1H),1.45-1.46(m,4H),1.44(s,9H)。
(2)向化合物33-2(1.00g，2.44mmol)和化合物A-7(944mg，4.88mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(946mg，7.33mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物33-3。MS-ESI[M+H] +，计算值566，实测值566。
(3)将化合物33-3(1.00g，1.77mmol)，碳酸铯(1.95g，5.97mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(336mg，706μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(298mg，353μmol)，溶于二氧六环(15.0mL)。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物33-4。MS-ESI[M+H] +，计算值486，实测值486。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.15(s,1H),4.12(s,2H),3.77(s,3H),3.60(d,J＝15.2Hz,4H),2.58-2.77(m,4H),1.69(d,J＝13.6Hz,5H),1.46(s,9H)。
(4)向化合物33-4(800mg，1.65mmol)的甲醇(9.0mL)和水溶液(3.0mL)中加入一水合氢氧化锂(207mg，4.94mmol)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)洗涤，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值到5，水相用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物33-5。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。
(5)向化合物33-5(400mg，848μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙 基胺(328mg，2.54mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(483mg，1.27μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙基异丙基胺(88.7mg，1.02mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(50.0mL×1)，用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物33-6。MS-ESI[M+H] +，计算值541，实测值541。
(6)向化合物33-6(300mg，554μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。得到化合物33-7。MS-ESI[M+H] +，计算值441，实测值441。
(7)向化合物33-7(100mg，226μmol)的甲醇(4.0mL)溶液中加入化合物24-10(61.9mg，272μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(42.7mg，680μmol)，继续搅拌2小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物33-8。MS-ESI[M+H] +，计算值652，实测值652。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.11-7.21(m,2H),6.99-7.07(m,1H),4.46(s,1H),3.56-3.80(m,6H),3.29-3.47(m,4H),3.21(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.09(d,J＝7.2Hz,1H),2.70-2.83(m,4H),2.27(s,4H),1.95(s,6H),1.79(s,2H),1.43(s,9H),1.12-1.18(m,9H),0.95(s,2H).
(8)向化合物33-8(70.0mg，107μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。得到化合物33-9的三氟乙酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。
(3)0℃下向化合物31-9(85.0mg，144μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(74.7mg，578μmol)。随后加入甲磺酰氯(340mg，2.97mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:25分钟)分离得到化合物33的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值630，实测值630。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.43-7.56(m,1H),7.32(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.10(s,1H),3.37-3.92(m,10H),3.12-3.26(m,2H),2.82-3.07(m,7H),2.22(s,1H),2.03-2.13(m,2H),1.76-1.98(m,5H),1.67(d,J＝12.8Hz,2H),1.29-1.44(m,2H),1.11-1.26(m,8H),1.07(t,J＝7.2Hz,1H),0.93(s,2H)。
实施例34
本实施例提供一种式I所示的化合物34，所述化合物34的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000121
化合物34合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000122
(1)向化合物33-7(100mg，147μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(44.7mg，442mmol)，化合物32-1(75.3mg，295μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84.1mg，221μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(20.0mL×1)，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物34-1。MS-ESI[M+H] +，计算值678，实测值678。
(2)向化合物34-1(20.0mg，29.5μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-24％:25分钟)分离得到化合物34的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值578，实测值578。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.44-7.55(m,1H),7.33(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.08(s,1H),4.39-4.60(m,2H),3.46-3.87(m,10H),3.12-3.27(m,2H),2.76-2.86(m,1H),2.23(s,1H),2.12(d,J＝12.8Hz,1H),1.92-2.07(m,3H),1.52-1.87(m,7H),1.12-1.38(m,8H),1.06(t,J＝7.2Hz,1H),0.93(s,2H)。
实施例35
本实施例提供一种式I所示的化合物35，所述化合物35的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000123
化合物35合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000124
(1)向化合物A-4(3.26g，15.4mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入乙酸(92.3mg，1.54mmol)，化合物35-1(3.13g，16.9mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(2.90g，46.1mmol)，继续反应5小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)分离得到化合物35-2。MS-ESI[M+H] +，计算值382，实测值382。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(m,1H),7.17(m,1H),6.75-6.78(m,1H),4.09(t,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.68-3.73(m,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.91-3.01(m,1H),1.41(s,9H)。
(2)向化合物35-2(1.50g，3.93mmol)和化合物A-7(1.52g，7.86mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.12g，8.65mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物35-3。MS-ESI[M+H] +，计算值538，实测值538。
(3)将化合物35-3(0.5g，929μmol)，碳酸铯(908mg，2.79mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(177mg，371μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(157mg，186μmol)，溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:0到20:1)分离得到化合物35-4。MS-ESI[M+H] +，计算值458，实测值458。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.54-7.64(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.17(s,1H),4.06(t,J＝8.4Hz,2H),3.84-3.96(m,2H),3.79(s,1H),3.78(s,3H),3.76(d,J＝5.6Hz,1H),3.62(d,J＝14.4Hz,4H),2.97-3.09(m,1H),1.46(s,9H)
(4)向化合物35-4(427mg，933μmol)的甲醇(1.0mL)，四氢呋喃(2.0mL)和水溶液(0.5mL)中加入一水合氢氧化锂(313mg，7.47mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯(10.0mL×2)洗涤，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值到5，水相用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物35-5。MS-ESI[M+H] +，计算值444，实测值444。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝5.6Hz,2H),7.01(s,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.99(d,J＝8.4Hz,2H),3.65-3.82(m,6H),2.95-3.05(m,1H),1.46(s,9H).
