KR20210110846A - Fak 억제제 및 그 약물 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)로 표시되는 중수소화 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 중수소화 전의 화합물에 비해, 본 발명의 중수소화 화합물은 약물동태학이 더 우수하고, 최고 혈중 농도가 더 높고, 노출량이 더 높고, 반감기가 더 긴 것을 보여줬고, 더 우수한 대사 성능을 갖는다. 또한, 본 발명의 중수소화 화합물은 FAK활성을 효과적으로 억제할 수 있고, FAK억제제 및/또는 암 치료용 약물의 제조에 있어서 매우 좋은 응용 전망을 갖는다. 동시에, 본 발명의 중수소화 화합물과 항암제(예를 들면 PD-1억제제)의 병용은 시너지 효과를 발휘할 수 있어, 종양 억제 효과를 현저히 개선하고, 암의 임상 치료를 위한 더 나은 선택을 제공한다.
Figure pct00038

(I)

Description

FAK 억제제 및 그 약물 조합물
본 발명은 의약 화학 분야에 속하고, 구체적으로 FAK억제제 및 그 약물 조합물에 관한 것이다.
국소 부착 키나아제(focal adhesion kinase, FAK)는 세포 내의 비수용체 티로신 키나아제이고, 형질 감염된 V-Src닭 배아 섬유 아세포에서 처음으로 발견되었다. FAK는 대부분의 조직에서 발현이 비교적 높고, 단백질 서열은 많은 종(마우스, 두꺼비, 인간 등)에서 비교적 높은 상동성을 갖는다. FAK는 세포 내에서 복수의 신호 전달 경로의 교차지점이고, 종양 형성, 증식, 전이 및 세포 사멸, 심혈관 질환 등과 같은 여러 생물학 과정에 참여하고, 현재 널리 주목받고 있는 항 종양 표적 중 하나이다.
최근 몇 년 동안 연구에 따르면, FAK는 인테그린, G단백질 결합 수용체 등 다양한 요인에 의해 활성화될 수 있고, 동시에 FAK는 키니아제 의존적 및 키니아제 비의존적 2가지 경로를 통해 세포 내 P53, PI3K-AKT-mTOR 등 신호 경로를 조절하고, 종양 세포의 생존, 증식, 전이 등 생물학 과정에 참여한다. 초기 시도는 세포에서의 FAK의 발현을 하향 조절하는 것을 통해 종양 억제 목적에 도달하는 것이다. 형질 감염 C-말단이 비활성화된 FAK(FAK-CD)를 통해 FAK를 침묵(silence)시켜, 세포 부착 및 증식을 감소시키고, 생체 내 실험에서 유방암 세포의 성장을 억제하는 효과를 얻었다. FAK-silenced RNA(FAK-siRNA)를 함유하는 플라스미드를 형질 감염시킴으로써, 생체 내에서 암이 억제된다. 동시에 FAK 및 FAK 다운스트림 신호 분자(예 SRC)의 발현을 억제하면 항 종양 효과를 높일 수 있다.
종양 세포에서의 FAK의 주요 기능, 유전자 형질 감염의 신뢰성 및 바이러스 벡터의 안전성을 고려하여, FAK 신호 경로에 기반한 소분자 억제제가 나타나기 시작하였고, 또한 최근 몇 년동안 좋은 결과를 얻었다. 현재 항 종양 약물로서 많은 FAK 억제제가 전임상 연구 또는 임상 실험 단계에 있다. 문헌 보고에 따르면(Research and Development of Focal-Adhesion Kinase(FAK) and the Inhibitors, CHEN Ying etc.), NVP-226로도 알려진 TAE226는 FAK와 ATP의 연결 부위 및 FAK의 Y397 및 Y861 인산화 부위를 차단하여, FAK 활성을 억제하는 역할을 할 수 있다. 그러나 해당 분야에서 더 나은 억제 활성 또는 더 나은 약학적 특성을 갖는 FAK 억제제를 개발하는 것이 여전히 필요하다.
중수소화 약물은 약물 분자의 일부 수소 원자를 중수소로 대체하는 것을 의미하고, 중수소(D)는 수소의 안정 동위 원소이고, 약물에서 중수소의 형태와 부피는 기본적으로 수소와 동일하기 때문에 약물 분자의 일부 수소 원자를 중수소로 대체하여도 약물 분자의 활성은 기본적으로 변하지 않는다. 또한, 중수소 원자의 질량은 수소의 2배이므로, 탄소-중수소 결합(C-D)의 진동 영점에너지가 탄소-수소 결합(C-H)에 비해 낮고, 탄소-중수소 결합이 더 안정적이고, 약물 분자의 수소 원자 일부를 중수소로 대체하면, 약물의 분해 과정을 지연시키고, 중수소화 약물이 체내에서 더 오래 작용하도록 하여, 약물 대사 속도 또는 대사 경로를 변화시키는 목적을 달성함으로써 약물동태학(Pharmacokinetic)을 향상시키고 약물의 대사 독성을 감소시킨다. 종양 치료 분야에서 FAK 억제제의 중요한 용도 및 그 한계를 고려하여, 중수소화 약물 기술과 결합하여 새로운 분자 개체를 발견하고, 간 및 신장 기능에 미치는 영향을 줄이고 약물 안정성과 유효성을 향상시키는 것은 이러한 종류의 약물의 추가 개발을 촉진하는 연구 추세이며, 큰 응용 가치를 갖는다.
약물의 복합 사용은 약물의 효능을 효과적으로 향상시키는 방법이고, 중수소화 FAK 억제제와 기타 항암제 또는 항암 방법과 병용한 보고는 없다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 중수소화 화합물 및 이의 FAK 억제제로서의 용도를 제공하고, 상술한 중수소화 화합물과 다른 항암제를 병용하는 방안을 더 제공한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서, S고리는 방향족 고리 또는 5원 헤테로 고리로부터 선택되고, A와 B, X와 Y, Z는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 부재(absent)하거나 메틸렌이고,
및/또는, R6은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R7은 수소, 질소로부터 선택되거나 부재하고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7 및 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
및/또는, R9은 -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, R10은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R11은 -NHSO2Me, 할로겐, 치환된 피페라진 또는 수소로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고, R12는 -SO2Me 또는 수소로부터 선택되고, R13은 -CONHMe, -CONHOMe, N-알킬술폰 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, 또는, R11 및 R13은 연결되어 고리를 형성하고,
화학식(I)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-A)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00002
여기서, A와 B, X와 Y, Z는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 부재하거나 메틸렌이고,
R1, R5은 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R2, R4은 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R3은 수소, -CONHMe, 알콕시아미드, 모르폴린, 메톡시, 에틸아민 또는 술폰아미드로부터 선택되거나, 또는, R2와 R3은 연결되어 고리를 형성하거나, 또는, R3 및 R4은 연결되어 고리를 형성하고,
및/또는, R6은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R7은 수소, 질소로부터 선택되거나 부재하고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7과 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
및/또는, R9은 -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, R10은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R11은 -NHSO2Me, 할로겐, 치환된 피페라진 또는 수소로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고, R12은 -SO2Me 또는 수소로부터 선택되고, R13은 -CONHMe, N-알킬술폰 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, 또는, R11과 R13은 연결되어 고리를 형성하거나, 또는, R13, R3 및 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
화학식(I-A)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-B)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00003
여기서, A, X, Y은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 없음이고,
R14, R15, R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로부터 선택되고,
및/또는, R6은 수소이고, R7은 수소이고, R8은 할로겐이고,
R9, R13은 -CONHOMe, -CONHMe 또는 수소로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고,
R11은 할로겐, 수소 또는 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
화학식(I-B)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-C)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00004
여기서, A, X, Y 은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 메틸렌기로부터 선택되거나 부재하고,
R9, R13은 수소, -NMeSO2Me, -CONHOMe 또는 -CONHMe로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고, R11은 수소, 치환된 피페라진 또는 할로겐으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
및/또는, R6은 수소로부터 선택되고, R7은 수소로부터 선택되고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7과 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
및/또는, R1, R4, R5는 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R2는 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R3은 수소, -CONHMe, 알콕시아미드, 모르폴린, 메톡시, 에틸아민 또는 술폰아미드로부터 선택되거나, 또는, R2 및 R3은 연결되어 고리를 형성하고,
화학식(I-C)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-D)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00005
