WO2019011170A1 - 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2019011170A1
WO2019011170A1 PCT/CN2018/094523 CN2018094523W WO2019011170A1 WO 2019011170 A1 WO2019011170 A1 WO 2019011170A1 CN 2018094523 W CN2018094523 W CN 2018094523W WO 2019011170 A1 WO2019011170 A1 WO 2019011170A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
membered
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2018/094523
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
蔡家强
游泽金
何云
曾宏
钮晓达
宋宏梅
王英
王利春
王晶翼
Original Assignee
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 filed Critical 四川科伦博泰生物医药股份有限公司
Priority to CN201880045377.5A priority Critical patent/CN110891942B/zh
Publication of WO2019011170A1 publication Critical patent/WO2019011170A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a class of IDO (guanamine 2,3-dioxygenase) inhibitors containing a 1,2,5-oxadiazole structure, a pharmaceutical composition comprising the same, a process for the preparation thereof and a preparation thereof for use in the preparation Use in a medicament for preventing or treating a disease caused by IDO-mediated immunosuppression.
  • IDO guanamine 2,3-dioxygenase
  • Tumor immunotherapy is a new treatment for tumor treatment after surgery, radiotherapy and chemotherapy because of its safety, effectiveness and low adverse reactions. It mobilizes the host's natural defense mechanism (such as inhibiting IDO-mediated tumor immune escape mechanism). Or give naturally occurring highly targeted substances to achieve anti-tumor effects.
  • IDO is currently the only small molecule drug target for tumor immunotherapy that has entered the clinical research phase.
  • IDO is a heme-containing monomeric enzyme first discovered in the cell by the Hayaishi group (Hayaishi O. et al., Science, 1969, 164, 389-396) in 1967.
  • the cDNA-encoded protein consists of 403 amino acids with a molecular weight of 45kDa, a rate-limiting enzyme that catalyzes the catabolism of tryptophan by the kynurenine pathway, is widely distributed in tissues other than the liver of humans and other mammals (such as rabbits and mice), and is the only catalyzed tryptophan outside the liver. Catalytic rate-limiting enzyme.
  • Tryptophan is one of the important essential amino acids in mammals, a major regulator of T cell activation, and an essential amino acid for cell proliferation and survival. It is required for the synthesis of the neurotransmitter serotonin biosynthesis, the cofactor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), and is an important component in the immune system response ("immune evasion") of tumors. . Depletion of tryptophan levels is associated with adverse effects on lymphocyte proliferation and function as well as reduced immune system response.
  • IDO is overexpressed in many human tumors, and high expression is associated with poor prognosis of the disease, chemotherapy resistance, and the like. Increased expression of IDO promotes the consumption of tryptophan metabolism, thereby blocking the activation of T cells, leading to the arrest of T cells in the mid-G1 phase, thereby inhibiting the proliferation of T cells and also suppressing the immune response of T cells. Once T cells stop proliferating, they may not be stimulated any more. This is the mechanism of immune function of IDO in vivo (Mellor A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 338(1): 20-24 .LeRond S. et al., J. Exp.
  • IDO expressed in the placenta protects the fetus from maternal rejection, while IDO, which is highly expressed in tumors, mediates immune escape of the tumor.
  • IDO on antigen presenting cells such as macrophages and dendritic cells can also induce T cell immune tolerance to tumor antigens by inhibiting T cell proliferation and activation. Therefore, IDO is a potential target for cancer immunotherapy.
  • IDO In addition to tumors, IDO is also associated with the onset of depression, senile dementia, and cataracts. In addition, IDO is involved in neurological and psychiatric disorders, including mood disorders and other chronic diseases characterized by IDO activation and tryptophan degradation, such as viral infections (such as AIDS), Alzheimer's disease, autoimmune diseases, Bacterial infections such as Lyme disease and streptococcal infections.
  • viral infections such as AIDS
  • Alzheimer's disease autoimmune diseases
  • Bacterial infections such as Lyme disease and streptococcal infections.
  • 1-methyltryptophan an oral small molecule IDO inhibitor developed by NewLink Genetics, is currently undergoing clinical phase II trials in the United States for the treatment of metastatic breast cancer and solid tumors; IDO is being developed by Incyte
  • the small molecule inhibitor INCB-24360 is undergoing clinical phase III trials and is mainly used to treat a variety of cancers including myelodysplastic syndromes.
  • Inhibitors of the disclosed selective inhibitors of IDO include WO2004094409, WO2006122150, WO2007075598, WO2010005958, WO2014066834, WO2016155545, and the like.
  • IDO inhibitors have a good application prospect in the pharmaceutical industry as a drug, but there is currently no drug listed for inhibiting IDO.
  • the present invention provides a safe and effective IDO inhibitor having a novel structure.
  • the invention provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof Or a mixture of them,
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6-10 aryl or optionally substituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S ;
  • R 2 , R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted C 1-12 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-12 alkenyl, substituted or unsubstituted a C 3-12 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-12 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; R 2 and R 3 , R 2 and R 2 , R 3 and R 3 on the same or different carbon atoms may be independently bonded to an optionally substituted C 3-8 membered cycloal
  • the part indicates a single bond or a double bond
  • Y is selected from N(R 4 ) m , C(R 5 ) n , and when more than one R 4 or R 5 are present simultaneously, they may be the same or different and each independently selected from hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl selected from the group consisting of 1-4 identical or different heteroatoms
  • Z is selected from N(R 6 ) n , C(R 7 ) q , and when more than one R 6 or R 7 are present simultaneously, they may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 member selected from at least one hetero atom of N, O, S Heterocyclyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroatom selected from 1 to 4 identical or different hetero
  • W is selected from N(R 8 )(R 9 ) m , C(R 10 ) q , and when more than one R 8 , R 9 or R 10 are present simultaneously, they may be the same or different and are each independently selected from: hydrogen , cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted a C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing a substituent selected from at least one hetero atom of N, O, S or Unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, substituted or unsubstituted 5-6 selected from 1-4 identical or different
  • X is selected from N(R 13 ), C(R 14 )(R 15 ), O, S;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or not a substituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group containing from 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S;
  • R 13 , R 14 and R 15 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl; or R 14 and R 15 and the carbon atom to which they are bonded together form a substituted or unsubstituted C 3-12 ring
  • p is an integer selected from 1-6;
  • n is an integer selected from 0-1;
  • n is an integer selected from 1-2;
  • q is an integer selected from 2-3;
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • substituted means, but is not limited to, substituted by a halogen, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, sulfonyl, sulfinyl, acyl, amide, sulfonylamino, ester.
  • the inventors of the present invention have found through a large number of experiments that it has been surprisingly found that the compound of the formula I not only has a very high IDO enzyme inhibitory activity, but also that the compound of the present invention has an extremely high cell activity against the intracellular IDO enzyme inhibitory activity. Inhibitory activity of the IDO enzyme. Determine the effect of the compound on intracellular IDO activity using NFK Green method, a lot of compounds to inhibit the activity of Hela cells IDO IC 50 values below 10nM or less.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate thereof a hydrate, metabolite or prodrug, or a mixture thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the invention provides a kit comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite thereof or Prodrugs, or mixtures thereof, or pharmaceutical compositions of the invention.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof, or a mixture thereof Or a pharmaceutical composition of the present invention for preventing or treating a disease caused by guanamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression.
  • a pharmaceutical composition of the present invention for preventing or treating a disease caused by guanamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof, or a mixture thereof Or the use of the pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression comprising administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or Pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, hydrates, metabolites or prodrugs thereof, or mixtures thereof, or pharmaceutical compositions of the invention .
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression comprising administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or Pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, hydrates, metabolites or prodrugs thereof, or mixtures thereof, or pharmaceutical compositions of the invention And one or more other therapeutic agents.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • the invention provides a compound of formula II
  • Y is selected from NR 4 , C(R 5 ) 2 ; wherein R 4 or R 5 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or unsubstituted C 6- a 10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or
  • Z is selected from N(R 6 ), C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO , R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3 8 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or unsubstituted a C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or, two
  • W is selected from N(R 8 )(R 9 ), C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl selected from the group consisting of 1-4 identical or different hetero
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • R 1 is R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen, p is 2, Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , and Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or In the case of a nitro group, X is not O or S;
  • R 1 is R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen, p is 2, Y is -NH-, W is -NH 2 , and Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O. Or S;
  • the invention provides a compound of formula I or II wherein X is selected from NR 13 , O, S and the group R 13 is as defined in formula I.
  • Y is selected from NR 4 , C(R 5 ) 2 ; wherein R 4 or R 5 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or unsubstituted C 6- a 10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or
  • Z is selected from NR 6 , C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 naphthenic a substituted, unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or unsubstituted C 6 a -10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or,
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C a 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or An unsubstituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or nitro, and X is not O or S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O or S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the invention provides a compound of formula IV,
  • Y is NR 4 and R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 12 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1 -8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing a group selected from N, O a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of at least one hetero atom in S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, and S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group;
  • Z is selected from NR 6 , C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 naphthenic a substituted, unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or unsubstituted C 6 a -10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or,
  • W is selected from N(R 8 )(R 9 ), C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl selected from the group consisting of 1-4 identical or different hetero
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or nitro, and X is not O or S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O or S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the invention provides a compound of the formula IV-1:
  • Z is NR 6 and R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1 -8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing a group selected from N, O a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of at least one hetero atom in S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, and S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , and R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O or S;
  • X, W, R 1 , R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined in the formula IV.
  • the invention provides a compound of the formula IV-2:
  • Z is CHR 7 and R 7 is selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C a 1-8 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing a group selected from N, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of at least one hetero atom in O, S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical or different from N, O, S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of a hetero atom;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , and R 7 is independently selected from hydrogen or nitro, and X is not O or S;
  • X, W, R 1 , R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined in the formula IV.
  • Z is selected from N(R 6 ) 2 , C(R 7 ) 3 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3 -8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or not a substituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or, two R
  • W is selected from N(R 8 )(R 9 ), C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl selected from the group consisting of 1-4 identical or different hetero
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the present invention provides a compound of formula V-2,
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing at least one selected from the group consisting of N, O, and S a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of a hetero atom, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituent selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S or not Substituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl;
  • Z is selected from N(R 6 ) 2 , C(R 7 ) 3 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3 -8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, substituted or not a substituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S; or, two R
  • W is selected from N(R 8 )(R 9 ), C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl selected from the group consisting of 1-4 identical or different hetero
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • R 1 is selected from an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted 5-6 member or 8-10 membered impurity containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S. Aryl;
  • R 2 , R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted C 1-12 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-12 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-12 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-12 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group), a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing a substituted or unsubstituted 5- or 5-substituted hetero atom selected from N, O, and S.
  • R 2 and R 3 , R 2 and R 2 , R 3 and R 3 on the same or different carbon atoms may be independently bonded to an optionally substituted C 3-8 a cycloalkylene group or an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group (for example, a 4-8 membered heterocycloalkyl group);
  • the part indicates a single bond or a double bond
  • Y is selected from N(R 4 ) m , C(R 5 ) n , m is an integer selected from 0-1, n is an integer selected from 1-2, and R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, cyanide Base, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing a substituent selected from at least one hetero atom of N, O, S or not Substituted 4-10 membered heterocyclyl (eg 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, containing from 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O,
  • Z is selected from N(R 6 ) n , C(R 7 ) q , n is an integer selected from 1-2, q is an integer selected from 2-3, and R 6 and R 7 are each independently selected from: hydrogen, Cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing a substituent selected from at least one hetero atom of N, O, S or Unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical or different from N, O, S a substituted or un
  • a group for example, a 4-8 membered heterocycloalkyl group
  • a carbon atom to which R 7 may be bonded may be bonded to an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group or optionally substituted.
  • 4-8 membered heterocyclic group e.g., 4-8 membered heterocycloalkyl
  • W is selected from NR 8 (R 9 ) m , C(R 10 ) q , m is an integer selected from 0-1, q is an integer selected from 2-3, and R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected From: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or An unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing at least one impurity selected from the group consisting of N, O, and S A substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of an atom (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group), a substituted or unsubstituted
  • a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of the same or different heteroatoms; or, R 8 and R 9 and their attached nitrogen atom are bonded to an optionally substituted one selected from N, O a 4-10 membered monoheterocyclic group of at least one hetero atom in S (for example, a 4-10 membered monocyclic heterocycloalkyl group) or an optionally substituted 4-containing at least one hetero atom selected from N, O, and S 10 yuan multi-heterocyclyl (e.g.
  • polycyclic 4-10 membered heterocycloalkyl or when q is equal to or greater than 2, and can be attached to a carbon atom to which R 10 into the connection between the C 3-8 membered optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group (e.g., 4-8 membered heterocycloalkyl); when a plurality of R 10, R 10 each may be the same or different ;
  • X is selected from NR 13 , CR 14 R 15 , O, S;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or An unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) selected from at least one hetero atom of N, O, and S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S;
  • each R 11 may be the same or different
  • each R 12 may be the same or different;
  • R 13 , R 14 and R 15 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl; or R 14 and R 15 and the carbon atom to which they are bonded together form a substituted or unsubstituted C 3 - 3 a 12- cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group);
  • p is an integer selected from 1-6;
  • each m may be the same or different;
  • each n may be the same or different;
  • each q may be the same or different;
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • substituted means, but is not limited to, substituted by a halogen, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, R 16 SO 2 , R 16 SO, R 16 CO, R 16 R 17 NCO, R 16 R 17 NSO 2 , R 16 OCO, wherein R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, and when a plurality of R 16 or a plurality of R 17 are present at the same time, each R 16 may be the same or different, and each R 17 may be Same or different.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing Substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (e.g., 4-10 membered heterocycloalkyl) of at least one hetero atom in N, O, S, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, selected a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1-4 identical or different heteroatoms from N, O, S; or, two R 5 and their attached carbon atoms are
  • Z is selected from NR 6 , C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or An unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) selected from at least one hetero atom of N, O, and S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocyclic An alkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (eg, 4-10 membered hetero a cycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing 5-6 or 8-10 members substituted or unsubstituted from 1-4 identical or different heteroatoms
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • R 1 is R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen, p is 2, Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , and Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or In the case of a nitro group, X is not O or S;
  • R 1 is R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen, p is 2, Y is -NH-, W is -NH 2 , and Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O. Or S;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing Substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (e.g., 4-10 membered heterocycloalkyl) of at least one hetero atom in N, O, S, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, selected a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1-4 identical or different heteroatoms from N, O, S; or, two R 5 and their attached carbon atoms are
  • Z is selected from NR 6 , C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or An unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) selected from at least one hetero atom of N, O, and S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C a 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (eg 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-6 member selected from 1-4 identical or different heteroatoms
  • Y, W, Z are not carbon at the same time
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or nitro, and X is not O or S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O or S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 12 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkane a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, selected from N, O, S a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) of at least one hetero atom, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, selected from the group consisting of N, O, and S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1-4 identical or different heteroatoms;
  • Z is selected from NR 6 , C(R 7 ) 2 ; wherein R 6 or R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or An unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) selected from at least one hetero atom of N, O, and S, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group having a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C a 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (eg 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-6 member selected from 1-4 identical or different heteroatoms
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , Z is C(R 7 ) 2 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen or nitro, and X is not O or S;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , Z is NR 6 , wherein R 6 is independently selected from hydrogen or cyano, and X is not O or S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the invention provides a compound of the formula IV-1:
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkane a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, selected from N, O, S a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) of at least one hetero atom, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, selected from the group consisting of N, O, and S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1-4 identical or different heteroatoms;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 , and when R 6 is selected from hydrogen or cyano, X is not O or S;
  • X, W, R 1 , R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined in the formula IV.
  • the invention provides a compound of the formula IV-2:
  • R 7 is selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, selected from N, O, S a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group of at least one hetero atom (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group), a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, which is selected from the group consisting of N, O, and S. 1-4 substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl groups of the same or different heteroatoms;
  • R 1 is Y is -NH-, W is -NH 2 or -NHCH 3 , and when R 7 is selected from hydrogen or nitro, X is not O or S;
  • X, W, R 1 , R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined in the formula IV.
  • the invention provides a compound of the formula V-1:
  • Z is selected from N(R 6 ) 2 , C(R 7 ) 3 ; wherein R 6 or R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkane a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (for example, a 4-10 membered heterocyclic ring) Alkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroatom selected from 1-4 identical or different heteroatoms in
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocyclic An alkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (eg, 4-10 membered hetero a cycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing 5-6 or 8-10 members substituted or unsubstituted from 1-4 identical or different heteroatoms
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the invention provides a compound of the formula V-2:
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing at least N, O, S selected from a heteroatom-substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1 selected from N, O, and S - 4 substituted or unsubstituted 5-6 or 8-10 membered heteroaryl groups of the same or different heteroatoms;
  • Z is selected from N(R 6 ) 2 , C(R 7 ) 3 ; wherein R 6 or R 7 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3 a -8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S (for example, 4 a -10 membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, having a substituted or unsubstituted 5-6 member
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C a 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (eg 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-6 member selected from 1-4 identical or different heteroatoms
  • X is selected from NR 13 , O, S;
  • R 1 , R 11 , R 12 and R 13 are as defined by the formula I.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • R 1 is selected from an optionally substituted C 6-10 aryl group
  • R 1 is selected from an optionally substituted phenyl group
  • R 1 is selected from phenyl substituted by one or more halogens
  • R 1 is selected from
  • R 1 is
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted C 1-12 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-12 alkenyl, substituted or Unsubstituted C 3-12 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-12 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heteroatom containing at least one hetero atom selected from N, O, S a cyclic group (eg 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, containing substituted or unsubstituted 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S 5-6 or 8-10 membered heteroaryl; or, R 2 and R 3 , R 2 and R 2 , R 3 and R 3 on the same or different carbon atoms may be independently bonded to an optionally substituted C 3 An 8
  • the invention provides compounds of the formulae I to IV (including IV-1, IV-2):
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl;
  • R 4 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • the invention provides compounds of the formulae I, II, III and V-2:
  • R 5 is hydrogen
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • R 6 or R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or not Substituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, containing a group selected from N a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1-4 identical or different heteroatoms in O, S;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or Unsubstituted C 1-4 alkyl;
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group having a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group selected from at least one hetero atom of N, O, S (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group) a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group containing a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group selected from 1-4 identical or different heteroatoms in N, O, S
  • each R 11 may be the same or different
  • each R 12 may be the same or different.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • R 13 , R 14 and R 15 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl; or R 14 and R 15 and the carbon atom to which they are bonded together form a substituted or unsubstituted C 3-12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S (for example, 4-10 membered heterocycloalkyl).
  • Y is selected from N(R 4 ) m , C(R 5 ) n , m is an integer selected from 0-1, n is an integer selected from 1-2, and R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen , cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing a substituent selected from at least one hetero atom of N, O, S Or an unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group), a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical or selected from N,
  • Y is selected from the group consisting of NR 4 , C(R 5 ) 2 ;
  • Y is selected from the group consisting of NH, CH 2 ;
  • Y is selected from the group consisting of NH.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • W is selected from NR 8 (R 9 ) m , C(R 10 ) q , m is an integer selected from 0-1, q is an integer selected from 2-3, and R 8 , R 9 and R 10 are each independently Selected from: hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl group, containing at least N, O, S selected from a heteroatom-substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, 4-10 membered heterocycloalkyl), substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group,
  • W is selected from NR 8 R 9 , C(R 10 ) 3 ; wherein R 8 , R 9 or R 10 may be the same or different and are each independently selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 An alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing a group selected from N, O, S a substituted or unsubstituted 5-6 member or 8-10 membered heteroaryl group of 1 to 4 identical or different heteroatoms; or, R 8 and R 9 and the nitrogen atom to which they are attached are bonded to an optionally substituted one selected from the group consisting of a 4-10 membered monoheterocyclic group of at least one hetero atom of N, O, S (for example, a 4-10 membered monocyclic heterocycloal
  • W is NR 8 R 9 ; wherein R 8 or R 9 are each independently selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group; or, R 8 and R 9 and the nitrogen atom to which they are attached are bonded to an optionally substituted 5-6 membered single containing at least one hetero atom selected from N, O, S a heterocyclic group (for example, a 5-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group) or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, and S (for example, 4 to 10 parts by weight) Cycloheterocycloalkyl);
  • R 8 or R 9 are each independently selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalky
  • W is NR 8 R 9 ; wherein R 8 or R 9 are each independently selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl a substituted or unsubstituted phenyl group; or, R 8 and R 9 and the nitrogen atom to which they are attached are bonded to an optionally substituted morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl or optionally substituted a 4-10 membered spiroheterocyclyl group selected from at least one hetero atom of N, O, S;
  • W is selected from the group consisting of amino, tert-butylamino, phenylamino, benzylamino, isopropylamino, dimethylamino, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, methylamino, cyclohexylamino, ethylamino, Cyclopropylamino
  • W is selected from the group consisting of amino, tert-butylamino, phenylamino, benzylamino, isopropylamino, dimethylamino, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, methylamino, cyclohexylamino, ethylamino, Cyclopropylamino
  • the invention provides compounds of the formulae I to IV, V-1, V-2:
  • Z is selected from N(R 6 ) n , C(R 7 ) q , n is an integer selected from 1-2, q is an integer selected from 2-3, and R 6 and R 7 are each independently selected from: Hydrogen, cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 CO, R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO, R 11 OCO, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5-10 polycycloalkyl, containing at least one hetero atom selected from N, O, S a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic group (for example, a 4-10 membered heterocycloalkyl group), a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, containing 1-4 identical ones selected from the group consisting of
  • a heterocyclic group for example, a 4-8 membered heterocycloalkyl group
  • a carbon atom to which R 7 may be bonded may be bonded to an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group or optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group (e.g., 4-8 membered heterocycloalkyl); and when a plurality of R 6 or R 7 is present, each R 6 may be the same or different, each R 7 may be the same or the same;
  • Z is selected from NR 6 or C(R 7 ) 2
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of: cyano, nitro, R 11 SO 2 , R 11 R 12 NSO 2 , R 11 R 12 NCO , trifluoroethyl;
  • R 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl.
