BR112021012682A2 - Inibidor de fak e combinação de fármaco do mesmo - Google Patents

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Wu Du
Yu Li
Kun WEN
Xinghai Li
Yuanwei Chen
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Hinova Pharmaceuticals Inc.
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Abstract

inibidor de fak e combinação de fármaco do mesmo. a invenção refere-se a um composto deuterado como representado pela fórmula (i) ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo. comparado com um composto antes da deuteração, o composto deuterado mostra farmacocinética melhor, concentração de fármaco no plasma máxima maior, exposição maior e meia-vida mais longa, e tem desempenho metabólico mais excelente. além disso, o composto deuterado pode inibir efetivamente atividade de fak, e tem boa expectativa de aplicação em preparação de inibidores de fak e/ou fármacos para tratamento de câncer. ainda, o uso do composto deuterado em combinação com um fármaco anticâncer (tal como um inibidor de pd-1) pode obter um efeito sinérgico, dessa maneira melhorando significantemente o efeito de su-pressão de tumor, e prover uma escolha melhor para tratamento clínico de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDOR DE FAK E COMBINAÇÃO DE FÁRMACO DO MESMO".
CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se ao campo da química medicinal e refere-se especificamente a um inibidor de FAK e uma combinação de fármaco do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] A cinase de adesão focal (FAK) é uma tirosina cinase não receptora em células, que foi encontrada pela primeira vez em fibroblastos de embrião de galinha V-Src transfectados. FAK tem expressão maior na maioria dos tecidos, e sua sequência de proteína tem homologia maior em muitas espécies (camundongo, sapo, humano, etc.). FAK é a interseção de vias de transdução de sinal múltiplas na célula, envolvidas em formação, proliferação, metástase e apoptose de tumor, doença cardiovascular e outros processos biológicos. Ela é atualmente um dos alvos antitumorais que têm recebido grande atenção.
[003] Estudos recentes constataram que FAK pode ser ativada por uma variedade de fatores, incluindo integrinas, receptores acoplados à proteína G, etc. Ao mesmo tempo, FAK regula vias de sinal de P53 e PI3K-AKT-mTOR intracelular através de vias dependentes de cinase e não dependentes de cinase e está envolvida nos processos biológicos de sobrevivência, proliferação e metástase de células de tumor. A tentativa inicial foi suprimir o tumor regulando negativamente a expressão de FAK em células de tumor. Ao transfectar FAK com extremidade carboxila inativada (FAK-CD), a FAK é silenciada, adesão e proliferação celular são reduzidas e o efeito inibidor sobre o crescimento de células do câncer de mama é obtido em experimentos in vivo. Ao transfectar um plasmídeo contendo RNA com FAK silenciada (FAK-siRNA), o câncer é suprimido in vivo. Inibição simultânea da expressão de FAK e moléculas de sinalização a jusante de FAK (tal como SRC) pode aumentar o efeito antitumor.
[004] Levando em consideração as funções importantes de FAK em células de tumor, a confiabilidade de transfecção de genes e a segurança de vetores virais, inibidores de molécula pequena baseados na via de sinalização de FAK começaram a aparecer, e bons resultados foram obtidos nos últimos anos. No momento, existem muitos inibidores de FAK como fármacos antitumor que estão no estágio de pesquisa pré- clínica ou ensaios clínicos. Conforme relatado na literatura (a nova cinase de adesão focal alvo antitumoral FAK e o progresso da pesquisa de seus inibidores, Chen Ying, etc.), TAE226, também conhecida como NVP-226, pode bloquear o sítio de conexão de FAK e ATP, bem como os sítios de fosforilação de Y397 e Y861 em FAK, e desempenha um papel na inibição de atividade de FAK. No entanto, ainda existe uma necessidade na técnica de desenvolver inibidores de FAK com atividade inibidora melhor ou propriedades farmacodinâmicas melhores.
[005] Fármacos deuterados significam que parte dos átomos de hidrogênio nas moléculas de fármaco são substituídos por deutério. Deutério (D) é um isótopo estável de hidrogênio. Devido ao fato da forma e do volume do deutério no fármaco serem basicamente os mesmos do hidrogênio, alguns átomos de hidrogênio na molécula de fármaco são substituídos por deutério, mas a atividade da molécula do fármaco permanece basicamente inalterada. Ainda, uma vez que a massa de átomos de deutério é duas vezes aquela de hidrogênio, a energia do ponto zero vibracional de ligações carbono-deutério (CD) é menor do que aquela de ligações carbono-hidrogênio (CH) e, portanto, a ligação carbono-deutério é mais estável. Substituição de parte dos átomos de hidrogênio nas moléculas de fármaco por deutério pode atrasar o processo de degradação do fármaco, fazer com que o fármaco deuterado aja por mais tempo no corpo e atinja o propósito de mudar a velocidade do metabolismo ou a via metabólica do fármaco, dessa maneira melhorando a farmacocinética e reduzindo a toxicidade metabólica do fármaco. Em vista do uso importante de inibidores da FAK no campo de tratamento de tumor e suas limitações, combiná-los com tecnologia de fármacos deuterados, desenvolver novas entidades moleculares, reduzir seu impacto sobre a função hepática e renal e melhorar a segurança e eficácia de fármaco é um tendência de pesquisa que promove o desenvolvimento adicional deste tipo de fármacos, tendo grandes valores de aplicação.
[006] O uso combinado de fármacos é uma maneira eficaz de melhorar os efeitos terapêuticos de fármacos. Não há nenhum relato sobre o uso combinado de inibidores de FAK deuterados com outros fármacos anticâncer ou métodos anticâncer.
CONTEÚDO DA INVENÇÃO
[007] A fim de resolver os problemas mencionados acima, a presente invenção provê um composto deuterado e seu uso como um inibidor de FAK, bem como um regime para o uso combinado do composto deuterado mencionado acima com outros fármacos anticâncer.
[008] A presente invenção provê composto de fórmula (I) ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo: em que S é selecionado de um anel aromático ou anel heterocíclico de cinco membros; cada um de A, B, X, Y e Z é independentemente selecionado de C ou N; E é nenhum ou metileno; e/ou R6 é selecionado de H ou nenhum; R7 é selecionado de H, N ou nenhum; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R9 é selecionado de -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, amida, hidrogênio ou nenhum; R10 é selecionado de H ou nenhum; R11 é selecionado de -NHSO2Me, halogênio, piperazina ou hidrogênio substituído, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; R12 é selecionado de -SO2Me ou H; R13 é selecionado de -CONHMe, -CONHOMe, N-alquilsulfonamida, H ou nenhum ou R11 e R13 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[009] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-A): em que cada um de A, B, X, Y e Z é independentemente selecionado de C ou N; E é nenhum ou metileno; R1 e R5 são selecionados de H ou metóxi; R2 e R4 são selecionados de H ou metóxi; R3 é selecionado de H, -CONHMe, alcoxiamida, morfolina, metóxi, etilamina ou sulfonamida, ou R2 e R3 são ligados para formar um anel ou R3 e R4 são ligados para formar um anel; e/ou R6 é selecionado de H ou nenhum; R7 é selecionado de H, N ou nenhum; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R9 é selecionado de -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, amida, hidrogênio ou nenhum; R10 é selecionado de H ou nenhum; R11 é selecionado de -NHSO2Me, halogênio, piperazina ou hidrogênio substituído e o substituinte na piperazina é grupo etanol; R12 é selecionado de -SO2Me ou H; R13 é selecionado de -CONHMe, N-alquilsulfonamida, H ou nenhum ou R11 e R13 são ligados para formar um anel ou R13, R3 e R4 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-A) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0010] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-B): R7 R15 R16 X R8 N A R9 N E R10
N N Y N H H Dx R14 R6 R13 R11 R12 I-B em que A, X e Y são selecionados de C ou N; E é nenhum; cada um de R14, R15 e R16 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, metila, etila ou isopropila; e/ou R6 é H; R7 é H; R8 é halogênio; R9 e R13 são selecionados de -CONHOMe, -CONHMe ou H; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de halogênio, H ou piperazina substituída, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; Dx na fórmula (I-B) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0011] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-C): R4 R7 R5 R3 X R8 N A R9 E R10 Dx R2 NH Y NH R1 R6 R13 R11 R12 I-C em que A, X e Y são selecionados de C ou N; E é metileno ou nenhum; R9 e R13 são selecionados de H, -NMeSO2Me, -CONHOMe ou - CONHMe; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de H, piperazina ou halogênio substituído, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; e/ou R6 é selecionado de H; R7 é selecionado de H; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio; ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R1, R4 e R5 são selecionados de H ou metóxi; R2 é selecionado de H ou metóxi; R3 é selecionado de H, -CONHMe, alcoxiamida, morfolina, metóxi, etilamina ou sulfonamida; ou R2 e R3 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-C) representa que o hidrogênio ou pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0012] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-D):
R7 R15 R16 X R8 N A R9 N Dx E R10
N N Y N R14 H H R6 R13 R11 R12 I-D em que R9 e R13 são selecionados de -CONHOMe, -CONHMe ou H; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de halogênio, H ou piperazina substituída e o substituinte na piperazina é grupo etanol; A, X e Y são selecionados de C ou N; E é nenhum; e/ou R6 é selecionado de H; R7 é selecionado de H; R8 é halogênio; e/ou R14 é selecionado de metila, etila ou isopropila; R15 é selecionado de metila ou H; R16 é H; Dx na fórmula (I-D) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0013] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de Fórmula (I-E): R4 R7 O R5 S CD3 R3 X R8 N N A O Dx
E R2 NH Y NH B R1 R6 Z I-E em que B e Z são selecionados de C ou N; E é metileno; Y é N; X e A são C; e/ou R6 é nenhum; R7 é H; R8 é haloalquila; e/ou R1 e R2 são H; R3 é -CONHMe; R4 é H; ou R3 e R4 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-E) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0014] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-F): em que Dx na fórmula (I-F) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
[0015] Preferivelmente, o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-G): em que um ou mais de R1, R5, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 é substituído por deutério.
