BR112019021880A2 - Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga - Google Patents

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BR112019021880A2
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BR112019021880-7A
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Hendrikus Cornelis Van Berkel Patricius
Wuerthner Jens
Hartley John
Zammarchi Francesca
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Adc Therapeutics Sa
Medimmune Limited
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Abstract

a presente divulgação refere-se a terapias de combinação para o tratamento de condições patológicas, como câncer. em particular, a presente divulgação refere-se a terapias de combinação compreendendo tratamento com um conjugado de droga e anticorpo (adc) e um agente secundário.

Description

“TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM CONJUGADO ANTICORPO ANTI-AXLDROGA”
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
[001]Este pedido reivindica o benefício de GB1706231.6, GB1706230.8, GB1706229.0, GB1706228.2, GB1706227.4, GB1706226.6, GB1706225.8 e GB1706224.1, GB1706223.3, todos depositados em 20 de abril de 2017.
CAMPO
[002]A presente divulgação refere-se a terapias de combinação para o tratamento de condições patológicas, como câncer. Em particular, a presente divulgação refere-se a terapias de combinação compreendendo tratamento com um Conjugado de Droga e Anticorpo (ADC) e um agente secundário.
ANTECEDENTES
Terapia com Anticorpos
[003]A terapia com anticorpos foi estabelecida para o tratamento direcionado de indivíduos com câncer, distúrbios imunológicos e angiogênicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357). O uso de conjugados anticorpo-droga (ADC), ou seja, imunoconjugados, para a entrega local de agentes citotóxicos ou citostáticos, ou seja, drogas para matar ou inibir células tumorais no tratamento de câncer, tem como alvo a entrega da porção de droga a tumores e acúmulo intracelular enquanto a administração sistêmica desses agentes não conjugados pode resultar em níveis inaceitáveis de toxicidade para células normais (Xie et al (2006) Especialista. Opin. Biol. Ther. 6 (3): 281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66 (6): 3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66 (4): 2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23 (9): 1137-1145; Lambert J. (2005) Opinião Atual, em Pharmacol. 5: 543-549; Hamann P. (2005) Opinião de especialista. Ther. Patentes 15 (9): 1087-1103; Payne, G. (2003) Célula cancerígena 3: 207-212; Trilha et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 328-337; Syrigos e Epenetos (1999) Pesquisa anticâncerlQ: 605-614).
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2/212
AXL
[004]Axl é um membro da sub-família do receptor de tirosina quinase. Embora semelhante a outros receptores de tirosina quinases, a proteína Axl representa uma estrutura única da região extracelular que justapõe repetições de IgL e FNIII, e possui uma região intracelular contendo um domínio intracelular, parte da qual é o domínio de quinase. A Axl transduz sinais da matriz extracelular para o citoplasma, ligando fatores de crescimento, como o gene 6 específico de parada de crescimento de proteína dependente de vitamina K (Gas6). O domínio extracelular de Axl pode ser clivado e um domínio extracelular solúvel de 65 kDa pode ser liberado. A divagem potencializa a troca de receptores e gera uma quinase parcialmente ativada(O'Bryan JP, eta/ (1995) J Bioi Chern. 270 (2): 551-557).
[005]Informações estruturais relacionadas ao gene de Axl humano e ao produto de gene são descritas no documento W02003/068983. As publicações de patente a seguir também se referem a Axl ou outros receptores de tirosina quinase: US5468634; US6087144; US5538861; US5968508; US6211142; US6235769; WO1999/49894; W02000/76309; W02001 /16181 e W02001 /32926.
[006]Axl está envolvido na estimulação da proliferação celular. Especificamente, a Axl é um oncogene crônico associado à leucemia mieloide, que também está associado ao câncer de cólon e melanoma. Está nas proximidades do oncogene bcl3 que está em 19q13.1 -q13.2. O gene de Axl é conservado evolutivamente entre as espécies de vertebrados e é expresso durante o desenvolvimento no mesênquima.
[007]Após a interação com o ligante Gas6, Axl se torna autofosforilado e ocorre uma cascata de eventos de transdução de sinal. Sabe-se que PI3K, AKT, src, Bad, 14-3-3, PLC, ERK, S6K (quinase regulada por mitogênio) e STAT estão envolvidos nesta cascata. O Gas6 possui uma região rica em ácido y-carboxiglutâmico (domínio GLA) que permite a ligação dependente de Ca ++ aos fosfolipídeos da
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3/212 membrana. O Gas6 é um mitogênio fraco e tem um efeito antiapoptótico nos fibroblastos NIH3T3 submetidos a estresse por citotoxicidade induzida por TNF, ou retirada do fator de crescimento. No NIH3T3, a ligação de Gas6 a Axl resulta na ativação de P13K, AKT, src e Bad.
[008]Estudos demonstraram que Axl desempenha vários papéis diferentes na formação de tumores. Axl é um regulador chave de comportamentos angiogênicos, incluindo migração, proliferação e formação de tubos de células endoteliais. Axl também é necessário para células de carcinoma de mama humano formarem um tumor in vivo, indicando que Axl regula processos vitais para a neovascularização e a tumorigênese (Holland S. et al/, Cancer Res 2005; 65 (20), 15 de outubro de 2005).
[009]A atividade da tirosina quinase do receptor de Axl está positivamente correlacionada com a metástase do tumor. Mais especificamente, estudos demonstraram que Axl melhora a expressão de MMP-9, necessária para invasão mediada por Axl. Axl promove a invasão celular induzindo a atividade de MMP-9 através da ativação de NF-BK e Brg-1(Tai, K-Y et a/, Oncogene (2008), 27, 40444055). Axl é superexpressa em células de glioma humano e pode ser usada para prever mau prognóstico em pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) (Vajkoczy P. et a/, PNAS, April 11, 2006, vai 103, no. 15, 5799-5804; Hutterer M. eta/, Clinicai Cancer Res 2008; 14 (1) Jan 1, 2008;). Axl também é relativamente superexpressa em linhagens celulares de câncer de pulmão altamente invasivas em comparação com suas contrapartes minimamente invasivas (Shieh, Y-S eta/, Neoplasia, vai 7, no. 12, Dec 2005, 1058-1064). Acredita-se que Axl desempenha um papel importante na invasão e progressão do tumor.
[010]Da mesma forma, Axl é expressa em células de câncer de mama altamente invasivas, mas não em células de câncer de mama de baixa invasividade. Mais especificamente, a inibição da sinalização de Axl (pelo mutante de Axl negativo dominante, um anticorpo contra o domínio extracelular de Axl, ou pelo knockdown
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4/212 curto de RNA em forma de grampo (hairpin) de Axl) diminuiu a mobilidade e a invasividade de células de câncer de mama altamente invasivas. Os inibidores de Axl de molécula pequena interferiram na motilidade e invasividade das células de câncer de mama. Assim, entende-se que Axl é um elemento crítico na rede de sinalização que governa a motilidade/invasividade das células de câncer de mama (Zhang, Y-X et al., Cancer Res 2008; 68 (6), 15 de março de 2008).
[011]Nas células mesangiais, observou-se que o Gas6 tem um efeito mitogênico, indicativo de um possível papel na progressão da glomerulosclerose. Evidências sugeriram que a via de Gas6/Axl também desempenha um papel na glomerulonefrite (Yanagita M. at a/, The Journal of Clinical Investigation; 2002,110 (2) 239-246). Estudos posteriores demonstraram que o Gas6 promove a sobrevivência de células endoteliais em um modelo de lesão arterial. A angiotensina II, via seu receptor AT1, demonstrou aumentar o RNAm de Axl e o receptor de proteína nas células do músculo liso vascular (Melaragno M. G. eta/, Circ Res., 1998, 83 (7): 697704). Axl também demonstrou estar envolvido na adesão celular, proliferação celular e regulação da homeostase no sistema imune (Lu Q., 2001) Science 293 (5528): 306 311). Após a ativação de Axl, os seguintes fenômenos foram observados: inibição da apoptose, aumento da sobrevida de células normais (não transformada) de fibroblastos e células endoteliais, migração de Células Musculares Lisas Vasculares (VSMC) (inativação da Axl quinase bloqueia a migração), aumento da formação de neointima na parede dos vasos sanguíneos (Melaragno M.G. eta/, Trends Cardiovasc Med., 1999, (Review) 9 (8): 250-253) e envolvimento na formação de lesões e na progressão da aterosclerose.
Usos terapêuticos de ADCs anti-AXL
[012]A eficácia de um Conjugado de Droga e Anticorpo compreendendo um anticorpo anti-AXL(um ADC anti-AXL) no tratamento de, por exemplo, câncer foi estabelecida-ver, por exemplo, WO2016/166297, WO2016/166302, GB1702029.8,
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5/212
GB1719906.8 e PCT/EP2018/053163.
[013]A pesquisa continua a melhorar ainda mais a eficácia, tolerabilidade e utilidade clínica dos ADCs anti-AXL. Para esse fim, os presentes autores identificaram terapias de combinação clinicamente vantajosas nas quais um ADC anti-AXL é administrado em combinação com pelo menos um agente secundário.
SUMÁRIO
[014]Os presentes autores determinaram que a administração de uma combinação de ADC e agente secundário a um indivíduo leva a vantagens clínicas inesperadas.
[015]Assim, em um aspecto, a divulgação fornece um método para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ADC e de um agente secundário.
[016]O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer. Os cânceres incluem cânceres metastáticos e células cancerosas metastáticas, como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas circulando em fluidos corporais, como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem, mas não se limitam a, câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
[017]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl esteja superexpressa ou em que o antagonismo de Axl forneça um benefício clínico. Isso inclui distúrbios imunes, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imune ou distúrbios fibróticos (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose
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6/212 cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[018]A doença proliferativa pode ser CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[019]A doença proliferativa pode ser CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[020]O neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[021]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[022]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunossupressoras AXL+ve, células NK ou macrófagos; tais tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[023]Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células AXL+ve infiltradas, como células dendríticas infiltrantes, células NK ou macrófagos (Paolino, M., et al., Cancers 2016, 8, 97; doi:10.3390/cancers8100097). Portanto, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[024]O ADC pode ser anti-AXL-ADC, como o ADCxAXL aqui descrito.
[025]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1, um antagonista
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7/212 de PD-L1, um agonista de GITR, urn agonista de 0X40, um antagonista de CTLA-4, Fludarabina ou citarabina, um agente hipometilante, um inibidor de PARP (PARPi), um agente que sobrerregula a expressão de HER2, um inibidor de AXL (AXLi), urn inibidor de BRAF (BRAFi) ou um inibidor de MEK (MEKi).
[026]O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+.
[027]O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD-L1 +.
[028]Nos métodos divulgados, o ADC pode ser administrado antes do agente secundário, simultaneamente com o agente secundário ou após o agente secundário. Os métodos divulgados podem compreender a administração de um agente quimioterapêutico adicional ao indivíduo.
[029]Em outro aspecto, a divulgação fornece uma primeira composição compreendendo um ADC para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um agente secundário.
[030]Também é fornecida por este aspecto uma primeira composição compreendendo um agente secundário para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um ADC.
[031 ]0 distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer. Os cânceres incluem cânceres metastáticos e células cancerígenas metastáticas,
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8/212 como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas circulando em fluidos corporais, como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem, mas não se limitam a, câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
[032]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl esteja superexpressa ou em que o antagonismo de Axl forneça um benefício clínico. Isso inclui distúrbios imunes, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imune ou distúrbios fibróticos (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[033]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[034]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[035]O neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[036]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[037]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos,
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9/212 infiltrados com células AXL+ve, como células dendriticas imuno-supressoras AXL+ve, células NK ou macrófagos; esses tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[038]O ADC pode ser anti-AXL-ADC, como o ADCxAXL aqui descrito.
[039]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1, um antagonista de PD-L1, um agonista de GITR, um agonista de 0X40, um antagonista de CTLA-4, Fludarabina ou citarabina, um agente hipometilante, um inibidor de PARP (PARPi), um agente que sobrerregula a expressão de HER2, um inibidor de AXL (AXLi), um inibidor de BRAF (BRAFi) ou um inibidor de MEK (MEKi).
[040]0 indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+.
[041 ]O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD-L1 +.
[042]A primeira composição pode ser administrada antes da segunda composição, simultaneamente com a segunda composição ou após a segunda composição. O tratamento pode compreender a administração de um agente quimioterapêutico adicional ao indivíduo.
[043]Em um aspecto adicional, a divulgação fornece o uso de um ADC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um ADC e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo um agente secundário.
[044]Também é fornecido por este aspecto o uso de um agente secundário na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo,
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10/212 em que o medicamento compreende um agente secundário e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo um ADC.
[045]O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer. Os cânceres incluem cânceres metastáticos e células cancerígenas metastáticas, como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas circulando em fluidos corporais, como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem, mas não se limitam a, câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
[046]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl esteja superexpressa ou em que o antagonismo de Axl forneça um benefício clínico. Isso inclui distúrbios imunes, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imune ou distúrbios fibróticos (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[047]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[048]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[049]O neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[050]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo
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11/212 cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[051 ]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; esses tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[052]O ADC pode ser anti-AXL-ADC, como o ADCxAXL aqui descrito.
[053]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1, um antagonista de PD-L1, um agonista de GITR, um agonista de 0X40, um antagonista de CTLA-4, Fludarabina ou citarabina, um agente hipometilante, um inibidor de PARP (PARPi), um agente que sobrerregula a expressão de HER2, um inibidor de AXL (AXLi), um inibidor de BRAF (BRAFi) ou um inibidor de MEK (MEKi).
[054]O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+.
[055]O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD-L1 +.
[056]O medicamento pode ser administrado antes da composição, simultaneamente com a composição ou após a composição. O tratamento pode compreender a administração de um agente quimioterapêutico adicional ao indivíduo.
[057]Outro aspecto da divulgação fornece um kit que compreende:
[058]um primeiro medicamento compreendendo um ADC;
[059]um segundo medicamento compreendendo um agente secundário; e,
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12/212 opcionalmente,
[060]uma bula que compreende instruções para administração do primeiro medicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[061]Também é fornecido por este aspecto um kit compreendendo um medicamento compreendendo um ADC e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um agente secundário para o tratamento de um distúrbio.
[062]Além disso, é fornecido por este aspecto um kit que compreende um medicamento que compreende um agente secundário e uma bula que compreende instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição que compreende um ADC para o tratamento de um distúrbio.
[063]O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer. Os cânceres incluem cânceres metastáticos e células cancerosas metastáticas, como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas circulando em fluidos corporais, como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem, mas não se limitam a, câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
[064]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl esteja superexpressa ou em que o antagonismo de Axl forneça um benefício clínico. Isso inclui distúrbios imunes, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imune ou distúrbios fibróticos (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática,
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13/212 cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[065]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[066]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[067]O neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[068]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[069]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; esses tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[070]0 ADC pode ser anti-AXL-ADC, como o ADCxAXL aqui descrito.
[071 ]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1, um antagonista de PD-L1, um agonista de GITR, um agonista de 0X40, um antagonista de CTLA-4, Fludarabina ou citarabina, um agente hipometilante, um inibidor de PARP (PARPi), um agente que sobrerregula a expressão de HER2, um inibidor de AXL (AXLi), um inibidor de BRAF (BRAFi) ou um inibidor de MEK (MEKi).
[072]O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não
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14/212 tumorais associadas ao tumor AXL+.
[073]O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD-L1 +.
[074]O medicamento ou composição compreendendo o ADC pode ser administrado antes do medicamento ou composição que compreende o agente secundário, simultaneamente com o medicamento ou composição que compreende o agente secundário, ou após o medicamento ou composição que compreende o agente secundário. O tratamento pode compreender a administração de um agente quimioterapêutico adicional ao indivíduo.
[075]Ainda em um aspecto adicional, a divulgação fornece uma composição que compreende um ADC e um agente secundário.
[076]Também é fornecido neste aspecto da divulgação um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição compreendendo um ADC e um agente secundário.
[077]Também é fornecida neste aspecto da divulgação uma composição compreendendo um ADC e um agente secundário para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
[078]Também é fornecido neste aspecto da divulgação o uso de uma composição compreendendo um ADC e um agente secundário na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
[079]Também é fornecido neste aspecto da divulgação um kit que compreende uma composição compreendendo um ADC e um agente secundário e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de um distúrbio.
[080]O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer. Os cânceres incluem cânceres metastáticos e células cancerosas metastáticas, como
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15/212 células tumorais circulantes, que podem ser encontradas circulando em fluidos corporais, como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem, mas não se limitam a, câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
[081]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl esteja superexpressa ou em que o antagonismo de Axl forneça um benefício clínico. Isso inclui distúrbios imunes, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imune ou distúrbios fibróticos (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[082]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[083]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[084]O neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[085]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[086]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos,
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16/212 infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; esses tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[087]O ADC pode ser anti-AXL-ADC, como o ADCxAXL aqui descrito.
[088]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1, um antagonista de PD-L1, um agonista de GITR, um agonista de 0X40, um antagonista de CTLA-4, Fludarabina ou citarabina, um agente hipometilante, um inibidor de PARP (PARPi), um agente que sobrerregula a expressão de HER2, um inibidor de AXL (AXLi), um inibidor de BRAF (BRAFi) ou um inibidor de MEK (MEKi).
[089]O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer AXL+ ou células não tumorais associadas ao tumor AXL+.
[090]0 indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD-L1 +.
[091 ]0 tratamento pode compreender a administração de um agente quimioterapêutico adicional ao indivíduo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Conjugados de Drogas e Anticorpos (ADCs)
[092]A presente divulgação refere-se à eficácia melhorada de combinações de um ADC e um agente secundário.
[093]O ADC da presente divulgação fornece um dímero de PBD com um ligante conectado através da posição N10 em uma das porções de PBD conjugadas com um anticorpo, conforme definido abaixo.
[094]A presente divulgação é adequada para uso no fornecimento de um composto de PBD a um local preferido em um sujeito. O conjugado permite a liberação
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17/212 de um composto de PBD ativo que não retém nenhuma parte do ligante. Não existe uma ponta presente que possa afetar a reatividade do composto de PBD. Assim, o conjugado da fórmula (I) liberaria o composto de RelA:
Figure BR112019021880A2_D0001
o RelA o
[095]A ligação especificada entre o dímero de PBD e o anticorpo na presente invenção é, de preferência, estável extracelularmente. Antes do transporte ou distribuição na célula, o conjugado de anticorpo-droga (ADC) é, de preferência, estável e permanece intacto, isto é, o anticorpo permanece ligado à porção do droga. Os ligantes são estáveis fora da célula alvo e podem ser clivados a uma taxa eficaz dentro da célula. Um ligante eficaz irá: (i) manter as propriedades de ligação específicas do anticorpo; (ii) permitir a distribuição intracelular do radical conjugado ou droga; (iii) permanecer estável e intacto, ou seja, não clivado, até que o conjugado tenha sido distribuído ou transportado para seu sítio alvo; e (iv) manter um efeito citotóxico, de morte celular ou um efeito citostático da porção de droga de PBD. A estabilidade do ADC pode ser medida por técnicas analíticas padrões, como espectroscopia de massa, HPLC, e a técnica de separação/análise de LC/MS.
[096]A distribuição dos compostos de fórmulas RelA é alcançada no sítio de ativação desejado do conjugado de fórmula (I) pela ação de uma enzima, como a catepsina, no grupo de ligação e, em particular, na porção de dipeptídeo valinaalanina.
[097]A divulgação também relaciona particularmente o tratamento com um ADC anti-AXL divulgado em GB1702029.8, GB1719906.8, PCT/EP2018/053163e como aqui descrito.
ADCs anti-AXL
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18/212
[098]Como usado aqui, o termo AXL-ADC refere-se a um ADC no qual ο componente do anticorpo é um anticorpo anti-AXL. O termo PBD-ADC refere-se a um ADC no qual o componente do droga é uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD). O termo anti-AXL-ADC refere-se a um ADC no qual o componente de anticorpo é um anticorpo anti-AXL e o componente do droga é uma ogiva de PBD.
[099] O ADC pode compreender um conjugado de fórmula (I):
Ab-(DL)P (I) em que:
Ab é um anticorpo que se liga ao AXL;
DL é
Figure BR112019021880A2_D0002
Figure BR112019021880A2_D0003
o o em que:
X é selecionado do grupo que compreende: uma ligação simples, -CH2- e C2H4-;
n é de 1 a 8;
m é 0 ou 1;
R7 é metila ou fenila;
quando existe uma ligação dupla entre C2 e C3, R2 é selecionado 0 grupo que
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19/212 consiste em:
(ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;
(ib) alquila alifático saturado C1-5;
(ic) cicloalquila C3-6 saturado;
R22 (id) r21 , em que cada um de R21, R22 e R23 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais de 5;
R25b p25a (ie) , em que um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado de: fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (if) R , em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;
quando existe uma ligação simples entre C2 e C3, R2 é
A^R26a R26b , em que R26a e R26b são selecionados independentemente de H, F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R26a e R26b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;
quando existe uma ligação dupla entre C2 'e C3', R12 é selecionado 0 grupo que consiste em:
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20/212 (ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;
(ib) alquila alifático saturado C1-5;
(ic) cicloalquila C3-6 saturado;
R32 (id) R , em que cada um de R31, R32 e R33 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais de 5;
p35b (ie) , em que um de R35a e R35b é H e 0 outro é selecionado de: fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (if) ^'^^R34 , em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;
quando existe uma ligação simples entre C2’ e C3', R12 é /^/R36a R36b , em que R36a e R36b são selecionados independentemente de H, F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R36a e R36b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;
e p é de 1 a 8.
[0100]Foi demonstrado anteriormente que tais ADCs são úteis no tratamento de cânceres que expressam AXL (ver, por exemplo, GB1702029.8, GB1719906.8 e PCT/EP2018/053163, que são incorporados por referência aqui na sua totalidade).
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[0101 ]0 termo anti-AXL-ADC pode incluir qualquer modalidade descrita em GB1702029.8. Em particular, em modalidades preferidas, o ADC pode ter a estrutura química:
Ab-(DL)P (I) em que:
Ab é um anticorpo que se liga a AXL;
DLé:
Figure BR112019021880A2_D0004
Figure BR112019021880A2_D0005
, em que o Ab é um anticorpo anti-AXL.
[0102]DL pode ser conjugado ao anticorpo através da cadeia lateral de um resíduo de anticorpo asparagina, por exemplo Asn297, de acordo com o sistema de numeração de Kabat. A estrutura da ligação ao anticorpo pode ser N- [açúcar] -DL, em que N é o resíduo de asparagina e [açúcar] representa um resíduo de açúcar, como um resíduo de GlcNAc. p pode ser de 1 a 4, de preferência, 2.
[0103]Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo que se liga a AXL, o anticorpo compreendendo:
(a)uma cadeia pesada com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 3, em que DL é conjugado com o anticorpo através da asparagina na posição 302 da SEQ
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ID N0.3; e (b)uma cadeia leve com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 4.
Modalidades de DL
X
[0104]Em algumas modalidades, X é uma ligação simples.
[0105]Em outras modalidades, X é -CH2-.
[0106]Em outras modalidades, X é -C2H4-.
[0107]Em algumas modalidades, n é 1 a 4.
[0108]Em algumas dessas modalidades, n é 1.
[0109]Em outras dessas modalidades, n é 2.
[0110]Em outras dessas modalidades, n é 4.
R7
[0111]Em uma modalidade, R7 é metila.
[0112]Em outra modalidade, R7 é fenila.
