CN111617078A - 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途 - Google Patents

用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途。具体地，本发明涉及含有1,2,5‑噁二唑结构的IDO(吲哚胺2,3‑双加氧酶)抑制剂与其他药物联合用于疾病治疗和/或预防。具体而言，本发明涉及可作为IDO抑制剂的含有1,2,5‑噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与其他药物进行联合用药。联合用药比单独用药对细胞增殖异常性疾病具有良好的增效作用。

Description

用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
技术领域
本发明涉及含有1,2,5-噁二唑结构的IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)抑制剂与其他药物联合使用或联合用药用于疾病治疗和/或预防。具体而言，本发明涉及可作为IDO抑制剂的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与其他治疗性药物进行联合用药。
背景技术
由于恶性肿瘤的无限制生长、浸润和转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，肿瘤细胞又可通过多种途径逃脱机体免疫系统的监视，因此经常发生肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是通过调动机体免疫系统来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)，从而控制和杀伤肿瘤细胞。因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的新疗法。
IDO是目前进入临床研究阶段的最有潜力的肿瘤免疫治疗的小分子药物靶点之一。它是催化色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。在肿瘤微环境中，多种细胞高表达IDO，可导致色氨酸代谢耗竭，犬尿氨酸水平升高，从而阻断T细胞的活化，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡，增强调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制作用，促使肿瘤逃脱机体的免疫监视。
近年来，生物大分子、肿瘤免疫化学小分子、激酶抑制剂类药物等抗肿瘤药物在临床上得到广泛应用。但是，由于肿瘤细胞信号通路的多样性和突变性等特点，上述药物在应用中存在耐药性、有效应答率低、单用效果欠佳等问题。单药治疗的患者存活率难以有明显改善。将多种类型药物联合使用，以改善单药治疗的耐药性等问题，已成为肿瘤治疗中的常用手段。
多项临床研究中已将小分子IDO抑制剂与生物大分子药物和化疗药物等进行联合应用。在Incyte公司2018年4月公布INCB-024360(Epacadostat)与Pembrolizumab联合用药治疗晚期黑色素瘤的III期临床试验失败后，多家公司调整了临床研究策略，停止研究或探索新的适应症。目前正在进行的联合用药临床试验包括Incyte公司的INCB-024360(Epacadostat)(I/II期：与程序性死亡分子1(PD-1)抗体pembrolizumab联合用药治疗多种癌症(转移型直肠癌和结直肠癌、头颈鳞状细胞癌、转移型或局部晚期肉瘤、晚期恶性胰腺导管癌、胸腺癌、晚期或转移型实体瘤等)；与程序性死亡分子配体1(PD-L1)抗体atezolizumab联合用药治疗转移型非小细胞肺癌和尿路上皮癌；与PD-L1抗体avelumab联合用药治疗复发型胶质母细胞瘤)；Bristol-Myers Squibb公司的BMS-986205(Linrodostat)(III期：与PD-1抗体Nivolumab联合用药治疗多种癌症，如晚期肾脏细胞癌、未治疗的转移型或不可切除的黑色素瘤、肌肉浸润性膀胱癌)；NewLink Genetics公司的NLG-8189(indoximod)(II/III期：与PD-1抗体(Pembrolizumab或Nivolumab)联合用药治疗转移型黑色素瘤；I/II期：与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体ipilimumab联合用药治疗转移型黑色素瘤，与PD-L1抗体durvalumab和吉西他滨、紫杉醇等化疗药物联合用药治疗转移型胰腺癌；II期：与多西他赛联合用药治疗乳腺癌)。部分临床试验结果显示，IDO抑制剂与PD-1抗体或化疗药物联合用药可明显提升肿瘤治疗的有效率和存活率。因此，IDO抑制剂与其他类型药物(生物大分子药物、化疗药物等)联合用药在医药行业具有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供一种预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的方法，包括将预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物联合使用或联合用药。
本发明提供一种制备适合联合使用的药物的方法，包括将预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物制成用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物，所述用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物适合联合使用或联合用药。
本发明提供一种预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的方法，包括给予受试者预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物以及一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物。
本发明还提供一种含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物在制备预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物，其用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病。
本发明还提供一种药物组合物，其中包括含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物，以及一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物，以及一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物，任选地还包含帮助使用本发明的药物组合物的用具。
本发明还提供了含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物在制备与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物一起给药的用于治疗细胞增殖异常性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了所述其他预防和/或治疗性药物在制备与含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物一起给药的用于治疗细胞增殖异常性疾病的药物中的用途。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式I所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000031
其中：
R1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的5-6元或8-10元杂芳基；
R2，R3分别独立地选自H，卤素，氰基，羟基，硝基，取代或未取代的C1-12烷基，取代或未取代的C2-12烯基，取代或未取代的C3-12单环烷基，取代或未取代的C5-12多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，相同或不同碳原子上的R2和R3、R2和R2、R3和R3可以独立地连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；
Figure BDA0002385910440000032
部分表示单键或双键；
Y选自N(R4)m或C(R5)n，m是选自0-1的整数，n是选自1-2的整数，R4和R5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R11SO2,R11CO,R11R12NSO2,R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R5可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；当n＝2时，两个R5可相同或不同；
Z选自N(R6)n或C(R7)q，n是选自1-2的整数，q是选自2-3的整数，R6和R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2,R11CO,R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当n＝2时，两个R6可以和其相连的氮原子连接成任选取代的4-8元杂环基；当q等于或大于2时，R7之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基，当存在多个R6或R7时，各个R6可以相同或不相同，各个R7可以相同或不相同；
W选自NR8(R9)m或C(R10)q，m是选自0-1的整数，q是选自2-3的整数，R8、R9和R10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2,R11CO,R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9及其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，当q等于或大于2时，R10之间可以和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；当存在多个R10时，各个R10可以相同或不同；
X选自NR13,CR14R15,O或S；
R11、R12分别选自氢，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；当同时存在多个R11或多个R12时，各个R11可以相同或不同，各个R12可以相同或不同；