[0016] Preferivelmente, o dito composto é selecionado de, mas não limitado a, um dos compostos que seguem substituídos com deutério:
[0017] Preferivelmente, o dito composto é selecionado de, mas não limitado a, um dos compostos que seguem ou um dos compostos que seguem substituídos com deutério:
.
[0018] A presente invenção também provê o uso do composto mencionado acima ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo na preparação de um inibidor de FAK; de preferência, o inibidor de FAK é um fármaco para o tratamento de câncer.
[0019] Em que o dito câncer são tumores sólidos:
[0020] Os tumores sólidos incluem mesotelioma, câncer pancreático, tumores de tecidos moles, metástases, cânceres não sólidos, sarcomas, adenocarcinoma, câncer de pulmão, câncer de mama, linfoma, câncer gastrintestinal, câncer do sistema geniturinário, câncer de próstata e câncer de ovário; o câncer gastrintestinal inclui câncer de cólon; o câncer do sistema geniturinário inclui tumores renais, uroteliais ou testiculares; e o câncer de ovário inclui câncer de ovário avançado;
[0021] O mesotelioma inclui neurofibromas, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas mutante KRAS, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de mama, tumores do sistema nervoso, schwannoma, meningioma, neuroma, carcinoma adenoide cístico, ependimoma, tumores ependimários, pleura maligna, mesotelioma pleural maligno, tumor tripleto, câncer de mama negativo, malignidade não hematológica, melanoma, carcinoma colorretal, leucemia, adenocarcinoma, tumor sólido;
[0022] O melanoma inclui melanoma localmente avançado, melanoma causado por N-Ras localmente mutado, melanoma de pele maligno metastático; o câncer colorretal inclui câncer colorretal metastático; e a leucemia inclui leucemia mielógena aguda; o adenocarcinoma inclui adenocarcinoma; e o tumor sólido inclui tumor sólido localmente avançado, tumor sólido metastático e carcinoma hepatocelular.
[0023] A presente invenção provê ainda uma combinação de fármacos para o tratamento de tumores, que contém o composto mencionado acima e uma fármaco anticâncer na mesma ou em diferentes preparações de unidade de especificação para administração simultânea ou separada, bem como um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0024] O fármaco anticâncer é um fármaco para imunoterapia, um fármaco para quimioterapia ou um fármaco para terapia de radiação.
[0025] Os fármacos imunoterapêuticos são selecionados de inibidores de ponto de checagem, inibidores de PD-1, inibidores de PD- L1, anticorpos de inibição de CTLA-4, anticorpos de inibição de TIM3, anticorpos de inibição de LAG3, anticorpos de inibição de TIGIT, anticorpos de bloqueio de alvos de ponto de checagem, anticorpos coestimuladores ou células para terapia de CAR-T.
[0026] O dito inibidor de PD-1 ou inibidor de PD-L1 inclui, mas não está limitado a: nivolumabe, CT-011; AMP-224, pembrolizumabe, pidilizumabe, MK-3475, BMS936559, MEDI4736, MSB001071 8C, MPDL-3280A, SHR-1210, IBI308, BGB-A317, JS001, GLS-010, GB226 Geptanolimabe, HLX10, AK103, AK104, AK105, AK112, SSI-361, JY034, KN035, SHR1316, TQB2450, KL-A167, CS1001, STI-A1014, JS003, AK106, HLX-09, anticorpo PARA mPD-1;
[0027] Os alvos do ponto de checagem de bloqueio de anticorpos incluem IMP321 e MGA271;
[0028] O anticorpo coestimulador inclui anticorpo anti-4-lBB, anticorpo anti-OX40, anticorpo anti-GITR, anticorpo anti-CD27 e anticorpo anti-CD40.
[0029] Os ditos fármacos quimioterapêuticos são fármacos tóxicos, fármacos de alquilação, fármacos antimetabólicos, antibióticos, fármacos de terapia hormonal, fármacos anticâncer de produto natural, fármacos inibidores de topoisomerase, fármacos imunológicos,
fármacos de complexo de platina, inibidores de cinase, fármacos antiproliferativos, anticorpos, interferons ou fármacos que regulam as vias de sinalização de androgênio.
[0030] Os ditos fármacos tóxicos incluem, mas não estão limitadas a gemcitabina, paclitaxel e docetaxel; Os ditos inibidores de cinase incluem, mas não estão limitados a, inibidores de MEK cinase, inibidores de cMet, inibidores de VEGFR2 e inibidores de EGFR; Os ditos fármacos que regulam as vias de sinalização de androgênio incluem, mas não estão limitados a: inibidores da síntese de androgênio, inibidores de CYP17A, inibidores de receptor de androgênio, inibidores de BET, inibidores de BRD4, inibidores de RORγ, inibidores de CBP/P300, inibidores de BMX, inibidores de PARP; preferivelmente, os inibidores do receptor de androgênio incluem, mas não estão limitados a: Enzalutamida, Apalutamida, Bicalutamida, Abiraterona, ODM-201, EPI-001, ONC1-13B, EM-5854, JNJ -63576, TAS-3681, HC-1119, Prokrutamida, SHR3680.
[0031] A presente invenção provê ainda o uso da combinação de fármacos mencionada acima na preparação de drogas para tratamento de cânceres.
[0032] Em que o dito câncer são tumores sólidos; Os tumores sólidos incluem mesotelioma, câncer pancreático, tumores de tecidos moles, metástases, cânceres não sólidos, sarcomas, adenocarcinoma, câncer de pulmão, câncer de mama, linfoma, câncer gastrintestinal, câncer do sistema geniturinário, câncer de próstata e câncer de ovário; o câncer gastrintestinal inclui câncer de cólon; o câncer do sistema geniturinário inclui tumores renais, uroteliais ou testiculares; e o câncer de ovário inclui câncer de ovário avançado; O mesotelioma inclui neurofibromas, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas mutante KRAS, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de mama, tumores do sistema nervoso, schwannoma, meningioma, neuroma , carcinoma adenoide cístico, ependimoma, tumores ependimários, pleura maligna, mesotelioma pleural maligno, tumor tripleto, câncer de mama negativo, malignidade não hematológica, melanoma, carcinoma colorretal, leucemia, adenocarcinoma, tumor sólido; O melanoma inclui melanoma localmente avançado, melanoma causado por N-Ras localmente mutado, melanoma de pele maligno metastático; o câncer colorretal inclui câncer colorretal metastático; e a leucemia inclui leucemia mielógena aguda; o adenocarcinoma inclui adenocarcinoma; e o tumor sólido inclui tumor sólido localmente avançado, tumor sólido metastático e carcinoma hepatocelular.
[0033] Na presente invenção, "alquila" inclui alquila reta ou ramificada.
[0034] Na presente invenção, o termo "composto da presente invenção" significa o composto de fórmula (I). O termo inclui também várias formas de cristal, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos, isômeros ópticos, tautômeros e profármacos do composto de fórmula (I).
