TW202319386A - 一種化合物、包含其藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一種化合物、包含其藥物組合物及其應用。所述的化合物干擾menin蛋白與MLL1或MLL2或MLL融合蛋白之間的相互作用，有望成為治療依賴於MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性的腫瘤、糖尿病和其他疾病的藥物。

Description

一種化合物、包含其藥物組合物及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種化合物、包含其藥物組合物及其應用。
混合系白血病（mixed-lineage leukemia，MLL）蛋白是一種組蛋白甲基轉移酶，在基因轉錄調控過程中起著重要作用。包括急性骨髓性白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）、急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和混合系白血病在內的大部分急性白血病均被發現位於11號染色體q23帶位置上的MLL基因常常發生易位，與大約80種蛋白（如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等）的其中之一形成MLL融合（MLL-r）蛋白。MLL-r蛋白大約保留了MLL蛋白N端1400個胺基酸序列，而缺少C端的甲基轉移酶活性區域，並且能異常調節包括 HOX與 MEIS1在內的多種癌基因的轉錄，促進細胞增殖，最終導致癌症的發生。MLL基因染色體易位的白血病患者通常預後較差，5年生存率低於40%。
Menin蛋白，由多發性內分泌腺腫瘤（ Multiple Endocrine Neoplasia， MEN）基因編碼，是一種廣泛表現的核蛋白，與DNA的複製和修復蛋白、染色質修飾蛋白、多種轉錄因子進行相互作用。Menin蛋白能與包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端進行結合，這種結合對MLL蛋白的致癌活性是所必須的。干擾menin和MLL-r蛋白之間的相互作用，能夠體內外選擇性地抑制MLL-r白血病細胞的增殖。
在特定的血液瘤中存在某些特定基因異常或突變，例如核孔蛋白98（ NUP98）基因融合，核磷蛋白（ NPM1）基因突變，DNA甲基轉移酶3A（ DNMT3A）突變，MLL基因擴增等，這些異常或突變，往往也伴隨著高水平的 HOX基因的表現。尤文氏肉瘤中後向 HOXD基因尤其是 HOXD13異常過表現，並伴隨著高水平的meinin和MLL1蛋白，而 HOXD13是menin和MLL1調控的下游基因。
因此，干擾menin和MLL蛋白之間的相互作用，尤其是通過共價結合干擾menin和MLL蛋白之間的相互作用是一個非常有前景的治療腫瘤的策略。
目前本領域尚迫切需要研發出能夠干擾menin和MLL蛋白相互作用的有效藥物。
本發明的目的就是提供能夠干擾menin和MLL蛋白相互作用的有效藥物。
在本發明的第一方面，提供了一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，所述的化合物如式I或式II所示：
Figure 02_image001
、
Figure 02_image003
； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A環、B環、E環、Y、L 1和L 2如下文定義。
在一個具體實施例中，提供了一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，所述的化合物如式I所示：
Figure 02_image001
； 其中， R 1選自下組：-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元雜芳基；其中所述的苯基或雜芳基可任選地被R 1a取代； R a和R b各自獨立地選自下組：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基或任選取代的4-8元雜環基；或R a與R b以及與它們相連的N原子共同形成任選取代的4-8元雜環；其中，除相連的N原子外所述雜環還包含0-2個選自N、O、S和P的雜原子；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個R取代； 各個R 1a獨立地選自下組：H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基和C3-C5環烷基； R 2選自下組：H、鹵素、甲基和三氟甲基； R 3為無，或代表1、2或3個各自獨立地選自下組的基團：H、鹵素、C1-C3烷基、和鹵代C1-C3烷基； R 4選自下組：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C1-C6烷基亞碸基、任選取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4a=CH 2、-NHCOCHR 4aR 4b、-SO 2C(R 4a)=CH 2、-NHSO 2CR 4a=CH 2或-NHSO 2CHR 4aR 4b；其中，R 4a各自獨立地選自下組：H、甲基和氟；R 4b各自獨立地為氯或溴原子；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個（如1、2或3個）R取代； X選自N或CR X；其中，R X選自下組：H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、和任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個R取代； A環為哌嗪環或高哌嗪環；A環可任選地被R A取代；各個R A獨立地選自氘、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-8元雜環基、氧代、鹵素、C1-C4烷氧基、羥基和胺基，或者位於相鄰碳原子上的或位於同一碳原子上的兩個R A以及與它們相連的碳共同組成3-8元碳環或4-8元雜環基； B環是4-12元飽和或部分飽和的含氮雜環；其中所述含氮雜環可任選地被R B取代； 各個R B獨立地選自下組：氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基； L 1和L 2各自獨立地選自：不存在（即單鍵）、-(CR LaR Lb)-、-(CR LaR Lb) 2-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分別獨立地選自下組：H、氘、任選取代的C1-C4烷基和鹵素，或R La和R Lb以及與它們相連的碳原子共同形成任選取代的3-8元飽和或不飽和碳烷基、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、和P的雜原子； Y為任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的6-10元芳基或任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并6-10元芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并5-10元雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳基、或任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R Y和/或R取代； 各個R Y選自下組：R Y’、R Y’’、-S(O) 2R Y’’、-NHS(O) 2R Y’’、R Y’’’和R； R Y’選自下組：H、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8環烷基； R Y’’選自下組：C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷胺基、C3-C8環烷基、4-8元雜環基； R Y’’’選自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R Y’’’中，所述環烷基、雜環基、和雜芳基還能任選地被選自下組的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基； 各個R獨立地選自下組：氘、鹵素、­OH、氧代、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、甲烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、6-10元芳基、4-12元雜環基、5-10元雜芳基、6-10元芳基­C1-C6亞烷基­、5-10元雜芳基­C1-C6亞烷基­、C3-C8環烷基­C1-C6亞烷基­、4-12元雜環基­C1-C6亞烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8環烷基-O­、4-12元雜環基-O­、6-10元芳基-O­、5-10元雜芳基-O­、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2、­N(C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、­NH(6-10元芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、5-10元雜芳基C(O)­、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個氫任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R i和R ii各自獨立地為H、氘或C1-C6烷基。
在另一優選例中，作為Y上的取代基時，R可以如R c和R d所定義，R c和R d如下文定義。
在另一優選例中，L 1和L 2各自獨立地選自：不存在（即單鍵）、-(CR LaR Lb)-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分別獨立地選自下組：H、氘、任選取代的C1-C4烷基和鹵素，或R La和R Lb以及與它們相連的碳原子共同形成任選取代的3-8元飽和或不飽和碳烷基、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、和P的雜原子。
在另一個具體實施例中，提供了一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中，所述的化合物如式II所示：
Figure 02_image003
； 其中， E環是4-12元飽和或部分飽和的碳環；其中所述碳環可任選地被R E取代； 各個R E獨立地選自下組：氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基； R 1、R 2、R 3、R 4、X、A環、L 1、Y如式I中所定義。
在另一優選例中，所述含氮雜環為單環、并環、橋環或螺環。
在另一優選例中，所述含氮雜環是未取代的。
在另一優選例中，B環為含氮單環、并環、橋環或螺環雜環。
在另一優選例中，E環是4-7元飽和碳環。在另一優選例中，E環是環己烷。
在另一優選例中，E環是未取代的。
在另一優選例中，A環是未取代的。
在另一優選例中，所述化合物如式Ia或Ib所示：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A環、B環、L 1和L 2式I中定義。
在另一優選例中，所述化合物如式Ib所示。
在另一優選例中，R Y選自下組：氰基、-C1-C6烷基、4-12元雜環基­C1-C6亞烷基­、和-NHS(O) 2(C1-C6烷基)。
在另一優選例中，R 1為-C(O)(NR aR b)。
在另一優選例中，R a和R b各自獨立地選自下組：任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基或任選取代的4-8元雜環基；或R a與R b以及與它們相連的N原子共同形成任選取代的4-8元雜環；其中，除相連的N原子外所述雜環還包含1-2個選自N、O、S、和P的雜原子。在另一優選例中，R a和R b各自獨立地為任選取代的C1-C6烷基。在另一優選例中，R a和R b各自獨立地為C1-C6烷基。
在另一優選例中，R a和R b中，所述取代是指基團中的H被選自下組的一個或多個取代基所取代：氘、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在另一優選例中，各個R 1a獨立地選自下組：H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C3-C5環烷基。
在另一優選例中，R 1為苯基。
在另一優選例中，R 2為鹵素；優選地，R 2為F。
在另一優選例中，R 3為無，或代表1、2或3個C1-C3烷基；優選地，R 3為無。
在另一優選例中，R 4選自下組：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH。
在另一優選例中，R 4選自下組：H、C1-C6烷基；較佳地，R 4為H。
在另一優選例中，R X為H、鹵素、-CN、-OH或-NH 2。
在另一優選例中，X選自N或CR X，其中，R X為H、鹵素、-CN、-OH或-NH 2。
在另一優選例中，X選自N或CR X，其中，R X為H。
在另一優選例中，L 1和L 2各自獨立地為不存在、-CR LaR Lb-或-CO-。
在另一優選例中，其中，R La、R Lb各自獨立地選自下組：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和鹵素。
在另一優選例中， R 1選自-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元雜芳基雜芳基，所述的苯基或雜芳基可任選地被R 1a取代；優選地，R 1為-C(O)(NR aR b)； R a和R b各自獨立地選自下組：任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基或任選取代的4-8元雜環基；或R a與R b以及與它們相連的N原子共同形成任選取代的4-8元雜環；其中，除相連的N原子外所述雜環還包含1-2個選自N、O、S、和P的雜原子；其中，所述取代是指基團中的H被選自下組的一個或多個取代基所取代：自氘、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； 各個R 1a獨立地選自下組：H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C3-C5環烷基； R 4選自下組：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH； X選自N或CR X，其中，R X為H、鹵素、-CN、-OH或-NH 2； L 1和L 2各自獨立地為不存在、-CR LaR Lb-或-CO-；其中，R La、R Lb各自獨立地選自下組：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和鹵素。
在另一優選例中，B環選自如下所示的基團：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、和
Figure 02_image045
；優選地，B環為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image017
； B環可任選地被R B取代； 各個R B獨立地是氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基。
在另一優選例中，Y選自組Y1、組Y2、組Y3和組Y4中所示基團；並且 組Y1包括：
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
和
Figure 02_image081
； 組Y2包括：
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
和
Figure 02_image099
； 組Y3包括：
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
； 組Y4包括：
Figure 02_image111
； 其中，R Y’、R Y’’、R Y’’’、R c和R d如本文中其他部分的記載。
在另一優選例中，Y選自如下所示的基團：
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
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、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
和
Figure 02_image097
；和/或 R Y’選自下組：H、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8環烷基；和/或 R Y’’選自下組：C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷胺基、C3-C8環烷基、4-8元雜環基；和/或 R Y’’’選自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R Y’’’中，所述環烷基、雜環基、和雜芳基還能任選地被選自下組的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基；和/或 R c和R d各自獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；或者R c和R d以及與它們相連的碳共同形成C3-C8碳環，4-12元雜環，其中所述的碳環或雜環任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image049
或
Figure 02_image057
；優選地，為
Figure 02_image049
。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image099
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
或
Figure 02_image097
。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image105
。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image111
。
在另一優選例中，X為N。
在另一優選例中，Y選自組Y1中所示的基團；L 1為不存在；L 2為-(CR LaR Lb)-。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image049
或
Figure 02_image057
（優選地，為
Figure 02_image049
）；L 1為不存在；L 2為-(CR LaR Lb)-。
在另一優選例中，Y選自組Y2中所示的基團；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-(較佳地為不存在)；且L 2為-CO-、-SO 2-或-SO-（較佳地為-CO-）。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image099
；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-(較佳地為不存在)；且L 2為-CO-、-SO 2-或-SO-（較佳地為-CO-）。
在另一優選例中，Y選自組Y3中所示的基團；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2為不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image105
；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2為不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-。
在另一優選例中，Y為
Figure 02_image111
；L 1為不存在；且L 2為-CO-。
在另一優選例中，R La和R Lb分別獨立地選自下組：H、氘、任選取代的C1-C4烷基。
在另一優選例中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A環、B環、L 1和L 2Y各自獨立地為表A中或實施例中具體化合物中所對應的基團。
在另一優選例中，所述化合物選自下組： 表A
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。
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Figure 02_image323
在另一優選例中，所述化合物為實施例1至40中的化合物中的一種或多種。
在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如第一方面所述的化合物和藥學上可接受的載體。
在本發明的第三方面，提供了一種如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的藥物組合物的用途，所述用途選自下述（a）至（c）中的任意一種或多種： （a） 製備用於預防或治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病的藥物； （b）製備用於體外非治療性與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有關的抑制劑； （c） 製備用於體外非治療性腫瘤細胞的增殖抑制劑。
在另一優選例中，與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病選自下組：腫瘤、糖尿病和與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病的其他疾病。
在另一優選例中，所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的腫瘤選自下組：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、結直腸癌、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌。
在另一優選例中，所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的其他疾病選自下組：自體免疫疾病、非酒精性肝炎。
在另一優選例中，所述藥物組合物還進一步包括其他治療劑。
在另一優選例中，所述其他治療劑為其他抗腫瘤藥物。
在另一優選例中，所述其他治療劑包括：作用於DNA化學結構的藥物抗腫瘤藥如順鉑，影響核酸合成的抗腫瘤藥物如甲胺蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影響核酸轉錄的抗腫瘤藥物如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、光輝黴素等，作用於微管蛋白合成的抗腫瘤藥物如紫杉醇、長春瑞濱等，芳香化酶抑制劑如胺魯米特、蘭特隆（Lentaron）、來曲唑、瑞寧德等，細胞訊號通路抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑伊馬替尼（Imatinib）、吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
發明人基於廣泛而深入地研究，意外地發現了一種對menin蛋白與MLL1或MLL2或MLL融合蛋白之間的相互作用具有優異的干擾能力的具有新穎結構的化合物。基於此，發明人完成了本發明。
術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
基團定義
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001)，Plenum Press，New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對套組的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-C6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
除非特別說明，在本申請中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘；“羥基”是指-OH基團；“羥基烷基”是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基；“羰基”是指-C(=O)-基團；“硝基”是指-NO 2；“氰基”是指-CN；“胺基”是指-NH 2；“烷基胺基”或“烷胺基”是指胺基中的一個或二個氫被如下文所定義的烷基所取代的胺基（例如，-NH(CH 3)或-N(CH 3) 2）；“烷基碸基”是指-SO 2-烷基；“烷基亞碸基”是指-SO-烷基；“羧基”是指-COOH。