R13、R14和R15分别独立地选自H,取代或未取代的C1-4烷基；或者，R14和R15及其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-12环烷基，取代或未取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元杂环基；
p是选自1-6的整数；
当同时存在多个m时，各个m可以相同或不同；
当同时存在多个n时，各个n可以相同或不同；
当同时存在多个q时，各个q可以相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
Figure BDA0002385910440000041
中，
Figure BDA0002385910440000042
有且只有一个为双键；
当R1为
Figure BDA0002385910440000043
R2、R3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH2或-NHCH3，Z为C(R7)q，其中q＝2，R7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000044
R2、R3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH2，Z为N(R6)n,其中n＝1，R6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
所述的“取代”表示但不限于独立地被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C3-6环烷基，R16SO2,R16SO,R16CO,R16R17NCO,R16R17NSO2，R16OCO，其中，R16、R17独立地选自氢和C1-4烷基，当同时存在多个R16或多个R17时，各个R16可以相同或不同，各个R17可以相同或不同。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式II所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000051
其中：
Y选自NR4或C(R5)2；其中，R4和R5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R5和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R5可相同或不同；
Z选自NR6或C(R7)2；其中，R6和R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R7和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R7可相同或不同；
W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9和R10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R10可相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
当R1为
Figure BDA0002385910440000052
R2、R3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH2或-NHCH3，Z为C(R7)2，其中R7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000053
R2、R3分别独立地选自氢，p为2，Y为-NH-，W为-NH2，Z为NR6，其中R6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，R1，R2，R3，R11，R12，p如式I中所定义。
在某些实施方案中，式I或式II中的X选自NR13，O，S，R13如式I或式II所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式III所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000061
其中：
Y选自NR4或C(R5)2；其中，R4和R5各自独立地选自氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R5和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R5可相同或不同；
Z选自NR6或C(R7)2；其中，R6和R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R7和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R7可相同或不同；
W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9和R10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R10可相同或不同；
Y,W,Z不同时为碳；
X选自NR13，O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000062
Y为-NH-，W为-NH2或-NHCH3，Z为C(R7)2，其中R7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000063
Y为-NH-，W为-NH2，Z为NR6，其中R6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R1，R11，R12，R13如式I或式II中任一项所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式IV所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000071
其中：
R4选自氢，氰基，硝基，R11SO2，R12CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自NR6或C(R7)2；其中，R6或R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R7和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，两个R7可相同或不同；
W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9或R10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R10可相同或不同；
X选自NR13，O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000072
Y为-NH-，W为-NH2或-NHCH3，Z为C(R7)2，其中R7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
当R1为
Figure BDA0002385910440000073
Y为-NH-，W为-NH2，Z为NR6,其中R6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
R1，R11，R12，R13如式I-III中任一项所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式IV-1所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000081
其中：
R6选自氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R1为
Figure BDA0002385910440000082
Y为-NH-，W为-NH2，R6独立地选自氢或氰基时，X不为O或S；
X，W，R1，R4，R8，R9，R10，R11，R12，R13如式I-IV中任一项所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式IV-2所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000083
其中，
R7选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
当R1为
Figure BDA0002385910440000084
Y为-NH-，W为-NH2或-NHCH3，R7独立地选自氢或硝基时，X不为O或S；
X，W，R1，R4，R8，R9，R10，R11，R12，R13如式I-IV中任一项所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式V-1所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000085
其中：
Z选自N(R6)2或C(R7)3；其中，R6和R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R6和其相连的氮原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，两个或三个R7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R6可相同或不同；各个R7可相同或不同；
W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9和R10各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R10可相同或不同；
X选自NR13，O或S；
R1，R11，R12，R13如式I所定义。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以为具有式V-2所示结构的化合物，
Figure BDA0002385910440000091
其中：
R5选自氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；
Z选自N(R6)2或C(R7)3；其中，R6和R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，两个R6和其相连的氮原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或者，两个或三个R7之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-8元杂环基；其中，各个R6可相同或不同；各个R7可相同或不同；
