WO2024140671A1 - 一种稠三环类衍生物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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莫明广
黄艳妮
朱永虎
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Definitions

  • FAK is involved in the liver regeneration process, and inhibiting FAK may be a promising strategy to accelerate liver regeneration in recipients after liver transplantation (Shang N, Arteaga M, Chitsike L, Wang F, Viswakarma N, Breslin P, Qiu W. FAK deletion accelerates liver regeneration after two-thirds partial hepatectomy. Sci Rep. 2016 Sep 28; 6: 34316).
  • FAK activation is associated with increased expression of ⁇ -smooth muscle actin ( ⁇ -SMA) and collagen in fibrotic living tissues.
  • ⁇ -SMA smooth muscle actin
  • FAK plays a crucial role in HSC activation and the progression of liver fibrosis.
  • Ra , Rb , and Rc are each independently selected from H and C1 - C6 alkyl;
  • FIG1 shows the effect of compound 1 on protecting against acetaminophen (APAP)-induced lethal injury in mice.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, N-oxide, isotope-labeled compound, metabolite or prodrug thereof,
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating or preventing FAK-mediated diseases or conditions or for regenerating FAK-related biological functions, which comprises administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, N-oxide, isotopically labeled compound, metabolite or prodrug thereof or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the FAK-mediated disease or disorder is selected from organ failure, cancer, inflammation, diabetes, liver disease, fibrosis, or a neuroinflammatory disease.
  • the dosage regimen may be adjusted to provide the best desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dosage may be proportionally reduced or increased as indicated by the urgency of the therapeutic situation. It is to be noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It is further understood that for any particular individual, the specific dosage regimen should be adjusted over time according to the individual's needs and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition.
  • compositions of the present invention may exist in free form for treatment, or, where appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites or prodrugs, which, after being administered to a patient in need thereof, can directly or indirectly provide a compound of the present invention or a metabolite or residue thereof. Therefore, when referring to "compounds of the present invention" herein, the above-mentioned various derivative forms of the compounds are also intended to be covered.
  • metabolites of the compounds of the present invention i.e., substances formed in vivo upon administration of the compounds of the present invention. Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, enzymatic hydrolysis, etc. of the administered compound.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by contacting the compounds of the present invention with a mammal for a period of time sufficient to produce a metabolic product thereof.
  • Prodrugs of the present invention can be prepared, for example, by replacing appropriate functional groups present in the compounds of the present invention with certain moieties known to those skilled in the art as "pro-moieties” (e.g. as described in “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)).
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated ⁇ electron system.
  • C 6-10 aryl or “C 6-10 aromatic ring” refers to an aromatic group containing 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl (ring) or naphthyl (ring).
  • the aryl group is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents (e.g., halogen, -OH, -CN, -NO 2 , C 1-6 alkyl, etc.).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the crude product was purified by high performance liquid chromatography (neutral method; column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobile phase: [water (ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; B%: 25%-55%, 8min) and freeze-dried to obtain compound 1 (25.28 mg, 47.3 ⁇ mol, yield: 23.6%, purity: 98.9%).
  • Tetraisopropyl titanate (2.58 g, 9.08 mmol, 2.68 mL, 4.00 eq) was added to a solvent of compound 3-1 (0.40 g, 2.27 mmol, 1.00 eq) in tetrahydrofuran (40.0 mL), and then the system was replaced with gas three times, cooled to -70 °C, and ethyl magnesium bromide (3 M, 6.05 mL, 8.00 eq) was added dropwise. The mixture was reacted at room temperature for 18 hours. LC-MS showed that a main peak consistent with the MS of the product was generated.
  • Step 2' Synthesis of Compound 1-4A
  • the crude product was purified by high performance liquid chromatography (chromatographic column Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30mm*3um); mobile phase: [water (0.10% ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; B%: 25%-55%, 8min), and compound 9 (15.5 mg, 27.3 ⁇ mol, yield 2.87%, purity 96.2%) was obtained after freeze-drying.
  • Trifluoroacetic acid (321 mg, 2.82 mmol, 209 ⁇ L, 10.0 eq) was added to a solution of compound 14-3 (100 mg, 281 ⁇ mol, 1.00 eq) and 4-amino-1,3-benzodioxole (38.6 mg, 281 ⁇ mol, 1.00 eq) in tert-butyl alcohol (2.00 mL). After the reaction mixture was replaced with nitrogen three times, the reaction mixture was stirred at 90 ° C under a nitrogen atmosphere for 2 hours. LCMS showed that a main peak consistent with the MS of the product was generated. The reaction system was concentrated to obtain a crude product.
  • the inhibitory effect of the compounds on FAK was detected using HTRF KinEASE-TK kit (PerkinElmer, Cat: 62TK0PEC).
  • the compounds were diluted with DMSO to 200 ⁇ of the detection concentration. 25 nL of the compounds were transferred to a 384-well reaction plate using Echo 665 (784075, Greiner).
  • 2 ⁇ kinase solution was prepared using 1 ⁇ kinase reaction buffer (1 ⁇ Kinase Buffer, 5 mM MgCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 25 nM SEB, 1 mM DTT).
  • the working concentration of FAK (Carna, Cat: 08-137) in this experiment was 1 nM.
  • Test Example 2 Determination of the ability of compounds to "rejuvenate” cell viability
  • mice C57/BL mice aged 13-14 weeks were taken and the experiment started after 1 week of adaptation.
  • the mice were randomly divided into Vehicle group, NAC group (NAC, 300mg/kg, i.p.) and compound combination group according to their body weight, with 16 mice in each group; they were fasted but not watered for 24 hours before the experiment.
  • NAC group NAC group
  • compound combination group according to their body weight, with 16 mice in each group; they were fasted but not watered for 24 hours before the experiment.
  • APAP 800mg/kg i.p.
  • the corresponding drugs were given 1 hour after APAP, either alone or in combination. After APAP, they continued to fast for 4 hours, and then resumed eating.
  • the death of the animals was observed according to the time points (21h, 24h, 28h, 32h, 45h, 48h, 52h, 69h, 72h).

