CN117069719A - 二氮杂螺环-哒嗪化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及式I的化合物，其中变量如说明书中所定义；含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们的用途。
Description
技术领域
本公开提供了抑制menin与MLL和MLL融合蛋白相互作用的二氮杂螺环-哒嗪化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物及其用于预防或治疗癌症和其它由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病的用途。
发明背景
混合谱系白血病(MLL，也称为MLL1或KMT2A)基因的重排发生在约10％的急性白血病中，并且在婴儿急性白血病中特别普遍，占婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)病例的高达～70％(Issa,G.C.等,Leukemia,2021,35,2482)。MLLr(MLL重排)也在85％的继发急性髓细胞性(髓性)白血病(AML)病例中发现，其发生在用拓扑异构酶II抑制剂治疗的患者中。MLL融合中涉及超过80个伴侣基因，并且六个主要的伴侣基因约占病例的80％，包括AF4(来自4号染色体的ALL-1融合基因)、AF6、AF9、AF10、ENL(11-19白血病)和ELL(11-19富赖氨酸白血病)(Meyer,C.等,2018,Leukemia,32,273)。MLL易位导致MLL融合蛋白的表达，其增强增殖并阻断造血分化，最终驱动白血病的发展。MLLr白血病是白血病的高危类型之一，具有攻击性、对治疗的抗性和早期复发的频率高，并且5年存活率仅为约35％(Marschalek,R.BrJHaematol.2011,152,141)。因此，对于MLLr白血病存在巨大的未满足的医疗需求。
menin和MLLr之间的蛋白质蛋白质相互作用(PPI)通过HOXA和MEIS1基因的失调，对MLLr驱动的白血病的发病机理是至关重要的。另一方面，最近的研究揭示了在具有核磷蛋白1(NPM1)基因突变的AML中，menin-MLL1野生型(wt)相互作用的重要性。在超过30％的、5年总体存活率差的AML患者中发现NPM1突变(NMP1c)，并且还与HOXA和MEIS1基因的上调表达有关(Kuhn,M.W.等,Cancer Discov.2016,6,1166)。据报道，menin抑制剂能够阻断menin与MLLr和MLL wt的相互作用，并证明了其在治疗MLLr相关急性白血病和NPM突变的AML中的潜在用途(Klossowski,S.等,J Clin Invest.2020,130,981)。
发明概述
提供本概述是为了以简化的形式介绍一些概念，在下文的详述中对其进一步说明。本概述并非旨在确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也并非旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
本公开提供了式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是NH或CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
3)苯基，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3各自独立地为H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基、烷氧基或环烷基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代，且R’独立地为H或C1-6烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代
基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，
其任选地被1、2或3个卤代基取代；
R5是氧代基或H；
a、b、c和d各自独立地为1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是，R4如果存在的话，则取代于除Y之外的任何化学允许位置。
式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，以及本发明上下文中公开的且被上述化合物的范围所涵盖的具体化合物统称为“本公开的化合物”。
本公开还提供了本公开的化合物，其用作药物。
本公开还提供了本公开的化合物，其用于治疗或预防癌症或糖尿病。
本公开还提供了药物组合物，其包含本公开的化合物和任选的药学上可接受的载体。
本公开还提供了用于治疗或预防癌症或糖尿病的药盒，其包含本公开的药物组合物和使用说明书。
本公开还提供本公开的化合物用于治疗或预防癌症或糖尿病的用途。
本公开还提供本公开的化合物在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途。
本公开还提供了体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，包括使有效量的本公开化合物与menin接触。
本公开还提供治疗或预防癌症或糖尿病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
本公开还提供了组合，其包含本公开的化合物和至少一种另外的治疗剂。
本公开还提供了制备本公开的化合物的方法，和用于制备本公开的化合物的中间体。
发明详述
本公开的实施方案
1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是NH或CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
3)苯基，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3独立地为H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基、烷氧基或环烷基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代，且R’独立地为H或C1-6烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代
基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，
其任选地被1、2或3个卤代基取代；
R5是氧代基或H；
a、b、c和d各自独立地为1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是，R4如果存在的话，则取代于除Y之外的任何化学允许位置。
2.根据实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是NH或CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和环丙基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3独立地为H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代，且R’独立地为H或C1-3烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
R5是氧代基或H；
a、b、c和d各自独立地为1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是，R4如果存在的话，则取代于除Y之外的任何化学允许位置。
3.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中X是卤代基，例如F、Cl或Br。
4.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中X是F。
5.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R2和R3独立地为H。
6.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R2和R3独立地为D。
7.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中n是0。