여기서, R9, R13은 -CONHOMe, -CONHMe 또는 수소로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고, R11은 할로겐, 수소 또는 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
A, X, Y 은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 없음이고,
및/또는, R6은 수소로부터 선택되고, R7은 수소로부터 선택되고, R8은 할로겐이고
및/또는, R14은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로부터 선택되고, R15은 메틸기 또는 수소로부터 선택되고, R16은 수소이고,
화학식(I-D)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-E)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00006
여기서, B, Z은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 메틸렌기이고, Y는 질소이고, X, A는 탄소이고,
및/또는, R6은 없음이고, R7은 수소이고, R8은 할로알킬이고,
및/또는, R1, R2는 수소이고, R3은 -CONHMe이고, R4은 수소이거나, 또는, R3과 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
화학식(I-E)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-F)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00007
여기서, 화학식(I-F)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(I-G)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00008
여기서, R1, R5, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24중 하나 이상은 중수소로 치환된다.
바람직하게는, 상기 화합물은 중수소로 치환된 하기 화합물 중 하나로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화합물 중 하나 또는 중수소로 치환된 하기 화합물 중 하나로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명은 상술한 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물의, FAK억제제의 제조에 있어서의 용도를 더 제공하고, 바람직하게는, 상기 FAK억제제는 암 치료용 약물이다.
여기서, 상기 암은 고형 종양이고,
상기 고형 종양은 중피종, 췌장암, 연조직 종양, 전이성 암, 비 고형암, 육종, 선암, 폐암, 유방암, 림프종, 위장암, 비뇨생식기암, 전립선암, 난소암을 포함하고, 상기 위장암은 결장암을 포함하고, 상기 비뇨생식기암은 신장, 요로상피 또는 고환 종양을 포함하고, 상기 난소암은 진행성 난소암을 포함하고,
상기 중피종은 신경 섬유종, 신장암, 폐암, 소세포폐암, 비 소세포폐암, KRAS돌연변이 비 소세포폐암, 간암, 갑상선암, 유방암, 신경계종양, 신경초종, 수막종, 신경종, 샘낭암종, 뇌실막세포종, 뇌실막세포종양, 악성흉막종양, 악성흉막중피종, 삼중 종양, 음성 유방암, 비혈액학적 악성종양, 흑색종, 결장직장암, 백혈병, 선암, 고형 종양을 포함하고,
상기 흑색종은 국소 진행성 흑색종, 국소 돌연변이된 N-Ras로 인한 흑색종, 전이성 악성 피부 흑색종을 포함하고, 상기 결장직장암은 전이성 결장직장암을 포함하고, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병을 포함하고, 상기 선암은 선암을 포함하고, 상기 고형 종양은 국소 진행성 고형 종양, 전이성 고형 종양, 간세포암을 포함한다.
본 발명은 동일하거나 상이한 규격 단위의 제제의, 동시에 또는 개별적으로 투여되는 상기 화합물 및 항암제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 종양 치료용 약물 조합물을 더 제공한다.
상기 항암제는 면역요법용 약물, 화학요법용 약물 또는 방사선 요법용 약물이다.
상기 면역요법용 약물은 체크포인트 억제제, PD-1억제제, PD-L1억제제, CTLA-4를 억제하는 항체, IM3을 억제하는 항체, LAG3을 억제하는 항체, TIGIT을 억제하는 항체, 체크포인트 표적을 차단하는 항체, 공자극 항체 또는 CAR-T요법용 세포로부터 선택된다.
상기 PD-1억제제 또는 PD-L1억제제는, nivolumab, CT-011; AMP-224, pembrolizumab, pidilizumab, MK-3475, BMS936559, MEDI4736, MSB001071 8C, MPDL-3280A, SHR-1210, IBI308, BGB-A317, JS001, GLS-010, GB226 geptanolimab, HLX10, AK103, AK104, AK105, AK112, SSI-361, JY034, KN035, SHR1316, TQB2450, KL-A167, CS1001, STI-A1014, JS003, AK106, HLX-09, mPD-1 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고,
상기 체크포인트 표적을 차단하는 항체는 IMP321,mgA271을 포함하고,
상기 공자극 항체는 anti-4-lBB항체, anti-OX40항체, anti-GITR항체, anti-CD27항체, anti-CD40항체를 포함한다.
상기 화학요법용 약물은 독성 약물, 알킬화 약물, 항 대사 생성물 약물, 항생제, 호르몬요법 약물, 천연 생성물 항암제, 토포아이소머라제 억제제 약물, 면역 약물, 착물 백금 약물, 키나제 억제제, 항 증식 약물, 항체, 인터페론이거나, 또는 안드로겐 신호 경로를 조절하는 약물이다.
상기 독성 약물은 gemcitabine, paclitaxel, docetaxel을 포함하지만, 이에 제한되지 않고,
상기 키나제 억제제는 MEK키나제 억제제, cMet억제제, VEGFR2억제제, EGFR억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않고,
상기 안드로겐 신호 경로를 조절하는 약물은 안드로겐 합성 억제제, CYP17A억제제, 안드로겐 수용체 억제제, BET억제제, BRD4억제제, RORγ억제제, CBP/P300억제제, BMX억제제, PARP억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 바람직하게는, 상기 안드로겐 수용체 억제제는 Enzalutamide, Apalutamide, Bicalutamide, Abiraterone, ODM-201, EPI-001, ONC1-13B, EM-5854, JNJ-63576, TAS-3681, HC-1119, 프록살루타이드(Proxalutamide), SHR3680를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 상술한 복합약의 용도를 더 제공한다.
여기서, 상기 암은 고형 종양이고,
상기 고형 종양은 중피종, 췌장암, 연조직 종양, 전이성 암, 비 고형암, 육종, 선암, 폐암, 유방암, 림프종, 위장암, 비뇨생식기암, 전립선암, 난소암을 포함하고, 상기 위장암은 결장암을 포함하고, 상기 비뇨생식기암은 신장, 요로상피 또는 고환 종양을 포함하고, 상기 난소암은 진행성 난소암을 포함하고,
상기 중피종은 신경 섬유종, 신장암, 폐암, 소세포폐암, 비 소세포폐암, KRAS돌연변이 비 소세포폐암, 간암, 갑상선암, 유방암, 신경계종양, 신경초종, 수막종, 신경종, 샘낭암종, 뇌실막세포종, 뇌실막세포종양, 악성흉막종양, 악성흉막중피종, 삼중 종양, 음성 유방암, 비혈액학적 악성종양, 흑색종, 결장직장암, 백혈병, 선암, 고형 종양을 포함하고,
상기 흑색종은 국소 진행성 흑색종, 국소 돌연변이된 N-Ras로 인한 흑색종, 전이성 악성 피부 흑색종을 포함하고, 상기 대장암은 전이성 대장암을 포함하고, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병을 포함하고, 상기 선암은 선암을 포함하고, 상기 고형 종양은 국소 진행성 고형 종양, 전이성 고형 종양, 간세포암을 포함한다.
본 발명에서, “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다.
본 발명에서, “본 발명의 화합물”이라는 용어는 화학식(I)로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 화학식(I) 화합물의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 광학이성질체, 호변이성질체, 프로드러그를 더 포함한다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한 염”이라는 용어는 본 발명의 화합물과 산 또는 염에 의해 형성된, 약물로 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 종류의 염은 본 발명의 화합물과 알칼리 금속으로 형성된 염이다. 염을 형성하기에 적합한 알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 대표적인 투여 방법은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 중수소화 화합물을 제공하고, 중수소화 전의 화합물에 비해, 약물동태학이 더 우수하고, 최고 혈중 농도가 더 높고, 노출량이 더 높고, 반감기가 더 긴 것을 보여줬고, 더 우수한 대사 성능을 갖는다. 또한, 본 발명의 중수소화 화합물은 FAK활성을 효과적으로 억제할 수 있고, FAK억제제 및/또는 암 치료용 약물의 제조에 있어서 매우 좋은 응용 전망을 갖는다. 동시에, 본 발명의 중수소화 화합물과 항암제(예를 들면 PD-1억제제)의 병용은 시너지 시너지 효과를 발휘할 수 있어, 종양 억제 효과를 현저히 개선하고, 암의 임상 치료를 위한 더 나은 선택을 제공한다.
당연히, 본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술지식과 통상적인 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능하다.
이하에서는, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
도 1은 MC38 종양 동물 모델에 대한 본 발명의 중수소화 화합물의 약학 효능 실험이다.
도 2는 PAN02 종양 동물 모델에 대한 본 발명의 중수소화 화합물의 약학 효능 실험이다.
본 발명에서 사용한 원료 및 기기는 시중에서 구입할 수 있다.
실시예 1, N-트리듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산아미드(화합물25)의 합성
Figure pct00017
제1 단계: 화합물 25-2의 합성