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Abstract

本发明涉及一种稠三环类衍生物、包含其的药物组合物及其用途。具体而言，本发明提供了种式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其可用于制备药物，特别是用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症的药物，特别是用于治疗或预防肝衰、肾衰等器官衰竭和损伤的药物。

Description

一种稠三环类衍生物、包含其的药物组合物及其用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种稠三环类衍生物、包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
粘附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一类胞质非受体蛋白酪氨酸激酶，属于蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)超家族，因而也称为PTKⅡ。FAK在细胞信号转导中处于十分重要的位置，它是胞内外信号出入的中枢，介导多条信号通路。FAK可以整合来自整合素、生长因子以及机械刺激等的信号，激活胞内PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，调节细胞生长.FAK还与胚胎发育、肿瘤发生与迁移有关。此外，研究发现Fak参与肝脏再生过程，抑制FAK可能是加速肝移植后受者肝脏再生的一种有前途的策略(Shang N,Arteaga M,Chitsike L,Wang F,Viswakarma N,Breslin P,Qiu W.FAK deletion accelerates liver regeneration after two-thirds partial hepatectomy.Sci Rep.2016 Sep 28；6:34316)。FAK激活与纤维化活组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和胶原蛋白的表达增加有关，FAK在HSC活化和肝纤维化进展中起着至关重要的作用，FAK信号通路可能是肝纤维化的潜在靶标(Zhao XK,Yu L,Cheng ML,Che P,Lu YY,Zhang Q,Mu M,Li H,Zhu LL,Zhu JJ,Hu M,Li P,Liang YD,Luo XH,Cheng YJ,Xu ZX,Ding Q.Focal Adhesion Kinase Regulates Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrosis.Sci Rep.2017 Jun 22；7(1):4032.)。最新研究表明FAK-Pyk2途径有助于败血症诱导的炎症和器官损伤/功能障碍(Alves GF,Aimaretti E,Einaudi G,Mastrocola R,de Oliveira JG,Collotta D,Porchietto E,Aragno M,Cifani C,Sordi R,Thiemermann C,Fernandes D,Collino M.Pharmacological Inhibition of FAK-Pyk2 Pathway Protects Against Organ Damage and Prolongs the Survival of Septic Mice.Front Immunol.2022 Feb 1；13:837180)。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中：
X、Y、Z、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-，或者Z、Y、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-且X不存在；
为单键或双键；
当为单键时，D、E各自独立地选自-CH2-和-NH-；当为双键时，D、E各自独立地选自-CH-和-N-；
G、F各自独立地选自-CH2-和-O-，且G、F不同时为-O-；
R1选自-C(＝O)-NRaRb和C1-C6卤代烷基；
环A选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；
R2选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、 氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基和-NRc-S(＝O)2CH3，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；或者
两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被一或多个卤素取代的5-6元杂环；
每个R3独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O和-NRaRb；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自H和C1-C6烷基；
m、n、p各自独立地选自0、1、2和3；且
q选自0、1和2。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者FAK相关的再生生物功能的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
附图说明
图1：示出化合物1对于抵抗对乙酰氨基酚(APAP)诱导小鼠致死性损伤的作用。
图2：示出化合物3对于抵抗对乙酰氨基酚(APAP)诱导小鼠致死性损伤的作用。
化合物
本发明的一个目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中：
X、Y、Z、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-，或者Z、Y、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-且X不存在；
为单键或双键；
当为单键时，D、E各自独立地选自-CH2-和-NH-；当为双键时，D、E各自独立地选自-CH-和-N-；
G、F各自独立地选自-CH2-和-O-，且G、F不同时为-O-；
R1选自-C(＝O)-NRaRb和C1-C6卤代烷基；
环A选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；
R2选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基和-NRc-S(＝O)2CH3，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；或者
两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被一或多个卤素取代的5-6元杂环；
每个R3独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O和-NRaRb；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自H和C1-C6烷基；
m、n、p各自独立地选自0、1、2和3；且
q选自0、1和2。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(II)所示的化合物，
其中：
环A、D、E、F、G、X、Z、R1、R2、R3、m、n、p、q如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物，

其中：
环A、F、G、X、Z、R1、R2、R3、m、n、p、q如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(III)所示的化合物，
其中：
环A、D、E、F、G、X、Z、R1、R2、R3、m、n、p、q如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物，

其中：
环A、F、G、X、Z、R1、R2、R3、m、n、p、q如上文所定义。
在一些实施方案中，在式(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，Z选自-CH-、-N-和-S-；且X选自-CH-和-N-或不存在。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，R1选自-C(＝O)-NH2和-CF3。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，环A选自苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，环A选自苯基和5-6元含氮杂芳基。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，环A选自苯基、吡啶基和吡嗪基。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，R2选自C1-C6烷氧基和-NRc-S(＝O)2CH3。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，R2选自甲氧基、-NH-S(＝O)2CH3和-N(CH3)-S(＝O)2CH3。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个卤素取代的5元含氧杂环。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个卤素取代的1,3-二氧戊环。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个氟取代的1,3-二氧戊环。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，每个R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O和-NRaRb。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，每个R3独立地选自甲基、甲氧基、＝O和-NHCH3。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，m、n各自独立地选自0和1。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，p为1。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物中，q为1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(II-1A)和(III-1A)所示的化合物，
其中：
F、G、X、Z、R1、R2、m如上文所定义。
在一些实施方案中，在式(II-1A)和(III-1A)所示的化合物中，R1为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，在式(II-1A)和(III-1A)所示的化合物中，R1为-CF3。
在一些实施方案中，在式(II-1A)和(III-1A)所示的化合物中，R2为-NRc-S(＝O)2CH3。
在一些实施方案中，在式(II-1A和(III-1A)所示的化合物中，R2为-N(CH3)-S(＝O)2CH3。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式(I)、(II)、(III)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(II-1A)和(III-1A)所示的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：

药物组合物
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本文所述的“药学上可接受的载体”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等。
药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。所述药物组合物可以例如是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂等的形式。所述固体制剂例如为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或栓剂等，所述液体制剂例如为溶液剂、混悬剂或注射剂。所述组合物还可以是脂质体、微球等剂型。特别地，所述药物组合物是适于口服给药的制剂形式。
当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖 及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.001-1000mg，适合地是0.01-800mg，优选0.05-500mg，更优选0.1-350mg，特别优选0.5-100mg。