8.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中n是1。
9.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中a和b各自是1；且c和d各自是1或2。
10.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中a和b各自是1；且c和d各自是2。
11.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是0、1或2。
12.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是1或2。
13.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基或氘代C1-6烷基，其任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代。
14.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和3-5元环烷基环的取代基取代。
15.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
16.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1或2个环丙基取代。
17.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基；
2)嘧啶基或吡啶基，其任选地被1或2个环丙基取代。
18.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R1是-(C＝O)-NRaRb，Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基，例如R1是
19.根据实施方案1-17的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R1是被1或2个环丙基取代的嘧啶基，如1个环丙基取代的嘧啶-5-基，例如R1是
20.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代，且R’独立地为H或C1-3烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代。
21.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷基-S(O)2-NR’-、C1-3烷基-C(O)-NR’-、C1-3烷基-S(O)2-、C1-3烷基-O-C(O)-NR’-和C1-3烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代，且R’独立地为H或C1-3烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代。
22.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷基-S(O)2-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个卤代基取代，且R’是H；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基取代。
23.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
结构部分选自:
24.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中Y是NH。
25.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R5是氧代基。
26.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物具有式II的结构:
27.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代。
28.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个卤代基取代；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基取代。
29.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基；
Y是NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1或2个环丙基取代；
R4各自独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个卤代基取代；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选
地被1、2或3个C1-3烷基取代；
R5是氧代基；
a和b各自是1；
c和d各自是2；
n是1；且
m是0、1或2。
30.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是1或2。
31.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是1，且R4是C1-3烷氧基，如甲氧基。
32.根据实施方案31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述结构部分是/>
33.根据实施方案1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是2，且两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基、如甲基取代。
34.根据实施方案33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述结构部分是
35.根据实施方案26-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
结构部分选自:
36.根据实施方案1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中Y是CH2。
37.根据实施方案1-23和35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R5是H。
38.根据实施方案36-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物具有式III的结构:
39.根据实施方案36-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自C1-3烷基-S(O)2-NR’-、C1-3烷基-C(O)-NR’-、C1-3烷基-S(O)2-、C1-3烷基-O-C(O)-NR”-和C1-3烷基-NR’-C(O)-NR’-，且R’是H。
40.根据实施方案36-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中R4是C1-3烷基-S(O)2-NH-，如乙基-S(O)2-NH-。
41.根据实施方案36-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中n是1，且m是1。
42.根据实施方案38-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述结构部分是
43.根据实施方案1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自:
/>
/>
44.根据实施方案43的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是甲酸盐。
45.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其用作药物。
46.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症和其它由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病。
47.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症或糖尿病；