25-1(200mg, 0.39mmol), DMAP(1.29g, 10.57mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 첨가한 다음, (Boc)2O(1.71g, 7.83mmol)을 적가한다. 반응계는 오일 배스에서 24시간 동안 환류 반응시킨다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 0.1N HCl용액을 첨가하고, 추출한 후, 방치하여 층을 분리하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피로 조물질을 분리하여, 백색과 유사한 고체 25-2(136mg)를 얻었고, 수율은 42.8%이다. MS(M+1): 811.2.
제2 단계: 화합물 25-3의 합성
25-2(136mg, 0.17mmol), 듀테로화 메틸아민염산염(189mg, 2.68mmol)을 5mL의 아세토니트릴에 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 여기서 DBU(613mg, 4.03mmol)을 첨가하고, 점차적으로 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계를 오일 배스에 놓고 밤새 회류 반응시킨다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응계에 디클로로메탄 및 0.1N HCl용액을 첨가하고, 강하게 교반하고, 방치하여 층을 분리하고, 유기상은 각각 순수한 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, Pre-TLC분리 정제하여(PE/EA=2:1), 백색 고체25-3 (42mg, 수율 35.3%)를 얻었다. MS(M-Boc+1): 614.2.
제3 단계: 화합물 25의 합성
25-3(42mg, 0.06mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 실온에서 교반한다(용해되어 맑아질 수 없었음). 다음 0.1 mL의 트리플루오로메탄술폰산을 첨가하면, 반응계는 점점 투명하고 맑아지며, 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응계에 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO3용액을 첨가하고, 강하게 교반한 후, 방치하여 층을 분리하고, 측정된 수(水)상의 pH값은 약 7-8이다. 유기층은 각각 물 및 포화 식염수로 각각 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 백색 고체 화합물25(24mg, 수율: 80.0%)을 얻었다.
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6): δ9.863 (1H, s) , 8.688 (1H, d, J = 2.4Hz) , 8.581(1H, d, J = 2.8Hz) , δ 8.316 (1H, s) , δ 8.180 (1H, s) , 7.665-7.594 (4H, dd, J 1=19.6Hz, J 2=8.8Hz) , 7.476-7.450 (1H, t, J = 5.2 Hz) , δ 5.001 (2H, d, J=4.8 Hz) , 3.221 (3H, s) , 3.199 (3H, s) . LC-MS(M+H+): 514.2.
화합물에 대응하는 원료 및 화합물25와 유사한 제조 방법을 사용하여, 화합물26-40을 제조하였다.
실시예 2, N-메틸-4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산아미드(화합물41)의 합성
Figure pct00018
제1 단계: N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드(화합물41-1)의 합성
듀테로화메틸아민염산염(7.75g, 109.99mmol)을 250mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(120mL)을 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 반응계를 얼음 배스로 옮겨 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반하고, 15분 후 트리에틸아민(21.73g, 214.75 mmol) 및 DMAP(128mg, 1.05mmol)을 순차적으로 첨가하고, 완료되면, 반응계는 얼음 배스에서 계속하여 온도를 유지하면서 10분동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 메탄술포닐클로라이드(12.0g, 104.76mmol)를 첨가하고, 완료되면, 얼음 배스를 제거하고, 반응계가 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 반응완료가 TLC에 의해 검출되면, 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 에틸아세테이트로 여러 번 세척하고, 여과액을 합치고, 회전 증발에 의해 용매를 제거한 다음, 반응계에 에틸아세테이트(90mL)를 첨가하고, 강하게 교반하고, 10분 후, 다시 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 에틸아세테이트로 여러 번 세척하고, 여과액을 합치고, 진공 농축하여 무색 투명한 오일 액체 N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드(11.16g)를 얻었고, 추가적으로 정제하지 않고, 바로 다음 단계의 반응에서 사용한다. 수율: 94.9%. LC/MS (ESI+) Calcd for C2H4D3NO2S (M+H+) m/z, 113.1; Found: 113.3.
제2 단계: N-(3-시아노피라진-2-일)-N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드(화합물41-2)의 합성
N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드(6.0g, 53.54mmol), 2-클로로-3시아노피라진(6.23g, 44.62mmol)을 500mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 아세토니트릴(300mL)를 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 반응계에 탄산세슘(24.71g, 75.85mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 80°C의 오일 배스에 옮기고 계속하여 가열하여 교반 반응시킨다. 1.5시간 후, 샘플링 적판하고, TLC은 원료가 소비 완료된 것으로 나타나면, 가열을 정지하고, 반응계가 자연스럽게 실온으로 냉각되도록 한다. 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 아세토니트릴로 여러 번 헹구고, 다음 여과액을 합치고, 회전 증발에 의해 용매를 제거한다. 다음 반응계에 에틸아세테이트(150mL) 및 물(150mL)을 첨가하고, 강하게 교반하고, 방치하여 층을 분리하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하고(50mL*3), 유기상을 합치고, 순수한 물(30mL x 3), 포화 식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, 또한 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 연한 적갈색 유상 액체인 N-(3-시아노피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(5.29g)을 얻었다. 수율: 55.1%. LC/MS (ESI+) Calcd for C7H5D3N4O2S (M+H+) m/z, 216.1; Found: 233.1(M+H2O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65-8.63 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H).
제3 단계: N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드(화합물41-3)의 합성
N-(3-시아노피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(2.0g, 9.30mmol)을 취하여 500mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 메탄올(270mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다음, 반응계에 습식 팔라듐 탄소(1g) 및 암모니아수(20mL)를 첨가한다. 이후 반응계에 대해 진공 배기를 진행하고, 아르곤 가스를 투입하는 작업을 5회 반복하여, 반응계 내의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 다음 반응계에 대해 수소 치환 작업을 진행하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 5시간 후, 샘플링 적판하고, TLC은 원료가 소비 완료된 것으로 나타났다. 반응을 중지하고, 수소화 장치를 제거한다. 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 메탄올로 여러 번 반복하여 헹구고, 여과액을 합치고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 메탄올을 사용하여 반복적인 스피닝 밴드에 의해 반응계에 남은 수분을 제거하여, 연한 황갈색의 N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드 투명 유상 액체를 얻었고, 추가적으로 정제하지 않고, 바로 다음 단계의 반응에서 사용한다. LC/MS (ESI+) Calcd for C7H9D3N4O2S (M+H+) m/z, 220.1; Found: 220.1.
제4 단계: 화합물tert-부틸(4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트의 합성
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산(3.0g, 12.65mmol)을 취하여 250mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고，여기에 50mL의 DMF를 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 반응계에 EDCI(4.8g, 25.29mmol), TEA(4.5g, 44.28mmol), 메틸아민 염산염(1.3g, 18.98mmol), DMAP(16.0mg, 0.13mmol)을 순서대로 첨가한다. 완료되면, 반응계를 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, 원료 소비 완료를 모니터링하고, 반응계에 에틸아세테이트(70mL)와 물(50mL)을 첨가하고, 강하게 교반하고, 방치하여 층을 분리한 후, 수성 상을 에틸아세테이트(20mL*3)로 역추출하고, 유기층을 모아, 각각 물(20mL*3), 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 백색과 유사한 고체 tert-부틸(4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트(2.1g)를 얻었고, 수율은 66.5 %. MS (ESI) m/e 251.2 (M+H)+이다.