R2
[0113]Quando há uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R2 é selecionado de:
(a) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-oxi-Ci-3 alquileno;
(b) alquila C1-5 alifático saturado;
(c) cicloalquila C3-6 saturado;
R22 (d) r21 , em que cada um de R21, R22 e R23 são selecionados independentemente de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais de 5;
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R25b o^5a (e) , em que um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado de: fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (f) R , em que R24 está selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;.
[0114]Quando R2 é um grupo arila C5-10, ele pode ser um grupo arila C5-7. Um grupo arila C5-7 pode ser um grupo fenila ou um grupo grupo heteroarila C5-7, por exemplo, furanila, tiofenila e piridila. Em algumas modalidades, R2 é de preferência, fenila. Em outras modalidades, R12 é de preferência, tiofenila, por exemplo, tiofen-2ila e tiofen-3-ila.
[0115]Quando R2 é um grupo arila C5-10, ele pode ser uma arila Cs-io, por exemplo, um grupo quinolinila ou isoquinolinila. O grupo quinolinila ou isoquinolinila pode ser ligado ao núcleo de PBD através de qualquer posição do anel disponível. Por exemplo, a quinolinila pode ser quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4ila, quinolin5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-il e quinolin-8-ila. Destas, a quinolin-3-ila e a quinolin-6ila podem ser preferidas. A isoquinolinila pode ser isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-3-ila, isoquinolin-4ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila e isoquinolin-8-ila. Destas, a isoquinolin-3-ila e isoquinolin-6-ila podem ser preferidas.
[0116]Quando R2 é um grupo arila C5-10, ele pode suportar qualquer número de grupos substituintes. De preferência, contém de 1 a 3 grupos substituintes, sendo 1 e 2 mais preferido e sendo os grupos substituídos individualmente os mais preferidos. Os substituintes podem estar em qualquer posição.
[0117]Quando R2 é um grupo arila C5-7, um único substituinte está, de preferência, em um átomo do anel que não é adjacente à ligação ao restante do composto, isto é, é de preferência β ou γ à ligação ao restante do composto. Portanto,
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24/212 quando o grupo arila C5-7 é fenila, 0 substituinte está de preferência nas posições meta ou para e, com mais preferência, está na posição para.
[0118]Quando R2 é um grupo arila Cs-ίο, por exemplo quinolinila ou isoquinolinila, ele pode suportar qualquer número de substituintes em qualquer posição dos anéis quinolina ou isoquinolina. Em algumas modalidades, possui um, dois ou três substituintes, e estes podem estar nos anéis proximal e distai ou em ambos (se houver mais de um substituinte).
Substituintes R2, quando R2 é um grupo arila C5-10
[0119]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é halo, é de preferência, F ou Cl, com mais preferência, Cl.
[0120]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é éter, em algumas modalidades ele pode ser um grupo alcóxi, por exemplo, um alcóxi C1-7 (por exemplo, metoxi, etóxi) ou, em algumas modalidades, é um grupo arilóxi C5-7 (por exemplo, fenóxi, piridilóxi, furanilóxi). O grupo alcóxi pode ele próprio ser ainda substituído, por exemplo, por um grupo amino (por exemplo, dimetilamino).
[0121 ]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é alquila C17, ele pode, de preferência, ser um grupo alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, propila, butila).
[0122]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é heterociclila C3-7, em algumas modalidades ele pode ser um grupo heterociclila Ce contendo nitrogênio, por exemplo, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila. Estes grupos podem ser ligados ao resto da porção de PBD através do átomo de nitrogênio. Esses grupos podem ser posteriormente substituídos, por exemplo, por grupos alquila C1-4. Se 0 grupo heterociclila Ce contendo nitrogênio é piperazinila, 0 referido substituinte adicional pode estar no segundo átomo do anel de nitrogênio.
[0123]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é bis-oxi-Ci3 alquileno, este é de preferência bis-oxi-metileno ou bis-oxi-etileno.
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25/212
[0124]Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 é éster, ele é de preferência éster metílico ou éster etílico.
[0125]Substituintes particularmente preferidos quando R2 é um grupo arila C510 inclui metoxi, etóxi, fluoro, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinila, morfolino e metil-tiofenila. Outro substituinte particularmente preferido para R2 são dimetilaminopropilóxi e carbóxi.
[0126]Grupos R2 substituídos particularmente preferidos quando R2 é um grupo arila C5-10 incluem, mas não estão limitados a, 4-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etóxi-fenila, 3-etóxi-fenila, 4-fluoro-fenila, 4-cloro-fenila, 3,4-bisoximetileno- fenila, 4metiltiofenila, 4-cianofenila, 4-fenóxi-fenila, quinolin-3-ila e quinolin-6-ila, isoquinolin3-ila e isoquinolin-6-ila, 2-tienila, 2-furanila, metoxinaftil e naftila. Outro grupo R2 substituído possível é 4-nitrofenila. Grupos R2 de interesse particular incluem 4-(4metilpiperazin-1 -il)fenila e 3,4-bisoximetileno-fenila.
[0127]Quando R2 é alquila C1-5 alifático saturado, ele pode ser metila, etila, propila, butila ou pentila. Em algumas modalidades, pode ser metila, etila ou propila (n-pentila ou isopropila). Em algumas dessas modalidades, pode ser metila. Em outras modalidades, pode ser butila ou pentila, que pode ser linear ou ramificada.
[0128]Quando R2 é cicloalquila C3-6 saturado, ele pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, pode ser ciclopropila.
R22
A^Ar23
[0129]Quando R2 é r21 , cada um de R21, R22 e R23 é selecionado independentemente de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais de 5. Em algumas modalidades, 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais de 4 ou mais de 3.
[0130]Em algumas modalidades, um de R21, R22 e R23 é H, com os outros dois
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26/212 grupos sendo selecionados dentre H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C23 e ciclopropila.
[0131 ]Em outras modalidades, dois de R21, R22 e R23 são H, com 0 outro grupo sendo selecionado dentre H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila.
[0132]Em algumas modalidades, os grupos que não são H são selecionados de metila e etila. Em algumas dessas modalidades, os grupos que não são H são metila.
[0133]Em algumas modalidades, R21 é H.
[0134]Em algumas modalidades, R22 é H.
[0135]Em algumas modalidades, R23 é H.
[0136]Em algumas modalidades, R21 e R22 são H.
[0137]Em algumas modalidades, R21 e R23 são H.
[0138]Em algumas modalidades, R22 e R23 são H.
[0139]Um grupo R2 de interesse particular é:
R25b p25a
[0140]Quando R2 é , um de R25a e R25b é H e 0 outro é selecionado de: fenila, fenila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila. Em algumas modalidades, 0 grupo que não é H é fenila opcionalmente substituída. Se 0 substituinte fenila opcional é halo, é de preferência flúor. Em algumas modalidades, 0 grupo fenila é não substituído.
[0141]Quando R2 é
Figure BR112019021880A2_D0006
R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;. Se 0 substituinte fenila opcional é halo, é de preferência flúor. Em algumas modalidades,
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27/212 o grupo fenila é não substituído.
[0142]Em algumas modalidades, R24 é selecionado de H, metila, etila, etenila e etinila. Em algumas dessas modalidades, R24 é selecionado de H e metila.
[0143]Quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
A^R26a
[0144]R2 é R26b , em que R26a e R26b são selecionados independentemente de H, F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou, quando um de R26a e R26b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4.
[0145]Em algumas modalidades, é preferido que R26a e R26b sejam ambos H.
[0146]Em outras modalidades, é preferido que R26a e R26b sejam ambos metila.
[0147]Em outras modalidades, é preferido que um de R26a e R26b seja H e 0 outro seja selecionado de alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos. Nestas modalidades adicionais, pode ser ainda preferido que 0 grupo que não é H seja selecionado de metila e etila.
R12
[0148]As preferências acima para R2 aplica-se igualmente a R12.
[0149]Em uma modalidade preferida da invenção, DL é
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Figure BR112019021880A2_D0007
[0150]0 DL acima pode ser, de preferência, compreendido em um ADC com a fórmula Ab-(DL)P, em que Ab é um anticorpo que se liga a AXL. DL pode ser conjugado ao anticorpo através da cadeia lateral de um resíduo de anticorpo asparagina, por exemplo Asn297, de acordo com o sistema de numeração de Kabat. A estrutura da ligação ao anticorpo pode ser N-[açúcar]-DL, em que N é o resíduo de asparagina e [açúcar] representa um resíduo de açúcar, como um resíduo de GlcNAc. p pode ser de 1 a 4, por exemplo, 2.
[0151]Por exemplo, em uma modalidade, a invenção fornece um conjugado com a fórmula:
Ab - ([N] - [GlcNAc] - DL)2 (II) em que:
Ab é um anticorpo que compreende:
(a) duas cadeias pesadas, cada uma tendo a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 3; e (b) duas cadeias leves, cada uma tendo a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 4;
[N] é a cadeia lateral da asparagina na posição 302 de cada SEQ ID NO.3;
[GlcNAc] é um resíduo de N-acil-glucsamina; e
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DL é o droga-ligante descrito imediatamente acima.
O componente de anticorpo do ADC anti-AXL
[0152]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo que se liga ao AXL.
1H12
[0153]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7. Em algumas modalidades, o domínio VH compreende ainda uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6 e/ou uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5, uma CDR2 da VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6 e uma CDR3 da VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7. Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 1.
[0154]Q anticorpo pode ainda compreender um domínio VL. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.10. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende ainda uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.9 e/ou uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8, uma CDR2 da VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.9 e uma CDR3 da VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NQ.10. Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VL que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 2.
[0155]Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH e um domínio VL. De preferência, o VH compreende a sequência da SEQ ID NO.1 e o domínio VL compreende a sequência da SEQ ID NO.2.
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[0156]O(s) domínio(s) VH e VL podem emparelhar de modo a formar um sítio de ligação ao antígeno do anticorpo que se liga ao AXL.
[0157]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo um domínio VH emparelhado com um domínio VL, os domínios VH e VL que tem sequências da SEQ ID NO. 1 emparelhadas com a SEQ ID NO. 2.
[0158]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia pesada com a sequência da SEQ ID NO. 3 emparelhada com uma cadeia leve com a sequência da SEQ ID NO.4. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo duas cadeias pesadas que tem a sequência da SEQ ID NO.3, cada uma emparelhada com uma cadeia leve que tem a sequência da SEQ ID NO.4.
[0159]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado.
[0160]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo lgG1 monoclonal totalmente humano, de preferência, lgG1,K.
[0161]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado.
[0162]O anti-AXL-ADC mais preferido para uso com os aspectos da presente divulgação é o ADCxAXL, conforme descrito a seguir.
5F11
[0163]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.15. Em algumas modalidades, o domínio VH compreende ainda uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e/ou umaCDRI de VH com a sequência
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31/212 de aminoácidos da SEQ ID NO.13. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.13, uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e uma CDR3 da VH com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO.15.
[0164]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 11. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 19. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 20. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 21.
[0165]O anticorpo pode ainda compreender um domínio VL. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.18. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende ainda uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e/ou uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16, uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e uma CDR3 da VL com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO.18.
[0166]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 22.
[0167]Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH e um domínio VL. Em algumas modalidades, a VH compreende uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.13, uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 15; e o domínio VL compreende uma CDR1 de VL com
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32/212 a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16, uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.18.
[0168]Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO.19 e o domínio VL que tem a sequência da SEQ ID NO.22. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO.20 e o domínio VL que tem a sequência da SEQ ID NO.22. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO.21 e o domínio VL que tem a sequência da SEQ ID NO.22.
[0169]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado aqui.
[0170]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo lgG1 monoclonal totalmente humano, de preferência, lgG1,K.
[0171]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado.
Modificação de anticorpos
[0172]Qs anticorpos aqui divulgados podem ser modificados. Por exemplo, para torná-los menos imunogênicos para um ser humano. Isto pode ser conseguido usando qualquer uma das várias técnicas conhecidas por versados na técnica. Algumas destas técnicas são descritas em mais detalhes a seguir.
Humanização
[0173]Técnicas para reduzir a imunogenicidade in vivo de um anticorpo não humano ou fragmento de anticorpo incluem as denominadas “humanização”.
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[0174]Um “anticorpo humanizado” se refere a um polipeptídeo compreendendo pelo menos uma porção de uma região variável modificada de um anticorpo humano em que uma porção da região variável, preferivelmente uma porção substancialmente menor que o domínio variável humano intacto, foi substituída pela sequência correspondente de uma espécie não humana e em que a região variável modificada está ligada a pelo menos uma outra parte de outra proteína, preferivelmente a região constante de um anticorpo humano. A expressão “anticorpos humanizados” inclui anticorpos humanos em que um ou mais resíduos de aminoácidos da região que determina complementaridade (“CDR”) e/ou um ou mais resíduos de aminoácidos da região de estrutura (“FW” ou “FR”) são substituídos por aminoácidos resíduos de sítios análogos em roedores ou outros anticorpos não humanos. A expressão “anticorpo humanizado” também inclui uma variante da sequência de aminoácidos da imunoglobulina ou um fragmento do mesmo que compreende uma FR que tem substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina humana e uma CDR que tem substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina não humana.
[0175]As Formas “humanizadas” de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são anticorpos quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Ou, analisado de outra maneira, um anticorpo humanizado é um anticorpo humano que também contém sequências selecionadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) no lugar das sequências humanas. Um anticorpo humanizado pode incluir substituições de aminoácidos conservativas ou resíduos não naturais da mesma espécie ou de espécies diferentes que não alteram significativamente a sua atividade de ligação e/ou biológica. Tais anticorpos são anticorpos quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulinas não humanas.
[0176][0089]Há uma variedade de técnicas de humanização, incluindo
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34/212 ‘enxerto de CDR’, ‘seleção guiada’, ‘desimunização’, ‘renovação’ (também conhecido como ‘folheamento’), ‘anticorpos compostos’, Otimização de Conteúdo de Cadeia Humana’ e embaralhamento de quadros.
Enxerto de CDR
[0177]Nesta técnica, os anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo receptor) em que os resíduos de uma região que determina complementariedade (CDR) do anticorpo receptor são substituídos por resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo dador) tal como camundongo, rato, camelo, bovino, caprino ou coelho tendo as propriedades desejadas (com efeito, as CDRs não humanas são ‘enxertadas’ no quadro humano). Em alguns casos, os resíduos da região do quadro (FR) da imunoglobulina humana são substituídos pelos resíduos não humanos correspondentes (isto pode acontecer quando, por exemplo, um determinado resíduo FR tem efeito significativo na ligação ao antígeno).
[0178][0091]Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados nem no anticorpo receptor nem nas sequências CDR ou de quadro importados. Estas modificações são feitas para refinar e maximizar adicionalmente o desempenho de anticorpo. Assim, no geral, o anticorpo humanizado compreenderá todos de pelo menos um, e em um aspecto dois, domínios variáveis, em que todas ou todas as voltas hipervariáveis correspondem ás de uma imunoglobulina não humana e todas ou substancialmente todas as regiões FRs são as de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), ou de uma imunoglobulina humana.
Seleção guiada
[0179]O método consiste em combinar o domínio Vh ou Vl de um dado anticorpo não humano específico para um epítopo particular com uma biblioteca de Vh ou Vl humana e são selecionados domínios V humanos específicos contra o
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35/212 antígeno de interesse. Esta VH humana selecionada é então combinada com uma biblioteca VL para gerar uma combinação VHxVL completamente humana. O método é descrito em Nature Biotechnology (NY) 12, (1994) 899-903.
Anticorpos compostos
[0180]Neste método, dois ou mais segmentos da sequência de aminoácidos de um anticorpo humano são combinados dentro da molécula de anticorpo final. Eles construídos combinando múltiplos segmentos de sequências VH e VL humanas em combinações que limitam ou evitam epítopos de células T humanas nas regiões finais do composto V de anticorpo. Quando necessário, os epítopos de células T são limitados ou evitados, permutando segmentos da região V que contribuem ou codificam um epítopo de células T com segmentos alternativos que evitam epítopos de células T. Este método é descrito no documento US 2008/0206239 A1.
Desimunização
[0181 ]Este método envolve a remoção de epítopos de células T humanos (ou de outras espécies secundárias) das regiões V do anticorpo terapêutico (ou outra molécula).. A sequência da região V dos anticorpos terapêuticos analisada com relação à presença de motivos de ligação de MHC de classe II, por exemplo, por comparação com bases de dados de motivos de ligação a MHC (tal como a base de dados de “motivos” hospedada em www.wehi.edu.au). Alternativamente, os motivos de ligação de MHC de classe II podem ser identificados usando métodos de encadeamento computacional, como os desenvolvidos por Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249-250 (1995)); nestes métodos, os peptídeos sobrepostos consecutivos das sequências da região V são testados com relação a suas energias de ligação às proteínas da classe II do MHC. Estes dados podem então ser combinados com informação sobre outras características de sequência que se relacionam com peptídeos apresentados com sucesso, tais como anfipaticidade, motivos de Rothbard e sítios de divagem para catepsina B e outras enzimas de processamento.
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[0182]Uma vez identificados potenciais epítopos de células T de segunda espécie (por exemplo, humanos), estes são eliminados pela alteração de um ou mais aminoácidos. Os aminoácidos modificados estão normalmente dentro do próprio epítopo de célula T, mas também podem estar adjacentes ao epítopo em termos da estrutura primária ou secundária da proteína (e portanto, podem não estar adjacentes na estrutura primária). Mais tipicamente, a alteração é por substituição mas, em algumas circunstâncias, a adição ou eliminação de aminoácidos será mais apropriada.
[0183]Todas as alterações podem ser realizadas por tecnologia de DNA recombinante, de modo a que a molécula final possa ser preparada por expressão a partir de um hospedeiro recombinante utilizando métodos bem estabelecidos, tais como Mutagênese dirigida para o sítio. No entanto, o uso de química de proteínas ou qualquer outro meio de alteração molecular também é possível.
Renovação
[0184]Este método envolve:
(a) determinar a estrutura conformacional da região variável do anticorpo não humano (por exemplo, roedor) (ou seu fragmento) construindo um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano;
(b) gerar alinhamentos de sequência utilizando distribuições de acessibilidade relativas de estruturas cristalográficas de raios X de um número suficiente de cadeias pesadas e leves da região variável de anticorpo não humano e humano para dar um conjunto de posições de quadro de cadeia pesada e leve em que as posições de alinhamento são idênticas em 98% do número suficiente de cadeias pesadas e leves de anticorpos não humanos;
(c) definir, para o anticorpo não humano a ser humanizado, um conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície de cadeia pesada e leve, utilizando o conjunto de posições de estrutura geradas na etapa (b);
(d) identificar, a partir de sequências de aminoácidos de anticorpo humano, um
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37/212 conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície de cadeia pesada e leve que é praticamente idêntico ao conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície definido na etapa (c), em que a cadeia pesada e leve do anticorpo humano é ou não está naturalmente emparelhado;
(e) substituir, na sequência de aminoácidos do anticorpo não humano a ser humanizado, o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve definidos na etapa (c) com o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície da cadeia pesada e leve identificados na etapa (d);
(f) construir um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano resultante da substituição especificada na etapa (e);
(g) identificar, comparando os modelos tridimensionais construídos nas etapas (a) e (f), quaisquer resíduos de aminoácidos dos conjuntos identificados nas etapas (c) ou (d), que estejam dentro de 5 Angstroms de qualquer átomo de qualquer resíduo das regiões que determinam complementaridade do anticorpo não humano a ser humanizado; e (h) alterar quaisquer resíduos identificados na etapa (g) do resíduo de aminoácido humano para o não humano original para assim definir um conjunto de humanização de anticorpo não humano de resíduos de aminoácidos expostos à superfície; com a condição de que a etapa (a) não seja conduzida em primeiro lugar, mas deve ser realizado antes da etapa (g).
Super-humanização
[0185]O método compara a sequência não humana com o repertório funcional do gene da linha germinativa humana. Os genes humanos que codificam estruturas canônicas idênticas ou intimamente relacionadas com as sequências não humanas são selecionados. Os genes humanos selecionados com maior homologia dentro das CDRs são escolhidos como doadores FR. Finalmente, as CDRs não humanas são enxertadas nestas FR humanas. Este método é descrito na patente WO 2005/079479
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A2.
Otimização do conteúdo de cadeias humanas
[0186]Este método compara a sequência não humana (por exemplo, camundongo) com o repertório de genes da linha germinativa humana e as diferenças são classificadas como Conteúdo de cadeia humana (HSC) que quantifica uma sequência ao nível de potenciais epítopos de células MHC/T. A sequência alvo é então humanizada maximizando a sua HSC em vez de usar uma medida de identidade global para gerar múltiplas variantes humanizadas diversas (descritas em Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Embaralhamento do quadro
[0187]As CDRs do anticorpo não humano são fundidas no quadro a conjuntos de cDNA abrangendo todos os quadros de genes da linha germinativa humana de cadeia pesada e leve conhecidos. Os anticorpos humanizados são então selecionados, por exemplo, através de posicionamento da biblioteca de anticorpos apresentada em fagos. Isto está descrito em Methods 36, 43-60 (2005).
Modificação do anticorpo com azida
[0188]O anticorpo pode ser preparado para conjugação com o ligante de droga através de um processo de três etapas:
[0189](1) Expressão do anticorpo (Ab) contendo o núcleo N-glicana em um sistema de expressão adequado (por exemplo, uma linha celular CHO). O núcleo Nglicana é tipicamente conjugado com Asn-297 da cadeia pesada de acordo com o sistema de numeração de Kabat;
[0190](2) corte de todas as isoformas de glicana (complexa, híbrida, com alto teor de manose) com uma endoglicosidase para deixar o núcleo GlcNAc; e
[0191 ](3) transferência enzimática para o núcleo GlcNAc de um resíduo de Nacetilgalactose abrigando um grupo azida para conjugação ao ligante de droga.
[0192]Uma visão geral do processo anterior é apresentada em van Geel, R.,
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39/212 et al., Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233-2242; DOI:
10.1021 /acs.bioconjchem.5b00224. Alternativamente, um processo de um único recipiente pode ser usado - veja os exemplos.
ADCxAXL
[0193]ADCxAXL é um conjugado de anticorpo e droga composto por um anticorpo humanizado contra AXL humana ligado a uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD) por meio de um ligante clivável. O mecanismo de ação de ADCxAXL depende da ligação de AXL. O anticorpo específico para AXL tem como alvo o conjugado de anticorpo e droga (ADC) para células que expressam AXL. Após a ligação, o ADC internaliza e é transportado para o lisossomo, onde o ligante sensível à protease é clivado e o dímero de PBD livre é liberado dentro da célula alvo. O dímero de PBD liberado inibe a transcrição de maneira seletiva por sequência, devido à inibição direta da RNA polimerase ou à inibição da interação dos fatores de transcrição associados. O dímero de PBD produz reticulações covalentes que não distorcem a dupla hélice do DNA e que não são reconhecidas pelos fatores de reparo por excisão de nucleotídeos, permitindo um período efetivo mais longo (Hartley 2011).
[0194]O mesmo tem a estrutura química:
Ab - (DL)P em que:
DLé:
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Figure BR112019021880A2_D0008
, Ab é um anticorpo que se liga a AXL, o anticorpo compreendendo:
(a) uma cadeia pesada com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 3;
(b) uma cadeia leve com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 4.
[0195]Note que com a sequência tem o mesmo significado que compreendendo a sequência; em particular, em algumas modalidades, a cadeia pesada de ADCxAXL é expressa com um resíduo terminal 'K' adicional (portanto, de terminação... SPGK), com o terminal K sendo opcionalmente removido após a tradução para melhorar a homogeneidade do produto terapêutico final de ADC.