优选地，所述癌症是血液肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
48.药物组合物，其包含实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物和任选的药学上可接受的载体。
49.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途；
优选地，所述癌症是血液肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
50.体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，所述方法包括使有效量的实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与menin和MLL和/或MLL融合蛋白接触。
51.治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物；
优选地，所述癌症是血液肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
52.组合，其包含实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂、优选为抗肿瘤药，例如放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
定义
本公开中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
如本文所用，单数形式和“该”、“所述”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。
不处在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接点。例如，-C1-6烷基-OH通过烷基与分子的其余部分连接。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其具有1-10个碳原子(C1-10)、优选1-6个碳原子(C1-6)、且更优选1-4个碳原子(C1-4)或1-3个碳原子(C1-3)。例如，“C1-6烷基”表示所述具有1-6(1、2、3、4、5或6)个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯，最优选氟。
术语“被1、2或3个…卤代基取代的烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个、例如1、2或3个氢原子被卤素原子取代，并且当多于一个氢原子被卤素原子取代时，卤素原子可以彼此相同或不同，包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CF2CH3等。类似地，术语“被1、2或3个…CN取代的烷基”包括但不限于-CH2CN和-CH2CH2CN。术语“被1、2或3个…卤代基取代的烷氧基”包括但不限于-OCH2F、-OCHF2、-OCHF3、-OCH2CHF3。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括但不限于C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。优选烷氧基是甲氧基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-10个环碳原子(C3-10)、如3-9个环碳原子(C3-9)、3-7个环碳原子(C3-7)、3-6个环碳原子(C3-6)、3-5个环碳原子(C3-5)或5-6个环碳原子(C5-6)的饱和的环状烃基，其可具有一个或多个环，例如，1或2个环。例如，所述环烷基是单环环烷基，优选单环C3-7环烷基，优选单环C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或单环C3-5环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)环。例如，所述环烷基是二环环烷基环，优选二环C5-C10环烷基环。二环环烷基包括稠环、桥环或螺环。
本文所用的术语“杂环基”是指具有3-10个环原子(3-10元)、如5-9个环原子(5-9元)、6-8个环原子(6-8元)、5-6个环原子(5-6元)或7-9个环原子(7-9元)的饱和的或部分不饱和的环，所述环原子中有一个或多个、如1、2或3个、优选1或2个是独立地选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳原子；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环，其中，N和S杂原子可任选地被氧化成各种氧化状态。杂环基的连接点可以在N杂原子上或碳原子上。杂环基的环还包括稠环、桥环或螺环。杂环基的环可以是饱和的，或者包含一个或多个、例如一个或两个双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本文所定义的杂芳基。例如，“5-9元杂环基”是指具有5-9个环原子且包含1、2或3、优选1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环或二环杂环基，优选为饱和的5-6元单环或7-9元二环杂环基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基或氮杂螺[2.5]辛烷基环。优选地，杂环基为吗啉基或3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基环。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的具有6-14个碳原子(C6-14)、优选6-10个碳原子(C6-10)的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、菲基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基或萘基环、更优选苯基环。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-12个环原子(5-12元)的单环、双环或三环环系统，例如5-10个环原子(5-10元)、5-9个环原子(5-9元)、8-10个环原子(8-10元)、5-6个环原子(5-6元)、5个环原子(5元)或6个环原子(6元)，其中至少一个环是5或6元芳环，其中一个或多个、例如1、2或3个、优选1或2个环原子为独立选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳，并且其中N或S杂原子任选被氧化成各种氧化态。例如，5-10元杂芳基是:
-5-6元单环杂芳基，即，具有5或6个环原子(5或6元)的单环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2或3、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳；优选具有6个环原子(6元)的单环芳族烃基，其中1、2或3个、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S、优选N的杂原子；
或
-8-10元二环杂芳基，即，具有8、9或10个环原子(8、9或10元)的二环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2、3或4、优选1、2或3个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳，其中至少一个环是芳族的。
杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基)、吡啶基N-氧化物、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基、吡嗪-3-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、咪唑-5-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基(例如，三唑-1-基、三唑-2-基、三唑-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基)、四唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡咯基、三唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、四唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基或吲哚基。优选地，杂芳基是吡唑基、三唑基或嘧啶基环，更优选是吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、三唑-1-基、三唑-2-基、三唑-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基。