在某些实施方案中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物含有0.01-99.99％的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。在某些实施方案中，所述药物组合物含有0.1-99.9％的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。在某些实施方案中，所述药物组合物含有0.5％-99.5％的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。在某些实施方案中，所述药物组合物含有1％-99％的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。在某些实施方案中，所述药物组合物含有2％-98％的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。
在某些实施方案中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体。
治疗方法和用途
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能。
本发明的另一目的在于提供一种治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述FAK介导的疾病或病症选自器官衰竭、癌症、炎症、糖尿病、肝部疾病、纤维化或神经炎性疾病。
在一些实施方案中，所述器官衰竭为急性肝衰、慢加急肝衰、急性肾衰、慢性肾衰、糖尿病肾病。
在一些实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、头颈癌、食道癌、子 宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些实施方案中，所述FAK相关的再生生物功能为促进受损细胞的活力恢复、使损伤细胞抵抗凋亡，或者作为添加剂维持或增加细胞的活力。
在一些实施方案中，所述FAK相关的再生生物功能为逆转或者缓解诸如肝纤维化、肝硬化、非酒精性肝炎的肝疾病，或者促进肝切除后的再生。
本发明还提供了如前述式(I)所示化合物或其可药用盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗肝衰、肝炎、炎症、糖尿病、肝部疾病、纤维化、神经炎性疾病、癌症或再生生物功能的药物中的用途。
本发明中所述“有效量”或“治疗有效量”包括足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技 术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，可以在适当的后续阶段移除保护基。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时， 与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。或者本发明所描述的是指双键，以该键键合的结构可为“顺式异构体”或“反式异构体”或者“顺式异构体和反式异构体以任何比例形成的混合物”，例如式E代表E-1、式E-2或两者以任何比例形成的混合物：
本发明的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本发明还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本发明还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它 变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该表述包括C1-6烷基被卤素或氰基取代的情形和C1-6烷基不被卤素或氰基取代的情形。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂族烃基团，其含有1至20个碳原子，例如1至6个碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是被取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其含有3至20个碳原子，例如3至8个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是被取代的或未取代的。
术语“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其含有3至10个环原子，例如3至8个环原子，“杂环基”非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，术语“C6-10芳基”或“C6-10芳环”指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基(环)或萘基(环)。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，例如具有5-14(例如5-10，特别是5-6)个环原子，特别是含有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，杂芳基或杂芳环可选自噻吩基(环)、呋喃基(环)、吡咯基(环)、噁唑基(环)、噻唑基(环)、咪唑基(环)、吡唑基(环)、异噁唑基(环)、异噻唑基(环)、噁二唑基(环)、三唑基(环)、噻二唑基(环)等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基(环)、哒嗪基(环)、嘧啶基(环)、吡嗪基(环)、三嗪基(环)等，以及它们的苯并衍生物。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素 原子取代的烷基。例如，术语“C1-C6卤代烷基”指具有1至6个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
术语“氰基”指-CN。
术语“氰基”指-NH2。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员会理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神范围的情况下针对本发明实施例方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR测定使用Bruker AVANCE-400核磁仪进行，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(Methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
实施例1.化合物1的合成
第1步：化合物1-2的合成
向化合物1-1(10.0g,71.7mmol,1.00eq)和化合物1-a(9.39g,86.0mmol,1.20eq)在乙腈(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(32.7g,100mmol,1.40eq)。混合物在80℃下搅拌1.5小时。LC-MS显示有一个MS符合产品的主峰生成。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙腈(100mL)淋洗。母液浓缩后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到残留物。用柱层析(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)对粗品进行纯化。化合物1-2(10.0g,47.1mmol,65.8％收率)为黄色油状。LCMS(ESI)m/z:212.04[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 8.65-8.62(m,2H),3.44(s,3H),3.27(s,3H)。
第2步：化合物1-3的合成
向化合物1-2(9.00g,42.4mmol,1.00eq)在甲醇(90.0mL)中的溶液中加入Pd/C(1.80g,纯度10％,1.00eq)和氨水(16.3g,466mmol,17.9mL,11.0eq)。用氢气置换3次，然后在氢气(15psi)气氛下，25℃下搅拌4小时。LC-MS显示有一个MS符合产品的主峰生成。反 应混合物过滤浓缩得到作为黄色油状物的化合物1-3(8.50g,39.3mmol,粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:216.07[M+H]+。
第3步：化合物1-4的合成
在-20℃下向化合物1-3(1.00g,4.62mmol,1.00eq)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入化合物1-b(1.00g,4.62mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.20g,9.25mmol,1.61mL,2.00eq)。混合物在-20℃下搅拌2小时。LC-MS检测结果显示化合物1-3几乎消耗殆尽，检测到一个质谱符合要求的主峰。反应混合物用水(50.0mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到残留物。用柱层析(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1～0:1)对粗品进行纯化，得到作为白色固体的化合物1-4(500mg,1.26mmol,收率27.2％)。LCMS(ESI)m/z:396.04[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 8.59(d,J＝2.40Hz,1H),8.47(d,J＝2.40Hz,1H),8.29(s,1H),7.04(s,1H),5.06(d,J＝4.80Hz,2H),3.38(s,3H),3.06(s,3H)。
第4步：化合物1的合成
将化合物1-c(35.0mg,200μmol,1.00eq)和化合物1-4(79.7mg,200μmol,1.00eq)溶解在叔丁醇(0.40mL)中，置换氮气后加入N,N-二异丙基乙胺(51.9mg,401μmol,2.00eq)。反应体系在80℃搅拌12小时。LCMS显示目标产物出现且原料全部消耗。将反应体系在50℃水浴减压浓缩，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法(中性方法；柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：25％-55％，8min)纯化，冻干后得到化合物1(25.28mg,47.3μmol,收率：23.6％,纯度：98.9％)。LCMS(ESI)m/z:535.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.40(s,1H),9.36(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.15(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,2H),3.15-3.12(m,6H),1.40-1.34(m,4H)。
实施例2.化合物2的合成
第1步：化合物2-1的合成
将化合物1-b(55.5mg,256μmol,1.00eq)溶于1,2-二氯乙烷/叔丁醇＝1/1(1.0mL)中，加入氯化锌(34.7mg,255μmol,1.00eq)。搅拌半小时后，加入三乙胺(25.8mg,255μmol,35.5μl,1.00eq)和化合物1-c(40.0mg,229μmol,0.90eq),反应体系在20℃搅拌12小时。LCMS显示目标产物出现且原料反应完全。将反应体系在50℃水浴减压浓缩，得到粗品。粗品通过甲醇(1.0mL)打浆纯化，甲醇淋洗，得到作为淡黄色固体的化合物2-1(45.0mg,126μmol,收率:49.7％)。LCMS(ESI)m/z:355.2[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57(s,1H),10.45(s,1H),8.71(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),1.47(s,4H)。
第2步：化合物2的合成
将化合物2-a(6.94mg,56.3μmol,6.36μL,1.00eq)和化合物2-1(20.0mg,56.3μmol,1.00eq)溶解在1,4-二氧六环(1.0mL)中，置换氮气后加入盐酸(4M,14.1μL,2.00eq)。反应体系在60℃搅拌2小时。LCMS显示目标产物出现且原料反应完全。将反应体系用稀氨水调节至pH＝7，50℃水浴下减压浓缩，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法(中性方法；色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；流速:40％-70％B保留时间:8.0min)纯化冻干后再次采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters  Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；流速:40％-70％B保留时间:8.0min)纯化冻干得到化合物2(10.27mg,22.9μmol,收率：40.6％,纯度：98.4％)。LCMS(ESI)m/z:442.0[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.43(s,1H),9.55(s,1H),8.32(s,1H),7.95(s,1H),7.27(s,1H),7.16-7.08(m,2H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.41-1.34(m,4H)。