  • Z is CHR 7 and R 7 is a nitro group.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1 and IV-2, V-1 and V-2):
  • R 13 is selected from H, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl
  • R 13 is H.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • substituted means, but is not limited to, substituted by: halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyne Base, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, R 16 SO 2 , R 16 SO, R 16 CO, R 16 R 17 NCO, R 16 R 17 NSO 2 , R 16 OCO, wherein R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, and when a plurality of R 16 or more R 17 are present at the same time, each R 16 may be the same or different, each R 17 may be the same or different;
  • said "substituted” means independently substituted with a group of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methyl or methoxy.
  • the invention provides compounds of the formulae I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2), X being selected from the group consisting of NH, O, S.
  • the compound of the invention is selected from, but not limited to:
  • the invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formulas I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2) as its hydrochloride salt.
  • the present invention provides pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formulas I to V (including IV-1, IV-2, V-1 and V-2):
  • a further object of the invention is to provide a process for the preparation of the compounds of the invention which is carried out according to the following Scheme 1, Scheme 2, Scheme 3 or Scheme 4:
  • the first step is carried out in the presence of an organic base or an inorganic base and/or a condensation reagent;
  • the second step is carried out in the presence of an amine reagent at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C).
  • the first step is carried out in the presence of an organic base or an inorganic base and/or a condensation reagent at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C);
  • the second step is carried out under alkaline conditions at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C).
  • the first step is carried out under alkaline conditions at a temperature of 20-180 ° C (for example 40-80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C);
  • the second step is carried out in the presence of an organic base or an inorganic base and/or a condensation reagent at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C);
  • the third step is carried out at a temperature of from 20 to 180 ° C (e.g., from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C) in the presence of an amine reagent.
  • the first step is carried out in an aprotic solvent in the presence of an organic or inorganic base at a temperature of from 20 to 180 ° C (eg, 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C);
  • the second step is carried out under alkaline conditions at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C).
  • the third step is carried out under alkaline conditions with methyl iodide at a temperature of 20-180 ° C (for example 40-80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C).
  • the fourth step is carried out in the presence of an amine reagent at a temperature of from 20 to 180 ° C (for example, from 40 to 80 ° C, such as 65 ⁇ 2 ° C).
  • the above reaction is carried out under the protection of an inert gas.
  • the protic solvent which can be used in the preparation method of the compound of the present invention includes, but is not limited to, water, methanol, ethanol, acetic acid and the like, and particularly preferably t-butanol.
  • the aprotic solvent that can be used in the method of preparing the compounds of the present invention includes, but is not limited to, ethyl acetate, dichloromethane, toluene, DMF, DMSO, DMI, HMPA, 1,2-dichloro. Ethane, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and the like.
  • the organic base which can be used in the preparation method of the compound of the present invention includes, but is not limited to, sodium t-butoxide, triethylamine, DIPEA, pyridine or DMAP; it can be used in the preparation method of the compound of the present invention.
  • Inorganic bases include, but are not limited to, NaH, NaOH, Na 2 CO 3 or K 2 CO 3 .
  • alkyl is defined as a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • an alkyl group has from 1 to 12, such as from 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-12 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, N-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl), which is optionally substituted by one or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (at this time)
  • haloalkyl such as CF 3 , C 2 F 5 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , CH 2 Cl or -CH 2 CH 2 CF 3 ,
  • alkenyl is defined as an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, which may be a straight or branched chain containing from 2 to 10, for example from 2 to 6, carbon atoms.
  • C 2-8 alkenyl refers to a straight or branched alkenyl group containing from 2 to 8 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (ene) A propyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl group, optionally one or more (eg 1, 2, 3 or 3 or 4) substituted with suitable substituents.
  • alkynyl is defined as an unsaturated straight or branched aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • an alkynyl group has 2 to 10, such as 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl. , 1-butynyl or 2-butynyl, optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or polycyclic group containing a saturated or partially unsaturated (eg, comprising 1 or 2 double bonds).
  • “Monocycloalkyl” is preferably a 3-10 membered monocycloalkyl group, more preferably a 3-8 membered monocycloalkyl group, for example: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl Base, cyclodecyl, cyclododecyl, cyclohexenyl.
  • Polycycloalkyl includes “bridged ring”, “and cycloalkyl” and “spirocycloalkyl”, and “bridged ring” refers to any two non-adjacent carbon atoms of a monocyclic alkyl group. a plurality (e.g. 1-3) alkylene bridge of additional carbon atom (i.e., - (CH 2) t - in the form of a bridging group, wherein t is 1, 2 or 3, for example).
  • a plurality (e.g. 1-3) alkylene bridge of additional carbon atom i.e., - (CH 2) t - in the form of a bridging group, wherein t is 1, 2 or 3, for example).
  • bicyclic bridged ring groups include, but are not limited to, borneol, bicyclo [2.2.1] heptenyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] octyl, bicyclo[3.2.2]nonanyl, bicyclo[3.3.1]decyl, bicyclo[4.2.1]nonanyl, and the like.
  • Cycloalkyl embraces a cycloalkyl ring fused to a phenyl, monocycloalkyl, monocyclic heterocycloalkyl or monocyclic heteroaryl group, and includes, but is not limited to, benzocyclobutane Alkene, benzocyclobutane, benzocyclohexane, benzocycloheptane, pyridocyclobutane, pyridocyclopentane, pyridocyclohexane, 2,3-dihydro-1-H-oxime 2,3-cyclopentenopyridine, 5,6-dihydro-4H-cyclopentyl[B]thiophene, decalin and the like.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a bicyclic group formed by the sharing of one carbon atom by two cycloalkyl groups.
  • the polycycloalkyl group may be 5 to 18 members, preferably 6 to 15 members, more preferably 6 to 12 members.
  • the polycycloalkyl group is preferably a bicycloalkyl group.
  • a monocycloalkyl or polycycloalkyl group can be attached to the parent molecule through any carbon atom on the cycloalkyl ring.
  • C 3-12 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing from 3 to 12 carbon atoms, including monocycloalkyl, spiro and cycloalkyl, optionally The ground is substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated pi-electron system. In some embodiments, the aryl has 6 to 14, such as 6 to 10 carbon atoms.
  • C6-10 aryl means an aromatic group containing from 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • Aryl is optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituent (e.g., halo, -OH, -CN, -NO 2, C 1-6 alkyl, etc.) substituted.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic aromatic ring system having, for example, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, in particular Is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and which comprise one or more (eg 1, 2, 3 or 4) heteroatoms which may be the same or different (eg Oxygen, nitrogen or sulfur), and in each case may be benzofused.
  • heteroatoms eg 1, 2, 3 or 4
  • heteroatoms which may be the same or different (eg Oxygen, nitrogen or sulfur), and in each case may be benzofused.
  • heteroaryl means a heteroaryl group containing from 5 to 6 ring atoms.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazole A oxadiazole group, a thiadiazolyl group or the like, and a benzo derivative thereof; or a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazinyl group or the like, and a benzo derivative thereof.
  • halogen is defined to include F, Cl, Br or I.
  • halo means substituted by a halogen atom as defined above.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as defined above, appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • Representative examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy Base, hexyloxy, and the like.
  • alkylthio refers to an alkyl group, as defined above, appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom.
  • Representative examples of C 1-6 alkylthio include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentyl sulfide Base, hexylthio group, and the like.
  • cycloalkoxy means a cycloalkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • Representative examples of C 3-10 cycloalkoxy include, but are not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclodecyloxy. Wait.
  • heterocyclyl as used herein means having, for example, 3-10 (preferably having 3-8, 4-10 or 4-8, more preferably having 3-6 or 5- 6) ring atoms, wherein at least one ring atom is a hetero atom selected from N, O and S and the remaining ring atoms are saturated (ie heterocycloalkyl) or partially unsaturated (ie having one in the ring) Or a plurality of double bonds and/or triple bonds) monocyclic or polycyclic groups.
  • a “3-10 membered heterocyclyl” is a ring having 2-9 (eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9) ring carbon atoms and independently selected from N, O and S.
  • a “4-8 membered heterocyclyl” is one or more having from 3 to 7 (eg, 2, 3, 4, 5, 6, or 7) ring carbon atoms and independently selected from N, O, and S. (for example, 1 or 2) a saturated or partially unsaturated heterocyclic group of a hetero atom.
  • a “4-10 membered heterocyclyl” is a ring carbon atom having 3-9 (eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9) and independently selected from N, O, and S.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl ( Dioxolinyl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, Piperazinyl or trithianyl.
  • the term "monoheterocyclyl” means having, for example, 3 to 10 (preferably having 3 to 8, 4 to 10 or 4 to 8, more preferably 3 to 6 or 5 to 6) ring atoms, Wherein at least one ring atom is a hetero atom selected from N, O and S and the remaining ring atoms are saturated (ie, monocyclic heterocycloalkyl) of C or partially unsaturated (ie having one or more pairs within the ring) A bond and/or a triple bond) a monocyclic group.
  • polyheterocyclyl means having, for example, 3 to 10 (preferably having 3 to 8, 4 to 10 or 4 to 8, more preferably 3 to 6) ring atoms, at least one of which An atom is a hetero atom selected from N, O and S and the remaining ring atoms are saturated (ie, polycyclic heterocycloalkyl) of C or partially unsaturated (ie having one or more double bonds in the ring and/or Three-bonded) polycyclic group.
  • polycyclic heterocycloalkyl includes “bridge heterocyclyl”, “paracyclic heterocycloalkyl” and “spiroheterocyclyl”, and "bridge heterocyclyl” refers to any two of monocyclic heterocycloalkyl. Non-adjacent ring atoms are bridged by linear groups of 1-3 additional atoms (eg, carbon atoms and heteroatoms, such as 1-3 additional carbon atoms, such as 1 additional heteroatom).
  • the linear groups described include, but are not limited to: -CH 2 -, -O-, -NH-, -S-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, -CH 2 S-, -CH 2
  • Representative examples of NH-, -CH 2 -), bridged heterocyclic groups include, but are not limited to: Wait.
  • "Heterocycloheterocycloalkyl” includes a bicyclic cycloheterocycloalkyl group formed by a monocyclic heterocycloalkyl ring fused to a phenyl group, a monocyclic alkyl group, a monocyclic heterocycloalkyl group or a monocyclic heteroaryl group.
  • Spiroheterocyclyl means a bicyclic group formed by two heterocycloalkyl groups or a cycloalkyl group and a heterocycloalkyl group sharing one carbon atom, and spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to: Wait.
  • a heterocyclic group may be bonded to the parent molecule through any ring atom on the hetero ring.
  • the above ring atoms preferably constitute a carbon atom and/or a nitrogen atom of the ring skeleton.
  • substituted means that one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) hydrogens on the designated atom are replaced by the selection of the indicated group, provided that the specified atom is not exceeded.
  • the normal valence of the current case and the substitution form a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • a group is described as "optionally substituted", the group may be unsubstituted or (2) substituted. If the carbon of the group is described as being optionally substituted by one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogen present) may be independently and/or together independently The optional substituents selected are substituted. If the nitrogen of the group is described as being optionally substituted by one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogen present) may each be independently selected. Substitute substitution.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10 under reasonable conditions.
  • a point of attachment of a substituent may come from any suitable position of the substituent.
  • the invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopic compounds which are identical to the compounds of the invention, except that one or more atoms are of the same atomic number but the atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass which is dominant in nature. A number of atomic substitutions.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., 2 H, 3 H); isotopes of carbon (e.g., 11 C, 13 C, and 14 C); isotopes of chlorine (e.g.
  • isotope of fluorine eg 18 F
  • isotopes of iodine eg 123 I and 125 I
  • isotopes of nitrogen eg 13 N and 15 N
  • isotopes of oxygen eg 15 O, 17 O and 18 O
  • isotope of phosphorus eg, 32 P
  • isotope of sulfur eg, 35 S.
  • stereoisomer denotes an isomer formed by at least one asymmetric center.
  • asymmetric center which can produce a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers, and Separate diastereomers.
  • Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans).
  • the compounds of the invention may exist as mixtures (often referred to as tautomers) of two or more different forms in a rapidly balanced structure.
  • tautomers include keto-enol tautomers, phenol-keto tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait.
  • the dihydropyrimidinyl group may exist in equilibrium in the following tautomeric forms in solution. It is to be understood that the scope of the present application covers all such ratios in any ratio (eg, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99). %) isomer or a mixture thereof.
  • the compounds of the invention are intended to be stereoisomers (including cis and trans isomers, optical isomers (eg, R and S enantiomers), diastereomers, Geometric isomers, rotamers, conformers, atropisomers, and mixtures thereof exist.
  • the compounds of the invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of a mixture thereof (e.g., a racemic mixture and a diastereomeric pair).
  • the invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • compositions of the invention may exist in free form for treatment or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable derivatives.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, metabolites or prodrugs, which can be directly administered to a patient in need thereof
  • the compound of the invention or a metabolite or residue thereof is provided indirectly or indirectly.
  • a compound of the invention it is also intended to encompass the various derivative forms described above for the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include hydrochloride, acetate, adipate, aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, hydrogen sulfate/sulfate, borate, camphorsulfonate, Citrate, cyclohexylsulfonate, ethanedisulfonate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate , hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, methyl sulfate, naphthalene Naphthylate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, orotate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphat
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum salts, arginine salts, benzathine penicillin salts, calcium salts, choline salts, diethylamine salts, diethanolamine salts, glycinates, lysine salts, magnesium salts, meglumine salts, ethanolamine salts, Potassium salt, sodium salt, tromethamine salt and zinc salt.
  • esters means an ester derived from each formula or specific compound of the present application, which includes a physiologically hydrolyzable ester (which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the free acid or alcohol form) Inventive compound).
  • the compounds of the invention may also be esters per se.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a solvate (preferably a hydrate) wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, particularly water, may be present in stoichiometric or non-stoichiometric ratios.
  • metabolites of the compounds of the invention i.e., substances formed in vivo upon administration of a compound of the invention. Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidization, enzymatic hydrolysis, and the like of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds of the invention, including compounds prepared by contacting a compound of the invention with a mammal for a time sufficient to produce a metabolic product thereof.
  • the invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the invention which are certain derivatives of the compounds of the invention which may themselves have less or no pharmacological activity, when administered to or into the body It can be converted to a compound of the invention having the desired activity by, for example, hydrolytic cleavage.
  • prodrugs will be functional group derivatives of the compounds which are readily converted in vivo to the desired therapeutically active compound. Additional information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 ( Edited by EBRoche, American Pharmaceutical Association).
  • Prodrugs of the invention may, for example, be known by those skilled in the art as “pro-moiety” (e.g., “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985))" It is prepared in place of the appropriate functional groups present in the compounds of the invention.
  • the invention also encompasses compounds of the invention containing a protecting group.
  • a protecting group In any process for preparing a compound of the invention, it may be necessary and/or desirable to protect a sensitive group or reactive group on any of the molecules of interest, thereby forming a chemically protected form of the compound of the invention. This can be achieved by conventional protecting groups such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; and TW Greene & P. GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Protecting groups, which are incorporated herein by reference. The protecting group can be removed at a suitable subsequent stage using methods known in the art.
  • the bond in the structure diagram represented by the wavy line " ⁇ " is intended to mean a cis or trans isomer, or a mixture of cis and trans isomers in any ratio.
  • Ms- is used herein to mean the methylsulfonyl group.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof , solvate, hydrate, metabolite or prodrug, or mixtures thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” in the context of the present invention means a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the therapeutic agent is administered, and which is suitable for contacting humans and/or within the scope of sound medical judgment. Tissues of other animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable carriers which may be employed include, but are not limited to, sterile liquids such as water and oils, including those oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, Mineral oil, sesame oil, etc. Water is an exemplary carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. It is also possible to use physiological saline and an aqueous solution of glucose and glycerin as a liquid carrier, particularly for injection.
  • Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glyceryl monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, Ethanol and the like.
  • the composition may also contain minor amounts of wetting agents, emulsifying agents or pH buffering agents as needed.
  • Oral formulations may contain standard carriers such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, and the like. Examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers are as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
  • compositions of the invention may act systemically and/or locally.
  • they may be administered in a suitable route, for example by injection (for example intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, including instillation) or transdermal administration; or by oral, buccal, or oral administration.
  • injection for example intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, including instillation
  • transdermal administration or by oral, buccal, or oral administration.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be administered in a suitable dosage form.
  • the dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, troches, hard candy, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions. Injectable solutions, elixirs, syrups, and the like.
  • the amount or amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition may be from about 0.01 mg to about 1000 mg, suitably from 0.1 to 500 mg, preferably from 0.5 to 300 mg, more preferably from 1 to 150 mg, particularly preferably from 1 to 50 mg, for example, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg, and the like.
  • the pharmaceutical composition may further comprise one or more other therapeutic agents, such as other anticancer agents, including but not limited to:
  • It can be a macromolecule (eg, a protein) or a small molecule (eg, a synthetic inorganic, organometallic, or organic molecule).
  • macromolecular forms of anticancer agents are biological molecules such as naturally or artificially prepared proteins.
  • Specific proteins include, but are not limited to, cytokines such as GM-CSF; interleukins such as IL-2 (including recombinant IL-II ("RIL2") and Canarypox IL-2), IL-10, IL- 12 and IL-18; interferon, such as interferon ⁇ -2a, interferon ⁇ -2b, interferon ⁇ -N1, interferon ⁇ -N3, interferon ⁇ -Ia and interferon ⁇ -Ib; PD-1 inhibition And PD-L1 inhibitors, such as pembrolizumab, Nivolumab.
  • cytokines such as GM-CSF
  • interleukins such as IL-2 (including recombinant IL-II (“RIL2") and Canarypox IL-2), IL-10, IL- 12 and IL-18
  • interferon such as interferon ⁇
  • Anticancer agents in small molecule form including but not limited to anticancer agents, antibiotics, anti-inflammatory agents, and steroids.
  • anticancer agents include, but are not limited to, acevicin; arubicin; apodazole hydrochloride; acronin; adoline; adileukin; hexamethylene melamine; ampomycin; ammine acetate Anthraquinone; anastrozole; aflatoxin; asparaginase; triamcinol; azacitidine; azatidine; azomycin; bamastat; benzozotide; Karuramide; chlorpyrifos hydrochloride; dimethyl sulfamate; diazepam; bleomycin sulfate; buquina sodium; bromopyrimidine; busulfan; actinomycin C; Protestosterone; carbamide; carbemide; carboplatin; carmustine; carbofuran hydrochloride; cardinide; sidifengo; celecoxib (COX-2 inhibitor); Acid mustard; sirolimus; cisplatin; cla
  • anti-cancer drugs include, but are not limited to, 20-Epi-1,25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyl uracil; abiraterone; arubicin; acyl fulvene; adoline; aldileukin; ALL -TK antagonist; hexamethylene melamine; estramustine; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; ampicillin; anagrelide; anastrozole; andrographolide; angiogenesis inhibitor Antagonist D; antagonist G; Anrelix; anti-dorsal morphogenetic protein-1; anti-androgen, prostate cancer; anti-estrogen; anti-tumor ketone; antisense oligonucleotide; Glycinate; apoptotic gene regulator; apoptosis regulator; sputum-free nucleic acid; Ara-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; Asulactine;
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a pharmaceutical composition of the present invention which comprises administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer thereof, Polymorphs, solvates, hydrates, metabolites or prodrugs, or mixtures thereof, are combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • Another object of the present invention is to provide a kit comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate thereof, Hydrates, metabolites or prodrugs, or mixtures thereof, or pharmaceutical compositions of the invention.