“取代的胺基”是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳基烷基、雜芳基烷基取代的胺基，例如，單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基、芳基烷基胺基、雜芳基烷基胺基。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選為1至8個，更優選為1至6個，例如1、2、3、或4個)碳原子，且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語“烷基”優選指含有1至6個碳原子的烷基。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個，例如2、3、或4個)碳原子且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“炔基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個，例如2、3、或4個)碳原子且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“碳環（基）”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，更優選3至6個碳原子，且其為飽和或不飽和（部分不飽和）環（即環烷基、環烯基等）並可經由任何適宜的碳原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，碳環基中的碳原子可以任選地被氧化。碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、2,3-二氫化茚基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、1H-茚基、8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“雜環（基）”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並通過1個或多個單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞胺基等。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“芳基”意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申請中，術語“芳基烷基”是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，作為單獨基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳基”意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由雜芳香環上的原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基優選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更優選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申請中，術語“雜芳基烷基”是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，術語“不存在”是指被上文所定義的基團的兩側直接通過化學鍵相連。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申請中，術語“-[CH 2] n-”是指被上文所定義的基團的兩側通過數量為n的亞甲基相連。當n為0時是指被上文所定義的基團的兩側直接通過化學鍵相連。
在本申請中，“
Figure 02_image325
”中的“
Figure 02_image327
”表示基團R的連接位置。
在本申請中，除非另有說明，“任選地”、“任選”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選取代的芳基”表示芳基上的氫被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語“任選取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、­OH、氧代(=O)、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基(優選-C1-C3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基(優選C3-C8環烷基)、芳基、雜環基(優選3-8元雜環基)、雜芳基、芳基­C1-C6烷基­、雜芳基­C1-C6烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基(優選-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、­O環烷基、­O雜環基、­O芳基、­O雜芳基、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH(優選-C1-C4烷基­OH)、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2(優選­C1-C3烷基­NH 2)、­N(C1-C6烷基) 2(優選­N(C1-C3烷基) 2)、­NH(C1-C6烷基)(優選­NH(C1-C3烷基))、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(芳基)、­NH(芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基(優選­C(O)OC1-C3烷基)、-CONR iR ii(其中R i和R ii是H、D和C1-6烷基，優選C1-3烷基)、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、­C(O)雜芳基(優選­C(O)-5-7元雜芳基)、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基(優選­OC(O)C1-C3烷基)、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、環烷基、3-8元雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
在本發明中，(C1-C4烷基) 2胺基，代表2個相同或不同的C1-C4烷基取代的胺，例如可以是
Figure 02_image329
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image332
或
Figure 02_image333
等。
除非另有說明，在本文中“多個”是指2、3或4個。
活性成分
如本文所用，“本發明化合物”或“活性成分”指式I或式II所示的化合物，並且還包含其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合；
Figure 02_image001
Figure 02_image003
。
“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構體。
“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個手性碳原子，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個手性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及手性色譜等方法。
製備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如手性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem.3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816；Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、麩胺酸鹽、焦麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：第一胺類、第二胺類及第三胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如胺、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
藥物組合物和施用方法
在本申請中，“藥物組合物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
在本申請中，“藥學上可接受的載體”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本發明所述“腫瘤”包括但不限於肺癌、胰臟癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌等疾病。
在一優選例中，所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的腫瘤選自下組：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、結直腸癌、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌；相關的“其他疾病”包括但不限於自體免疫疾病、非酒精性肝炎等。
本文所用術語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部給藥和經直腸給藥。本領域技術人員熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
本文所使用術語“藥物組合”、“藥物聯用”、“聯合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
優選地，該藥物組合物還進一步包括其他藥學上可接受的治療劑，特別是其他抗腫瘤藥物。所述治療劑包括但不限於：作用於DNA化學結構的藥物抗腫瘤藥如順鉑，影響核酸合成的抗腫瘤藥物如甲胺蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影響核酸轉錄的抗腫瘤藥物如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、光輝黴素等，作用於微管蛋白合成的抗腫瘤藥物如紫杉醇、長春瑞濱等，芳香化酶抑制劑如胺魯米特、蘭特隆、來曲唑、瑞寧德等，細胞訊號通路抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑伊馬替尼（Imatinib）、吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等。
相對於現有技術，本發明具有以下有益效果： （1）本發明提供了一種如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽； （2）本發明提供了一種如式I所示的化合物用於製備預防和治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病的藥物組合物。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
各實施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示；液質聯用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD, SIL-20A, CTO-20AC, SPD-M20A, CBM-20A, LCMS-2020型質譜儀記錄；製備HPLC分離使用Gilson-281型號液相色譜儀。
中間體的製備
1 、中間體 A 的製備
Figure 02_image334
中間體A合成路線如下所示：
Figure 02_image336
（1）向化合物 A-1(1.00 g，5.91 mmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入乙酸 (35.5 mg，591 μmol)，氰基硼氫化鈉 (1.11 g，17.7 mmol) 和化合物 A-2(1.13 g，7.09 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水 (30.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 A-3；MS-ESI [M+H] +，計算值313，實測值313。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.59 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J= 9.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
（2）向化合物 A-3(1.50 g，4.80 mmol) 的二氯甲烷 (15.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (5.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 A-4的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值213，實測值213。
（3）向化合物 A-4的三氟乙酸鹽 (5.30 g，16.2 mmol) 的甲醇 (50.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (5.09 g，50.3 mmol)，氰基硼氫化鈉 (3.10 g，49.3 mmol) 和化合物 A-5(6.02 g，32.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到30：1) 分離得到化合物 A-6；MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。
（4）向化合物 A-6(6.90 g，14.3 mmol) 和化合物 A-7(11.1 g，57.2 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (50.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (5.72 g，44.2 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌8小時。加入乙酸乙酯 (300 mL)，用水 (100 mL × 5) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到4：1) 分離得到化合物 A-8；MS-ESI [M+H] +，計算值538，實測值538。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.66 (dd, J= 4.4, 9.2 Hz, 1H), 5.03-5.15 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
（5）將化合物 A-8(500 mg, ，929 μmol)，碳酸銫 (908 mg，2.79 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (90.0 mg，189 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (CAS：1445085-55-1，簡稱XPhos Pd G3)(80.0 mg，94.5 μmol)，溶於二氧六環 (10.0 mL)。反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到25：1) 分離得到化合物 A-9。MS-ESI [M+H] +，計算值458，實測值458。
（6）向化合物 A-9(120 mg，262 μmol) 的甲醇 (1.50 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (33.0 mg，787 μmol) 和水 (0.50 mL)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 A-10；MS-ESI [M+H] +，計算值444，實測值444。
（7）向化合物 A-10(100 mg，225 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入化合物 A-11(57.6 mg，661 μmol)，二異丙基乙基胺 (120 μL，689 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (130 mg，342 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 A-12。MS-ESI [M+H] +，計算值513，實測值513。
（8）向化合物 A-12(65.0 mg，127 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入氯化氫的二氧六環溶液 (4 mol/L，0.50 mL)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到化合物 A的鹽酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值413，實測值413。
2 、中間體 B 的製備
Figure 02_image338
中間體B的合成路線如下所示：
Figure 02_image340
（1）將化合物 B-1(20.0 mg，108 mmol)，碳酸銫 (70.1 g，215 mmol)，2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘 (26.8 mg，43.0 mmol) 化合物 B-2(20.0 mg，118 mmol) 和三(二亞芐基丙酮)二鈀 (19.7 g，21.5 mmol)，溶於甲苯 (250 mL)。反應液在氮氣保護下110℃攪拌10小時。加入水 (500 mL)，用乙酸乙酯 (500 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (500 mL × 4) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到0：1) 分離得到化合物 B-3。MS-ESI [M+H] +，計算值275，實測值275。
（2）向化合物 B-3(20.0 g，72.9 mmol) 的甲醇 (400 mL) 溶液中加入乙酸 (4.49 g，74.7 mmol)，氰基硼氫化鈉 (9.17 g，146 mmol) 和化合物 B-4(17.1 g，72.9 mmol)，反應液在25℃下攪拌16小時。加入水 (80.0 mL)，用乙酸乙酯 (80.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (80.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 B-5；MS-ESI [M+H] +，計算值493，實測值493。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 5H), 7.24 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.92 (s, 2H)。
（3）向化合物 B-5(4.70 g，9.54 mmol) 的甲醇 (100 mL) 溶液中加入乙酸 (17.2 g，286 mmol)，氰基硼氫化鈉 (9.17 g，28.6 mmol)，4A分子篩 (30.0 g) 和化合物 B-6(18.8 g，95.8 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時。反應液過濾，加入乙酸乙酯 (500 mL)，用飽和食鹽水 (500 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到3：2) 分離得到化合物 B-7；MS-ESI [M+H] +，計算值555，實測值555。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.51-8.55 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 5.12-5.13 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 3H), 2.97-3.09 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 3H), 1.98-2.03 (m, 4H)。
（4）向化合物 B-7(1.00 g，1.80 mmol) 的 N,N–二甲基甲醯胺 (40.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (746 mg，5.40 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入乙酸乙酯 (100 mL)，用飽和食鹽水 (100 mL × 5) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到32：1) 分離得到化合物 B-8；MS-ESI [M+H] +，計算值519，實測值519。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 5H), 7.24 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.07 (d, J= 18.0 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m, 5H), 3.11 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H)。
（5）向化合物 B-8(90.0 mg, 174 μmol) 的甲醇 (6.0 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (43.7 mg，1.04 mmol) 和水 (2.0 mL)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 B；MS-ESI [M+H] +，計算值505，實測值505。
3 、中間體 C 的製備
Figure 02_image342
中間體C合成路線如下所示：
Figure 02_image344
（1）向化合物 A-4的三氟乙酸鹽 (1.37 g，4.20 mmol) 的甲醇 (15.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (1.27 g，12.6 mmol)，氰基硼氫化鈉 (792 mg，12.6 mmol) 和化合物 C-1(1.00 g，5.04 mmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌1小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到49：1) 分離得到化合物 C-2；MS-ESI [M+H] +，計算值396，實測值396。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 9.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.75 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 9H)。
（2）向化合物 C-2(900 mg，2.28 mmol) 和化合物 A-7(880 mg，4.55 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (15.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (882 mg，6.82 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌8小時。加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水 (30.0 mL × 2) 萃取，有機相飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到9：1) 分離得到化合物 C-3；MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.81 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
（3）將化合物 C-3(466 mg，843 μmol)，碳酸銫 (825 mg，2.53 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (161 mg，337 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (143 mg，169 μmol)，溶於二氧六環 (25.0 mL)。反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水 (30.0 mL × 2) 萃取，有機相飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到30：1) 分離得到化合物 C-4 。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 6.4, 1.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.91-5.03 (m, 2H), 4.25 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.93 (s, 1H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
（4）向化合物 C-4(210 mg，445 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 C的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值372，實測值372。
4 、中間體 D 的製備
Figure 02_image346
中間體D合成路線如下所示：
Figure 02_image348
（1）向化合物 A-4的三氟乙酸鹽 (2.20 g，6.74 mmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (682 mg，6.74 mmol) 和化合物 D-1(1.61 g，8.09 mmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (1.27 g，20.2 mmol)，繼續攪拌12小時，加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 D-2；MS-ESI [M+H] +，計算值396，實測值396。
（2）向化合物 D-2(1.00 g，2.53 mmol) 和化合物 A-7(1.96 mg，10.1 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (15.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (980 mg，7.59 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水 (30.0 mL × 2) 萃取，有機相飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到3：1) 分離得到化合物 D-3；MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