实施例3.化合物3的合成
第1步：化合物3-2的合成
向化合物3-1(0.40g,2.27mmol,1.00eq)在四氢呋喃(40.0mL)中的溶剂中加入钛酸四异丙酯(2.58g,9.08mmol,2.68mL,4.00eq)，然后将体系置换三次气，降温至-70℃后滴加乙基溴化镁(3M,6.05mL,8.00eq)。混合物在室温下反应18小时。LC-MS显示有一个符合产品MS的主峰生成。反应液加入氯化铵水溶液(120mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品通过薄层色谱法(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝5:1)纯化得到作为黄色固体的化合物3-2(100mg,574μmol,收率：25.3％)。LCMS(ESI)m/z:175.1[M+H]+。
第2步：化合物3的合成
向化合物3-2(80.0mg,459μmol,1.00eq)在正丁醇(5.0mL)中的溶液中加入化合物1-4(146mg,367μmol,0.80eq)和醋酸(138mg,131μmol,2.30mmol,5.00eq)。混合物在100℃下搅拌2小时。LC-MS显示有一个符合产品MS的主峰生成。反应混合物用乙酸乙酯(5.0mL)稀释后，用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调到7-8。混合物用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩拿到粗品。粗品采用高效液相色谱法(色谱柱ACSTJ-GX-V,Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水-碳酸氢铵-乙腈]；B％:25％-55％,8.0min)纯化冻干后得到化合物3(14.1mg,26.4μmol，纯度：99.9％，收率：5.7％)。LCMS(ESI)m/z:535.2[M+H]+，1H NMR:(400MHz,DMSO-d6),δppm 9.76(s,1H),8.69(d,J＝2.40Hz,1H),8.49(t,J＝9.60Hz,2H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝8.40Hz,2H),7.32(t,J＝4.80Hz,1H),7.07(d,J＝8.40Hz,1H),4.96(d,J＝4.80Hz,2H),3.19(s,6H),1.42-1.31(m,4H)。
实施例4.化合物4的合成
第1步：化合物4-2的合成
将化合物4-1(8.20g,38.5mmol,1.00eq)和1-溴-2-氯-乙烷(16.6g,115mmol,9.57mL, 3.00eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在0，分批加入氢化钠(9.24g,231mmol,60％纯度,6.00eq)到该混合物中。反应液在20合下搅拌16小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。降温至0-5生，加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，将有机相合并，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1-3/1)纯化得到作为黄色固体的化合物4-2(4.20g,17.6mmol,收率45.6％)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53-11.20(m,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),1.82(q,J＝3.7Hz,2H),1.63(q,J＝3.8Hz,2H)。
第2步：化合物4-3的合成
将化合物4-2(6.10g,25.5mmol,1.00eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，降温至0，，分批次加入氢化钠(1.22g,30.6mmol,60％纯度,1.20eq)，在0反应0.5小时。将2-(三甲硅基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(5.53g,33.2mmol,5.87mL,1.30eq)加入到该混合物中。将反应液在20℃下搅拌16小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。在0主加入水(60mL)淬灭反应，将水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，将有机相合并，用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1-3/1))纯化得到作为黄色固体的化合物4-3(2.30g,6.23mmol,收率24.4％)。LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),5.13(s,2H),3.59(t,J＝7.9Hz,2H),1.84(q,J＝3.8Hz,2H),1.65(q,J＝3.9Hz,2H),0.84(t,J＝7.9Hz,2H),-0.05--0.13(m,9H)。
第3步：化合物4-4的合成
将化合物4-3(1.00g,2.71mmol,1.00eq)、1-4A(920mg,2.44mmol,0.90eq)、碳酸铯(2.65g,8.12mmol,3.00eq),Xantphos Pd G4(261mg,271μmol,0.1eq)和Xantphos(157mg,271μmol,0.10eq)溶于盐酸1,4-二氧六环(10mL)中，用氮气置换三次，将反应液在110℃下搅拌16小时。LCMS显示产品生成。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品通过薄层色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得作为黄色固体的化合物4-4(3.00g,4.51mmol,收率41.6％)。LCMS(ESI)m/z:666.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(br s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(br s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(br s,1H),5.11(s,2H),4.91(br d,J＝5.1Hz,2H),3.67-3.52(m,2H),3.25-3.10(m,6H),1.55(br s,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,2H),0.89-0.78(m,2H),-0.04--0.09(m,9H)。
其中，化合物1-4A的合成如下：
第1’步：化合物1-b-A的合成
化合物1-b(50.0g,230mmol,1.00eq)加入到四氢呋喃(500mL)中，然后在0，下将氨水(25％)(96.9g,691mmol,3.00eq)加入到反应体系中。将混合物在15在应体室温)下搅拌12小时。LCMS监测到1-b完全消耗，且有符合产品MS的主峰生成。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)并搅拌30分钟，将有机相分离，将水相用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相并干燥，得到粗品。粗品经过碱性常规反相分离，得到作为白色固体的化合物1-b-A(18.0g,90.2mmol,39.1％收率,98.9％纯度)。LCMS(ESI)m/z:198.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.95(br s,2H)。
第2’步：化合物1-4A的合成
化合物1-3(20g)加入到1,2-二氯乙烷(200mL)中，然后将化合物1-b-A(11.2g,56.6mmol,1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(18.3g,141mmol,24.6mL,3.00eq)加入到反应体系中。将混合物在90物下搅拌12小时。LC-MS监测化合物1-3完全消耗，且有一个符合产品MS的主峰生成。在减压下浓缩得到粗产品，粗品在20峰下用二氯甲烷(200mL)打浆纯化得到作为黄色固体的化合物1-4A(13.2g,34.7mmol,73.6％收率,99.3％纯度)。LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(br s,1H),8.55(br s,1H),8.04(br s,1H),7.09(br s,1H),6.76(br s,2H),4.84(br d,J＝2.9Hz,2H),3.27(br s,3H),3.17(br s,3H)。
第4步：化合物4-5的合成
将化合物4-4(3.0g,4.51mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，将三氟乙酸(5.14g,45.1mmol,3.35mL,10.0eq)加入到混合物中，将反应液在20℃下搅拌3小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应液减压浓缩得到作为黄色油状物的化合物4-5(2.50g,4.42mmol,收率98.1％)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:566.2[M+H]+。
第5步：化合物4的合成
将化合物4-5(2.50g,4.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，将氨水(10mL)加入到混合物中，将反应液在20℃下搅拌16小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应液减压浓缩得到粗品。将粗品采用高效液相色谱法(色谱柱Waters Xbridge Prep BEH-C18(250*50mm*10um)；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％:25％-45％,10min)纯化冻干后得到化合物4(602mg,1.12mmol,收率：25.4％,纯度：99.8％)。LCMS(ESI)m/z:536.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),9.46(br s,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.99(br s,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(br s,1H),4.89(br d,J＝4.5Hz,2H),3.26-3.08(m,6H),1.45(brs,4H)。
实施例5.化合物5的合成
第1步：化合物5-1的合成
化合物4-2(500mg,2.09mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用氮气置换三次后降温到0℃，在氮气环境下加入氢化钠(167mg,4.18mmol,纯度：60.0％,2.0eq)和碘甲烷(594mg,4.18mmol,2.0eq)，然后在氮气保护下将混合物在15℃下搅拌12小时。LC-MS显示原料反应完全，有一个MS符合产品的新峰生成。反应体系降温至0℃后加入水(60mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到作为棕色固体的化合物5-1(500mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:255.0[M+H]+。
第2步：化合物5-2的合成
将化合物5-1(500mg,1.98mmol,1.0eq)溶在二氧六环(5mL)中，用氮气鼓泡，加入碳酸铯(1.93g,5.93mmol,3.0eq)、(±)-2,2-双(二苯膦基)-11-联萘(246mg,0.4mmol,0.2eq)和二苯甲酮亚胺(394mg,2.17mmol,365μL,1.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(181mg,0.2mmol,0.1eq)。加入后，再用氮气鼓泡3分钟后封管。将混合物在110℃下搅拌12小时。LC-MS显 示原料反应完全且有符合产品MS的目标峰出现。将反应混合物用水(50mL)稀释后，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。将粗品通过柱层析法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝100:1到0:1)纯化后得到作为黄色油状化合物的化合物5-2(680mg,1.92mmol,收率：97.3％)。LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