[0035] Na presente invenção, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal adequado para uso como um medicamento que é formado por um composto da presente invenção e um ácido ou uma base. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos e sais orgânicos. Uma classe preferida de sais é o sal do composto da presente invenção com metal alcalino. Metais alcalinos adequados para formação de sal incluem, mas não estão limitados a: lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e similar.
[0036] O modo de administração do composto ou da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção não é particularmente limitado, e os modos de administração típicos incluem (mas não estão limitados a): administração oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) e tópica.
[0037] A presente invenção provê um composto deuterado e, comparado com o composto antes da deuteração, ele mostra farmacocinética melhor, concentração no plasma máxima maior, exposição maior e meia-vida mais longa e tem desempenho metabólico mais excelente. Além disso, o composto deuterado da presente invenção pode inibir eficazmente a atividade de FAK e tem uma perspectiva de aplicação muito boa na preparação de inibidores de FAK e/ou fármacos para tratamento do câncer. Ao mesmo tempo, o uso do composto deuterado da presente invenção em combinação com fármacos anticâncer (tais como inibidores de PD-1) pode desempenhar um efeito sinérgico, melhorar significantemente o efeito inibidor sobre tumores e prover uma escolha melhor para tratamento clínico de câncer.
[0038] Obviamente, com base no conteúdo acima da presente invenção, de acordo com o conhecimento técnico comum e os meios convencionais no campo, sem se afastar dos espíritos técnicos básicos acima, outras várias modificações, alternâncias ou mudanças podem ser feitas adicionalmente.
[0039] Ao seguir os exemplos específicos das ditas modalidades, o conteúdo acima da presente invenção é ilustrado adicionalmente. Mas não deve ser considerado que o escopo da matéria acima da presente invenção seja limitado aos exemplos que seguem. As técnicas realizadas com base no conteúdo acima da presente invenção estão todas dentro do escopo da presente invenção.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0040] Figura 1. O experimento farmacodinâmico do composto deuterado de acordo com a presente invenção sobre o modelo animal de tumor MC38.
[0041] Figura 2. O experimento farmacodinâmico do composto deuterado de acordo com a presente invenção no modelo animal de tumor PAN02. Exemplos
[0042] Os materiais de partida e equipamento usados na presente invenção podem ser obtidos através da compra de produtos comercialmente disponíveis. Exemplo 1. Síntese de N-trideuterometil-4-((4-(((3-(N- metanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida (composto 25) ta para refluxo refluxo 1 dia de um dia para o outro ta de um dia para o outro Etapa 1: Síntese de composto 25-2
[0043] 25-1 (200 mg, 0,39 mmol) e DMAP (1,29 g, 10,57 mmol) foram adicionados a 10 mL de diclorometano, ao qual foi então adicionado (Boc)2O (1,71 g, 7,83 mmol) em gotas. O sistema sofreu refluxo em um banho de óleo por 24 h. No dia seguinte, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, à qual foram adicionados diclorometano e solução de HCl 0,1 N. A mistura foi extraída e então parada para separar as camadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada através de sucção e evaporada para remover o solvente. O produto bruto foi separado através de cromatografia de coluna para prover um sólido esbranquiçado 25-2 (136 mg, rendimento: 42,8%). MS (M+1): 811,2. Etapa 2: Síntese de composto 25-3
[0044] 25-2 (136 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de metilamina deuterada (189 mg, 2,68 mmol) foram adicionados a 5 mL de acetonitrila, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Então DBU (613 mg, 4,03 mmol) foi adicionado e gradualmente dissolvido até a solução de reação se tornar límpida. Depois disso, o sistema foi posto em um banho de óleo para refluxo e reagir de um dia para o outro. No dia seguinte, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada em um evaporador giratório para remover o solvente. Diclorometano e solução de HCl 0,1 N foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente e parada para separação. A fase orgânica foi respectivamente lavada com água purificada e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e evaporada em um evaporador giratório para remover o solvente. O resíduo foi separado e purificado através de Pré-TLC (PE/EA=2:1), para obter um sólido branco 25-3 (42 mg, rendimento 35,3%). MS (M-Boc+1): 614,2. Etapa 3: Síntese de composto 25
[0045] 25-3 (42 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a 2 mL de diclorometano e agitado em temperatura ambiente (incapaz de dissolver e se tornou límpido), ao qual 0,1 mL de ácido trifluormetanossulfônico foi então adicionado. O sistema tornou-se gradualmente transparente e límpido, e a mistura foi deixada agitar e reagir de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, o solvente foi removido através de evaporação giratória, e acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada foram adicionados ao sistema. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então deixada em repouso para separação. O valor do pH da fase aquosa foi detectado ser cerca de 7 a 8. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura saturada, respectivamente,
e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido através de evaporação giratória para obter o composto 25 como um sólido branco (24 mg, rendimento: 80,0%). 1 HNMR (400Hz, DMSO-d6): δ 9,863 (1H, s), 8,688 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,581 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,316 (1H, s), δ 8,180 (1H, s), 7,665-7,594 (4H, dd, J1=19,6Hz, J2=8,8Hz), 7,476-7,450 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,001 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,221 (3H, s), 3,199 (3H, s). LC-MS (M+H+): 514,2.
[0046] Usando materiais de partida correspondendo ao composto e um método de preparação similar àquele do composto 25, os compostos 26 a 40 foram preparados. Exemplo 2. Síntese de N-metil-4-((4-(((3-(N- trideuterometilmetanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida (composto 41) Etapa 1: Síntese de N-trideuterometilmetanossulfonamida (composto 41-1)
[0047] Cloridrato de metilamina deuterada (7,75 g, 109,99 mmol) foi posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 mL, e diclorometano (120 mL) foi adicionado ao mesmo tempo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Subsequentemente, o sistema foi posto em um banho de água gelada para resfriar e agitado. Após 15 min, trietilamina (21,73 g, 214,75 mmol) e DMAP (128 mg, 1,05 mmol) foram adicionados sucessivamente. Então, o sistema foi agitado mais por 10 min em um banho de água gelada. Depois disso, cloreto de metanossulfonila (12,0 g, 104,76 mmol) foi adicionado ao sistema e, em seguida, o banho de gelo foi removido. O sistema foi deixado agitar e reagir em temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a reação foi completada através de detecção por TLC e o sistema foi submetido à filtragem. A torta do filtro foi enxaguada com acetato de etila várias vezes, o filtrado foi combinado e o solvente foi removido através de evaporação giratória. Então, acetato de etila (90 mL) foi adicionado ao sistema e agitado vigorosamente por 10 min. Em seguida, o sistema foi submetido novamente à filtragem por sucção, e a torta de filtro também foi enxaguada com acetato de etila várias vezes em quantidades pequenas. O filtrado foi combinado e concentrado in vacuo para obter N-trideuterometilmetanossulfonamida (11,16 g) como um líquido oleoso incolor e transparente, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. Rendimento: 94,9%. LC/MS (ESI+): m/z 113,3 [M+H]+ (calculado para C2H4D3NO2S, 113,1). Etapa 2: Síntese de N-(3-cianopirazin-2-il)-N- trideuterometilmetanossulfonamida (composto 41-2)
[0048] N-trideuterometilmetanossulfonamida (6,0 g, 53,54 mmol) e 2-cloro-3-cianopirazina (6,23 g, 44,62 mmol) foram postos em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 500 mL e, ao mesmo tempo, acetonitrila foi adicionada (300 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Subsequentemente, carbonato de césio (24,71 g, 75,85 mmol) foi adicionado ao sistema. Então, o sistema foi movido para um banho de óleo a 80°C, e a reação foi aquecida mais e agitada. Após 1,5 h, a amostra foi coletada e submetida à TLC. TLC mostrou que as matérias-primas desapareceram. Aquecimento foi removido, e o sistema foi deixado esfriar para a temperatura ambiente naturalmente, seguido por filtragem. A torta de filtro foi enxaguada com acetonitrila em pequenas quantidades várias vezes, e então o filtrado foi combinado. O solvente foi removido através de evaporação giratória. Depois disso,
acetato de etila (150 mL) e água (150 mL) foram adicionados ao sistema. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e parada para separar as camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água purificada (30 mL x 3) e salmoura saturada (30 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo para obter um produto bruto, que foi separado e purificado através de cromatografia de coluna para obter N-(3-cianopirazin-2-il)-N- deuterometilmetanossulfonamida (5,29 g) como um líquido oleoso marrom-vermelho pálido. Rendimento: 55,1%. LC/MS (ESI+): m/z 233,1 [M + H2O] (calculado para C7H5D3N4O2S [M+H]+, 216,1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65-8,63 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H). Etapa 3: Síntese de N-(3-(aminometil)pirazin-2-il)-N- trideuterometilmetanossulfonamida (composto 41-3)