（3）將化合物 D-3(300 mg，543 μmol)，碳酸銫 (530 mg，1.63 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (103 mg，217 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (91.9 mg，108 μmol)，溶於二氧六環 (15.0 mL)。反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水 (15.0 mL × 2) 萃取，有機相飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 D-4。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。
（4）向化合物 D-4(200 mg，424 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 D的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值372，實測值372。
5 、中間體 E 的製備
Figure 02_image350
中間體E合成路線如下所示：
Figure 02_image352
（1）向化合物 A-4的三氟乙酸鹽 (3.52 g，4.75 mmol) 的甲醇 (50.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (882 mg，8.71 mmol)，醋酸 (262 mg，4.37 mmol)，化合物 E-1(930 mg，4.36 mmol) 和硫酸鎂 (1.50 g)，反應液在氮氣保護35℃下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉 (548 g，8.72 mmol)，繼續攪拌2小時，加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 E-2；MS-ESI [M+H] +，計算值410，實測值410。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.57-7.62 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.19-3.26 (m, 3H), 2.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 1.77 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 10H), 1.12-1.22 (m, 2H)。
（2）向化合物 E-2(1.80 g，4.40 mmol) 和化合物 A-7(850 mg，4.40 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (20.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.70 g，13.2 mmol)，反應液在氮氣保護下90℃攪拌5小時。加入乙酸乙酯 (50.0 mL)，用水 (30.0 mL × 2) 萃取，有機相飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到1：1) 分離得到化合物 E-3；MS-ESI [M+H] +，計算值566，實測值566。
（3）將化合物 E-3(900 mg，1.59 mmol)，碳酸銫 (1.56 mg，4.78 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (151 mg，317 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (135 mg，160 μmol)，溶於二氧六環 (20.0 mL)。反應液在氮氣保護下100℃攪拌3小時。反應液加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，有機相飽和食鹽水 (50.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 E-4 。MS-ESI [M+H] +, 計算值486, 實測值486。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.73 (m, 6H), 2.67-2.78 (m, 2H), 1.69 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 10H), 1.23-1.27 (m, 2H)。
（4）向化合物 E-4(50.0 mg，103 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 E的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值386，實測值386。
6 、中間體 F 的製備
Figure 02_image354
中間體F合成路線如下所示：
Figure 02_image356
（1）向化合物 F-1的鹽酸鹽 (5.00 g，25.8 mmol) 的二氯甲烷 (400 mL) 溶液中加入三乙胺 (7.84 g，77.5 mmol)，隨後在0℃下加入甲磺醯氯 (5.91 g，51.6 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時。加入水 (100 mL)，用二氯甲烷 (100 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (80.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 F-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.67-3.69 (m, 3H), 3.22-3.34 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H)。
（2）向化合物 F-2(6.00 g，25.5 μmol) 的甲苯 (200 mL) 溶液中加入二異丁基氫化鋁 (51 mL，1 mol/L)，反應液在氮氣保護-78℃下攪拌4小時。反應液加入甲醇 (30.0 mL) 和鹽酸水溶液 (30.0 mL，1 mol/L)，用乙酸乙酯 (500 mL × 3) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 F。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.62-9.65 (s, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.11-2.24 (m, 4H), 1.31-1.45 (m, 4H)。
7 、中間體 G 的製備
Figure 02_image358
中間體G合成路線如下所示：
Figure 02_image360
（1）向化合物 G-1(400 mg, 4.54 mmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (587 mg, 4.54 mmol)，隨後在0℃下加入甲磺醯氯 (780 mg, 6.81 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時。加入水 (30.0 mL)，用二氯甲烷 (30.0 mL × 1) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 G-2。
（2）向化合物 G-2(573 mg, 3.45 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中加入化合物G-3 (300 mg, 1.28 mmol) 和碳酸銫 (1.25 g, 3.83 mmol), 反應液在氮氣保護85℃下攪拌2小時。反應液加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取, 合併有機相, 用無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到3：1) 分離得到化合物 G。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.54-7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.80 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。
實施例 1
本實施例提供一種式I所示的化合物1，所述化合物1的結構式如下所示：
Figure 02_image362
化合物1合成路線如下所示：
Figure 02_image364
（1）向中間體 B(50.0 mg，99.1 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中加入乙基二異丙基胺 (38.4 mg，297 μmol)，和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (75.4 mg，198 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。隨後加入異丙基甲基胺 (36.2 mg，495 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (乙酸乙酯：甲醇 = 10：1) 分離得到化合物 1-1；MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。
（2）向化合物 1-1(40.0 mg，71.5 μmol) 的甲醇 (3.0 mL) 溶液中加入鈀碳 (20.0 mg，10%)，反應液在氫氣氛中25℃攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 1-2；MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。
（3）向化合物 1-2(40.0 mg，94.0 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入乙酸 (565 μg，9.4 μmol)，化合物 F(38.6 mg，188 μmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (59.8 mg，282 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 1) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (Phenomenex Luna C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：8分鐘) 分離得到化合物 1的甲酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值615，實測值615。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00-8.08 (m, 1H), 7.73 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 1H), 4.33-4.74 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.66-3.89 (m, 1H), 3.33-3.65 (m, 4H), 3.07-3.25 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.88 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.13-1.24 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.44-0.77 (m, 3H)。
實施例 2
本實施例提供一種式I所示的化合物2，所述化合物2的結構式如下所示：
Figure 02_image366
化合物2合成路線如下所示：
Figure 02_image368
（1）向中間體 B(90.0 mg，178 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 溶液中加入乙基二異丙基胺 (69.1 mg，535 μmol)，和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (136 mg，358 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。隨後加入異丙基甲基胺 (156 mg，1.79 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (20.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (乙酸乙酯：甲醇 = 6：1) 分離得到化合物 2-1。MS-ESI [M+H] +，計算值574，實測值574。
（2）向化合物 1-1(50.0 mg，87.5 μmol) 的甲醇 (3.0 mL) 溶液中加入鈀碳 (20.0 mg，10%)，反應液在氫氣氛中25℃攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 2-2；MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。
（3）向化合物 2-2(40.0 mg，91.0 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入乙酸 (548 μg，9.1 μmol)，化合物 F(28.0 mg，136 μmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (58.0 mg，274 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 1) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (Phenomenex Gemini-NX C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B：乙腈，15%-45%：10分鐘) 分離得到化合物 2；MS-ESI [M+H] +，計算值629，實測值629。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.99-8.08 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.54 (dt, J= 13.2, 6.8 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.02 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.83-1.96 (m, 6H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.11-1.18 (m, 2H), 1.09-1.11 (m, 3H), 1.03-1.09 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H), 0.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
實施例 3
本實施例提供一種式I所示的化合物3，所述化合物3的結構式如下所示：
Figure 02_image370
化合物3合成路線如下所示：
Figure 02_image372
向中間體 A的鹽酸鹽 (57.0 mg，127 μmol) 的甲醇 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 F(52.0 mg，253 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉 (25.0 mg，398 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘) 分離得到化合物 3的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值602，實測值602。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.43 (brs, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.08-7.27 (m, 2H), 3.63-3.93 (m, 5H), 3.34-3.63 (m, 4H), 3.08-3.28 (m, 4H), 2.92-3.07 (m, 5H), 2.55 (brs, 1H), 2.15-2.35 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 3H), 1.63-1.92 (m, 4H), 1.26-1.39 (m, 3H), 1.24 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.11-1.21 (m, 5H), 0.91-1.10 (m, 3H)。
實施例 4
本實施例提供一種式I所示的化合物4，所述化合物4的結構式如下所示：
Figure 02_image374
化合物4合成路線如下所示：
Figure 02_image376
向中間體 A的鹽酸鹽 (41.0 mg，91.1 μmol) 的甲醇 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 4-1(34.1 mg，185 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉 (8.0 mg，127 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Phenomenex C18，75 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B：乙腈，40%-70%：14分鐘) 分離得到化合物 4。MS-ESI [M+H] +, 計算值581, 實測值581。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.90-7.97 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.95-7.08 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.57-3.93 (m, 5H), 3.38-3.56 (m, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 1.77-1.94 (m,, 1H), 1.64-1.64 (m, 1H), 1.07-1.19 (m, 3H), 0.93-1.03 (m, 3H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
實施例 5
本實施例提供一種式I所示的化合物5，所述化合物5的結構式如下所示：
Figure 02_image378
化合物5合成路線如下所示：
Figure 02_image380
向中間體 A的鹽酸鹽 (57.0 mg，127 μmol) 的甲醇 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 5-1(40.0 mg，247 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉 (30.0 mg，477 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.2%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘) 分離得到化合物 5的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值559，實測值559。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.01-7.25 (m, 5H), 4.33 (brs, 1H), 4.00 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.41-3.81 (m, 6H), 3.10-3.27 (m, 3H), 2.88-3.10 (m, 2H), 2.49 (brs, 1H), 2.17 (brs, 1H), 0.77-1.38 (m, 10H)。
實施例 6
本實施例提供一種式I所示的化合物6 所述化合物6的結構式如下所示：
Figure 02_image382
化合物6合成路線如下所示：
Figure 02_image384
（1）向化合物D的三氟乙酸鹽 (220 mg，453 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 F(111 mg，544 μmol) 和醋酸 (27.2 mg，453 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (288 mg，1.36 mmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 6-1。MS-ESI [M+H] +，計算值561，實測值561。
（2）向化合物 6-1(92.0 mg，164 μmol) 的甲醇 (4.5 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (20.6 mg，492 μmol) 和水 (1.5 mL)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉洗滌，過濾，減壓濃縮得到化合物 6-2；MS-ESI [M+H] +，計算值547 實測值547。
（3）向化合物 6-2(100 mg，182 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (70.9 mg，548 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (104 mg，274 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙基異丙基胺 (75.5 mg，866 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯 (20.0 mL × 1)，用水 (15.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (15.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 9-2。粗品製備高效液相色譜法 (Phenomenex C18，75 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B：乙腈，33%-63%：10分鐘) 分離得到化合物 6。MS-ESI [M+H] +，計算值616，實測值616。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.49-7.51 (m,1H), 7.30-7.32 (m,1H), 7.19-7.21 (m,1H), 7.09-7.16 (m,1H), 3.75-3.78 (m,1H), 3.46-3.70 (m, 6H), 3.08-3.27 (m, 4H), 2.94 (s, 5H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.65-1.96 (m, 8H), 1.28-1.48 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 5H), 0.98-1.06 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 2H)。
實施例 7
本實施例提供一種式I所示的化合物7 所述化合物7的結構式如下所示：
Figure 02_image386
化合物7合成路線如下所示：
Figure 02_image388
（1）向化合物E的三氟乙酸鹽 (100 mg，102 μmol) 的乙醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物7-1 (109 mg，511 μmol) 和醋酸 (18.4 mg，306 μmol)，反應液在氮氣保護90℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (51.3 mg，817 μmol)，繼續60℃下攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 7-2。MS-ESI [M+H] +，計算值583，實測值583。
（2）向化合物 7-2(60.0 mg，103 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 7-3的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值483，實測值483。
（3）向化合物 7-3的三氟乙酸鹽 (108 mg，102 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (20.7 mg，204 μmol) 和甲基磺醯氯 (60.0 mg，524 μmol)，反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 7-4。MS-ESI [M+H] +，計算值561，實測值561。
（4）向化合物 7-4(50.0 mg，89.2 μmol) 的四氫呋喃 (6.0 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (6.41 mg，268 μmol) 和水 (3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，用二氯甲烷 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉洗滌，過濾，減壓濃縮得到化合物 7-5；MS-ESI [M+H] +，計算值547 實測值547。