(5)向化合物35-5(0.38g，857μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入二异丙基乙基 胺(332mg，2.57mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(489mg，1.29mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙基异丙基胺(89.6mg，1.03mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物35-6。MS-ESI[M+H] +，计算值513，实测值513。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.23(s,1H),7.12-7.18(m,1H),7.02-7.09(m,1H),3.94-4.05(m,3H),3.82-3.90(m,1H),3.61-3.78(m,6H),3.44-3.56(m,3H),3.14-3.24(m,1H),2.92-3.13(m,2H),1.45(s,9H),1.11-1.23(m,7H).
(6)向化合物35-6(385mg，751μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。得到化合物35-7。MS-ESI[M+H] +，计算值413，实测值413。
(7)向化合物35-7(150mg，364μmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入乙酸(2.18mg，36.4μmol)。随后加入化合物24-10(82.7mg，364μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(68.6mg，1.09mmol)，继续搅拌2小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物35-8。MS-ESI[M+H] +，计算值624，实测值624。
(8)向化合物35-8(50mg，80.2μmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。得到化合物35-9的三氟乙酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值524，实测值524。
(3)0℃下向化合物35-9的三氟乙酸盐(41.0mg，78.3μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(30.4mg，235μmol)。随后加入甲磺酰氯(0.25g，2.18mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:25分钟)分离得到化合物35。MS-ESI[M+H] +，计算值602，实测值602。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.22-8.41(m,1H),8.07(s,1H),7.58(s,1H),7.40(m,1H),7.25-7.30(m,1H),4.12-4.28(m,1H),3.58-3.78(m,8H),3.34-3.49(m,2H),3.04-3.25(m,3H),2.95(s,3H),2.88(s,2H),2.70(s,2H),2.08(d,J＝10.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.66-1.86(m,2H),1.14-1.38(m,11H)。
实施例36
本实施例提供一种式I所示的化合物32，所述化合物32的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000125
化合物36合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000126
(1)向化合物35-7(89.0mg，216μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(279mg，2.16mmol)化合物32-1(275mg，1.08μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(164mg，432μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(10.0mL×1)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物36-1。MS-ESI[M+H] +，计算值650，实测值650。
(2)向化合物36-1(20.0mg，30.7μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(10mmol/L碳酸氢铵)；B:乙腈，26％-66％:28分钟)分离得到化合物36。MS-ESI[M+H] +，计算值550，实测值550。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94-8.01(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),7.04-7.12(m,1H),4.18-4.39(m,2H),4.03-4.14(m,2H),3.89-3.98(m,2H),3.61-3.72(m,3H),3.47-3.57(m,3H),3.10-3.20(m,2H),2.95(s,1H),1.94-2.07(m,1H),1.84-1.90(m,2H),1.68-1.80(m,4H),1.54-1.64(m,3H),1.28-1.34(m,2H),1.10-1.24(m,7H)。
实施例37
本实施例提供一种式I所示的化合物37，所述化合物37的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000127
化合物37合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000128
(1)向化合物A-4(2.00g，9.42mmol)的甲醇(30.0mL)溶液中加入化合物37-1(2.01g，9.42mmol)和乙酸(56.6mg，942μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(1.78g，28.3mmol)，继续反应10小时。反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)分离得到化合物37-2。MS-ESI[M+H] +，计算值410，实测值410。
(2)向化合物37-2(1.50g，3.66mmol)和化合物A-7(1.42g，7.33mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.04g，8.06mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)分离得到化合物37-3。MS-ESI[M+H] +，计算值568，实测值568。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.11-7.17(m,1H),6.79-6.84(m,1H),3.83(s,3H),3.75-3.80(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.39-3.46(m,4H),3.20-3.25(m,1H),2.02-2.18(m,2H),1.94(s,1H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.55-1.69(m,2H),1.45(d,J＝8.4Hz,9H)。
(3)将化合物37-3(1.30g，2.29mmol)，碳酸铯(2.24g，6.88mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(437mg，918μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(388mg，459μmol)，溶于二氧六环(15.0mL)。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时。加入水(15.0mL)，用乙酸乙酯(15.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物37-4。MS-ESI[M+H] +，计算值486，实测值486。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16(s,1H),7.73(m,1H),7.34(m,1H),7.28-7.31(m,1H),6.89-6.95(m,1H),3.84-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.52(s,2H),1.88-1.97(m,4H),1.78(s,5H),1.50(s,9H)。