第3步：化合物5-3的合成
将化合物5-2(300mg,0.849mmol,1.0eq)溶在四氢呋喃(3mL)中，加入HCl(1M,3mL)。将混合物在15℃下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示有两个新点出现且原料反应完全。将反应混合物用水(50mL)稀释后，用乙酸乙酯(30mL x 3)反萃取去除杂质。用碳酸氢钠水溶液将水相的pH调至7～8，随后用乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在40℃减压条件下浓缩得到作为乳白色固体的化合物5-3(90mg,粗品)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:190.1[M+H]+，1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.86(s,2H),3.14(s,3H),1.55-1.48(m,4H)。
第4步：化合物5的合成
将化合物5-3(80mg,0.42mmol,1.0eq)溶在叔丁醇(1.6mL)中，加入化合物1-4(168mg,0.42mmol,1.0eq)和三氟乙酸(48.2mg,0.42mmol,31.41μL,1.0eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示原料全部消耗，有一个符合产品MS的主峰生成。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液调节pH至8后再用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在40℃减压条件下浓缩得到粗品。将粗品采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水相(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；梯度:30％-60％保留时间:8.0min)纯化，冻干得到产物5(40.1mg,0.069mmol,收率：16.40％,纯度：95％)。LCMS(ESI)m/z:550.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H).4.90(d,J＝4.8Hz,2H),3.17-3.14(m,9H),1.51(s,4H)。
实施例6.化合物6的合成
第1步：化合物6-3的合成
将化合物6-1(0.4g,2.37mmol,1.0eq)、三氟甲烷磺酸锌(862mg,2.37mmol,1.0eq)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.08g,7.12mmol,1.07mL,3.0eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，置换氮气后加入化合物6-2(1.03g,2.85mmol,1.2eq)。将反应体系在20℃搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示有一个极性变大的新点生成。向反应体系中加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 5)萃取，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝ 30:1到0:1)纯化得到作为红色固体的化合物6-3(0.36g,1.85mmol,收率：77.9％)。1H NMR:(400MHz,DMSO_d6),δppm 10.87(s,1H),7.26(q,J＝8.4Hz,2H),1.75-1.69(m,2H),1.60-1.54(m,2H)。
第2步：化合物6-4的合成
将化合物6-3(0.36g,1.85mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(18mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(296mg,7.40mmol,纯度：60％,4.0eq)，将反应在0℃搅拌0.5小时，加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(617mg,3.70mmol,2.0eq)，将反应在15℃搅拌2小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的新峰生成。将反应体系缓慢倒入氯化铵饱和水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝30:1到3:1)纯化得到作为白色固体的化合物6-4(0.4g,1.23mmol,收率：66.6％)。LCMS(ESI)m/z:325.1[M+1]+，1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.67-3.50(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.87-1.80(m,2H),0.96-0.88(m,2H),0.02-0.08(m,9H)。
第3步：化合物6-5的合成
将化合物6-4(0.2g,0.615mmol,1.0eq)和化合物4-1A(232mg,0.616mmol,1.0eq)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(602mg,1.85mmol,3.0eq)、(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(77mg,0.123mmol,0.2eq)和醋酸钯(13.8mg,0.062mmol,0.1eq)，用氮气鼓泡1分钟后，封盖，在微波管中加热100℃搅拌5小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的新峰生成。将反应体系缓慢倒入氯化铵饱和水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1到1:2)纯化，得到化合物6-5(0.2g,0.300mmol,收率：48.8％)。LCMS(ESI)m/z:666.4[M+1]+，1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.54(br d,J＝8.4Hz,1H),6.86(br s,1H),5.26(s,2H),5.14(br d,J＝4.0Hz,2H),3.72-3.56(m,2H),3.33(s,3H),3.08(s,3H),1.87-1.69(m,4H),1.03-0.86(m,2H),0.08-0.22(m,9H)。
第4步：化合物6-6的合成
将化合物6-5(0.2g,300μmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，将反应在15℃搅拌12小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的主峰生成。将反应液在45℃减压浓缩得到粗品化合物6-6(0.16g,283μmol,收率：94.2％)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:566.3[M+1]+。
第5步：化合物6的合成
将化合物6-6(0.05g,88.41μmol,1eq)加入二氯甲烷(1mL)中，加入氨气/甲醇溶液(7M,5.00mL)，将反应在15℃搅拌12小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的主峰生成。将反应混合液在45℃减压浓缩得到粗品。采用高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:25％-65％,8min)纯化。冻干后得到化合物6(6.60mg,12.3μmol,收率：13.9％)。LCMS(ESI)m/z:536.2[M+1]+，1H NMR:(400MHz,DMSO_d6),δppm 10.56(s,1H),9.45(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(t,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,2H),3.21(d,J＝8.8Hz,6H),1.60-1.58(m,2H),1.52-1.49(m,2H)。
实施例7.化合物7的合成
第1步：化合物7-2的合成
将化合物7-1(500mg,2.97mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用氮气置换三次，在氮气环境下加入化合物6-2(1.29g,3.56mmol,1.2eq)、三氟甲烷磺酸锌(1.08g,2.97mmol,1.0eq)和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(1.35g,8.90mmol,1.34mL,3.0eq)，然后在氮气保护下将混合物在15℃下搅拌2小时。LC-MS显示原料反应完全，有一个MS符合产品的新峰生成。向反应体系中加入水(60mL)淬灭，将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过柱层析法(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝50:1到0:1)纯化得到作为白色固体的化合物7-2(450mg,2.31mmol,收率：77.9％)。LCMS(ESI)m/z:194.9[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 9.53(s,1H),8.09(s,1H),6.84(s,1H),1.96-1.92(m,2H),1.73-1.70(m,2H)。
第2步：化合物7-3的合成
将化合物7-2(400mg,2.06mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(4mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(329mg,8.22mmol,纯度：60％,4.0eq)，将反应在0℃搅拌1小时，加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(514mg,3.08mmol,1.5eq)，将反应在15℃搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示有一个极性变小的新点生成。将反应体系在0℃下缓慢倒入氯化铵饱和水溶液(30mL)中淬灭，用乙酸乙酯(45mL x 3)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝50:1到3:1)纯化得到作为黄色固体的化合物7-3(500mg,1.54mmol,收率：74.8％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3),δppm 8.15(s,1H),6.85(s,1H),5.23(s,2H),3.60-3.56(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.71-1.62(m,2H),0.93(t,J＝8.4Hz,2H),0.02(s,9H)。
第3步：化合物7-4的合成
将化合物7-3(350mg,1.08mmol,1.0eq)和二苯甲酮亚胺(215mg,1.19mmol,1.1eq)溶解在1,4-二氧六环(7mL)中，加入碳酸铯(1.05g,3.23mmol,3.0eq)、(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(135mg,0.215mmol,0.2eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(98.6mg,0.108mmol,0.1eq)，用氮气鼓泡2分钟后，封盖，在微波管中加热至100℃，搅拌12小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的新峰生成。将反应体系过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到作为黄色油状物的化合物7-4(0.4g,粗品)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:470.3[M+H]+。
第4步：化合物7-5的合成
将化合物7-4(400mg,852μmol,1.0eq)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入稀盐酸(2mL,1M)，将反应在15℃搅拌6小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的主峰生成。将反应体系缓慢倒入水溶液(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，水相用氢氧化钠水溶液调节pH到8-10，随后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，用食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品化合物7-5(200mg)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:306.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(s,1H), 6.10(s,1H),5.19(s,2H),4.30(s,2H),3.57(t,J＝8.4Hz,2H),1.85-1.82(m,2H).1.56-1.53(m,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),0.02(s,9H)。