제5 단계: 화합물 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸(4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트(500mg, 2.00mmol)를 취하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고，여기에 10mL의 디클로로메탄를 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 반응계에 트리플루오로아세트산(1mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계는 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, TLC는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 농축하여 제거하고, 디클로로메탄을 사용하여 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 반응계에 완전한 고체 상태가 나타날 때까지 반응계에 남은 트리플루오로아세트산을 제거하여, 백색과 유사한 고체 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트(510mg)를 얻었고, 추가적으로 정제하지 않고, 바로 다음 단계의 반응에서 사용한다.
제6 단계: 화합물 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드의 합성
2,4-디클로로-5-(트리플루오메틸)피리미딘(499mg, 2.30mmol)를 취하여, 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고，반응계에 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 tert-부탄올(5mL)을 첨가하며, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 이후 반응계를 얼음 배스로 옮겨 계속 냉각시키면서 교반하고, 15min 후, 반응계에 아연 브로마이드(1.4g, 6.00mmol)를 첨가한다. 완료되면, 반응계는 얼음 배스에서 계속 온도를 유지하면서 30min 교반한다. 다음 반응계에 이전 단계에서 합성한 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 및 트리에틸아민(648mg, 6.40mmol)을 첨가한다. 첨가 완료되면, 얼음 배스를 제거하고, 반응계를 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, 반응 완료를 모니터링하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 반응계에 에틸아세테이트(30mL)와 물(20mL)을 첨가하고, 강하게 교반하고, 방치하여 층을 분리하고, 물 층을 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(15mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 백색과 유사한 고체 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드(280mg)을 얻었다. 수율: 42.3%. MS (ESI) m/e 331.0 (M+H)+.
제7 단계: 화합물 N-메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 합성
N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(화합물 41-3, 65.8mg, 0.30mmol)가 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 1,2-디클로로에탄, 5mL의 tert-부탄올을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드(100.0mg, 0.30mmol), 디이소프로필에틸아민(116.3mg, 0.90mmol)를 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료되면, 반응계를 80℃의 오일 배스로 옮겨 환류 반응시킨다. 8h후, TLC는 원료 소비 완료를 모니터링한다. 가열을 중지하고, 반응계가 실온으로 냉각된 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC분리 정제하여 백색과 유사한 고체 N-메틸-4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(12mg)를 얻었다. 수율: 7.8%. MS (ESI) m/e 514.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68-7.61 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 4H), 7.41-7.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H) , 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
화합물에 대응하는 원료 및 화합물41과 유사한 제조 방법을 사용하여, 화합물42 및 43을 제조한다.
실시예 3, N-트리듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산아미드(화합물44) 및 이의 염산염의 합성
Figure pct00019
제1 단계: tert-부틸(4-(트리듀테로화메틸카르바모일)페닐)카르바메이트(화합물44-1)의 합성
N-Boc-4-아미노벤조산(6.0g, 25.29mmol), EDCI(7.27g, 37.93mmol)을 각각 칭량하여 250mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 DMF(50mL)을 첨가하고, 실온에서 교반한다. 다음 반응계에 트리에틸아민(6.40g, 63.22mmol), 듀테로화메틸아민염산염(1.96g, 27.82mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계는 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, 샘플링 적판하고, TLC은 반응이 종료된 것으로 나타났다. 반응계에 에틸아세테이트(50mL), 물(50mL)을 첨가하고 강하게 교반한 후, 방치하여 층을 분리하고, 수성 상은 에틸아세테이트(50mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(30mL*3), 포화 식염수(50mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, 또한 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 백색과 유사한 고체 tert-부틸(4-(듀테로화메틸카르바모일)페닐)카르바메이트(4.92g)를 얻었다. 수율: 76.8%. LC/MS (ESI+) Calcd for C13H15D3N2O3 (M+H+) m/z, 254.2; Found: 254.2.
제2 단계: 4-아미노-N-트리듀테로화메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물44-2)의 합성
(4-(듀테로화메틸카르바모일)페닐)tert-부틸카르바메이트(3.0g, 11.84 mmol)를 칭량하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(15mL)을 첨가하고, 실온에서 교반한다. 이후 반응계에 트리플루오로아세트산(7mL)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 5시간 후, 샘플링 적판하고, TLC은 반응이 종료된 것으로 나타났다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산를 제거하고, 또한 디클로로메탄을 사용하여 반복적인 스피닝 밴드에 의해 남은 트리플루오로아세트산을 제거하여, 백색과 유사한 고체 4-아미노-N-듀테로화메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트. 추가적으로 정제하지 않고, 바로 다음 단계의 반응에서 사용한다.
제3 단계: 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-트리중수소화메틸벤즈아미드 (화합물44-3)의 합성
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(2.83g, 13.02 mmol)을 칭량하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 1,2-디클로로에탄(30mL) 및 tert-부탄올(30mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계를 얼음 배스로 옮겨 계속하여 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반하고, 반응계 내의 온도가 약 0°C로 낮아지면, 반응계에 아연 브로마이드(8.0g, 35.52mmol)를 첨가하고, 완료되면, 반응계는 얼음 배스에서 계속하여 온도를 유지하면서 30분 동안 반응시킨다. 다음 반응계에 이전 단계에서 반응하여 얻은 4-아미노-N-듀테로화메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 및 트리에틸아민(3.83g, 37.89mmol)을 첨가하고, 다음 얼음물 배스를 제거하고, 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링 적판하고, TLC은 원료가 소비 완료된 것으로 나타나면, 반응을 중지하고. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응계에 에틸아세테이트(50mL), 물(30mL)을 첨가하고 강하게 교반한 후, 방치하여 층을 분리하고, 수성 상은 에틸아세테이트(30mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(30mL*3), 포화 식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, 또한 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 백색과 유사한 고체 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-듀테로화메틸벤즈아미드(3.23g)를 얻었다. 제1 단계 내지 제2 단계 반응의 수율은 81.8%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C13H7D3ClF3N4O (M+H+) m/z, 334.0; Found: 334.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 4H).
제4 단계: N-트리듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물44)의 합성