  • Another object of the present invention is to provide a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • Another object of the present invention is to provide a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof Or a mixture thereof or a pharmaceutical composition of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease caused by guanamine 2,3-dioxygenase (IDO) mediated immunosuppression.
  • IDO guanamine 2,3-dioxygenase
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression comprising administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof, or a mixture thereof, or The pharmaceutical composition of the invention.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression comprising administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, hydrate, metabolite or prodrug thereof, or a mixture thereof, or A pharmaceutical composition of the invention, and one or more additional therapeutic agents.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • the disease caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) mediated immunosuppression includes, but is not limited to, cancer, viral infection, Alzheimer's disease, depression Symptoms, diseases of the immune system, etc., as well as related symptoms or diseases caused by the above diseases.
  • cancer refers to a cell proliferative disease state including, but not limited to, leukemia, lymphoma, bladder cancer, bone cancer, brain tumor, medulloblastoma, glioma, breast cancer, gland Tumor/carcinoid, adrenocortical carcinoma, islet cell carcinoma, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, skin cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, stomach cancer, head and neck cancer, liver cancer, melanoma , Kaposi's sarcoma, kidney cancer, oral cancer, lung cancer, nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, parathyroid penile cancer, prostate cancer, urinary tract cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Anal cancer, sarcoma, etc., including the aforementioned metastasis of cancer.
  • an effective amount refers to an amount of a compound that, to a certain extent, relieves one or more symptoms of the condition being treated after administration.
  • the dosing regimen can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the urgent need for treatment. It is to be noted that the dose value may vary depending on the type and severity of the condition to be reduced, and may include single or multiple doses. It is to be further understood that for any particular individual, the particular dosage regimen will be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering the composition or the composition of the supervised composition.
  • an effective dose will be from about 0.0001 to about 50 mg per kg body weight per day, for example from about 0.01 to about 10 mg/kg/day (single or divided doses). For a 70 kg person, this would add up to about 0.007 mg/day to about 3500 mg/day, such as from about 0.7 mg/day to about 700 mg/day.
  • a dose level that is not higher than the lower limit of the aforementioned range may be sufficient, while in other cases, a larger dose may still be employed without causing any harmful side effects, provided that the larger The dose is divided into several smaller doses to be administered throughout the day.
  • treating means reversing, alleviating, inhibiting the progression of a condition or condition to which such a term applies or the progression of one or more symptoms of such a condition or condition, or preventing such A condition or condition or one or more symptoms of such condition or condition.
  • preventing means preventing additional symptoms, preventing a potential metabolic cause of the symptoms, inhibiting the disease or condition, for example, preventing the occurrence of the disease or condition.
  • “Individual” as used herein includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include a human individual (referred to as a patient) or a normal individual having a disease, such as the disease described herein.
  • “Non-human animals” in the present invention include all vertebrates, such as non-mammals (eg, birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, domestic animals, and/or domesticated animals (eg, sheep, dogs). , cats, cows, pigs, etc.).
  • diseases caused by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-mediated immunosuppression include, but are not limited to, cancer, viral infection, Alzheimer's disease, depression, and other immune system diseases. Etc., and related symptoms or diseases caused by the above diseases.
  • the structure of the compound was confirmed by 1 H NMR or MS.
  • the 1 H NMR measuring instrument was a JEOL Eclipse 400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was determined to be CD 3 OD, CDCl 3 , DMSO-d6, and the internal standard was TMS. Chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the instrument for the MS was an Agilent (ESI) mass spectrometer manufactured by Agilent under the model number Agilent 6120B.
  • Thin layer chromatography silica gel plate (TLC) was purified by thin layer chromatography using an aluminum plate (20 ⁇ 20 cm) manufactured by Merck, and GF 254 (0.4 to 0.5 nm) was produced by Yantai.
  • the monitoring of the reaction was carried out by thin layer chromatography (TLC) or LCMS.
  • the developing solvent system used includes: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, and the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound or triethylamine is added. Adjustment.
  • the microwave reaction was carried out using a Biotage Initiator + (400 W, rt ⁇ 300 ° C) microwave reactor.
  • Column chromatography generally uses Qingdao Ocean 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • the system of the eluent includes a dichloromethane and methanol system, a n-hexane and an ethyl acetate system, and the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound or a small amount of triethylamine is added.
  • the temperature of the reaction is room temperature (20 ° C ⁇ 30 ° C) unless otherwise specified.
  • the reagents used in the present invention were purchased from companies such as Acros Organics, Aldrich Chemical Company, and Tebe Chemical.
  • the compound SM-3 (13.20 g, 0.20 mol) and 280 mL of warm water at 45 ° C were added to a 1 L single-mouth bottle, stirred and dissolved at 45 ° C, and then cooled to 0 ° C, and sodium nitrite (15.17 g, 0.22 mol) was added.
  • 6N hydrochloric acid 22mL keep the system temperature not higher than 5 ° C, drip, continue stirring for 15 min under ice bath, then move to room temperature and stir for 1.5 h.
  • Ethyl sulfonamide (4.0 g, 36.7 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL) at room temperature, and sodium hydroxide solution (2.6 mL, 20 M) was added and reacted for 0.5 h.
  • the system was cooled to 0 ° C, then carbon disulfide (1.8 mL) was added, and the reaction was kept at 0 ° C for 0.5 h; then sodium hydroxide solution (1.2 mL, 20 M) and carbon disulfide (0.8 mL) were added in sequence, and the reaction was stirred at 0 ° C for 0.5 h, slowly.
  • the crude compound 114c (102 mg) was dissolved in 10 mL of ethanol, and a 7.0 M aqueous ammonia solution (0.17 mL, 1.48 mmol) was added dropwise thereto, and the mixture was heated to 60 ° C for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the compound 114a (80 mg, 0.19 mmol), the compound 156a (126 mg, crude), triethylamine (58 mg, 0.57 mmol), and ethanol (15 mL) were placed in a 50 mL reaction flask, and the mixture was heated to 78 ° C and refluxed for 18 h.
  • the compound 156b (45 mg, crude) was worked up.
  • the compound 151a (100 mg, 0.266 mmol), the compound 152a (2 ml, 0.39 mmol), triethylamine (54 mg, 0.53 mmol), and ethanol (3 mL) were placed in a 50 mL reaction flask, and the mixture was heated to 80 ° C for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the compound 160a (50 mg, 0.20 mmol), the compound 152a (74 mg, 0.20 mmol), DIPEA (51 mg, 0.40 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), and the mixture was warmed to 70 ° C for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the compound 152b (30 mg, 0.06 mmol), dimethylamine aqueous solution (20 mg, 0.44 mmol), DIPEA (30 mg, 0.23 mmol) was dissolved in DMF (1 mL) and reacted at 70 ° C for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the compound 166c (100 mg, 0.28 mmol), the compound 114b (60 mg, 0.36 mmol), triethylamine (57 mg, 0.56 mmol), acetonitrile (5 mL) was placed in a 50 mL reaction flask, and the mixture was heated to 85 ° C and refluxed for 2 h. The temperature was further lowered to 80 ° C, and compound 226a (0.3 ml) was added thereto, and the mixture was added thereto, and reacted at 80 ° C for 3 hours. The crude product obtained by the work-up was purified by high-purity liquid chromatography to give the title compound 67 (11 mg, yield: 7.9%).
  • SM-7 (6.78g, 19.80mmol), 278b (3.84g, 29.70mmol) was dissolved in 150mL of dichloromethane, TFA (30mL, 0.40mol) was added dropwise, the temperature did not exceed 20 ° C, drip, slowly added dropwise Triethylsilane (10 mL, 59.40 mmol) was added dropwise, and the reaction was carried out at room temperature overnight.
  • LCMS was used to monitor the end of the reaction. The reaction solution was cooled, and the solvent was directly evaporated to dryness. The obtained solid was purified by using MTBE (6 g, yield: 74.17%) ). MS (ESI, m/z): 409.0 [M+H]+.
  • SM-7 (1.62g, 4.75mmol), 290b (0.77g, 4.75mmol) was dissolved in 15mL of dichloromethane, TFA (7.00mL, 0.095mol) was added dropwise, the temperature did not exceed 20 °C, drip, slowly drip Triethyl silane (2.28 mL, 14.25 mmol) was added, and the reaction was carried out for 2 h at room temperature. The reaction end was monitored by LCMS. After workup: the reaction solution was cooled to -5 ° C, and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added dropwise to adjust pH. 7-8, the mixture was extracted with EtOAc EtOAc (EtOAc) MS (ESI, m/z): 442.0 [M+1].

Abstract

提供了一种如式(I)所示的噁二唑类衍生物、或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶介导的免疫抑制所引起的疾病的药物中的用途。

Description

噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一类含有1,2,5-噁二唑结构的IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)抑制剂，包含其的药物组合物，其制备方法及其在制备用于预防或治疗由IDO介导的免疫抑制所引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的新疗法，其通过调动宿主的天然防御机制(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
IDO是目前唯一进入临床研究阶段的肿瘤免疫治疗的小分子药物靶点。IDO是1967年Hayaishi小组(Hayaishi O.等人,Science,1969,164,389–396)首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，其cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，是催化色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(例如兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶。色氨酸为哺乳动物体内重要的必需氨基酸之一，是T细胞活化的主要调节因子，也是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。它是神经递质5-羟色胺的生物合成、辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的合成所需要的，并且是对肿瘤的免疫系统应答(“免疫逃避”)中的重要组分。色氨酸水平耗尽与对淋巴细胞的增殖和功能的不良作用以及减少的免疫系统应答有关。
IDO在许多人类肿瘤中过量表达，并且高表达与疾病不良预后、化疗抵抗等相关。IDO表达增加促进色氨酸代谢消耗，从而阻断T细胞的活化，导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内的免疫作用机制(MellorA.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,338(1):20-24.LeRond S.等人,J.Exp.Med.,2002,196(4):447-457)。在正常情况下，在胎盘中表达的IDO保护了胎儿免遭母体排斥，而在肿瘤中高表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO也可通过抑制T细胞增殖活化来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。
除肿瘤外，IDO还与抑郁症、老年痴呆、白内障等疾病发病相关。此外，IDO还涉及到神经病学和精神病学障碍，包括心境障碍以及特征在于IDO活化和色氨酸降解的其它慢性疾病，例如病毒感染(如AIDS)、阿尔茨海默氏病、自身免疫疾病、细菌感染例如莱姆病和链球菌感染等。
NewLink Genetics公司开发的口服小分子IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-methyltryptophan)目前在美国进行临床二期实验，主要用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤；Incyte公司正在研发的IDO小分子抑制剂INCB-24360在进行临床三期试验，主要用于治疗包括骨髓增生异常综合症在内的多种癌症。公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545等。
因此，IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未有抑制IDO的药物上市。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂用于治疗患有受所述酶的活性影响的疾病或病况的患者。
发明内容
本发明提供一种具有新型结构的安全有效的IDO抑制剂。特别地，本发明提供式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，
Figure PCTCN2018094523-appb-000001
其中：
R 1选自任选取代的C 6-10芳基或任选取代的含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的5-6元或8-10元杂芳基；
R 2,R 3分别独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，硝基，取代或未取代的C 1-12烷基，取代或未取代的C 2-12烯基，取代或未取代的C 3-12环烷基，取代或未取代的C 5-12多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，相同或不同碳原子上的R 2和R 3、R 2和R 2、R 3和R 3可以独立地连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Figure PCTCN2018094523-appb-000002
部分表示单键或双键；
Y选自N(R 4) m，C(R 5) n，当同时存在一个以上的R 4或R 5时，其可相同或不同且各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 5可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Z选自N(R 6) n，C(R 7) q，当同时存在一个以上的R 6或R 7时，其可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 6可以和其相连的氮原子连接成任选取代的4-8元杂环基；当q等于或大于2时，R 7之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自N(R 8)(R 9) m，C(R 10) q，当同时存在一个以上的R 8、R 9或R 10时，其可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9及其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，当q等于或大于2时，R 10之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
X选自N(R 13),C(R 14)(R 15),O,S；
R 11、R 12分别选自氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
R 13、R 14和R 15分别选自氢,取代或未取代的C 1-4烷基；或者，R 14和R 15及其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-12环烷基，取代或未取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基；
p是选自1-6的整数；
m是选自0-1的整数；
n是选自1-2的整数；
q是选自2-3的整数；
Y,W,Z不同时为碳；
Figure PCTCN2018094523-appb-000003
中，
Figure PCTCN2018094523-appb-000004
有且只有一个为双键；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000005
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) q，其中q＝2，R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000006
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为N(R 6) n,其中n＝1，R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
所述的“取代”表示但不限于被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷硫基，C 3-6环烷基，磺酰基，亚磺酰基，酰基，酰胺基，磺酰胺基，酯基。
本发明的发明人通过大量实验发现，非常惊奇的发现，通式I所示化合物不但具有非常高的IDO酶抑制活性，同时本发明化合物对细胞内IDO酶抑制活性实验表明化合物具有非常高的细胞内IDO酶的抑制活性。采用NFK Green法测定化合物对细胞内IDO酶活性的影响，很多化合物抑制Hela细胞内IDO酶活性的IC 50值低于10nM或更低。
本发明提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明提供一种药盒，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病。
本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多 晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的药物中的用途。
本发明提供一种预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的方法，其包括给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
本发明提供一种预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的方法，其包括给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物，以及一种或多种其它治疗剂。
特别地，本发明提供式II的化合物
Figure PCTCN2018094523-appb-000007
其中：
Y选自NR 4，C(R 5) 2；其中，R 4或R 5可相同或不同且各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Z选自N(R 6)，C(R 7) 2；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代 的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自N(R 8)(R 9)，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Y,W,Z不同时为碳；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000008
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000009
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6，其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，R 1，R 2，R 3，R 11，R 12，R 13，R 14，R 15，p如通式I中所定义。
特别地，本发明提供式I或II的化合物，其中X选自NR 13,O,S，基团R 13如通式I中所定义。
特别地，本发明提供式III的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000010
其中：
Y选自NR 4，C(R 5) 2；其中，R 4或R 5可相同或不同且各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代 的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Y,W,Z不同时为碳；
X选自NR 13,O,S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000011
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000012
Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供式IV的化合物，
Figure PCTCN2018094523-appb-000013
其中：
Y为NR 4，R 4选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 12CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自N(R 8)(R 9)，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
X选自NR 13,O,S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000014
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000015
Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式IV-1所示化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000016
其中：
Z为NR 6，R 6选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000017
Y为-NH-，W为-NH 2，R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如通式IV所定义。
特别地，本发明提供通式IV-2所示化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000018
Z为CHR 7，R 7选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000019
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如通式IV所定义。
特别地，本发明提供式V-1的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000020
Figure PCTCN2018094523-appb-000021
其中：
Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自N(R 8)(R 9)，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
X选自NR 13,O,S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供式V-2的化合物，
Figure PCTCN2018094523-appb-000022
其中：
R 5选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不 同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
W选自N(R 8)(R 9)，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
X选自NR 13,O,S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式I所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000023
其中，R 1选自任选取代的C 6-10芳基或任选取代的含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的5-6元或8-10元杂芳基；
R 2，R 3分别独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，硝基，取代或未取代的C 1-12烷基，取代或未取代的C 2-12烯基，取代或未取代的C 3-12单环烷基，取代或未取代的C 5-12 多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，相同或不同碳原子上的R 2和R 3、R 2和R 2、R 3和R 3可以独立地连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；
Figure PCTCN2018094523-appb-000024
部分表示单键或双键；
Y选自N(R 4) m，C(R 5) n，m是选自0-1的整数，n是选自1-2的整数，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 5可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当n＝2时，两个R 5可相同或不同；
Z选自N(R 6) n，C(R 7) q，n是选自1-2的整数，q是选自2-3的整数，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 6可以和其相连的氮原子连接成任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当q等于或大于2时，R 7之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当存在多个R 6或R 7时，各个R 6可以相同或不相同，各个R 7可以相同或不相同；
W选自NR 8(R 9) m，C(R 10) q，m是选自0-1的整数，q是选自2-3的整数，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9及其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少 一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，当q等于或大于2时，R 10之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当存在多个R 10时，各个R 10可以相同或不同；
X选自NR 13,CR 14R 15,O,S；
R 11、R 12分别选自氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当同时存在多个R 11或多个R 12时，各个R 11可以相同或不同，各个R 12可以相同或不同；
R 13、R 14和R 15分别独立地选自氢,取代或未取代的C 1-4烷基；或者，R 14和R 15及其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-12环烷基，取代或未取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)；
p是选自1-6的整数；
当同时存在多个m时，各个m可以相同或不同；
当同时存在多个n时，各个n可以相同或不同；
当同时存在多个q时，各个q可以相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
Figure PCTCN2018094523-appb-000025
中，
Figure PCTCN2018094523-appb-000026
有且只有一个为双键；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000027
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) q，其中q＝2，R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000028
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为N(R 6) n,其中n＝1，R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
所述的“取代”表示但不限于被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷硫基，C 3-6环烷基，R 16SO 2，R 16SO，R 16CO，R 16R 17NCO，R 16R 17NSO 2，R 16OCO，其中，R 16、R 17独立地选自氢和C 1-4烷基，当同时存在多个R 16或多个R 17时，各个R 16可以相同或不同，各个R 17可以相同或不同。
特别地，本发明提供通式II所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000029
其中，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，两个R 5可相同或不同；
Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，两个R 7可相同或不同；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，两个和三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中， 各个R 10可相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000030
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000031
R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6，其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，R 1，R 2，R 3，R 11，R 12，R 13，R 14，R 15，p如通式I中所定义。
特别地，本发明提供通式III所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000032
其中，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，两个R 5可相同或不同；
Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，两个R 7可相同或不同；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自： 氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，各个R 10可相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
X选自NR 13,O,S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000033
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000034
Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式IV所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000035
其中，R 4选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 12CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2, R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，两个R 7可相同或不同；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，各个R 10可相同或不同；
X选自NR 13,O,S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000036
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000037
Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式IV-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000038
其中，R 6选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000039
Y为-NH-，W为-NH 2，R 6选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如通式IV所定义。
特别地，本发明提供通式IV-2所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000040
R 7选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000041
Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，R 7选自氢或硝基时，X不为O或S；
X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如通式IV所定义。
特别地，本发明提供通式V-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000042
其中：
Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；或者，R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，各个R 6可相同或不同；各个R 7可相同或不同；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，各个R 10可相同或不同；