第5步：化合物7-6的合成
将化合物1-4(120mg,302μmol,1.0eq)和化合物7-5(102mg,332μmol,1.1eq)溶解在1,4-二氧六环(2mL)中，加入碳酸铯(296mg,907μmol,3.0eq)、(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(37.7mg,60.5μmol,0.2eq)和醋酸钯(6.79mg,30.2μmol,0.1eq)，用氮气鼓泡2分钟后，封盖，在微波管中加热100℃搅拌12小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的新峰生成。将反应体系过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过薄层色谱(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。得到作为黄色油状物的化合物7-6(80.0mg,120μmol,收率：39.7％)。LCMS(ESI)m/z:666.3[M+1]+。
第6步：化合物7-7的合成
将化合物7-6(70.0mg,105μmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(0.7mL)中，加入三氟乙酸(0.7mL)，将反应在15℃搅拌3小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的主峰生成。将反应液在45℃减压条件下浓缩得到粗品化合物7-7(50.0mg)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:566.3[M+1]+。
第7步：化合物7的合成
将化合物7-7(40.0mg,70.7μmol,1.0eq)加入二氯甲烷(1mL)中，加入氨气/甲醇溶液(7M,3.00mL)，将反应在25℃搅拌12小时。LCMS显示原料全部消耗，有一个MS符合产品的主峰生成。将反应混合液在45℃减压浓缩得到粗品。粗品采用高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge Prep BEH C18 100*30mm*5um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:23％-50％,8min)纯化。冻干后得到化合物7(5.20mg,9.71μmol,收率：13.7％)。LCMS(ESI)m/z:536.2[M+1]+,1H NMR:(400MHz,DMSO_d6),δppm 9.49(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.42-7.40(m,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,2H),3.19(s,3H),3.14(s,3H),1.46(d,J＝8.4Hz,4H)。
实施例8.化合物8的合成
第1步：化合物8-2的合成
将化合物8-1(500mg,2.84mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(50mL)中，随后加入钛酸四异丙酯(3.23g,11.35mmol,3.35mL,4.0eq)，将反应体系置换氮气后降温至-70℃，逐滴加入乙基溴化镁(3M,7.57mL,8.0eq)，将体系缓慢恢复至15℃，搅拌12小时。LCMS显示原料反应完全，有一个符合产品MS的主峰生成。将体系降至0℃后，缓慢向体系中滴加氯化铵水溶液(40mL)淬灭，过程中有固体生成，用垫硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯/甲醇(5:1，50mL x 10)萃取，将合并的有机相直接用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品通过薄层色谱法(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化得到作为棕色固体的化合物8-2(120mg,0.69mmol,收率：24.27％)。
第2步：化合物8的合成
将化合物8-2(100mg,0.57mmol,1.0eq)溶解在叔丁醇(1mL)中，加入化合物1-4(228mg,0.57mmol,1.0eq)和三氟乙酸(65.5mg,0.57mmol,42.64μL,1.0eq)，将反应在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示原料反应完全，有一个符合产品MS的峰生成。将反应体系用碳酸氢钠水溶液(3mL)调节pH至碱性，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在45℃减压条件下浓缩得到粗品。粗品 采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:[水(10mM碳酸氢氨)-乙腈]；梯度:35％-60％B流速:8.0min)纯化，冻干后得到化合物8(46.8mg,0.09mmol,收率：15.25％,纯度：98.8％)。LCMS(ESI)m/z:535.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(d,J＝5.2Hz,2H),3.25(d,J＝16Hz,2H),1.44-1.41(m,2H),1.27-1.24(m,4H)。
实施例9.化合物9的合成
第1步：化合物9-2的合成
在20℃下将化合物9-1(24.0g,122mmol,1.00eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(240mL)中，0℃下，将氢化钠(10.8g,269mmol,60％纯度,2.20eq)分批加入到该混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。0℃下，将1,3-二溴丙烷(27.2g,135mmol,13.7mL,1.10eq)滴加到该混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC和LCMS显示为主点的产品生成。在0℃下，向反应液中滴加水(500mL)，加入乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，将有机相合并，用饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品采用柱层析分离纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝50:1到5:1)，得到作为黄色油状物的化合物9-2(16.0g,64.6mmol,收率52.7％，纯度95.3％)。LCMS(ESI)m/z:280.3[M+H]+，1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.58(m,2H),7.28-7.34(m,2H),2.79-2.90(m,2H),2.55-2.69(m,2H),2.37-2.53(m,1H),2.08-2.09(m,1H),2.09(dtt,J＝11.55,9.01,9.01,4.41,4.41Hz,1H)。
第2步：化合物9-3的合成
在20℃下将化合物9-2(10.0g,42.4mmol,1.00eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，将氢氧化钠(3.39g,84.7mmol,2eq)溶于水(16.9mL)中，再将氢氧化钠溶液、DMSO(10mL)以及双氧水(41.0g,362mmol,34.7mL,30％纯度,8.54eq)缓慢滴加到该混合物中。将反应液在50℃下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)和LCMS显示原料反应完全，且产品为主峰。在0℃下向反应液中滴加水(300mL)，再用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机相合并，用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品采用柱层析分离纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)，得到作为白色固体的化合物9-3(9.0g,35.4mmol,收率83.6％)。LCMS(ESI)m/z:254.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.55(m,2H),7.16-7.24(m,2H),4.93-5.48(m,2H),2.77-2.91(m,2H),2.37-2.52(m,2H),2.16(dtt,J＝11.06,9.07,9.07,7.27,7.27Hz,1H),1.89(dtt,J＝11.12,9.29,9.29,5.59,5.59Hz,1H)。
第3步：化合物9-4的合成
在20℃下将化合物9-3(9.00g,35.4mmol,1.00eq)溶于叔丁醇(90mL)中，将次氯酸钠(33.6g,49.6mmol,27.8mL,11％纯度,1.40eq)、氢氧化钠水溶液(3M,33.1mL,2.80eq)依次 缓慢滴加到混合物中，将反应液在20℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1,原料Rf＝0.60)和LCMS(ET72814-38-P1C，原料RT＝0.431min，产品RT＝0.329min)显示部分原料剩余，且有产品生成。在20℃下向反应液中滴加水(50mL)，再用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品采用柱层析分离纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得到作为黄色固体的化合物9-4(2.0g,7.61μmol,收率21.5％,纯度86.0％)。LCMS(ESI)m/z:209.1/211.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.50(m,2H),7.21-7.29(m,1H),7.11-7.19(m,1H),2.70-2.87(m,1H),2.34-2.55(m,2H),2.07-2.18(m,1H),1.77-1.92(m,1H),1.58-1.75(m,1H)。
第4步：化合物9-5的合成
在20℃下将化合物9-4(900mg,3.34mmol,1.00eq)溶于无水二氯甲烷(9mL)中，将体系置换氮气三次并降温至0℃，将三乙胺(1.01g,10.0mmol,1.40mL,3.00eq)、草酰氯单乙酯(685mg,5.02mmol,560μL,1.50eq)依次缓慢滴加到混合物中，将反应液在20℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示原料反应完全。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)和LCMS显示产品为主峰。在20℃下将反应液用1N的稀盐酸(15mL X 2)洗涤，将水相合并，用二氯甲烷(10mL X 2)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品采用柱层析分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝50:1到5:1)，得到作为黄色油状物的化合物9-5(600mg,1.80mmol,收率53.9％,纯度97.8％)。LCMS(ESI)m/z:326.1/328.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(br s,1H),7.43-7.50(m,2H),7.30-7.37(m,2H),4.31(q,J＝7.21Hz,2H),2.58-2.71(m,4H),2.06-2.21(m,1H),1.81-1.97(m,1H),1.36(t,J＝7.19Hz,3H)。
第5步：化合物9-6的合成
在20℃下将化合物9-5(600mg,1.84mmol,1.00eq)溶于甲醇(20mL)和水(10mL)中，将氢氧化钠(221mg,5.52mmol,3.00eq)加到混合物中，将反应液在20℃下搅拌1小时。LCMS显示原料反应完全且产品为主峰。将反应液减压蒸馏除去甲醇，用1N的盐酸调节水相pH为4。将混合物用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到作为淡黄色固体的化合物9-6(450mg,1.51mmol,收率：82.1％)。