（5）向化合物 7-5(60.0 mg，87.8 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (34.1 mg，263 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (50.1 mg，263 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙基異丙基胺 (9.18 mg，105 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯 (10.0 mL × 1)，用水 (20.0 mL × 3) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (15.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 9-2。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘) 分離得到化合物 7。MS-ESI [M+H] +，計算值616，實測值616。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.86-8.07 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 6.96-7.24 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 4H), 3.44-3.61 (m, 5H), 3.10-3.28 (m, 3H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 3H), 1.92-2.28 (m, 7H), 1.52-1.92 (m, 6H), 1.36-1.49 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.12-1.27 (m, 6H), 1.02-1.11 (m, 1H)。
實施例 8
本實施例提供一種式I所示的化合物8，所述化合物8的結構式如下所示：
Figure 02_image390
化合物8合成路線如下所示：
Figure 02_image392
（1）向化合物 C的三氟乙酸鹽 (200 mg，412 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (125 mg，1.24 μmol)，化合物 F(169 mg，823 μmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (262 mg，1.24 mmol)，25℃下攪拌3小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，用1 mol/L氫氧化鈉水溶液 (10.0 mL × 1) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到7：1) 分離得到化合物 8-1；MS-ESI [M+H] +，計算值561，實測值561。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 2.02-2.09 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.85-1.93 (m, 4H), 1.61-1.67 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 4H), 1.06-1.16 (m, 2H)。
（2）向化合物 8-1(170 mg，303 μmol) 的甲醇 (6.0 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (76.4 mg，1.82 mmol) 和水 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，凍乾得到化合物 8-2；MS-ESI [M+H] +，計算值547 實測值547。
（3）向化合物 8-2(70 mg，128 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (49.7 mg，384 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (97.3 mg，256 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙基異丙基胺 (33.5 mg，384 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯 (20.0 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Phenomenexluna C18，75 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，30%-55%：8分鐘) 分離得到化合物 8的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值616，實測值616。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.93-7.99 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.31 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.03 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.56-1.82 (m, 3H), 1.49 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.25-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.09-1.17 (m, 5H), 0.98-1.09 (m, 3H), 0.93 (s, 2H)。
實施例 9
本實施例提供一種式I所示的化合物9，所述化合物9的結構式如下所示：
Figure 02_image394
化合物9合成路線如下所示：
Figure 02_image396
（1）向化合物 C-4(350 mg，742 μmol) 的甲醇 (6.0 mL) 溶液中加入一水合氫氧化鋰 (93.5 mg，2.23 mmol) 和水 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液加入鹽酸水溶液 (1 mol/L) 調節pH值到6，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉洗滌，過濾，減壓濃縮得到化合物 9-1；MS-ESI [M+H] +，計算值458 實測值458。
（2）向化合物 9-1(330 mg，721 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (280 mg，2.16 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (411 mg，1.08 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙基異丙基胺 (75.5 mg，866 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯 (20.0 mL × 1) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮.。粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 9-2。MS-ESI [M+H] +，計算值527，實測值527。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.14 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.43-3.63 (m, 4H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.39-1.51 (m, 12H), 1.11-1.20 (m, 6H)。
（3）向化合物 9-2(100 mg，190 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 9-3的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值427，實測值427。
（4）向化合物 9-3的三氟乙酸鹽 (100 mg，92.5 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 9-4(17.9 mg，97.1 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (17.4 mg，278 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-40%：10分鐘) 分離得到化合物 9的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值595，實測值595。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.39-3.72 (m, 6H), 3.17-3.29 (m, 3H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.61 (s, 4H), 1.73-2.04 (m, 4H), 1.01-1.22 (m, 7H), 0.85-0.96 (m, 2H)。
實施例 10
本實施例提供一種式I所示的化合物10，所述化合物10的結構式如下所示：
Figure 02_image398
化合物10合成路線如下所示：
Figure 02_image400
向化合物 9-3的三氟乙酸鹽 (80.0 mg，92.5 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 10-1(122 mg，750 μmol)，醋酸 (11.3 mg，188 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (35.4 mg，563 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經薄層層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 和製備高效液相色譜法 (Phenomenex C18，70 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B：乙腈，0%-40%：10分鐘) 分離得到化合物 10。MS-ESI [M+H] +，計算值573，實測值573。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.96-7.98 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.18 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.57 (s, 5H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.07-1.17 (m, 6H), 1.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 0.86-0.96 (m, 2H)。
實施例 11
本實施例提供一種式I所示的化合物11，所述化合物11的結構式如下所示：
Figure 02_image402
化合物11合成路線如下所示：
Figure 02_image404
（1）0℃下向化合物 11-1(500 mg，2.48 mmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到7。隨後加入甲磺醯氯 (2.21 g，19.3 mmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 11-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.09-4.25 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.18-3.37 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
（2）0℃下向化合物 9(50.0 mg，84.1 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL) 溶液中加入氫化鈉 (5.00 mg，125 μmol，60%)。隨後加入化合物 11-2(50.0 mg，179 μmol)，反應液在氮氣保護50℃下攪拌36小時。0℃下加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (5.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 11-3。MS-ESI [M+H] +，計算值778，實測值778。
（3）向化合物 11-3(22.0 mg，18.7 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.40 mL)，反應液在20℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘) 分離得到化合物 11的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值678，實測值678。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 4.42-4.57 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.57 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.38-3.53 (m, 4H), 3.06-3.28 (m, 6H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.79-2.00 (m, 3H), 1.72 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.07-1.23 (m, 6H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 0.84-0.96 (m, 2H)。
實施例 12
本實施例提供一種式I所示的化合物12，所述化合物12的結構式如下所示：
Figure 02_image406
化合物12合成路線如下所示：
Figure 02_image408
（1）0℃下向化合物 12-1(1.00 g，5.34 mmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (371 mg，2.87 mmol，0.50 mL)。隨後加入甲磺醯氯 (3.31 g，28.9 mmol，2.24 mL) 和二異丙基乙基胺 (3.45 g，26.7 mmol，4.65 mL)，反應液在氮氣保護20℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 12-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.35 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
（2）0℃下向化合物 9(100 mg，168 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (6.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (164 mg，504 μmol)。隨後加入化合物 12-2(178 mg，673 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 12-3。MS-ESI [M+H] +，計算值764，實測值764。
（3）向化合物 12-3(99.9 mg，131 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-30%：8分鐘) 分離得到化合物 12的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值664，實測值664。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.90-8.04 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.64 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.99-4.16 (m, 4H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 6H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.40-2.93 (m, 5H), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.68-1.89 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 6H), 1.04 (m, 1H), 0.91 (d, J= 3.2 Hz, 2H)。
實施例 13
本實施例提供一種式I所示的化合物13，所述化合物13的結構式如下所示：
Figure 02_image410
化合物13合成路線如下所示：
Figure 02_image412
（1）0℃下向化合物 13-1(1.00 g，11.4 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (4.40 g，34.1 mmol，5.93 mL)。隨後加入甲磺醯氯 (2.71 g，23.7 mmol，1.83 mL) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 13-2。
（2）0℃下向化合物 9(80.0 mg，135 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (6.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (131 mg，404 μmol)。隨後加入化合物 13-2(89.4 mg，538 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-40%：15分鐘) 分離得到化合物 13的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值665，實測值665。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.02 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.47-3.63 (m, 6H), 3.39 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.05-1.21 (m, 7H), 0.91 (s, 2H)。
實施例 14
本實施例提供一種式I所示的化合物14，所述化合物14的結構式如下所示：
Figure 02_image414
化合物14合成路線如下所示：
Figure 02_image416
（1）0℃下向化合物 14-1(0.30 g，1.49 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (578 mg，4.47 mmol，779 μL)。隨後加入甲磺醯氯 (0.59 g，5.15 mmol，399 μL) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用，飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 14-2。
（2）0℃下向化合物 9(50.0 mg，84.1 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (82.2 mg，252 μmol)。隨後加入化合物 14-2(93.9 mg，336 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 14-3。MS-ESI [M+H] +，計算值778，實測值778。
（3）向化合物 14-3(45.0 mg，57.8 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在15℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-20%：15分鐘) 分離得到化合物 14的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值678，實測值678。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.86-8.22 (m, 1H), 7.46 (s, 4H), 6.96-7.37 (m, 3H), 4.45-4.58 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 7H), 2.96-3.25 (m, 6H), 2.50-2.66 (m, 5H), 1.69-2.15 (m, 7H), 0.99-1.24 (m, 7H), 0.82-0.95 (m, 2H)。
實施例 15
本實施例提供一種式I所示的化合物15，所述化合物15的結構式如下所示：
Figure 02_image418
化合物15合成路線如下所示：
Figure 02_image420
（1）0℃下向化合物 15-1(400 mg，5.26 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (2.04 g，15.8 mmol，2.75 mL)。隨後加入甲磺醯氯 (0.65 g，5.67 mmol，439 μL) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 15-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.32-4.39 (m，2H), 3.62-3.69 (m，2H), 3.40 (s，3H), 2.97-3.00 (m，3H)。
（2）0℃下向化合物 9(30.0 mg，50.4 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (49.3 mg，151 μmol)。隨後加入化合物 15-2(38.9 mg，252 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-40%：15分鐘) 分離得到化合物 15的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值653，實測值653。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.03 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 4.52 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 3H), 3.46-3.60 (m, 7H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.92 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.03-1.20 (m, 7H), 0.91 (s, 2H)。
實施例 16
本實施例提供一種式I所示的化合物16，所述化合物16的結構式如下所示：
Figure 02_image422
化合物16合成路線如下所示：
Figure 02_image424
（1）0℃下向化合物 16-1(300 mg，2.29 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (887 mg，6.86 mmol，1.20 mL)。隨後加入甲磺醯氯 (0.34 g，2.97 mmol，230 μL) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 16-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.19-4.27 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.73 (t, J= 11.2, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.70 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (t, J= 8.0, 1H), 2.02 (t, J= 10.8 Hz, 1H)。
（2）0℃下向化合物 9(30.0 mg，50.4 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (49.3 mg，151 μmol)。隨後加入化合物 16-2(42.2 mg，202 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-40%：15分鐘) 分離得到化合物 16的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值708，實測值708。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.03 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4 Hz, 2.8 Hz 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.47-3.53 (m, 4H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.96-3.15 (m, 4H), 2.79 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.05-2.16 (m, 3H), 1.91 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.02-1.19 (m, 7H), 0.91 (s, 2H)。
實施例 17
本實施例提供一種式I所示的化合物17，所述化合物17的結構式如下所示：
Figure 02_image426
化合物17合成路線如下所示：
Figure 02_image428