(4)向化合物37-4(633mg，1.30mmol)的甲醇(2.0mL)和水溶液(1.0mL)中加入一水合氢氧化锂(438mg，10.5mmol)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×2)洗涤，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值到5，水相用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得到化合物37-5。MS-ESI[M+H] +，计算值472，实测值472。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,2H),6.86(s,1H),4.97(m,1H),3.79-4.03(m,2H),3.64-3.72(m,2H),3.48-3.55(m,2H),1.99(s,3H),1.64-1.83(m,5H),1.50(s,9H)。
(5)向化合物37-5(337mg，714μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(277mg，2.14mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(407mg，1.07μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙基异丙基胺(74.6mg，856μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(50.0mL×1)，用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物37-6。MS-ESI[M+H] +，计算值541，实测值541。
(6)向化合物37-6(200mg，370μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(1.0mL，4mol/L)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩。得到化合物37-7的盐酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值441，实测值441。
(7)向化合物37-7(50.0mg，113μmol)的甲醇(4.0mL)溶液中加入三乙胺(11.5mg， 113μmol)，化合物24-10(31.0mg，136μmol)，反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(21.4mg，340μmol)，继续搅拌2小时。加入水(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物37-8。MS-ESI[M+H] +，计算值652，实测值652。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H),7.49(m,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.11(s,1H),4.61(s,3H),3.73-3.86(m,1H),3.44-3.66(m,6H),3.19-3.24(m,2H),3.13-3.15(m,1H),2.73-2.93(m,2H),2.15-2.25(m,1H),1.95(s,4H),1.44(s,12H),1.38(d,J＝6.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝13.8Hz,4H),1.12-1.18(m,6H),0.91(d,J＝6.0Hz,2H).
(8)向化合物37-8(30.0mg，46.0μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩。得到化合物37-9的三氟乙酸盐；MS-ESI[M+H] +，计算值552，实测值552。
(3)0℃下向化合物37-9的三氟乙酸盐(30.0mg，54.3μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(28.1mg，217μmol)。随后加入甲磺酰氯(0.53g，4.63mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-20％:25分钟)分离得到化合物37的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值630，实测值630。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.32(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.09-7.14(m,1H),3.75-3.84(m,1H),3.45-3.67(m,8H),3.14-3.27(m,4H),3.00-3.08(m,2H),2.95(s,3H),2.39(s,1H),1.98-2.13(m,6H),1.83-1.95(m,3H),1.32-1.40(m,3H),1.29(s,2H),1.10-1.25(m,9H)。
实施例38
本实施例提供一种式I所示的化合物38，所述化合物38的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000129
化合物38合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000130
(1)向化合物37-7(120mg，272μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙 基胺(141mg，1.09mmol)化合物32-1(209mg，811μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(155mg，409μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(30.0mL×1)，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物38-1。MS-ESI[M+H] +，计算值678，实测值678。
(2)向化合物38-1(23.0mg，33.9μmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，150mm×30mm 5μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-24％:25分钟)分离得到化合物38的甲酸盐。MS-ESI[M+H] +，计算值578，实测值578。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.09(s,1H),4.33-4.52(m,2H),3.74-4.31(m,3H),3.38-3.73(m,9H),3.07-3.27(m,2H),1.82-2.30(m,12H),1.50-1.82(m,4H),1.09-1.25(m,6H)。
实施例39
本实施例提供一种式I所示的化合物39，所述化合物39的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000131
采用实施例28中的合成方法，使用化合物A并将26-1替换为相对应的原料来合成化合物39。相对应的原料的合成参考WO2020045334。MS-ESI[M+H] +，计算值562，实测值562。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00-8.08(m,1H),7.40-7.55(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.11-7.25(m,2H),5.35-5.56(m,1H),3.72-3.86(m,2H),3.56-3.69(m,5H),3.45-3.52(m,2H),3.06-3.18(m,1H),2.66-2.80(m,2H),2.47-2.59(m,1H),2.14-2.41(m,3H),1.94-2.09(m,2H),1.55-1.87(m,4H),1.27-1.35(m,4H),1.05-1.23(m,7H)。
实施例40
本实施例提供一种式I所示的化合物40，所述化合物40的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022130047-appb-000132