本文所用的术语“氧代基”是指基团＝O。
基团“D”表示基团上的氢原子被其同位素氘替代。
当基团的键上携带一个波浪线时，波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
如本文所用，穿过环的键表示具有该键的基团在环的任何化学允许位置处连接到环上，除非另有说明。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被……取代”包括本文定义的“未被取代”和“被1、2、3或更多个……取代”。本领域技术人员理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。
本文所用的术语“取代”或“被……取代”表示给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该给定原子的正常化合价。术语“被1、2或3个……取代”表示给定原子或基团上的1、2或3个氢被1、2或3个独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当各取代基和/或各变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳固(robust)，以至于能从反应混合物中被分离出来。
本领域技术人员理解的是，一些本文公开的化合物可以包含一个或多个手性中心或环，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本公开的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本公开包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体、顺式-或反式-异构体(例如二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基构型)或阻转异构体，只要化学上可能即可)，本公开化合物的外消旋物、其混合物，以及，如果合适的话，其单独的互变异构形式。
异构体的外消旋物或其他混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(例如，参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，
当本文的结构含有“(R)”和/或“(S)”时，它是指由“(R)”或“(S)”标记的化合物的手性中心是R-构型或S-构型的单一构型。化合物手性中心的R-构型或S-构型在结构中还可仅由或/>表示。例如，本公开的化合物具有至少60％ee(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％ee(对映体过量)，或那些枚举值之间的任何值)的对映体纯度，或具有至少60％de(非对映体过量)(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％de，或那些枚举值之间的任何值)的非对映体纯度。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：本文公开的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及本文公开的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”还包括带有酸性基团的本公开的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“保护基团”或“PG”是指，当化合物上的其它官能团反应时，通常用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是与氨基连接的阻断或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基团包括对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基、苯二甲酰亚氨基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的羟基保护基团包括甲氧基甲基、苄基、苄氧基甲基、甲基、三芳基甲基、乙酰基、三烷基硅基、二烷基苯基硅基、苯甲酰基和四氢吡喃基。关于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第5版，Wiley，New York，2014。
如本文所用，术语“药物组合”或“组合”是指由多于一种的治疗剂的混合或组合产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合，例如，药盒或药物组合物。术语“固定组合”是指治疗剂、例如本公开的化合物和另外的治疗剂以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指治疗剂、例如本公开的化合物和另外的治疗剂作为分开的实体同时、并行或无特定时间限制地依次施用于有需要的个体，其中这样的施用在个体体内提供了有效水平的化合物。
术语“治疗”或“处置”疾病是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本公开的化合物或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症或糖尿病。
术语“预防”疾病是指给具有易患所述疾病或障碍的体质的个体或者具有罹患所述疾病或障碍的风险的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本公开的化合物，用以防止或减慢所述个体发生所述疾病或障碍。
本文所用的术语“有效量”是指能有效地“治疗”或“预防”个体癌症或糖尿病的本公开的化合物的量。有效量可引起前面定义的“治疗”或“处置”或“预防”中所述个体的任何可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的浸润；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减少癌症症状的量。术语“有效量”还可以指有效地抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的本公开的化合物的量。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。
本文使用的术语“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。在一些实施方案中，个体是人。
术语“药学上可接受的”是指该术语后面限定的物质可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，在生物学上或其它方面没有不希望的性质，尤其是对于人药用而言。
术语“癌症”在本文中是指特征为不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长的能力的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于血液肿瘤和实体瘤，优选白血病。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”还包括原发性癌症、转移性癌症、复发性癌症和难治性癌症。术语“癌症”包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。本文的“白血病”包括但不限于急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性(髓性)白血病(AML)、慢性髓细胞性(髓性)白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL部分串联重复白血病(MLL-PTD白血病)、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病(NPM1-突变白血病、NPM1c白血病)、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和网格蛋白装配淋巴样髓性(CALM)急性白血病；和MLL-AF4(来自染色体4的ALL-1融合基因)白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL(11-19白血病)白血病和MLL-ELL(11-19赖氨酸富集白血病)白血病。