W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9或R10可相同或不同且各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2,R11CO,R11R12NSO2,R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8单环烷基，取代或未取代的C5-10多环烷基，含有选自N、O、S中至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，两个或三个R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；各个R10可相同或不同；
X选自NR13，O或S；
R1，R11，R12，R13如式I所定义。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，R1选自任选取代的C6-10芳基；优选地，R1选自任选取代的苯基；优选地，R1选自被一个或多个卤素取代的苯基；优选地，R1选自
Figure BDA0002385910440000101
特别优选地，R1为
Figure BDA0002385910440000102
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示结构的化合物中，R4选自氢，氰基，硝基，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基；优选地，R4选自氢，取代或未取代的C1-4烷基；进一步优选地，R4选自氢和甲基；特别优选地，R4为氢。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III或IV-2所示结构的化合物中，R5为氢。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，R6或R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；优选地，R6或R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，R11SO2，R11CO，R11R12NSO2，R11R12NCO，R11OCO，取代或未取代的C1-4烷基；优选地，R6或R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环己基磺酰基、苯磺酰基、-CH2CF3，-CH2CN；特别优选地，R6或R7各自独立地选自：氢，氰基，硝基，甲磺酰基，NH2-(C＝O)-，磺酰氨基，乙磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、苯磺酰基、-CH2CF3。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II或III所示结构的化合物中，Y选自NR4或C(R5)2；优选地，Y选自NH或CH2；更优选地，Y选自NH。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，W选自NR8R9或C(R10)3；其中，R8、R9或R10可相同或不同且各自独立地选自：氢，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5-6元或8-10元杂芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；或者，R10之间和其相连的碳原子连接成任选取代的C3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；优选地，W为NR8R9；其中，R8或R9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的C6-10芳基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的5-6元单杂环基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元多杂环基；更优选地，W为NR8R9；其中，R8或R9各自独立地选自：氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的苯基；或者，R8和R9和其相连的氮原子连接成任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或任选取代的含有选自N、O、S中至少一个杂原子的4-10元螺杂环基；特别优选地，W选自氨基、叔丁氨基、苯氨基、苄氨基、异丙氨基、二甲氨基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、甲氨基、环己氨基、乙氨基、环丙氨基、
Figure BDA0002385910440000111
Figure BDA0002385910440000112
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，R13选自H，取代或未取代的C1-4烷基；优选地，R13为H。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，Z选自NR6或C(R7)2，R6和R7各自独立地选自：氰基，硝基，R11SO2，R11R12NSO2，R11R12NCO，三氟乙基；R11、R12独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，苯基；优选地，Z为CHR7，R7为硝基。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，所述的“取代”表示独立地被下述基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C3-6环烷基，R16SO2，R16SO,R16CO，R16R17NCO，R16R17NSO2，R16OCO，其中，R16、R17独立地选自氢和C1-4烷基，当同时存在多个R16或多个R17时，各个R16可以相同或不同，各个R17可以相同或不同；优选地，所述的“取代”表示独立地被下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，所述具有如式I、II、III、IV、IV-1、IV-2、V-1或V-2所示结构的化合物中，X选自NH、O或S。
本发明中，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物可以选自：
Figure BDA0002385910440000113
Figure BDA0002385910440000121
Figure BDA0002385910440000131
Figure BDA0002385910440000141
Figure BDA0002385910440000151
Figure BDA0002385910440000161
Figure BDA0002385910440000171
Figure BDA0002385910440000181
Figure BDA0002385910440000191
Figure BDA0002385910440000201
Figure BDA0002385910440000211
优选地，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物、或多晶型物如PCT/CN2018/094523中所描述(该申请全文引入本文)。
更优选地，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自如下所示结构的化合物：
Figure BDA0002385910440000212
特别优选地，所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自如下所示结构的化合物：
Figure BDA0002385910440000213
在本发明中，所述的其他预防和/或治疗性药物包括但不限于：抗肿瘤药物。
在本发明中，所述抗肿瘤药物包括但不限于：抗体类抗肿瘤药物、细胞毒类抗肿瘤药物、影响内分泌平衡类药物、生物反应调节剂类药物、激酶小分子抑制剂类抗肿瘤类药物以及其他辅助预防和/或治疗药物。
在本发明中，所述抗体类抗肿瘤药物包括但不限于曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼妥珠单抗、碘(131I)美妥昔单抗、PD-1抗体、PD-L1抗体。
优选地，所述PD-1抗体为抗PD-1靶点的单克隆抗体。在某些实施方案中，所述PD-1抗体为鼠源PD-1抗体或人源PD-1抗体，例如选自鼠源PD-1抗体(Bioxcell，BP0146)、派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)等。
优选地，所述的PD-L1抗体为抗PD-L1靶点的单克隆抗体，选自阿特朱单抗(Tecentriq)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)、Avelumab(Bavencio)等。
在本发明中，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括但不限于：氮芥、环磷酰胺、甘磷酰芥、顺氯氨铂、奥沙利铂、卡铂、异丙铂、奈达铂、乐铂、多柔比星、吡柔比星、丝裂霉素、博来霉素、放线菌素-D、阿柔比星、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、氮杂胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、forodesine、克拉屈滨、氯法拉滨、卡培他滨、巯嘌呤、长春新碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱、门冬酰胺酶、伊立替康、依托泊苷、维甲酸、硼替佐米。
在本发明中，所述影响内分泌平衡类药物包括但不限于：他莫昔芬、托瑞米芬、氟他米特、来曲唑、依西美坦、甲孕酮、甲地孕酮、戈舍瑞林、曲普瑞林等。
在本发明中，所述生物反应调节剂类药物包括但不限于：白细胞介素-2、胸腺肽、干扰素等。
在本发明中，所述激酶小分子抑制剂类抗肿瘤药物包括但不限于：可逆非受体型酪氨酸激酶(NRTK)抑制剂类抗肿瘤类药物、可逆受体型酪氨酸激酶(RTK)抑制剂类抗肿瘤类药物、不可逆蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤类药物、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤类药物、脂激酶抑制剂类抗肿瘤类药物。
在优选的实施方案中，所述可逆非受体型酪氨酸激酶(NRTK)抑制剂类抗肿瘤类药物包括但不限于：苹果酸舒尼替尼、达沙替尼、盐酸尼洛替尼、伯舒替尼、盐酸普纳替尼、磷酸芦可、枸橼酸托法替尼。
在优选的实施方案中，所述可逆受体型酪氨酸激酶(RTK)抑制剂类抗肿瘤类药物包括但不限于：吉非替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、尼达尼布、乐伐替尼、克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、阿来替尼。
在优选的实施方案中，所述不可逆蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤类药物包括但不限于：依鲁替尼。