采用实施例28中的合成方法，使用化合物A并将26-1替换为相对应的原料来合成化合物40。相对应的原料的合成参考WO2020045334。MS-ESI[M+H] +，计算值568，实测值568。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.43-7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.08-7.25(m,2H),5.38-5.55(m,1H),4.96-5.13(m,2H),4.11-4.26(m,1H),3.71-3.98(m,3H),3.43-3.68(m,7H),3.12-3.26(m,2H),2.14-2.38(m,4H),1.88-2.08(m,1H),1.69-1.87(m,2H),1.28-1.58(m,3H), 1.00-1.24(m,7H)。
试验例
化合物对MV-4-11细胞抗增殖作用的测定(CTG方法):
1、实验原理:MV-4-11为一种人类白血病细胞株，带有MLL易位并且表达MLL融合蛋白MLL-AF4。本发明所涉及的化合物通过干扰menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、实验材料:CellTiter-Glo购自Promega(货号#G7571)；IMDM培养基购自Gibco(货号#12440061)；胎牛血清购自Excell(货号#FND500)；二甲亚砜(DMSO)购自Sigma(货号#D2650)；384孔细胞培养板购自Corning(货号#3756)；自动细胞计数器购自Life technologies(型号为Countess II)；酶标仪购自PerkinElmer(型号为EnVisionMultilabel Reader)。
3、实验方法:将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基(IMDM+10％FBS)并稀释至目标密度(50000/mL)。将上述细胞悬浮液按照每孔50μL接种至384孔板中；在37℃，5％CO 2培养箱中孵育过夜。
将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液稀释至2mmol/L，再3倍梯度稀释，共10个浓度。取各浓度的上述溶液5.5μL，分别用94.5μL生长培养基稀释。然后按5μL/孔加入接种细胞的384孔板中。
将加入待测化合物的细胞置于37℃，5％CO 2培养箱中孵育72小时。室温下平衡384孔板，每孔中加入15μL CellTiter-Glo试剂，涡旋器上混合2分钟，室温孵育60分钟，EnVisionMultilabel Reader读取发光值，用GraphPad Prism 5.0software软件计算化合物的IC 50。
4、实验数据:
具体测试结果如表1所示:
表1
测试化合物 MV 4-11 IC 50(nM)
实施例1的甲酸盐 5543
实施例2 5561
实施例3的甲酸盐 293.1
实施例4 800
实施例5的甲酸盐 784.3
实施例8的甲酸盐 166.1
实施例9的甲酸盐 40.87
实施例10的甲酸盐 3095
实施例11的甲酸盐 37.42
实施例12的甲酸盐 22.69
实施例13的甲酸盐 23.19
实施例14的甲酸盐 70.58
实施例15的甲酸盐 64.92
实施例16的甲酸盐 150.63
实施例17的甲酸盐 61.33
实施例18的甲酸盐 786.46
实施例19的甲酸盐 128.52
实施例20的甲酸盐 66.61
实施例21的甲酸盐 79.53
实施例22的甲酸盐 99.21
实施例23的甲酸盐 369.39
实施例24的甲酸盐 2913
实施例25的甲酸盐 2579
实施例26的甲酸盐 1003.23
实施例27的甲酸盐 326.62
实施例28的甲酸盐 663.08
实施例29的甲酸盐 289.85
实施例30的甲酸盐 1130
实施例31 376.42
实施例32 3290
实施例33的甲酸盐 278.62
实施例34的甲酸盐 5809
实施例36 1217.99
实施例37的甲酸盐 137.23
实施例38的甲酸盐 262.95
实施例39的甲酸盐 114.41
实施例40的甲酸盐 138.35
由表1测试数据可知，本发明所述式I或式II所示的化合物对人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述本发明化合物、包含其的药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述的化合物如式I或式II所示：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100001
    其中，
    R 1选自下组：-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基可任选地被R 1a取代；
    R a和R b各自独立地选自下组：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或R a与R b以及与它们相连的N原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的N原子外所述杂环还包含0-2个选自N、O、S和P的杂原子；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个R取代；
    各个R 1a独立地选自下组：H、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基和C3-C5环烷基；
    R 2选自下组：H、卤素、甲基和三氟甲基；
    R 3为无，或代表1、2或3个各自独立地选自下组的基团：H、卤素、C1-C3烷基、和卤代C1-C3烷基；
    R 4选自下组：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、任选取代的(C1-C4烷基) 2氨基、卤素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4a＝CH 2、-NHCOCHR 4aR 4b、-SO 2C(R 4a)＝CH 2、-NHSO 2CR 4a＝CH 2或-NHSO 2CHR 4aR 4b；其中，R 4a各自独立地选自下组：H、甲基和氟；R 4b各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个(如1、2或3个)R取代；
    X选自N或CR X；其中，R X选自下组：H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、和任选取代的(C1-C4烷基) 2氨基；其中，所述取代是指基团中的H被一个或多个R取代；
    A环为哌嗪环或高哌嗪环；A环可任选地被R A取代；各个R A独立地选自氘、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-8元杂环基、氧代、卤素、C1-C4烷氧基、羟基和氨基，或者位于相邻碳原子上的或位于同一碳原子上的两个R A以及与它们相连的碳共同组成3-8元碳环或4-8元杂环基；
    B环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被R B取代；
    各个R B独立地选自下组：氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基；
    L 1和L 2各自独立地选自：不存在(即单键)、-(CR LaR Lb)-、-(CR LaR Lb) 2-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分别独立地选自下组：H、氘、任选取代的C1-C4烷基和卤素，或R La和R Lb以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、和P的杂原子；
    E环是4-12元饱和或部分饱和的碳环；其中所述碳环可任选地被R E取代；
    各个R E独立地选自下组：氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基；
    Y为任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、或任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R Y和/或R取代；
    各个R Y选自下组：R Y’、R Y”、-S(O) 2R Y”、-NHS(O) 2R Y”、R Y”’和R；
    R Y’选自下组：H、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8环烷基；
    R Y”选自下组：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氨基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基；
    R Y”’选自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R Y”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