[0196]DL pode ser conjugado ao anticorpo através da cadeia lateral da asparagina na posição 302 da SEQ ID NO.3. A estrutura da ligação ao anticorpo pode ser N- [GlcNAc] -DL, em que N é o resíduo de asparagina e [GlcNac] representa um resíduo de GlcNAc. p pode ser até 2 e geralmente é maior que 1,9.
Definições
Ligação de AXL
[0197]A primeira proteína alvo (FTP), como usado aqui, pode ser AXL.
[0198]Como usado aqui, liga-se a AXL é usado para significar que o anticorpo liga-se a AXL com uma afinidade mais alta do que um parceiro não específico, como albumina de soro bovino (BSA, n°. de acessão ao Genbank
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CAA76847, versão CAA76847.1 Gl: 3336842, data de atualização do registro: 7 de janeiro de 2011 14:30 h). Em algumas modalidades, o anticorpo se liga a AXL com uma constante de associação (Ka) pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 ou 106 vezes maior que a constante de associação do anticorpo para a BSA, quando medida em condições fisiológicas. Os anticorpos da invenção podem se ligar a AXL com uma alta afinidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo pode se ligar a AXL com um Kd igual ou menor que cerca de 10’6 M, como 1 x 10’6, 10’7, 10’8, 10’9,10’10, 10’11, 10’12, 10-13 ou 10’14.
[0199]Como usado aqui, liga-se a AXL é usado para significar que o anticorpo liga-se a AXL com uma afinidade mais alta do que um parceiro não específico, como albumina de soro bovino (BSA, acesso Genbank n° CAA76847, versão CAA76847.1 Gl: 3336842, data de atualização do registro: 7 de janeiro de 2011 14:30 h). Em algumas modalidades, o anticorpo se liga a AXL com uma constante de associação (Ka) pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 ou 106 vezes maior que a constante de associação do anticorpo para BSA, quando medida em condições fisiológicas. Os anticorpos da invenção podem se ligar a AXL com uma alta afinidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo pode se ligar a AXL com um KD igual ou menor que cerca de 10-6 M, como 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 ou 10-14.
[0200]AXL é membro da família TAM humana de receptores de tirosina quinases. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de AXL corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AAH32229, versão n°. AAH32229.1 GL21619004, data da atualização do registro: 6 de março de 2012 13:18 h (SEQ ID NO.9). Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de AXL corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. M76125, versão n°. M76125.1 GL292869, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 08:53 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de AXL tem a sequência da SEQ ID NO.23.
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Substituintes
[0201 ]A frase opcionalmente substituído, tal como usada aqui, refere-se a um grupo de origem que pode ser não substituído ou que pode ser substituído.
[0202]Salvo indicação em contrário, o termo substituído, como usado aqui, refere-se a um grupo de origem que possui um ou mais substituintes. O termo substituinte é usado aqui no sentido convencional e refere-se a uma porção química que é covalentemente ligada a, ou se apropriado, fundida a um grupo de origem. Uma grande variedade de substituintes é bem conhecida, e métodos para sua formação e introdução em uma variedade de grupos de origem também são bem conhecidos.
[0203]Exemplos de substituintes são descritos em mais detalhes abaixo.
[0204]Alquila C1-12: O termo “alquila C1-12”, como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto de hidrocarboneto com 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). O termo “alquila Ci-4”, como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto de hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Assim, 0 termo alquila inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, etc., discutidas abaixo.
[0205]Exemplos de grupos alquila saturados incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (Cs), hexila (Ce) e heptila (C7).
[0206]Exemplos de grupos alquila lineares saturados incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), n-butila (C4), n-pentila (amila) (Cs), nhexila (Ce) e n-heptila (C7).
[0207]Exemplos de grupos alquila ramificados saturados incluem iso-propila
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43/212 (Ca), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc-butila (C4), isopentila (Cs) e neo-pentila (Cs) [0208]Alquenila C2-12: O termo “alquenila C2-12”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila que possui uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[0209]Exemplos de grupos alquenila insaturados incluem, entre outros, etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2), isopropenila (1-metilvinila, -C (CH3)=CH2), butenila (C4), pentenila (Cs) e hexenila (Ce).
[0210]Alquinila C2-12: O termo “alquinila C2-12”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila que possui uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono.
[0211]Exemplos de grupos alquinila insaturados incluem, entre outros, etinila (-C^CH) e 2-propinila (propargila, -CH2-C^CH).
[0212]Cicloalquila C3-12: O termo “cicloalquila C3-12” como usado aqui, referese a um grupo alquila que também é um grupo ciclila; isto é, uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel alicíclico de um composto de hidrocarboneto cíclico (carbocíclico), cuja porção tem de 3 a 7 átomos de carbono, incluindo de 3 a 7 átomos no anel.
[0213]Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de:
compostos de hidrocarbonetos monocíclicos saturados:
[0214]ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (Cs), ciclo-hexano (Ce), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (Cs), metilciclobutano (Cs), dimetilciclobutano (Ce), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (C7) e metilciclo-hexano (C7);
compostos de hidrocarbonetos monocíclicos não saturados:
[0215]ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (Cs), ciclo-hexeno (Ce), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (Cs), metilciclobuteno (Cs), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (Ce), dimetilciclopenteno (C7) e metilciclohexeno (C7); e
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44/212 compostos de hidrocarbonetos policíclicos saturados:
[0216]norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7)
[0217]Heterociclila C3-20: O termo “heterociclila C3-20” como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo do anel de um composto heterocíclico, cuja porção possui de 3 a 20 átomos no anel, dos quais 1 a 10 são heteroátomos no anel. De preferência, cada anel possui de 3 a 7 átomos no anel, dos quais 1 a 4 são heteroátomos no anel.
[0218]Nesse contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotam 0 número de átomos no anel ou faixa de número de átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, 0 termo “heterociclila C5-6”, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila com 5 ou 6 átomos no anel.
[0219]Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de:
Ni: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetra-hidropirrol) (Cs), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-di-hidropirrol) (Cs), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (Cs), piperidina (Ce), di-hidropiridina (Ce), tetra-hidropiridina (Ce), azepina (C7);
O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetra-hidrofurano) (Cs), oxol (dihidrofurano) (Cs), oxano (tetra-hidropirano) (Ce), di-hidropirano (Ce), pirano (Ce), oxepina (C7);
S1: ti-irano (C3), tietano (C4), tiolano (tetra-hidrotiofeno) (Cs), tiano (tetrahidrotiopirano) (Ce), tiepano (C7);
O2: dioxolano (Cs), dioxano (Ce) e dioxepano (C7);
O3: trioxano (Ce);
N2: imidazolidina (Cs), pirazolidina (diazolidina) (Cs), imidazolina (Cs), pirazolina (di-hidropirazol) (Cs), piperazina (Ce);
N1O1: tetra-hidrooxazol (Cs), di-hidro-oxazol (Cs), tetra-hidroisoxazol (Cs), dihidroisoxazol (Cs), morfolina (Ce), tetra-hidro-oxazina (Ce), di-hidro-oxazina (Ce),
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45/212 oxazina (Ce);
N1S1: tiazolina (Cs), tiazolidina (Cs), tiomorfolina (Ce);
N2O1: oxadiazina (Ce);
O1S1: oxatiol (Cs) e oxatiano (tioxano) (Ce); e,
N1O1S1: oxatiazina (Ce)
[0220]Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos substituídos incluem aqueles derivados de sacarídeos, na forma cíclica, por exemplo, furanoses (Cs), como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose e xilofuranse e piranoses (Ce), como alopiranose, altropiranose, glucopiranose, manopiranose, gulopiranose, idopiranose, galactopiranose e talopiranose.
[0221 ]Arila C5-20: O termo “arila C5-20”, como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático de um composto aromático, cuja porção tem de 3 a 20 átomos no anel. O termo “arila C5-7”, como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático de um composto aromático, cuja porção tem de 5 a 7 átomos no anel e 0 termo “arila Cs10”, como usado aqui, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático de um composto aromático, cuja porção tem de 5 a 10 átomos no anel. De preferência, cada anel possui de 5 a 7 átomos no anel.
[0222]Nesse contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C5-7, C5-6, C5-10, etc.) denotam 0 número de átomos no anel ou faixa de número de átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, 0 termo “arila C5-6” como usado aqui, refere-se a um grupo arila com 5 ou 6 átomos no anel.
[0223]Os átomos do anel podem ser todos átomos de carbono, como em “grupos carboarila”.
[0224]Exemplos de grupos carboarila incluem, entre outros, os derivados do
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46/212 benzeno (isto é, fenila) (Ce), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (Cu), fenantreno (Cu), naftaceno (Cis) e pireno (Cie)
[0225]Exemplos de grupos arila que compreendem anéis fundidos, pelo menos um dos quais sendo um anel aromático, incluem, entre outros, grupos derivados de indano (por exemplo, 2,3-di-hidro-1 H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) e aceanthrene (Cie).
[0226]Alternativamente, os átomos do anel podem incluir um ou mais heteroátomos, como em “grupos heteroarila”. Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de:
Ni: pirrol (azol) (Cs), piridina (azina) (Ce);
O1: furano (oxol) (Cs);
S1: tiofeno (tiol) (Cs);
N1O1: oxazol (Cs), isoxazol (Cs), isoxazina (Ce);
N2O1: oxadiazol (furazano) (Cs);
N3O1: oxatriazol (Cs);
N1S1: tiazol (Cs), isotiazol (Cs);
N2: imidazol (1,3-diazol) (Cs), pirazol (1,2-diazol) (Cs), piridazina (1,2-diazina) (Ce), pirimidina (1,3-diazina) (Ce) (por exemplo, citosina, timina, uracila), pirazina (1,4-diazina) (Ce);
N3: triazol (Cs), triazina (Ce); e,
N4: tetrazol (Cs).
[0227]Exemplos de heteroarila que compreendem anéis fundidos incluem, mas não estão limitados a:
C9 (com 2 anéis fundidos) derivados de benzofurano (O-ι), isobenzofurano (O-ι), indol (N-ι), isoindol (N-ι), indolizina (N-ι), indolina (N-ι), isoindolina (N-ι), purina (N4) (por exemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1),
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47/212 benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (Si), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
C10 (com 2 anéis fundidos) derivados de cromeno (O1), isocromeno (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);
C11 (com 2 anéis fundidos) derivados de benzodiazepina (N2);
C13 (com 3 anéis fundidos) derivados de carbazol (Ni), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (Si), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); e,
Cu (com 3 anéis fundidos) derivados de acridina (Ni), xanteno (O1), tioxanteno (Si), oxantireno (O2), fenoxatiína (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
[0228]Os grupos acima, que isoladamente ou como parte de outro substituinte, podem, eles próprios, ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados entre si e os substituintes adicionais listados abaixo.
Halo: -F, -Cl, -Br, e -I.
Hidróxi: -OH.
[0229]Éter: -OR, em que R é um substituinte éter, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também conhecido como alcóxi C1-7 , discutido abaixo), um grupo heterociclila C3-20 (também conhecido como grupo heterociclilóxi C3-20) ou um grupo arila C5-20 (também conhecido como grupo arilóxi C5-20), de preferência, um grupo alquila C1-7.
[0230]Alcóxi: -OR, em que R é um grupo alquila, por exemplo, um grupo alquila C1-7 Exemplos de grupos alcóxi C1-7 incluem, mas não estão limitados a, -OMe (metoxi), -OEt (etóxi), -O(nPr) (n-propóxi), -O(iPr) (isopropóxi), -O(nBu) (nbutóxi), -O(sBu) (sec-butóxi), -O(iBu) (isobutóxi) e -O(tBu) (terc-butóxi).
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[0231 ]Carbóxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.
[0232]Éster (carboxilato, éster do ácido carboxílico, oxicarbonila): -C(=O)OR, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20 ou um grupo arila C5-20 , de preferência um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos éster incluem, mas não estão limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, e -C(=O)OPh.
[0233]Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7 (também conhecido como alquilamino C1-7 ou alquilamino di-Ci-7), um grupo heterociclila C3-20OU um grupo arila C5-20, de preferência H ou grupo alquila C1-7 ou, no caso de um grupo amino “cíclico”, R1 e R2, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 átomos no anel. Os grupos amino podem ser primários (-NH2), secundários (-NHR1) ou terciários (-NHR1R2) e ns forma catiônica, podem ser quaternários (-+NR1R2R3). Exemplos de grupos amino incluem, mas não estão limitados a, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, e -NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem, mas não estão limitados a, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino e tiomorfolino.
[0234]Amido (carbamoíla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): -C(=O)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, conforme definido para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, e -C(=O)N(CH2CH3)2, bem como grupos amido nos quais R1 e R2, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma estrutura heterocíclica como em, por exemplo, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila e piperazinocarbonila.
Nitro: -NO2.
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49/212
Azido: -N3.
Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN
Carga do droga
[0235]A carga do droga é 0 número médio de drogas de PBD por anticorpo, por exemplo, anticorpo.
[0236]O número médio de drogas por anticorpo em preparações de ADC a partir de reações de conjugação pode ser caracterizado por meios convencionais, tais como UV, HPLC de fase reversa, HIC, espectroscopia de massa, ensaio ELISA e eletroforese. A distribuição quantitativa de ADC em termos de p também pode ser determinada. Por ELISA, 0 valor médio de p em uma preparação particular de ADC pode ser determinado (Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson etal (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). No entanto, a distribuição dos valores de p (droga) não é perceptível pela ligação anticorpo-antígeno e limite de detecção de ELISA. Além disso, 0 ensaio ELISA para detecção de conjugados anticorpo-droga não determina onde as porções do droga estão ligadas ao anticorpo, tais como os fragmentos de cadeia pesada ou de cadeia leve ou os resíduos de aminoácido particulares. Em alguns casos, a separação, purificação e caracterização de ADC homogêneo, em que p é um determinado valor de ADC com outras cargas de droga, pode ser alcançada por meio de HPLC de fase reversa ou eletroforese. Tais técnicas também são aplicáveis a outros tipos de conjugados.
[0237]Para os presentes conjugados anticorpo-droga, p é limitado pelo número de locais de ligação no anticorpo, isto é, 0 número de grupos azida. Por exemplo, 0 anticorpo pode ter apenas um ou dois grupos azida aos quais 0 ligante de droga pode ser ligado.
[0238]Tipicamente, menos que 0 máximo teórico de porções de droga são conjugados com um anticorpo durante uma reação de conjugação. O carregamento (razão droga/anticorpo) de um ADC pode ser controlado de várias maneiras
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50/212 diferentes, incluindo: (i) limitação do excesso molar do intermediário droga-ligante (DL) ou reagente ligante relativo ao anticorpo e (ii) limitação da conjugação tempo de reação ou temperatura.
[0239]Quando mais de um grupo nucleofílico ou eletrofílico do anticorpo reage com um intermediário do ligante de droga ou reagente ligante seguido por reagente de unidade de droga, o produto resultante é uma mistura de compostos de ADC com uma distribuição de porções de droga ligadas a um anticorpo, por exemplo, 1,2,3, etc. Métodos de cromatografia líquida, tais como fase reversa polimérica (PLRP) e interação hidrofóbica (HIC) podem separar os compostos na mistura pelo valor de carga do droga. As preparações de ADC com um único valor de carga de droga (p) podem ser isoladas, no entanto, estas ADCs de carga simples podem ainda ser misturas heterogêneas porque as porções do droga podem ser ligadas, através do ligante, em sítios diferentes no anticorpo.
[0240]Assim, as composições conjugadas anticorpo-droga da invenção incluem misturas de compostos conjugados anticorpo-droga em que o anticorpo possui uma ou mais porções de droga PBD e em que as porções de droga podem ser ligadas ao anticorpo a vários resíduos aminoácido.
[0241 ]Em uma modalidade, o número médio de grupos de pirrolobenzodiazepina do dímero por anticorpo está na faixa de 1 a 8. Em algumas modalidades, a faixa é selecionada de 1 a 4, 1 a 4, 2 a 4 e 1 a 3.
[0242]Em algumas modalidades, existem um ou dois grupos de pirrolobenzodiazepina de dímero por anticorpo.
Inclui outras formas
[0243]A menos que seja especificado de outro modo, formas iônicas, de sal, solvatadas e protegidas destes substituintes são incluídas anteriormente. Por exemplo, uma referência ao ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO-), um seu sal ou solvato, bem como formas protegidas
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51/212 convencionais. De forma semelhante, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato, bem como formas protegidas convencionais de um grupo amino. De forma semelhante, uma referência a um grupo hidroxila inclui também a forma aniônica (-0’ ), um seu sal ou solvato, bem como formas protegidas convencionais.
Sais
[0244]Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge, etal., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977)..
[0245]Por exemplo, se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO ), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino, tais como Na+ e K+, cátions alcalinos terrosos, tais como Ca2+ e Mg2 + e outros cátions, tal como Al+3. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de amônio (isto é, NHY) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NHsRk NH2R2+, NHR3+, NR4 +). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[0246]Se o composto for catiônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo,-NH2 may be -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso.
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[0247]Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam aos derivados dos seguintes ácidos orgânicos: ácido 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforssulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, lático, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, mucoico, oleico, oxálico, palmítico, pamárico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, trifluoroacético e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetilcelulose.
Solvatos
[0248]Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato que corresponde ao composto ativo. O termo “solvato” é utilizado aqui no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um dihidrato, um tri-hidrato, etc..
[0249]A invenção inclui compostos em que um solvente adiciona a ligação imina da porção PBD, que é ilustrada a seguir em que o solvente é água ou um álcool (RAOH, em que RA é alquila C1-4):
Figure BR112019021880A2_D0009
[0250]Estas formas podem ser chamadas as formas de carbinolamina e éter de carbinolamina do PBD (como descrito na seção relativa a R10 anteiror). O saldo desses equilíbrios depende das condições em que os compostos são encontrados, bem como da natureza da própria fração.
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[0251 ]Estes compostos particulares podem ser isolados na forma sólida, por exemplo, por liofilização.
Isômeros
[0252]Certos compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas incluindo, mas não se limitando a, formas cis e trans; Formas E e Z; formas c, t e r; endo- e exo-formas; Formas R, S e meso; Formas D e L; formas dei; formulários (+) e (-); formas de ceto, enol e enolato; sin e anti-formas; formas sinclinal e anticlinal; formas α e β; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, torção, envelope e meia-cadeira; e suas combinações, daqui em diante coletivamente referidas como “isômeros” (ou “formas isoméricas”).
[0253]O termo “quiral” se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do par de imagem especular, enquanto o termo “quiral” se refere a moléculas que são sobrepostas em seu par de imagem especular.
[0254]O termo “estereoisômeros” se refere a compostos que têm composição química idêntica, mas que diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou dos grupos no espaço.
[0255]“Diastereômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereômeros podem se separar mediante procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.
[0256]“Enantiômeros” referem-se a dois esteroisômeros de um composto que são imagens especulares não sobrepostas uma da outra..
[0257]Definições e convenções estereoquímicas aqui utilizadas seguem
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54/212 geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não se limitando a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada por plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e ο I ou (+) e (-) são empregados para indicar o sinal de rotação da luz polarizada por plano pelo composto, com (-) ou I significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens especulares um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero e uma mistura desses isômeros é chamada frequentemente de mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecifidade em uma reação ou processo químico. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” se referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
[0258]Observe que, exceto como discutido a seguir para formas tautoméricas, especificamente excluídos do termo “isômeros”, como usado aqui, estão isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metoxi, -OCH3, não deve ser interpretada como uma
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55/212 referência ao seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Do mesmo modo, uma referência ao orto-clorofenila não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, meta-clorofenila. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode incluir também formas estruturalmente isoméricas que caem dentro dessa classe (por exemplo, alquila C1-7 inclui n-propila e iso-propila; butila inclui n-, iso-, see- e terc-butila; metoxifenila inclui orto-, meta- e para-metoxifenila)..
[0259]A exclusão anterior não diz respeito às formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a seguir), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo e nitro/acinitro.
I Zz° \ OH H+ \ °’
—c-c /C“C\
| \ H+ zc=c\
keto enol enolate
[0260]0 termo “tautômero” ou “forma tautomérica” se refere a isômeros
estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio da migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0261]Observe que especificamente incluídos no termo “isômero” estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D) e3H (T); pode estarem qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.
[0262]Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor
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56/212 e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F,31P, 32P, 35S, 36CI e 125l. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo os nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, detecção ou técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de drogas ou substratos ou em tratamento radioativo de pacientes. Os compostos terapêuticos marcados ou substituídos com deutério da invenção podem ter propriedades de DMPK (metabolismo e farmacocinéticas do droga) melhoradas, relacionadas com a distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e os seus pró-drogas podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte. A concentração de um isótopo tão pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável desse átomo.
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[0263]Salvo indicação em contrário, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) racêmicas e outras misturas destas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionada e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidos na técnica ou são facilmente obtidos por adaptação dos métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.
Agentes secundários
[0264]O recente desenvolvimento de agentes que potencializam a imunidade antitumoral está mudando rapidamente o tratamento de uma ampla gama de cânceres. No entanto, estese tratamentos não são eficazes em todos os tipos de câncer, as respostas muitas vezes não são duráveis e muitos pacientes recebem pouco ou nenhum benefício do tratamento. O pressuposto predominante no campo da oncologia é que apenas combinações de imunoterapias com outras opções de tratamento serão capazes de curar pacientes com câncer.
[0265]O ADC está bem tolerado e ativo em uma faixa de tipos de cânceres, e provavelmente será um componente das terapias de combinação que aumentam a taxa de resposta e a durabilidade de tratamento. O objetivo desta divulgação é combinar o ADC com o agente secundário.
[0266]Um agente secundário, como descrito aqui, pode ser um droga imunooncológico (IO).
[0267]Os drogas imuno-oncológicos (IO), um tipo de terapia contra o câncer que depende do sistema imunológico do corpo para ajudar a combater o câncer, demonstraram maior durabilidade da resposta antitumoral. Existem diferentes tipos de IO, incluindo, entre outros, inibidores de PD1, inibidores de PD-L1, inibidores de CLTL4, agonistas de GITR e agonistas de 0X40. Devido à considerável fração de pacientes que não são curados por imunoterapias de agente único e, por fim, recaem, são necessários tratamentos combinados com medicamentos alternativos para IO ou
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58/212 diferentes modalidades terapêuticas (ver KS Peggs et al.2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j. 1365-2249.2009.03912.x]; DM Pardoll 2012 [doi:10.1038/nrc3239]).
[0268]A morte celular imunogênica (ICD) é uma forma particular de morte celular que estimula uma resposta imune contra antígenos de células mortas (liberados por células que estão morrendo) e é considerada uma das melhores maneiras de induzir uma resposta imune adaptativa e melhorar a eficácia de tratamento anticâncer. Esse processo é frequentemente subótimo, exigindo estratégias combinatórias que tentam restaurar a imunogenicidade total da morte celular para fins terapêuticos. Existem vários agentes antineoplásicos que podem induzir a ICD, como várias antraciclinas (incluindo doxorrubicina, epirrubicina e idarubicina), agentes alquilantes (incluindo oxaliplatina e ciclofosfamida), inibidor da topoisomerase II mitoxantrona e inibidor proteasomal Bortezomib.