在优选的实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤类药物包括但不限于：维罗非尼、甲磺酸达拉非尼、二甲基亚砜曲美替尼、可美替尼、帕布昔利布。
在优选的实施方案中，所述脂激酶抑制剂类抗肿瘤类药物包括但不限于：艾德拉尼。
在优选的实施方案中，所述其他辅助预防和/或治疗药物包括但不限于：重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白介素D11、吲哚美辛、曲马多、吗啡、多潘立酮、格拉司琼、托烷司琼、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、索拉非尼。
在优选的实施方案中，所述细胞增殖异常性疾病选自与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病。
在优选的实施方案中，所述细胞增殖异常性疾病选自IDO过度表达的肿瘤。在优选的实施方案中，所述的肿瘤对免疫治疗耐受或不敏感。
在本发明中，所述细胞增殖异常性疾病选自在食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑或中枢神经系统发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤。
在优选的实施方案中，所述的肿瘤选自肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管癌、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤。优选地，所述的肿瘤为表达PD-L1的肿瘤，更优选为乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、肾癌、黑色素瘤。
特别地，本发明涉及一种预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的方法，包括将预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物联合使用或联合用药；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure BDA0002385910440000231
Figure BDA0002385910440000241
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
特别地，本发明涉及一种制备适合联合使用的药物的方法，包括将预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物制成用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物，所述用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物适合通过联合使用或联合用药；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure BDA0002385910440000242
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
特别地，本发明涉及一种预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的方法，包括给予受试者预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物以及一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure BDA0002385910440000251
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
特别地，本发明涉及一种含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物在制备预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物中的用途；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure BDA0002385910440000252
Figure BDA0002385910440000261
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
特别地，本发明涉及一种含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物，其用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure BDA0002385910440000262
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
在优选的实施方案中，选择本发明所述的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物，如化合物50、化合物50-a、化合物50-b或化合物35，或所述化合物的异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体或PD-L1抗体联合使用或联合用药用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤。
在某些实施方案中，选择本发明的化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体联合使用或联合用药用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；优选地，用于预防和/或治疗结肠癌。
在某些实施方案中，选择本发明的化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体联合使用或联合用药用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；优选地，用于预防和/或治疗结肠癌。
在某些实施方案中，选择本发明的化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-L1抗体联合使用或联合用药用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；优选地，用于预防和/或治疗结肠癌。
在某些实施方案中，选择本发明的化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-L1抗体联合使用或联合用药用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；优选地，用于预防和/或治疗结肠癌。
本发明还涉及化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途。
本发明还涉及化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途。
本发明还涉及化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-L1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途。
本发明还涉及化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-L1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途。
在本发明中，本发明的药物组合物可以为存在于一个或多个剂量单位中，获得适宜联合用药的药物产品(联合用药物)。可以将所述药物产品向有需要的患者或受试者，例如哺乳动物(优选为人)给药。所述药物产品中的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种(例如2种或3种)其他预防和/或治疗性药物可以存在于同一剂量单位或不同剂量单位中，该剂量单位可以同时、顺序或交替地使用。
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
本发明中，术语“联合使用”或“联合用药”包括同时、顺序、交替地使用两种或更多种药物，包括将两种或更多种药物制成存在于一个或多个剂量单位中，获得适宜联合用药的药物产品，并将所述药物产品向需要联合用药的哺乳动物给药。所述“顺序地”使用包括：先使用含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物，后使用其他预防和/或治疗性药物；还包括：先使用其他预防和/或治疗性药物，后使用含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物。
本发明中药物或药物组合物可以是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂等的形式。例如固体制剂为片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂或栓剂等，液体制剂为溶液剂、混悬剂或注射剂。所述组合物还可以是脂质体、微球等剂型。特别地，所述药物组合物是适于口服给药的制剂形式，或注射给药的制剂形式。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性且基本上不影响所施用活性成分生物活性的药物组合物或药物制剂中的非活性成分，其包括例如稀释剂、助剂、赋形剂或适宜药学上可接受的介质。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本文中所述的术语“代谢物形式”是指在施用至需要其的个体后体内产生的化合物。
本文中所述的“药学可接受的盐”包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明的药物，例如所述的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物和/或其他预防和/或治疗性药物可以水合物或溶剂化物的形式存在，其中本发明的药物或活性成分包含作为所述化合物晶格的结构要素的溶剂，特别是例如水、乙醇。
本发明涵盖本发明的药物(包括其中所含的活性成分)的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明中，所述的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。所述化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物的物质，其通常安全、并且既不是生物学不期望的或不是其它方面不期望的，且包括适合于兽医学应用以及人药用的各种赋形剂。
在本发明的药物组合物中，可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。