X选自NR 13,O,S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式V-2所示的化合物：
Figure PCTCN2018094523-appb-000043
R 5选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取 代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6或R 7可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；或者，两个或三个R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；其中，各个R 6可相同或不同；各个R 7可相同或不同；
W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；各个R 10可相同或不同；
X选自NR 13,O,S；
R 1，R 11，R 12，R 13如通式I所定义。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中,R 1选自任选取代的C 6-10芳基；
优选地，R 1选自任选取代的苯基；
优选地，R 1选自被一个或多个卤素取代的苯基；
优选地，R 1选自
Figure PCTCN2018094523-appb-000044
特别优选地，R 1为
Figure PCTCN2018094523-appb-000045
特别地，本发明提供通式I至II所示的化合物：
其中，R 2，R 3分别独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，硝基，取代或未取代的C 1-12烷基，取代或未取代的C 2-12烯基，取代或未取代的C 3-12单环烷基，取代或未取代的C 5-12多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，相同或不同碳原子上的R 2和R 3、R 2和R 2、R 3和R 3可以独立地连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)。
特别地，本发明提供通式I至IV(包括IV-1、IV-2)所示的化合物：
其中，R 4选自氢，氰基，硝基，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基；
优选地，R 4选自氢，取代或未取代的C 1-4烷基；
进一步优选地，R 4为氢或甲基；
特别优选地，R 4为氢。
特别地，本发明提供通式I、II、III和V-2所示的化合物：
其中，R 5为氢。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-4烷基；
优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH 2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环己基磺酰基、苯磺酰基、-CH 2CF 3，-CH 2CN；
特别优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH 2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、苯磺酰基、-CH 2CF 3。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，R 11、R 12分别选自氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当同时存在多个R 11或多个R 12时，各个R 11可以相同或不同，各个R 12可以相同或不同。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，R 13、R 14和R 15分别独立地选自氢,取代或未取代的C 1-4烷基；或者，R 14和R 15及其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-12环烷基，取代或未取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)。
特别地，本发明提供通式I至III所示的化合物：
其中，Y选自N(R 4) m，C(R 5) n，m是选自0-1的整数，n是选自1-2的整数，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 5可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当n＝2时，两个R 5可相同或不同；
优选地，Y选自NR 4，C(R 5) 2；
优选地，Y选自NH，CH 2；
更优选地，Y选自NH。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，W选自NR 8(R 9) m，C(R 10) q，m是选自0-1的整数，q是选自2-3的整数，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂 芳基；或者，R 8和R 9及其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，当q等于或大于2时，R 10之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当存在多个R 10时，各个R 10可以相同或不同；
优选地，W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基(例如4-10元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；
优选地，W为NR 8R 9；其中，R 8或R 9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的5-6元单杂环基(例如5-6元单环杂环烷基)或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基(例如4-10元多环杂环烷基)；
更优选地，W为NR 8R 9；其中，R 8或R 9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-4烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的苯基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元螺杂环基；
特别优选地，W选自氨基、叔丁氨基、苯氨基、苄氨基、异丙氨基、二甲氨基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、甲氨基、环己氨基、乙氨基、环丙氨基、
Figure PCTCN2018094523-appb-000046
Figure PCTCN2018094523-appb-000047
特别优选地，W选自氨基、叔丁氨基、苯氨基、苄氨基、异丙氨基、二甲氨基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、甲氨基、环己氨基、乙氨基、环丙氨基、
Figure PCTCN2018094523-appb-000048
Figure PCTCN2018094523-appb-000049
Figure PCTCN2018094523-appb-000050
特别地，本发明提供通式I至IV、V-1、V-2所示的化合物：
其中，Z选自N(R 6) n，C(R 7) q，n是选自1-2的整数，q是选自2-3的整数，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基(例如4-10元杂环烷基)，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 6可以和其相连的氮原子连接成任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当q等于或大于2时，R 7之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基(例如4-8元杂环烷基)；当存在多个R 6或R 7时，各个R 6可以相同或不相同，各个R 7可以相同或不相同；
优选地，Z选自NR 6或C(R 7) 2，R 6和R 7各自独立地选自：氰基，硝基，R 11SO 2，R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，三氟乙基；
R 11、R 12独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，苯基。
优选地，Z为CHR 7，R 7为硝基。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1和、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，R 13选自H、取代或未取代的C 1-4烷基；
优选地，R 13为H。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物：
其中，所述的“取代”表示但不限于被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷硫基，C 3-6环烷基，R 16SO 2,R 16SO,R 16CO,R 16R 17NCO,R 16R 17NSO 2，R 16OCO，其中，R 16、R 17独立地选自氢和C 1-4烷基，当同时存在多个R 16或多个R 17时，各个R 16可以相同或不同，各个R 17可以相同或不同；
优选地，所述的“取代”表示独立地被下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基。特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物，X选自NH,O,S。
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物选自，但不限于：
Figure PCTCN2018094523-appb-000051
Figure PCTCN2018094523-appb-000052
Figure PCTCN2018094523-appb-000053
Figure PCTCN2018094523-appb-000054
Figure PCTCN2018094523-appb-000055
Figure PCTCN2018094523-appb-000056
Figure PCTCN2018094523-appb-000057
Figure PCTCN2018094523-appb-000058
Figure PCTCN2018094523-appb-000059
根据本发明的一些实施方案，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物药学可接受的盐为其盐酸盐。
特别地，本发明提供通式I至V(包括IV-1、IV-2、V-1和V-2)所示的化合物药学可接受的盐为：
Figure PCTCN2018094523-appb-000060
制备方法
本发明的又一目的在于提供制备本发明的化合物的方法，所述方法按照以下反应路线1、反应路线2、反应路线3或反应路线4进行：
反应路线1
Figure PCTCN2018094523-appb-000061
第一步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下进行；
第二步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行。
反应路线2
Figure PCTCN2018094523-appb-000062
第一步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
第二步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行。
反应路线3
Figure PCTCN2018094523-appb-000063
第一步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
第二步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
第三步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进 行。
反应路线4
Figure PCTCN2018094523-appb-000064
第一步在非质子溶剂中，在有机碱或无机碱的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
第二步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行进行。
第三步在碱性条件下，与碘甲烷，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行。
第四步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行。
在优选的实施方案中，上述反应在惰性气体保护下进行。
在优选的实施方案中，可在本发明的化合物制备方法中使用的质子性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸等，特别优选叔丁醇。
在优选的实施方案中，可在本发明的化合物制备方法中使用的非质子性溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、DMI、HMPA、1,2-二氯乙烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等。
在优选的实施方案中，可在本发明的化合物制备方法中使用的有机碱包括但不限于叔丁醇钠、三乙胺、DIPEA、吡啶或DMAP；可在本发明的化合物制备方法中使用的无机碱包括但不限于NaH、NaOH、Na 2CO 3或K 2CO 3。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其 它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“任选取代”是指基团被取代或未被取代。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 1-12烷基”指具有1至12个碳原子的直链或支链的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。
如本文中所使用，术语“烯基”定义为含有至少一个碳碳双键的不饱和脂肪族烃基，其可以是含有2至10个，例如2至6个碳原子的直链或支链。例如，如本文中所使用，术语“C 2-8烯基”指含有2至8个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“炔基”定义为含有至少一个碳碳叁键的不饱和直链或支链的脂肪族烃基。在一些实施方案中，炔基具有2至10个，例如2至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 2-6炔基”指含有2至6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“环烷基”是指包含饱和或部分不饱和(例如包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环烷基”包括“桥环基”、“并环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”是指单环烷基任意两个不相邻的碳原子被一个或多个(例如1-3个)额外的碳原子形成的亚烷基桥连接(即，-(CH 2) t-形式的桥接基团，其中t是例如1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。“并环烷基”包含稠合到苯基、单环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基上的环烷基环，并环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、苯并环丁烷、苯并环己烷、苯并环庚烷、吡啶并环丁烷、吡啶并环戊烷、吡啶并环己烷、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团。多环烷基可以为5-18元，优选6-15元，更优选 6-12元。所述的多环烷基优选双环烷基。单环烷基或多环烷基可以通过环烷基环上任意的碳原子链接到母体分子上。例如，如本文中所使用，术语“C 3-12环烷基”是指包含3-12个碳原子的环烷基，包括单环烷基、螺环基和并环烷基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。在一些实施方案中，芳基具有6至14个，例如6至10个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环或多环芳族环系，其具有例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，且其包含一个或多个(例如1、2、3或4)可以相同或不同的杂原子(例如氧、氮或硫)，并且，在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，如本文中所使用，术语“5-6元杂芳基”意指含有5至6个环原子的杂芳基。特别地，杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤素”定义为包括F、Cl、Br或I。术语“卤代”是指被如上定义的卤素原子取代。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C 1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文中所使用，术语“烷硫基”意指通过硫原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C 1-6烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
如本文中所使用，术语“环烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的环烷基。C 3-10环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环壬氧基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”是指具有例如3-10个(优选地具有3-8个、4-10个或4-8个，更优选地具有3-6个或5-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环基团。例如，“3-10元杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、 7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和杂环基。例如，“4-8元杂环基”是具有3-7个(如2、3、4、5、6或7个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个或2个)杂原子的饱和或部分不饱和杂环基。例如，“4-10元杂环基”是具有3-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和杂环基。杂环基的实例包括但不限于：环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
术语“单杂环基”是指具有例如3-10个(优选地具有3-8个、4-10个或4-8个，更优选地具有3-6个或5-6)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，单环杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环基团。
术语“多杂环基”是指具有例如3-10个(优选地具有3-8个、4-10个或4-8个，更优选地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，多环杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)多环基团。
术语“多环杂环烷基”包括“桥杂环基”、“并环杂环烷基”和“螺杂环基”，“桥杂环基”是指单环杂环烷基任意两个不相邻的环原子被1-3个额外的原子(例如碳原子和杂原子，例如1-3个额外的碳原子，例如1个额外的杂原子)形成的直链基团桥连接(所述的直链基团包括但不限于：-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-CH 2CH 2-、-CH 2O-、-CH 2S-、-CH 2NH-、-CH 2-)，桥杂环基的代表性例子包括但不限于：
Figure PCTCN2018094523-appb-000065
等。“并环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环所形成的双环并环杂环烷基，包括但不限于：2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018094523-appb-000066
等。
本发明中，杂环基可以通过杂环上任意的环原子连接到母体分子上。上述环原子优选组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指 出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果基团被描述为“任选取代”，则所述基团可(1)未被取代或(2)被取代。如果基团的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果基团的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如 2H、 3H)；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，二氢嘧啶基团在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构 现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式或具体化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺 化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文用波浪线“～～”表示的结构图中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
本文用基团“Ms-”表示甲磺酰基。
药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中，可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水 和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂，例如其它抗癌剂，包括但不限于：
可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属、或有机分子)。
大分子形式的抗癌剂的例子是生物学分子，例如天然或人工制备的蛋白质。具体蛋白质包括但不限于细胞因子，如GM-CSF；白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“RIL2”)和金丝雀痘(Canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素Α-2a、干扰素Α-2b、干扰素Α-N1、干扰素Α-N3、干扰素Β-Ia和干扰素γ-Ib；PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂,如pembrolizumab、Nivolumab。
小分子形式的抗癌剂，包括但不限于抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、和甾族化合物。
抗癌试剂的例子包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地 西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸钠雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；美妥替哌；米丁度胺；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其他抗癌症药物包括但不限于20-Epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无瞟呤核酸；Ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；Asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；Axinastatin 1；Axinastatin 2；Axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；Balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；Β内酰胺衍生物；桦木酸；BFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；Bistratene A；比折来新；溴匹立明；布 度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；Chlorlns；氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；Collismycin A；CollismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；Conagenin；Crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；Curacin A；环戊蒽醌；Cycloplatam；Cypemycin；阿糖胞苷Ocfosfate；细胞溶解因子；Cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；Didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇；Dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；Duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；Flavopiridol；氟卓斯汀；Fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；Hepsulfam；Heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；Imatinib；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；药薯；伊罗普拉；伊索拉定；Isobengazole；Isohomohalicondrin B；伊他司琼；Jasplakinolide；Kahalalide F；层状素-N三醋酸；兰瑞肽；Leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；Leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞Α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；Lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；Lysofylline；溶解肽；美坦辛；Mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；Maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；Mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(Saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁Sk；莫哌达醇；氮芥抗癌试剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；Myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；Nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；Napavin；Naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；Nisamycin； 氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；Nitrullyn；Oblimersen(Genasense)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；Okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；Oracin；口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；Oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；Palau胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(Parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(Peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；Pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；Phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；PlacetinA；Placetin B；血浆酶原活化抑制剂；合成铂；铂化合物；合成铂-三胺；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；Raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；Ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；Ras抑制剂；Ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；Rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；Rubiginone B1；Ruboxyl；沙芬戈；Saintopin；SarCNU；Sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；Solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；Spicamycin D；螺莫司汀；Splenopentin；天然物质海绵素1；角鲨胺；Stipiamide；基质溶解酶抑制剂；Sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；Suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；Tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；Tetrazomine；Thaliblastine；Thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；Topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；Tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；Variolin B；维拉雷琐；Ver胺；Verdins；维替泊芬；长春瑞宾；Vinxaltine；Vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一目的在于提供一种药盒，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
治疗方法和用途
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病。
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的方法，其包括给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的方法，其包括给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物，以及一种或多种其它治疗剂。
根据本发明的一个实施方案，所述由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病包括但不限于癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、抑郁症、免疫系统疾病等，以及由上述疾病引发的相关症状或疾病。如本文中所使用，术语“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤等，包括前述癌症的转移。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减 轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“预防”意指预防另外的症状、预防症状的潜在的代谢诱因、抑制所述疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发生。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明中，由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病包括但不限于癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、抑郁症、其他免疫系统疾病等，以及由上述疾病引发的相关症状或疾病。
具体实施方式
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
Figure PCTCN2018094523-appb-000067
Figure PCTCN2018094523-appb-000068
化合物的结构通过 1HNMR或MS来确证。 1HNMR的测定仪器为JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为CD 3OD、CDCl 3、DMSO-d6，内标为TMS。化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。
MS的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪，其生产商为Agilent，型号为Agilent 6120B。
制备高效液相色谱使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS,250×20mml色谱柱)。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5nm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS进行。使用的展开剂体系包括：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,rt～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入少量的三乙胺进行调节。
在无特殊说明的情况下，反应的温度为室温(20℃～30℃)
本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
实施例A:
3-(4-((2-氨基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-盐酸盐(114a)
Figure PCTCN2018094523-appb-000069
第一步
将化合物SM-1(0.50g，4.76mmol)、三乙胺(0.72g，7.13mmol)、二氯甲烷10mL加入到100mL单口瓶中，冰浴下滴加TrocCl(0.44mL，6.18mmol)，保持温度不高于5℃，滴毕，移至室温搅拌过夜。后处理得到化合物SM-2(0.51g,粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物SM-3(13.20g，0.20mol)、45℃的温水280mL加入到1L单口瓶中，45℃ 下搅拌溶清后，降温至0℃，加入亚硝酸钠(15.17g，0.22mol)、6N盐酸22mL，保持体系温度不高于5℃，滴毕，冰浴下继续搅拌15min，然后移至室温搅拌1.5h。再次降温至0℃，滴加50％羟胺水溶液(39.60g，0.60mol)，保持温度不高于5℃，滴毕，移至室温继续反应1h。向体系内加入60mL水使固体全部溶解，置于100℃下回流2h，移至室温搅拌过夜。将反应液置于冰浴下调酸至pH＝7，得到固体28.00g，打浆得到化合物SM-4(26.12g，收率:91.3％)。
第三步
将化合物SM-4(10.00g，0.07mol)、蒸馏水140mL，冰醋酸70mL，6N盐酸35mL加入到500mL三口瓶中，置于60℃下溶解澄清后将反应液置于0℃下，加入氯化钠(12.26g，0.21mol)，搅拌5min，滴加亚硝酸钠(4.78g，0.07mol)的水溶液16.6mL，移入室温搅拌2h，析出大量固体，得到化合物SM-5(5.12g，收率:45.0％)。
第四步
将化合物SM-5(2.61g，16.08mmol)、3-溴-4-氟苯胺(2.60g，13.67mmol)、蒸馏水200mL，加入到1L三口瓶中，60℃下搅拌10min，滴加碳酸氢钠(2.03g，24.12mmol)的水溶液23mL，滴毕，继续搅拌20min，析出大量固体，得到化合物SM-6(7.88g，收率:79.3％)。
第五步
将化合物SM-6(7.80g，24.61mmol)、CDI(4.39g，27.07mmol)、四氢呋喃86mL加入到250mL单口瓶中，67℃下回流1h。后处理得到化合物SM-7(8.44g,收率:99.9％)。
第六步
将化合物SM-7(0.686g，1mmol)、化合物SM-2(1.07g，1.4mmol)溶于DCM(2mL)中，滴加TFA(2.35g，19.6mmol)，温度不超过20℃，滴毕，滴加三乙基硅烷(0.581g，2.5mmol)，滴毕，在室温下反应2h。冷却至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH＝7-8，后处理得化合物SM-8(950mg,粗品)，直接用于下一步。
第七步
将化合物SM-8(0.1g，0.17mmol)溶于THF(2mL)中，加入冰醋酸(0.108g，1.8mmol)、Zn(0.056g，0.85mmol)，在室温下反应3h。加入1mL盐酸，直接浓缩得标题化合物114a(38mg,收率:47.9％)。
MS(ESI,m/z):385.0[M+H] +
实施例B:
3-(4-(2-氨基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸 盐(128a)
Figure PCTCN2018094523-appb-000070
第一步
将化合物SM-7(10.00g，29.33mmol)、三氟乙酸(190mL，2.56mol)加入到1L三口瓶中，Ar气保护下，滴加30％双氧水(114mL，1.12mol)，滴毕，移至45℃搅拌过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，冰浴下用饱和亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试纸不变色，后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到化合物SM-9(7.3g，收率：67.1％)。
第二步
将化合物SM-9(0.58g，1.56mmol)、N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(0.50g，3.12mmol)、2N氢氧化钠溶液(4.7mL，9.35mmol)、四氢呋喃25mL加入到100mL单口瓶中，40℃下搅拌均匀。后处理得到化合物SM-10(0.60g，粗品)，直接用于下一步。
第三步
将化合物SM-10(0.60g，1.29mmol)、CDI(0.42g，2.59mmol)、乙酸乙酯20mL加入到50mL单口瓶中，67℃下回流2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到化合物SM-11(0.25g，收率:33.1％)。
第四步
将化合物SM-11(0.25g，0.52mmol)、4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(2mL，8.00mmol)、二氯甲烷4mL加入到10mL单口瓶中，于室温下搅拌2h。将反应液直接浓缩得到标题化合物128a(203mg，粗品)。
MS(ESI,m/z):386.0[M+H] +
实施例C:
3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮盐酸盐(130a)
Figure PCTCN2018094523-appb-000071
第一步
将化合物SM-9(2.0g，5.4mmol)、2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇(1.43g，8mmol)、2.0M氢氧化钠溶液(16mL，32.4mmol)、四氢呋喃(40mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌12h。后处理得到化合物SM-12(2.5g，粗品)。
第二步
将粗品SM-12(2.5g)、N,N-羰基二咪唑(1.28g，7.9mmol)、四氢呋喃(25mL)加入到100mL单口瓶中，回流反应2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得化合物SM-13(2.1g，收率78％)。
第三步
将化合物SM-13(2.1g，41.9mmol)溶解于二氯化碳(10mL)中，冰浴下加入4.0M HCl/1,4-二氧六环溶液(10mL)，加毕，升至室温下继续搅拌反应2h。在低温下将反应液减压浓缩所得固体打浆后得化合物130a(1.7g，收率：93％)。
MS(ESI,m/z):502.0[M+H] +
实施例D:
二甲基甲基磺酰基亚硫酰二硫代酸酯(134a)
Figure PCTCN2018094523-appb-000072
在室温下，向甲磺酰胺(2.0g，21.0mmol)的DMF溶液(10mL)中加入氢氧化钠溶液(1.4mL，20M)，反应30min后，将反应体系冷却到0℃，再加入二硫化碳(0.8mL)，保持0℃反应30min。然后加入氢氧化钠溶液(0.65mL，20M)、二硫化碳(0.4mL)。保持0℃反应30min后，缓慢升到室温反应30min后，再降温到0℃，向反应体系中加入碘甲烷(2.6mL)。保持0℃反应30min后，再升温到室温反应1.5h。后处理得到标题化合物134a(2.2g,粗品)。
MS(ESI,m/z):199[M+H] +
实施例E：
二甲基乙基磺酰基亚硫酰二硫代酸酯(177c)
Figure PCTCN2018094523-appb-000073
在室温下，将乙基磺酰胺(4.0g，36.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氢氧化钠溶液(2.6mL，20M)，反应0.5h，将反应体系冷却到0℃，再加入二硫化碳(1.8mL)，保持0℃反应0.5h；再依次加入氢氧化钠溶液(1.2mL，20M)、二硫化碳(0.8mL)，保持0℃搅拌反应0.5h，缓慢升到室温再反应0.5h；再将反应体系降温到0℃，向反应体系中加入碘甲烷(4.6mL，73.4mmol)，保持0℃反应0.5h，再升温到室温搅拌反应1.5h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得标题化合物177c(3.62g，46.1％)。
MS(ESI,m/z):214.0[M+H +]
实施例1：
4-((2-((1-氨基-2-硝基乙烯基)氨基)乙基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1)
Figure PCTCN2018094523-appb-000074
第一步
将化合物114a(100mg，0.23mmol)、114b(45mg,0.27mmol)、三乙胺(70mg,0.69mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温至78℃回流反应2h。反应液减压浓缩后得化合物114c(102mg,粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物粗品114c(102mg)溶解于10mL乙醇中，滴加7.0M氨的乙醇溶液(0.17mL,1.48mmol)，加毕，升温至60℃回流反应12h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物1(6mg，收率：5.9％)。
MS(ESI,m/z):445[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.87(s,1H),8.89(s,1H),8.37(s,1H),7.33(t,J＝8.8 Hz,1H),7.25(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),6.75(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.35(d,J＝8.9Hz,1H),3.34(m,4H).
实施例2：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(环丙基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2)
Figure PCTCN2018094523-appb-000075
第一步
将化合物173a(2g，16.5mmol)、DMF(15mL)加入到50mL反应瓶中，室温下搅拌5min，继续加入20M氢氧化钠(1.65mL，33mmol)，降温至0℃反应0.5h，加入二硫化碳(1mL，16.5mmol)，移至室温反应0.5h，再降温至0℃，加入碘甲烷(2mL，33mmol)，0℃下反应20min，再移至室温反应1.5h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到化合物173b(2.3g，收率：62％)。
第二步
将化合物166c(150mg，0.42mmol)、化合物173b(141mg,0.63mmol)、DMF(5mL)、三乙胺(85mg，0.84mmol)依次加入到50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，加入氨水(1mL,25.96mmol)，70℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物2(45mg，收率：21％)。
MS(ESI,m/z):505.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.48(s,1H),8.91(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H),7.08–6.47(m,4H),6.29(s,1H),3.34–3.25(m,4H),2.46(s,1H),0.81(d,J＝8.8Hz,4H).