[0269]Os conjugados de anticorpo-droga, incluindo aqueles com uma ogiva de PBD, podem ser particularmente adequados como parceiros de combinação porque são mais direcionados em comparação à quimioterapia convencional e espera-se que ofereçam uma apresentação de antígeno aumentada às células infiltrantes, como foi mostrado para os ADCs baseados em auristatina.
[0270]Portanto, a combinação de ADCs com IO permite benefícios duplos: por um lado, o ADC mata diretamente o tumor que expressa o alvo, fornecendo atividade antitumoral imediata e, por outro, a morte celular imunogênica induzida pela morte celular mediada pelo ADC pode aumentar a resposta imune adaptativa mais forte e mais durável, em comparação com quando o IO é administrado como um único agente.
[0271 ]O agente secundário pode ser:
(a) um antagonista de PD1, como pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab, Cemiplimab (REGN
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2810), AMP-224, BGB-A317 (Tisleizumab), ou BGB-108;
(b) um antagonista de PD-L1, como atezolizumab (Tecentriq), BMS936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736, ou MSB0010718C (Avelumab);
(c) um agonista de GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related proteinProteína Relacionada a 7NFR Induzida por Glucocorticoide) , como MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 ou INCAGN1876;
(d) urn agonista de 0X40, como MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 ou PF-04518600;
(e) um antagonista de CTLA-4, como ipilimumab (marca Yervoy) ou Tremelimumab (originalmente desenvolvido pela Pfizer, agora Medimmune);
[0272](f)Fludarabina ou Citarabina;
(g) um agente de hipometilação, tal como análogos da citidina-por exemplo, 5-azacitidina (azacitidina) e 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina); ou (h) um inibidor de PARP (PARPi), como Olaparib, CEP-9722, BMN673/talazoparib, Rucaparib, lniparib/SAR24-550/BSI-201, Veliparib (ABT-888), Niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida, e E7016;
(i) um agente que sobrerregula a expressão de HER2, como gencitabina e tamoxifeno;
(j) um inibidor de AXL-quinase (AXLi), como BGB324 (bemcentinib), TP0903, Gilteritinib (ASP2215), Cabozantinib (XL184), SGI7079, Merestinib, amuvatinib (MP470), bosutinib (SKI-606), MGCD265, e foretinib (GSK1363089/XL880);
(k) um inibidor de BRAF (BRAFi), como vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib, and GDC0879; ou (l) um inibidor de MEK (MEKi), como Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126 e TAK-733.
[0273]Cada uma dessas classes de agente secundário é descrita em mais detalhes abaixo.
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Antagonistas de PD1
[0274]O receptor de morte programada 1 (PD1) é um receptor imuno-inibidor que é expresso principalmente nas células T e B ativadas. Demonstrou-se que a interação com seus ligantes atenua as respostas das células T in vitro e in vivo. Foi demonstrado que o bloqueio da interação entre PD1 e um de seus ligantes, PD-L1, aumenta a imunidade de células T CD8+ específicas do tumor e pode, portanto, ser útil na remoção de células tumorais pelo sistema imunológico.
[0275]PD1 (codificado pelo gene Pdcdl) é um membro da superfamília de imunoglobulinas relacionado a CD28 e CTLA-4. Demonstrou-se que PD1 infrarregula a sinalização do receptor de antigeno após o acoplamento de seus ligantes (PD-L1 e/ou PD-L2). A estrutura de PD1 de murino foi resolvida, bem como a estrutura de cocristal de PD1 de camundongo com PD-L1 humana (Zhang, X., et al., (2004) Immunity 20: 337-347; Lin, et al., (2008) Proc. Natl. Acad. Sei.
[0276]USA 105: 30I I-6). PD1 e membros da família semelhantes são glicoproteínas transmembranares do tipo I que contêm um domínio do tipo Variável de Ig (tipo V) responsável pela ligação ao ligante e uma cauda citoplasmática responsável pela ligação das moléculas de sinalização. A cauda citoplasmática de PD1 contém dois motivos de sinalização à base de tirosina, um ITIM (motivo de inibição à base de tirosina imunoreceptora) e um ITSM (motivo de troca à base de tirosina imunoreceptora).
[0277]Em humanos, a expressão de PD1 (em linfócitos infiltrantes de tumores) e/ou PD-L1 (em células tumorais) foi encontrada em várias biópsias de tumores primárias avaliadas por imuno-histoquímica. Esses tecidos incluem câncer de pulmão, fígado, ovário, colo do útero, pele, cólon, glioma, bexiga, mama, rim, esôfago, estômago, célula escamosa oral, célula urotelial e pâncreas, além de tumores de cabeça e pescoço (Brown, J. A., et al., (2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H., et al., (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Wintterle, et al.,
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[0278](2003) Cancer Res. 63: 7462-7467; Strome, S. E., et al., (2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson, R.H., et al., (2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson, et al., (2007) Clin. Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T., et al., (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7). O mais impressionante é que a expressão do ligante de PD nas células tumorais tem sido correlacionada ao mau prognóstico dos pacientes com câncer em vários tipos de tumor (revisado em Okazaki e Honjo, (2007) Int. Immunol. I9: 813-824).
[0279]Até o momento, numerosos estudos mostraram que a interação de PD1 com seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) leva à inibição da proliferação de linfócitos in vitro e in vivo. O bloqueio da interação de PD1/PD-L1 pode levar a uma imunidade aumentada de células T específicas de tumor e, portanto, ser útil na remoção de células tumorais pelo sistema imunológico. Para resolver esse problema, vários estudos foram realizados. Em um modelo de murino de câncer pancreático agressivo (Nomi, T., et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57), foi demonstrada a eficácia terapêutica do bloqueio de PD1/PD-L1. A administração de anticorpo dirigido a PD1 ou PD-L1 inibiu significativamente o crescimento do tumor. O bloqueio de anticorpos promoveu eficazmente a infiltração de células T CD8+ reativas no tumor, resultando na sobrerregulação de efetores antitumorais, incluindo gama IFN, perforina de banda de granzima. Além disso, os autores mostraram que o bloqueio de PD1 pode ser eficazmente combinado com quimioterapia para produzir um efeito sinérgico. Em outro estudo, usando um modelo de carcinoma de células escamosas em camundongos, o bloqueio de anticorpos PD1 ou PD-L1 inibiu significativamente o crescimento tumoral (Tsushima, F., et al., (2006) Oral Oneal. 42: 268-274).
[0280]“Antagonista de PD1 ” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que estimula uma reação imune através da inibição da sinalização de PD1.
[0281]Para examinar a extensão da potencialização, por exemplo, da atividade de PD1, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo,
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62/212 proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0282]A combinação de um ADC, que tem como alvo uma primeira proteína alvo (FTP) com inibidores de PD1, é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas, enquanto, por outro lado, o inibidor de PD1 envolve o sistema imune do próprio paciente para eliminar as células cancerosas. Ao lado das células tumorais FTP(+), as células tumorais FTP negativas próximas às células tumorais FTP (+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero de PBD liberado após a morte celular de células CD19(+) ou CD22(+). Portanto, o ADC mata diretamente as células tumorais.
[0283]A liberação resultante de antígenos associados a tumores de células que são mortas com o dímero de PBD acionará o sistema imunológico, que será ainda
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63/212 mais potencializado pelo uso de inibidores programados da proteína 1 de morte celular (PD1), expressos em uma grande proporção de linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) de muitos tipos diferentes de tumores. O bloqueio da via de PD1 pode melhorar as respostas imunológicas antitumorais contra os antígenos liberados pelos tumores mortos pelo ADC, diminuindo o número e/ou a atividade supressora das células TReg intratumorais.
[0284]A principal função de PD1 é limitar a atividade das células T no momento de uma resposta anti-inflamatória à infecção e limitar a autoimunidade. A expressão de PD1 é induzida quando as células T são ativadas e a ligação de um de seus próprios ligantes inibe as quinases envolvidas na ativação das células T. Portanto, no ambiente tumoral, isso pode se traduzir em uma grande resistência imune, porque muitos tumores são altamente infiltrados com células TReg que provavelmente suprimem ainda mais as respostas imunes efetoras. Este mecanismo de resistência é aliviado pelo uso de inibidores de PD1 em combinação com o ADC.
[0285]Antagonistas de PD1 adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a) um antagonista de PD1 que inibe a ligação de PD1 aos seus parceiros de ligação ao ligante.
b) um antagonista de PD1 que inibe a ligação de PD1 a PD-L1.
c) um antagonista de PD1 que inibe a ligação de PD-1 a PDL2.
d) um antagonista de PD1 que inibe a ligação de PD-1 a PDLI e PDL2.
e) um antagonista de PD1 das partes (a) a (d) que é um anticorpo.
[0286]Antagonistas de PD1 específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)pembrolizumab (marca Keytruda)
i.Número CAS 1374853-91-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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64/212 ii. Referência NCBI Pubchem 254741536 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência do DrugBank -> DB09037 (ver https://www.drugbank.ca/) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> DPT0O3T46P (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
b) nivolumab (marca Opdivo)
i. Número CAS 946414-94-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência do DrugBank -> DB09035 (ver https://www.drugbank.ca/)
c) MEDI0680 (anteriormente AMP-514)
-Como descrito nos documentos WO2014/055648, WO2015/042246, WO2016/127052, WO2017/004016, WO2012/145493, US8609089, WO2016/007235, WO2016/011160; Int. J. Mol. Sci. julho de 2016; 17(7): 1151, doi: 10.3390/ijms17071151; and Drug Discov Today, Setembro de 2015;20(9) :112734. doi: 10.1016/j.drudis.2O15.07.003.
-Ver também clinical trials NCT02271945 e NCT02013804 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
d) PDR001 (spartalizumab)
i. Número CAS 1935694-88-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> QOG25L6Z8Z (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
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UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
-Conforme descrito nos documentos WO2016/007235 e WO2016/011160
-Código thesaurus NCI -> C121625 (ver https://ncit.nci.nih.qov/ncitbrowser/)
e) Camrelizumab [INCSHR-1210] (Incyte)
i. Número CAS 1798286-48-2 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 73096E137E (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
f) AUNP12 (peptídeo) (Aurigene/PierreFabre)
i. Divulgado no documento WO2011/161699 como SEQ ID NO:49 também
W
OSk SN NH conhecido como “composto 8”, ver o Exemplo 2 na página 77 da publicação A2 do documento WO2011/161699.
ii. Número CAS 1353563-85-5 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Pidilizumab (CT-01 1) iii. Número CAS 1036730-42-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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66/212 iv.Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) B932PAQ1BQ (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
g) Cemiplimab (anteriormente REGN-2810, SAR-439684)
i. Número CAS -> 1801342-60-8 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -A 6QVL057INT (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
-Conforme descrito no documento WO2016/007235
-Código thesaurus NCI -A C121540 (ver https://ncit.nci.nih.qov/ncitbrowser/)
h) BGB-A317 (Tislelizumab)
i. Conforme descrito no documento US 9.834.606 B2 ii. Ver ensaio clínico NCT03209973 (https://clinicaltrials.gov/) iii. Código de thesaurus NCI C121775 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
i) BGB-108
-Ver documentos WO2016/000619 e US8735553
j) AMP-224 ver ensaio clínico NCT02298946, https://clinicaltrials.qov/ct2/home
[0287]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PD1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AAC51773, versão n°. AAC51773.1, data da atualização do
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67/212 registro: 23 de junho de 2010 09:24 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de PD1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. U64863, versão n°. U64863.1, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 09:24 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PD1 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot Q15116.
Antagonistas de PD-L1
[0288]“Antagonista de PD-L1” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que estimula uma reação imune através da inibição da sinalização de PD-L1.
[0289]Para examinar a extensão da potencialização, por exemplo, da atividade de PD-L1, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes
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68/212 mais.
[0290]A combinação de um ADC, que tem como alvo os linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP) e os inibidores de PD-L1 é vantajosa porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas, enquanto, por outro lado, o inibidor de PD-L1 ativará o sistema imunológico do paciente para eliminar as células cancerosas.
[0291]Próximo das células tumorais FTP(+), as células tumorais negativas alvos próximas das células tumorais FTP(+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero PBD liberado após a morte celular das células FTP(+). Portanto, o ADC mata diretamente as células tumorais. A liberação resultante de antígenos associados a tumores de células que são mortas com o dímero de PBD acionará o sistema imunológico, que será ainda mais potencializado pelo uso de inibidores do ligante da proteína 1 de morte celular programada (PD-L1, também conhecido como B7-H1 ou CD274 ).
[0292]O PD-L1 é geralmente sorregulado na superfície da célula tumoral de muitos tumores humanos diferentes. A interferência no ligante de PD1 expressa no tumor evitará a inibição imunológica no microambiente tumoral e, portanto, o bloqueio da via de PD1 usando inibidores de PDL1 pode melhorar as respostas imunes antitumorais contra os antígenos liberados pelos tumores mortos pelo ADC.
[0293]A combinação de um ADC, que tem como alvo uma primeira proteína alvo (FTP) com inibidores de PD1, é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais positivas para FTP, enquanto, por outro lado, o inibidor de PD1 envolve o sistema imune do próprio paciente para eliminar as células cancerosas. Próximo das células tumorais FTP(+), as células tumorais FTP negativas próximas das células tumorais FTP (+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero de PBD liberado após a morte celular de células CD19(+) ou CD22(+). Portanto, o ADC mata diretamente as células tumorais.
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69/212
[0294]Os antagonistas de PD-L1 adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem os antagonistas de PD-L1 que:
(a) são antagonistas de ligação a PD-L1;
(b) inibem a ligação de PD-L1 a PD1;
(c) inibem a ligação de PD-L1 a B7-1;
(d) inibem a ligação de PD-L1 a PD1 e B7-1;
(e) são anticorpos anti-PD-L1.
[0295]Antagonistas de PD-L1 específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a) atezolizumab (MPDL3280A, marca Tecentriq)
i. Número CAS 1380723-44-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência do DrugBank DB11595 (ver https://www.drugbank.ca/) iii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 52CMI0WC3Y (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
b) BMS-936559 / MDX-1105
I. Número CAS 1422185-22-5 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
II. ver ensaio clínico NCT02028403, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
IHVer documento W02007/005874 para sequências de anticorpos, em particular o:
i.Anticorpo tendo:
a. VH CDR1 = DYGFS
b. VH CDR2 = WITAYNGNTNYAQKLQG
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c. VH CDR3 = DYFYGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLV
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 =QQRSNWPRT ii. Anticorpo tendo:
a. VH CDR1 = TYAIS
b. VH CDR2 = GIIPIFGKAHYAQKFQG
c. VH CDR3 = KFHFVSGSPFGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLA
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 =QQRSNWPT iii. Anticorpo tendo:
a. VH CDR1 = SYDVH
b. VH CDR2 = WLHADTGITKFSQKFQG
c. VH CDR3 = ERIQLWFDY
d. VL CDR1 = RASQGISSWLA
e. VL CDR2 = AASSLQS
f. VL CDR3 =QQYNSYPYT
c)durvalumab/MEDI4736
i. Número CAS -9· 1428935-60-7 (ver http://www.cas.orq/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 28X28X9OKV (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) iii. Sequência de VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWV
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ANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWF GELAFDYWGQGTLVTVSS iv.Sequência de VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
d)Avelumab/MSB0010718C
i. Número CAS 1537032-82-8 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) KXG2PJ551I (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
[0296]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PD-L1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AAF25807, versão n°. AAF25807.1, data da atualização do registro: 10 de março de 2010 22:14 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de PD1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AF177937, versão n°. AF177937.1, data da atualização do registro: 10 de março de 2010 22:14 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PD1 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot Q9NZQ7.
Aqonistas de GITR
[0297]O termo “receptor de TNF induzido por glicocorticoide” (abreviado aqui como GITR), também conhecido como superfamília do receptor de TNF 18 (TNFRSF18, CD357), TEASR e 312C2, como usado aqui, refere-se a um membro do fator de necrose tumoral/família de receptores do fator de crescimento do nervo. A GITR é uma proteína transmembranar do tipo I de 241 aminoácidos caracterizada por três pseudorrepetições de cisteína no domínio extracelular e protege especificamente
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72/212 a apoptose induzida por receptor de células T, embora não proteja as células de outros sinais apoptóticos, incluindo desencadeamento de Fas, tratamento com dexametasona ou irradiação UV (Nocentini, G., et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:6216-622).
[0298]A ativação de GITR aumenta a resistência a tumores e infecções virais, está envolvida em processos autoimunes/inflamatórios e regula o extravasamento de leucócitos (Nocentini supra; Cuzzocrea, et al. (2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach, et al. (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-618; Cuzzocrea, et al. (2006) J Immunol. I 77:631-641; e Cuzzocrea, et al. (2007) FASEB J 21 :l I 7-129). Em modelos de camundongos com tumor, o anticorpo agonista de GITR, DTA-I, foi combinado com um anticorpo antagonista de CTLA-4, e mostrou resultados sinérgicos na regressão completa do tumor de tumores em estágios avançados em alguns camundongos do grupo de teste (Ko, et al. (2005) J Exp. Med. 7:885-891).
[0299]As sequências de ácidos nucleicos e aminoácidos de GITR humana (hGITR), das quais existem três variantes de splice, são conhecidas e podem ser encontradas, por exemplo, nos n°s. de acessão ao Genbank gi: 40354198, gi: 23238190, gi: 23238193 e gi: 23238196.
[0300]Agonista de GITR significa qualquer composto químico ou molécula biológica que estimula uma reação imune através da ativação da sinalização de GITR. Também estão contempladas proteínas GITR-L solúveis, um parceiro de ligação a GITR.
[0301]Para examinar a extensão da potencialização de, por exemplo, atividade de GITR, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle
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73/212 é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0302]É vantajoso combinar um ADC, que tem como alvo os linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP) com agonistas de GITR, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais positivas de FTP, enquanto, por outro lado, o agonista de GITR envolve o próprio sistema imunológico do paciente para eliminar as células cancerosas. Próximo das células tumorais FTP(+), as células tumorais negativas alvos próximas das células tumorais FTP(+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero PBD liberado após a morte celular das células FTP(+). Assim, o ADC irá matar diretamente o tumor. A liberação resultante de antígenos associados a tumores de células mortas com o dímero de PBD acionará o sistema imunológico, o qual será potencializado ainda mais pelo uso de um agonista de GITR.
[0303]A GITR (proteína relacionada ao TNFR induzida por glucocorticoide) é expressa transitoriamente em células T ativadas e expressas constitutivamente em altos níveis em T-regs com indução adicional após a ativação. A ligação de GITR
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74/212 através do seu ligante GITRL estimula a proliferação e a função de células T CD4+ efetoras e reguladoras. Isso promove a sobrevivência das células Tea diferenciação em células efetoras, enquanto anula a supressão. Portanto, será benéfico direcionar um tumor FTP(+) com o ADC, causando a morte celular antigênica, enquanto o agonista de GITR induz uma resposta imune mais forte e durável.
[0304]0s agonistas de GITR específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a) MEDI1873, uma proteína de fusão de ligante GITR desenvolvida por Medlmmune
-Ver o documento WO2016/196792, US20160304607
-Código thesaurus NCI -> C124651 (ver https://ncit.nci.nih.qov/ncitbrowser)
-Ver também o ensaio clínico NCT023126110 em https://clinicaltrials.qov/ct2/home
-Ver Tigue NJ, Bamber L, Andrews J, et al. MEDI1873, um agonista hexamérico estabilizado e potente de GITR humana com potencial alvo para células T reguladoras. Oncoimmunology. 2017;6(3):e1280645.
doi: 10.1080/2162402X.2017.1280645.
b) INCAGN1876, é um anticorpo agonista que tem como alvo a proteína relacionada a TNFR induzida por glicocorticoide, ou GITR. Descoberta durante uma colaboração com Ludwig Cancer Research. INCAGN1876 iestá sendo codesenvolvido com a Incyte
-Ver ensaios clínicos NCT02583165 e NCT03277352 em https://clinicaltrials.qov/ct2/home
c) TRX518, um mAb humanizado de lgG1 anti-GITR agilcosilado (Fc desativado) com atividade imunomoduladora desenvolvido por Leap Therapeutics oVer documento W02006/105021 para as sequências 58, 60-63; e
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EP2175884 sequências 1-7:
VL compreendendo a sequência (CDR sublinhada):
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSA SYRYSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK
VH compreendendo a sequência (CDR sublinhada):
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLA HIWWDDDKYYA/PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFA YWGQGTLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLA HIWWDDDKYYQPSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFA YWGQGTLVTVS oVer ensaios clínicos NCT01239134 e NCT02628574 em https://clinicaltrials.ciov/ct2/home oCódigo thesaurus NCI C95023 (ver https://ncit.nci.nih.ciov/ncitbrowser)
d) GWN323, um anticorpo monoclonal agonístico anti-GITR, que ativa as GITRs encontradas em vários tipos de células T. GWN323 é desenvolvido pela Novartis
-Ver documento WO2016/196792
-Código thesaurus NCI -> C128028 (ver https://ncit.nci.nih.ciov/ncitbrowser)
-Ver o ensaio clínico NCT02740270 em https://clinicaltrials.ciov/ct2/home
e) MK-1248, um anticorpo monoclonal agonístico (MoAb) do receptor de fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide (GITR) de lgG4 humana com função efetora significativamente reduzida
-Ver o ensaio clínico NCT02553499 em https://clinicaltrials.ciov/ct2/home
-MK-1248 tem a mesmo CDR que ο MK4166 (ver Sukumar et al., Cancer Res.
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76/212
2017)
f) MK-4166, um anticorpo monoclonal agonístico (MoAb) do receptor de fator de necrose tumoral (GITR) induzida por glucocorticoide de lgG1 anti-humana humanizado com potencial atividade imunomoduladora (ver Sukumar et al., Cancer Res. 2017).
-Ver o ensaio clínico NCT02132754 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-Ver Sukumar, et al., (2017), Cancer Research. 77. canres.1439.2016. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1439.
-Código de thesaurus NCI C116065 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
g) BMS-986156, um anticorpo monoclonal agonístico (GITR; membro 18 da superfamilia do fator de necrose tumoral; TNFRSF18; CD357) do receptor de fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide anti-humano
-Ver o ensaio clínico NCT02598960 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-Código de thesaurus NCI C132267 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
[0305]As sequências de anticorpos anti-GITR agonistas são fornecidas nos documentos WO2011 /028683 e W02006/105021.
[0306]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de GITR corresponde ao n°. de acessão ao Genbank AAD22635, versão n°. AAD22635.1, data da atualização do registro: 10 de março de 2010 21:42 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de GITR corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AF125304, versão n°. AF125304.1, data da atualização do registro: 10 de março de 2010 21:42 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de GITR corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot Q9Y5U5.
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Aqonistas de 0X40
[0307]OX40 (CD134; TNFRSF4) é um membro da superfamília de TNFR e é expresso por células T CD4 e CD8 durante a ativação específica do antígeno. A expressão de 0X40 é amplamente transitória após a reticulação de TCR/CD3 e pela presença de citocinas inflamatórias. Na ausência de sinais de ativação, relativamente poucos subconjuntos de células T maduras expressam 0X40 em níveis biologicamente relevantes. A geração de respostas ótimas das células T CD8 “matadoras” requer a ativação do receptor de células T mais a co-estimulação, que pode ser fornecida através da ligação de 0X40 usando um agonista de 0X40. Esse mecanismo de ativação aumenta a diferenciação de células Tea função citolítica, levando a uma imunidade antitumoral aumentada. Portanto, será benéfico direcionar um tumor FTP(+) com o ADC, causando a morte celular antigênica, enquanto o agonista de 0X40 induz uma resposta imune mais forte e durável.