    各个R独立地选自下组：氘、卤素、-OH、氧代、巯基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、甲烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-C1-C6亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C6亚烷基-、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基-、4-12元杂环基-C1-C6亚烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8环烷基-O-、4-12元杂环基-O-、6-10元芳基-O-、5-10元杂芳基-O-、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH 2、-C1-C6烷基-NH 2、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、5-10元杂芳基C(O)-、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6卤代烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(C1-C6烷基)、-S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和-NHS(O) 2(C1-C6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个氢任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R i和R ii各自独立地为H、氘或C1-C6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如式I所示
    Figure PCTCN2022130047-appb-100002
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A环、B环、L 1、L 2、和Y如权利要求1中定义。
  3. 如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，
    R 1选自-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基可任选地被R 1a取代；
    R a和R b各自独立地选自下组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或R a与R b以及与它们相连的N原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的N原子外所述杂环还包含1-2个选自N、O、S、和P的杂原子；其中，所述取代是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
    各个R 1a独立地选自下组：H、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
    R 4选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、卤素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH；
    X选自N或CR X，其中，R X为H、卤素、-CN、-OH或-NH 2；
    L 1和L 2各自独立地为不存在、-CR LaR Lb-、-(CR LaR Lb) 2-、或-CO-；其中，R La、R Lb各自独立地选自下组：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和卤素。
  4. 如权利要求1或2中所述的化合物，其特征在于，
    B环选自如下所示的基团：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100003
    B环可任选地被R B取代；
    各个R B独立地是氘、卤素、氧代、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或氰基。
  5. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
    Y选自组Y1、组Y2、组Y3和组Y4中所示的基团；并且
    组Y1包括：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100004
    组Y2包括：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100005
    组Y3包括：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100006
    组Y4包括：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100007
    其中，
    R Y’选自下组：H、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8环烷基；
    R Y”选自下组：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氨基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基；
    R Y”’选自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；R Y”’中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
    R c和R d各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基、卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)；或者R c和 R d以及与它们相连的碳共同形成C3-C8碳环，4-12元杂环，其中所述的碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH 2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基) 2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C1-C6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C1-C6卤代烷基)
  6. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X为N。
  7. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
    (i)Y为
    Figure PCTCN2022130047-appb-100008
    L 1为不存在；L 2为-(CR LaR Lb)-；或者
    (ii)Y为
    Figure PCTCN2022130047-appb-100009
    Figure PCTCN2022130047-appb-100010
    L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2为-CO-、-SO 2-或-SO-；或者
    (iii)Y为
    Figure PCTCN2022130047-appb-100011
    L 1为不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2为不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-；或者
    (iv)Y为
    Figure PCTCN2022130047-appb-100012
    L 1为不存在；且L 2为-CO-；
    并且其中，
    R La和R Lb分别独立地选自下组：H、氘、任选取代的C1-C4烷基；
    B环选自下组：
    Figure PCTCN2022130047-appb-100013
  8. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自表A：
    表A
    Figure PCTCN2022130047-appb-100014
    Figure PCTCN2022130047-appb-100015
    Figure PCTCN2022130047-appb-100016
    Figure PCTCN2022130047-appb-100017
    Figure PCTCN2022130047-appb-100018
    Figure PCTCN2022130047-appb-100019
    Figure PCTCN2022130047-appb-100020
    Figure PCTCN2022130047-appb-100021