当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
本文所用的术语“制剂”或“剂型”应包括本发明的化合物的固体制剂、半固体制剂、液体制剂和气态制剂。所述制剂或剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。本领域技术人员会理解，根据所需剂量和药代动力学参数，可将本发明的化合物制成不同的制剂。
本发明的药物活性成分的单位剂量范围可以是0.1-1000mg，优选的单位剂量范围是1-800mg，更优选的单位剂量范围是10-600mg，特别优选的单位剂量范围是50-450mg，最优选的单位剂量范围是100-300mg。
在本发明中，药物活性成分(如含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物，或其他预防和/或治疗性药物)的单位剂量无特别限制，例如以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约500mg或约600mg的量施用。本发明的制剂或剂型可以包含单个或者多个上述单位剂量的本发明的药物活性成分。
在本发明中，活性成分PD-1抗体或PD-L1抗体可以肠胃外施用。在本发明中，PD-1抗体或PD-L1抗体的单位剂量无特别限制，例如以如下量施用：约0.5mg/Kg(每千克对象质量约0.5mg抗PD-L1单克隆抗体)、约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg、约10mg/Kg、约11mg/Kg、约12mg/Kg、约13mg/Kg、约14mg/Kg、约15mg/Kg、约16mg/Kg、约17mg/Kg、约18mg/Kg、约19mg/Kg或约20mg/Kg。在一个特定实施方案中，PD-1抗体以上述给药剂量通过静脉注射施用。
优选将本发明的药物通过口服施用。根据情况的不同，可以使用乃至优选其他的施用途径，例如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或透皮施用；或通过含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入施用等。透皮施用对易忘或对口服药物难以接受的患者而言可能是极为期望的。在具体的情况中，还可以通过经皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用本发明的化合物。施用途径可以以任何方式改变，取决于药物的物理特性、患者和看护者的便利性和其他相关情况(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Co.(1990))。
本发明的活性成分或包含其的产品(例如药物组合物、药物制剂或剂型)的施用剂量范围可以是0.1-1000mg/kg体重/天，优选的剂量范围是0.1-800mg/kg体重/天，优选的剂量范围是1-600mg/kg体重/天，优选的剂量范围是10-400mg/kg体重/天，特别优选的剂量范围是50-300mg/kg体重/天，最优选的剂量范围是100-250mg/kg体重/天。由医生根据疾病的阶段和严重性以及患者个体的特定需求和反应确定预防和/或治疗患者所需的精确剂量。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。术语“预防”意指预防另外的症状、预防症状的潜在的代谢诱因、抑制所述疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发生。
本发明中，术语“PD-1”也可以被称为“程序性死亡分子1(Programmed death-1)”、“蛋白质PD-1”、“hPD-1”、“hPD-I”，并且可互换地使用。
本发明中，术语“PD-L1”也可以被称为“程序性死亡配体1(Programmed death-ligand 1)”、“程序性细胞死亡配体1(Programmed cell death ligand 1)”、“蛋白质PD-L1”、“PD-L1”、“PDL1”、“PDCDL1”、“hPD-L1”、“hPD-LI”、“CD274”及“B7-H1”，并且可互换地使用。
本发明中，术语“抗体”取其最广义的解释，包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体以及由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，只要它们具有所需的生物学活性。在本文中，“抗体”和“免疫球蛋白”可以互换使用。
在本文中，术语“单克隆抗体”指抗体来自一群基本均一的抗体，即构成该集群的各抗体完全相同，除了可能存在的少量天然突变。单克隆抗体具有针对抗原的一个决定簇(表位)的高特异性，而与其相对的多克隆抗体则包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体。除了特异性之外，单克隆抗体的优点还在于合成时可以不受其他抗体的污染。此处修饰语“单克隆”表示该抗体的特征在于来自一个基本均一的抗体群，而不应理解成需由特殊方法制得。
在本发明的部分实施方案中，单克隆抗体还特别包括嵌合抗体，即重链和/或轻链的一部分与某种、某类或某亚类抗体相同或同源，其余部分则与另一种、另一类或另一亚类抗体相同或同源，只要它们具有所需的生物学活性(参见例如US 4,816,567；和Morrison等人，1984，PNAS，81:6851-6855)。可用于本发明的嵌合抗体包括灵长类化(primatized)抗体，其包含来自非人灵长类(例如古猴、猩猩等)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
术语“抗体片段”是指抗体的一部分，优选是抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fd、Fv、dAb和互补决定区片段，二抗体(diabody)，线性抗体和单链抗体分子。
在本发明中，非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指包含最少量非人免疫球蛋白序列的嵌合抗体。大多数人源化抗体是人接受者免疫球蛋白的超变区残基被置换成具有所需特异性、亲和力和功能的非人(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类)超变区残基(供者抗体)。在一些实施方案中，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基也被置换成非人残基。而且，人源化抗体还可以包含受者抗体或供者抗体中没有的残基。这些修饰是为了进一步优化抗体的性能。人源化抗体一般包含至少一个，通常是两个可变区，其中所有或几乎所有超变环(hypervanable loops)与非人免疫球蛋白的相对应，而FR则完全或几乎完全是人免疫球蛋白的序列。人源化抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区(Fc，通常是人免疫球蛋白Fc)的至少一部分。有关细节参见例如Jones等人，1986，Nature，321:522-525；Riechmann等人，1988，Nature，332:323-329；和Presta，1992，Curr Op Struct Bwl 2:593-596。
完整抗体可根据重链恒定区的氨基酸序列分为不同的“类”。主要的五类是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中几类还可以分为不同的“亚类”(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。抗体不同类的重链恒定区分别称为α、β、ε、γ和μ。免疫球蛋白不同类的亚基结构和三维构型是本领域中公知的。
本发明所用的单克隆抗体可以由许多方法生产。例如，用于本发明的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法，使用许多物种(包括小鼠、仓鼠、大鼠和人的细胞)获得(参见例如Kohler等人，1975，Nature，256:495)，或者通过重组DNA技术制得(参见例如US 4,816,567)，或者从噬菌体抗体库中分离得到(参见例如Clackson等人，1991，Nature，352:624-628；和Marks等人，1991，Journal of Molecular Biology，222:581-597)。
如本文所使用的“哺乳动物”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病或病症(例如本文所述的疾病或病症)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
技术效果
将本发明的可用作IDO抑制剂的含1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与其他预防和/或治疗性药物联用，用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病取得了良好的效果。实验表明，联合用药组的治疗效果优于单独用药组，起到了增效协同作用，并且显示了良好的耐受性。
具体实施方式
以下通过附图和实施例的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导，可以做出各种修改或改进，而不脱离本发明的基本思想和范围。
附图说明
图1为化合物50-a的晶体结构示意图。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-N'-(甲基磺酰基)吗啉-4-甲脒(化合物50)的合成
第一步
Figure BDA0002385910440000321
将化合物166c(100mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入三乙胺(0.18mL,1.25mmol)、化合物134a(83mg,0.42mmol)，70℃下反应2h。待原料消失后，减压浓缩得到化合物169a(124mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步
Figure BDA0002385910440000322
将化合物169a(20mg，0.04mmol)、吗啉(7mg,0.08mmol)、DIPEA(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(1mL)中，100℃反应4h。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法分离纯化得到化合物50(16mg，收率：13.1％)。
MS(ESI,m/z):549.4[M+H+].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.35(t,J＝5.3Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz,1H),6.44(t,J＝5.7Hz,1H),3.57(m,4H),3.24(d,J＝10.3Hz,3H),2.85(s,3H),1.23(s,4H).