[0308]0 agonista de 0X40 pode ser selecionado do grupo que consiste em um anticorpo de agonista de 0X40, um fragmento de agonista de OX40L, um receptor oligomérico de 0X40 e uma imunoadesina de 0X40. Em algumas modalidades, o agonista de ligação ao 0X40 é uma proteína OX40L-Fc trimérica.
[0309]Em algumas modalidades, o agonista de ligação de 0X40 é um fragmento de agonista de OX40L compreendendo um ou mais domínios extracelulares de OX40L. Em algumas modalidades, o agonista de ligação ao 0X40 é um anticorpo agonista de 0X40 que se liga ao 0X40 humano. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 esgota células que expressam 0X40 humano. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 esgota células que expressam 0X40 humano in vitro. Em algumas modalidades, as células são células T efetoras de CD4+. Em algumas modalidades, as células são células Treg. Em algumas modalidades, o esgotamento é por ADCC e/ou fagocitose. Em algumas modalidades, o esgotamento é pelo ADCC. Em algumas modalidades, o anticorpo
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78/212 agonista de 0X40 liga 0X40 humano com uma afinidade menor ou igual a cerca de 1 nM. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 aumenta a proliferação de células T efetoras de CD4+
[0310]e/ou aumenta a produção de citocinas pela célula T efetora de CD4+ em comparação com a proliferação e/ou produção de citocinas antes do tratamento com anticorpo agonista de 0X40 anti-humano. Em algumas modalidades, a citocina é interferon gama. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 aumenta a proliferação de células T de memória e/ou aumenta a produção de citocinas pela célula de memória. Em algumas modalidades, a citocina é interferon gama. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 inibe a função Treg. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 inibe a supressão de Treg da função de células T efetoras. Em algumas modalidades, a função de células T efetoras é a proliferação de células T efetoras e/ou a produção de citocinas. Em algumas modalidades, a célula T efetora é uma célula T efetora de CD4+. Em algumas modalidades, o anticorpo agonista de 0X40 aumenta a transdução de sinal de 0X40 em uma célula alvo que expressa 0X40. Em algumas modalidades, a transdução de sinal de 0X40 é detectada monitorando a sinalização a jusante de NFkB.
[0311]“Agonista de 0X40” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que estimula uma reação imune por meio da ativação da sinalização de 0X40.
[0312]Para examinar a extensão da potencialização, por exemplo, da atividade de 0X40, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou
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79/212 menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0313]É vantajoso combinar um ADC, que tem como alvo os linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP) com agonistas de 0X40, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas, enquanto, por outro lado, o agonista de 0X40 envolve o próprio sistema imunológico do paciente para eliminar as células cancerosas. Próximo das células tumorais FTP(+), as células tumorais negativas alvos próximas das células tumorais FTP(+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero PBD liberado após a morte celular das células FTP(+). Assim, o ADC irá matar diretamente o tumor. A liberação resultante de antígenos associados a tumores de células mortas com o dímero de PBD acionará o sistema imunológico, o que será ainda mais potencializado pelo uso de um agonista de 0X40.
[0314]Os agonistas de 0X40 específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)MEDI0562 (tcp Tavolixizumab, Tavolimab)
a)Número CAS 1635395-25-3
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80/212 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
b)Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 4LU9B48U4D (ver http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSvstem-
UniquelnqredientldentifierUNII/default.htm)
-Ver o ensaio clínico NCT02318394 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-Conforme descrito nos documentos WO2015/095423, WO2015/153514,
WO2016/073380 e WO2016/081384
-Código thesaurus NCI -> C120041 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-Sequência de Cadeia Pesada:
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYI
SYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAM
DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE
PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV
KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPG
-Sequência de Cadeia Leve:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTS
KLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIKR
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT
EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
b)MEDI6383 (Efizonerimod alfa)
a)Número CAS 1635395-27-5
Petição 870190105220, de 17/10/2019, pág. 102/251
81/212 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
b) Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 1MH7C2X8KE (ver http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSvstem-
UniquelnqredientldentifierUNII/default.htm)
-Ver o ensaio clínico NCT02221960 em https://clinicaltrials.qov/ct2/home
-Conforme descrito nos documentos WO2015/095423, WO2016/081384, e
WO2016/189124
-Código thesaurus NCI -> C118282 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-Sequência de aminoácidos (Seq ID n°.17 do documento WO2016/189124):
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKDQDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMADLEQKVLEMEASTQVSH
RYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEV
NISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGEL
ILIHQNPGEFCVL
c) MOXR0916 (também conhecido como RG7888, Pogalizumab), um anticorpo monoclonal humanizado anti-OX40
a) Número CAS 1638935-72-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
b) Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) C78148TF1D (ver http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSvstem-
UniquelnqredientldentifierUNII/default.htm)
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c) Código de thesaurus NCI C121376 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
d) OX40mAb24 (9B12)
a) OX40mAb24 é uma versão humanizada de 9B12. 9B12 é um mAb anti0X40 de IgGI de murino direcionado contra o domínio extracelular de 0X40 humano (CD134) (Weinberg, AD, et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)).
b) Ver o documento WO2016/057667 Seq ID n°.59 para a sequência OX40mAb24 VH, n°.29 para a sequência VL (n°.32 é uma VL alternativa):
Sequência de VH
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYI SYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAM DYWGQGTLVTVSS
Sequência de VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTS
KLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIK
e) INCAGN1949
a) Ver Gonzalez et al. 2016, DOI: 10.1158/1538-7445.AM2016-3204
b) Ver o ensaio clínico NCT02923349 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
c) As sequências de anticorpos são divulgadas no documento WO2016/179517 A1:
i.Em particular, um anticorpo compreendendo as sequências:
VH CDR1 GSAMH
VH CDR2 RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR3 GIYDSSGYDY
VL CDR1 RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR2 LGSNRAS
VL CDR3 MQALQTPLT
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83/212 ii.Tal como, um anticorpo compreendendo as sequências:
VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVRQASGKGLEWV
GRIRSKANSYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSGIYDS
SGYDYWGQGTLVTVSS
VL
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGS
NRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g) GSK3174998, um anticorpo (mAb) monoclonal anti-OX40 agonistade lgG1 humanizada
- Ver o ensaio clínico NCT02528357 em https://clinicaltrials.gov/ct2/home
h) PF-04518600 (PF-8600) é um anticorpo monoclonal (mAb) experimental e totalmente humano que tem como alvo a proteína 0X40
- Ver patente WO 2017/130076 A1
-Ver ensaio clínico NCT02315066 rm https://clinicaltrials.gov/ct2/homecódigo thesaurus NCI -> C121927 (ver https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
[0315]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de 0X40 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. CAA53576, versão n°. CAA53576.1, data da atualização do registro: 2 de fevereiro de 2011 10:10 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de 0X40 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. X75962, versão n°. X75962.1, data da atualização do registro: 2 de fevereiro de 2011 10:10 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de 0X40 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot P43489.
Antagonista de CTLA
[0316]CTLA4 (CD152) é expresso em células T ativadas e serve como um co
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84/212 inibidor para manter as respostas das células T sob controle após a ativação de células T mediada por CD28. Acredita-se que o CTLA4 regula a amplitude da ativação precoce de células T ingênuas e de memória após o envolvimento do TCR e faça parte de uma via inibidora central que afeta a imunidade antitumoral e a autoimunidade. CTLA4 é expresso exclusivamente em células T, e a expressão de seus ligantes CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2) é amplamente restrita a células apresentadoras de antígenos, células T e outras células mediadoras imunológicas. Anticorpos anti-CTLA4 antagonistas que bloqueiam a via de sinalização de CTLA4 foram relatados como potencializando a ativação de células T. Um desses anticorpos, o ipilimumab, foi aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento de melanoma metastático. Outro anticorpo anti-CTLA4, tremelimumab, foi testado em estudos de fase III para o tratamento de melanoma avançado, mas não aumentou significativamente a sobrevida global dos pacientes em comparação com o padrão de atendimento (temozolomida ou dacarbazina) naquele momento.
[0317]“Agonista de CTLA4” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que estimula uma reação imune através da inibição da sinalização de CTLA4.
[0318]Para examinar a extensão da potencialização, por exemplo, da atividade de CTLA4, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de
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85/212 preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0319]A combinação de um ADC, que tem como alvo os linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP) e os inibidores de CTLA4 é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas, enquanto, por outro lado, o inibidor de CTLA4 se envolve no próprio sistema imunológico do paciente para eliminar as células cancerosas. Próximo das células tumorais FTP(+), as células tumorais negativas alvos próximas das células tumorais FTP(+) serão potencialmente mortas pelo mecanismo de observação do dímero PBD liberado após a morte celular das células FTP(+). Assim, o ADC irá matar diretamente o tumor. A liberação resultante de antígenos associados a tumores de células mortas com o dímero de PBD acionará o sistema imunológico, que será ainda mais potencializado pelo uso de inibidores de CTLA4 expressos em uma grande proporção de linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) de muitos tipos diferentes de tumores.
[0320]A principal função de CTLA4 (CD152) é regular a amplitude dos estágios iniciais da ativação das células T e, como tal, neutralizar a atividade do receptor co-estimulador de células T, CD28, no microambiente tumoral. O bloqueio da via de CTLA4 pode, portanto, melhorar o aumento da atividade das células T CD4+ efetoras, enquanto inibe a imunossupressão dependente de células TReg. Portanto, será benéfico direcionar um tumor FTP(+) com o ADC, causando a morte celular
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86/212 antigênica, enquanto o bloqueio de CTLA4 induz uma resposta imune e durável mais forte.
[0321]Antagonistas de CTLA4 específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a) ipilimumab
i. Número CAS 477202-00-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 6T8C155666 (ver http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSystem-
UniquelnqredientldentifierUNII/default.htm)
b) Tremelimumab
i. Número CAS 745013-59-6 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) QEN1X95CIX (ver http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSvstem-
UniquelnqredientldentifierUNII/default.htm) iii. Sequência de VH
GVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNK
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDV
WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH [SEQ ID NO. 1] iv. Sequência de VL
PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV [SEQ ID NO. 2]
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[0322]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de CTLA corresponde ao n°. de acessão ao Genbank AAL07473, versão n°. AAL07473.1, data da atualização do registro: 11 de março de 2010 01:28 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de CTLA4 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AF414120, versão n°. AF414120.1, data da atualização do registro: 11 de março de 2010 01:28 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de 0X40 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot P16410.
Fludarabina e Citarabina
[0323]A combinação de agentes com diferentes mecanismos de ação é um princípio terapêutico estabelecido para combater o câncer. Pode ser uma maneira de aumentar a atividade antitumoral quando é mostrado um efeito sinérgico e/ou quando é observada toxicidade reduzida. Conjugados de anticorpo-droga, incluindo aqueles com uma ogiva de PBD, podem ser particularmente adequados como parceiros de combinação porque são mais direcionados em comparação à quimioterapia convencional. À medida que os dímeros de PBD reticulam o DNA de maneira covalente, é provável que combiná-los com outros agentes que interferem na síntese de DNA por meio de um mecanismo diferente traga um benefício. Exemplos de tais combinações potenciais são fludarabina e citarabina.
Fludarabina
[0324]A fludarabina ou fosfato de fludarabina (Fludara) é um medicamento quimioterápico usado no tratamento de neoplasias hematológicas, como leucemias e linfomas. É um análogo da purina, que interfere no DNA, interferindo na ribonucleotídeo redutase (RNAR) e na DNA polimerase. É ativo contra células em divisão e em repouso. Também demonstrou-se que a fludarabina suprime a transcrição do ERCC1 e isso pode explicar a sinergia observada entre a fludarabina e o dímero de PBD SJG136 (SG2000) contra células de leucemia linfocítica crônica.
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CLAG/CLAG-M - a cladribina é outro análogo de purina que inibe o RNR.
[0325]Α combinação de ADC, que tem como alvo linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP), com Fludarabina é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas através de mecanismos que dependem da reticulação do DNA, resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, a fludarabina inibirá as células de RNA e DNA polimerase, além de suprimir as enzimas de reparo de DNA necessárias para resolver as reticulações do DNA induzidas pelo dímero de PBD.
[0326]Para mostrar que o ADC trabalha sinergicamente com a fludarabina, um painel de linhagens celulares FTP(+) será co-tratado com uma faixa de concentração tanto de ADC quanto de fludarabina. Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será co-tratado com uma faixa de concentrações de Fludarabina e uma ADC de controle não direcionada ou com uma faixa de concentração de ADC e do veículo. Após a incubação, dois parâmetros serão medidos: a quantidade de FTP de superfície (conforme determinado por citometria de fluxo) e a citotoxicidade in vitro das combinações (conforme determinado pelos ensaios CellTiter-Glo® ou MTS). A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn.
Número CAS 21679-14-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 657237 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência IUPHAR/BPS 4802 (ver http://www.guidetopharmacology.org/) iv. Identificador exclusivo de ingrediente (UNII) ->1X9VK9O1SC (ver
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89/212 http://www.fda.qov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceReqistrationSvstem-
Figure BR112019021880A2_D0010
Fórmula I, Fludarabina: Ácido [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoro-purin-9-il)3,4-di-hidróxi-oxolan-2-il]metoxifosfônico
Citarabina
[0327]A citarabina ou citosina arabinosídeo (Cytosar-U ou Depocyt) é um medicamento quimioterápico antimetabólico usado no tratamento de neoplasias hematológicas, como leucemia mieloide aguda (AML) e linfoma não Hodgkin. Também é conhecida como ara-C (arabinofuranosil citidina). Ela mata células cancerosas interferindo na síntese de DNA. É metabolizada ativamente para trifosfato de citosina arabinosídeo, que danifica o DNA quando o ciclo celular se mantém na fase S (síntese de DNA). As células em rápida divisão, que requerem replicação de DNA para mitose, são, portanto, as mais afetadas. A citosina arabinosídeo também inibe as polimerases de DNA e RNA e as enzimas de nucleotídeo redutase necessárias para a síntese de DNA.
[0328]A combinação de ADC, que tem como alvo linfomas e leucemias positivos para Primeira Proteína Alvo (FTP), com Citarabina é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas através de mecanismos que dependem da reticulação do DNA, resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, a citarabina inibirá as células de RNA e DNA polimerase, além de suprimir a síntese de DNA.
[0329]Para mostrar que o ADC trabalha sinergicamente com a citarabina, um painel de linhagens celulares FTP(+) será co-tratado com uma faixa de concentração
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90/212 de ADC e de citarabina. Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será co-tratado com uma faixa de concentrações de Citarabine e um ADC de controle não direcionado ou com uma faixa de concentração de ADC e de veículo. Após a incubação, dois parâmetros serão medidos: a quantidade de FTP de superfície (conforme determinado por citometria de fluxo) e a citotoxicidade in vitro das combinações (conforme determinado pelos ensaios CelITiter-GIo® ou MTS). A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn (ver o exemplo 4).
Número CAS 147-94-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem -> 6253 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência IUPHAR/BPS 4827 (ver http://www.guidetopharmacology.org/) iv. Identificador exclusivo de ingrediente (UN 11) ->04079A1 RDZ (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstemUniguelngredientldentifierUNII/default.htm)
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91/212
Figure BR112019021880A2_D0011
Fórmula II, Citarabina: 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R) -3,4-di-hidróxi-5(hidroximetil)oxolan-2-il] pirimidin-2-ona
Agente de hipometilação
[0330]0 termo “agente de hipometilação” refere-se a uma classe de compostos que interferem na metilação de DNA, que é a adição de um grupo metila à posição 5 do anel citosina pirimidina ou ao nitrogênio na posição 6 do anel de adenina purina. A metilação do DNA altera de maneira estável o padrão de expressão gênica nas células, ou seja, diminui a expressão gênica (ou seja, para o receptor de vitamina D). Os agentes de hipometilação são compostos que podem inibir a metilação, resultando na expressão dos genes silenciados previamente hipermetilados. Análogos de citidina, como 5-azacitidina (azacitidina) e 5-aza-2'-desoxicitididina (decitabina, são os agentes de hipometilação mais comumente usados. Esses compostos funcionam ligando-se às enzimas que catalisam a reação de metilação, isto é, as metiltransferases de DNA.
[0331]Para examinar a extensão da hipometilação, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente
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60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0332]A combinação de um ADC, que tem como alvo os linfomas e leucemias positivos para a primeira proteína alvo (FTP) com um agente de hipometilação é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais FTP positivas, enquanto, por outro lado, o agente de hipometilação irá interferir na metilação do DNA. Essa interferência é por causa da desmetilação nessa sequência, o que afeta adversamente a maneira como as proteínas reguladoras celulares são capazes de se ligar ao substrato de DNA/RNA. Essa atividade sinergiza-se com o ADC porque os dímeros de PBD reticulam o DNA de maneira covalente, de modo que combinando-os com outros agentes que interferem na síntese de DNA por meio de um mecanismo diferente fornece um benefício.
[0333]Os agentes de hipometilação específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)5-azacitidina (azacitidina)
i. Número CAS 320-67-2 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 9444 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
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93/212 iii. Referência IUPHAR/BPS 6796 (ver http://www.guidetopharmacology.org/) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -A M801H13NRU (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0012
Fórmula III, 5-azacitidina: 4-Amino-1 -β-D-ribofuranosil-l ,3,5-triazin-2 (1 H)-ona b)5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina)
i. Número CAS 2353-33-5 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 451668 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência IUPHAR/BPS 6805 (ver http://www.guidetopharmacology.org/) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -A 776B62CQ27 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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94/212
NH2
N^N
Figure BR112019021880A2_D0013
Fórmula IV, b) 5-aza-2'-desoxicitidina: 4-Amino-1-(2-desóxi-3-D-eritropentofuranosil)-1,3,5-triazin-2 (1H) -ona
Inibidores de PARP
[0334]A poli (adenosina difosfato [ADP]) ribose polimerase (PARP) é uma família de enzimas envolvidas em uma ampla gama de funções celulares, incluindo transcrição de DNA, resposta a danos no DNA, manutenção da estabilidade genômica, regulação do ciclo celular e morte celular. PARP-1 é a proteína mais abundante e melhor caracterizada deste grupo. Em oncologia, seu papel integral no reparo de quebras de DNA de fita simples (SSBs) através da via de reparo por excisão de base (BER) tem sido um foco de alto interesse e vários inibidores de PARP-1 (PARPi) foram desenvolvidos (incluindo, mas não, limitados a Olaparib, CEP-9722, talazoparib, Rucaparib, Iniparib, Veliparib and Niraparib) e são testados clinicamente. Na terapêutica do câncer, o PARPi trabalha predominantemente impedindo o reparo de danos no DNA, causando a morte celular.
[0335]O PARP é composto por quatro domínios de interesse: um domínio de ligação ao DNA, um domínio clivado pela caspase, um domínio de auto-modificação e um domínio catalítico. O domínio de ligação ao DNA é composto por dois motivos de dedo de zinco. Na presença de DNA danificado (excisado por pares de bases), o domínio de ligação ao DNA ligará o DNA e induzirá uma mudança conformacional. Foi demonstrado que essa ligação ocorre independentemente dos outros domínios. Isso é parte integrante em um modelo de morte celular programada com base na inibição
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95/212 de PARP pela divagem da caspase. O domínio de auto-modificação é responsável por liberar a proteína do DNA após a catálise. Além disso, desempenha um papel essencial na inativação induzida por divagem.
[0336]PARP é encontrada no núcleo celular. O principal papel é detectar e iniciar uma resposta celular imediata a quebras de DNA (SSB) metabólicas, químicas ou induzidas por radiação, sinalizando o mecanismo enzimático envolvido no reparo de SSB. Uma vez que a PARP detecta um SSB, ela se liga ao DNA, sofre uma alteração estrutural e inicia a síntese de uma cadeia de polifosfato de adenosina difosfato ribose (poli(ADP-ribose) ou PAR), que atua como um sinal para a outras enzimas de reparação dr DNA. As enzimas alvos incluem DNA ligase III (Liglll), DNA polimerase beta (ροϊβ) e proteínas de suporte, como o gene 1 de complemento cruzado de raios X (XRCC1). Após o reparo, as cadeias de PAR são degradadas por meio da poli(ADP-ribose) glicoidrolase (PARG).
[0337]NAD+ é necessário como substrato para gerar monômeros de ADPribose. Acreditava-se que a superativação de PARP pode esgotar as reservas de NAD+ celular e induzir uma depleção progressiva de ATP e morte celular necrótica, uma vez que a oxidação da glicose é inibida. Mais recentemente, porém, foi sugerido que a inibição da atividade da hexoquinase leva a defeitos na glicólise. (ver Andrabi, PNAS 2014). Observe abaixo que a PARP é inativada pela divagem da caspase-3 durante a morte celular programada.
[0338]As enzimas de PARP são essenciais em várias funções celulares, incluindo a expressão de genes inflamatórios: PARP1 é necessária para a indução da expressão do gene ICAM-1 por células do músculo liso, em resposta ao TNF.
[0339]PBDs são uma classe de antibióticos antitumorais de ocorrência natural encontrados em Streptomyces. Os dímeros de PBD exercem seu modo de ação citotóxico através da reticulação de duas cadeias de DNA, o que resulta no bloqueio da replicação e na morte das células tumorais. É importante ressaltar que as
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96/212 reticulações formadas pelos dímeros de PBD não distorcem a estrutura do DNA, tornando-os ocultos aos mecanismos de reparo do DNA, que geralmente são prejudicados nos tumores humanos em oposição aos tecidos normais.
[0340]A combinação de ADCs baseada em PBD com PARPi (incluindo, entre outros, Olaparib, CEP-9722, talazoparib, Rucaparib, Iniparib, Veliparib e Niraparib) é vantajosa porque o reparo do DNA danificado pelos dímeros de PBD é bloqueado pela inibição da PARP, resultando em no acúmulo de danos no DNA, levando à morte de células cancerosas.
[0341]Para mostrar que o tratamento de linhagens celulares derivadas de tumores sólidos com ADCs baseado em PBD e PARPi tem um efeito antitumoral aditivo ou sinérgico, um painel de linhagens celulares derivadas de tumores sólidos será tratado com uma faixa de concentração de cada ADC e um PARPi. Após a incubação, a citotoxicidade in vitro das combinações será medida (conforme determinado pelos ensaios CellTiter-Glo® ou MTS). A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn.
[0342]lnibidor de PARP significa qualquer composto químico ou molécula biológica que reduz a atividade de PARP.
[0343]Para examinar a extensão da inibição de, por exemplo, atividade de PARP, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou
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97/212 menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%.