LCMS(ESI)m/z:296.1/298.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.86-14.39(m,1H),9.46(s,1H),7.51(d,J＝8.50Hz,2H),7.37(d,J＝8.50Hz,2H),2.52-2.60(m,2H),2.39-2.49(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.66-1.86(m,1H)。
第6步：化合物9-7的合成
在20℃下将化合物9-6(450mg,1.51mmol,1.00eq)溶于二甲基亚砜(20mL)和水(1mL)中，将过硫酸铵(689mg,3.02mmol,2.00eq)加到混合物中，将反应体系置换氮气三次，将反应液在100℃下搅拌4小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1,原料Rf＝0.18)和LCMS显示原料反应完全且产品为主峰。在20℃下，将反应液倒入到饱和碳酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，将有机相合并，用饱和食盐水(30mL X 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品采用柱层析分离纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝100:1到10:1)，得到作为淡黄色固体的化合物9-7(140mg,539μmol,收率35.7％,纯度97.0％)。LCMS(ESI)m/z:296.1/298.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.86-14.39(m,1H),9.46(s,1H),7.51(d,J＝8.50Hz,2H),7.37(d,J＝8.50Hz,2H),2.52-2.60(m,2H),2.39-2.49(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.66-1.86(m,1H)。
第7步：化合物9的合成
在20℃下将化合物9-7(240mg,952μmol,1eq)、化合物1-4A(395mg,1.05mmol,1.1eq)溶于叔丁醇(3mL)中，将碳酸铯(619mg,1.90mmol,2.00eq)、2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(88.8mg,190μmol,0.20eq)和(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联 苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)(76.0mg,95.0μmol,0.10eq)依次加到混合物中，将反应体系置换氮气三次，将反应液在110℃下搅拌12小时。LCMS显示有产品生成。将反应液过滤后减压蒸馏得到粗品。粗品采用高效液相色谱法(色谱柱Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；流动相:[水(0.10％碳酸氢铵)-乙腈]；B％:25％-55％,8min)纯化，冻干后得到化合物9(15.5mg,27.3μmol,收率2.87％,纯度96.2％)。LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(br s,1H),8.89(s,1H),8.70(d,J＝2.50Hz,1H),8.58(d,J＝2.38Hz,1H),8.31(s,1H),7.97(br d,J＝8.23Hz,1H),7.63-7.78(m,2H),7.32(br t,J＝4.83Hz,1H),4.99(br d,J＝4.77Hz,2H),3.21(d,J＝5.96Hz,6H),2.55(br s,2H),2.34(br s,2H),2.03-2.18(m,1H),1.89-2.01(m,1H)。
实施例10.化合物10的合成
第1步：化合物10-1的合成
将化合物2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(710mg,3.27mmol,1.00eq)溶解在叔丁醇(10.0mL)和干燥的二氯甲烷(10.0mL)中，在0℃下加入溴化锌(2.21g,9.82mmol,3.00eq)，在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下加入化合物4-5(1.00g,3.27mmol,1.00eq)和三乙胺(663mg,6.55mmol,2.00eq)，在20℃下搅拌12小时。LCMS显示原料反应完全。将反应体系过滤，将滤液在45℃水浴减压浓缩。用柱层析(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1～0:1)对粗品进行纯化，得到作为淡黄色固体的化合物10-1(1.20g,2.40mmol,收率:73.2％)。LCMS(ESI)m/z:486.2[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(br s,1H),5.33(s,2H),3.75-3.66(m,2H),1.90(q,J＝4.1Hz,2H),1.64(q,J＝4.3Hz,2H),1.04-0.94(m,2H),-0.01(s,9H)。
第2步：化合物10-2的合成
将化合物10-1(150mg,309μmol,1.00eq)和4-氨基-1,3-苯并二噁茂盐酸盐(42.3mg,309μmol,1.00eq)溶解到叔丁醇(5.00mL)中，加入三氟乙酸(35.2mg,30μmol,1.00eq)。将混合物升温至80℃，搅拌12小时。LCMS显示原料反应完全且有一个符合产品MS的主峰生成。将反应体系加入到饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)中，用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取分液，将有机相合并，再用饱和盐水(20.0mL)洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥过滤，在45℃水浴中减压浓缩，得到粗品。用薄层色谱制备法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到作为白色固体的化合物10-2(150mg,248μmol,收率:80.4％)。LCMS(ESI)m/z:587.3[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.37(br s,1H),6.81(br s,1H),6.76(br t,J＝7.9Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),5.95(s,2H),5.32(s,2H),3.74-3.67(m,2H),1.78(br d,J＝3.4Hz,2H),1.48-1.31(m,2H),1.02-0.97(m,2H),0.02--0.03(m,9H)。
第3步：化合物10-3的合成
将化合物10-2(150mg,256μmol,1.00eq)溶解在二氯甲烷(3.00mL)中，在20℃下加入三氟乙酸(1.60g,14.1mmol,55.0eq)。将混合物在20℃(室温)下搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应体系在45℃水浴减压浓缩，得到作为黄色固体的化合物10-3(130mg,241μmol,收率：94.1％)。LCMS(ESI)m/z:487.1[M+H]+,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ9.42- 9.27(m,2H),8.50-8.38(m,2H),7.57-7.44(m,1H),7.41-7.30(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.83-6.77(m,1H),5.99-5.87(m,2H),5.51(s,1H),2.01-1.89(m,2H),1.75-1.63(m,2H)。
第4步：化合物10的合成
将化合物10-3(130mg,267μmol,1.00eq)溶解到干燥的二氯甲烷(5.0mL)中，在20℃(室温)下滴加氨甲醇溶液(7M,1.03mL,27.0eq)。将混合物在20℃(室温)下搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全且有一个符合产品MS的主峰生成。将反应体系在45℃水浴下减压浓缩得到粗品。将粗品溶于甲醇，在碱性条件下进行常规反相分离，冷冻干燥得到作为白色固体的化合物10(35.0mg,75.9μmol,纯度：99.7％,收率：28.4％)。LCMS(ESI)m/z:457.2[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO)δ11.13-10.94(m,1H),9.86-9.30(m,1H),8.74-8.53(m,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.11(m,1H),6.83(s,3H),6.00-5.62(m,2H),1.44(br s,2H),1.39-1.13(m,2H)。
实施例11.化合物11的合成
按照实施例10的操作，用4-氨基-2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂代替4-氨基-1,3-苯并二噁茂盐酸盐进行相应的类似反应即可获得化合物11(21.3mg,42.8μmol,纯度：99.1％,收率：67.8％)。LCMS(ESI)m/z:493.0[M+H]+，1H NMR:(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.82-9.44(m,1H),9.08(br s,1H),8.39(s,1H),8.10-7.88(m,1H),7.34-7.10(m,4H),1.42(br s,2H),1.33-0.99(m,2H)。
实施例12.化合物12的合成
按照实施例10的操作，用5-氨基-2,2-二氟-1,3-苯二噁茂代替4-氨基-1,3-苯并二噁茂盐酸盐进行相应的类似反应即可获得化合物12(20.1mg,40.8μmol,收率:13.4％,纯度:98.4％)。LCMS(ESI)m/z:493.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(br s,1H),9.48-9.82(m,1H),8.74(br s,1H),8.37(s,1H),7.93-8.13(m,1H),7.44(br s,2H),7.33(br d,J＝8.07Hz,1H),7.23(br s,1H),1.44(br s,2H),1.07-1.38(m,2H)。
实施例13.化合物物13的合成
按照实施例10的操作，用5-氨基-1,3-苯并噁茂代替4-氨基-1,3-苯并二噁茂盐酸盐进行相应的类似反应即可获得化合物13(41.64mg,91.2μmol,产率:23.36％,纯度:97.3％)为粉色固体。LCMS(ESI)m/z:457.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.03(s,1H),9.42-9.76(m,1H),8.52(br s,1H),8.31(s,1H),8.08(br s,1H),7.36-7.57(m,1H),6.93-7.15(m,1H),6.85(s,2H),6.02(s,2H),1.48(br d,J＝3.25Hz,2H),1.21-1.36(m,2H)。
实施例14.化合物物14的合成
第1步：化合物14-1的合成
将化合物14-1(2.00g,8.40mmol,1.00eq)、碳酸铯(8.21g,25.2mmol,3.00eq)、二苯酮缩亚胺(1.52g,8.40mmol,1.00eq)加入到二氧六环(40mL)中，用氮气置换三次后，在氮气气氛下加入(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2-甲胺基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(808mg,840μmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)、9,9-二甲基氧杂蒽(486mg,840μmol,0.1eq)，用氮气置换三次后，混将合物在110℃下搅拌12小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应混合物降温后，过滤，用乙酸乙酯(100mL)冲洗,将母液减压浓缩，得到作为黄色固体的化合物14-2(2.80g,粗品)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:339.2[M+H]+。
第2步：化合物14-2的合成