实施例2化合物50立体结构的确定
将5.1mg化合物50置于3mL玻璃瓶内，加入0.6mL甲醇/甲苯(1:3,v/v)的混合溶剂，涡旋并适当超声促进固体溶解，用PTFE材质的滤头(滤膜孔径为0.45μm)及2.0mL注射器过滤，滤液转移至一个4mL单晶瓶(44.6mm×14.65mm)内，加入少量化合物50-a起始样品作为晶种，将单晶瓶用PE-Plug单晶瓶盖密封并扎一小孔后放置在通风橱内进行室温缓慢挥发。缓慢挥发4天后观察发现体系中析出块状单晶样品。
从上述块状晶体样品中切割挑选出衍射质量合适的一颗单晶，将该单晶裹上Paratone-N晶体保护油(一种油基晶体冷冻保护剂)并粘在Loop环上。随后以随机取向的方式将单晶样品安置在载晶台上，晶体浸没在常温(T＝296.15K)中。单晶衍射数据收集使用Bruker D8VENTURE型单晶衍射仪(Mo靶光源，
Figure BDA0002385910440000332
)在296.15K温度环境下进行，衍射数据使用APEX3软件包进行分析处理。采用SAINT(Bruker,V8.38A,2016)程序对探测器所采集得到的每一帧衍射图像进行还原整合并进行洛伦兹极化校正(Lorentzandpolarizationcorrections)，共收集得到16774个衍射点，其中独立衍射点5172个。使用SADABS-2016/2(Bruker 2016/2)程序对衍射数据进行吸收矫正(Multi-Scan方法)。单晶结构解析采用OLEX2软件，以ShelXT初解程序对衍射数据进行结构初解(采用Intrinsic Phasing方法)并确定晶体所属空间群。随后采用ShelXL(Version:2017/1)程序进行结构精修。以数轮差值Fourier合成确定全部非氢原子的坐标，继而以全矩阵最小二乘法对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子坐标均采用理论加氢的方式(riding model)计算得到。
单晶结构数据的计算XRPD谱图(Mo靶X-射线)，由MerMory软件基于晶体结构的原子坐标、空间群和单胞参数计算得到。
晶体结构示意图采用Diamond软件绘制。热振动椭球图采用ORTEP-III绘制，如图1所示。
单晶结构解析确证了化合物50的立体化学结构为50-a，其分子中的两处C＝N双键{即C(12)＝N(8)与C(7)＝N(2)双键}均为Z构型。
实施例3N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((1-(二甲胺基)-2-硝基乙烯基)胺基)乙基)胺基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物35)
Figure BDA0002385910440000331
第一步
将化合物114a(210mg,0.50mmol)溶于甲醇(5mL)，加入2.0M NaOH水溶液(0.5mL,1.0mmol)，室温反应0.5h。后处理得化合物166c(180mg,粗品)，直接用于下一步。
第二步
将化合物166c(100mg，0.28mmol)、114b(67.3mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入50mL反应瓶中，升温至70℃反应2h。反应液冷却至室温，加入二甲胺水溶液(2mL)，升温至55℃反应过夜。后处理所得粗品用高效液相色谱法分离纯化得到标题化合物35(33mg，收率：25.0％)。
MS(ESI,m/z):473.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.20–7.10(m,1H),6.85–6.71(m,1H),6.40–6.31(m,2H),3.51–3.43(m,4H),2.91(s,6H).