[0049] N-(3-cianopirazin-2-il)-N-deuterometilmetanossulfonamida (2,0 g, 9,30 mmol) foi pesada e posta em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 500 mL, ao qual foi adicionado metanol (270 mL), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Subsequentemente, paládio sobre carvão úmido (1 g) e água com amônia (20 mL) foram adicionados ao sistema. Depois disso, o sistema foi evacuado e o processo de purga de gás argônio foi repetido 5 vezes para assegurar uma atmosfera de gás inerte no sistema. O sistema foi substituído por hidrogênio novamente e, depois disso, o sistema foi ainda agitado e reagiu em temperatura ambiente. Após 5 h, a amostra foi coletada e submetida à TLC. A TLC mostrou que as matérias-primas tinham sido consumidas. A reação foi terminada e a unidade de hidrogenação foi removida. O sistema foi submetido à filtragem por sucção e a torta do filtro foi repetidamente eluída com metanol várias vezes. O filtrado foi combinado e o solvente foi removido através de evaporação giratória. A água residual no sistema foi removida várias vezes através de evaporação giratória com metanol, para obter N-(3-(aminometil)pirazin- 2-il)-N-deuterometilmetanossulfonamida como um líquido oleoso transparente amarelo-marrom claro, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (ESI+): m/z 220,1 [M+H]+ (calculado para C7H9D3N4O2S, 220,1). Etapa 4: Síntese de composto t-butil éster do ácido (4- (metilcarbamil)fenil)carbâmico
[0050] Ácido 4-((t-Butoxicarbonil)amino)benzoico (3,0 g, 12,65 mmol) foi pesado e posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 mL, ao qual foram adicionados 50 mL de DMF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Subsequentemente, EDCI (4,8 g, 25,29 mmol), TEA (4,5 g, 44,28 mmol), cloridrato de metilamina (1,3 g, 18,98 mmol) e DMAP (16,0 mg, 0,13 mmol) foram sequencialmente adicionados ao sistema. Depois disso, o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, quando o consumo de matéria-prima foi monitorado, acetato de etila (70 mL) e água (50 mL) foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente e parou para separação das camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (20 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL*3) e salmoura saturada (30 mL), respectivamente, e secas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido através de evaporação giratória para obter o produto bruto, que foi então separado através de cromatografia de coluna para obter t-butil éster do ácido (4-(metilcarbamil)fenil)carbâmico como um sólido esbranquiçado (2,1 g, rendimento: 66, 5%). MS (ESI): m/z 251,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese de composto trifluoracetato de 4-amino-N- metilbenzamida
[0051] t-Butil éster do ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)carbâmico
(500,0 mg, 2,00 mmol) foi pesado e posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, ao qual foram adicionados 10 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois disso, ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado ao sistema e, em seguida, o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, TLC indicou o término da reação. A reação foi concentrada para remover o solvente e excesso de ácido trifluoracético, e o ácido trifluoracético residual no sistema foi removido através de evaporações giratórias múltiplas com diclorometano, até que o sistema se tornasse completamente sólido, para obter trifluoracetato de 4-amino-N-metilbenzamida como sólido esbranquiçado (510,0 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. Etapa 6: Síntese de composto 4-((4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)amino)-N-metilbenzamida
[0052] 2,4-Dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina (499,0 mg, 2,30 mmol) foi pesada e posta em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, ao qual foram adicionados 1,2-dicloroetano (5 mL) e t-butanol (5 mL), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Em seguida, o sistema foi posto em um banho de água gelada para continuar o resfriamento e agitação. Após 15 min, brometo de zinco (1,4 g, 6,00 mmol) foi adicionado ao sistema. Então, o sistema foi agitado mais por 30 min em um banho de água gelada. Em seguida, trifluoracetato de 4- amino-N-metilbenzamida sintetizado na etapa anterior e trietilamina (648,0 mg, 6,40 mmol) foram adicionados ao sistema. Após a adição, o banho de gelo foi removido, e o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, quando a reação foi terminada através de detecção, o solvente foi removido através de evaporação giratória. Acetato de etila (30 mL) e água (20 mL)
foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente e parou para separação das camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (10 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (15 mL*3) e salmoura saturada (15 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, para obter o produto bruto, que foi então separado através de cromatografia de coluna para obter 4-((4- cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamida como sólido esbranquiçado (280,0 mg, rendimento: 42,3%). MS (ESI): m/z 331,0 [M+H]+. Etapa 7: Síntese de composto N-metil-4-((4-(((3-(N- deuterometanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida
[0053] A um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL contendo N-(3-(aminometil)pirazin-2-il)-N- deuterometilmetanossulfonamida (composto 41-3, 65,8 mg, 0,30 mmol) foram adicionados 5 mL de 1,2-dicloroetano e 5 mL de t-butanol, e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Subsequentemente, ao sistema foram adicionadas 4-((4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)amino)-N-metilbenzamida (100,0 mg, 0,30 mmol) e diisopropiletilamina (116,3 mg, 0,90 mmol). Após a adição, o sistema foi transferido para um banho de óleo a 80°C e refluxado para reação. Após 8 h, o consumo total de matérias-primas foi monitorado através de TLC. O aquecimento foi parado e, após o sistema ter sido esfriado para temperatura ambiente, o solvente foi removido através de evaporação giratória para obter um produto bruto, que foi então separado e purificado através de Pré-TLC para obter N-metil-4-((4-(((3-(N- trideuterometilmetanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida como um sólido esbranquiçado (composto 41, 12 mg). Rendimento: 7,8%. MS (ESI) m/z 514,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68-7,61 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 4H), 7,41-7,39 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,76 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
[0054] Utilizando as matérias-primas correspondendo ao composto e o método preparativo similar àquele do composto 41, foram preparados os compostos 42 e 43. Exemplo 3. Síntese de N-trideuterometil-4-((4-(((3-(N- trideuterometilmetanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida (composto 44) e seu cloridrato 0o C para ta 85% para 2 etapas Sal de HCl 44 Etapa 1: Síntese de t-butil éster do ácido (4- (trideuterometilcarbamoil)fenil)carbâmico (composto 44-1)
[0055] O ácido N-Boc-4-aminobenzoico (6,0 g, 25,29 mmol) e EDCI (7,27 g, 37,93 mmol) foram respectivamente pesados e postos em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 mL e, ao mesmo tempo, DMF (50 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Subsequentemente, trietilamina (6,40 g, 63,22 mmol) e cloridrato de metilamina deuterada (1,96 g, 27,82 mmol) foram adicionados ao sistema. Após adição, o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, a amostra foi coletada e submetida à TLC, e quando TLC indicou o término da reação, acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados ao sistema. A reação foi agitada vigorosamente e parada para separação das camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (30 mL*3) e salmoura saturada (50 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. A reação foi concentrada in vacuo para obter o produto bruto, que foi então separado e purificado através de cromatografia de coluna para obter t-butil éster do ácido (4- (deuterometilcarbamoil)fenil)carbâmico como sólido esbranquiçado (4,92 g, rendimento: 76,8%). LC/MS (ESI+): m/z 254,2 [M+H]+ (calculado para C13H15D3N2O3, 254,2). Etapa 2: Síntese de trifluoracetato de 4-amino-N- trideuterometilbenzamida (composto 44-2)
[0056] t-Butil éster do ácido (4- (deuterometilcarbamoil)fenil)carbâmico (3,0 g, 11,84 mmol) foi pesado e posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único e, ao mesmo tempo, diclorometano (15 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois disso, ácido trifluoracético (7 mL) foi adicionado ao sistema, e então o sistema foi agitado e reagido em temperatura ambiente. Após 5 h, a amostra foi coletada e submetida à TLC. TLC indicou o término da reação. A reação foi evaporada rotativamente para remover o solvente e ácido trifluoracético em excesso, e o ácido trifluoracético residual no sistema foi removido através de evaporações giratórias múltiplas com diclorometano, para obter trifluoracetato de 4-amino-N-deuterometilbenzamida como um sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa, sem purificação adicional. Etapa 3: Síntese de 4-((4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino)-N- trideuterometilbenzamida (composto 44-3)
[0057] 2,4-Dicloro-5-trifluormetilpirimidina (2,83 g, 13,02 mmol) foi pesada e posta em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 100 mL, ao qual foram adicionados 1,2-dicloroetano (30 mL) e t-butanol (30 mL), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução tornou-se límpida.