4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-N-듀테로화메틸벤즈아미드(3.1g, 9.29mmol), N-(3-시아노피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(2.0g, 9.29mmol)을 칭량하여 250mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 1,2-디클로로에탄(80mL) 및 tert-부탄올(80mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 디이소프로필에틸아민(3.6g, 27.87mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 80°C의 오일 배스에 옮기고 밤새 환류 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링 적판하고, TLC은 반응이 종료된 것으로 나타났다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응계에 에틸아세테이트(100mL), 물(50mL)을 첨가하고 강하게 교반한 후, 방치하여 층을 분리하고, 수성 상은 에틸아세테이트(50mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(30mL*3), 포화 식염수(50mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, 또한 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 백색과 유사한 고체의 목표 화합물(2.36g)을 얻었다. 이후 상기 고체를 250mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 에틸아세테이트(75mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 슬러리화한다. 3시간 후, 이를 여과 작업하고, 여과 케이크는 소량의 에틸아세테이트(45mL)로 여러 번 헹군 후, 진공 건조 오븐에 넣고 저온에서 건조하여, 백색 고체 N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(2.11g)를 얻었다. 수율: 44.0%. LC/MS (ESI+) Calcd for C20H15D6F3N8O3S (M+H+) m/z, 517.2; Found: 517.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 4H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
제5 단계: N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드염산염
화합물 44(500mg, 0.97mmol)을 칭량하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기서 메탄올(25mL)을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반한다. 반응계에 히드로클로라이드(hydrogen chloride)의 에탄올 용액(2.25mL, 2.0M)을 서서히 적가하고, 완료되면, 반응계는 계속하여 실온에서 교반 반응시킨다. 1.5시간 후, 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 메탄올(15mL)로 여러 번 헹군 후, 진공 건조 오븐에 넣고 저온에서 건조하여, N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조일 염산염(517mg)을 얻었고, 백색과 유사한 고체이다. 수율: 96.6%. LC/MS (ESI+) Calcd for C20H16D6ClF3N8O3S (M+H+) m/z, 517.2; Found: 517.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.02 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 5H), 5.26(br, 6H)5.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H).
실시예 4, N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)듀테로화메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물45)의 합성
Figure pct00020
제1 단계: 화합물 N-(3-(아미노디듀테로화메틸)피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(45-1)의 합성
화합물41-2(100.0mg, 0.46 mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 5mL의 중수소화메탄올을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 이후 반응계에 습식 팔라듐 탄소(중수를 사용하여 처리함)20.0mg, 트리에틸아민(188.2mg, 1.86mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응계에 중수소 치환 작업 10회 반복한다. 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 72시간 후, 반응 완료를 모니터링 한다. 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 중수소화메탄올(10mL)로 여러 번 헹구고, 여과액을 합치고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 옅은 황갈색의 오일 액체 N-(3-(아미노듀테로화메틸)피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드를 얻었고, 추가적으로 정제하지 않고, 바로 다음 단계의 반응에서 사용한다. MS (ESI) m/e 222.2 (M+H)+.
제2 단계: 화합물 N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)듀테로화메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(45)의 합성
N-(3-(아미노듀테로화메틸)피라진-2-일)-N-듀테로화메틸메탄술폰아미드(22.1mg, 0.10mmol)가 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 2mL의 1,2-디클로로에탄, 2mL의 tert-부탄올을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 이후, 반응계에 화합물44-3(33.4mg, 0.10mmol), 디이소프로필에틸아민(30.6mg, 0.30mmol)을 순차적으로 첨가하고, 완료되면, 반응계를 80°C의 오일 배스에 옮기고 환류 반응시킨다. 8시간 후, TLC로 원료 소비 완료를 모니터링한다. 가열을 정지하고, 반응계를 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻은 후, Prep-TLC분리 정제를 진행하여 백색과 유사한 고체 N-듀테로화메틸-4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(8.1mg)을 얻었다. 수율: 15.6%. MS (ESI) m/e 519.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67-7.61 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 4H), 7.39 (s, 1H), 3.20 (s, 3H).
실시예 5, 4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물52)의 합성
Figure pct00021
제1 단계: 화합물4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(52-2)의 합성
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(434mg, 2.00mmol)을 칭량하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 반응계에 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 tert-부탄올(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계를 얼음 배스로 옮겨 계속하여 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반한다, 15분 후, 반응계에 아연 브로마이드(1.2g, 5.22mmol)를 첨가한다. 완료되면, 반응계를 얼음 배스에서 계속하여 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한다. 이후 반응계에 이전 단계에서 합성된 4-아미노벤즈아미드(237mg, 1.74mmol) 및 트리에틸아민(564mg, 5.57mmol)을 첨가한다. 첨가 완료되면, 얼음 배스를 제거하고, 반응계는 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, 반응 종료를 모니터링하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응계에 에틸아세테이트(30mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 강하게 교반하고, 방치하여 층을 분리한 후, 물 층은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(15mL*3), 포화 식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피에 의해 분리하여 백색과 유사한 고체 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(294mg)를 얻었다. 수율: 53.4%. MS (ESI) m/e 317.0 (M+H)+.
제2 단계: 화합물-4-((4-(((3-(N-트리듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(52)의 합성
상기에서 제조된 화합물52-2이 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 1,2-디클로로에탄, 5mL의 tert-부탄올을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 화합물 44-3(63.0mg, 0.20mmol), 디이소프로필에틸아민(78mg, 0.60mmol)을 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료되면, 반응계를 80°C의 오일 배스에 옮기고 환류 반응시킨다. 다음날, TLC로 원료 소비 완료를 모니터링한다. 가열을 정지하고, 반응계가 실온으로 냉각된 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 이후 Prep-TLC분리 정제를 진행하여 백색과 유사한 고체 4-((4-(((3-(N-듀테로화메틸메탄술폰아미드)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(22mg)를 얻었다. 수율: 22.0 %. MS (ESI) m/e 500.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 4H), 7.41-7.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