将化合物14-2(2.8g,8.27mmol,1eq)加入到无水甲醇(28mL)中，在20℃下加入盐酸1,4-二氧六环(4M,14mL,6.77eq)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。LC-MS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应液过滤，用石油醚冲洗滤饼，将所得固体溶于水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取，将有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到作为黄色固体的化合物14-3(900mg,4.70mmol,收率：56.8％,纯度：91％)LCMS(ESI)m/z:175.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.32(d,J＝1.8Hz,1H),5.46(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.05-3.82(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.36-1.29(m,2H)。
第3步：化合物14-3的合成
将溴化锌(969mg,4.31mmol,3.00eq)加入到二氯乙烷(5.00mL)和叔丁醇(5.00mL)溶液 中，在0℃下加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(311mg,1.44mmol,1.00eq)，将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。保持0℃，慢加入化合物14-3(250mg,1.44mmol,1.00eq)和三乙胺(319mg,3.16mmol,2.20eq)，将反应混合物在20℃搅拌12小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应液浓缩得到粗产品。将粗产品用水(20mL x 2)和甲醇(20mL x 2)打浆，过滤，将滤饼减压旋蒸，得到作为黄色固体的化合物14-3(250mg,549umol,收率：38.3％,纯度78％)。LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
第4步：化合物14的合成
向化合物14-3(100mg,281μmol,1.00eq)和4-氨基-1,3-苯并二噁茂(38.6mg,281μmol,1.00eq)的叔丁醇(2.00mL)溶液中加入三氟乙酸(321mg,2.82mmol,209μL,10.0eq)，将反应混合物用氮气置换3次后，将反应混合物在90℃并在氮气氛围下搅拌2小时。LCMS显示有一个符合产品MS的主峰生成。将反应体系浓缩得到粗品。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺中，采用高效液相色谱法(色谱柱：column:Xbridge Prep BEH C18 100*25mm；流动相:【水(碳酸氢铵)-乙腈】；B％:20％-50％,8.0min)纯化，冻干得到作为白色固体的化合物14(24.6mg,51.3umol,纯度：95％,收率：18.2％)。LCMS(ESI)m/z:456.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(br s,1H),8.85(br s,1H),8.40(br s,2H),7.68(br d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.10(m,2H),6.99-6.77(m,3H),5.87(br s,2H),1.36(br s,2H),1.26-0.99(m,2H)。
实施例15.化合物15的合成
按照实施例14的操作，用5-氨基-2,2-二氟-1,3-苯二噁茂代替4-氨基-1,3-苯并二噁茂盐酸盐进行相应的类似反应即可获得化合物15(40.4mg,81.4umol,纯度：99％,收率：28.9％)LCMS(ESI)m/z:492.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(br s,1H),8.89(br s,1H),8.42(d,J＝13.2Hz,2H),7.66-7.51(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(br s,1H),7.23(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),1.34(br s,2H),0.94(br s,2H)。
按照与实施例1-15类似的方法制备化合物16-29。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些测试例并非意味着限制本发明中的范围。
测试例1：FAK酶的抑制活性评估
使用HTRF KinEASE-TK kit(PerkinElmer，Cat：62TK0PEC)检测化合物对FAK的抑制作用。化合物使用DMSO进行稀释，稀释至检测浓度的200×。用Echo 665转移25nL的化合物的384反应板中(784075,Greiner)。用1×的激酶反应缓冲液(1×Kinase Buffer，5mM MgCl2，1mM MnCl2，25nM SEB，1mM DTT)，准备2×的激酶溶液，在本实验中的FAK(Carna，Cat：08-137)工作浓度为1nM，转移2.5μL的FAK激酶溶液到384反应板中。使用离心机在1000rpm离心1分钟，25℃孵育10分钟。用激酶反应缓冲液准备2×的底物(TK Substrate:1uM)和ATP(10μM)的混合液，向反应板中加入2.5μL的底物和ATP的混合液用来开始反应，使用离心机在1000rpm离心1分钟。使用封板膜封住板子，25℃孵育40min。使用HTRF检测缓冲液配制2X的Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate，向反应板的每个孔中加入5μL，1000rpm离心1分钟，25℃孵育60分钟。用BMG酶标仪读620nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号，计算每孔荧光信号的比值：Ratio(665/620)*10000，比值大小表征激酶活性程度。以已知的FAK抑制剂defactinib为对照。
表1、本发明化合物对FAK酶的抑制活性
测试例2：化合物对细胞活力“焕新”能力的测定
将HepG2细胞系以0.4×105个细胞/孔接种在96孔板上并生长24小时。使用1.5mg/ml APAP处理细胞，同时加入DMSO作为对照组、不同浓度小分子化合物(50μM按照3倍梯度稀释6个浓度)，处理24小时。未用APAP处理的hepG2作为阳性对照组。使用发光细胞活力测定(Promega，G7570)评估不同处理的细胞的细胞活力(ATP)。再应用下面公式进行计算得到化合物对受损细胞“焕新”的能力(recovery rate)。


“-”代表未测。
结果显示化合物具备恢复受损肝细胞活力的生物活性，促进肝细胞再生。
测试例3：化合物1和3在体内APAP致死急性肝衰药效学研究
取13-14周龄的C57/BL小鼠，适应1周后开始试验。根据体重随机分组，分别分为Vehicle(载体)组、乙酰半胱氨酸组(NAC，300mg/kg,i.p.)和化合物联用组，每组16只；试验前禁食不禁水24h，试验当天首先给予所有动物APAP 800mg/kg(i.p.)，APAP 1h后给予相应的药物，单独给药或者联合用药，APAP之后继续禁止饮食4h，然后恢复饮食。根据时间点(21h、24h、28h、32h、45h、48h、52h、69h、72h)观察动物的死亡情况。
试验结果表明，化合物1、3分别与NAC联合用药可明显改善动物的生存情况。

Claims (19)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
    其中：
    X、Y、Z、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-，或者Z、Y、W各自独立地选自-CH-、-N-和-S-且X不存在；
    为单键或双键；
    当为单键时，D、E各自独立地选自-CH2-和-NH-；当为双键时，D、E各自独立地选自-CH-和-N-；
    G、F各自独立地选自-CH2-和-O-，且G、F不同时为-O-；
    R1选自-C(＝O)-NRaRb和C1-C6卤代烷基；
    环A选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；
    R2选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、巯基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基和-NRc-S(＝O)2CH3，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；或者
    两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被一或多个卤素取代的5-6元杂环；
    每个R3独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、巯基、羟基、氰基、氨基、硝基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O和-NRaRb；
    Ra、Rb、Rc各自独立地选自H和C1-C6烷基；
    m、n、p各自独立地选自0、1、2和3；且
    q选自0、1和2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式(II)或式(III)所示的化合物，

  3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物，

  4. 根据权利要求2或3所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    Z选自-CH-、-N-和-S-；且
    X选自-CH-和-N-或不存在。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R1选自-C(＝O)-NH2和-CF3。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    环A选自苯基和5-6元杂芳基；
    优选地，环A选自苯基和5-6元含氮杂芳基；
    更优选地，环A选自苯基、吡啶基和吡嗪基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R2选自C1-C6烷氧基和-NRc-S(＝O)2CH3；
    优选地，R2选自甲氧基、-NH-S(＝O)2CH3和-N(CH3)-S(＝O)2CH3。
  8. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个卤素取代的5元含氧杂环；
    优选地，两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个卤素取代的1,3-二氧戊环；
    优选地，两个R2和与它们连接的原子一起形成任选地被1或2个氟取代的1,3-二氧戊环。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    每个R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O和-NRaRb；
    优选地，每个R3独立地选自甲基、甲氧基、＝O和-NHCH3。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    m、n各自独立地选自0和1。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    p为1。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    q为1或2。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式(II-1A)和(III-1A)所示的化合物，
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中 所述化合物选自：
  15. 一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至14中任一项所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  16. 根据权利要求1至14中任一项所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防FAK介导的疾病或病症或者用于FAK相关的再生生物功能的药物中的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述FAK介导的疾病或病症为器官衰竭、癌症炎症、糖尿病、肝部疾病、纤维化、神经炎性疾病，
    优选地，所述器官衰竭为急性肝衰、慢加急肝衰、急性肾衰、慢性肾衰、糖尿病肾病；所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)。
  18. 根据权利要求16所述的用途，其中所述FAK相关的再生生物功能为促进受损细胞的活力恢复、使损伤细胞抵抗凋亡，或者作为添加剂维持或增加细胞的活力；优选地，所述FAK相关的再生生物功能为逆转或者缓解诸如肝纤维化、肝硬化、非酒精性肝炎的肝疾病，或者促进肝切除后的再生。
  19. 根据权利要求16所述的用途，其中所述药物还包含其他活性剂，优选地，所述其他活性剂为乙酰半胱氨酸。
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