Em seguida, o sistema foi posto em um banho de água gelada para continuar o resfriamento e agitação.
Quando a temperatura interna do sistema foi reduzida para cerca de 0°C, brometo de zinco (8,0 g, 35,52 mmol) foi adicionado ao sistema.
Então, o sistema foi reagido mais por 30 min em um banho de água gelada.
Então, trifluoracetato de 4-amino-N- deuterometilbenzamida sintetizado na etapa anterior e trietilamina (3,83 g, 37,89 mmol) foram adicionados ao sistema.
Após a adição, o banho de gelo foi removido e o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente.
No dia seguinte, a amostra foi coletada e submetida à TLC.
TLC indicou o consumo completo das matérias- primas e a reação foi terminada.
O solvente foi removido através de evaporação giratória.
Acetato de etila (50 mL) e água (30 mL) foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente e parou para separação das camadas.
A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (30 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (30 mL*3) e salmoura saturada (30 mL) e secas com sulfato de sódio anidro.
A reação foi concentrada in vacuo, para obter o produto bruto, que foi separado e purificado através de cromatografia de coluna para obter 4-((4-cloro-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-N-deuterometilbenzamida como sólido esbranquiçado (3,23 g). O rendimento da reação de duas etapas da etapa 2 até etapa 3: 81,8%. LC/MS (ESI+): m/z 334,0 [M+H]+ (calculado para C13H7D3ClF3N4O, 334,0). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,84- 7,77 (m, 4H). Etapa 4: Síntese de N-trideuterometil-4-((4-(((3-(N-
trideuterometilmetanossulfonamida)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida (composto 44)
[0058] 4-((4-Cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-N- deuterometilbenzamida (3,1 g, 9,29 mmol) e N-(3-cianopirazin-2-il)-N- deuterometilmetanossulfonamida (2,0 g, 9,29 mmol) foram pesadas e postas em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 mL, ao qual foram então adicionados 1,2-dicloroetano (80 mL) e t-butanol (80 mL), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Então, diisopropiletilamina (3,6 g, 27,87 mmol) foi adicionada ao sistema. Depois disso, o sistema foi transferido para um banho de óleo a 80°C, bem como submetido a refluxo, agitado e reagido de um dia para o outro. No dia seguinte, a amostra foi coletada e submetida à TLC. Uma vez TLC tendo indicado o término da reação, o solvente foi removido através de evaporação giratória. Acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente e parada para separação das camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (50 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (30 mL*3) e salmoura saturada (50 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. A reação foi concentrada in vacuo, para obter o produto bruto, que foi separado e purificado através de cromatografia de coluna para obter o composto alvo como um sólido esbranquiçado (2,36 g). Então, o sólido foi posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 mL, ao qual foi adicionado acetato de etila (75 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente para fazer uma pasta. Após 3 h, ela foi submetida à filtragem por sucção. A torta de filtro foi enxaguada com acetato de etila (45 mL) em uma quantidade pequena várias vezes, e então posta em um forno de secagem a vácuo para secar em baixa temperatura, para obter N-deuterometil-4-((4-(((3)-(N-
deuterometilmetanossulfonamida)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzamida (2,11 g) como um sólido branco. Rendimento: 44,0%. LC/MS (ESI+): m/z 517,2 [M+H]+ (calculado para C20H15D6F3N8O3S, 517,2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67 - 7,61 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 4H), 7,41 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H). Etapa 5: Síntese de cloridrato de N-deuterometil-4-((4-((((3-(N- deuterometilmetanossulfonamida)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidina-2-il)amino)benzamida
[0059] Composto 44 (500 mg, 0,97 mmol) foi pesado e posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 100 mL, ao qual foi adicionado metanol (25 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução de HCl em etanol (2,25 mL, 2,0 M) foi lentamente adicionada em gotas ao sistema. Depois disso, o sistema continuou a agitar e reagir em temperatura ambiente. Após 1,5 h, o sistema foi submetido à filtragem por sucção, e a torta de filtro foi enxaguada com metanol (15 mL) várias vezes em pequenas quantidades, e então posta em forno de secagem a vácuo para secagem em baixa temperatura, para obtenção de cloridrato de N - deuterometil-4-((4-(((3-(N-deuterometilmetanossulfonamida)pirazin-2- il)metil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)benzoíla (517 mg) como sólido esbranquiçado. Rendimento: 96,6%. LC/MS (ESI+): m/z 517,2 [M+H]+ (calculado para C20H16D6ClF3N8O3S, 517,2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 5H), 5,26 (amplo, 6H), 5,00 (d, J = 4, 8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H). Exemplo 4. Síntese de N-deuterometil-4-((4-(((3-(N- deuterometanossulfonamido)pirazin-2-il)deuterometil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida (composto 45)
Etapa 1: Síntese de composto N-(3-(aminodideuterometil)pirazin-2-il)-N- deuterometilmetanossulfonamida (45-1)
[0060] Composto 41-2 (100,0 mg, 0,46 mmol) foi pesado e posto em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, ao qual foram então adicionados 5 mL de metanol deuterado (188,2 mg, 1,86 mmol), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Subsequentemente, 20,0 mg de paládio-carbono úmido (tratado com água pesada) e trietilamina (188,2 mg, 1,86 mmol) foram sequencialmente adicionados ao sistema. O sistema foi submetido à operação de reposição de deutério, e a operação foi repetida dez vezes. Depois disso, o sistema foi agitado e reagido em temperatura ambiente. Após 72 h, a reação foi completada através de detecção. O sistema foi submetido à filtragem por sucção. A torta de filtro foi enxaguada com metanol deuterado (10 mL) várias vezes em pequenas quantidades. O filtrado foi combinado, e o solvente foi removido através de evaporação giratória para obter N-(3-(aminodeuterometil)pirazin-2-il)-N- deuterometilmetanossulfonamida como líquido oleoso amarelo claro- marrom, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 222,2 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de composto N-deuterometil-4-((4-((((3-(N- deuterometanossulfonamido)pirazin-2-il)deuterometil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida (45)
[0061] A um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL contendo N-(3-(aminodeuterometil)pirazin-2-il)-N-
deuterometilmetanossulfonamida (22,1 mg, 0,10 mmol) foram adicionados 2 mL de 1,2- dicloroetano e 2 mL de t-butanol, e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Subsequentemente, ao sistema foram adicionados composto 44-3 (33,4 mg, 0,10 mmol) e diisopropiletilamina (30,6 mg, 0,30 mmol). Após a adição, o sistema foi transferido para um banho de óleo a 80°C e refluxado para reação. Após 8 h, o consumo completo de matérias-primas foi monitorado através de TLC. O aquecimento foi parado e, após o sistema ser resfriado para temperatura ambiente, o solvente foi removido através de evaporação giratória para obter um produto bruto, que foi então separado e purificado através de Pré-TLC, para obter N-deuterometil-4-((4-(((3-(N- deuterometanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida como um sólido esbranquiçado (8,1 mg), com um rendimento de 15,6%. MS (ESI): m/z 519,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67- 7,61 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, 4H), 7,39 (s, 1H), 3,20 (s, 3H). Exemplo 5. Síntese de 4-((4-(((3-(N- trideuterometilmetanossulfonamido)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida (composto 52) Etapa 1: Síntese de composto 4-((4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)amino) benzamida (52-2)
[0062] 2,4-Dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina (434 mg, 2,00 mmol) foi pesado e dissolvido em um frasco de fundo redondo de gargalo único, ao qual foram adicionados 1,2-dicloroetano (5 mL) e t-butanol (5 mL), e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução se tornou límpida. Depois disso, o sistema foi posto em um banho de água gelada para continuar o resfriamento e agitação. Após 15 min, brometo de zinco (1,2 g, 5,22 mmol) foi adicionado ao sistema. Então, o sistema foi agitado mais por 30 min em um banho de água gelada. Então, 4-aminobenzamida (237 mg, 1,74 mmol) sintetizada na etapa anterior e trietilamina (564 mg, 5,57 mmol) foram adicionadas ao sistema. Após a adição, o banho de gelo foi removido, e o sistema foi agitado e reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. No dia seguinte, quando a reação estava terminada através de detecção, o solvente foi removido através de evaporação giratória. Acetato de etila (30 mL) e água (20 mL) foram adicionados ao sistema, e a reação foi agitada vigorosamente, e parada para separação das camadas. A fase aquosa foi retroextraída com acetato de etila (10 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada sucessivamente com água (15 mL*3) e salmoura saturada (15 mL) e seca com sulfato de sódio anidro. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, para obter o produto bruto, que foi então separado através de cromatografia de coluna para obter 4-((4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidino- 2-il)amino)benzamida como um sólido esbranquiçado (294 mg, rendimento: 53,4%). MS (ESI): m/z 317,0 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de composto 4-((4-(((3-(N- trideuterometilmetanossulfonamida)pirazin-2-il)metil)amino)-5- (trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida (52)
[0063] A um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL contendo composto 52-2 preparado acima foram adicionados 5 mL de 1,2-dicloroetano e 5 mL de t-butanol, e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que as reações foram dissolvidas e a solução ficou límpida. Subsequentemente, ao sistema foram adicionados composto 44-3 (63,0 mg, 0,20 mmol) e diisopropiletilamina (78 mg, 0,60 mmol). Após a adição, o sistema foi transferido para um banho de óleo a 80 °C e refluxado para reação. No dia seguinte, o consumo total de matérias-primas foi monitorado através de TLC. O aquecimento foi parado e, após o sistema ter sido esfriado para temperatura ambiente, o solvente foi removido através de evaporação giratória para obter um produto bruto, que foi então separado e purificado através de Pré-TLC, para obter 4-((4-(((3-(N-deuterometilmetanossulfonamido)pirazin-2- il)metil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidino-2-il)amino)benzamida (22 mg) como sólido esbranquiçado, com um rendimento de 22,0%. MS (ESI) m/z 500,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68-7,60 (dd, J = 15,4, 8,4 Hz, 4H), 7,41-7,39 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H).