기존의 화합물 4-아미노-3,5-디듀테로화벤조산, 4-아미노-2,6-디듀테로화벤조산(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 668-673; 2010)을 원료로 하고, 상술한 실시예의 방법을 참조하여 화합물 48-50, 53-55을 얻었다. 기존의 화합물4-아미노-2,3,5,6-테트라듀테로화벤조산(Journal of Natural Products, 79(6), 1532-1537; 2016)을 원료로 하고, 상술한 실시예의 방법을 참조하여 화합물59-61을 얻었다.
이하, 시험예의 방식을 통해 본 발명의 유익한 효과를 설명한다.
시험예 1, 본 발명의 중수소화 화합물의 FAK에 대한 억제 활성
(1)시험 방법
FAK효소 억제 활성 실험은 문헌(Cancer Res. 2008, 68, 1935)의 방법을 참조하여 진행한다. 구체적으로 다음과 같다: 시험 대상 화합물을 1000nM으로 희석한 다음, DMSO을 1:3에 따라 단계적으로 희석하고 0.1L용액을 취하여 384의 웰 플레이트에 넣고, 각 농도에 대해 2개의 복수의 웰을 설치한다. 5L의, 2배의 FAK효소 용액을 첨가하고, 1000rpm에서 1분동안 원심 분리하고, 25℃에서 15분동안 배양한다. 5L의, 2배의 기질 용액을 첨가하고 25℃에서 60분동안 배양한다. 다음 5L의 Sa-XL665 용액 및 5μL의 TK 항체-Eu3+를 첨가하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 60분 동안 배양하고, 마지막으로 Envision 2104 플레이트 판독기를 사용하여 형광 신호를 판독하고, FAK 효소에 대한 각 화합물의 중간 억제 농도 IC50를 계산하였다. 기존의 FAK억제제 defactinib과 비교한다.
(2)시험 결과
각 화합물의 FAK억제 활성은 표 1에 표시된 바와 같다. 본 발명에 의해 제조된 화합물은 FAK 효소의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 또한, 중수소화되지 않은 화합물 defactinib에 비해, 본 발명의 중수소화 화합물41, 45은 FAK효소에 대한 억제 활성이 더 높음을 알 수 있다.
표 1, 본 발명의 화합물의 FAK효소에 대한 억제 활성
화합물 defactinib 41 44 45 46
IC50 (nM) 0.24 0.20 0.47 0.15 0.37
시험예 2, 본 발명의 중수소화 화합물의 래트에 대한 약물동태학 테스트
(1)시험 방법
적절한 테스트 대상 약물(10mg)을 정밀하게 칭량하고, 먼저 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 0.25ml을 첨가하여 용해시킨 후, 0.5%의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na)을 5ml까지 서서히 첨가하고, 초음파 처리하고, 소용돌이를 일으켜 균일하게 혼합한다. 상기 배합된 최종 용액 0.2 ml을 취하여, -20°C에서 보관하여, 농도 측정에 사용한다.
3마리(180-250g)의 건강한 성체 수컷SD래트를 밤새 금식시킨 후(물은 자유롭게 마심), 위내 투여하고, 5ml/kg의 부피로 투약한다. 투약 전 및 투약 후 0.5, 1,2, 4, 6, 8, 12, 24h에, 안와 정맥으로부터 혈액 0.1ml를 채취하고, 혈액을 4℃에서 5분동안 원심 분리하여 혈장을 분리하고, -20℃에서 보관하여 측정 대기한다. 이후 LC/MS/MS법으로 혈장 중의 측정 대상 화합물의 농도를 측정한다. 기존의 FAK억제제defactinib과 비교한다.
(2)시험 결과
표 2, 본 발명의 화합물의 약물동태학 파라미터
실시예
번호		 래트 약물동태학 실험(PO, 10 mpk)
피크 시간
tmax (h)		 혈중 농도
Cmax(ng/mL)		 곡선 면적
AUC (ng*h/mL)		 반감기
t1/2 (h)
defactinib 0.67 643 1651 1.46
화합물25 0.67 1220 2843 1.75
화합물44 1.67 971 3741 2.46
표 2에 표시된 바와 같이, defactinib에 비해, 본 발명에 의해 제조된 중수소화 화합물25, 44는 약물동태학이 더 우수함을 나타냈고, 본 발명의 화합물은 최고 혈중 농도(Cmax)가 더 높고, 노출량(AUC)이 더 높고, 반감기가 더 길다. 따라서, 본 발명에 의해 제조된 중수소화 화합물은 FAK억제제 또는 암 치료용 약물의 제조에 있어서 더 우수한 응용 가능성을 갖는다.
시험예 3, 종양 동물 모델에 대한 본 발명의 중수소화 화합물과 PD-1억제제 병용의 효능 실험
1.MC38종양 모델:
(1)시험 방법
세포 배양: MC-38세포는 10%의 우태아혈청(FBS)을 함유한 DMEM 배양액에서 배양된다. 대수 증식기의 MC-38세포를 수집하고, HBSS를 적절한 농도로 재현탁하여 C57BL/6마우스의 피하 종양 접종에 사용한다.
실험 동물: C57BL/6마우스, 암컷, 6-8주령, 무게 약 18-20g, 96마리, Beijing Charles River Laboratories에서 구입했다.
종양 세포 접종: 대수 증식기의 종양 세포를 수집하고, HBSS로 세포 농도를 5×106/mL로 조절하고, 0.1mL를 1mL의 주사기로 각 마우스의 오른쪽 등에 피하주사 접종하였고, 즉 5×105/마리다이다. 이후 종양 부피를 관찰 및 측정하고, 마우스 평균 부피가 50-100mm3까지 성장하면, 종양이 있는 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 그룹을 나누고 투여하였고, 상세 정보는 표 3에 표시된 바와 같고, 그룹을 나누어 투여한 당일을 제0일로 정의한다.
종양 부피의 계산: 제18일에 마우스를 희생시키고, 종양을 제거하고, 종양 부피를 측정하고, 각 그룹의 종양 억제율을 계산하였다.
표 3, MC38종양 모델의 그룹화, 투여 정보 및 종양 억제율
그룹화 N 투여 용량 (mg/kg) 투여 경로 투여 방법 종양 억제율
1 8 용매 -- p.o. BID×21 ---
2 8 mPD-1 항체 10 i.p. BIW×3 23.8%
3 8 Defactinib+ 50 p.o. BID×21 52.2%
mPD-1 항체 10 i.p. BIW×3
4 8 화합물 44 50 p.o. QD×21 26.9%
5 8 화합물44+ 50 p.o. QD×21 55.6%
mPD-1 항체 10 i.p. BIW×3
주의 사항: N: 사용한 동물의 수; i.p.: 복강 내 주사; p.o.: 위내 투여; BID: 1일 2회; QD: 1일 1회; BIW: 주 2회. (2)시험 결과
동물 투여 18일 후의 효능은 도 1에 도시된 바와 같고, 계산된 종양 억제율은 표 3을 참조한다. 본 발명의 화합물44를 단독으로 사용했을 때 효능은 mPD-1항체를 단독으로 사용했을 때의 효능에 비해 우수함을 알 수 있고, 본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 경우 MC38종양 모델 마우스에 대한 치료 효과가 있음을 의미한다.
또한, 화합물44의 단독 사용(제4 그룹) 또는 mPD-1항체의 단독 사용(제2 그룹)에 비해, 화합물44과 mPD-1항체를 병용하여 투여(제5 그룹)했을 때 종양 억제 효과가 현저하게 개선되었고, 시너지 효과를 발휘하였다.
또한, Defactinib (50mg/kg, 1일 2회투여)와 mPD-1항체를 병용하여 투여(제3 그룹)한 것에 비해, 본 발명의 화합물44(50mg/kg, 1일 1회투여)과 mPD-1항체를 병용하여 투여한(제5 그룹) 후의 종양 억제 효과가 더 우수하고, 더 우수한 종양 억제 효과를 얻었다. 즉, PD-1억제제와 병용하는 경우, Defactinib의 절반 용량의 본 발명의 화합물을 사용하면 오히려 더 우수한 종양 억제 효과를 얻을 수 있고, 본 발명의 화합물과 PD-1억제제의 약물 조합물의 MC38종양 모델에 대한 항 종양 효과는 Defactinib와 PD-1억제제의 약물 조합물에 비해 현저히 우수함을 알 수 있다.
2. PAN02종양 모델
(1)시험 방법
대수 증식기에 있는 PAN-02세포를 취하고, PBS로 2회 세척한 다음, 미리 냉각된 PBS에서 재현탁하여 접종을 위해 사용한다. 실험 동물은 C57BL/6마우스이고, 암컷이고, Beijing Charles River Laboratories에서 구입했다. C57BL/6마우스를 실험실 환경에서 3일 동안 적응시키고, 오른쪽 갈비뼈에 PAN-02세포를 피하 접종하고, 접종된 세포량은 1×106/마리이고, 종양이 약 100mm3까지 성장하면 선별하고, 무작위로 그룹을 나누고, 각 그룹 당 8마리이고, 하기 표 4에 따라 그룹을 나누고 투여 방법에 따라 투여한다. 그룹을 나누어 투여한 당일을 제1일로 정의한다, 투여 주기는 33일이다.
표 4, PAN-02종양 모델의 그룹화, 투여 정보 및 종양 억제율
그룹화 N 투여 용량 (mg/kg) 투여 경로 투여 방법 종양 억제율
1 8 용매 -- i.g. ― ---
2 8 mPD-1 항체 10mg/kg i.p. BIW 48%
3 8 Defactinib + 50mg/kg i.g. BID 69%
mPD-1 항체 10mg/kg i.p. BIW
4 8 화합물44 25mg/kg i.g. BID 66%
5 8 화합물44 + 25mg/kg i.g. BID 83%
mPD-1 항체 10mg/kg i.p. BIW
주의 사항: N: 사용한 동물의 수; i.p.: 복강 내 주사; i.g.: 위내 투여; BID: 1일 2회; BIW: 1주일에 2회.
(2)시험 결과
동물 투여 33일 후의 효능은 도 2에 도시된 바와 같고, 계산된 종양 억제율은 표 4를 참조한다. 화합물44의 단독 사용(제4 그룹) 또는 mPD-1항체의 단독 사용(제2 그룹)에 비해, 화합물44과 mPD-1항체를 병용하여 투여(제5 그룹)했을 때 종양 억제 효과가 현저하게 개선되었음을 알 수 있다.
동시에, Defactinib (50mg/kg, 1일 2회투여)와 mPD-1항체를 병용하여 투여한(제3 그룹)후의 종양 억제 효과에 비해, 본 발명의 화합물44(25mg/kg, 1일 2회투여)과 mPD-1항체를 병용하여 투여한 후(제5 그룹)의 종양 억제 효과가 현저히 개선되었다. 즉, PD-1억제제와 병용하는 경우, Defactinib보다 더 적은 용량을 사용한 본 발명의 화합물은, 오히려 더 우수한 종양 억제 효과를 얻을 수 있고, 본 발명의 화합물과 PD-1억제제 약물 조합물의 PAN-02종양 모델에 대한 항 종양 효과는 Defactinib와 PD-1억제제 약물 조합물에 비해 현저히 우수함을 설명한다.
결론적으로, 본 발명은 중수소화 화합물을 제공하고, 중수소화 전의 화합물에 비해, 약물동태학이 더 우수하고, 최고 혈중 농도가 더 높고, 노출량이 더 높고, 반감기가 더 긴 것을 보여줬고, 더 우수한 대사 성능을 갖는다. 또한, 본 발명의 중수소화 화합물은 FAK활성을 효과적으로 억제할 수 있고, FAK억제제 및/또는 암 치료용 약물의 제조에 있어서 매우 좋은 응용 가능성을 갖는다. 동시에, 본 발명의 중수소화 화합물과 항암제(예를 들면 PD-1억제제)의 병용은 시너지 시너지 효과를 발휘할 수 있어, 종양 억제 효과를 현저히 개선하고, 암의 임상 치료를 위한 더 나은 선택을 제공한다.