（1）0℃下向化合物 17-1(0.50 g，3.42 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.33 g，10.3 mmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.19 g，1.66 mmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 17-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.58 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.34 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 2.41 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.81 (m, 4H)。
（2）0℃下向化合物 9(30.0 mg，50.4 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (49.3 mg，151 μmol)。隨後加入化合物 17-2(45.3 mg，202 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 17-3。MS-ESI [M+H] +，計算值723，實測值723。
（3）向化合物 17-3(20 mg，27.7 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在15℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-20%：15分鐘) 分離得到化合物 17的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值639，實測值639。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.03 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.96-5.07 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 3.89 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.44-3.59 (m, 7H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.90 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.04-1.21 (m, 7H), 0.91 (s, 2H)。
實施例 18
本實施例提供一種式I所示的化合物18，所述化合物18的結構式如下所示：
Figure 02_image430
化合物18合成路線如下所示：
Figure 02_image432
（1）0℃下向化合物 18-1(0.50 g，2.89 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.12 g，8.66 mmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.57 g，4.98 mmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 18-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ5.20 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
（2）0℃下向化合物 9(30.0 mg，50.4 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (49.3 mg，151 μmol)。隨後加入化合物 18-2(57.1 mg，201 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 18-3。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。
（3）向化合物 18-3(20 mg，26.7 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在15℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-20%：15分鐘) 分離得到化合物 18的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.09-8.24 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.96-7.19 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.19 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.53-3.93 (m, 7H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 0.87-1.27 (m, 9H)。
實施例 19
本實施例提供一種式I所示的化合物19，所述化合物19的結構式如下所示：
Figure 02_image434
化合物19合成路線如下所示：
Figure 02_image436
（1）0℃下向化合物 19-1(240 mg，1.11 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (428 mg，3.32 mmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.19 g，1.66 mmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物 19-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.24 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.87-3.02 (m, 2H), 2.77 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.47 (d, J= 1.2 Hz, 9H)。
（2）0℃下向化合物 9(40.0 mg，67.3 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (65.7 mg，202 μmol)。隨後加入化合物 19-2(198 mg，673 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 19-3。MS-ESI [M+H] +，計算值794，實測值794。
（3）向化合物 19-3(50 mg，62.9 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在15℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-30%：15分鐘) 分離得到化合物 19的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值694，實測值694。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.03-8.11 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.41-4.53 (m, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.44 (s, 7H), 3.09-3.25 (m, 6H), 3.01 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.10-2.24 (m, 2H), 1.96 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 0.90-1.19 (m, 9H)。
實施例 20
本實施例提供一種式I所示的化合物20，所述化合物20的結構式如下所示：
Figure 02_image438
化合物20合成路線如下所示：
Figure 02_image440
（1）向化合物 9-1(427 mg，933 μmol) 的二氯甲烷 (12.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (361 mg，2.80 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (532 mg，1.40 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入二乙基胺 (81.9 mg，1.12 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (20.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到30：1) 分離得到化合物 20-1。MS-ESI [M+H] +，計算值513，實測值513。
（2）向化合物 20-1(370 mg，721 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 20-2的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值413，實測值413。
（3）向化合物 20-2的三氟乙酸鹽 (229 mg，555 μmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入醋酸 (33.3 mg，555 μmol) 和化合物 9-4(102 mg，555 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌1.5小時。加入氰基硼氫化鈉 (104 mg，1.67 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 20-3。MS-ESI [M+H] +，計算值581，實測值581。
（4）0℃下向化合物 20-3(56.0 mg，96.4 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (94.2 mg，289 μmol)。隨後加入化合物 12-2(102 mg，385 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌3小時。加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (5.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 20-4。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。
（5）向化合物 20-4(56.0 mg，74.6 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在15℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，5%-35%：15分鐘) 分離得到化合物 20的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.92-5.00 (m, 2H), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.99-4.18 (m, 6H), 3.56-3.75 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.21 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.79 (br t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 1.82 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實施例 21
本實施例提供一種式I所示的化合物21，所述化合物21的結構式如下所示：
Figure 02_image442
化合物21合成路線如下所示：
Figure 02_image444
0℃下向化合物 20-3(30.0 mg，51.6 μmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中加入碳酸銫 (50.0 mg，154 μmol)。隨後加入化合物 13-2(34.3 mg，206 μmol)，反應液在氮氣保護85℃下攪拌4.5小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經高效液相色譜法 (C18-6，100 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，5%-35%：15分鐘) 分離得到化合物 21的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值651，實測值651。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.32 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.76 (dd, J= 7.6, 6.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.46-3.70 (m, 6H), 3.02-3.30 (m, 4H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 3H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.81 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實施例 22
本實施例提供一種式I所示的化合物22，所述化合物22的結構式如下所示：
Figure 02_image446
化合物22合成路線如下所示：
Figure 02_image448
（1）向化合物 9-1(330 mg，721 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (280 mg，2.16 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (411 mg，1.08 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入甲基異丙基胺 (65.0 mg，889 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (20.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 22-1。MS-ESI [M+H] +，計算值513，實測值513。
（2）向化合物 22-1(100 mg，195 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 22-2的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值413，實測值413。
（3）向化合物 22-2的三氟乙酸鹽 (80.0 mg，152 μmol) 的乙醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入醋酸 (9.12 mg，152 μmol) 和化合物 9-4(84.0 mg，456 μmol)，反應液在氮氣保護60℃下攪拌1.5小時。加入氰基硼氫化鈉 (28.6 mg，455 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘) 分離得到化合物 22的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值581，實測值581。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.06-7.22 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.84 -0.95(m, 3H)。
實施例 23
本實施例提供一種式I所示的化合物23，所述化合物23的結構式如下所示：
Figure 02_image450
化合物23合成路線如下所示：
Figure 02_image452
（1）向化合物 9-3的三氟乙酸鹽 (160 mg，375 μmol) 的甲醇 (6.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 23-1(90.5 mg，375 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (70.7 mg，1.13 mmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 23-2。MS-ESI [M+H] +，計算值652，實測值652。
（2）向化合物 23-2(50.0 mg，76.7 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 23-3的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
（3）0℃下向化合物 23-3(40.0 mg，72.5 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (28.1 mg，218 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.14 g，1.22 mmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護15℃下攪拌3小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (鹽酸)；B：乙腈，0%-40%：10分鐘) 分離得到化合物 23的鹽酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.37 (s, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 6.79-7.18 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 6H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 4H), 1.86 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 4H), 1.02-1.25 (m, 11H)。
實施例 24
本實施例提供一種式I所示的化合物24，所述化合物24的結構式如下所示：
Figure 02_image454
化合物24合成路線如下所示：
Figure 02_image456
（1）向化合物 24-1(30 g，158 mmol) 的乙二醇二甲醚 (300 mL) 和水 (100 mL) 的混合溶液中加入二(三苯基膦)二氯化鈀 (16.6 g，23.7 mmol)，碳酸鉀 (98.2 g，710 mmol) 和化合物 24-2(25.0 g，205 mmol)，反應液在氮氣保護80℃下攪拌12小時。分液，水相用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (80.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 24-3。MS-ESI [M+H] +，計算值188，實測值188。
（2）向化合物 24-3(2.5 g，13.4 mmol) 的甲醇 (25.0 mL) 溶液中加入乙酸調節pH到5至6，加入化合物 A-2(2.13 g，13.4 mmol)，反應液在20℃下攪拌15分鐘。加入氰基硼氫化鈉 (2.52 g，40.1 mmol)，繼續反應12小時。反應液減壓濃縮除去甲醇，加入水 (40.0 mL)，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到7：1) 分離得到化合物 24-4；MS-ESI [M+H] +，計算值331，實測值331。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.36-7.50 (m, 5H), 6.96 (td, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
（3）向化合物 24-4(2.3 g，6.96 mmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (8.0 mL)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到8，用乙酸乙酯 (10.0 mL) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 24-5；MS-ESI [M+H] +，計算值231，實測值231。
（4）向化合物 24-5(2.3 g，9.99 mmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入氰基硼氫化鈉 (1.51 g，24.0 mmol) 和化合物 C-1(1.59 g，7.99 mmol)，反應液在20℃下攪拌12小時。加入水 (40.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 24-6；MS-ESI [M+H] +，計算值414，實測值414。
（5）向化合物 24-6(1 g，2.42 mmol) 和化合物 A-7(936 mg，4.84 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (687 mg，5.32 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。補加化合物 A-7(936 mg，4.84 mmol) 和二異丙基乙基胺 (687 mg，5.32 mmol)，繼續反應2小時。加入水 (150 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到4：1) 分離得到化合物 24-7；MS-ESI [M+H] +，計算值570，實測值570。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33-7.50 (m, 5H), 6.99 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.43 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.08 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 1.51 (br d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H)。
（6）將化合物 24-7(410 mg，718 μmol)，碳酸銫 (702 mg，2.16 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (137 mg，287 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(122 mg，144 μmol)，溶於二氧六環 (4.0 mL)。反應液在氮氣保護下85℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到25：1) 分離得到化合物 24-8 。MS-ESI [M+H] +，計算值490，實測值490。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.85 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.17-7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.33-3.49 (m, 5H), 2.80-2.97 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
（7）向化合物 24-8(220 mg，449 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.4 mL)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到8，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 24-9；MS-ESI [M+H] +，計算值390，實測值390。
（8）向化合物 24-9(210 mg，539.2 μmol) 的甲醇 (8.0 mL) 溶液中加入化合物 24-10(123 mg，539 μmol)，反應液在氮氣保護20℃下攪拌10小時。加入氰基硼氫化鈉 (102 mg，1.62 mmol)，繼續攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (15.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 24-11。MS-ESI [M+H] +，計算值601，實測值601。
（9）向化合物 24-11(90 mg，149.8 μmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.3 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 24-12的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值501，實測值501。
（10）0℃下向化合物 24-1的三氟乙酸鹽 (92.1 mg，150 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (58.1 mg，449 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (25.7 mg，225 μmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護20℃下攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，20%-50%：10分鐘) 分離得到化合物 24的甲酸鹽。 MS-ESI [M+H] +，計算值579，實測值579。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.79-8.00 (m, 1H), 7.32 (br s, 5H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.01 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.32-3.68 (m, 7H), 3.13-3.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.02-2.20 (m, 4H), 1.88 (br t, J= 12.4 Hz, 4H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.29-1.43 (m, 2H), 1.09-1.23 (m, 2H)。