本文的所有数值范围应理解为公开了该范围内的每个和所有值以及该范围内的每个和所有值子集，而不管它们是否另外具体公开。例如，当提及任何数值范围时，应当认为其是指数值范围中的每一个数值，例如，数值范围中的每一个整数。本公开包括落入这些范围内的所有值、所有较小的范围和该范围的上限或下限。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
药物组合物和施用
本公开的化合物(例如本文实施例中的任何化合物)单独或与一种或多种另外的治疗剂组合可以配制成药物组合物。药物组合物包括:(a)本公开的化合物；(b)药学上可接受的载体(例如，一种或多种药学上可接受的载体)；和任选的(c)至少一种另外的治疗剂。
药学上可接受的载体是指与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)且对所治疗的个体无害的赋形剂或辅料。合适的药学上可接受的载体公开于本领域的标准参考书(例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)中，包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本公开的化合物或其药物组合物)的良好外观或有助于药物产品(即药剂)的制造。
本公开的化合物可以以各种已知的方式、例如口服、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
本公开的化合物可以以任何方便的制剂施用，例如片剂、粉末、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本公开的化合物的有效量将在约0.01至100mg/kg患者体重/天、或者约0.1至20mg/kg患者体重/天的范围，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊，含有约0.1至约1000mg的本公开的化合物。
适应证和治疗方法
本公开涉及治疗或预防由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
本公开涉及治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防癌症或糖尿病。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防血液肿瘤，其包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，其包括但不限于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL部分串联重复白血病(MLL-PTD白血病)、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和网格蛋白装配淋巴样髓性(CALM)急性白血病。
药物组合
本公开内容的化合物可以与另外的治疗剂组合用于治疗由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍。另外的治疗剂可以与本公开的化合物分开施用，或者可以与本公开的化合物一起包含在根据本公开的药物组合物中，例如固定组合产品。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是已知或发现有效治疗由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍的那些，或拮抗与所述特定疾病相关的另外靶标的化合物。该组合可以用于增加本公开的化合物的功效、减少一种或多种副作用、或减少所需剂量。
在一些实施方案中，本公开的化合物与抗肿瘤剂组合施用。抗肿瘤剂包括但不限于：放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、靶向治疗剂。
通用合成方法
具有如C6通式结构的实施例化合物可以根据流程1合成。单保护的螺二胺A5和3,4,6-三氯哒嗪C1之间的选择性亲核取代反应得到二氯化物C2。用酚C3第二次亲核取代得到单氯化物C4。在还原条件下除去氯原子得到哒嗪C5。随后脱保护，用N-保护的环氨基酸A8酰胺化，最后N-脱保护得到化合物C6。
流程1
具有如C7通式结构的示例化合物可以根据流程2合成。C5在脱保护后与甲苯磺酸酯A9反应，得到化合物C7。
流程2
本公开所述的各个实施方案以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以以任何方式进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本公开的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
以法律允许的程度将本文引用或提及的全部专利、专利申请、公开物和其它文献的全部内容引入本为作为参考。对这些参考文献进行的讨论仅意在概述其中的主张。未承认任何所述的专利、专利申请、公开物或文献、或其任何部分是相关的材料或现有技术。特别保留质疑任何关于所述的专利、专利申请、公开物和其它文献为作为相关的材料或现有技术的主张的准确性和相关性的权利。
实施例
下述实施例仅旨在阐示本发明，而不应以任何方式视为对本发明的限制。
除非另有说明，否则温度的单位为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。所有MS(质谱)数据均由Agilent 6120B和/或Shimadzu LCMS2010测得。1H-NMR谱采用核磁共振仪器获得，在Bruker AVANCE NEO 400MHz操作。在表示峰的多重性时，采用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。所给出的耦合常数以赫兹(Hz)为单位。
本发明中使用的所有试剂和原料，除了下面制备的中间体以外，都是可商购的，或者根据现有技术制备。
除试剂以外的所有化合物的名称均由Chemdraw生成。如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便而没有具体描绘的氢原子。
除非另有说明，否则如果在以下实施例中从相同色谱分离条件分离异构体，则以与洗脱它们相同的顺序命名异构体。
在以下实施例中使用下列缩写:
缩写列表
关键中间体的制备
中间体1-1,N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(7.50g，44.1mmol)和HATU(16.7g，44.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中滴加乙基(丙-2-基)胺(15.4g，176mmol)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(10.0g，收率:94.8％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
步骤2:
在-60℃在N2气氛下向N-乙基-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(9.01g，37.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加BBr3(37.6mL，1.0M，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌2小时。然后在0℃用冷却的饱和的NaHCO3将该反应混合液淬灭，将该混合液用DCM萃取(100mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(4.01g，收率:47.2％)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:226(M+H)+
中间体1-2,2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的制备