实施例3：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3,3-二甲基-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3)
Figure PCTCN2018094523-appb-000076
第一步
将化合物166c(100mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)、化合物134a(83mg,0.42mmol)，70℃下反应2h。待原料消失后，减压浓缩得到化合物169a(124mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物169a(124mg，粗品)溶于二甲胺水溶液(0.5mL)中，60℃下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物3(28mg,收率：14.5％)。
MS(ESI,m/z)：507.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),7.26(s,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H),3.49(s,4H),2.96(s,6H),2.86(s,3H).
实施例4：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲基磺酰基)-3-(2,2,2-三氟乙基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4)
Figure PCTCN2018094523-appb-000077
将化合物169a(129mg，粗品)溶于三氟乙胺水溶液(0.5mL)中，60℃下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物4(35mg,收率：11.7％)。
MS(ESI,m/z)：561.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),8.91(s,1H),7.55(d,J＝43.7Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.77(m,1H),6.32(t,J＝5.3Hz,1H),4.04(s,2H),3.42(s,4H),2.80(s,3H).
实施例5：
N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)巯基)乙基)-N'-(甲砜基) 吗啉-4-甲脒(5)
Figure PCTCN2018094523-appb-000078
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、吗啉(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物5(4mg，收率：17.6％)。
MS(ESI,m/z):566.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.99(s,1H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),6.74–6.67(m,1H),3.66–3.53(m,6H),3.47–3.35(m,6H),2.84(s,3H).
实施例6:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(2-(甲砜基)胍)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6)
Figure PCTCN2018094523-appb-000079
将化合物128a(100mg，0.26mmol)、化合物134a(77mg，0.39mmol)、三乙胺(53mg，0.52mmol)的乙腈溶液在70℃下反应16h。待原料反应完，将反应液冷却至室温后，加入氨水溶液(0.5mL，20％)，升温至90℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物6(15mg，收率：12％)。
MS(ESI,m/z)：480.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),9.01(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.72(ddd,J＝8.8,4.0,2.8Hz,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.43–3.38(m,2H),2.79(s,3H).
实施例7:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(2-(甲砜基)胍)乙硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(7)
Figure PCTCN2018094523-appb-000080
将化合物130a(100mg，0.25mmol)、化合物134a(75mg，0.37mmol)、三乙胺(66mg，0.65mmol)的乙腈溶液在70℃下反应16h。待原料反应完，将反应液冷却至室温后，加入氨水溶液(0.5mL，20％)，升温至90℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物7(15mg，收率：8％)。
MS(ESI,m/z)：496.0[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.99(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),6.77–6.56(m,3H),3.47(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.32–3.28(m,2H),2.79(s,3H).
实施例8:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(2,2,2-三氟乙基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8)
Figure PCTCN2018094523-appb-000081
第一步
将化合物114a(1.00g，2.38mmol)、DIPEA(0.98mL，5.94mmol)、无水乙腈15mL加入到50mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入苯甲酰硫代异氰酸酯(503mg，3.88mmol)，加毕，在室温下反应过夜。后处理所得粗品用硅胶柱层析法纯化得到化合物136b(0.8g，收率：61.5％)。
第二步
将化合物136b(0.60g，1.09mmol)、甲醇18mL、水5mL加入到50mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入氢氧化钠(438mg，10.92mmol)，加毕，继续在室温下反应 2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到化合物136c(0.45g，收率：99.3％)。
第三步
将化合物136c(0.20g，0.48mmol)、碘甲烷(0.59mL，9.60mmol)、无水甲醇10mL加入到50mL单口瓶中，在60℃下搅拌2h。反应液减压浓缩后得到化合物136d(0.28g，粗品)，直接用于下一步。
第四步
将化合物136d(0.13g，0.30mmol)、四氢呋喃2.5mL、三氟乙胺(1.0mL，12.74mmol)加入到10mL单口瓶中，在66℃下反应过夜。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物8(20mg，收率：18.9％)。
MS(ESI,m/z):483.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),8.86(s,1H),8.40(s,1H),8.29–7.64(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.77(ddd,J＝8.9,4.1,2.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.06(q,J＝9.3Hz,2H),3.37(s,4H).
实施例9:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(9)
Figure PCTCN2018094523-appb-000082
第一步
将化合物139a(100mg,0.24mmol)溶于乙腈(2mL)，依次加入三乙胺(83uL,0.60mmol)、化合物139b(96mg,0.48mmol)，回流反应。待原料消失后，将反应液减压浓缩得到化合物139c(129mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物139c(129mg,0.24mmol)溶于氨水(2mL)中，封管90℃反应2h。后处理所的粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物9(26mg,收率：25％)。
MS(ESI,m/z)：479.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),6.92(brs,1H),6.80-6.74(m,1H),6.66(brs,1H),2.79(s,3H),2.00(q,J＝7.6Hz,2H).
实施例10:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2((1-(甲基氨基)-二硝基乙烯基)-氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10)
Figure PCTCN2018094523-appb-000083
依次将化合物114a(100mg，0.24mmol)、化合物114b(59mg,0.36mmol),三乙胺(49mg,0.48mmol)加入5ml乙醇中，在80℃下反应2h。待原料反应完后，降温至60℃，加入1ml甲胺水溶液，在60℃下继续反应2h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物10(25mg，收率：23％)。
MS(ESI,m/z)：459.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),10.20(s,1H),8.92(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),6.80–6.71(m,1H),6.63(d,J＝42.8Hz,1H),6.41(s,1H),3.52(d,J＝33.0Hz,3H),3.31–3.13(m,4H).
实施例11:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2(((1-(2-羟乙基)氨基)-二硝基乙烯基)-氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(11)
Figure PCTCN2018094523-appb-000084
依次将化合物114a(100mg，0.24mmol)、化合物114b(59mg,0.36mmol),三乙胺(49mg,0.48mmol)加入5ml乙醇中，在80℃下反应2h。待原料反应完后，降温至60℃，加入0.5ml乙醇胺，在60℃下继续反应2h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物11(20mg，收率：17％)。
MS(ESI,m/z)：489[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),9.95(s,1H),8.93(s,1H),7.35–7.21(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),6.78–6.71(m,1H),6.56(d,J＝86.6Hz,1H),6.40(s,1H),3.46(s,5H),2.78(d,J＝48.3Hz,4H).
实施例12:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(2-(2,2,2-三氟乙基)胍基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12)
Figure PCTCN2018094523-appb-000085
第一步
将化合物128a(0.35g，0.83mmol)、DIPEA(0.34mL，2.08mmol)、无水乙腈6mL加入到25mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入苯甲酰硫代异氰酸酯(176mg，1.08mmol)，加毕，继续在室温下反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到化合物149b(102mg，收率：22.5％)。
第二步
将化合物149b(102mg，0.19mmol)、甲醇9mL、水2.5mL加入到25mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入氢氧化钠(76mg，1.90mmol)，加毕，继续在室温下反应2h。后处理所得粗品用薄层色谱法分离纯化得到化合物149c(61mg，收率：76.3％)。
第三步
将化合物149c(61mg，0.15mmol)、碘甲烷(0.18mL，2.93mmol)、无水甲醇5mL加入到25mL单口瓶中，在60℃下反应2h。反应液减压浓缩后得到化合物149d(70mg，粗品)，直接用于下一步。
第四步
将化合物149d粗品(70mg，0.16mmol)、四氢呋喃1.5mL、三氟乙胺(1.5mL，19.11mmol)加入到10mL单口瓶中，在66℃下反应过夜。将反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物12(29mg，收率：39.9％)。
MS(ESI,m/z):484.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),9.01(s,1H),8.66–7.45(m,3H),7.20–7.06(m,2H),6.79–6.69(m,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),4.12–3.95(m,2H),3.50(s,2H).
实施例13:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(2,2,2-三氟乙基)胍基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(13)
Figure PCTCN2018094523-appb-000086
第一步
将化合物130a(0.35g，0.80mmol)、DIPEA(0.33mL，2.00mmol)、无水乙腈6mL加入到25mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入苯甲酰硫代异氰酸酯(169mg，1.04mmol)，加毕，继续在室温下反应过夜。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到化合物150b(0.30g，收率：66.4％)。
第二步
将化合物150b(0.30g，0.53mmol)、甲醇10mL、水3mL加入到25mL单口瓶中，在室温下搅拌均匀后，加入氢氧化钠(212mg，5.30mmol)，加毕，继续在室温下反应2h。后处理所得粗品用薄层色谱法分离纯化得到化合物150c(192mg，收率：83.1％)。
第三步
将化合物150c(192mg，0.44mmol)、碘甲烷(0.54mL，8.79mmol)、无水甲醇10mL加入到25mL单口瓶中，在60℃下反应2h。将反应液减压浓缩后得到化合物150d(202mg,粗品)，直接用于下一步。
第四步
将化合物150d(202mg，0.45mmol)、四氢呋喃2.5mL、三氟乙胺(2.5mL，31.85mmol)加入到25mL单口瓶中，在66℃下反应过夜。将反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物13(102mg，收率：46.4％)。
MS(ESI,m/z):500.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.99(s,1H),8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.17(t,J＝8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H),6.78–6.65(m,1H),4.04(d,J＝9.3Hz, 2H),3.53(d,J＝6.1Hz,2H),3.33(s,2H).
实施例14:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((2-硝基-1-(苯胺基)乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14)
Figure PCTCN2018094523-appb-000087
第一步
将化合物114b(100mg，0.61mmol)、苯胺(62mg,0.67mmol)、乙醇(50mL)加入微波管中，在85℃下反应2h。将反应液冷却至室温，减压浓缩化合物151a(181mg,粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物114a(80mg，0.19mmol)、化合物151a粗品(90mg)、三乙胺(58mg,0.57mmol)、乙醇(15mL)加入50mL反应瓶中，升温至78℃回流反应18h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离得化合物151b(43mg，收率：41％)。
第三步
将化合物151b(43mg，0.079mmol)溶解于四氢呋喃/水(6mL/2mL)中，加入氢氧化锂(10mg,0.24mmol)，加毕，在室温下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物14(12mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI):521.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),10.40-10.28(m,1H),9.13-9.02(m,1H),8.94(s,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),7.21–7.09(m,2H),6.78–6.68(m,1H),6.44(t,J＝5.8Hz,1H),6.17-6.02(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.61-3.53(m,2H).
实施例15:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(2-(3-甲基-2-(甲砜基)胍基)乙硫基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(15)
Figure PCTCN2018094523-appb-000088
第一步
将化合物130a(150mg，0.34mmol)溶于甲醇(5mL)，加入氢氧化钠溶液(2M)至反应液pH＝12-13，室温下反应30min。后处理得到化合物152a(120mg，粗品)，直接用于下一步。
第二、三步
将化合物152a(70mg，0.17mmol)和化合物134a(53mg，0.26mmol)溶于DMF(3mL)，加入DIPEA(47mg，0.34mmol)，在50℃下反应2h。待原料反应完，取四分之一该反应液，加入甲胺水溶液(0.5mL，40％)，继续在50℃下反应1h。将反应液减压浓缩后，用高效液相色谱法分离纯化，得到标题化合物15(5mg，收率：23％)。
MS m/z(ESI):510.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.99(s,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.75–6.65(m,1H),3.52(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.33–3.28(m,2H),2.78(s,3H),2.69(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例16:
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(3-(2-羟乙基)-2-(甲砜基)胍基)乙硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16)
Figure PCTCN2018094523-appb-000089
将化合物152b(19mg，0.45mmol)溶于叔丁醇，加入乙醇胺(15mg，0.27mmol)，室温下反应16h。将反应液减压浓缩后，用高效液相色谱法分离纯化，得到标题化合物16 (50mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):540.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.99(s,1H),7.31(s,1H),7.25–7.13(m,2H),7.13–7.05(m,1H),6.71(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.56–3.46(m,4H),3.34–3.29(m,2H),3.17(s,2H),2.80(d,J＝2.3Hz,3H),2.54(d,J＝2.7Hz,1H).
实施例17：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-氰基胍基)乙基)胺基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17)
Figure PCTCN2018094523-appb-000090
将化合物114a(100mg,0.24mmol)溶于叔丁醇(2mL)，加入二氰胺钠(26mg,0.29mmol)，回流反应。待原料消失后，将体系冷却至室温，加入2N NaOH水溶液(0.2mL)，室温反应30min。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物17(31mg,收率：30％)。
MS(ESI,m/z)：426.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.45(brs,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.07-6.58(m,4H),6.26(t,J＝5.26Hz,1H),3.32-3.25(m,4H).
实施例18：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(异丙基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(18)
Figure PCTCN2018094523-appb-000091
第一步
将化合物168a(500mg，4.06mmol)、DMF(7.50mL)加入到50mL反应瓶中，室温下搅拌5min，继续加入20M氢氧化钠(0.41mL，8.12mmol)，降温至0℃反应0.5h，加入二硫化碳(0.25mL，4.06mmol)，移至室温反应0.5h，再降温至0℃，加入碘甲烷 (0.51mL，8.12mmol)，0℃下反应20min，再移至室温反应1.5h。后处理得化合物168b(0.90g，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物114a(336mg，0.80mmol)、化合物168b(200mg,0.88mmol)、乙腈(5mL)、三乙胺(0.33mL，2.40mmol)依次加入到50mL反应瓶中，升温至50℃反应3h，再加入化合物114a(84mg，0.20mmol)、三乙胺(0.15mL，1.10mmol)，50℃反应1.5h，该反应液冷却后，直接用于下一步。
第三步
向上述含有化合物168c的反应液中，加入氨水(1mL,25.96mmol)，50℃反应1.5h，补加氨水(1mL,25.96mmol)，升温至75℃回流反应2.5h，继续补加氨水(1mL,25.96mmol)，升温至85℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物18(50mg，两步收率：12.4％)。
MS(ESI,m/z):507.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),7.03–6.50(m,4H),6.30(s,1H),3.36(m,4H),3.04–2.88(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例19：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(叔丁胺基)-2-硝基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(19)
Figure PCTCN2018094523-appb-000092
第一步
将化合物114b(100mg，0.61mmol)、叔丁胺(68mg,0.92mmol)、三乙胺(185mg，1.83mmol)乙醇(8mL)加入微波管中，85℃反应6h。反应液冷至室温，减压浓缩得化合物156a(126mg，粗品)。
第二步
将化合物114a(80mg，0.19mmol)、化合物156a(126mg，粗品)、三乙胺(58mg,0.57mmol)、乙醇(15mL)加入50mL反应瓶中，升温至78℃回流反应18h。后处理得化合 物156b(45mg，粗品)。
第三步
将化合物156b(45mg，粗品)溶解于四氢呋喃/水(6mL/2mL)中、加入氢氧化锂(7mg,0.17mmol)，加毕，继续室温下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法纯化得标题化合物19(5mg，三步总收率：5.3％)。
MS(ESI,m/z):501.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),10.62(s,1H),8.91(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),6.78–6.58(m,3H),6.47–6.38(m,1H),3.48–3.35(m,4H),1.36(s,9H).
实施例20：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2((-(1-(2-羟乙基)氨基)-二硝基乙烯基)-氨基)乙基)巯基)-1,2,5–噁二唑-3-甲脒(20)
Figure PCTCN2018094523-appb-000093
将化合物152a(100mg，0.66mmol)、化合物114b(66mg,0.39mmol)、三乙胺(54mg,0.53mmol)、乙醇(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至85℃回流反应2h。再降至60℃，加入0.2ml乙醇胺，加毕，60℃反应12h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物20(10mg，收率：7.4％)。
MS(ESI,m/z):406.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),10.22(s,1H),8.99(s,1H),7.43(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(m,2H),4.97(s,1H),3.75–3.47(m,4H),3.33–3.13(m,4H).
实施例21：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2((-二硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)乙基)巯基)-1,2,5–噁二唑-3-甲脒(21)
Figure PCTCN2018094523-appb-000094
第一步
将化合物114b(165mg，1mmol)、苯胺(112mg,1.2mmol)、三乙胺(303mg,3mmol)、乙醇(5mL)加入20mL微波管中，于85℃反应2h。将反应液减压浓缩，直接用于下一步反应。
第二步
将化合物151a(100mg，0.266mmol)、化合物152a(2ml,0.39mmol)、三乙胺(54mg,0.53mmol)、乙醇(3mL)加入50mL反应瓶中，升温至80℃反应12h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物21(7mg，收率：4.9％)。
MS(ESI,m/z):538.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),10.29(s,1H),9.31(s,1H),8.99(s,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.36–7.23(m,3H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.81(s,2H),3.50(s,2H).
实施例22：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(叔丁胺基)-2-硝基)胺基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(22)
Figure PCTCN2018094523-appb-000095
第一步
将化合物114b(100mg，0.61mmol)、叔丁胺(68mg,0.92mmol)、三乙胺(185mg，1.83mmol)乙醇(8mL)加入微波管中，85℃反应6h。反应液冷至室温，减压浓缩得化合物156a(117mg，粗品)。
第二步
将化合物130a(80mg，0.18mmol)、化合物156a(117mg，粗品)、三乙胺(55mg,0.54mmol)、乙醇(15mL)加入50mL反应瓶中，升温至78℃回流反应18h。后处理得化合物159a(15mg，粗品)。
第三步
将化合物159a(15mg，粗品)溶解于四氢呋喃/水(6mL/2mL)中、加入氢氧化锂(3mg,0.07mmol)，加毕，继续室温下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物22(1mg，三步总收率：1.1％)。
MS(ESI,m/z):518.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),11.42(s,1H),8.99(s,1H),8.59(s,1H),7.20–7.11(m,2H),6.78–6.69(m,1H),6.42–6.31(m,1H),3.73–3.52(m,4H),1.13–1.02(m,9H).
实施例23：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲砜基)-3-苯基胍基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(23)
Figure PCTCN2018094523-appb-000096
第一步
将化合物134a(200mg，1.00mmol)、苯胺(81mg,0.90mmol)、三乙胺(400mg,4.00mmol)、乙醇(2mL)加入5mL微波管中，升温至90℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到化合物160a(50mg，收率：20.4％)。
第二步
将化合物160a(50mg，0.20mmol)、化合物152a(74mg,0.20mmol)、DIPEA(51mg,0.40mmol)溶解于DMF(2mL)中，升温至70℃反应16h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物23(40mg，收率：35.0％)。
MS(ESI,m/z):572.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.99(s,1H),8.74(s,1H),7.44–7.25(m,5H),7.24–7.13(m,2H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.72–6.65(m,1H),3.64(s,2H),3.40(d,J＝6.0Hz,2H),2.89(s,3H).
实施例24：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲砜基)-3-环己基胍基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(24)
Figure PCTCN2018094523-appb-000097
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、环己基胺(6mg,0.06mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，升温至100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物24(4mg，收率：17.3％)。
MS(ESI,m/z):578.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.08(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.74(m,1H),3.61(t,J＝6.3Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),2.89(s,3H),1.89(d,J＝10.0Hz,2H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.59(s,1H),1.42–1.22(m,6H).
实施例25：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲砜基)-3-异丙基呱基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(25)
Figure PCTCN2018094523-appb-000098
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、异丙基胺(5mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，升温至100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物25(4mg，收率：18.1％)。
MS(ESI,m/z):538.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.08(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.72(m,1H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),2.89(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例26：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲砜基)-3-叔丁基呱基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3- 甲脒(26)
Figure PCTCN2018094523-appb-000099
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、叔丁基胺(14mg,0.20mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，在封管中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物26(4mg，收率：16.9％)。
MS(ESI,m/z):552.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.08(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),6.80–6.75(m,1H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),3.35(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(s,3H),1.40(s,9H).
实施例27：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-N'-(甲砜基)哌啶-1-甲脒基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(27)
Figure PCTCN2018094523-appb-000100
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、六氢吡啶(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物27(5mg，收率：22.1％)。
MS(ESI,m/z):564.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.09(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.73(m,1H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.46–3.41(m,4H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.96(s,3H),1.67–1.56(m,6H).
实施例28：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(-2-苯磺酰基胍基)乙基)胺基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(28)
Figure PCTCN2018094523-appb-000101
第一步
将化合物166a(3.14g,20.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入20.0M NaOH水溶液(1.4mL,28.0mmol)，室温搅拌0.5h后将体系冷却至0℃，加入CS 2(0.8mL,13.3mmol)，保持0℃反应0.5h后再依次加入20.0M NaOH水溶液(0.6mL,12.0mmol)、CS 2(0.4mL,6.7mmol)，0℃下继续搅拌0.5h后再升至室温反应0.5h。然后，将反应体系冷却至0℃，加入MeI(2.5mL,40.0mmol)，所得体系在0℃搅拌0.5h再升至室温反应1.5h。后处理得化合物166b(4.8g，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物114a(210mg,0.50mmol)溶于甲醇(5mL)，加入2.0M NaOH水溶液(0.5mL,1.0mmol)，室温反应0.5h。后处理得化合物166c(180mg,粗品)，直接用于下一步。
第三步
将化合物166c(180mg,0.50mmol)溶于乙腈(5mL)，依次加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)、化合物166b(261mg,1.0mmol)，70℃下反应1h。待原料消失后，减压浓缩得到化合物166d(286mg，粗品)，直接用于下一步。
第四步
将化合物166e(286mg,0.5mmol)溶于氨水(5mL)中，60℃下反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物28(16mg,收率：5.2％)。
MS(ESI,m/z)：541.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.33(brs,1H),9.26(s,1H),8.29(s,1H),7.74(dd,J＝5.2,1.6Hz,2H),7.49-7.33(m,6H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.65(t,J＝8.0Hz,2H).