[0064] Os compostos conhecidos ácido 4-amino-3,5- dideuterobenzoico e ácido 4-amino-2,6-dideuterobenzoico (Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53 (11-12), 668-673; 2010) foram usados como matérias-primas, e com referência aos métodos nos exemplos mencionados acima, os compostos 48 a 50, bem como 53 a 55, foram preparados. Usando o composto conhecido ácido 4-amino-2,3,5,6-tetradeuterobenzoico (Journal of Natural Products, 79(6), 1532-1537; 2016) como uma matéria-prima, os compostos 59 a 61 foram preparados com referência ao método nos exemplos acima.
[0065] O efeito benéfico da presente invenção foi demonstrado pelos exemplos experimentais que seguem. Exemplo experimental 1. A atividade inibidora do composto deuterado da presente invenção sobre FAK (1) Método experimental
[0066] Ao se referir aos métodos da literatura (Cancer Res. 2008, 68, 1935), o experimento de atividade inibidora sobre enzima FAK foi realizado. Os detalhes são como segue: o composto de teste foi diluído para 1000 nM, e então submetido a uma diluição em série 1:3 com DMSO. 0,1 L da solução foi transferido para uma placa de 384 poços, e 2 poços replicados foram preparados para cada concentração. 5 L de 2 soluções de enzima FAK foram adicionados, então centrifugados a 1000 rpm por 1 min e incubados a 25°C por 15 min. 5 L de solução de substrato 2x foram adicionados e incubados a 25°C por 60 min. Então, 5 L de solução Sa-XL665 e 5 μL de anticorpo TK-Eu3 + foram adicionados e centrifugados a 1000 rpm por 1 min, então incubados a 25 °C por 60 min. Finalmente, o leitor de placas Envision 2104 foi usado para ler o sinal de fluorescência e calcular a metade da concentração inibidora IC50 de cada composto sobre enzima FAK. O inibidor de FAK conhecido defactinibe foi usado como um controle. (2) Resultados experimentais
[0067] A atividade inibidora de cada composto contra FAK foi mostrada na Tabela 1. Foi possível observar que o composto preparado na presente invenção poderia inibir efetivamente a atividade da enzima FAK, e comparado com o composto defactinibe não deuterado, os compostos deuterados 41 e 45 da presente invenção têm atividade inibidora maior sobre enzima FAK. Tabela 1. A atividade inibidora do composto de acordo com a presente invenção sobre enzima FAK Composto defactinibe 41 44 45 46 IC50 (nM) 0,24 0,20 0,47 0,15 0,37 Exemplo experimental 2. Teste farmacocinético do composto deuterado de acordo com a presente invenção em ratos (1) Método experimental
[0068] Uma quantidade apropriada de fármaco de teste (10 mg) foi pesada com precisão, e 0,25 ml de N,N-dimetilacetamida (DMA) foi adicionado primeiro para dissolvê-lo, então carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na) 0,5% foi lentamente adicionado a 5 ml. A mistura foi sonificada, vortexada e misturada bem. 0,2 ml da solução final preparada acima foi retirado e armazenado a -20°C para a determinação da concentração.
[0069] Após jejum de um dia para o outro (água potável livre), três ratos SD machos adultos saudáveis (180-250 g, comprados da Chengdu Dossy Experimental Animal Co., Ltd.) foram administrados por gavagem com um volume de 5 ml/kg; Antes da administração, bem como 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h após a administração, 0,1 ml de sangue foi coletado do plexo venoso retro-orbital, centrifugado a 4°C por 5 min para separar o plasma e armazenado a -20°C para teste. Então, método LC/MS/MS foi utilizado para determinar a concentração do composto de teste no plasma. O inibidor de FAK conhecido defactinibe foi usado como controle. (2) Resultados experimentais Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de acordo com a presente invenção Experimento farmacocinético em ratos (PO, 10 mpk) No. do Tempo de Concentração Área de curva pico no sangue Meia-vida Exemplo AUC tmax Cmax t1/2 (h) (ng*h/mL) (h) (ng/mL) defactinibe 0,67 643 1651 1,46 Composto 25 0,67 1220 2843 1,75 Composto 44 1,67 971 3741 2,46
[0070] Como mostrado na Tabela 2, comparado com defactinibe, os compostos deuterados 25 e 44 preparados na presente invenção mostraram farmacocinética melhor. O composto da presente invenção tem concentração no plasma máxima maior Cmax, AUC de exposição maior e meia-vida mais longa. Portanto, o composto deuterado preparado na presente invenção terá prospectos de aplicação melhores como inibidores de FAK ou fármacos para tratamento de câncer. Exemplo experimental 3. Experimento farmacodinâmico de composto deuterado da presente invenção combinado com inibidor de PD1 em modelo animal de tumor
1. Modelo de tumor MC38: (1) Método experimental
[0071] Cultura de células: células MC-38 são culturadas em meio DMEM contendo 10% de soro fetal bovino (FBS). Células MC-38 em fase de crescimento logarítmico foram coletadas e ressuspensas em HBSS para uma concentração adequada para inoculação de tumor subcutâneo em camundongos C57BL/6.
[0072] Animais experimentais: camundongos C57BL/6, fêmeas, 6- 8 semanas de idade, pesando cerca de 18-20 g, 96 camundongos, comprados da Beijing Vital River Experimental Animal Technology Co., Ltd.
[0073] Inoculação de células de tumor: células de tumor em fase de crescimento logarítmico foram coletadas, e a concentração celular foi ajustada para 5 × 106/mL com HBSS, então 0,1 mL foi inoculado subcutaneamente no lado direito de cada camundongo próximo às costas, isto é, 5 × 105/mouse. Então, o volume do tumor foi observado e medido. Quando o volume médio do tumor dos camundongos cresceu para 50-100 mm3, os camundongos com tumor foram agrupados aleatoriamente de acordo com o volume do tumor e administrados. As informações detalhadas foram mostradas na Tabela 3, e o dia de agrupamento e administração foi definido como dia 0.