[0344]PARPi específico adequada para uso na presente divulgação inclui:
a)Olaparib
i. Número CAS 763113-22-0 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 23725625 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> WOH1JD9AR8 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0014
Fórmula V, olaparib: 4-[(3-[(4-ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] carbonil) -4fluorofenil] metil(2H) ftalazin-1-ona
b)CEP-9722
i.Número CAS 916574-83-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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98/212
Figure BR112019021880A2_D0015
Fórmula VI, CEP-9722: 11-metóxi-2-((4-metilpiperazin-1-il) metil)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-ciclopenta[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-1,3(2H) -diona
c)BMN-673/talazoparib
i. Número CAS 1207456-01-6 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 9QHX048FRV
Figure BR112019021880A2_D0016
Fórmula VII, talazoparib: (8S,9R) -5-Fluoro-8 (4-fluorofenil)-9-(1 -metil-1 H1,2,4-triazol-5-il)-2,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3-ona
d)Rucaparib
i. Número CAS 283173-50-2 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 9931954
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99/212 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii.Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 8237F3U7EH (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0017
Fórmula VIII, Rucaparib: 8-Fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino [5,4,3-cd] indol-6-ona
e)lniparib/SAR24-550/BSI-201
i. Número CAS 160003-66-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem -> 9796068 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 2ZWI7KHK8F (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0018
Fórmula IX, Iniparib: 4-iodo-3-nitrobenzamida
f)Veliparib (ABT-888)
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100/212
i. Número CAS 912444-00-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 11960529 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 0104K0631N (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0019
Fórmula X, Veliparib: 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4carboxamida
g)Niraparib/MK-4827
i. Número CAS 1038915-60-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem 24958200 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> HMC2H89N35 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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101/212
Figure BR112019021880A2_D0020
Fórmula XI, Niraparib: 2-[4-[(3S)-3-Piperidil] fenil]indazol-7-carboxamida
h) BGB-290
i.Número CAS 1820833-75-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
i) 3-aminobenzamida
i. Número CAS 3544-24-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem -> 1645 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
Ox.NH2
Figure BR112019021880A2_D0021
Fórmula XII: 3-Aminobenzamida
j)E7016
i.Número CAS 902128-92-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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102/212
Figure BR112019021880A2_D0022
Fórmula XIII, E706: Benzopirano(4,3,2-de)ftalazin-3(2H)-ona,10-((4-hidróxi-1 piperidinil) metil)[0345]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PARP é PARP1, que corresponde ao n°. de acessão ao Genbank AAA60137, versão n°. AAA60137.1, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 08:48 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo de PARP1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. M18112, versão n°. M18112.1, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 08:48 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de PARP1 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot P09874.
Agentes que sobrerrequlam a expressão de HER2
[0346]Um agente que “sobrerregula a expressão de HER2” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que aumenta a quantidade de proteína HER2 na superfície da célula tumoral.
[0347]Para examinar a extensão de amostras ou ensaios de potencialização compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor de expressão relativa de 100%. A ativação é alcançada quando o valor da expressão em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos 2 vezes, na
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103/212 maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0348]Agentes específicos que regulam a expressão de HER2 adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)gemcitabina
i. Número CAS 95058-81-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência NCBI Pubchem -> 60750 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência do DrugBank DB00441 (ver https://www.drugbank.ca/) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> B76N6SBZ8R (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
NH2
OH F
Fórmula XIV, Gencitabina: 4-Amino-1-(2-desoxi-2,2-difluoro-3-D-eritro pentofuranosil) pi ri m idin-2 (1 H)-on
b)tamoxifeno
i.Número CAS 10540-29-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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104/212 ii. Referência NCBI Pubchem 2733526 (ver https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) iii. Referência do DrugBank -> DB00675 (ver https://www.drugbank.ca/) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 094ZI81Y45 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0023
Fórmula XV, Tamoxifeno: (Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenóxi]-N,Ndimetiletanamina
[0349]A gencitabina é o agente preferido que sobrerregulou o HER2.
AXLi
[0350]0 agente secundário como aqui descrito pode ser um inibidor de AXL.
[0351]“lnibidor de AXL” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que reduz a sinalização de AXL.
[0352]Para examinar a extensão da inibição de, por exemplo, atividade de AXL, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição
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105/212 é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0353]Foi demonstrado que a inibição de AXL com, por exemplo, os inibidores de AXL TP0903 e BGB324, diminui a expressão de genes de reparação de DNA e diminui a eficiência do mecanismo de reparação de recombinação homóloga. Consequentemente, a inibição de AXL causou um estado de deficiência de HR nas células, tornando-as sensíveis a agentes prejudiciais ao DNA.
[0354]A combinação de ADC com AXLi, incluindo, mas não limitado a, BGB324 e TP0903 é vantajosa, porque, por um lado, o ADC irá induzir danos ao DNA em linhagens celulares de câncer positivas para AXL, enquanto, por outro lado, o tratamento com o AXLi irá diminuir a eficiência do maquinário de reparação de recombinação homóloga, tornando as células mais sensíveis aos danos no DNA induzidos pelos dímeros de PBD, resultando assim no acúmulo de danos no DNA, levando à morte das células cancerosas.
[0355]Para mostrar que o co-tratamento de linhagens celulares de câncer
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AXL-positivas com ADC e AXLi (incluindo, mas não limitado a BGB324 e TP0903) tern um efeito antitumoral aditivo ou sinérgico, um painel de linhagens celulares incluindo, mas não se limitando a MDA-MB-157 e SKLU1 será co-tratado com uma faixa de concentração de ADC e o AXLi BGB324 ou TP-093. Após a incubação, será medida a citotoxicidade in vitro das combinações (conforme determinado pelos ensaios CelITiter-GIo® ou MTS).
[0356]lnibidores de AXL específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
c)TP0903
i.Número CAS 1341200-45-0 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BR112019021880A2_D0024
Fórmula XVI: 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil) fenil) amino) pirimidin-4-il) amino)-N, N-dimetilbenzenossulfonamida [TP0903]
d)BGB324
i. Número CAS 1037624-75-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 0ICW2LX8AS (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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107/212
Figure BR112019021880A2_D0025
Η
Fórmula XVII: 1-(6,7-di-hidro-5H-benzo[2,3]ciclo-hepta [2,4-d]piridazin-3-il)-3N-[(7S)-7-pirrolidin-1-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il]-1,2,4-triazol-3,5diamina [BGB324]
e)Gilteritinib (ASP2215)
i.Número CAS 1254053-43-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BR112019021880A2_D0026
Fórmula XVIII: 6-etil-3-((3-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)pi peridin-1 il)fenil)amino)-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)pirazina-2-carboxamida [Gilteritinib]
f)Cabozantinib
i. Número CAS 849217-68-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 1C39JW444G (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
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108/212
UniquelngredientldentifierUN I l/default.htm)
O
Figure BR112019021880A2_D0027
Fórmula XIX: N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)óxi)fenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida [Cabozantinib]
g)SGI7079
i.Número CAS -9· 1239875-86-5 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BR112019021880A2_D0028
Fórmula XX: 2-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)acetonitrila [SGI7079]
h)Merestinib
i.Número CAS -9· 1206799-15-6 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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109/212
Figure BR112019021880A2_D0029
Fórmula XXI: N-(3-Fluoro-4-{[1 -metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-5il]oxi}fenil)-1 -(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida [Merestinib]
i)amuvatinib (MP-470)
i. Número CAS 850879-09-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) SO9S6QZB4R (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0030
Fórmula XXII: N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pirimidin-4iI)piperazina-1 -carbotioamida [Amuvatinib]
j)bosutinib (SKI-606)
i. Número CAS 380843-75-4 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 5018V4AEZ0
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110/212 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0031
Fórmula XXIII: 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4 metilpiperazin-1 -il) propóxi]quinolina-3-carbonitrila [Bosutinib]
k)MGCD265
i.Número CAS 875337-44-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii.Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 93M6577H9D (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0032
Fórmula XXIV: N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno(3,2-b)piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida [MGCD265]
l)foretinib (GSK1363089/XL880)
i.Número CAS -A 849217-64-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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111/212 ii.Identificador exclusivo de ingrediente (UNII) 81FH7VK1C4 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0033
Fórmula XXV: N1 ’-[3-fluoro-4-[[6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4quinolil]oxi]fenil]-N 1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida [Foretinib]
BRAFi
[0357]O agente secundário como aqui descrito pode ser um inibidor de BRAF.
[0358]“lnibidor de BRAF” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que reduz a atividade de BRAF.
[0359]Para examinar a extensão da inibição de, por exemplo, atividade de BRAF, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90% ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente
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112/212 pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0360]B-Raf (BRAF) é um membro da família Raf quinase de proteínas de quinases de transdução de sinais de crescimento. Essa proteína desempenha um papel na regulação da via de sinalização de MAP quinase/ERKs, que afeta a divisão, diferenciação e secreção celular.
[0361]B-Raf é uma proteína quinase específica de serina/treonina. Como tal, ela catalisa a fosforilação de resíduos de serina e treonina em uma sequência de consenso sobre as proteínas alvos pelo ATP, produzindo ADP e uma proteína fosforilada como produtos. Uma vez que é uma quinase de transdução de sinal altamente regulada, a B-Raf deve primeiro se ligar a Ras-GTP antes de se tornar ativa como uma enzima. Uma vez ativada B-Raf, um núcleo catalítico de proteína quinase conservado fosforila substratos proteicos, promovendo o ataque nucleofílico da serina de substrato ativado ou átomo de oxigênio da hidroxila da treonina no grupo y-fosfato de ATP através da substituição nucleofílica bimolecular.
[0362]Foram encontradas mutações no BRAF em cânceres, incluindo linfoma não Hodgkin, câncer colorretal, melanoma maligno, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma do pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma do pulmão, tumores cerebrais, incluindo glioblastoma e astrocitomas pilocíticos, além de doenças inflamatórias como a doença de Erdheim-Chester. A mutação pode levar a um crescimento descontrolado, especialmente no melanoma. Por exemplo, a mutação V600E no B-RAF é conhecida por conduzir a proliferação celular no gene mutado pelo melanoma. Tais mutações tornam o gene BRAF mutante constitutivamente ativo, impulsionando a proliferação do melanoma. Ao inibir o B-RAF mutado, a proliferação
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113/212 celular é bloqueada e a apoptose (morte celular controlada) é induzida.
[0363]Exemplos de tais combinações potenciais são inibidores de BRAF, como vemurafenib e dabrafenib. Esses inibidores de BRAF inibem diretamente a proteína B-RAF.
[0364]A combinação de ADC, que tem como alvo tumores AXL positivos, com BRAFi é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais AXL positivas por meio de mecanismos que dependem da reticulação de DNA resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, BRAFi irá interferir na proliferação celular através da inibição de BRAF.
[0365]Para mostrar que a ADC trabalha sinergicamente com BRAFi, um painel de linhagens celulares de AXL(+) incluindo, mas não se limitando a, células MDAMB231, NCI-H1299 e SNU12, será co-tratado com uma variedade de concentrações de ADC e BRAFi. Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será co-tratado com uma faixa de concentrações de MEKi ou com uma faixa de concentração de ADC e veículo. Após a incubação, a citotoxicidade in vitro das combinações será determinada por um ensaio de MTS. Para determinar a citotoxicidade, a viabilidade celular é medida adicionando MTS por poço e incubando por 4 horas a 37°C. A viabilidade celular da porcentagem é calculada em comparação com o controle não tratado. A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação (Tabela 1) usando o programa de análise de CalcuSyn.
[0366]lnibidores de BRAF específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)vemurafenib
i. Número CAS 918504-65-1 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência do DrugBank -> DB08881
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114/212 (ver https://www.drugbank.ca/) iii.Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 207SMY3FQT (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) rJ
Figure BR112019021880A2_D0034
Fórmula XXVI: N-(3-{[5-(4-clorofenil) -1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il] carbonil} 2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida [vemurafenib]
b)PLX4720
i. Número CAS 918505-84-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) EQY31RO8HA (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Ci
Figure BR112019021880A2_D0035
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115/212
Fórmula XXVII: N-(3-(5-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4difluorofenil)propano-1 -sulfonamida [PLX4720]
c)dabrafenib i.Número CAS 1195765-45-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BR112019021880A2_D0036
Fórmula XXVIII: N-{3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-terc-butil-1,3-tiazol-4-il]-2fluorofenil}-2,6-difluorobenzenossulfonamida [dabrafenib]
d)Sorafenib
i. Número CAS 284461-73-0 (ver http://www.cas.orq/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) ->9ZOQ3TZI87 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0037
Fórmula XXIX: 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]
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116/212 fenóxi]-N-metil-piridina-2-carboxamida [sorafenib]
e)Encorafenib
i. Número CAS 1269440-17-6 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 8L7891MRB6 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
N n'
O”S”O
Fórmula XXX: Metil[(2S)-1 -{[4-(3-{5-cloro-2-fluoro-3-[(metilsulfonil)amino] fenil}-1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-pirimidinil]amino}-2-propanil]carbamato
[encorafenib]
f)GDC0879
i.Número CAS 905281-76-7 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
N.
Figure BR112019021880A2_D0038
\
N
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117/212
FórmulaXXXI: Oximade (E)-2,3-di-hidro-5- [1 -(2-hidroxietil)-3-(4-piridinil)-1 Hpirazol-4-il]-1 H-inden-1 -ona [GDC0879]
MEKi
[0367]O agente secundário como aqui descrito pode ser um inibidor de MEK.
[0368]lnibidor de MEK significa qualquer composto químico ou molécula biológica que reduz a atividade de MEK1 e/ou MEK2.
[0369]MEK1 em humanos é codificada pelo gene MAP2K1. MEK1 é um membro da família das proteína quinases de dupla especificidade que atua como uma proteína quinase quinase ativada por mitogênio (MAP). As MAP quinases, também conhecidas como quinases reguladas por sinais extracelulares (ERKs), atuam como um ponto de integração para múltiplos sinais bioquímicos. Esta proteína quinase situase a montante das MAP quinases e estimula a atividade enzimática das MAP quinases após a ativação por uma ampla variedade de sinais extra e intracelulares. Como componente essencial da via de transdução de sinal da MAP quinase, esta quinase está envolvida em muitos processos celulares, como proliferação, diferenciação, regulação da transcrição e desenvolvimento.
[0370]MEK2 em humanos é codificada pelo gene MAP2K2. A proteína codificada por esse gene é uma proteína quinase de dupla especificidade que pertence à família de MAP quinase quinase. Sabe-se que esta quinase desempenha um papel crítico na transdução de sinal do fator de crescimento de mitogênio. Ela fosforila e, portanto, ativa MAPK1/ERK2 e MAPK3/ERK1.
[0371]Para examinar a extensão da inibição de, por exemplo, atividade de MEK, amostras ou ensaios compreendendo um dado, por exemplo, proteína, gene, célula ou organismo, são tratadas com um potencial agente ativador ou inibidor e são comparadas com amostras de controle tratadas com uma molécula de controle inativa. As amostras de controle recebem um valor relativo de atividade de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 90%
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118/212 ou menos, tipicamente 85% ou menos, mais tipicamente 80% ou menos, mais tipicamente 75% ou menos, geralmente 70% ou menos, mais geralmente 65% ou menos , geralmente 60% ou menos, tipicamente 55% ou menos, geralmente 50% ou menos, mais geralmente 45% ou menos, mais geralmente 40% ou menos, de preferência 35% ou menos, com mais preferência 30% ou menos, ainda com mais preferência 25% ou menos e, com mais preferência, menos de 20%. A ativação é alcançada quando o valor da atividade em relação ao controle é de cerca de 110%, geralmente pelo menos 120%, mais geralmente pelo menos 140%, mais geralmente pelo menos 160%, geralmente pelo menos 180%, mais frequentemente pelo menos duas vezes, na maioria das vezes pelo menos 2,5 vezes, geralmente pelo menos 5 vezes, mais geralmente pelo menos 10 vezes, de preferência pelo menos 20 vezes, com mais preferência pelo menos 40 vezes e com mais preferência mais de 40 vezes mais.
[0372]Exemplos de inibidores de MEK adequados são Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib e Selumetinib. Um inibidor da MEK inibe as enzimas MEK1 e/ou MEK2 da proteína quinase quinase ativadas por mitogênio. Defeitos na via MAP/ERK podem levar a um crescimento descontrolado, especialmente no melanoma.
[0373]Alguns inibidores da MEK, como Trametinib, inibem a MEK1 e a MEK2 e são aprovados para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF V600E. Como descrito acima, a mutação V600E torna o gene BRAF mutante constitutivamente ativo, com proliferação impulsionada do melanoma. Ao inibir a via MAP/ERK, a proliferação celular é bloqueada e a apoptose (morte celular controlada) é induzida.
[0374]A combinação de ADC, que tem como alvo tumores AXL positivos, com o MEKi é vantajosa, porque, por um lado, o ADC mata diretamente as células tumorais AXL positivas por meio de mecanismos que dependem da reticulação do DNA,
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119/212 resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, o MEKi irá interferir na proliferação celular através da inibição da via de sinalização celular MAP/ERK.
[0375]Para mostrar que o ADC trabalha em sinergia com o MEKi, um painel de linhagens celulares AXL(+) incluindo, mas não se limitando a, as células MDAMB231, H1299 e SNU12C, serão co-tratadas com uma faixa de concentração de ADC e MEKi. Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será cotratado com uma faixa de concentrações de MEKi ou com uma faixa de concentração de ADC e veículo. Após a incubação, a citotoxicidade in vitro das combinações será determinada por um ensaio de MTS. Para determinar a citotoxicidade, a viabilidade celular é medida adicionando MTS por poço e incubando por 4 horas a 37°C. A viabilidade celular da porcentagem é calculada em comparação com o controle não tratado. A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn.
[0376]lnibidores de MEK específicos adequados para uso como agentes secundários na presente divulgação incluem:
a)Trametinib
i. Número CAS 871700-17-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 33E86K87QN (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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120/212
Figure BR112019021880A2_D0039
Fórmula XXXII: N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil) amino]-6,8-dimetil2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1 (2H)-il}fenil) acetamida
b)Cobimetinib
i. Número CAS 934660-93-2 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> ER29L26N1X (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0040
.NH °
Fórmula XXXIII: (S)-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino) fenil] [3-hidróxi3-(piperidin-2-il) azetidin-1-il] methanona
c)Binimetinib
i.Número CAS 606143-89-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
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121/212 ii.Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) 181R97MR71 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0041
Fórmula XXIV: 5-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1 metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida
d)Selumetinib
i. Número CAS 606143-52-6 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UN 11) -> 6UH911579U (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Figure BR112019021880A2_D0042
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122/212
Fórmula XXXV: 6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-3metilbenzimidazol-5-carboxamida
e)PD-325901
i. Número CAS 391210-10-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 86K0J5AK6M (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) OH O H0.s Jk -Ο. Λ N r··h t g 'F Fv À. F V' X ΎΛ
Fórmula XXXVI: N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4iodoanilino)benzamida
f)CI-1040
i. Número CAS 212631-79-3 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> R3K9Y00J04 (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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123/212
Η
Figure BR112019021880A2_D0043
F
Fórmula XXXVII: 2-[(2-cloro-4-iodofenil) amino]-N-(ciclopropil-metóxi)-3,4 difluoro-benzamida
g)PD035901
i.Número CAS 391210-10-9 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BR112019021880A2_D0044
Fórmula XXXVIII: PD035901
h)U0126
i. Número CAS 218601-62-8 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Identificador exclusivo de ingrediente (UNII) 8027P94HLL (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
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124/212
Figure BR112019021880A2_D0045
Fórmula XXXIX: 1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis (2-aminofeniltio)butadieno
i)TAK-733 iii. Número CAS 1035555-63-5 (ver http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) iv. Identificador Exclusivo de Ingrediente (UNII) -> 5J61HSP0QJ (ver http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
O
Figure BR112019021880A2_D0046
Fórmula XL: 3-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8 metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7-diona
[0377]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de BRAF corresponde ao n°. de acessão ao Genbank AAA35609, versão n°. AAA35609.2, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 09:41 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que
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125/212 codifica o polipeptídeo BRAF corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. M95712, versão nQ. M95712.2, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 09:41 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de BRAF corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot P15056.
[0378]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de MEK1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AAA36318, versão n°. AAA36318.1, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 08:48 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo MEK1 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. L05624, versão nQ. L05624.1, data da atualização do registro: 23 de junho de 2010 08:48 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de MEK1 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot Q02750.
[0379]Em algumas modalidades, o polipeptídeo de MEK2 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. AAH00471, versão n°. AAH00471.1, data da atualização do registro: 23 de setembro de 2014 às 15:30 h. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo MEK2 corresponde ao n°. de acessão ao Genbank. BC000471, versão nQ. BC000471.2, data da atualização do registro: 23 de setembro de 2014 às 15:30 h. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de MEK2 corresponde ao número de acessão Uniprot/Swiss-Prot P36507.
Propriedades vantajosas das combinações descritas
[0380]Tanto o ADC quanto o agente secundário, quando usados como um único agente isoladamente, demonstraram utilidade clínica - por exemplo, no tratamento de câncer. No entanto, conforme descrito neste documento, espera-se que a combinação de ADC e do agente secundário forneça uma ou mais das seguintes vantagens sobre o tratamento com o ADC ou o agente secundário isoladamente:
)tratamento eficaz de uma ampla gama de cânceres;
2)tratamento eficaz de formas resistentes ou refratárias de distúrbios, como câncer, e indivíduos com distúrbios, como câncer, que são reincidentes após um
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126/212 período de remissão;
3) aumento da taxa de resposta ao tratamento; e/ou
4) maior durabilidade do tratamento.
[0381 ]O tratamento eficaz de uma gama mais ampla de cânceres, como usado aqui, significa que após o tratamento com a combinação, uma resposta completa é observada com uma maior variedade de tipos de cânceres reconhecidos. Ou seja, é observada uma resposta completa dos tipos de cânceres não relatados anteriormente para responder completamente ao ADC ou ao agente secundário isoladamente.
[0382]O tratamento eficaz de formas resistentes, refratárias ou reincidentes, como usado aqui, significa que após o tratamento com a combinação, uma resposta completa é observada em indivíduos que são parcial ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com ADC ou agente secundário isoladamente (por exemplo, indivíduos que não apresentam resposta ou apenas resposta parcial após o tratamento apenas com o agente ou com distúrbio reincidente). Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é observada em pelo menos 10% dos indivíduos que são parcial ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com ADC ou agente secundário isoladamente. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é observada em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% dos indivíduos que são parcial ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com o ADC ou com o agente secundário isoladamente.
[0383]O aumento da taxa de resposta ao tratamento, como usado aqui, significa que após o tratamento com a combinação é observada uma resposta completa em uma proporção maior de indivíduos do que a observada após o
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127/212 tratamento com ADC ou com agente secundário isoladamente. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é observada em pelo menos 10% dos indivíduos tratados. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é observada em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% dos indivíduos tratados.
[0384]O aumento da durabilidade do tratamento, como usado aqui, significa que a duração média da resposta completa em indivíduos tratados com a combinação é maior do que em indivíduos que atingem resposta completa após o tratamento com ADC ou com agente secundário isoladamente. Em algumas modalidades, a duração média de uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é de pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, a duração média de uma resposta completa após o tratamento com a combinação de ADC/agente secundário é de pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 3 anos, pelo menos 4 anos, pelo menos 5 anos , pelo menos 6 anos, pelo menos 7 anos, pelo menos 8 anos, pelo menos 9 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos ou pelo menos 20 anos.
[0385]'Resposta completa' é usada aqui para significar a ausência de qualquer evidência clínica de doença em um indivíduo. As evidências podem ser avaliadas usando a metodologia apropriada na técnica, por exemplo, tomografia computadorizada ou varredura PET, ou biópsia, quando apropriado. O número de doses necessárias para obter resposta completa pode ser uma, duas, três, quatro, cinco, dez ou mais. Em algumas modalidades, os indivíduos alcançam resposta completa em não mais que um ano após a administração da primeira dose, como não mais que 6 meses, não mais que 3 meses, não mais que um mês, não mais que uma
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128/212 quinzena ou não mais que uma semana após a administração da primeira dose.