实施例29：
N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-N”-(甲基磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲脒(29)
Figure PCTCN2018094523-appb-000102
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物134a(141mg,0.63mmol)、DMF(3mL)、三乙胺(57mg，0.56mmol)依次加入到50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，再加入172a(159mg,0.84mmol)和DIPEA(200mg)，升温至80℃反应3h，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物29(17mg，收率：8.3％)。
MS(ESI,m/z):561.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.39(s,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.82–6.77(m,1H),6.35(t,J＝5.2Hz,1H),4.66(s,4H),4.29(s,4H),3.31(s,4H),2.81(s,3H).
实施例30：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(环丙基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(30)
Figure PCTCN2018094523-appb-000103
第一步
将化合物173a(2g，16.5mmol)、DMF(15mL)加入到50mL反应瓶中，室温下搅拌5min，加入20M氢氧化钠(1.65mL，33mmol)，降温至0℃反应0.5h，加入二硫化碳(1mL，16.5mmol)，移至室温反应0.5h，再降温至0℃，加入碘甲烷(2mL，33mmol)，0℃下反应20min，再移至室温反应1.5h，后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得化合物173b(2.3g，收率：62％)。
第二步
将化合物166c(150mg，0.42mmol)、化合物173b(141mg,0.63mmol)、DMF(5mL)、三乙胺(85mg，0.84mmol)依次加入到50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，加入氨水(1mL,25.96mmol)，70℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物30(45mg，收率：21％)。
MS(ESI,m/z):505.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.48(s,1H),8.91(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H),7.08–6.47(m,4H),6.29(s,1H),3.34–3.25(m,4H),2.46(s,1H),0.81(d,J＝8.8Hz,4H).
实施例31：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-氨基甲酰胍)乙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(31)
Figure PCTCN2018094523-appb-000104
将化合物133b(33mg，0.08mmol)、二氧六环(3.0mL)、浓盐酸(1.0mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至45℃反应4.5h，反应液冷却后，加入2N氢氧化钠调节体系pH＝12，并于室温下反应1h，冰乙酸调节体系pH＝7，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物31(3mg，收率：8.6％)。
MS(ESI,m/z):461.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.99(s,1H),8.30(s,1H),8.17–7.42(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.71–6.67(m,1H),6.18(s,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.34(t,J＝6.2Hz,2H).
实施例32：
N-(3-溴-4-氟苯胺)-4-((2-(3,3-二甲基-2-(甲砜基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(32)
Figure PCTCN2018094523-appb-000105
将化合物152b(30mg，0.06mmol)、二甲胺的水溶液(20mg,0.44mmol)、DIPEA(30mg,0.23mmol)溶解于DMF(1mL)中，70℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物32(3mg，收率：9.6％)。
MS(ESI,m/z):524.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),8.99(s,1H),7.27(t,J＝5.5Hz,1H), 7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.69(ddd,J＝8.8,4.0,2.8Hz,1H),3.62(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),3.33–3.31(m,2H),2.95(s,6H),2.81(s,3H).
实施例33：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)胍基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(33)
Figure PCTCN2018094523-appb-000106
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物177a(87.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入氨水(2mL)，升温至55℃反应过夜，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物33(15mg，收率：10.9％)。
MS(ESI,m/z):493.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),8.91(s,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.06–6.47(m,4H),6.32–6.28(m,1H),3.41–3.30(m,4H),2.90–2.71(m,2H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例34：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3-环丙基-2-(甲砜基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(34)
Figure PCTCN2018094523-appb-000107
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、环丙胺(5mg,0.07mmol)、DIPEA(20mg,0.15mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物34(5mg，收率：23.3％)。
MS(ESI,m/z):536.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.99(s,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.73–6.67(m,1H),3.56(dd,J＝12.1, 6.1Hz,2H),3.39(s,2H),2.77(s,3H),2.43(s,1H),0.76(d,J＝5.5Hz,2H),0.53(s,2H).
实施例35：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(二甲胺基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(35)
Figure PCTCN2018094523-appb-000108
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入二甲胺水溶液(2mL)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物35(33mg，收率：25.0％)。
MS(ESI,m/z):473.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.20–7.10(m,1H),6.85–6.71(m,1H),6.40–6.31(m,2H),3.51–3.43(m,4H),2.91(s,6H).
实施例36：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(3-甲基-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(36)
Figure PCTCN2018094523-appb-000109
将化合物166c(70mg，0.17mmol)和化合物134a(53mg，0.26mmol)溶于DMF(3mL)，加入DIPEA(47mg，0.34mmol)，在50℃下反应2h。待原料反应完，取四分之一该反应液，加入甲胺水溶液(0.5mL，40％)，继续在50℃下反应1h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物36(23mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):493.3[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.09(s,1H),7.02(m,1H),6.78(m,1H),6.33(s,1H),3.42(s,4H),2.79(s,3H),2.70(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例37：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(3-(2-羟基乙基)-2-(甲磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(37)
Figure PCTCN2018094523-appb-000110
将化合物169a(19mg，0.45mmol)溶于叔丁醇，加入乙醇胺(15mg，0.27mmol)，室温下反应16h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物37(20mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI):523.3[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(s,1H),8.90(s,1H),7.20(dd,J＝10.7,6.8Hz,3H),7.13(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.8,4.0,2.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.99(s,1H),3.51(s,4H),3.38(s,4H),3.18(dd,J＝10.7,5.3Hz,2H),2.81(s,3H).
实施例38：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(3-异丙基-2-(甲磺酰基)胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(38)
Figure PCTCN2018094523-appb-000111
将化合物169a(20mg，0.04mmol)、异丙基胺(5mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，升温至100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物38(17mg，收率：18.9％)。
MS(ESI,m/z):521.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),8.89(s,1H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),7.11(m,1H),6.78(m,2H),6.37(s,1H),3.75(s,4H),2.78(s,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例39：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((1-(异丙胺基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(39)
Figure PCTCN2018094523-appb-000112
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入异丙胺(49.6mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物39(18mg，收率：13.2％)。
MS(ESI,m/z):487.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),10.20–10.11(m,1H),8.92(s,1H),7.42–7.25(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),6.81–6.72(m,1H),6.69–6.62(m,1H),6.47–6.41(m,1H),3.81–3.74(m,1H),3.43–3.32(m,4H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例40：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((1-(吗啉基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(40)
Figure PCTCN2018094523-appb-000113
将化合物166c(200mg，0.56mmol)、化合物114b(134.6mg，0.68mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.22g，1.68mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入吗啉(147mg，1.68mmol)，升温至55℃反应过夜，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物40(100mg，收率：34.8％)。
MS(ESI,m/z):515.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.46(s,1H),8.91(s,1H),8.70(s,1H),7.21–7.14(m,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.79–6.71(m,1H),6.43–6.33(m,2H),3.67–3.56(m,4H),3.49–3.41(m,4H),3.27–3.17(m,4H).
实施例41：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-氨基甲酰胍)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(41)
Figure PCTCN2018094523-appb-000114
将化合物122b(200mg，0.44mmol)、二氧六环(5.00mL)、浓盐酸(1.50mL)依次加入到25mL反应瓶中，升温至45℃反应3h，反应液冷却后，加入2N氢氧化钠调节体系pH＝12，并于室温下反应1h，冰乙酸调节体系pH＝7，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物41(59mg，收率：30.1％)。
MS(ESI,m/z):444.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),8.89(s,1H),8.32(s,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.95–5.87(m,4H),3.42–3.39(m,4H).
实施例42：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(2-(2-(苯磺酰基)胍基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(42)
Figure PCTCN2018094523-appb-000115
第一步
将化合物187a(3.14g,20.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入20.0M NaOH水溶液(1.4mL,28.0mmol)，室温搅拌0.5h后将体系冷却至0℃，加入CS 2(0.8mL,13.3mmol)，保持0℃反应0.5h后再依次加入20.0M NaOH水溶液(0.6mL,12.0mmol)、CS 2(0.4mL,6.7mmol)，0℃下继续搅拌0.5h后再升至室温反应0.5h。然后，将反应 体系冷却至0℃，加入MeI(2.5mL,40.0mmol)，所得体系在0℃搅拌0.5h再升至室温反应1.5h。后处理得化合物187b(4.8g，粗品)。
第二步
将化合物187b(1.30g,5.0mmol)溶于甲醇(14mL)，加入7.0M氨水的甲醇溶液(1.1mL,7.5mmol)，50℃反应2h。反应液减压浓缩得化合物187c(1.15g,粗品)，直接用于下一步。
第三步
将化合物187c(1.15g,5.0mmol)溶于乙腈(10mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.14mL,5.25mmol)、DMAP(31mg,0.25mmol)，室温反应2h，后处理得化合物187d(1.65g,粗品)，直接用于下一步。
第四步
将化合物128a(150mg,0.36mmol)溶于乙腈(4mL)，依次加入DIPEA(0.16mL,0.90mmol)、化合物187d(178mg,0.54mmol)，70℃反应2h。反应液减压浓缩后得到化合物187f(240mg，粗品)，直接用于下一步。
第五步
将化合物187f(240mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)与三氟乙酸(1mL)的混合溶液中，室温反应0.5h。冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节体系pH至7～8，后处理所得化合物187g(204mg,粗品)，直接用于下一步。
第六步
将化合物187g(204mg,0.36mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入2.0M NaOH水溶液(0.36mL,0.72mmol)，室温反应0.5h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物42(58mg,收率：29.7％)。
MS(ESI,m/z)：542.3[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.00(s,1H),7.79-7.31(m,2H),7.56-7.45(m,3H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.02(brs,1H),6.79(brs,2H),6.72-6.67(m,1H),4.22(t,J＝4.4Hz,2H),3.40(t,J＝4.4Hz,2H).
实施例43：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2-(2-(苯磺酰基)胍基)乙基)巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(43)
Figure PCTCN2018094523-appb-000116
第一步
将化合物130a(110mg,0.25mmol)溶于乙腈(2.5mL)，依次加入DIPEA(0.11mL,0.62mmol)、化合物188a(125mg,0.38mmol)，70℃反应2h，反应液减压浓缩后得到化合物188c(171mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物188c(171mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(4mL)与三氟乙酸(1mL)的混合溶液中，室温反应0.5h。冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节体系pH至7～8，后处理所得化合物188d(146mg,粗品)，直接用于下一步。
第三步
将化合物188d(146mg,0.25mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入2.0M NaOH水溶液(0.25mL,0.50mmol)，室温反应0.5h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物43(27mg,收率：19.3％)。
MS(ESI,m/z)：558.4[M+H +].
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.11(brs,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),6.68(brs,1H),3.61(brs,2H),3.27(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例44：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((Z)-3-(2,2-二氟乙基)-2-(甲砜基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(44)
Figure PCTCN2018094523-appb-000117
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、2,2-二氟乙胺(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10 mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物44(4mg，收率：18.3％)。
MS(ESI,m/z):560.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.98(s,1H),7.48(s,1H),7.42(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.70(ddd,J＝8.9,4.0,2.8Hz,1H),6.09(t,J＝55.8Hz,1H),3.56(d,J＝5.9Hz,4H),3.36(s,2H),2.82(s,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例45：
N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)巯基)乙基)-N'-(甲砜基)吗啉-4-甲脒(45)
Figure PCTCN2018094523-appb-000118
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、2,2,2-三氟乙胺(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物45(2mg，收率：8.6％)。
MS(ESI,m/z):578.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.98(s,1H),7.61(s,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.70(ddd,J＝8.9,4.0,2.9Hz,1H),4.05(s,2H),3.59(d,J＝5.8Hz,2H),3.36(s,2H),2.81(s,3H).
实施例46：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3-乙基-2-(甲砜基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(46)
Figure PCTCN2018094523-appb-000119
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、乙胺(7mg,0.15mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物46(4mg，收率：19.1％)。
MS(ESI,m/z):524.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(s,1H),8.99(s,1H),7.25(t,J＝5.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.03(t,J＝5.4Hz,1H),6.70(ddd,J＝8.9,4.1,2.8Hz,1H),3.53(dd,J＝12.0,6.1Hz,2H),3.35(s,2H),3.17–3.08(m,2H),2.79(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例47：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(环丙基氨基)-2-硝基-乙烯基)氨基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(47)
Figure PCTCN2018094523-appb-000120
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物134a(56mg，0.33mmol)、DIPEA(1.40mL，8.40mmol)、DMF(3.00mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，反应液冷却后，加入环丙胺(2.00mL)，升温至70℃反应2.5h，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物47(13mg，收率：9.6％)。
MS(ESI,m/z):485.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),10.06(s,1H),8.92(s,1H),7.65–7.35(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),6.78–6.68(m,2H),6.41(s,1H),3.53-3.36(m,4H),0.79(s,2H),0.58(s,2H).
实施例48：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(环己胺基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(48)
Figure PCTCN2018094523-appb-000121
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷至室温，加入环己胺(83.2mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物48(50mg，收率：34.0％)。
MS(ESI,m/z):527.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.13–7.06(m,1H),6.83–6.77(m,1H),6.72–6.61(m,1H),3.49–3.40(m,5H),1.87–1.81(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.59–1.51(m,1H),1.39–1.32(m,6H).
实施例49：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3-环丙基-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(49)
Figure PCTCN2018094523-appb-000122
将化合物169a(20mg，0.04mmol)、吗啉(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物49(14mg，收率：17.6％)。
MS(ESI,m/z):519.3[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),8.88(s,1H),7.30(s,1H),7.18(dd,J＝11.8,5.7Hz,2H),7.11(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz,1H),6.39(s,1H),2.78(s,3H),2.43(s,1H),0.75(d,J＝5.4Hz,2H),0.52(m,2H).
实施例50：
N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-N'-(甲基磺酰基)吗啉-4-甲脒(50)
Figure PCTCN2018094523-appb-000123
将化合物169a(20mg，0.04mmol)、吗啉(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物50(16mg，收率：13.1％)。
MS(ESI,m/z):549.4[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.35(t,J＝5.3Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz,1H),6.44(t,J＝5.7Hz,1H),3.57(m,4H),3.24(d,J＝10.3Hz,3H),2.85(s,3H),1.23(s,4H).
实施例51：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((-2-硝基-1-(哌啶-1-基)乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5- 噁二唑-3-甲脒(51)
Figure PCTCN2018094523-appb-000124
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.18g，1.40mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入哌啶(102mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物51(45mg，收率：31.4％)。
MS(ESI,m/z):513.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),8.90(s,1H),8.73(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.83–6.72(m,1H),6.40–6.32(m,2H),3.52–3.40(m,4H),3.24–3.17(m,4H),1.59–1.52(m,6H).
实施例52：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((-2-硝基-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(52)
Figure PCTCN2018094523-appb-000125
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷(83mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物52(42mg，收率：28.6％)。
MS(ESI,m/z):527.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),9.96(s,1H),9.05(s,1H),7.23–7.08(m,2H),6.81–6.72(m,1H),6.43(t,J＝5.8Hz,1H),6.11(s,1H),4.73–4.65(m,4H),4.48–4.41(m,4H),3.57–3.51(m,2H),3.56–3.42(m,2H).
实施例53：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(53)
Figure PCTCN2018094523-appb-000126
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入二氟乙胺(68.0mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物53(20mg，收率：14.1％)。
MS(ESI,m/z):509.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),10.37(s,1H),8.90(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),6.79–6.70(m,2H),6.43–6.36(m,1H),6.28–6.17(m,1H),3.78–3.67(m,2H),3.37–3.29(m,4H).
实施例54：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(3-(1-甲基环丙基)-2-(甲砜基)胍基)乙巯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(54)
Figure PCTCN2018094523-appb-000127
将化合物152b(20mg，0.04mmol)、1-甲基环丙胺(10mg,0.16mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物54(2mg，收率：9.1％)。
MS(ESI,m/z):550.0[M+H +]。
1H NMR((400MHz,DMSO-d 6)δ7.07(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.04(dd,J＝9.8,7.5Hz,1H),6.76(ddd,J＝8.8,4.1,2.7Hz,1H),3.67(d,J＝6.1Hz,2H),3.39(dd,J＝8.2,4.4Hz,2H),2.87(s,3H),1.34(s,3H),0.81(t,J＝5.7Hz,2H),0.75(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例55：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((Z)-3-(叔丁基)-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基丙基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(55)
Figure PCTCN2018094523-appb-000128
将化合物114a(100mg，0.24mmol)、化合物134a(53mg，0.26mmol)、TEA(0.10mL，0.71mmol)、乙腈(3.00mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至50℃反应2h，反应液冷却后，加入叔丁胺(2.00mL)，升温至80℃反应过夜，加入2N氢氧化钠调节体系pH＝12，并于室温下反应1h，冰乙酸调节体系pH＝7。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物55(7mg，收率：5.5％)。
MS(ESI,m/z):535.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),8.90(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.96–6.72(m,2H),6.35(t,J＝5.6Hz,1H),3.44–3.36(m,4H),2.78(s,3H),1.31(s,9H).
实施例56：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((2-硝基-1-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙烯基)胺基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(56)
Figure PCTCN2018094523-appb-000129
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入三氟乙胺(68.0mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物56(14mg，收率：9.5％)。
MS(ESI,m/z):527.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),10.42(s,1H),8.92(s,1H),7.91–7.83(m,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),6.43–6.38(m,1H),4.35–4.28(m,2H),3.48–3.40(m,4H).
实施例57：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3-环己基-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(57)
Figure PCTCN2018094523-appb-000130
将化合物166c(200mg，0.56mmol)、化合物134a(168mg，0.82mmol)、TEA(0.3mL)、乙腈(5.00mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至60℃反应2h，反应液冷却后，加入环己胺(0.5mL)，升温至80℃反应2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到标题化合物57(123mg，收率：39％)。
MS(ESI,m/z):561.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.89(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(m,1H),6.94(s,1H),6.81–6.74(m,1H),6.33(m,1H),3.37(d,J＝2.0Hz,4H),2.77(s,3H),1.85–1.74(m,2H),1.62(m,2H),1.52(m,1H),1.21(m,6H).
实施例58：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(N'-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(58)
Figure PCTCN2018094523-appb-000131
将化合物166c(200mg，0.56mmol)、化合物134a(168mg，0.82mmol)、TEA(0.3mL)、乙腈(5.00mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至60℃反应2h，反应液冷却后，加入哌啶(0.5mL)，升温至80℃反应2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到标题化合物58(55mg，收率：18％)。
MS(ESI,m/z):547.1[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.41(s,1H),8.88(s,1H),7.23–7.14(m,2H),7.11(m,1H),6.78(m,1H),6.44(t,J＝5.6Hz,1H),3.48–3.41(m,2H),3.37(m,6H),2.84(s,3H),1.55(m,2H),1.48(m,4H)
实施例59：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(3-乙基-2-(甲基磺酰基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(59)
Figure PCTCN2018094523-appb-000132
将化合物166c(200mg，0.56mmol)、化合物134a(168mg，0.82mmol)、TEA(0.3mL)、乙腈(5.00mL)依次加入到10mL反应瓶中，升温至60℃反应2h，反应液冷却后，加入乙胺水溶液(1mL)，升温至80℃反应2h。后处理所得粗品用硅胶柱层析法分离纯化得到标题化合物59(77mg，收率：27％)。
MS(ESI,m/z):506.1[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.44(s,1H),8.89(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.01(m,1H),6.78(m,1H),6.31(m,1H),3.37(s,4H),3.13(m,2H),2.78(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例60：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-(甲基磺酰基)-3-苯胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(60)
Figure PCTCN2018094523-appb-000133
将化合物216a(55μL，0.50mmol)、化合物134a(100mg，0.50mmol)、TEA(340μL，2.50mmol)、无水乙醇(2.00mL)依次加入到2.0-5.0mL微波管中，95℃下微波反应10h，继续加入化合物166c(179mg，0.50mmol)，90℃下微波反应2.5h，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物60(33mg，收率：11.9％)。
MS(ESI,m/z):555.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),8.90(s,1H),8.71(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,3H),7.21–7.15(m,2H),7.11(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.78–6.74(m,1H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),3.55–3.39(m,4H),2.88(s,3H).