Claims (19)

  1. 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물에 있어서,
    Figure pct00022

    여기서, S고리는 방향족 고리 또는 5원 헤테로 고리로부터 선택되고, A와 B, X와 Y, Z는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 부재하거나 메틸렌이고,
    및/또는, R6은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R7은 수소, 질소로부터 선택되거나 부재하고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7 및 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
    및/또는, R9는 -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, R10은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R11은 -NHSO2Me, 할로겐, 치환된 피페라진 또는 수소로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고, R12는 -SO2Me 또는 수소로부터 선택되고, R13은 -CONHMe , -CONHOMe, N-알킬술폰 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, 또는, R11과 R13은 연결되어 고리를 형성하고,
    화학식(I)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자에 는 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-A)로 표시되는 구조를 가지며,
    Figure pct00023

    여기서, A와 B, X와 Y, Z각각 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 부재하거나 메틸렌이고,
    R1, R5은 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R2, R4은 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R3은 수소, -CONHMe, 알콕시아미드, 모르폴린, 메톡시, 에틸아민 또는 술폰아미드로부터 선택되거나, 또는, R2 및 R3은 연결되어 고리를 형성하거나, 또는, R3와 R4은 연결되어 고리를 형성하고,
    및/또는, R6은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R7은 수소, 질소로부터 선택되거나 부재하고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7과 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
    및/또는, R9은 -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, R10은 수소로부터 선택되거나 부재하고, R11은 -NHSO2Me, 할로겐, 치환된 피페라진 또는 수소로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고, R12은 -SO2Me 또는 수소로부터 선택되고, R13은 -CONHMe, N-알킬술폰 아미드, 수소로부터 선택되거나 부재하고, 또는, R11과 R13은 연결되어 고리를 형성하거나, 또는, R13, R3 및 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
    화학식(I-A)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-B)로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00024

    여기서, A, X, Y은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 없음이고,
    R14, R15, R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로부터 선택되고,
    및/또는, R6은 수소이고, R7은 수소이고, R8은 할로겐이고,
    R9, R13은 -CONHOMe, -CONHMe 또는 수소로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고,
    R11은 할로겐, 수소 또는 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
    화학식(I-B)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-C)로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00025

    여기서, A, X, Y 은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 메틸렌기로부터 선택되거나 부재하고,
    R9, R13은 수소, -NMeSO2Me, -CONHOMe 또는 -CONHMe로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고, R11은 수소, 치환된 피페라진 또는 할로겐으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
    및/또는, R6은 수소로부터 선택되고, R7은 수소로부터 선택되고, R8은 할로알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는, R7과 R8은 연결되어 고리를 형성하고,
    및/또는, R1, R4, R5는 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R2는 수소 또는 메톡시로부터 선택되고, R3은 수소, -CONHMe, 알콕시아미드, 모르폴린, 메톡시, 에틸아민 또는 술폰아미드로부터 선택되거나, 또는, R2 및 R3은 연결되어 고리를 형성하고,
    화학식(I-C)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수이다
    화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(I-D)로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00026