    Figure PCTCN2022130047-appb-100022
    Figure PCTCN2022130047-appb-100023
  9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
  10. 如权利要求1-8中任一所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：
    (a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物；
    (b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
    (c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病选自下组：肿瘤、糖尿病和与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病。
  12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，
    所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌；和/或
    所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病选自下组：自身免疫疾病、非酒精性肝炎。
PCT/CN2022/130047 2021-11-05 2022-11-04 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用 WO2023078426A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280060505.XA CN117980306A (zh) 2021-11-05 2022-11-04 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111308674.4 2021-11-05
CN202111308674.4A CN116903609A (zh) 2021-11-05 2021-11-05 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023078426A1 true WO2023078426A1 (zh) 2023-05-11

Family

ID=86240655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/130047 WO2023078426A1 (zh) 2021-11-05 2022-11-04 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用

Country Status (3)

Country Link
CN (2) CN116903609A (zh)
TW (1) TW202319386A (zh)
WO (1) WO2023078426A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108779116A (zh) * 2015-12-22 2018-11-09 生命医药公司 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂
CN109689663A (zh) * 2016-09-14 2019-04-26 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的螺二环抑制剂
CN109715634A (zh) * 2016-09-14 2019-05-03 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的稠合二环抑制剂
CN110248946A (zh) * 2016-12-15 2019-09-17 詹森药业有限公司 Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
CN110325533A (zh) * 2016-09-16 2019-10-11 生命医药有限责任公司 Menin-mll相互作用的抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108779116A (zh) * 2015-12-22 2018-11-09 生命医药公司 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂
CN109689663A (zh) * 2016-09-14 2019-04-26 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的螺二环抑制剂
CN109715634A (zh) * 2016-09-14 2019-05-03 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的稠合二环抑制剂
CN110325533A (zh) * 2016-09-16 2019-10-11 生命医药有限责任公司 Menin-mll相互作用的抑制剂
CN110248946A (zh) * 2016-12-15 2019-09-17 詹森药业有限公司 Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
TW202319386A (zh) 2023-05-16
CN116903609A (zh) 2023-10-20
CN117980306A (zh) 2024-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300194B (zh) 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
EP3712151A1 (en) Spiro aromatic ring compound and application thereof
WO2019158019A1 (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN113950481A (zh) 大环化合物
WO2023280280A1 (zh) 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
WO2022253101A1 (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
CN114195804A (zh) 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途
WO2023143147A1 (zh) 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
WO2023078426A1 (zh) 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
WO2021098745A1 (zh) 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN114685502A (zh) 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物
TWI804016B (zh) 一種噻吩並嘧啶類化合物、包含其藥物組合物及其應用
TWI815210B (zh) 一種螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用
WO2023116763A1 (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
WO2023137634A1 (zh) 三并环化合物、其制备、药物组合物及应用
WO2023241414A1 (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
CN107474024B (zh) 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途
CN116903610A (zh) 杂环稠合的吡啶类化合物及其药物组合物和用途
WO2024083256A1 (zh) pan-KRAS降解剂及其制备方法和应用
WO2023179078A1 (zh) 咪唑并[1,2-a]吡嗪或吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途
WO2023016296A1 (zh) 一类杂环化合物及其制备方法和用途
CN117069719A (zh) 二氮杂螺环-哒嗪化合物及其用途
WO2023207447A1 (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22889447

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1