实验例1本发明组合物对CT-26小鼠结肠癌移植瘤药效
本实验例考察腹腔注射(i.p.)PD-1抗体(Bioxcell，BP0146)并灌胃(p.o.)化合物35或50-a后，CT-26小鼠结肠癌移植瘤模型小鼠的肿瘤体积、肿瘤重量变化，由此测试各受试品药效。
1.1、实验细胞株与实验动物
实验细胞株：将小鼠结肠癌CT-26细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)在37℃，5％CO2培养箱中培养(培养基：含10％胎牛血清(Biosera，FB-1058/500)的RPMI-1640(Gibco，31800))。用胰酶-EDTA(Hyclone，SH30042.01)进行常规消化处理传代。当细胞处于指数生长期、饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数。
实验动物：BALB/c小鼠，7周龄，雌性，体重16-20克，入组48只，所有小鼠购买自上海斯莱克实验动物有限责任公司，所有小鼠饲养在无特殊病原体(SPF)级动物房。
1.2、肿瘤细胞接种和分组
将CT-26细胞重悬于Dulbecco's磷酸盐缓冲液(DPBS)，密度为3×106个细胞/mL。将0.1mL DPBS(含3×105个CT26细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，待肿瘤平均体积达到56mm3时，根据肿瘤体积随机分成6组。
1.3、实验方法
待皮下移植瘤平均体积达到56mm3时，根据肿瘤体积随机分成6组，每组8只，并开始给药，共给药21天，具体给药方案见表1。给药后每周2次测量肿瘤体积，每天观察动物死亡情况，在给药结束后检测肿瘤重量。
1.4、实验指标及统计分析
受试品的抑瘤疗效从肿瘤体积抑制率TGIvolume(％)、相对肿瘤体积增殖率T/Cvolume(％)、相对肿瘤重量增殖率T/Cweight(％)或肿瘤重量抑制率TGIweight评价。
用游标卡尺测量肿瘤体积。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。肿瘤体积抑制率TGIvolume(％)＝[(1-(给药组给药结束时平均瘤体积－该给药组开始给药时平均瘤体积)/(溶媒对照组给药结束时平均瘤体积－该溶媒对照组开始给药时平均瘤体积)]×100％。相对肿瘤体积增殖率T/Cvolume(％)＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：给药组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV)。根据肿瘤体积测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在给药结束后检测肿瘤重量，并计算相对肿瘤重量增殖率T/Cweight百分比，T/Cweight(％)＝TWtreatment/TW溶媒×100％，TWtreatment和TW溶媒分别表示给药组和溶媒对照组的肿瘤重量。肿瘤重量抑制率TGIweight(％)＝100％-T/Cweight。
联合用药指数按照金氏公式计算Q值，Q＝0.85-1.15时为相加，Q>1.15时为协同；Q＝Ea+b/(Ea+Eb–Ea×Eb)，其中Ea+b为联合用药组肿瘤抑制率(TGI)，Ea以及Eb分别为单独用药组肿瘤抑制率(TGI)。
统计分析基于试验结束时相对肿瘤体积和肿瘤重量运用SPSS软件进行分析。两组间比较用Student’s t-test进行分析，三组或多组间比较用单因素方差分析(one-wayANOVA)方法进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Dunnett’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。P<0.05认为有显著性差异。
表1受试物给药方案＊
Figure BDA0002385910440000351
＊给药体积：10mL/kg。
溶媒系统A为3％DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)+97％(10％羟丙基-β环糊精水溶液)；溶媒系统B为Dulbecco's磷酸盐缓冲液(DPBS)。
1.5、试验结果
经过21天的给药后，各个给药组的动物体重均有增加，并且无动物死亡。小鼠的肿瘤重量、肿瘤体积和抑瘤效果的试验结果参见表2-表5。
Figure BDA0002385910440000361
表3受试化合物35对CT-26同种移植瘤小鼠肿瘤重量的影响
Figure BDA0002385910440000371
注：a.肿瘤重量(g)＝平均值±标准误(SEM)，n＝8。
b.相对肿瘤重量增值率T/Cweight(％)＝TWtreatment/TW溶媒×100％。
c.肿瘤重量抑制率TGIweight(％)＝100％-T/Cweight。
d.Q＝Ea+b/(Ea+Eb–Ea×Eb)，其中Ea+b为联合用药组肿瘤重量抑制率(TGIweight)，Ea以及Eb分别为单独用药组肿瘤重量抑制率(TGIweight)。
e.P值运用单因素方差分析(one-way ANOVA)与溶媒治疗组进行分析肿瘤重量所得。根据莱文统计(Levene Statistic)F值有显著性差异(P＝0.040)，应用Games-Howell法进行分析。
经过21天的给药后，当化合物35(100mg/kg)与PD-1抗体(5mg/kg)联合给药时，肿瘤体积生长抑制率TGIvolume为76.74％(P＝0.049，vs.溶媒组)，相对肿瘤重量增值率T/Cweight为23.25％(P＝0.005，vs.溶媒组)，肿瘤重量抑制率TGIweight为76.75％。根据肿瘤体积和肿瘤重量数据，经金氏公式分别计算肿瘤体积和肿瘤重量的联合用药指数Q为1.58和1.95。上述结果表明，化合物35在100mg/kg条件下与PD-1抗体(5mg/kg)有协同作用。
Figure BDA0002385910440000381
表5受试化合物50-a对CT26同种移植瘤小鼠肿瘤重量的影响
Figure BDA0002385910440000391
注：a.肿瘤重量(g)＝平均值±标准误(SEM)，n＝8。
b.相对肿瘤重量生长抑制率T/Cweight(％)＝TWtreatment/TW溶媒×100％。
c.肿瘤重量抑制率TGIweight(％)＝100％-T/Cweight。
d.Q＝Ea+b/(Ea+Eb–Ea×Eb)，其中Ea+b为联合用药组肿瘤重量抑制率(TGIweight)，Ea以及Eb分别为单独用药组肿瘤重量抑制率(TGIweight)。
e.P值运用单因素方差分析(one-way ANOVA)与溶媒治疗组进行分析肿瘤重量所得。根据莱文统计(Levene Statistic)F值有显著性差异(P＝0.040)，应用Games-Howell法进行分析。
经过21天的给药后，化合物50-a(50mg/kg)与PD-1抗体(5mg/kg)联合给药时，肿瘤体积生长抑制率TGIvolume为75.05％(P＝0.037，vs.溶媒组)，相对肿瘤重量增值率T/Cweight为29.27％(P＝0.009，vs.溶媒组)，肿瘤重量抑制率TGIweight为70.73％。同时根据肿瘤体积和肿瘤重量数据，经金氏公式分别计算肿瘤体积和肿瘤重量的联合用药指数Q为1.22和1.40。上述结果表明，化合物50-a在50mg/kg条件下与PD-1抗体(5mg/kg)有协同作用。

Claims (7)

1.一种含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种其他预防和/或治疗性药物在制备预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物中的用途；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure FDA0002385910430000011
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼妥珠单抗、碘(131I)美妥昔单抗、PD-1抗体、PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
2.根据权利要求1所述的用途，所述的细胞增殖异常性疾病选自与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病；
优选地，所述的细胞增殖异常性疾病选自IDO过度表达的肿瘤；
优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自在食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑或中枢神经系统发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤；
优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管癌、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；更优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、肾癌、黑色素瘤。