    여기서, R9, R13은 -CONHOMe, -CONHMe 또는 수소로부터 선택되고, R10, R12은 수소이고, R11은 할로겐, 수소 또는 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 상기 피페라진 상의 치환기는 에탄올기이고,
    A, X, Y 은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 없음이고,
    및/또는, R6은 수소로부터 선택되고, R7은 수소로부터 선택되고, R8은 할로겐이고
    및/또는, R14은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로부터 선택되고, R15은 메틸기 또는 수소로부터 선택되고, R16은 수소이고,
    화학식(I-D)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-E)로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00027

    여기서, B, Z은 탄소 또는 질소로부터 선택되고, E는 메틸렌기이고, Y는 질소이고, X, A는 탄소이고,
    및/또는, R6은 없음이고, R7은 수소이고, R8은 할로알킬이고,
    및/또는, R1, R2은 수소이고, R3은 -CONHMe이고, R4은 수소이거나, 또는, R3과 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
    화학식(I-E)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-F)로 표시되는 구조를 가지고,

    Figure pct00028

    여기서, 화학식(I-F)에 표시된 Dx는 괄호 안의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미하고, x는 1 이상의 정수인, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(I-G)로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00029

    여기서, R1, R5, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24중 하나 이상은 중수소로 치환되는, 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 중수소로 치환된 하기 화합물 중 하나로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않고,
    Figure pct00030
    Figure pct00031

    Figure pct00032

    바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화합물 중 하나 또는 중수소로 치환된 하기 화합물 중 하나로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는,

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 광학이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물의 FAK억제제 제조에서의 용도에 있어서,
    바람직하게는, 상기 FAK억제제는 암 치료용 약물인, 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양이고,
    상기 고형 종양은 중피종, 췌장암, 연조직 종양, 전이성 암, 비 고형암, 육종, 선암, 폐암, 유방암, 림프종, 위장암, 비뇨생식기암, 전립선암, 난소암을 포함하고, 상기 위장암은 결장암을 포함하고, 상기 비뇨생식기암은 신장, 요로상피 또는 고환 종양을 포함하고, 상기 난소암은 진행성 난소암을 포함하고,
    상기 중피종은 신경 섬유종, 신장암, 폐암, 소세포폐암, 비 소세포폐암, KRAS돌연변이 비 소세포폐암, 간암, 갑상선암, 유방암, 신경계종양, 신경초종, 수막종, 신경종, 샘낭암종, 뇌실막세포종, 뇌실막세포종양, 악성흉막종양, 악성흉막중피종, 삼중 종양, 음성 유방암, 비혈액학적 악성종양, 흑색종, 결장직장암, 백혈병, 선암, 고형 종양을 포함하고,
    상기 흑색종은 국소 진행성 흑색종, 국소 돌연변이된 N-Ras로 인한 흑색종, 전이성 악성 피부 흑색종을 포함하고, 상기 결장직장암은 전이성 결장직장암을 포함하고, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병을 포함하고, 상기 선암은 선암을 포함하고, 상기 고형 종양은 국소 진행성 고형 종양, 전이성 고형 종양, 간세포암을 포함하는, 용도.
  12. 동일하거나 상이한 규격 단위의 제제의, 동시에 또는 개별적으로 투여되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 항암제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는, 종양 치료에 사용되는 약물 조합물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 항암제는 면역요법용 약물, 화학요법용 약물 또는 방사선 요법용 약물인, 약물 조합물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 면역요법용 약물은 체크포인트 억제제, PD-1억제제, PD-L1억제제, CTLA-4를 억제하는 항체, IM3을 억제하는 항체, LAG3을 억제하는 항체, TIGIT을 억제하는 항체, 체크포인트 표적을 차단하는 항체, 공자극 항체 또는 CAR-T요법용 세포로부터 선택되는, 약물 조합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 PD-1억제제 또는 PD-L1억제제는, nivolumab, CT-011; AMP-224, pembrolizumab, pidilizumab, MK-3475, BMS936559, MEDI4736, MSB001071 8C, MPDL-3280A, SHR-1210, IBI308, BGB-A317, JS001, GLS-010, GB226 geptanolimab, HLX10, AK103, AK104, AK105, AK112, SSI-361, JY034, KN035, SHR1316, TQB2450, KL-A167, CS1001, STI-A1014, JS003, AK106, HLX-09, mPD-1 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고,
    상기 체크포인트 표적을 차단하는 항체는 IMP321,mgA271을 포함하고,
    상기 공자극 항체는 anti-4-lBB항체, anti-OX40항체, anti-GITR항체, anti-CD27항체, anti-CD40항체를 포함하는, 약물 조합물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 화학요법용 약물은 독성 약물, 알킬화 약물, 항대사물 약물, 항생제, 호르몬요법 약물, 천연 생성물 항암제, 토포아이소머라제 억제제 약물, 면역 약물, 착물 백금 약물, 키나제 억제제, 항 증식 약물, 항체, 인터페론이거나, 또는 안드로겐 신호 경로를 조절하는 약물인, 약물 조합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 독성 약물은 gemcitabine, paclitaxel, docetaxel을 포함하지만, 이에 제한되지 않고,
    상기 키나제 억제제는 MEK키나제 억제제, cMet억제제, VEGFR2억제제, EGFR억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않고,
    상기 안드로겐 신호 경로를 조절하는 약물은 안드로겐 합성 억제제, CYP17A억제제, 안드로겐 수용체 억제제, BET억제제, BRD4억제제, RORγ억제제, CBP/P300억제제, BMX억제제, PARP억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 바람직하게는, 상기 안드로겐 수용체 억제제는 Enzalutamide, Apalutamide, Bicalutamide, Abiraterone, ODM-201, EPI-001, ONC1-13B, EM-5854, JNJ-63576, TAS-3681, HC-1119, 프록살루타이드, SHR3680를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 약물 조합물.
  18. 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 제12항 내지 제17항에 따른 약물 조합물의 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양이고,
    상기 고형 종양은 중피종, 췌장암, 연조직 종양, 전이성 암, 비 고형암, 육종, 선암, 폐암, 유방암, 림프종, 위장암, 비뇨생식기암, 전립선암, 난소암을 포함하고, 상기 위장암은 결장암을 포함하고, 상기 비뇨생식기암은 신장, 요로상피 또는 고환 종양을 포함하고, 상기 난소암은 진행성 난소암을 포함하고,
    상기 중피종은 신경 섬유종, 신장암, 폐암, 소세포폐암, 비 소세포폐암, KRAS돌연변이 비 소세포폐암, 간암, 갑상선암, 유방암, 신경계종양, 신경초종, 수막종, 신경종, 샘낭암종, 뇌실막세포종, 뇌실막세포종양, 악성흉막종양, 악성흉막중피종, 삼중 종양, 음성 유방암, 비혈액학적 악성종양, 흑색종, 결장직장암, 백혈병, 선암, 고형 종양을 포함하고,
    상기 흑색종은 국소 진행성 흑색종, 국소 돌연변이된 N-Ras로 인한 흑색종, 전이성 악성 피부 흑색종을 포함하고, 상기 결장직장암은 전이성 결장직장암을 포함하고, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병을 포함하고, 상기 선암은 선암을 포함하고, 상기 고형 종양은 국소 진행성 고형 종양, 전이성 고형 종양, 간세포암을 포함하는, 약물 조합물의 용도.
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