实施例61：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-氨基甲酰基-3-(2-羟乙基)胍基)乙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(61)
Figure PCTCN2018094523-appb-000134
第一步
将化合物130a(2.00g，4.57mmol)、化合物217a(1.10g，4.57mmol)、乙腈(20mL)加入到50mL反应瓶中，室温下搅拌均匀后，继续向体系中加入TEA(1.60mL，11.43mmol)，室温下反应0.5h，后处理所得化合物217b(1.90g，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物217b(300mg，0.55mmol)、二氧六环(6.00mL)、浓盐酸(1.00mL)依次加入到25mL反应瓶中，升温至40℃反应6h，反应液冷却后，加入乙醇胺(3.00mL)，升温至80℃反应2h，冰乙酸调节体系pH＝7，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物61(17mg，两步收率：9.8％)。
MS(ESI,m/z):505.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),9.53(s,1H),8.97(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.02–6.07(m,2H),5.59(s,2H),4.89(s,1H),3.54–3.49(m,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.38–3.34(m,2H),3.16(s,2H).
实施例62：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-氨基甲酰基-3-(2-羟乙基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(62)
Figure PCTCN2018094523-appb-000135
第一步
将化合物114a(3.00g，7.81mmol)、化合物217a(1.90g，7.81mmol)、乙腈(30mL)加入到100mL反应瓶中，室温下搅拌均匀后，继续向体系中加入TEA(1.70mL，11.72mmol)，室温下反应0.5h，后处理所得化合物221a(2.70g，粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物221a(150mg，0.28mmol)、二氧六环(3.00mL)、浓盐酸(0.50mL)依次加入到25mL反应瓶中，升温至40℃反应6h，反应液冷却后，加入乙醇胺(2.00mL)，升温至80℃反应2h，冰乙酸调节体系pH＝7，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物62(7mg，两步收率：7.4％)。
MS(ESI,m/z):488.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(s,1H),9.50(s,1H),8.88(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.79–6.75(m,1H),6.32(t,J＝5.4Hz,1H),5.59(s,2H),4.92(s,1H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.41–3.35(m,4H),3.18(s,2H).
实施例63：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(环丙基磺酰基)-3-(2-羟乙基)胍基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(63)
Figure PCTCN2018094523-appb-000136
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物173b(70mg,0.31mmol)、乙腈(3mL)、三乙胺(56mg，0.55mmol)依次加入到25mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，加入乙醇胺(0.5mL)，70℃反应2h，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合 物63(7mg，收率：4.6％)。
MS(ESI,m/z):549.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ11.42(s,1H),8.89(s,1H),7.28–7.15(m,3H),7.12(m,1H),6.78(m,1H),6.33(s,1H),4.93(s,1H),3.49(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,4H),3.17(m,2H),2.44(m,1H),0.86–0.74(m,4H).
实施例64：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)-3-(2-羟基乙基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(64)
Figure PCTCN2018094523-appb-000137
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、化合物177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入乙醇胺(61.0mg，0.81mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物64(36mg，收率：24.5％)。
MS(ESI,m/z):554.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.32(s,1H),9.26(s,1H),7.92(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),4.98(s,1H),3.57–3.43(m,4H),3.39–3.31(m,4H),2.89–2.81(m,2H),1.25–1.06(m,3H).
实施例65：
N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)巯基)乙基)-N'-(乙基磺酰基)吗啉-4-甲脒(65)
Figure PCTCN2018094523-appb-000138
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、化合物177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入吗啉(70.5mg，0.81mmol)，升温至65℃反应 过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物65(50mg，收率：32.5％)。
MS(ESI,m/z):580.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.99(s,1H),7.41(t,J＝5.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.78–6.61(m,1H),3.71–3.51(m,6H),3.50–3.38(m,4H),3.41–3.33(m,2H),2.93–2.84(m,2H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例66：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(环丙基磺酰基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)胍基)乙基)氨基丙基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(66)
Figure PCTCN2018094523-appb-000139
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物173b(70mg,0.31mmol)、乙腈(3mL)、三乙胺(56mg，0.55mmol)依次加入到25mL反应瓶中，升温至70℃反应2h，加入225a(0.3mL)，70℃反应2h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物66(13mg，收率：6.2％)。
MS(ESI,m/z):577.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ11.42(s,1H),8.90(s,1H),7.30(m,1H),7.19(m,2H),7.11(m,1H),6.78(m,1H),6.32(m,1H),4.79(s,1H),3.37(s,4H),3.02(s,2H),2.49–2.42(m,1H),1.11(s,6H),0.87–0.77(m,4H).
实施例67：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((2-硝基-1-(吡咯烷-1-基)乙烯基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(67)
Figure PCTCN2018094523-appb-000140
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物114b(60mg,0.36mmol)、三乙胺(57mg,0.56mmol)、乙腈(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至85℃回流反应2h。再降温至80℃，加入化合物226a(0.3ml)，加毕，80℃反应3h。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物67(11mg，收率：7.9％)。
MS(ESI,m/z):499.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ11.53(s,1H),9.26(s,1H),8.91(s,1H),7.18(m,1H),7.13(m,1H),6.77(m,1H),6.43(s,1H),6.40(m,1H),3.55(m,2H),3.48–3.43(m,2H),3.41(d,J＝6.4Hz,4H),1.85(t,J＝6.4Hz,4H).
实施例68：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(-2-(乙基磺酰基)-3-((R)-2-羟基丙基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(68)
Figure PCTCN2018094523-appb-000141
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入(R)-2-胺基-1-丙醇(61mg，0.81mmol)，升温至55℃反应过夜，后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物68(47mg，收率：31.1％)。
MS(ESI,m/z):568.1[M+H +].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.99(s,1H),7.33–7.25(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.77–6.70(m,1H),4.98(s,1H),3.84–3.69(m,1H),3.58–3.51(m,2H),3.18–3.05(m,1H),2.93–2.85(m,3H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例69：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(-2-(乙基磺酰基)-3-((S)-2-羟基丙基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(69)
Figure PCTCN2018094523-appb-000142
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、化合物177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入(S)-2-胺基-1-丙醇(61mg，0.81mmol)，升温 至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物69(40mg，收率：26.5％)。
MS(ESI,m/z):568.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.99(s,1H),7.35–7.22(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.77–6.70(m,1H),4.98(s,1H),3.83–3.67(m,1H),3.56–3.51(m,2H),3.17–3.05(m,1H),2.93–2.85(m,3H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例70：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(-2-(乙基磺酰基)-3-(2-羟基-2-甲基异丙基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(70)
Figure PCTCN2018094523-appb-000143
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、化合物177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入1-氨基-2-甲基-2-丙醇(72.1mg，0.81mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物70(67mg，收率：43.2％)。
MS(ESI,m/z):582.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.99(s,1H),7.40–7.21(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.78–6.69(m,1H),4.78(s,1H),3.62–3.43(m,2H),3.37–3.30(m,2H),3.08–3.00(m,2H),2.93–2.81(m,2H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.10(s,6H).
实施例71：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)-3-(2-羟乙基)胍基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(71)
Figure PCTCN2018094523-appb-000144
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物177a(72.4mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入乙醇胺(51.3mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相法分离纯化得标题化合物71(63mg，收率：42.0％)。
MS(ESI,m/z):537.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.90(s,1H),7.41–7.15(m,2H),7.18–7.11(m,1H),6.83–6.75(m,1H),6.37–6.30(m,1H),4.93(s,1H),3.55–3.48(m,2H),3.42–3.35(m,4H),3.23–3.16(m,2H),2.91–2.83(m,2H),1.19–1.10(m,3H).
实施例72：
N-(2-((4-(-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)胺基)乙基)-N'-(乙基磺酰基)吗啉-4-甲脒(72)
Figure PCTCN2018094523-appb-000145
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物177a(72.4mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入吗啉(73.1mg，0.84mmol)，升温至65℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物72(70mg，收率：44.6％)。
MS(ESI,m/z):563.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.38(s,1H),8.89(s,1H),7.34–7.28(m,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),6.41(t,J＝5.8Hz,1H),3.66–3.54(m,4H),3.49–3.40(m,2H),3.44–3.37(m,6H),2.98–2.90(m,2H),1.23–1.15(m,3H).
实施例73：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-甲基-2-(甲磺酰基)胍基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(73)
Figure PCTCN2018094523-appb-000146
将化合物234a(100mg，0.27mmol)、化合物134a(66.0mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入微波管中，升温至85℃反应4h。反应液冷却至室温，加入氨水溶液(3mL，33％m/m)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物73(43mg，收率：32.6％)。
MS(ESI,m/z):493.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.38(s,1H),8.91(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.04(s,2H),6.83–6.75(m,1H),6.37(t,J＝5.7Hz,1H),3.61–3.56(m,2H),3.45–3.36(m,2H),2.90(s,3H),2.77(s,3H).
实施例74：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)-3-(2-甲氧基乙基)胍基)乙基)巯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(74)
Figure PCTCN2018094523-appb-000147
将化合物152a(100mg，0.27mmol)、化合物177a(70.3mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入2-甲氧基乙胺(60.8mg，0.81mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物74(47mg，收率：30.9％)。
MS(ESI,m/z):568.0[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.99(s,1H),7.37–7.28(m,1H),7.29–7.20(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),6.78–6.71(m,1H),3.61–3.50(m,6.0Hz,2H),3.48–3.41(m,2H),3.37–3.31(m,4H),3.35–3.26(m,2H),2.90–2.82(m,2H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例75：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)-3-((R)-2-羟基异丙基)胍基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(75)
Figure PCTCN2018094523-appb-000148
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、177a(72.4mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入(R)-2-胺基-1-丙醇(63.0mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物75(16mg，收率：10.4％)。
MS(ESI,m/z):551.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.90(s,1H),7.35–7.27(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.82–6.74(m,1H),6.33(s,1H),4.97(s,1H),3.81–3.72(m,1H),3.44–3.31(m,4H),3.18–3.09(m,1H),3.01–2.76(m,3H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例76：
N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2-(乙基磺酰基)-3-((S)-2-羟基异丙基)胍基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(76)
Figure PCTCN2018094523-appb-000149
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、化合物177a(72.4mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入(S)-2-胺基-1-丙醇(63.0mg，0.84mmol)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得标题化合物76(14mg，收率：9.1％)。
MS(ESI,m/z):551.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.90(s,1H),7.35–7.27(m,1H),7.25– 7.17(m,2H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.82–6.74(m,1H),6.33(s,1H),4.97(s,1H),3.81–3.72(m,1H),3.44–3.31(m,4H),3.18–3.06(m,1H),3.04–2.77(m,3H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例77：
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-((2-((-1-(二甲基氨基)-2-硝基-乙烯基)氨基)乙基)氨基)-N'-羟基1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2018094523-appb-000150
第一步
将化合物166c(200mg，0.57mmol)、114b(141mg，0.86mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3g，2mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。LC-MS监测至反应完全，加入二甲胺水溶液(2ml)，于至55℃反应1h，LC-MS监测至反应完全，反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，有机层经饱和食盐水洗涤两次，无水Na 2SO 4干燥后过滤，减压浓缩溶剂至干，再经Pre-HPLC纯化得标题化合物77(86mg，收率：35％)。MS(ESI,m/z):429.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),8.93(s,1H),8.46(s,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),7.00–7.02(m,1H),6.73(m,1H),6.36(s,2H),3.44–3.46(m,4H),2.91(s,6H)
实施例78
N-(3,4-二氟苯基)-4-((2-(((Z)-1-(二甲基胺基)-2-硝基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2018094523-appb-000151
第一步
将化合物SM-5(3.0g，18.5mmol)、270b(2.39g，18.5mmol)、四氢呋喃/水(15mL/15mL)加入到250mL三口瓶中，60℃下搅拌10min，逐渐向体系内滴加25mL碳酸氢钠(2.33g，27.8mmol)的水溶液，滴毕，60℃下继续搅拌1h，析出大量固体，LC-MS监测至反应完全，反应液冷至室温，加入20mL水，过滤并用水冲洗滤饼，烘干得化合物270c(4.4g，收率：93.2％)。
第二步
将化合物270c(4.4g，17.3mmol)、CDI(4.39g，20.8mmol)、乙酸乙酯(40mL)加入到250mL单口瓶中，升温至67℃反应1h。TLC监测至反应完全，反应液冷至室温，加入40mL乙酸乙酯，1N盐酸洗(40mL×1)，饱和食盐水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩后得化合物270d(4.2g，收率：86.6％)。
第三步
将化合物270d(4.2g，14.9mmol)、270e(5.85g，17.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(22mL，298.0mmol)、三乙基硅烷(4.33g，37.3mmol)，滴毕，室温下搅拌反应2h。LC-MS监测至反应完全，向反应液加入40mL二氯甲烷，经饱和碳酸氢钠水溶液(40mL×2)洗涤、饱和食盐水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩溶剂至干，石油醚打浆后过滤烘干得化合物270f(7.1g，收率：86.5％)。MS(ESI,m/z):547.2[M+H]+。
第四步
将化合物270f(7.1g，13.0mmol)、四氢呋喃(25mL)、25mL氢氧化钠水溶液(1.56g，39.0mmol)加入100mL反应瓶中，室温下反应3h，LC-MS监测至反应完全，反应 液倾倒入水中，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，有机相再经饱和食盐水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩溶剂至干，得化合物270g(3.1g，收率：79.8％)。MS(ESI,m/z):299.1[M+H]+。
第五步
将化合物270g(300mg，1.00mmol)、114b(198mg，1.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(388mg，3.00mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)加入50mL反应瓶中，升温至55℃反应2h。LC-MS监测至反应完全，反应液冷至室温，加入2mL二甲胺水溶液，升温至55℃反应1h，LC-MS监测至反应完全，反应液倾倒入冰水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，有机层经饱和食盐水洗涤两次，无水Na 2SO 4干燥后过滤，减压浓缩溶剂至干，再经Pre-HPLC纯化得标题化合物78(135.0mg，收率：32.5％)。MS(ESI,m/z):413.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.92(s,1H),8.47(s,1H),7.22(dd,J＝19.7,9.1Hz,1H),6.89–6.80(m,1H),6.62–6.50(m,1H),6.41–6.32(m,2H),3.52–3.43(m,4H),2.91(s,6H).
实施例79：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(2-氨磺酰基胍基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2018094523-appb-000152
第一步
将SM-7(6.78g，19.80mmol)、278b(3.84g，29.70mmol)溶于150mL二氯甲烷 中，滴加TFA(30mL，0.40mol)，温度不超过20℃，滴毕，缓慢滴加三乙基硅烷(10mL，59.40mmol)，滴毕，于室温下反应过夜，LCMS监测反应终点，将反应液冷却，直接旋干溶剂，所得固体用MTBE打浆纯化得(6g，收率：74.17％)。MS(ESI,m/z):409.0[M+H]+。
第二步
将278c(0.80g，1.96mmol)、无水甲醇(20mL)依次加入到100mL三口瓶中，室温下搅拌均匀后，缓慢向体系内通入HCl气体2h，再于室温下反应3h，LCMS监测反应终点，将反应液冷却，直接旋干溶剂，加入DMF(3mL)溶解，TEA调节体系pH＝7，经高效液相色谱法分离纯化得到278d(0.30g，收率：34.72％)。MS(ESI,m/z):441.0[M+H]+。
第三步
将化合物278d(0.30g，0.68mmol)、278e(1.32g，13.75mmol)、无水甲醇(30mL)加入到100mL反应瓶中，45℃下反应10h，LCMS监测反应完全，减压旋除溶剂，加水稀释，乙酸乙酯提取水层两次，有机相水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，经薄层色谱法纯化得278f(100mg，收率：29.07％)。MS(ESI,m/z):505.0[M+H]+。
第四步
将278f(100mg，0.20mmol)、无水甲醇20mL加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌均匀后，2M氢氧化钠调节体系pH＝13，室温下搅拌1h，LCMS监测反应完全，冰乙酸调节体系pH＝7，将大部分溶剂旋除，加入乙酸乙酯20mL，有机相水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩并冻干得到标题化合物79(84mg，收率：87.50％)。MS(ESI,m/z):479.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.61(s,1H),8.90(s,1H),8.28(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.83–6.71(m,1H),6.49(s,2H),6.23(t,J＝5.8Hz,1H),3.23(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.23(t,J＝7.6Hz,2H),1.92–1.78(m,2H).
实施例80
N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-N′-(甲磺酰基)哌嗪-1-羧甲酰胺)乙基)氨基)-1,2,5–噁二唑-3-甲脒盐酸盐
Figure PCTCN2018094523-appb-000153
第一步
将化合物166c(200mg，0.57mmol)、134a(171mg，0.86mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3g，2mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。LC-MS监测至反应完全，加入哌嗪(490mg，5.7mmol)，继续70℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，有机层经饱和食盐水洗涤两次，无水Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩溶剂至干，再经Pre-HPLC纯化(0.05％的盐酸水溶液和乙腈纯化)得标题化合物80-1(75mg，收率：23％)。MS(ESI,m/z):550[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.41(s,1H),9.26(s,2H),8.91(s,1H),7.65(s,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝6,2.8Hz,1H),6.82–6.74(m,1H),6.43(s,1H),3.67–3.59(m,4H),3.49–3.42(m,2H),3.42–3.35(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,3H).
实施例81：
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-(4-(Z)-4-(甲基氨基)-4-(磺酰氨基)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2018094523-appb-000154
第一步
将SM-7(1.62g，4.75mmol)、290b(0.77g，4.75mmol)溶于15mL二氯甲烷中，滴加TFA(7.00mL，0.095mol)，温度不超过20℃，滴毕，缓慢滴加三乙基硅烷(2.28mL，14.25mmol)，滴毕，于室温下反应2h，LCMS监测反应终点，后处理：将反应液冷却至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH＝7-8，用DCM萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得290c(1.20g，收率：57.15％)。MS(ESI,m/z)：442.0[M+1].
第二步
将化合物290c(0.10g，0.23mmol)、甲胺水溶液(0.31mL，2.27mmol)、无水甲醇(5mL)加入到25mL反应瓶中，65℃下反应过夜，LCMS监测反应完全，减压旋除溶剂得290d(粗品，100mg)，直接用于下一步。MS(ESI,m/z):415.0[M+H]+。
第三步
将290d(粗品100mg，0.23mmol)、CDI(45mg，0.27mmol)、乙酸乙酯(3mL)加入到25mL单口瓶中，67℃下回流1h，薄层监测反应完毕后，将反应液冷却后旋干溶剂，加入乙酸乙酯20mL，1N盐酸洗(25mL×3)，水洗(25mL×2)，饱和食盐水洗(25mL×1)，无水硫酸钠干燥，经薄层色谱纯化得到290e(70mg,收率:70.0％)。MS(ESI,m/z): 441.0[M+H]+。
第四步
将290e(390mg，0.89mmol)、Na 2HPO 4(252mg，1.77mmol)、乙腈(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌均匀，再向体系中加入三甲氧基鎓四氟硼酸盐(337mg，1.77mmol)，室温下反应过夜，LCMS监测反应完全，将反应液冷却后旋干溶剂，加入乙酸乙酯50mL，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到290f(粗品，0.04g)，直接用于下一步。MS(ESI,m/z):455.0[M+H]+。
第五步
将290f(粗品400mg)、氨基磺酰胺(100mg，1.04mmol)、无水甲醇(10mL)加入到50mL单口瓶中，45℃下反应过夜，LCMS监测反应完全，将反应液冷却，浓缩后经高效液相色谱法分离纯化，并将其中乙腈旋除后，得到290g的水溶液，直接用于下一步。MS(ESI,m/z):519.0[M+H]+。
第六步
向上述290g的水溶液中加入无水甲醇(10mL)，室温下搅拌均匀，2N氢氧化钠调节体系pH＝12，室温下反应1h，LCMS监测反应完全，冰乙酸调节pH＝7，旋除甲醇，加入乙酸乙酯50mL，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩并冻干得到标题化合物81(32mg，两步收率：7.94％)。MS(ESI,m/z):493.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(s,1H),8.90(s,1H),8.09(d,J＝4.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.77(m,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,2H),6.22(t,J＝5.9Hz,1H),3.23(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),2.69–2.60(m,5H),1.99–1.87(m,2H).
实施例82
N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-N′-(甲磺酰基)哌嗪-1-羧甲酰胺)乙基)氨基)-1,2,5–噁二唑-3-甲脒盐酸盐
Figure PCTCN2018094523-appb-000155
第一步
将化合物166c(200mg，0.64mmol)、134a(191mg，0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3g，2mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。LC-MS监测至反应完全，加入哌嗪(490mg，5.7mmol)，继续70℃反应5h，LC-MS监测至反应完全，反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，有机层经饱和食盐水洗涤两次，无水Na 2SO 4干燥后过滤，减压浓缩溶剂至干，再经Pre-HPLC纯化(0.05％的盐酸水溶液和乙腈)得标题化合物82-1(79mg，收率：23％)。MS(ESI,m/z):504.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.46(s,1H),9.489(s,2H),8.92(s,1H),7.79(s,1H),7.21-7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.81–6.74(m,1H),6.44(s,1H),3.67–3.61(m,4H),3.49–3.43(m,2H),3.42–3.36(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,3H).