在0℃向3,4,6-三氯哒嗪(4.01g，21.8mmol)和DIPEA(11mL，64.8mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯盐酸盐(5.00g，19.1mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液在冰水浴下用饱和的NH4Cl溶液(50mL)稀释，然后将该混合液用EtOAc萃取(50x 3mL)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10～30％)，得到所需产物2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(3.01g，收率:37％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
中间体1的制备,
2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(500mg，1.4mmol，中间体1-2)和N-乙基-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺(271mg，1.2mmol，中间体1-1)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液中加入Cs2CO3(872mg，2.67mmol)。将得到的混合液在100℃搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl(10mL)稀释，然后用EtOAc萃取(20mL x3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10～40％)，得到所需产物2-(6-氯-3-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(680mg，收率:90％)，为米白色固体。LCMS:ESI m/z 563(M+H)+。
步骤2:
向2-(6-氯-3-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(250mg，0.44mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(25mg)。将得到的混悬液用H2除气3次，并在室温在H2气氛下(气球)搅拌6小时。将该反应混合液经celite垫过滤，并用MeOH(5mL)洗涤。将滤液浓缩，得到所需产物2-(3-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(95.8mg，收率:40％)，为淡黄色油状物。LCMS:ESI m/z 528(M+H)+。
步骤3:
在0℃向2-(3-{2-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(90mg，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将得到的混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(70mg，收率:96％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESIm/z 428(M+H)+。
中间体2的制备,2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯酚
步骤1:
在-20℃在N2下向5-溴嘧啶(1.01g，6.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加加入环丙基溴化镁(9.43mL，9.43mmol，1.0M)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用H2O(0.3mL)淬灭，随后加入DDQ(1.60g，6.92mmol)，将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，将残余物经硅胶色谱柱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物5-溴-4-环丙基嘧啶(1.10g，收率:83.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:199(M+H)+。
步骤2:
向5-溴-4-环丙基嘧啶(200mg，1.00mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(188mg，1.21mmol)在二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)和K2CO3(347mg，2.51mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌12小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯酚(200mg，收率:82.1％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:231(M+H)+。
根据用于中间体1的实验程序从中间体2制备中间体3
实施例
实施例1：
N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯甲酰胺的合成
步骤1:
在0℃向2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(40mg，0.09mmol，中间体1)和(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸(25mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(53mg，0.14mmol)和DIPEA(0.1mL，0.46mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在MeOH中的DCM＝0～10％)，得到所需产物(2S,3S)-2-(2-(3-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(45mg，收率:75％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:639(M+H)+。
步骤2:
在0℃向(2S,3S)-2-(2-(3-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)哒嗪-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(45mg，0.07mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)中，并用饱和的NaHCO3溶液将pH值调节至8-9。收集有机层，并将水相用DCM萃取(10mL x 3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，通过制备-HPLC得到粗制的产物，得到所需产物N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯甲酰胺(10mg，收率:26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝5.9Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,2H),6.62(d,J＝6.0Hz,1H),4.42(d,J＝5.4Hz,1H),4.27-4.22(m,4H),3.86-3.77(m,2H),3.57-3.38(m,6H),3.16-3.12(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.97-1.90(m,4H),1.83-1.76(m,1H),1.28-1.07(m,10H),0.80(br,2H)。LC/MS(ESI)m/z:539(M+H)+。
根据用于实施例1实验程序由适当的中间体和/或商购可得的化学品制备以下化合物:
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实施例4:N-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺的合成