實施例 25
本實施例提供一種式I所示的化合物25，所述化合物25的結構式如下所示：
Figure 02_image458
化合物25合成路線如下所示：
Figure 02_image460
（1）向化合物 24-9的三氟乙酸鹽 (230 mg，590 μmol) 的甲醇 (8.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 23-1(142 mg，590 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (111 mg，1.77 mmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 25-1。MS-ESI [M+H] +，計算值615，實測值615。
（2）向化合物 25-1(120 mg，195 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 25-2的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值515，實測值515。
（3）0℃下向化合物 25-2的三氟乙酸鹽 (100 mg，194 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (75.3 mg，583 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (44.5 mg，389 mmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護20℃下攪拌3小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (5.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (5.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，15%-45%：10分鐘) 分離得到化合物 25的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.92 (br s, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.17-7.31 (m, 3H), 7.03 (br s, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.63 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.45 (br s, 4H), 2.99-3.21 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.83 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.03-1.21 (m, 2H)。
實施例 26
本實施例提供一種式I所示的化合物26，所述化合物26的結構式如下所示：
Figure 02_image462
化合物26合成路線如下所示：
Figure 02_image464
（1）向化合物 9-3(62.2 mg，258 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (267 mg，2.06 mmol)，化合物 26-1(0.11 g，258 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (117 mg，309 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (10.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到25：1) 分離得到化合物 26-2。MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。
（2）向化合物 26-2(110 mg，169 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.1 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-90%：14分鐘) 分離得到化合物 26的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.34 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.80-7.32 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.70 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.56-3.83 (m, 4H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 1H), 2.82-2.99 (m, 2H), 1.62-2.08 (m, 11H), 0.95-1.29 (m, 9H)。
實施例 27
本實施例提供一種式I所示的化合物27，所述化合物27的結構式如下所示：
Figure 02_image466
化合物27合成路線如下所示：
Figure 02_image468
（1）向化合物 9-3(76 mg，178 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (184 mg，1.43 mmol)，化合物 27-1(27.6 mg，178 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (81.3 mg，214 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，20%-50%：10分鐘) 分離得到化合物 27的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.01 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H), 7.32 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.00-5.13 (m, 1H), 4.57-4.77 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 1H), 3.95 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.45-3.63 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.55-2.06 (m, 12H), 1.02-1.25 (m, 7H), 0.92 (s, 2H)。
實施例 28
本實施例提供一種式I所示的化合物28，所述化合物28的結構式如下所示：
Figure 02_image470
化合物28合成路線如下所示：
Figure 02_image472
（1）向化合物 A(64.3 mg，266 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (275 mg，2.13 mmol)，化合物 26-1(110 mg，266 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (121 mg，320 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (10.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 28-1。MS-ESI [M+H] +，計算值636，實測值636。
（2）向化合物 28-1(120 mg，188 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，5%-35%：10分鐘) 分離得到化合物 28的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.96-8.07 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.25 (m, 2H), 5.42-5.66 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 3.46-3.68 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.96 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.13-2.42 (m, 2H), 1.61-1.91 (m, 6H), 1.19-1.37 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 5H), 0.87-1.09 (m, 3H)。
實施例 29
本實施例提供一種式I所示的化合物29，所述化合物29的結構式如下所示：
Figure 02_image474
採用實施例28中的合成方法，使用相對應的原料合成化合物29。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.96-8.07 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 1H), 7.07-7.26 (m, 2H), 5.33-5.69 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 1H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.46-3.66 (m, 7H), 3.13-3.26 (m, 1H), 2.17-2.37 (m, 3H), 1.96-2.11 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 3H), 1.62-1.77 (m, 3H), 1.02-1.26 (m, 7H), 0.92 (s, 2H)。
實施例 30
本實施例提供一種式I所示的化合物30，所述化合物30的結構式如下所示：
Figure 02_image476
化合物30合成路線如下所示：
Figure 02_image478
（1）向化合物 A-4(4.00 g，18.9 mmol) 的甲醇 (30.0 mL) 溶液中加入乙酸 (113 mg，1.88 mmol)，化合物 30-1(4.82 g，22.6 mmol)，反應液在20℃下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉 (3.55 g，56.6 mmol)，繼續反應12小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 30-2；MS-ESI [M+H- tBu] +，計算值410，實測值410。
（2）向化合物 30-2(2.0 g，4.88 mmol) 和化合物 A-7(3.78 g，19.5 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (5.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (3.16 g，24.4 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 30-3；MS-ESI [M+H] +，計算值566，實測值566。
（3）將化合物 30-3(2.0 g，3.53 mmol)，碳酸銫 (3.45 g，10.6 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (673 mg，1.41 mmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (598 mg，706 μmol)，溶於二氧六環 (4.0 mL)。反應液在氮氣保護下85℃攪拌3小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 30-4。MS-ESI [M+H] +，計算值486，實測值486。
（4）向化合物 30-4(2.00 g，4.12 mmol) 的四氫呋喃 (9.0 mL) 和水溶液 (9.0 mL) 中加入一水合氫氧化鋰 (864 mg，20.6 mmol) 的甲醇 (3.00 mL) 溶液，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 洗滌，水相用1 mol/L的鹽酸水溶液調節pH值到5，水相用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 30-5。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。
（5）向化合物 30-5(1.0 g，2.12 mmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.64 g，12.7 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2.02 g，5.30 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入乙基異丙基胺 (222 mg，2.54 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (100 mL × 1)，用二氯甲烷 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到3：1) 分離得到化合物 30-6。MS-ESI [M+H] +，計算值541，實測值541。
（6）向化合物 30-6(500 mg，925 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 30-7的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值441，實測值441。
（7）將化合物 30-7(212 mg，356 μmol)，碳酸銫 (290 mg，890 μmol) 和氯(2-二環己基膦基-2 ',6 '-二(異丙氧基)-1,1 '-聯苯基)(2-胺基-1,1 '-聯苯-2-基)鈀(II) (CAS：1375325-68-0，簡稱RuPhos Pd G2)(70.7 mg，89.0 μmol)，溶於二氧六環 (4.0 mL)反應液在氮氣保護下100℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-40%：30分鐘) 分離得到化合物 30的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值665，實測值665。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.04 (s, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.05 (brs, 1H), 4.55 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.32-4.46 (m, 5H), 3.52-3.67 (m, 1H), 3.27-3.51 (m, 6H), 2.93-3.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.30 (s, 2H), 0.65-1.11 (m, 9H)。
實施例 31
本實施例提供一種式I所示的化合物31，所述化合物31的結構式如下所示：
Figure 02_image480
化合物31合成路線如下所示：
Figure 02_image482
（1）向化合物 A-4(800 mg，3.77 mmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入乙酸 (113 mg，1.88 mmol)，化合物 31-1(675 mg，3.39 mmol) 和三乙胺 (762 mg，7.54 mmol，1.05 mL)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (710 mg，11.3 mmol)，繼續反應5小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 31-2。MS-ESI [M+H] +，計算值396，實測值396。
（2）向化合物 31-2(1.30 g，3.29 mmol) 和化合物 A-7(1.27 g，6.57 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (20.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.27 g，9.86 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 31-3。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
（3）將化合物 31-3(1.10 g，1.99 mmol)，碳酸銫 (1.95 g，5.97 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (379 mg，796 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (337 mg，398 μmol)，溶於二氧六環 (4.0 mL)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到0：1) 分離得到化合物 31-4 。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。
（4）向化合物 31-4(800 mg，1.70 mmol) 的甲醇 (9.0 mL) 和水溶液 (3.0 mL) 中加入一水合氫氧化鋰 (213 mg，5.09 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 洗滌，水相用1 mol/L的鹽酸水溶液調節pH值到5，水相用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 31-5。MS-ESI [M+H] +，計算值458，實測值458。
（5）向化合物 31-5(0.3 g，656 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (68.6 mg，787 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (374 mg，983 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入乙基異丙基胺 (68.5 mg，787 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (10.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 31-6。MS-ESI [M+H] +，計算值527，實測值527。
（6）向化合物 31-6(0.14 g，266 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物 31-7的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值427，實測值427。
（7）向化合物 31-7的三氟乙酸鹽 (90.0 mg，211 μmol) 的甲醇 (4.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8。隨後加入化合物 24-10(57.5 mg，253 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (39.7 mg，633 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 31-8。MS-ESI [M+H] +，計算值638，實測值638。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 3.75 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 2.33 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.81-0.99 (m, 4H)。
（8）向化合物 31-8(90.0 mg，141 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。得到化合物 31-9。MS-ESI [M+H] +，計算值538，實測值538。
（3）0℃下向化合物 31-9(60 mg，112 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (43.2 mg，334 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (140 mg，1.22 mmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (10 mmol/L 碳酸氫胺)；B：乙腈，20%-60%：36分鐘) 分離得到化合物 31。MS-ESI [M+H] +，計算值616，實測值616。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.93-7.99 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 3.63-3.84 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 4H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.94 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.57-2.76 (m, 4H), 2.22-2.39 (m, 3H), 1.74-2.09 (m, 5H), 1.57 (dd, J= 12.8, 6.4 Hz, 2H), 1.21-1.48 (m, 4H), 1.10-1.21 (m, 6H), 0.97-1.10 (m, 3H), 0.92 (s, 2H)。
實施例 32
本實施例提供一種式I所示的化合物32，所述化合物32的結構式如下所示：
Figure 02_image484
化合物32合成路線如下所示：
Figure 02_image486
（1）向化合物 31-7(100 mg，234 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (71.1 mg，703 mmol)，化合物 32-1((119 mg，468 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (133 mg，351 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (20.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 32-2。MS-ESI [M+H] +，計算值664，實測值664。
（2）向化合物 32-2(30.0 mg，45.2 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (10 mmol/L碳酸氫銨)；B：乙腈，24%-64%：36分鐘) 分離得到化合物 32。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.92-8.01 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.72-3.83 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 5H), 3.33-3.52 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 4H), 1.46-1.75 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 6H), 0.89-1.08 (m, 3H)。
實施例 33
本實施例提供一種式I所示的化合物33，所述化合物33的結構式如下所示：
Figure 02_image488
化合物33合成路線如下所示：
Figure 02_image490
（1）向化合物 A-4(2.04 g，9.61 mmol) 的甲醇 (40.0 mL) 溶液中加入化合物 33-1(2.26 g，10.5 mmol) 和三乙胺 (1.95 g，19.2 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉 (1.81 g，28.8 mmol)，繼續反應5小時。反應液加入水 (200 mL)，用乙酸乙酯 (200 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (300 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到0：1) 分離得到化合物 33-2。MS-ESI [M+H] +，計算值410，實測值410。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.56-7.67 (m, 2H), 7.13 (ddd, J= 9.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.98-4.21 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.45-1.46 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