[0074] Cálculo do volume do tumor: os camundongos foram sacrificados no 18º dia, o tumor foi retirado, o volume do tumor foi medido e a taxa de inibição do tumor de cada grupo foi calculada. Tabela 3. Agrupamento de modelo de tumor MC38, informação de dosagem e taxa de inibição de tumor
Dosage Via de Regime Taxa de Gru- N Administração m adminis- de inibição de pos (mg/kg) tração dosagem tumor 1 8 meio -- p.o. BID×21 --- anticorpo para 2 8 10 i.p. BIW×3 23,8% mPD-1 Defactinibe+ 50 p.o. BID×21 3 8 anticorpo para 52,2% 10 i.p. BIW×3 mPD-1 4 8 composto 44 50 p.o. QD×21 26,9% Composto 44+ 50 p.o. QD×21 5 8 anticorpo para 55,6% 10 i.p. BIW×3 mPD-1 Nota: N: número de animais usados; i.p.: injeção intraperitoneal; i.g.: administração intragástrica; BID: duas vezes ao dia; QD: uma vez ao dia; BIW: duas vezes por semana (2) Resultados experimentais
[0075] A farmacodinâmica dos animais após 18 dias de administração foi mostrada na Figura 1, e a taxa de inibição de tumor calculada foi mostrada na Tabela 3. Foi possível observar que a eficácia do composto 44 sozinho foi melhor do que a do anticorpo para mPD-1 sozinho, indicando que o composto da presente invenção teve efeito terapêutico sobre modelo de tumor MC38 em camundongos.
[0076] Ainda, comparado com composto 44 sozinho (grupo 4) ou anticorpo para mPD-1 sozinho (grupo 2), a administração de composto 44 em combinação com anticorpo para mPD-1 (grupo 5) obteve um efeito inibidor significantemente melhorado sobre tumores e desempenhou um efeito sinérgico.
[0077] Ainda, comparado com a administração de Defactinibe (50 mg/kg, duas vezes ao dia) em combinação com o anticorpo para mPD- 1 (grupo 3), após a administração do composto 44 da presente invenção (50 mg/kg, uma vez ao dia) combinado com o anticorpo para mPD-1
(grupo 5), o efeito inibidor sobre tumor foi melhor, e um efeito inibidor mais excelente sobre tumor foi obtido. Quer dizer, quando usado em combinação com inibidores de PD-1, o composto da presente invenção na metade da dose de Defactinibe poderia obter efeitos inibidores de tumor melhores, indicando que a combinação do composto de acordo com a presente invenção e inibidores de PD-1 tiveram um efeito antitumor significantemente melhor sobre modelo de tumor MC38 do que a combinação de Defactinibe e inibidores de PD-1.
2. Modelo de tumor PNA02 (1) Método experimental
[0078] As células PAN-02 na fase de crescimento logarítmico foram coletadas, lavadas duas vezes com PBS e então ressuspensas em PBS pré-esfriado para inoculação. Os animais experimentais foram camundongos C57BL/6, fêmeas, comprados da Beijing Vital River Experimental Animal Technology Co., Ltd. Os camundongos C57BL/6 foram adaptados ao ambiente de laboratório por 3 dias. Células PAN- 02 foram inoculadas subcutaneamente nas costelas direitas, e a quantidade de células inoculadas foi 1×106/camundongo. Quando o tumor cresceu para cerca de 100 mm3, eles serão examinados e agrupados aleatoriamente. Cada grupo incluía 8 camundongos. De acordo com a Tabela 4, os camundongos foram agrupados e administrados como o regime de dosagem. O dia de agrupamento e administração foi definido como dia 1, e o período de administração foi 33 dias. Tabela 4. Agrupamento do modelo de tumor PAN-02, informações de dosagem e taxa de inibição do tumor Grupos N Administração Dosagem Via de Regime Taxa de (mg/kg) administração de inibição dosagem de tumor 1 8 meio -- i.g. — --- 2 8 anticorpo para 10 mg/kg i.p. BIW 48% mPD-1
3 8 Defactinibe + 50 mg/kg i.g. BID 69% anticorpo para 10 mg/kg i.p. BIW mPD-1 4 8 Composto 44 25 mg/kg i.g. BID 66% 5 8 Composto 44 25 mg/kg i.g. BID 83% + anticorpo para 10 mg/kg i.p. BIW mPD-1 Nota: N: número de animais usados; i.p.: injeção intraperitoneal; i.g.: administração intragástrica; BID: duas vezes ao dia; BIW: duas vezes por semana (2) Resultados experimentais
[0079] A farmacodinâmica dos animais após 33 dias de administração foi mostrada na Figura 2, e a taxa de inibição de tumor calculada foi mostrada na Tabela 4. Foi possível observar que comparado com composto 44 sozinho (grupo 4) ou anticorpo para mPD- 1 sozinho (grupo 2), a administração de composto 44 em combinação com anticorpo para mPD-1 (grupo 5) obteve um efeito inibidor significantemente melhorado sobre tumor.
[0080] Ainda, comparado com o efeito inibidor de tumor após administração de Defactinibe (50 mg/kg, duas vezes ao dia) combinado com o anticorpo para mPD-1 (grupo 3), o efeito inibidor de tumor após administração de composto 44 da presente invenção (25 mg/kg, duas vezes ao dia) em combinação com o anticorpo para mPD-1 (grupo 5) foi significantemente melhorado. Quer dizer, quando usado em combinação com inibidores de PD-1, o composto da presente invenção em uma dose menor do que Defactinibe poderia obter um efeito inibidor mais excelente sobre tumor, indicando que a administração do composto de acordo com a presente invenção combinado com inibidores de PD-1 teve um efeito antitumor significantemente melhor sobre modelo de tumor PAN-02 do que a administração de Defactinibe combinado com inibidores de PD-1.
[0081] Em suma, a presente invenção proveu um composto deuterado e, comparado com o composto antes da deuteração, apresentou farmacocinética melhor, concentração no plasma máxima maior, exposição maior e meia-vida mais longa e teve desempenho metabólico mais excelente.
Além disso, o composto deuterado da presente invenção pôde inibir eficazmente a atividade de FAK, e tem uma perspectiva de aplicação muito boa na preparação de inibidores de FAK e/ou fármacos para tratamento de câncer.
Ao mesmo tempo, o uso do composto deuterado da presente invenção em combinação com fármacos anticâncer (tais como inibidores de PD-1) poderia desempenhar um efeito sinérgico, melhorar significantemente o efeito inibidor sobre tumores e prover uma melhor escolha para tratamento clínico de câncer.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo: caracterizado pelo fato de que S é selecionado de um anel aromático ou anel heterocíclico de cinco membros; cada um de A, B, X, Y e Z é independentemente selecionado de C ou N; E é nenhum ou metileno; e/ou R6 é selecionado de H ou nenhum; R7 é selecionado de H, N ou nenhum; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R9 é selecionado de -NMeSO2Me, -CONHOMe, - CONHMe, amida, hidrogênio ou nenhum; R10 é selecionado de H ou nenhum; R11 é selecionado de - NHSO2Me, halogênio, piperazina ou hidrogênio substituído, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; R12 é selecionado de -SO2Me ou H; R13 é selecionado de -CONHMe, -CONHOMe, N- alquilsulfonamida, H ou nenhum ou R11 e R13 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-A): em que cada um de A, B, X, Y e Z é independentemente selecionado de C ou N; E é nenhum ou metileno; R1 e R5 são selecionados de H ou metóxi; R2 e R4 são selecionados de H ou metóxi; R3 é selecionado de H, -CONHMe, alcoxiamida, morfolina, metóxi, etilamina ou sulfonamida, ou R2 e R3 são ligados para formar um anel ou R3 e R4 são ligados para formar um anel; e/ou R6 é selecionado de H ou nenhum; R7 é selecionado de H, N ou nenhum; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R9 é selecionado de -NMeSO2Me, -CONHOMe, - CONHMe, amida, hidrogênio ou nenhum; R10 é selecionado de H ou nenhum; R11 é selecionado de - NHSO2Me, halogênio, piperazina ou hidrogênio substituído e o substituinte na piperazina é grupo etanol; R12 é selecionado de -SO2Me ou H; R13 é selecionado de -CONHMe, N-alquilsulfonamida, H ou nenhum ou R11 e R13 são ligados para formar um anel ou R13, R3 e R4 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-A) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-B): R7 R15 R16 X R8 N A R9 N E R10
N N Y N H H Dx R14 R6 R13 R11 R12 I-B em que A, X e Y são selecionados de C ou N; E é nenhum; cada um de R14, R15 e R16 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, metila, etila ou isopropila; e/ou R6 é H; R7 é H; R8 é halogênio; R9 e R13 são selecionados de -CONHOMe, -CONHMe ou H; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de halogênio, H ou piperazina substituída, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; Dx na fórmula (I-B) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-C): R4 R7 R5 R3 X R8 N A R9 E R10 Dx R2 NH Y NH R1 R6 R13 R11 R12 I-C em que A, X e Y são selecionados de C ou N; E é metileno ou nenhum; R9 e R13 são selecionados de H, -NMeSO2Me, -CONHOMe ou -CONHMe; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de H, piperazina substituída ou halogênio, e o substituinte na piperazina é grupo etanol; e/ou R6 é selecionado de H; R7 é selecionado de H; R8 é selecionado de haloalquila ou halogênio; ou R7 e R8 são ligados para formar um anel; e/ou R1, R4 e R5 são selecionados de H ou metóxi; R2 é selecionado de H ou metóxi; R3 é selecionado de H, -CONHMe, alcoxiamida, morfolina, metóxi, etilamina ou sulfonamida; ou R2 e R3 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-C) representa que o hidrogênio ou pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-D): R7 R15 R16 X R8 N A R9 N Dx E R10