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步骤1:
在-10℃向反式-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(25g，159mmol),TEA(64.3g，636mmol)在DCM(500mL)中的溶液中缓慢加入乙磺酰氯(18.2mL，190mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌3小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭。收集DCM层，并用DCM萃取水相(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物反式-4-乙磺酰氨基环己烷-1-甲酸甲酯(30g，收率:75.6％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:250(M+H)+。
步骤2:
在-0℃向反式-4-乙磺酰氨基环己烷-1-甲酸甲酯(15g，60.2mmol)在THF(150mL)中的溶液中缓慢加入LAH(2.74g，72.2mmol)，并在添加过程中保持内部温度低于5℃，将得到的混合液在0℃搅拌3小时。将该反应混合液通过加入水(5mL)、15％ NaOH(5mL)、然后水(10mL)淬灭。通过经celite垫过滤除去形成的固体，并用EtOAc(50mL x 3)洗涤。将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物N-[反式-4-(羟基甲基)环己基]乙烷-1-磺酰胺(9g，收率:67.6％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤，LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
步骤3:
在0℃向N-[反式-4-(羟基甲基)环己基]乙烷-1-磺酰胺(9g，40.7mmol)、TEA(12.3g，122mmol)、DMAP(500mg，4.07mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入TsCl(7.8g，40.7mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌6小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(30mL)淬灭，收集DCM层，并将水相用DCM萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5～20％)，得到所需产物4-甲基苯-1-磺酸[反式-4-乙磺酰氨基环己基]甲基酯(10g，收率:65.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:376(1/2M+H)+。
步骤4:
在室温向2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(70mg，0.16mmol，中间体1)和4-甲基苯-1-磺酸[反式-4-乙磺酰氨基环己基]甲基酯(59mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(66mg，0.48mmol)和NaI(3mg，0.02mmol)，将得到的混合液加热至80℃达12小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取(10mL x 3)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-HPLC纯化，得到所需产物2-[(4-{7-[(4-乙磺酰氨基环己基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基}哒嗪-3-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺(12mg，收率:11.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.33-7.18(m,3H),6.51(d,J＝5.4Hz,1H),4.21-3.99(m,4H),3.88-3.81(m,1H),3.25-3.00(m,7H),2.93-2.91(m,2H),2.13-2.04(m,6H),1.89-1.75(m,4H),1.39-1.29(m,6H),1.17-1.04(m,15H),0.73-0.72(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:633(M+H)+。
药理学实施例
1.Menin-MLL1抑制试验
制备1x测定缓冲液(Tris 7.5 50mM,NaCl 50mM,DTT 1mM,Tween-20 0.01％)，并通过Echo将测试化合物溶液(10mM于DMSO中，Sigma，目录号34869)转移至测定板(384孔板，Perkin Elmer，目录号6007279)。DMSO的最终分数是1％。加入20nM Menin蛋白(Menin(2-610)isform2，ChemPartner，目录号2020111101)的1x测定缓冲液，制备2x酶溶液。然后加入在1x测定缓冲液中的10nM MLL-肽(Ac-SRWRFPARPGTGRR-Ahx-Ahx-K(FAM)-NH2,GL Biochem(上海))，目录号833831/202009220104)加入以制备2x底物溶液。将10μL的2x酶溶液转移至测定板，或将10μL的1x测定缓冲液转移至测定板用于低对照组。向每个孔中加入10μL的2x底物溶液以开始反应。在Envision(Ex480/Em535(s),Em535(p))收集mP数据。
通过首先根据方程式1计算在每个化合物浓度下的抑制％来确定化合物效力:
抑制％＝(Max-信号)/(Max-Min)*100(方程式1)
本发明化合物的IC50值通过使用方程式2获得并示于下表1中:
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)*HillSlope)，其中Y是％抑制，X是化合物浓度(方程式2)
本发明化合物的试验结果示于表1中。
2.细胞增殖测定
·RPMI1640(来自Invitrogen，目录号11875-093；批号2327411)
·IMDM(来自Invitrogen，目录号12440-053；批号2192731)
·FBS(来自Gibco，目录号10099141C，批号2233792CP)
·青霉素-链霉素溶液(来自Invitrogen，目录号15140-122，批号2321118)
·Glutamax(来自Invitrogen，目录号35050-061；批号2248972)
·0.25％Trypsine-EDTA(来自Invitrogen，目录号25200-072；批号2276876)
·Staurosporine(来自selleck，目录号S1421，批号#S142106)
·DMSO(来自Sigma，目录号276855-1L，批号276855-1L)
在人白血病细胞系中评估测试化合物的抗增殖活性。分别测试了表达MLL融合蛋白MLL-AF4、MLL-AF9和携带NPM1c基因突变的细胞系MV4-11、MOLM13和OCI-AML3。HL-60用作含有两个MLL野生型等位基因的对照细胞系，以排除显示广泛细胞毒性效应的化合物。将MV4-11细胞培养在补充了10％ FBS的IMDM中，将MOLM13和OCI-AML3细胞培养在补充了20％FBS的RPMI1640中，将HL-60细胞培养在补充了20％ FBS的IMDM中。将相应的细胞(MV4-11、MOLM13、OCI-AML3或HL-60细胞系)接种在96孔板(白壁透明底，组织培养处理，Corning，目录号CLS3903；批号30419025)每孔100μL培养基中。将板置于CO2培养箱中过夜。制备化合物溶液(2mM起始，4倍连续稀释)，并根据孔板分布图将其加入包含100μL含有HPD300的培养基的孔中，并以1000rpm离心1分钟(总共200倍稀释)。将MV4-11、MOLM13、OCI-AML3和HL-60细胞分别与所述化合物在5％ CO2、在37℃下孵育4、12、5和4天。通过Multirop Combi仪器将100μL的CellTiter-Glo试剂(Promega，目录号G7573，目录号0000416710)加入到测定板中，在定轨振荡器上混合内容物10分钟以诱导细胞裂解。在室温下孵育10分钟后，将透明底部用白色背封的贴上，并用Envision读取发光。