（2）向化合物 33-2(1.00 g，2.44 mmol) 和化合物 A-7(944 mg，4.88 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (15.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (946 mg，7.33 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 33-3。MS-ESI [M+H] +，計算值566，實測值566。
（3）將化合物 33-3(1.00 g，1.77 mmol)，碳酸銫 (1.95 g，5.97 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (336 mg，706 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (298 mg，353 μmol)，溶於二氧六環 (15.0 mL)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 33-4。MS-ESI [M+H] +，計算值486，實測值486。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (d, J= 15.2 Hz, 4H), 2.58-2.77 (m, 4H), 1.69 (d, J= 13.6 Hz, 5H), 1.46 (s, 9H)。
（4）向化合物 33-4(800 mg，1.65 mmol) 的甲醇 (9.0 mL) 和水溶液 (3.0 mL) 中加入一水合氫氧化鋰 (207 mg，4.94 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 洗滌，水相用1 mol/L的鹽酸水溶液調節pH值到5，水相用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 33-5。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。
（5）向化合物 33-5(400 mg，848 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (328 mg，2.54 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (483 mg，1.27 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入乙基異丙基胺 (88.7 mg，1.02 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (50.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 33-6。MS-ESI [M+H] +，計算值541，實測值541。
（6）向化合物 33-6(300 mg，554 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。得到化合物 33-7。MS-ESI [M+H] +，計算值441，實測值441。
（7）向化合物 33-7(100 mg，226 μmol) 的甲醇 (4.0 mL) 溶液中加入化合物 24-10(61.9 mg，272 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (42.7 mg，680 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 33-8。MS-ESI [M+H] +，計算值652，實測值652。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.09 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.56-3.80 (m, 6H), 3.29-3.47 (m, 4H), 3.21 (dd, J= 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.83 (m, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.95 (s, 6H), 1.79 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.12-1.18 (m, 9H), 0.95 (s, 2H)。
（8）向化合物 33-8(70.0 mg，107 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。得到化合物 33-9的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
（3）0℃下向化合物 31-9(85.0 mg，144 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (74.7 mg，578 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (340 mg，2.97 mmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-20%：25分鐘) 分離得到化合物 33的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.98 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.32 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.37-3.92 (m, 10H), 3.12-3.26 (m, 2H), 2.82-3.07 (m, 7H), 2.22 (s, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 1.67 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.29-1.44 (m, 2H), 1.11-1.26 (m, 8H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 0.93 (s, 2H)。
實施例 34
本實施例提供一種式I所示的化合物34，所述化合物34的結構式如下所示：
Figure 02_image492
化合物34合成路線如下所示：
Figure 02_image494
（1）向化合物 33-7(100 mg，147 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (44.7 mg，442 mmol)，化合物 32-1(75.3 mg，295 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (84.1 mg，221 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (20.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 34-1。MS-ESI [M+H] +，計算值678，實測值678。
（2）向化合物 34-1(20.0 mg，29.5 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-24%：25分鐘) 分離得到化合物 34的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.33 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.39-4.60 (m, 2H), 3.46-3.87 (m, 10H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.12 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.92-2.07 (m, 3H), 1.52-1.87 (m, 7H), 1.12-1.38 (m, 8H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 0.93 (s, 2H)。
實施例 35
本實施例提供一種式I所示的化合物35，所述化合物35的結構式如下所示：
Figure 02_image496
化合物35合成路線如下所示：
Figure 02_image498
（1）向化合物 A-4(3.26 g，15.4 mmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入乙酸 (92.3 mg，1.54 mmol)，化合物 35-1(3.13 g，16.9 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (2.90 g，46.1 mmol)，繼續反應5小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 35-2。MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.59 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 4.09 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.62 ( t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
（2）向化合物 35-2(1.50 g，3.93 mmol) 和化合物 A-7(1.52 g，7.86 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (15.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.12 g，8.65 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 35-3。MS-ESI [M+H] +，計算值538，實測值538。
（3）將化合物 35-3(0.5 g，929 μmol)，碳酸銫 (908 mg，2.79 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (177 mg，371 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (157 mg，186 μmol)，溶於二氧六環 (5.0 mL)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。加入水 (10.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (乙酸乙酯：二氯甲烷 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 35-4。MS-ESI [M+H] +，計算值458，實測值458。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.06 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.4 Hz, 4H), 2.97-3.09 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
（4）向化合物 35-4(427 mg，933 μmol) 的甲醇 (1.0 mL)，四氫呋喃 (2.0 mL)和水溶液 (0.5 mL) 中加入一水合氫氧化鋰 (313 mg，7.47 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入水 (10.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 洗滌，水相用1 mol/L的鹽酸水溶液調節pH值到5，水相用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 35-5。MS-ESI [M+H] +，計算值444，實測值444。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.98 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.08 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.65-3.82 (m, 6H), 2.95-3.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
（5）向化合物 35-5(0.38 g，857 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (332 mg，2.57 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (489 mg，1.29 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入乙基異丙基胺 (89.6 mg，1.03 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入水 (10.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 35-6。MS-ESI [M+H] +，計算值513，實測值513。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.13 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 6H), 3.44-3.56 (m, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.92-3.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.11-1.23 (m, 7H)。
（6）向化合物 35-6(385 mg，751 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。得到化合物 35-7。MS-ESI [M+H] +，計算值413，實測值413。
（7）向化合物 35-7(150 mg，364 μmol) 的甲醇 (2.0 mL) 溶液中加入乙酸 (2.18 mg，36.4 μmol)。隨後加入化合物 24-10(82.7 mg，364 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (68.6 mg，1.09 mmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到10：1) 分離得到化合物 35-8。MS-ESI [M+H] +，計算值624，實測值624。
（8）向化合物 35-8(50 mg，80.2 μmol) 的二氯甲烷 (1.5 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.3 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。得到化合物 35-9的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值524，實測值524。
（3）0℃下向化合物 35-9的三氟乙酸鹽 (41.0 mg，78.3 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (30.4 mg，235 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.25 g，2.18 mmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225% 甲酸)；B：乙腈，0%-20%：25分鐘) 分離得到化合物 35。MS-ESI [M+H] +，計算值602，實測值602。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.22-8.41 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 8H), 3.34-3.49 (m, 2H), 3.04-3.25 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.08 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.14-1.38 (m, 11H)。
實施例 36
本實施例提供一種式I所示的化合物32，所述化合物32的結構式如下所示：
Figure 02_image500
化合物36合成路線如下所示：
Figure 02_image502
（1）向化合物 35-7(89.0 mg，216 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (279 mg，2.16 mmol)，化合物 32-1(275 mg，1.08 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (164 mg，432 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (10.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 36-1。MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。
（2）向化合物 36-1(20.0 mg，30.7 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (10 mmol/L碳酸氫銨)；B：乙腈，26%-66%：28分鐘) 分離得到化合物 36。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.94-8.01 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 4.18-4.39 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.47-3.57 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.10-1.24 (m, 7H)。
實施例 37
本實施例提供一種式I所示的化合物37，所述化合物37的結構式如下所示：
Figure 02_image504
化合物37合成路線如下所示：
Figure 02_image506
（1）向化合物 A-4(2.00 g，9.42 mmol) 的甲醇 (30.0 mL) 溶液中加入化合物 37-1(2.01 g，9.42 mmol) 和乙酸 (56.6 mg，942 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (1.78 g，28.3 mmol)，繼續反應10小時。反應液加入水 (200 mL)，用乙酸乙酯 (200 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (300 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 37-2。MS-ESI [M+H] +，計算值410，實測值410。
（2）向化合物 37-2(1.50 g，3.66 mmol) 和化合物 A-7(1.42 g，7.33 mmol) 的 N-甲基吡咯烷酮 (15.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.04 g，8.06 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到20：1)分離得到化合物 37-3。MS-ESI [M+H] +，計算值568，實測值568。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.54 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.81 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.45 (d, J= 8.4 Hz, 9H)。
（3）將化合物 37-3(1.30 g，2.29 mmol)，碳酸銫 (2.24 g，6.88 mmol)，2-二第三丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (437 mg，918 μmol) 和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀 (388 mg，459 μmol)，溶於二氧六環 (15.0 mL)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。加入水 (15.0 mL)，用乙酸乙酯 (15.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (15.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 37-4。MS-ESI [M+H] +，計算值486，實測值486。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.16 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 1.78 (s, 5H), 1.50 (s, 9H)。
（4）向化合物 37-4(633 mg，1.30 mmol) 的甲醇 (2.0 mL) 和水溶液(1.0 mL) 中加入一水合氫氧化鋰 (438 mg，10.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加入水 (30.0 mL)，用乙酸乙酯 (30.0 mL × 2) 洗滌，水相用1 mol/L的鹽酸水溶液調節pH值到5，水相用乙酸乙酯 (30.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，得到化合物 37-5。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.79-4.03 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.64-1.83 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
（5）向化合物 37-5(337 mg，714 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (277 mg，2.14 mmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (407 mg，1.07 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入乙基異丙基胺 (74.6 mg，856 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (50.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 37-6。MS-ESI [M+H] +，計算值541，實測值541。
（6）向化合物 37-6(200 mg，370 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液 (1.0 mL，4 mol/L)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。得到化合物 37-7的鹽酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值441，實測值441。
（7）向化合物 37-7(50.0 mg，113 μmol) 的甲醇 (4.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (11.5 mg，113 μmol) 和化合物 24-10(31.0 mg，136 μmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉 (21.4 mg，340 μmol)，繼續攪拌2小時。加入水 (20.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯 = 1：0到5：1) 分離得到化合物 37-8。MS-ESI [M+H] +，計算值652，實測值652。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.73-3.86 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 6H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.73-2.93 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.44 (s, 12H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 13.8 Hz, 4H), 1.12-1.18 (m, 6H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
（8）向化合物 37-8(30.0 mg，46.0 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。得到化合物 37-9的三氟乙酸鹽；MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
（3）0℃下向化合物 37-9的三氟乙酸鹽 (30.0 mg，54.3 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (28.1 mg，217 μmol)。隨後加入甲磺醯氯 (0.53 g，4.63 mmol) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-20%：25分鐘) 分離得到化合物 37的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.01 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 8H), 3.14-3.27 (m, 4H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.98-2.13 (m, 6H), 1.83-1.95 (m, 3H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 2H), 1.10-1.25 (m, 9H)。