N N Y N R14 H H R6 R13 R11 R12 I-D em que R9 e R13 são selecionados de -CONHOMe, - CONHMe ou H; R10 e R12 são H; R11 é selecionado de halogênio, H ou piperazina substituída e o substituinte na piperazina é grupo etanol; A, X e Y são selecionados de C ou N; E é nenhum;
e/ou R6 é selecionado de H; R7 é selecionado de H; R8 é halogênio; e/ou R14 é selecionado de metila, etila ou isopropila; R15 é selecionado de metila ou H; R16 é H; Dx na fórmula (I-D) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-E): R4 R7 O R5 S CD3 R3 X R8 N N A O Dx
E R2 NH Y NH B R1 R6 Z I-E em que B e Z são selecionados de C ou N; E é metileno; Y é N; X e A são C; e/ou R6 é nenhum; R7 é H; R8 é haloalquila; e/ou R1 e R2 são H; R3 é -CONHMe; R4 é H; ou R3 e R4 são ligados para formar um anel; Dx na fórmula (I-E) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-F):
em que Dx na fórmula (I-F) representa que o hidrogênio no pelo menos um átomo de carbono do composto nos parênteses é substituído por deutério e x é um inteiro  1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem uma estrutura de fórmula (I-G): em que um ou mais de R1, R5, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 é substituído por deutério.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de, mas não limitado a,um dos compostos que seguem substituídos com deutério:
preferivelmente, o dito composto é selecionado de, mas não limitado a, um dos compostos que seguem ou um dos compostos que seguem substituídos com deutério:
10. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um isômero óptico, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco, um hidrato ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um inibidor de FAK; preferivelmente, o inibidor de FAK é um fármaco para o tratamento de câncer.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito câncer são tumores sólidos; os tumores sólidos incluem mesotelioma, câncer pancreático, tumores de tecidos moles, metástases, cânceres não sólidos, sarcomas, adenocarcinoma, câncer de pulmão, câncer de mama, linfoma, câncer gastrointestinal, câncer do sistema genitourinário, câncer de próstata e câncer de ovário; o câncer gastrointestinal inclui câncer de cólon; o câncer do sistema genitourinário inclui tumores renais, uroteliais ou testiculares; e o câncer de ovário inclui câncer de ovário avançado; o mesotelioma inclui neurofibromas, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas mutante KRAS, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de mama, tumores do sistema nervoso, schwannoma, meningioma, neuroma , carcinoma adenoide cístico, ependimoma, tumores ependimários, pleura maligna, mesotelioma pleural maligno, tumor tripleto, câncer de mama negativo, malignidade não hematológica, melanoma, carcinoma colorretal, leucemia, adenocarcinoma, tumor sólido; o melanoma inclui melanoma localmente avançado, melanoma causado por N-Ras localmente mutado, melanoma de pele maligno metastático; o câncer colorretal inclui câncer colorretal metastático; e a leucemia inclui leucemia mieloide aguda; o adenocarcinoma inclui adenocarcinoma; e o tumor sólido inclui tumor sólido localmente avançado, tumor sólido metastático e carcinoma hepatocelular.
12. Combinação de fármaco para o tratamento de tumores, caracterizada pelo fato de que contém o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um fármaco anticâncer nas mesmas ou em diferentes preparações de unidade de especificação para administração simultânea ou separada, bem como carreador farmaceuticamente aceitável.
13. Combinação de fármacos, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o fármaco anticâncer é um fármaco para imunoterapia, um fármaco para quimioterapia ou um fármaco para radioterapia.
14. Combinação de fármaco, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os fármacos imunoterapêuticos são selecionados de inibidores de ponto de checagem, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, anticorpos de inibição de CTLA-4, anticorpos de inibição de TIM3, anticorpos de inibição de LAG3, anticorpos de inibição de TIGIT, anticorpos de bloqueio de alvos de pontos de checagem, anticorpos coestimuladores ou células para terapia CAR-T.
15. Combinação de fármaco, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que: o inibidor de PD-1 ou inibidor de PD-L1 inclui, mas não está limitado a: anticorpo nivolumabe, CT-011; AMP-224, pembrolizumabe, pidilizumabe, MK-3475, BMS936559, MEDI4736, MSB001071 8C, MPDL-3280A, SHR-1210, IBI308, BGB-A317, JS001, GLS-010, GB226 Geptanolimabe, HLX10, AK103, AK104, AK105, AK112, SSI-361, JY034, KN035, SHR1316, TQB2450, KL-A167, CS1001, STI-A1014, JS003, AK106, HLX-09, mPD-1; os anticorpos de bloqueio de alvos de ponto de checagem incluem IMP321 e MGA271;
o anticorpo coestimulador inclui anticorpo anti-4-1BB, anticorpo anti-OX40, anticorpo anti-GITR, anticorpo anti-CD27 e anticorpo anti-CD40.
16. Combinação de fármaco, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os fármacos quimioterapêuticos são fármacos tóxicos, fármacos de alquilação, fármacos antimetabólicos, antibióticos, fármacos de terapia hormonal, fármacos anticâncer de produto natural, fármacos inibidores de topoisomerase, fármacos imunes, fármacos de complexo de platina, inibidores de cinase, fármacos antiproliferativos, anticorpos, interferons ou fármacos que regulam as vias de sinalização de androgênio.
17. Combinação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que: os fármacos tóxicos incluem, mas não estão limitados a, gemcitabina, paclitaxel e docetaxel; os inibidores de cinase incluem, mas não estão limitados a, inibidores de MEK cinase, inibidores de cMet, inibidores de VEGFR2 e inibidores de EGFR; os fármacos que regulam as vias de sinalização de androgênio incluem, mas não estão limitados a: inibidores da síntese de androgênio, inibidores de CYP17A, inibidores de receptores de androgênio, inibidores de BET, inibidores de BRD4, inibidores de RORγ, inibidores de CBP/P300, inibidores de BMX, inibidores de PARP; preferivelmente, os inibidores de receptor de androgênio incluem, mas não estão limitados a: Enzalutamida, Apalutamida, Bicalutamida, Abiraterona, ODM-201, EPI-001, ONC1-13B, EM-5854, JNJ -63576, TAS-3681, HC-1119, Prokrutamida, SHR3680.
18. Uso da combinação de fármaco, como definida nas reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de ser na preparação de fármacos para tratamento de cânceres.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito câncer são tumores sólidos; os tumores sólidos incluem mesotelioma, câncer pancreático, tumores de tecidos moles, metástases, cânceres não sólidos, sarcomas, adenocarcinoma, câncer de pulmão, câncer de mama, linfoma, câncer gastrointestinal, câncer do sistema genitourinário, câncer de próstata e câncer de ovário; o câncer gastrointestinal inclui câncer de cólon; o câncer do sistema genitourinário inclui tumores renais, uroteliais ou testiculares; e o câncer de ovário inclui câncer de ovário avançado; o mesotelioma inclui neurofibromas, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas mutante KRAS, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de mama, tumores do sistema nervoso, schwannoma, meningioma, neuroma , carcinoma adenoide cístico, ependimoma, tumores ependimários, pleura maligna, mesotelioma pleural maligno, tumor tripleto, câncer de mama negativo, malignidade não hematológica, melanoma, carcinoma colorretal, leucemia, adenocarcinoma, tumor sólido; o melanoma inclui melanoma localmente avançado, melanoma causado por N-Ras localmente mutado, melanoma de pele maligno metastático; o câncer colorretal inclui câncer colorretal metastático; e a leucemia inclui leucemia mieloide aguda; o adenocarcinoma inclui adenocarcinoma; e o tumor sólido inclui tumor sólido localmente avançado, tumor sólido metastático e carcinoma hepatocelular.
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