Distúrbios tratados
[0386]As terapias de combinação aqui descritas incluem aquelas com utilidade para a atividade anticâncer. Em particular, em certos aspectos, as terapias incluem um anticorpo conjugado, isto é, covalentemente ligado por um ligante, a uma porção de droga de PBD, isto é, toxina. Quando o droga não é conjugado com um anticorpo, o droga PBD tem um efeito citotóxico. A atividade biológica da fração do droga de PBD é então modulada por conjugação a um anticorpo. Os conjugados anticorpo-droga (ADC) da invenção entregam seletivamente uma dose eficaz de um agente citotóxico ao tecido tumoral, pelo que pode ser conseguida maior seletividade, isto é, uma dose eficaz inferior.
[0387]Assim, em um aspecto, a presente divulgação fornece terapias de combinação compreendendo a administração de um ADC que se liga a uma primeira proteína alvo para uso em terapia, em que o método compreende selecionar um sujeito com base na expressão da proteína alvo.
[0388]Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma terapia combinada com um rótulo que especifica que a terapia é adequada para uso com um sujeito determinado como adequado para esse uso. O rótulo pode especificar que a terapia é adequada para uso em um sujeito que tenha expressão da primeira proteína alvo, tal como superexpressão da primeira proteína alvo. O rótulo pode especificar que o sujeito tem um tipo específico de câncer.
[0389]A primeira proteína alvo é de preferência AXL. O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, câncer como de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, bexiga, endometrial e da próstata, além de linfomas (por exemplo, não Hodgkin), linfoma, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). O distúrbio pode ser um distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação
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129/212 imune ou distúrbio fibrótico (fibrose), como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose. O rótulo pode especificar que o indivíduo tem um câncer AXL+.
[0390]Em um aspecto adicional, também é fornecida uma terapia combinada, como descrito aqui, para uso no tratamento de uma doença proliferativa. Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto conjugado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.
[0391 ]Um versado na técnica é prontamente capaz de determinar se uma terapia combinada candidata trata ou não uma condição proliferativa para qualquer tipo particular de célula. Por exemplo, os ensaios que podem ser convenientemente utilizados para avaliar a atividade oferecida por um composto particular são descritos a seguir.
[0392]As terapias de combinação aqui descritas podem ser usadas para tratar uma doença proliferativa. O termo “doença proliferativa” se refere a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que é indesejada, tal como crescimento neoplástico ou hiperplástico, quer in vitro ou in vivo.
[0393]Exemplos de condições proliferativas incluem, mas não se limitam a, proliferação celular benigna, pré-maligna e maligna, incluindo mas não limitadas a, neoplasmas e tumores (por exemplo, histocitoma, glioma, astrocoma, osteoma), cânceres (por exemplo, câncer do pulmão, câncer das células pequenas do pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do intestino, câncer do cólon, carcinoma da mama, carcinoma do ovário, câncer da próstata, câncer testicular, câncer do fígado, câncer do rim, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer do cérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoríase,
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130/212 doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, tecidos conjuntivos) e aterosclerose. Cânceres de interesse particular incluem, mas não estão limitados a, leucemias e cânceres do ovário.
[0394]Qualquer tipo de célula pode ser tratada, incluindo, mas não limitado a, pulmão, gastrointestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamária), ovário, próstata, fígado (hepático), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e pele.
[0395]Os distúrbios de interesse particular incluem, mas não se limitam a, cânceres, incluindo cânceres metastáticos e células cancerosas metastáticas, tais como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas em circulação em fluidos corporais, tais como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular incluem cânceres da mama, pulmão, estômago, cabeça e pescoço, colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mielóide aguda, AML).
[0396]Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl é superexpresso ou em que o antagonismo de Axl proverá um benefício clínico. Estes incluem distúrbios imunológicos, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imunológica, distúrbios fibróticos (fibrose) ou doenças proliferativas, tal como o câncer, particularmente o câncer metastático. Além disso, sabe-se que o Axl desempenha um papel em muitos cânceres de origem epitelial.
[0397]Os distúrbios fibróticos de interesse incluem estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose. Nessas doenças, o desenvolvimento crônico de fibrose no tecido leva a alterações marcantes na arquitetura dos órgãos afetados e,
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131/212 consequentemente, causa a função defeituosa do órgão. Como resultado deste processo de atrito contínuo aos órgãos, muitas doenças que envolvem fibrose são frequentemente condições progressivas e têm um mau prognóstico em longo prazo (ver Rockey, DC, Bell, PD e Hill, JA (2015), N. Engl. Med. Vol. 372, págs. 1138-1149).
[0398]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[0399]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[0400]0 neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[0401]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[0402]0s tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; tais tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[0403]Considera-se que as terapias combinadas da presente divulgação podem ser utilizados para tratar diversas doenças ou distúrbios, por exemplo, caracterizadas pela sobrexpressão de um antígeno tumoral. Condições ou distúrbios hiperproliferativos exemplares incluem tumores benignos ou malignos; leucemia, neoplasias hematológicas e linfoides. Outros incluem desordens neuronais, gliais, astrocitais, hipotalâmicas, glandulares, macrófagas, epiteliais, estromais, blastocélicas, inflamatórias, angiogênicas e imunológicas, incluindo autoimunes e
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132/212 doença do enxerto versus hospedeio (GVHD).
[0404]Geralmente, a doença ou distúrbio a ser tratada é uma doença hiperproliferativa, tal como câncer. Os exemplos de câncer a serem tratados incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pequenas células do pulmão, câncer de pulmão de células não-pequenas, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, cancinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, assim como câncer de cabeça e pescoço.
[0405]As doenças autoimunes para as quais as terapias de combinação podem ser utilizados no tratamento incluem desordens reumatológicas (como, por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjõgren, esclerodermia, lúpus, como SLE e nefrite lúpica, polimiosite/dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome do anticorpo anti-fosfolipídeo, e artrite psoriática), osteoartrite, desordens gastrointestinais e hepáticos autoimunes (como, por exemplo, doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, e doença celíaca), vasculite (como, por exemplo, vasculite associado a ANCA, incluindo vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener e poliarterite), desordens neurológicas autoimunes (como, por exemplo, esclerose múltipla,
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133/212 síndrome de opsoclonia-mioclonia, miastenia grave, neuromielite ótica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e polineuropatias autoimunes), desordens renais (como, por exemplo, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), desordens dermatológicas autoimunes (como, por exemplo, psoríase, urticária, erupção da pele, pênfigo vulgar, penfigoide bolhosa e lúpus eritematoso cutâneo), doenças hematológicas (como, por exemplo, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica, púrpura pós-transfusão, e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças de audição autoimune (como, por exemplo, doença do ouvido interno e perda auditiva), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgãos, doença do enxerto versus hospedeio (GVHD) e doenças endócrinas autoimunes (como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas com diabetes como diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), doença de Addison e doença autoimunes da tireoide (por exemplo, doença de Graves e tireoidite)). Essas doenças mais preferidas incluem, por exemplo, artrite reumatoide, oolite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, doença de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroidite e glomerulonefrite.
[0406]Em alguns aspectos, o sujeito tem um distúrbio proliferative selecionado de um câncer, como câncer de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, bexiga, endometrial e da próstata, além de linfomas (por exemplo, Linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). Em alguns aspectos, o sujeito tem um distúrbio selecionado de um distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação imune ou distúrbio fibrótico (fibrose), como estrabmisus, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose
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134/212 hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose. O rótulo pode especificar que o indivíduo tem um câncer AXL+. O câncer de mama e a AML são cânceres de particular interesse.
[0407]Em alguns aspectos, o sujeito tem uma doença proliferativa que pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
[0408]A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve.
[0409]0 neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[0410]Tumor sólido neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), os quais são discutidos em mais detalhes aqui.
[0411]Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos de células neoplásicas AXL+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; tais tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
Seleção de Pacientes
[0412]Em certos aspectos, os indivíduos são selecionados como adequados para o tratamento com os tratamentos combinados antes dos tratamentos serem administrados.
[0413]Como usado aqui, os indivíduos considerados adequados para o tratamento são aqueles que se espera que se beneficiem ou respondam ao tratamento. Os indivíduos podem ter, ou ser suspeitos de terem, ou estar em risco de
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135/212 terem câncer. Os indivíduos podem ter recebido um diagnóstico de câncer. Em particular, os indivíduos podem ter, ou ser suspeitos de terem, ou estar em risco de terem, linfoma. Em alguns casos, os indivíduos podem ter, ou ser suspeitos de terem, ou estar em risco de terem, um câncer sólido que possui células não tumorais associadas ao tumor que expressam uma primeira proteína alvo, como células infiltrantes que expressam a primeira proteína alvo.
[0414]Em alguns aspectos, os indivíduos são selecionados com base na quantidade ou padrão de expressão de uma primeira proteína alvo. Em alguns aspectos, a seleção é baseada na expressão de uma primeira proteína alvo na superfície celular.
[0415]Em certos aspectos, o alvo é uma segunda proteína alvo. Em alguns aspectos, a seleção é baseada na expressão de uma segunda proteína alvo na superfície celular.
[0416]Em alguns aspectos, a seleção é baseada nos níveis de uma primeira proteína alvo e de uma segunda proteína alvo na superfície celular.
[0417]Em alguns casos, a expressão do alvo em um determinado tecido de interesse é determinada. Por exemplo, em uma amostra de tecido linfoide ou tecido tumoral. Em alguns casos, a expressão sistêmica do alvo é determinada. Por exemplo, em uma amostra de fluido circulante, como sangue, plasma, soro ou linfa.
[0418]Em alguns aspectos, o indivíduo é selecionado como adequado para tratamento devido à presença de expressão alvo em uma amostra. Nesses casos, os indivíduos sem expressão alvo podem ser considerados não adequados para o tratamento.
[0419]Em outros aspectos, o nível de expressão alvo é usado para selecionar um indivíduo como adequado para o tratamento. Quando o nível de expressão do alvo está acima de um nível limite, o indivíduo é determinado como adequado para o tratamento.
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[0420]Em alguns aspectos, a presença de uma primeira proteína alvo e/ou uma segunda proteína alvo nas células da amostra indica que o indivíduo é adequado para o tratamento com uma combinação compreendendo um ADC e um agente secundário. Em outros aspectos, a quantidade da primeira proteína alvo e/ou uma segunda expressão da proteína alvo deve estar acima de um nível limite para indicar que o indivíduo é adequado para o tratamento. Em alguns aspectos, a observação de que a primeira proteína alvo e/ou uma segunda localização da proteína alvo é alterada na amostra em comparação com um controle indica que o indivíduo é adequado para o tratamento.
[0421 ]Em alguns aspectos, um indivíduo é indicado como adequado para o tratamento se as células obtidas a partir de linfonodos ou locais nodais extras reagirem com anticorpos contra a primeira proteína alvo e/ou uma segunda proteína alvo, conforme determinado por IHC.
[0422]Em alguns aspectos, um paciente é considerado adequado para tratamento se pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais de todas as células da amostra expressam uma primeira proteína alvo. Em alguns aspectos aqui divulgados, um paciente é determinado como adequado para tratamento se pelo menos 10% das células da amostra expressarem uma primeira proteína alvo.
[0423]Em alguns aspectos, um paciente é considerado adequado para tratamento se pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais de todas as células da amostra expressam uma segunda proteína alvo. Em alguns aspectos aqui divulgados, um paciente é determinado como adequado para tratamento se pelo menos 10% das células da amostra expressarem uma segunda proteína alvo.
[0424]A primeira proteína alvo é de preferência AXL.
[0425]A segunda proteína alvo pode ser PD1, PDL1, GITR, 0X40, CTLA,
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PARPi, MEK1, MEK2 ou BRAF. A segunda proteína alvo é de preferência PD-L1.
Amostras
[0426]A amostra pode compreender ou pode ser derivada de: uma quantidade de sangue; uma quantidade de soro derivado do sangue do indivíduo que pode compreender a porção fluida do sangue obtida após a remoção do coágulo de fibrina e das células sanguíneas; uma quantidade de suco pancreático; uma amostra de tecido ou biópsia; ou células isoladas do referido indivíduo.
[0427]Uma amostra pode ser retirada de qualquer tecido ou fluido corporal. Em certos aspectos, a amostra pode incluir ou pode ser derivada de uma amostra de tecido, biópsia, ressecção ou células isoladas do referido indivíduo.
[0428]Em certos aspectos, a amostra é uma amostra de tecido. A amostra pode ser uma amostra de tecido tumoral, como tecido tumoral canceroso. A amostra pode ter sido obtida por uma biópsia de tumor. Em alguns aspectos, a amostra é uma amostra de tecido linfoide, como uma amostra de lesão linfoide ou biópsia de linfonodo. Em alguns casos, a amostra é uma biópsia de pele.
[0429]Em alguns aspectos, a amostra é retirada de um fluido corporal, com mais preferência um que circula pelo corpo. Portanto, a amostra pode ser uma amostra de sangue ou de linfa. Em alguns casos, a amostra é uma amostra de urina ou de saliva.
[0430]Em alguns casos, a amostra é uma amostra de sangue ou uma amostra derivada de sangue. A amostra derivada do sangue pode ser uma porção selecionada do sangue de um indivíduo, por exemplo, uma fração contendo células selecionadas ou uma fração plasmática ou sérica.
[0431 ]Uma fração contendo células selecionada pode conter tipos de células de interesse que podem incluir glóbulos brancos (WBC), particularmente células mononucleares do sangue periférico (PBC) e/ou granulócitos e/ou glóbulos vermelhos (RBC). Portanto, os métodos de acordo com a presente divulgação podem envolver a
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138/212 detecção de um primeiro polipeptídeo ou ácido nucleico alvo no sangue, em glóbulos brancos, células mononucleares do sangue periférico, granulócitos e/ou glóbulos vermelhos.
[0432]A amostra pode ser nova ou arquivada. Por exemplo, o tecido de arquivo pode ser do primeiro diagnóstico de um indivíduo ou de uma biópsia em uma reincidência. Em certos aspectos, a amostra é uma biópsia nova.
[0433]O primeiro polipeptídeo alvo é de preferência AXL.
Estado do indivíduo
[0434]O indivíduo pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotreme (por exemplo, ornitorrinco com bico de pato), um roedor (por exemplo, um porquinho da índia, um hamster, um rato, um camundongo) , murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), aves (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), suíno (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou macaco de grande porte), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um macaco de grande porte (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um ser humano.
[0435]Além disso, o indivíduo pode estar em qualquer uma de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano. Os termos sujeito, paciente e indivíduo são usados aqui de forma intercambiável.
[0436]Em alguns casos, o indivíduo tem, é suspeito de ter ou recebeu um diagnóstico de uma doença proliferativa caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células AXL+ve e AXL-ve. O neoplasma pode ser composto de células neoplásicas AXL-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas AXL-ve estão associadas a células não neoplásicas AXL+ve. O
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139/212 neoplasma alvo ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, compreendendo ou composto por células neoplásicas AXL+ve. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, infiltrado com células AXL+ve, como células dendríticas imunosupressoras, células NK ou macrófagos; tais tumores sólidos podem não ter expressão de AXL (isto é, compreender ou ser composto por células neoplásicas AXL-ve).
[0437]Em alguns aspectos divulgados neste documento, um indivíduo tem ou é suspeito de ter ou foi identificado como estando em risco de ter câncer. Em alguns aspectos divulgados neste documento, o indivíduo já recebeu um diagnóstico de câncer. O indivíduo pode ter recebido um diagnóstico de câncer como de mama, pulmão, gástrico, cabeça e pescoço, câncer colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, bexiga, endometrial e da próstata, além de linfomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). O câncer de mama e a AML são cânceres de particular interesse.
[0438]Em alguns aspectos aqui divulgados, um indivíduo tem ou é suspeito de ter ou foi identificado como estando em risco de ter ou recebeu um diagnóstico de um distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação imune ou distúrbio fibrótico (fibrose), como estrabmose, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose.
[0439]Em alguns casos, o indivíduo recebeu um diagnóstico de um câncer sólido contendo células infiltrantes que expressam AXL+.
[0440]0 indivíduo pode estar passando ou foi submetido a um tratamento terapêutico para esse câncer. O sujeito pode ou não ter recebido anteriormente o
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ADCxAXL. Em alguns casos, o câncer é câncer de mama ou AML.
Controles
[0441 ]Em alguns aspectos, a expressão alvo no indivíduo é comparada à expressão alvo em um controle. Os controles são úteis para apoiar a validade da coloração e identificar artefatos experimentais.
[0442]Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra de referência ou conjunto de dados de referência. A referência pode ser uma amostra que foi previamente obtida de um indivíduo com um grau conhecido de adequação. A referência pode ser um conjunto de dados obtido da análise de uma amostra de referência.
[0443]Os controles podem ser controles positivos nos quais se sabe que a molécula alvo está presente, ou são expressos em alto nível, ou controles negativos nos quais a molécula alvo é conhecida por estar ausente ou expressa em um nível baixo.
[0444]Os controles podem ser amostras de tecido provenientes de indivíduos que se beneficiam do tratamento. O tecido pode ser do mesmo tipo que a amostra que está sendo testada. Por exemplo, uma amostra de tecido tumoral de um indivíduo pode ser comparada a uma amostra controle de tecido tumoral de um indivíduo conhecido por ser adequado para o tratamento, tal como um indivíduo que respondeu anteriormente ao tratamento.
[0445]Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra obtida do mesmo indivíduo que a amostra de teste, mas de um tecido conhecido por ser saudável. Assim, uma amostra de tecido canceroso de um indivíduo pode ser comparada a uma amostra de tecido não canceroso.
[0446]Em alguns casos, o controle é uma amostra de cultura de células.
[0447]Em alguns casos, uma amostra de teste é analisada antes da incubação com um anticorpo para determinar o nível de coloração de fundo inerente a essa
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[0448]Em alguns casos, um controle de isotipo é usado. Os controles de isotipo usam um anticorpo da mesma classe que o anticorpo específico do alvo, mas não são imunorreativos à amostra. Tais controles são úteis para distinguir interações não específicas do anticorpo específico do alvo.
[0449]Os métodos podem incluir interpretação hematopatologista da morfologia e imuno-histoquímica, para garantir uma interpretação precisa dos resultados dos testes. O método pode envolver a confirmação de que o padrão de expressão se correlaciona com o padrão esperado. Por exemplo, quando a quantidade de uma primeira proteína alvo e/ou uma segunda expressão de proteína alvo é analisada, o método pode envolver a confirmação de que na amostra de teste a expressão é observada como coloração de membrana, com um componente citoplasmático. O método pode envolver a confirmação de que a razão entre o sinal alvo e o ruído está acima de um nível limite, permitindo assim uma discriminação clara entre sinais de fundo específicos e não específicos.
[0450]A primeira proteína alvo é de preferência AXL.
[0451 ]A segunda proteína alvo pode ser PD1, PDL1, GITR, 0X40, CTLA, PARPi, MEK1, MEK2 ou BRAF. A segunda proteína alvo é de preferência PD-L1.
Métodos de tratamento
[0452]O termo tratamento, como usado aqui no contexto de tratamento de uma condição, refere-se geralmente ao tratamento e terapia, seja de um ser humano ou de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual é alcançado algum efeito terapêutico desejado, por exemplo , a inibição do progresso da condição e inclui uma redução na taxa de progresso, uma interrupção na taxa de progresso, regressão da condição, melhoria da condição e cura da condição. O tratamento como medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) também está incluído.
[0453]O termo quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz,
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142/212 como usado aqui, refere-se à quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou dosagem que compreende um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, proporcional com uma razão de risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
[0454]Da mesma forma, o termo quantidade profilaticamente eficaz, como usado aqui, refere-se à quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou dosagem que compreende um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado, proporcional a um razão de risco/benefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
[0455]São divulgados aqui métodos de terapia. Também é fornecido um método de tratamento, compreendendo a administração a um sujeito necessitado de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ADC e de um agente secundário. O termo quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para mostrar benefício para um sujeito. Esse benefício pode ser pelo menos a melhoria de pelo menos um sintoma. A quantidade real administrada, a taxa e o tempo de administração dependerão da natureza e da gravidade do tratamento. A prescrição do tratamento, por exemplo, decisões de dosagem, é de responsabilidade dos médicos generalistas e de outros médicos. O sujeito pode ter sido testado para determinar sua elegibilidade para receber o tratamento de acordo com os métodos aqui divulgados. O método de tratamento pode compreender uma etapa para determinar se um sujeito é elegível para tratamento, usando um método divulgado neste documento.
[0456]O ADC pode compreender um anticorpo anti-AXL. O ADC pode compreender um droga que é um dímero de PBD. O ADC pode ser um anti-AXL-ADC e, em particular, ADCxAXL. O ADC pode ser um ADC divulgado no documento GB1702029.8, GB1719906.8 ou PCT/EP2018/053163.
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[0457]O agente secundário pode ser:
(a) um antagonista de PD1, como pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab, Cemiplimab (REGN2810), AMP-224, BGB-A317 (Tisleizumab), ou BGB-108;
(b) um antagonista de PD-L1, como atezolizumab (Tecentriq), BMS936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736, ou MSB0010718C (Avelumab);
(c) um agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related proteinProteína Relacionada a 7NFR Induzida por Glucocorticoide) , como MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 ou INCAGN1876;
(d) um agonista de 0X40, como MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 ou PF-04518600;
(e) um antagonista de CTLA-4, como ipilimumab (marca Yervoy) ou Tremelimumab (originalmente desenvolvido pela Pfizer, agora Medimmune);
(f) Fludarabina ou Citarabina;
(g) um agente de hipometilação, tal como análogos da citidina-por exemplo, 5azacitidina (azacitidina) e 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina); ou (h) um inibidor de PARP (PARPi), como Olaparib, CEP-9722, BMN673/talazoparib, Rucaparib, lniparib/SAR24-550/BSI-201, Veliparib (ABT-888), Niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida, e E7016;
(i) um agente que sobrerregula a expressão de HER2, como gencitabina e tamoxifeno;
(j) um inibidor de AXL-quinase (AXLi), como BGB324 (bemcentinib), TP0903, Gilteritinib (ASP2215), Cabozantinib (XL184), SGI7079, Merestinib, amuvatinib (MP470), bosutinib (SKI-606), MGCD265, e foretinib (GSK1363089/XL880);
(k) um inibidor de BRAF (BRAFi), como vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib, and GDC0879; ou (l) um inibidor da MEK (MEKi), como Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib,
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Selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, e TAK-733.
[0458]O tratamento pode envolver a administração da combinação de ADC/agente secundário isoladamente ou em combinação adicional com outros tratamentos, dependentes simultaneamente ou sequencialmente da condição a ser tratada. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, drogas, tais como quimioterápicos); cirurgia; e radioterapia.
[0459]Um “agente quimioterápico” é um composto químico útil no tratamento do câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterápicos incluem, mas não se limitam a: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcalóides de plantas de veneno de fusos, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores de topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores e inibidores de quinases. Os agentes quimioterápicos incluem compostos usados em “terapia direcionada” e quimioterapia convencional.
[0460]Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: Lenalidomide (REVLIMID®, Celgene), Vorinostat (ZOLINZA®, Merck), Panobinostat (FARYDAK®, Novartis), Mocetinostat (MGCD0103), Everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), Bendamustine (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, nQ CAS 51-21-8), gencitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (nQ CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamine, dichloroplatinum(ll), nQ CAS 15663-27-1), carboplatin (nQ CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomide (4-metil-5-oxo- 2,3,4,6,8pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno- 9-carboxamida, nQ CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1enil)fenóxi]-N,N-dimetilethanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), e
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145/212 doxorubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, e rapamicina.