3.化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，所述用途为化合物50-a或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途；
Figure FDA0002385910430000021
4.化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌、黑色素瘤、直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤的药物中的用途；优选地，所述用途为化合物35或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与PD-1抗体在制备用于预防和/或治疗结肠癌的药物中的用途；
Figure FDA0002385910430000022
5.一种药物组合物，其中包括含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物作为活性成分，以及一种或多种其他预防和/或治疗性药物，和药学上可接受的载体或赋形剂；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure FDA0002385910430000023
Figure FDA0002385910430000031
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼妥珠单抗、碘(131I)美妥昔单抗、PD-1抗体、PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
6.一种制备适合联合使用的药物的方法，包括将预防和/或治疗有效量的含有1,2,5-噁二唑结构的化合物或其异构体、代谢物、稳定同位素衍生物、前药、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、共晶物或多晶型物与一种或多种其他预防和/或治疗性药物制成用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物，所述用于预防和/或治疗细胞增殖异常性疾病的药物适合通过联合使用或联合用药；所述含有1,2,5-噁二唑结构的化合物选自：
Figure FDA0002385910430000032
Figure FDA0002385910430000041
优选地，所述的其他预防和/或治疗性药物为抗体类抗肿瘤药物；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼妥珠单抗、碘(131I)美妥昔单抗、PD-1抗体、PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物选自PD-1抗体或PD-L1抗体；优选地，所述抗体类抗肿瘤药物为PD-1抗体。
7.根据权利要求6所述的方法，所述的细胞增殖异常性疾病选自与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病；
优选地，所述的细胞增殖异常性疾病选自IDO过度表达的肿瘤；
优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自在食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑或中枢神经系统发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤；
优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管癌、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管癌、胸腺癌或转移型实体瘤；更优选地，所述细胞增殖异常性疾病选自乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胃癌、肠癌、结肠癌、肾癌、黑色素瘤。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194723A (zh) * 2020-09-25 2021-01-08 北京广未生物科技有限公司 一种免疫细胞在治疗癌症中应用
CN112315954A (zh) * 2020-11-24 2021-02-05 烟台大学 紫杉醇和ido1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途
CN114409610A (zh) * 2022-03-29 2022-04-29 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途
CN114767678A (zh) * 2022-03-31 2022-07-22 武汉大学中南医院 Linrodostat在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途
CN115089719A (zh) * 2022-06-15 2022-09-23 苏州大学 协同增效的卵巢癌免疫治疗药物组合物及其用途
WO2022223006A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体联合一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104042611A (zh) * 2008-07-08 2014-09-17 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
CN106456753A (zh) * 2014-02-04 2017-02-22 因塞特公司 用于治疗癌症的pd‑1拮抗剂和ido1抑制剂的组合
CN107698594A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 苏州国匡医药科技有限公司 吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CN108341777A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异喹啉酮类化合物及其应用
WO2019011170A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104042611A (zh) * 2008-07-08 2014-09-17 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
CN106456753A (zh) * 2014-02-04 2017-02-22 因塞特公司 用于治疗癌症的pd‑1拮抗剂和ido1抑制剂的组合
CN107698594A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 苏州国匡医药科技有限公司 吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CN108341777A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异喹啉酮类化合物及其应用
WO2019011170A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194723A (zh) * 2020-09-25 2021-01-08 北京广未生物科技有限公司 一种免疫细胞在治疗癌症中应用
CN112194723B (zh) * 2020-09-25 2021-09-21 广州百吉生物制药有限公司 一种免疫细胞在治疗癌症中应用
CN112315954A (zh) * 2020-11-24 2021-02-05 烟台大学 紫杉醇和ido1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途
WO2022223006A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体联合一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的用途
CN114409610A (zh) * 2022-03-29 2022-04-29 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途
CN114409610B (zh) * 2022-03-29 2022-06-10 山东大学 噁二唑衍生物及其制备方法和用途
CN114767678A (zh) * 2022-03-31 2022-07-22 武汉大学中南医院 Linrodostat在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途
CN115089719A (zh) * 2022-06-15 2022-09-23 苏州大学 协同增效的卵巢癌免疫治疗药物组合物及其用途

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