實施例 38
本實施例提供一種式I所示的化合物38，所述化合物38的結構式如下所示：
Figure 02_image508
化合物38合成路線如下所示：
Figure 02_image510
（1）向化合物 37-7(120 mg，272 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺 (141 mg，1.09 mmol)，化合物 32-1(209 mg，811 μmol) 和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (155 mg，409 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。加入水 (30.0 mL × 1)，用二氯甲烷 (30.0 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷：甲醇 = 1：0到20：1) 分離得到化合物 38-1。MS-ESI [M+H] +，計算值678，實測值678。
（2）向化合物 38-1(23.0 mg，33.9 μmol) 的二氯甲烷 (1.5 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗品製備高效液相色譜法 (Xtimate C18，150 mm × 30 mm 5 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-24%：25分鐘) 分離得到化合物 38的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.33-4.52 (m, 2H), 3.74-4.31 (m, 3H), 3.38-3.73 (m, 9H), 3.07-3.27 (m, 2H), 1.82-2.30 (m, 12H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.09-1.25 (m, 6H)。
實施例 39
本實施例提供一種式I所示的化合物39，所述化合物39的結構式如下所示：
Figure 02_image512
採用實施例28中的合成方法，使用化合物A並將26-1替換為相對應的原料來合成化合物39。相對應的原料的合成參考WO2020045334。MS-ESI [M+H] +，計算值562，實測值562。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.00-8.08 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 5.35-5.56 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 5H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.14-2.41 (m, 3H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.55-1.87 (m, 4H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.05-1.23 (m, 7H)。
實施例 40
本實施例提供一種式I所示的化合物40，所述化合物40的結構式如下所示：
Figure 02_image514
採用實施例28中的合成方法，使用化合物A並將26-1替換為相對應的原料來合成化合物40。相對應的原料的合成參考WO2020045334。MS-ESI [M+H] +，計算值568，實測值568。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.03 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 5.38-5.55 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 2H), 4.11-4.26 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 3H), 3.43-3.68 (m, 7H), 3.12-3.26 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 1.88-2.08 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 2H), 1.28-1.58 (m, 3H), 1.00-1.24 (m, 7H)。
試驗例
化合物對 MV-4-11 細胞抗增殖作用的測定 (CTG 方法 ) :
1 、 實驗原理 ：MV-4-11為一種人類白血病細胞株，帶有MLL易位並且表現MLL融合蛋白MLL-AF4。本發明所涉及的化合物通過干擾menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2 、實驗 材料 ：CellTiter-Glo購自Promega (貨號#G7571)；IMDM培養基購自Gibco (貨號#12440061)；胎牛血清購自Excell (貨號#FND500)；二甲亞碸 (DMSO) 購自Sigma (貨號#D2650)；384孔細胞培養盤購自Corning (貨號#3756)；自動細胞計數器購自Life technologies (型號為Countess II)；酶素標示讀取儀購自PerkinElmer (型號為EnVisionMultilabel Reader)。
3 、 實驗 方法 ：將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基 (IMDM + 10%FBS) 並稀釋至目標密度 (50000/mL)。將上述細胞懸浮液按照每孔50 μL接種至384孔盤中；在37℃，5% CO 2培養箱中培育過夜。
將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mM的儲備液。首先用DMSO將儲備液稀釋至2 mmol/L，再3倍梯度稀釋，共10個濃度。取各濃度的上述溶液5.5 μL，分別用94.5 μL生長培養基稀釋。然後按5 μL/孔加入接種細胞的384孔盤中。
將加入待測化合物的細胞置於37℃，5% CO 2培養箱中培育72小時。室溫下平衡384孔盤，每孔中加入15 μL CellTiter-Glo試劑，渦旋器上混合2分鐘，室溫培育60分鐘，EnVisionMultilabel Reader讀取發光值，用GraphPad Prism 5.0 software軟體計算化合物的IC 50。
4 、實驗資料 ：
具體測試結果如表1所示： 表1
測試化合物 MV 4-11 IC 50(nM)
實施例1的甲酸鹽 5543
實施例2 5561
實施例3的甲酸鹽 293.1
實施例4 800
實施例5的甲酸鹽 784.3
實施例8的甲酸鹽 166.1
實施例9的甲酸鹽 40.87
實施例10的甲酸鹽 3095
實施例11的甲酸鹽 37.42
實施例12的甲酸鹽 22.69
實施例13的甲酸鹽 23.19
實施例14的甲酸鹽 70.58
實施例15的甲酸鹽 64.92
實施例16的甲酸鹽 150.63
實施例17的甲酸鹽 61.33
實施例18的甲酸鹽 786.46
實施例19的甲酸鹽 128.52
實施例20的甲酸鹽 66.61
實施例21的甲酸鹽 79.53
實施例22的甲酸鹽 99.21
實施例23的甲酸鹽 369.39
實施例24的甲酸鹽 2913
實施例25的甲酸鹽 2579
實施例26的甲酸鹽 1003.23
實施例27的甲酸鹽 326.62
實施例28的甲酸鹽 663.08
實施例29的甲酸鹽 289.85
實施例30的甲酸鹽 1130
實施例31 376.42
實施例32 3290
實施例33的甲酸鹽 278.62
實施例34的甲酸鹽 5809
實施例36 1217.99
實施例37的甲酸鹽 137.23
實施例38的甲酸鹽 262.95
實施例39的甲酸鹽 114.41
實施例40的甲酸鹽 138.35
由表1測試數據可知，本發明所述式I或式II所示的化合物對人髓性單核細胞白血病MV-4-11細胞的生長具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療和預防白血病藥物的潛力。
申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明所述本發明化合物、包含其藥物組合物及其應用，但本發明並不局限於上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。

Claims (12)

  1. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中，所述的化合物如式I或式II所示：
    Figure 03_image001
    、
    Figure 03_image003
    ； 其中， R 1選自下組：-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元雜芳基；其中所述的苯基或雜芳基可任選地被R 1a取代； R a和R b各自獨立地選自下組：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基或任選取代的4-8元雜環基；或R a與R b以及與它們相連的N原子共同形成任選取代的4-8元雜環；其中，除相連的N原子外所述雜環還包含0-2個選自N、O、S和P的雜原子；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個R取代； 各個R 1a獨立地選自下組：H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基和C3-C5環烷基； R 2選自下組：H、鹵素、甲基和三氟甲基； R 3為無，或代表1、2或3個各自獨立地選自下組的基團：H、鹵素、C1-C3烷基、和鹵代C1-C3烷基； R 4選自下組：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C1-C6烷基亞碸基、任選取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4a=CH 2、-NHCOCHR 4aR 4b、-SO 2C(R 4a)=CH 2、-NHSO 2CR 4a=CH 2或-NHSO 2CHR 4aR 4b；其中，R 4a各自獨立地選自下組：H、甲基和氟；R 4b各自獨立地為氯或溴原子；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個（如1、2或3個）R取代； X選自N或CR X；其中，R X選自下組：H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、和任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基；其中，所述取代是指基團中的H被一個或多個R取代； A環為哌嗪環或高哌嗪環；A環可任選地被R A取代；各個R A獨立地選自氘、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-8元雜環基、氧代、鹵素、C1-C4烷氧基、羥基和胺基，或者位於相鄰碳原子上的或位於同一碳原子上的兩個R A以及與它們相連的碳共同組成3-8元碳環或4-8元雜環基； B環是4-12元飽和或部分飽和的含氮雜環；其中所述含氮雜環可任選地被R B取代； 各個R B獨立地選自下組：氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基； L 1和L 2各自獨立地選自：不存在（即單鍵）、-(CR LaR Lb)-、-(CR LaR Lb) 2-、-CO-、-SO 2-或-SO-；其中，R La和R Lb分別獨立地選自下組：H、氘、任選取代的C1-C4烷基和鹵素，或R La和R Lb以及與它們相連的碳原子共同形成任選取代的3-8元飽和或不飽和碳烷基、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、和P的雜原子； E環是4-12元飽和或部分飽和的碳環；其中所述碳環可任選地被R E取代； 各個R E獨立地選自下組：氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基； Y為任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的6-10元芳基或任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并6-10元芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并5-10元雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳基、或任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R Y和/或R取代； 各個R Y選自下組：R Y’、R Y’’、-S(O) 2R Y’’、-NHS(O) 2R Y’’、R Y’’’和R； R Y’選自下組：H、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8環烷基； R Y’’選自下組：C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷胺基、C3-C8環烷基、4-8元雜環基； R Y’’’選自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R Y’’’中，所述環烷基、雜環基、和雜芳基還能任選地被選自下組的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基； 各個R獨立地選自下組：氘、鹵素、­OH、氧代、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、甲烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、6-10元芳基、4-12元雜環基、5-10元雜芳基、6-10元芳基­C1-C6亞烷基­、5-10元雜芳基­C1-C6亞烷基­、C3-C8環烷基­C1-C6亞烷基­、4-12元雜環基­C1-C6亞烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8環烷基-O­、4-12元雜環基-O­、6-10元芳基-O­、5-10元雜芳基-O­、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2、­N(C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、­NH(6-10元芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、5-10元雜芳基C(O)­、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個氫任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R i和R ii各自獨立地為H、氘或C1-C6烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，所述的化合物如式I所示：
    Figure 03_image001
    ； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、A環、B環、L 1、L 2、和Y如請求項1中定義。
  3. 如請求項1中所述的化合物，其中， R 1選自-C(O)(NR aR b)、苯基和5-6元雜芳基，所述的苯基或雜芳基可任選地被R 1a取代； R a和R b各自獨立地選自下組：任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基或任選取代的4-8元雜環基；或R a與R b以及與它們相連的N原子共同形成任選取代的4-8元雜環；其中，除相連的N原子外所述雜環還包含1-2個選自N、O、S、和P的雜原子；其中，所述取代是指基團中的H被選自下組的一個或多個取代基所取代：自氘、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； 各個R 1a獨立地選自下組：H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基和C3-C5環烷基； R 4選自下組：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN和-OH； X選自N或CR X，其中，R X為H、鹵素、-CN、-OH或-NH 2； L 1和L 2各自獨立地為不存在、-CR LaR Lb-、-(CR LaR Lb) 2-、或-CO-；其中，R La、R Lb各自獨立地選自下組：H、氘、任意取代的C1-C4烷基和鹵素。
  4. 如請求項1或2中所述的化合物，其中， B環選自如下所示的基團：
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、和
    Figure 03_image045
    ； B環可任選地被R B取代； 各個R B獨立地是氘、鹵素、氧代、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或氰基。
  5. 如請求項1或2所述的化合物，其中， Y選自組Y1、組Y2、組Y3和組Y4中所示的基團；並且 組Y1包括：
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    和
    Figure 03_image081
    ； 組Y2包括：
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    和
    Figure 03_image099
    ； 組Y3包括：
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    ； 組Y4包括：
    Figure 03_image111
    ； 其中， R Y’選自下組：H、鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、C3-C8環烷基； R Y’’選自下組：C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷胺基、C3-C8環烷基、4-8元雜環基； R Y’’’選自H、C1-C4烷基；其中，所述的烷基任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；R Y’’’中，所述環烷基、雜環基、和雜芳基還能任選地被選自下組的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基； R c和R d各自獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)；或者R c和R d以及與它們相連的碳共同形成C3-C8碳環，4-12元雜環，其中所述的碳環或雜環任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)。
  6. 如請求項1或2所述的化合物，其中，X為N。
  7. 如請求項1所述的化合物，其中， （i）Y為
    Figure 03_image049
    或
    Figure 03_image057
    ；L 1為不存在；L 2為-(CR LaR Lb)-；或者 （ii）Y為
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    或
    Figure 03_image097
    ；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2為-CO-、-SO 2-或-SO-；或者 （iii）Y為
    Figure 03_image105
    ；L 1為不存在或-(CR LaR Lb)-；且L 2為不存在、-(CR LaR Lb)-或-(CR LaR Lb) 2-；或者 （iv）Y為
    Figure 03_image111
    ；L 1為不存在；且L 2為-CO-； 並且其中， R La和R Lb分別獨立地選自下組：H、氘、任選取代的C1-C4烷基； B環選自下組：
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    和
    Figure 03_image017
    。
  8. 如請求項1或2所述的化合物，其中，所述化合物選自表A： 表A
    Figure 03_image149
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    Figure 03_image155
    Figure 03_image157
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
    Figure 03_image163
    Figure 03_image165
    Figure 03_image167
    Figure 03_image169
      
    Figure 03_image171
    Figure 03_image173
    Figure 03_image175
    Figure 03_image177
    Figure 03_image179
    Figure 03_image181
          
    Figure 03_image183
    Figure 03_image185
    Figure 03_image187
    Figure 03_image189
    Figure 03_image191
    Figure 03_image193
    Figure 03_image195
    Figure 03_image197
    Figure 03_image199
    Figure 03_image201
    Figure 03_image203
    Figure 03_image205
    Figure 03_image207
    Figure 03_image209
    Figure 03_image211
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    Figure 03_image215
    Figure 03_image217
    Figure 03_image219
    Figure 03_image221
    Figure 03_image223
    Figure 03_image225
    Figure 03_image227
    Figure 03_image229
    Figure 03_image231
    Figure 03_image233
    Figure 03_image235
    Figure 03_image237
    Figure 03_image239
    Figure 03_image241
    Figure 03_image243
    Figure 03_image245
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    Figure 03_image251
    Figure 03_image253
    Figure 03_image255
    Figure 03_image257
    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
    Figure 03_image263
    Figure 03_image265
    Figure 03_image267
    Figure 03_image269
    Figure 03_image271
    Figure 03_image273
    Figure 03_image275
    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    Figure 03_image293
    Figure 03_image295
    Figure 03_image297
    Figure 03_image299
    Figure 03_image301
    Figure 03_image303
    Figure 03_image305
    Figure 03_image307
    。
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    Figure 03_image313
    Figure 03_image315
    Figure 03_image317
    Figure 03_image319
    Figure 03_image321
    Figure 03_image323
  9. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括如請求項1至8中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
  10. 一種如請求項1至8中任一所述的化合物或如請求項9所述的藥物組合物的用途，其中，所述用途選自下述（a）至（c）中的任意一種或多種： （a） 製備用於預防或治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病的藥物； （b）製備用於體外非治療性與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有關的抑制劑； （c） 製備用於體外非治療性腫瘤細胞的增殖抑制劑。
  11. 如請求項10所述的用途，其中，與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的疾病選自下組：腫瘤、糖尿病和與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的其他疾病。
  12. 如請求項11所述的用途，其中， 所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的腫瘤選自下組：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、結直腸癌、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌；和/或 所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有關的其他疾病選自下組：自體免疫疾病、非酒精性肝炎。
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