实施例83
N-(3-溴-4-氟苯基)-N-羟基-4-((2-(2-胺磺酰基胍基)乙基)胺基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2018094523-appb-000156
第一步
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、310b(68.0mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。LC-MS监测至反应完全，反应液冷至室温，加入0.5mL氨水溶液，升温至50℃反应过夜，LC-MS监测至反应完全，反应液倾倒入冰水中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，有机层经饱和食盐水洗涤两次，无水Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩溶剂至干，再经Pre-HPLC纯化得标题化合物83(21mg，收率：15.7％)。MS(ESI,m/z):480.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),8.91(s,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.85–6.70(m,2H),6.63–6.50(m,2H),6.34–6.23(m,1H),6.19–6.08(m,2H),3.39–3.28(m,4H).
生物学试验
实验例1.IDO抑制活性筛选
IDO抑制剂的酶活筛选采用NTRC的NFK GreenScreen TM hIDO试剂盒进行。
实验方法：
酶溶液配制：IDO酶反应缓冲液反应当天现配现用，使用前冰浴3h。
加化合物和酶：将化合物用DMSO梯度稀释后，再用0.05mM磷酸钠盐缓冲液(pH＝6.5)稀释50倍，以每孔5μL的量加入至相应的384孔板中，再加入10μL IDO酶溶液(由试剂盒中的缓冲液稀释，体系中IDO酶终浓度25nM)后在室温下避光反应30min。
加反应底物：每个反应孔中加入5μL 0.4mM的L-色氨酸(体系终浓度为0.1mM)，在室温下避光反应60min。
加显色剂：每个反应孔中加入5μL NFK Green，在加盖密闭条件下于37℃反应4h。
检测：酶标仪检测荧光值，Ex./Em.＝400±25nm/510±20nm。
数据处理：化合物抑制率(％)＝(1-S avg/C avg)×100％，S avg为待测化合物荧光读数平均值，C avg为阴性对照组荧光读数平均值；化合物1-70的IC 50＝(100-Y)/Y×C，Y为待测化合物抑制率(％)，C为待测化合物使用浓度。化合物71-76的IC 50由GraphPad Prism软件中公式Y＝100/(1+10^((log IC 50-X)×HillSlop))计算，Y为待测化合物抑制率，X为待测化合物使用浓度的对数值。
结果：
表1.本发明的化合物抑制IDO酶的IC 50
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
1 83.9 39 69.4
2 34.3 40 32.0
3 43.2 41 24.5
6 47.2 44 91.4
7 58.6 45 92.6
8 75.6 47 54.8
9 26.0 49 103.8
10 39.8 50 68.2
11 29.1 51 19.9
12 61.1 52 59.3
13 61.5 53 18.2
15 70.7 56 63.2
16 56.0 58 60.8
17 41.9 59 18.9
18 48.4 61 70.6
19 63.6 62 47.9
20 50.4 63 51.7
25 101.4 65 86.1
27 93.9 66 63.9
29 34.7 67 40.2
30 34.3 68 55.9
31 63.0 69 55.1
32 48.0 70 98.1
33 39.9 71 30.2
34 118.6 72 62.5
35 47.5 73 61.9
36 44.5 75 96.76
37 9.7 76 34.1
由表1可以看出，本发明的化合物对IDO酶活性具有明显的抑制作用。
实验例2.细胞内IDO酶抑制活性实验
采用NFK Green法测定化合物对细胞内IDO酶活性的影响。
试剂：NFK Green荧光染料(NTRC)；L-色氨酸(Sigma-Aldrich)；Recombinant Human IFN-gamma Protein(R&D systems)
实验方法：
细胞培养：肿瘤细胞体外单层培养，培养条件为：Hela细胞，DMEM加10％胎牛血清，于37℃、含5％CO 2的培养箱中培养。一周2-3次用胰酶-EDTA进行消化处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，铺板。调整细胞浓度(Hela细胞10000个/孔)，以70μL/孔的量接种细胞至96孔板相应孔中。在96孔板盖上做好标记放至培养箱中培养24h。
化合物配制：用DMSO溶解待测化合物制成母液，吸取适量母液至培养液中混匀，将药品溶液配置为相应的孵育浓度。每孔加入10μL配制好的化合物溶液，继续孵育细胞1h。
IDO刺激以及底物添加：加入10μL 500ng/ml IFN-γ(Recombinant Human  IFN-gamma Protein)(溶解于完全培养基，终浓度50ng/mL)，同时加入10μL无菌的0.5mM的L-色氨酸溶液(溶解于20mM Hepes，终浓度0.05mM)，孵育48h。
检测：孵育完成后，把25μL上清转入384孔板中，每孔加入5μL NFK Green，加盖37℃孵育4h。酶标仪检测荧光，Ex./Em.＝400±25nm/510±20nm。
数据处理：化合物抑制率(％)＝(1-Savg/Cavg)×100％，Savg为待测化合物荧光读数平均值，Cavg阴性对照组荧光读数平均值；IC 50由GraphPad Prism软件中公式Y＝100/(1+10^((log IC 50-X)×HillSlop))计算，Y为待测化合物抑制率，X为待测化合物使用浓度的对数值。
结果：
表2.本发明的化合物抑制Hela细胞内IDO酶活性的IC 50
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
2 4.1 41 7.7
3 2.1 44 6.8
7 5.6 45 2.4
9 8.8 50 3.6
15 6.2 51 5.2
17 3.7 53 7.8
19 7.7 56 5.1
25 8.8 59 4.9
28 3.0 63 4.7
29 10.8 65 4.3
30 4.1 66 2.8
31 12.0 67 4.0
32 7.5 68 4.2
33 6.2 69 6.5
34 8.7 70 5.8
35 6.4 71 3.1
36 9.2 72 2.1
37 2.7 73 2.5
39 4.3 75 2.9
40 2.9 76 3.1
由表2可以看出，本发明化合物对Hela细胞内IDO酶具有明显的抑制作用。
实验例3.生化hERG实验
采用
Figure PCTCN2018094523-appb-000157
hERG Fluorescence Polarization Assay Kit试剂盒测定化合物对hERG通道的影响。
试剂盒：
Figure PCTCN2018094523-appb-000158
hERG Fluorescence Polarization Assay Kit
实验方法：
使用基于荧光偏振技术的生化hERG测定试剂盒(赛默飞世尔)对化合物诱导心脏QT间期延长的潜力进行评估。将待测试化合物、阳性对照(抗心律失常药物E4031)和阴性对照(实验缓冲液)加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，再加入具有高hERG亲和性的示踪剂，将微孔板在25℃孵育2小时后，使用BMG PHAREStar多功能酶标仪检测荧光偏振值(mP)的变化，最后计算不同浓度下百分比抑制率(％)以判断化合物的半数最大抑制浓度(IC 50)的范围。
百分比抑制率(％)＝(1-(测试化合物的mP-30μM E4031的mP)/(实验缓冲液的mP-30μM E4031的mP))×100
当百分比抑制率介于30-80之间时，可以按以下公式计算IC 50的值：
IC 50＝(100-百分比抑制率)/百分比抑制率×X，其中X＝化合物测试浓度
结果：
表3.本发明的化合物抑制hERG的IC 50
化合物编号 IC 50(μM) 化合物编号 IC 50(μM)
1 >10 44 >10
7 >10 45 >10
17 >10 50 >10
29 >10 51 >10
30 >10 53 >10
32 >10 56 >10
33 >10 59 >10
34 >10 63 >10
35 >10 65 9.07
36 >10 66 >10
37 >10 68 >10
39 >10 69 >10
40 >10 70 >10
由表3可以看出，本发明的化合物对hERG无明显抑制作用，表示化合物诱导心脏QT间期延长的可能性较小。
实验例4.CYP酶抑制试验
试剂：
P450-Glo TM CYP1A2 Screening System，生产厂家：Promega；
Figure PCTCN2018094523-appb-000159
CYP2D6 Cyan Screening Kit，生产厂家：Life；
P450-Glo TM CYP3A4 Screening System，生产厂家：Promega。
实验方法：
CYP1A2/CYP3A4：按照试剂盒说明，将酶-底物与化合物室温预孵育10min后，加入G6PDH-G6P-NADP再生系统启动反应，反应一段时间后加入Detection buffer，于20min后检测化学发光信号。以溶媒组(DMSO)为阴性对照、Membrance(无活性的酶)为空白对照计算抑制率。
CYP2D6(Vivid)：按照试剂盒说明，将酶-G6PDH-G6P与化合物预孵育后，加入NADP-底物启动反应，在酶动力学模式下检测荧光信号随时间的变化。以线性范围内荧光信号-反应时间比值(斜率)为反应速度，以溶媒组(DMSO)为阴性对照、Bufer组(不含酶)为空白对照计算抑制率。
根据不同浓度下化合物对P450酶的抑制率，判断化合物的半数抑制浓度(IC 50)的范围。
结果：
表4本发明化合物抑制CYP酶活的IC 50
Figure PCTCN2018094523-appb-000160
Figure PCTCN2018094523-appb-000161
测试结果表明，本发明的化合物对CYP1A2、CYP2D6以及CYP3A4酶无明显抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (26)

  1. 式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物
    Figure PCTCN2018094523-appb-100001
    其中：
    R 1选自任选取代的C 6-10芳基或任选取代的含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的5-6元或8-10元杂芳基；
    R 2，R 3分别独立地选自H，卤素，氰基，羟基，硝基，取代或未取代的C 1-12烷基，取代或未取代的C 2-12烯基，取代或未取代的C 3-12单环烷基，取代或未取代的C 5-12多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，相同或不同碳原子上的R 2和R 3、R 2和R 2、R 3和R 3可以独立地连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
    Figure PCTCN2018094523-appb-100002
    部分表示单键或双键；
    Y选自N(R 4) m，C(R 5) n，m是选自0-1的整数，n是选自1-2的整数，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 5可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；当n＝2时，两个R 5可相同或不同；
    Z选自N(R 6) n，C(R 7) q，n是选自1-2的整数，q是选自2-3的整数，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或 不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R 6可以和其相连的氮原子连接成任选取代的4-8元杂环基；当q等于或大于2时，R 7之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基，当存在多个R 6或R 7时，各个R 6可以相同或不相同，各个R 7可以相同或不相同；
    W选自NR 8(R 9) m，C(R 10) q，m是选自0-1的整数，q是选自2-3的整数，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9及其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，当q等于或大于2时，R 10之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；当存在多个R 10时，各个R 10可以相同或不同；
    X选自NR 13,CR 14R 15,O,S；
    R 11、R 12分别选自氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当同时存在多个R 11或多个R 12时，各个R 11可以相同或不同，各个R 12可以相同或不同；
    R 13、R 14和R 15分别独立地选自H,取代或未取代的C 1-4烷基；或者，R 14和R 15及其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-12环烷基，取代或未取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基；
    p是选自1-6的整数；
    当同时存在多个m时，各个m可以相同或不同；
    当同时存在多个n时，各个n可以相同或不同；
    当同时存在多个q时，各个q可以相同或不同；
    Y,W,Z不同时为碳；
    Figure PCTCN2018094523-appb-100003
    中，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100004
    有且只有一个为双键；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100005
    R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) q，其中q＝2，R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100006
    R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为N(R 6) n,其中n＝1，R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
    所述的“取代”表示但不限于独立地被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷硫基，C 3-6环烷基，R 16SO 2,R 16SO,R 16CO,R 16R 17NCO,R 16R 17NSO 2，R 16OCO，其中，R 16、R 17独立地选自氢和C 1-4烷基，当同时存在多个R 16或多个R 17时，各个R 16可以相同或不同，各个R 17可以相同或不同。
  2. 权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式II所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100007
    其中：
    Y选自NR 4，C(R 5) 2；其中，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R 5可相同或不同；
    Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或 8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R 7可相同或不同；
    W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 10可相同或不同；
    Y,W,Z不同时为碳；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100008
    R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100009
    R 2、R 3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6，其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
    X，R 1，R 2，R 3，R 11，R 12，R 13，R 14，R 15，p如权利要求1中所定义。
  3. 权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中X选自NR 13,O,S，R 13如权利要求1或2所定义。
  4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式III所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100010
    其中：
    Y选自NR 4，C(R 5) 2；其中，R 4和R 5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 5和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R 5可相同或不同；
    Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R 7可相同或不同；
    W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 10可相同或不同；
    Y,W,Z不同时为碳；
    X选自NR 13,O,S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100011
    Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100012
    Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
    R 1，R 11，R 12，R 13如权利要求1-3中任一项所定义。
  5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式IV所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100013
    其中：
    R 4选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 12CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
    Z选自NR 6，C(R 7) 2；其中，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 7和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R 7可相同或不同；
    W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 10可相同或不同；
    X选自NR 13,O,S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100014
    Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，Z为C(R 7) 2，其中R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100015
    Y为-NH-，W为-NH 2，Z为NR 6,其中R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
    R 1，R 11，R 12，R 13如权利要求1-4中任一项所定义。
  6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式IV-1所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100016
    其中：
    R 6选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100017
    Y为-NH-，W为-NH 2，R 6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
    X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如权利要求1-5中任一项所定义。
  7. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式IV-2所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100018
    其中，
    R 7选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
    当R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100019
    Y为-NH-，W为-NH 2或-NHCH 3，R 7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
    X，W，R 1，R 4，R 8，R 9，R 10，R 11，R 12，R 13如权利要求1-5中任一项所定义。
  8. 权利要求1中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式V-1所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100020
    其中：
    Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，两个或三个R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 6可相同或不同；各个R 7可相同或不同；
    W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9和R 10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取 代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 10可相同或不同；
    X选自NR 13,O,S；
    R 1，R 11，R 12，R 13如权利要求1所定义。
  9. 权利要求1中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物具有式V-2所示的结构，
    Figure PCTCN2018094523-appb-100021
    其中：
    R 5选自氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
    Z选自N(R 6) 2，C(R 7) 3；其中，R 6和R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R 6和其相连的氮原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，两个或三个R 7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R 6可相同或不同；各个R 7可相同或不同；
    W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自： 氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8单环烷基，取代或未取代的C 5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；各个R 10可相同或不同；
    X选自NR 13,O,S；
    R 1，R 11，R 12，R 13如权利要求1所定义。
  10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，R 1选自任选取代的C 6-10芳基；优选地，R 1选自任选取代的苯基；优选地，R 1选自被一个或多个卤素取代的苯基；优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2018094523-appb-100022
    特别优选地，R 1为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100023
  11. 权利要求1-7和10中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，R 4选自氢，氰基，硝基，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基；优选地，R 4选自氢，取代或未取代的C 1-4烷基；进一步优选地，R 4选自氢和甲基；特别优选地，R 4为氢。
  12. 权利要求1-4、9和10中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，且R 5为氢。
  13. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，R 6或 R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R 11SO 2,R 11CO,R 11R 12NSO 2,R 11R 12NCO，R 11OCO，取代或未取代的C 1-4烷基；优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH 2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环己基磺酰基、苯磺酰基、-CH 2CF 3，-CH 2CN；特别优选地，R 6或R 7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH 2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、苯磺酰基、-CH 2CF 3。
  14. 权利要求1-13中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，W选自NR 8R 9，C(R 10) 3；其中，R 8、R 9或R 10可相同或不同且各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 2-8烯基，取代或未取代的C 3-8环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基，含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R 10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C 3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；优选地，W为NR 8R 9；其中，R 8或R 9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-8烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的C 6-10芳基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的5-6元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；更优选地，W为NR 8R 9；其中，R 8或R 9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C 1-4烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的苯基；或者，R 8和R 9和其相连的氮原子连接成任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元螺杂环基；特别优选地，W选自氨基、叔丁氨基、苯氨基、苄氨基、异丙氨基、二甲氨基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、甲氨基、环己氨基、乙氨基、环丙氨基、
    Figure PCTCN2018094523-appb-100024
    Figure PCTCN2018094523-appb-100025
  15. 权利要求1-14中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，R 13选自H,取代或未取代的C 1-4烷基；优选地，R 13为H。
  16. 权利要求1-15中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，Z选自NR 6或C(R 7) 2，R 6和R 7各自独立地选自：氰基，硝基，R 11SO 2，R 11R 12NSO 2，R 11R 12NCO，三氟乙基；
    R 11、R 12独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，苯基；
    优选地，Z为CHR 7，R 7为硝基。
  17. 权利要求1-16中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，所述的“取代”表示独立地被下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基。
  18. 权利要求1-17中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中，X选自NH、O、S。
  19. 权利要求1-18中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2018094523-appb-100026
    Figure PCTCN2018094523-appb-100027
    Figure PCTCN2018094523-appb-100028
    Figure PCTCN2018094523-appb-100029
    Figure PCTCN2018094523-appb-100030
    Figure PCTCN2018094523-appb-100031
    Figure PCTCN2018094523-appb-100032
    Figure PCTCN2018094523-appb-100033
    Figure PCTCN2018094523-appb-100034
    Figure PCTCN2018094523-appb-100035
  20. 权利要求19的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，其中所述化合物药学可接受的盐为盐酸盐；优选的盐酸盐为
    Figure PCTCN2018094523-appb-100036
  21. 制备权利要求1-20中任一项化合物的方法，所述方法按照以下反应路线1、反应路线2、反应路线3或反应路线4进行：
    反应路线1
    Figure PCTCN2018094523-appb-100037
    第一步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下进行；
    第二步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进 行；
    反应路线2
    Figure PCTCN2018094523-appb-100038
    第一步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    第二步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    反应路线3
    Figure PCTCN2018094523-appb-100039
    第一步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    第二步在有机碱或无机碱和/或缩合试剂的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    第三步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    反应路线4
    Figure PCTCN2018094523-appb-100040
    第一步在非质子溶剂中，在有机碱或无机碱的存在下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    第二步在碱性条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行进行；
    第三步在碱性条件下，与碘甲烷，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行；
    第四步在胺类试剂存在条件下，于20-180℃(例如40-80℃，如65±2℃)的温度下进行。
  22. 药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  23. 药盒，其包含权利要求1-20中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者权利要求22的药物组合物。
  24. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或权利要求22的药物组合物在制备用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的药物中的用途，其中所述疾病优选地选自癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、抑郁症和免疫系统疾病，其中所述药物优选为通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药的药物，并且其中所述药物还可以包含一种或多种其它治疗剂，例如其它抗癌药物。
  25. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者权利要求22的药物组合物，其用于预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病；优选地，所述疾病选自癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、抑郁症和免疫系统疾病。
  26. 一种预防或治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制所引起的疾病的方法，其包括给药预防或治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者权利要求22的药物组合物；优选地，所述疾病选自癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、抑郁症和免疫系统疾病。
PCT/CN2018/094523 2017-07-14 2018-07-04 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 WO2019011170A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880045377.5A CN110891942B (zh) 2017-07-14 2018-07-04 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710574620 2017-07-14
CN201710574620.X 2017-07-14
CN201710897338 2017-09-28
CN201710897338.5 2017-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019011170A1 true WO2019011170A1 (zh) 2019-01-17

Family

ID=65002350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/094523 WO2019011170A1 (zh) 2017-07-14 2018-07-04 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN110891942B (zh)
WO (1) WO2019011170A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111617078A (zh) * 2019-02-28 2020-09-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
CN111689924A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含取代脒基结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN114409610A (zh) * 2022-03-29 2022-04-29 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070185165A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Combs Andrew P N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN101212967A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
CN106967004A (zh) * 2017-03-29 2017-07-21 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
CN107954999A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3389783A4 (en) * 2015-12-15 2019-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101212967A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
US20070185165A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Combs Andrew P N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN107954999A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN106967004A (zh) * 2017-03-29 2017-07-21 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111617078A (zh) * 2019-02-28 2020-09-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
CN111617078B (zh) * 2019-02-28 2023-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
CN111689924A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含取代脒基结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN114409610A (zh) * 2022-03-29 2022-04-29 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途
CN114409610B (zh) * 2022-03-29 2022-06-10 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN110891942B (zh) 2022-06-07
CN110891942A (zh) 2020-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI221470B (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US10676438B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
TW201912639A (zh) Ｓｈｐ２之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
US11851428B2 (en) Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels
BRPI1013246B1 (pt) Derivados de benzofuranila, suas composições farmacêuticas e seus usos
JP2019512474A (ja) シアノ置換インドール化合物およびｌｓｄ１阻害剤としてのその使用
TW201427963A (zh) 化合物及其使用方法
WO2014082578A1 (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
WO2019011170A1 (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW200916458A (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2016039398A1 (ja) 含窒素複素環誘導体、神経保護剤及び癌治療用医薬組成物
WO2020182159A1 (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
US20230142913A1 (en) Tricyclic heteroarenes, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same
JP2013515766A (ja) イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2020011220A1 (zh) 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2327416T3 (es) Derivados de tetraidrocarbazol y su uso farmaceutico.
WO2018130123A1 (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的五环类化合物及其应用
CN110054622B (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
TW201934547A (zh) 一種嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
US10519105B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
WO2019057112A1 (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
WO2022161263A1 (zh) 新型Hedgehog信号通路抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18832852

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18832852

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1