本发明化合物的试验结果示于表1中。
表1.生物学数据
3.粒体稳定性研究
在肝微粒体(Corning，0.5mg/mL)中进行研究。在DMSO中制备10mM的供试化合物储备溶液。用乙腈将储备溶液的等分试样稀释至0.5mM，然后在加入肝微粒体/缓冲液时进一步稀释至1.5μM。将30μL的1.5μM溶液的等分试样与15μL的6mM NADPH混合，NADPH的终浓度为2mM，其已预热至37℃。测试化合物和酮色林的终浓度为1μM。在实验期间将板保持在37℃水浴中。在每个时间点(0，5，15，30，45分钟)，将135μL乙腈加入相应的孔中。最后的时间点用乙腈淬灭后，在振动器(IKA，MTS2/4)中振荡测定板10分钟(600rpm/分钟)，然后以5,594g离心15分钟(Thermo Multifuge×3R)。取上清液的等分试样，以1:1稀释到蒸馏水中，并通过LC-MS/MS分析。将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积对内标的响应比率(PARR)与0时的PARR进行比较，以确定在每个时间点剩余的测试化合物的百分比。使用Excel软件计算半衰期，拟合至单相指数衰减方程。
4.hERG抑制研究
在CHO-hERG细胞(细胞密度：21.5×10～6/mL)中进行测试化合物对hERG的抑制作用测试。将10μL化合物母液加入20μL DMSO溶液中，然后3-倍连续稀释为6个浓度。将六种不同浓度的化合物溶液(4uL)加入细胞外溶液(996uL)中，并稀释至待测试的最终浓度(总共250倍稀释)。最高测试浓度为40.0 0μM，然后是40.0、13.3、4.4、1.48、0.49和0.16μM。DMSO在最终测试浓度中的含量不超过0.2％，此时DMSO对hERG钾通道没有作用。单细胞的高阻封接和全细胞模型的形成均通过Qpatch仪器自动完成。
Claims (19)
1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是NH或CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
3)苯基，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3独立地为H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基、烷氧基或环烷基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代，且R’独立地为H或C1-6烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；
R5是氧代基或H；
a、b、c和d各自独立地为1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是，R4如果存在的话，则取代于除Y之外的任何化学允许位置。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是NH或CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和环丙基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3独立地为H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-NR’-、C1-6烷基-C(O)-NR’-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-O-C(O)-NR’-和C1-6烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代，且R’独立地为H或C1-3烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代。
R5是氧代基或H；
a、b、c和d各自独立地为1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是，R4如果存在的话，则取代于除Y之外的任何化学允许位置。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中X是F。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中a和b各自是1；且c和d各自是2。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基；
2)嘧啶基或吡啶基，其任选地被1或2个环丙基取代。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷基-S(O)2-NR’-、C1-3烷基-C(O)-NR’-、C1-3烷基-S(O)2-、C1-3烷基-O-C(O)-NR’-和C1-3烷基-NR’-C(O)-NR’-，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代，且R’独立地为H或C1-3烷基；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代。
7.根权利要求据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物具有式II的结构:
8.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基；
Y是NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1或2个环丙基取代；
R4各自独立地选自卤代基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个卤代基取代；
其中两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基取代；
R5是氧代基；
a和b各自是1；
c和d各自是2；
n是1；且
m是0、1或2。
10.根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是1或2。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是1，且R4是C1-3烷氧基，如甲氧基。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中m是2，且两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基、如甲基取代。
13.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物具有式III的结构:
14.根据权利要求13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中各R4独立地选自C1-3烷基-S(O)2-NR’-、C1-3烷基-C(O)-NR’-、C1-3烷基-S(O)2-、C1-3烷基-O-C(O)-NR”-和C1-3烷基-NR’-C(O)-NR’-，且R’是H。
15.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自:
16.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物和任选的药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途；
优选地，所述癌症是血液肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
18.体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，所述方法包括使有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与menin和MLL和/或MLL融合蛋白接触。
19.组合，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体、互变异构体、水合物或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤药，例如放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
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