[0461]Mais exemplos de agentes quimioterápicos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), Sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folinico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR ™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), formulações de nanoparticulas de paclitaxel ABRAXANE ™ (sem Cremophor), formuladas com albumina (American Pharmaceuti Parceiros cal, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucila, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila, tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilamelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); bristostatina; calistatina; CC1065 (incluindo os seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucila,
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146/212 clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos enedine (por exemplo, calicheamicina, calicheamicina gamai I, calicheamicina omegall (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antibióticos cromoproteicos enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, authramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-Lnorleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorubicina e desoxidorxicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ido micofenico, nagalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos do ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides, tais
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147/212 como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; Complexo polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazoico; triaziquona; 2,2’,2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomona; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosideo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposideo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilarnitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Podem ser utilizadas combinações de agentes, como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida) ou CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofopsfamida, vincristina).
[0462]Também incluídos na definição de “agente quimioterápico” estão: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação do hormônio sobre tumores como antiestrogênios e moduladores de receptor seletivo de estrogênio (SERMs) incluindo, por exemplo, o tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) os inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, tais como, por exemplo, 4 5-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis,) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogênios, tais como flutamida, bicalutamida,
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148/212 nilutamida, leuprolida e goserelina; assim como troxacitabina (um análogo de 1,3dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores da quinase de proteína como inibidores MEK (WO 2007/044515); (v) inibidores da quinase de lipideos; (vi) oligonucleotideos antissentido, particularmente os que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicados na proliferação de células aberrantes, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tais como oblimersen (GENASENSE®, Inc. Genta); (vii) ribozimas como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia do gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; inibidores da topoisomerase 1 como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogênicos, tal como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos anteriores.
[0463]Também estão incluídos na definição de “agente quimioterápico” os anticorpos terapêuticos, como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), ofatumumabe (ARZERRA®, GSK), pertuzumabe (PERJETA™, OMNITARG ™, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia) MDX-060 (Medarex) e o conjugado anticorpo-droga, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
[0464]Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterápicos em combinação com os conjugados da divulgação incluem: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, Gentuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, teleterapia, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab,
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149/212 numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, Pertuzumabe, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, Trastuzumabe, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab e visilizumab.
[0465]As composições de acordo com a presente divulgação são de preferência composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, e para utilização de acordo com a presente invenção, podem compreender, além do ingrediente ativo, isto é, um composto conjugado, um excipiente, carreador, tampão, estabilizante farmaceuticamente aceitável ou outros materiais bem conhecidos pelos versados na técnica. Tais materiais devem ser não tóxicos e não devem interferir com a eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do carreador ou outro material dependerá da via de administração, que pode ser oral ou por injeção, por exemplo, cutânea, subcutânea ou intravenosa.
[0466]As composições farmacêuticas para administração oral podem estar na forma de comprimido, cápsula, pó ou líquido. Um comprimido pode compreender um carreador sólido ou um adjuvante. As composições farmacêuticas líquidas compreendem geralmente um veículo líquido, tal como água, petróleo, óleos animais ou vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. Pode ser incluída solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução de sacarídeo ou glicóis, tais como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol. Uma cápsula pode compreender um carreador sólido, tal como gelatina.
[0467]Para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, ou injeção no local de aflição, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável que seja isenta de pirogênios e tenha pH, isotonicidade e estabilidade adequados. Os versados na técnica são bem capazes de preparar
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150/212 soluções adequadas utilizando, por exemplo, veículos isotônicos, tais como injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer lactado. Conservantes, estabilizadores, tampões, antioxidantes e/ou outros aditivos podem ser incluídos, conforme necessário.
Dosagem
[0468]Será entendido por um versado na técnica que as dosagens apropriadas do ADC e/ou do agente secundário, e composições compreendendo esses elementos ativos, podem variar de um indivíduo para outro. A determinação da dosagem ideal geralmente envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, atividade do composto particular, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, outros drogas, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, da gravidade da condição e das espécies, sexo, idade, peso, condição, estado geral de saúde e antecedente médico do paciente. A quantidade de composto e via de administração estarão finalmente à critério do médico, veterinário ou clínico, embora geralmente a dosagem seja selecionada para alcançar concentrações locais no sítio de ação que alcancem o efeito desejado sem causar efeitos colaterais substanciais prejudiciais ou deletérios.
[0469]Em certos aspectos, a dosagem de ADC é determinada pela expressão de uma primeira proteína alvo observada em uma amostra obtida do sujeito. Assim, o nível ou localização da expressão da primeira proteína alvo na amostra pode ser indicativo de que é necessária uma dose maior ou menor de ADC. Por exemplo, um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar que uma dose mais alta de ADC seria adequada. Em alguns casos, um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar a necessidade de administração de outro agente além do ADC. Por exemplo, administração do ADC em conjunto com um agente
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151/212 quimioterapêutico. Um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar uma terapia mais agressiva.
[0470]Em certos aspectos, a dosagem do agente secundário é determinada pela expressão de uma segunda proteína alvo observada em uma amostra obtida do sujeito. Assim, o nível ou localização da expressão da segunda proteína alvo na amostra pode ser indicativo de que é necessária uma dose maior ou menor de agente secundário. Por exemplo, um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar que uma dose mais alta de agente secundário seria adequada. Em alguns casos, um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar a necessidade de administração de outro agente além do agente secundário. Por exemplo, administração do agente secundário em conjunto com um agente quimioterapêutico. Um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar uma terapia mais agressiva.
[0471 ]Em certos aspectos, o nível de dosagem é determinado pela expressão de uma primeira proteína alvo nas células neoplásicas em uma amostra obtida do sujeito. Por exemplo, quando o neoplasma alvo é composto ou compreende células neoplásicas que expressam a primeira proteína alvo.
[0472]Em certos aspectos, o nível de dosagem é determinado pela expressão de uma primeira proteína alvo nas células associadas ao neoplasma alvo. Por exemplo, o neoplasma alvo pode ser um tumor sólido composto de, ou compreendendo, células neoplásicas que expressam a primeira proteína alvo. Por exemplo, o neoplasma alvo pode ser um tumor sólido composto ou compreendendo células neoplásicas que não expressam a primeira proteína alvo. As células que expressam a primeira proteína alvo podem ser células neoplásicas ou não neoplásicas associadas ao neoplasma alvo. Por exemplo, as células que expressam a primeira proteína alvo podem ser células que se infiltram em um tumor sólido compreendendo ou composto de células neoplásicas que não expressam a primeira proteína alvo.
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[0473]A administração pode ser efetuada em uma dose, contínua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Os métodos para determinar os meios mais eficazes e a dosagem de administração são bem conhecidos pelos versados na técnica e variarão com a formulação utilizada para terapia, o objetivo da terapia, a(s) célula(s) alvo a ser tratada e o indivíduo a ser tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e o padrão sendo selecionado pelo médico, veterinário ou clínico.
[0474]Em geral, cada dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 pg a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 mg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Quando o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um pró-droga ou semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto original e assim o peso real a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.
[0475]Em uma modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
[0476]Em uma modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes por dia.
[0477]Em uma modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes por dia.
[0478]Contudo, em uma modalidade, cada composto conjugado é administrado a um sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes por dia.
[0479]Em uma modalidade, cada composto conjugado é administrado a um
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153/212 sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg, 2 vezes por dia.
[0480]Para o ADC, quando ele é um PBD com ADC, as quantidades de dosagem descritas anteriormente podem ser aplicadas ao conjugado (incluindo a porção de PBD e o ligante ao anticorpo) ou à quantidade eficaz de composto de PBD provida, por exemplo, a quantidade de composto que pode ser liberada após divagem do ligante.
[0481 ]A primeira proteína alvo é de preferência AXL. O ADC pode compreender um anticorpo anti-AXL. O ADC pode compreender um droga que é um dímero de PBD. O ADC pode ser um anti-AXL-ADC e, em particular, ADCxAXL. O ADC pode ser um ADC divulgado no documento GB1702029.8, GB1719906.8 e PCT/EP2018/053163.
[0482]O agente secundário pode ser um antagonista de PD1. Antagonistas de PD1 adequados incluem pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001, Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab REGN-2810, e BGB-108.
Anticorpos
[0483]O termo anticorpo aqui é usado no sentido mais amplo e abrange especificamente anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, dímeros, multímeros, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), anticorpos intactos (também descritos como anticorpos de comprimento total) e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada, por exemplo, a capacidade de ligar uma primeira proteína alvo (Miller et al (2003) Jour, of Immunology 170:4854-4861). Os anticorpos podem ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos ou derivados de outras espécies, como coelho, cabra, ovelha, cavalo ou camelo.
[0484]Um anticorpo é uma proteína gerada pelo sistema imunológico que é capaz de reconhecer e se ligar a um antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P.,
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Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). Um antígeno alvo geralmente possui vários locais de ligação, também chamados epítopos, reconhecidos pelas regiões determinantes de complementaridade (CDRs) em múltiplos anticorpos. Cada anticorpo que se liga especificamente a um epítopo diferente tem uma estrutura diferente. Assim, um antígeno pode ter mais de um anticorpo correspondente. Um anticorpo pode compreender uma molécula de imunoglobulina completa ou uma porção imunologicamente ativa de uma molécula de imunoglobulina completa, ou seja, uma molécula que contém um sítio de ligação ao antígeno que se liga imunoespecificamente a um antígeno de um alvo de interesse ou parte dele, tais alvos, incluindo mas não se limitando a células cancerosas ou células que produzem anticorpos autoimunes associados a uma doença autoimune. A imunoglobulina pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), classe (por exemplo, lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, lgA1 e lgA2) ou subclasse ou alótipo (por exemplo, G1m1, G1m2, G1m3 humano, non-G1m1 [que é qualquer alótipo que não seja G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 e Km3) da molécula de imunoglobulina. As imunoglobulinas podem ser derivadas de qualquer espécie, incluindo origem humana, de murino ou de coelho.
[0485]Os fragmentos de anticorpos compreendem uma porção de um anticorpo de comprimento total, geralmente a ligação ao antígeno ou região variável do mesmo. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e scFv; diacorpos; anticorpos lineares; fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab, anticorpos anti-idiotípicos (anti-ld), CDR (região determinante de complementaridade) e fragmentos de ligação a epítopos de qualquer um dos acima, que se ligam imunoespecificamente a antígenos de células cancerosas, antígenos virais ou antígenos microbianos, moléculas de anticorpo de
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155/212 cadeia única; e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo.
[0486]O termo anticorpo monoclonal, como usado aqui, refere-se a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, os anticorpos individuais que compõem a população são idênticos, exceto por possíveis mutações que ocorrem naturalmente que podem estar presentes em pequenas quantidades. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. Além disso, em contraste com as preparações de anticorpos policlonais que incluem anticorpos diferentes direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é direcionado contra um único determinante no antígeno. Além de sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos, pois podem ser sintetizados não contaminados por outros anticorpos. O modificador monoclonal indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método específico. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem utilizados de acordo com a presente divulgação podem ser produzidos pelo método de hibridoma descrito pela primeira vez por Kohler et al (1975) Nature 256:495, ou podem ser produzidos por métodos de DNA recombinante (ver US 4816567) . Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados a partir de bibliotecas de anticorpos fágicos utilizando as técnicas descritas em Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222: 581-597 ou de camundongos transgênicos portadores de um sistema de imunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
[0487]Os anticorpos monoclonais aqui incluem especificamente anticorpos quiméricos nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie
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156/212 específica ou pertencentes a uma classe ou subclasse de anticorpo específica, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é idêntico ou homólogo às sequências correspondentes em anticorpos derivados de outra espécie ou pertencentes a outra classe ou subclasse de anticorpos, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada (US 4816567; e Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81:6851-6855). Os anticorpos quiméricos incluem anticorpos primatizados compreendendo sequências de ligação a antígeno de domínio variável derivadas de um primata não humano (por exemplo, macaco do mundo antigo ou macaco de grande porte) e sequências de região constante humana.
[0488]Um anticorpo intacto neste documento é aquele compreendendo domínios VL e VH, bem como um domínio constante de cadeia leve (CL) e domínios constantes da cadeia pesada, CH1, CH2 e CH3. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou variante de sequência de aminoácidos dos mesmos. O anticorpo intacto pode ter uma ou mais funções efetoras que se referem às atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc variante da sequência de aminoácidos) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpos incluem ligação a C1q; citotoxicidade dependente do complemento; ligação ao receptor Fc; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC); fagocitose; e infrarregulação de receptores de superfície celular, tais como receptor de células B e BCR.
[0489]Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante de suas cadeias pesadas, os anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes classes. Existem cinco classes principais de anticorpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e vários deles podem ser divididos em “subclasses” (isotipos), por exemplo, lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, IgA e lgA2. Os domínios constantes de cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de anticorpos são chamados α, δ, ε, γ e μ,
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157/212 respectivamente. As estruturas das subunidades e configurações tridimensionais de diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas.
[0490]0s anticorpos anti-PD-L1 são conhecidos na técnica e são úteis nos métodos aqui divulgados. Esses anticorpos incluem Atezolizumab (MPDL3280; número CAS 1380723-44-3), Avelumab (MSB0010718C; número CAS 1537032-82-8) e Durvalumab (número CAS 1428935-60-7).
Breve Descrição dos Desenhos
[0491 ]As modalidades e experimentos que ilustram os princípios da divulgação serão agora discutidos com referência às Figuras anexas nas quais:
Figura 1 .Sequências
Figura 2.Liqação de um conjugado de acordo com a invenção a AXL
Figura 3.Eficácia in vivo de um conjugado de acordo com a invenção
Figura 4.Sinerqia in vitro entre ADCxAXL e citarabina em células SN12C
Figura 5.Sinerqia in vitro entre ADCxAXL e fludarabina em células SN12C
Figura 6.Sinerqia in vitro entre ADCxAXL e Decitabina em células SN12C Figura 7.Sinerqia in vitro entre ADCxAXL e Olaparib em células SN12C Figura 8.Sinerqia in vitro entre ADCxAXL e qencitabina em células SN12C [0492]A divulgação inclui a combinação dos aspectos e recursos preferenciais descritos, exceto quando tal combinação é claramente inadmissível ou expressamente evitada.
[0493]Os títulos das seções usados aqui são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
[0494]Aspectos e modalidades da presente divulgação serão agora ilustrados, a título de exemplo, com referência às figuras anexas. Outros aspectos e modalidades serão evidentes para os versados na técnica. Todos os documentos mencionados neste texto são incorporados aqui por referência.
[0495]Em todo este relatório descritivo, incluindo as reivindicações a seguir, a
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158/212 menos que o contexto exija de outra forma, a palavra compreender e variações como compreende e compreendendo serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado, etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0496]Deve-se notar que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o, a” incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. As faixas podem ser expressas aqui como de cerca de um valor específico e/ou para cerca de outro valor específico. Quando essa faixa é expressa, outra modalidade inclui de um valor particular e/ou para outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente cerca de, será entendido que o valor específico forma outra modalidade.
ALGUMAS MODALIDADES
[0497]Qs parágrafos a seguir descrevem algumas modalidades específicas da presente divulgação:
1. Um método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ADCxAXL e um agente secundário.
2. Uma primeira composição que compreende ADCxAXL para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um agente secundário.
3. Uma primeira composição que compreende um agente secundário para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo ADCxAXL.
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4. Uso de ADCxAXL na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende ADCxAXL, e em que o tratamento compreende administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende um agente secundário.
5. Uso de um agente secundário na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende um agente secundário, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo ADCxAXL.
6. Um Kit que compreende:
um primeiro medicamento compreendendo ADCxAXL;
um segundo medicamento compreendendo um agente secundário; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para administração do primeiro medicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tratamento de câncer.
7. Um Kit que compreende um medicamento compreendendo ADCxAXL e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um agente secundário para o tratamento de câncer.
8. Um Kit que compreende um medicamento compreendendo um agente secundário e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo ADCxAXL para o tratamento de câncer.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo ADCxAXL e um agente secundário.
10. Um método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da
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160/212 composição do parágrafo 9.
.A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo.
12.0 uso da composição do parágrafo 9 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
13. Um kit que compreende a composição do parágrafo 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de câncer.
14. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende a administração de ADCxAXL antes do agente secundário, simultaneamente com o agente secundário ou após o agente secundário.
15. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterapêutico.
16. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano.
17. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem um distúrbio ou foi determinado como tendo câncer.
18. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer caracterizado pela presença de um neoplasma compreendendo células AXL +ve e AXL-ve.
19. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia que compreende ou é composta por células neoplásicas AXL-ve.
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20.A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
.A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumores AXL ou AXL+, como células infiltrantes AXL+.
22. A composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 21, em que as células infiltrantes AXL+ são células dendríticas, células NK ou macrófagos.
23. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa PD-L1.
24. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento:
a) trata eficazmente uma ampla gama de distúrbios,
b) trata eficazmente distúrbios resistentes, refratários ou reincidentes,
c) tem uma taxa de resposta aumentada e/ou
d) aumentou a durabilidade;
em comparação com o tratamento com ADCxAXL ou o agente secundário isoladamente.
25. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o câncer é selecionado do grupo que compreende: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer renal, câncer de pâncreas, câncer uterino, câncer hepático, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de próstata, linfoma não Hodgkin, NHL, AML), distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação imune e distúrbio fibrótico.
26. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos
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162/212 parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um antagonista de PD1.
27. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 26, em que o antagonista de PD1 é selecionado de pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab Cemiplimab (REGN2810), AMP-224, BGB-A317 (Tisleizumab), e BGB-108.
28. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um antagonista de PD-L1.
29. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 28, em que o antagonista de PD-L1 é selecionado de atezolizumab (Tecentriq), BMS936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736, e MSB0010718C (Avelumab).
30. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide) .
31. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 30, em que o agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide) é selecionado de MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK4166, BMS-986156 e INCAGN1876.
32. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um agonista de 0X40.
33. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 32, em que o agonista de 0X40 é selecionado de MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 e PF-04518600.
34. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um antagonista de CTLA-4.
35. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 34, em que o antagonista de CTLA-4 é selecionado de ipilimumab e Tremelimumab.
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36. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é Fludarabina.
37. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é citarabina.
38. Uam composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um agente de hipometilação.
39. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 38, em que o agente de hipometilação é azacitidina.
40. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 38, em que o agente de hipometilação é decitabina.
41. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um inibidor de PARP (PARPi).
42. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 41, em que o PARPi é selecionado de Olaparib, CEP-9722, BMN-673/talazoparib, Rucaparib, lniparib/SAR24-550/BSI-201, Veliparib (ABT-888), Niraparib/MK-4827, BGB-290, 3aminobenzamida, e E7016.
43. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um agente que sobrerregula a expressão de HER2.
44. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 41, em que o agente que sobrerregula a expressão de HER2 é selecionado de gencitabina e tamoxifeno.
45. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um inibidor de AXL-quinase (AXLi).
46. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 45, em que o AXLi é selecionado de BGB324 (bemcentinib), TP0903, Gilteritinib (ASP2215), Cabozantinib (XL184), SGI7079, Merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI
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606), MGCD265, e foretinib (GSK1363089/XL880).
47. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um inibidor de BRAF (BRAFi).
48. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 47, em que o BRAFi é selecionado de vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib e GDC0879.
49. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 25, em que o agente secundário é um inibidor de MEK (MEKi).
50. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 49, em que o AXLi é selecionado de Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib, PD325901, Cl-1040, PD035901, U0126, e TAK-733.
DECLARAÇÕES DA INVENÇÃO
1. Um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ADC e de um agente secundário.
2. Uma primeira composição compreendendo um ADC para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um agente secundário.
3. Uma primeira composição compreendendo um agente secundário para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um ADC.
4. Uso de um ADC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um ADC e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende um agente secundário.
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5. Uso de um agente secundário na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um agente secundário e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo um ADC.
6. Um Kit que compreende:
um primeiro medicamento compreendendo um ADC;
um segundo medicamento compreendendo um agente secundário; e, opcionalmente, uma bula que compreende instruções para administração do primeiro medicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tratamento de um distúrbio.
7. Um kit compreendendo um medicamento compreendendo um ADC e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um agente secundário para o tratamento de um distúrbio.
8. Um kit compreendendo um medicamento compreendendo um agente secundário e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um ADC para o tratamento de um distúrbio.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo um ADC e um agente secundário.
10. Um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição do parágrafo 9.
.A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
12.0 uso da composição do parágrafo 9 na fabricação de um medicamento
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166/212 para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
13. Um kit que compreende a composição do parágrafo 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de um distúrbio.
14. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende administrar o ADC antes do agente secundário, simultaneamente com o agente secundário ou após o agente secundário.
15. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterapêutico.
16. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano.
17. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem um distúrbio ou foi determinado como tendo um distúrbio.
18. A composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 17, em que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa uma primeira proteína alvo (FTP) ou células não tumorais associadas ao tumor FTP+, como como células infiltrantes FTP+.
19. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa uma segunda proteína alvo (STP).
20. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento:
a) trata eficazmente uma ampla gama de distúrbios,
b) trata eficazmente distúrbios resistentes, refratários ou reincidentes,
c) tem uma taxa de resposta aumentada e/ou
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d)aumentou a durabilidade;
em comparação com o tratamento com o ADC ou o agente secundário isoladamente.
21. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o ADC é um ADC anti-AXL.
22. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 21, em que o ADC anti-AXL é ADCxAXL.
23. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o FTP é AXL.
24. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o distúrbio é uma doença proliferativa.
25. A composição, método, uso ou kit do parágrafo 24, em que o distúrbio é câncer.
26. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer caracterizado pela presença de um neoplasma compreendendo células AXL +ve e AXL-ve.
27. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia que compreende ou é composta por células neoplásicas AXL-ve.
28. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
29. A composição, método, uso ou kit de qualquer parágrafo anterior, em que o distúrbio é selecionado do grupo que compreende: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer renal,
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168/212 câncer de pâncreas, câncer uterino, câncer hepático, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de próstata, linfoma não Hodgkin, NHL, AML), distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação imune e distúrbio fibrótico.
30. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que a STP é PD-L1.
31. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um antagonista de PD1.
32. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 31, em que o antagonista de PD1 é selecionado de pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab Cemiplimab (REGN2810), AMP-224, BGB-A317 (Tisleizumab), e BGB-108.
33. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um antagonista de PD-L1.
34. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 33, em que o antagonista de PD-L1 é selecionado de atezolizumab (Tecentriq), BMS936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736, e MSB0010718C (Avelumab).
35. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide) .
36. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 35, em que o agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide) é selecionado de MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK4166, BMS-986156 e INCAGN1876.
37. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um agonista de 0X40.
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38. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 37, em que o agonista de 0X40 é selecionado de MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 e PF-04518600.
39. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um antagonista de CTLA-4.
40. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 39, em que o antagonista de CTLA-4 é selecionado de ipilimumab e Tremelimumab.
41. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é Fludarabina.
42. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é citarabina.
43. Uam composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um agente de hipometilação.
44. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 43, em que o agente de hipometilação é azacitidina.
45. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 43, em que o agente de hipometilação é decitabina.
46. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um inibidor de PARP (PARPi).
47. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 46, em que o PARPi é selecionado de Olaparib, CEP-9722, BMN-673/talazoparib, Rucaparib, lniparib/SAR24-550/BSI-201, Veliparib (ABT-888), Niraparib/MK-4827, BGB-290, 3aminobenzamida, e E7016.
48. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um agente que sobrerregula a expressão de HER2.
49. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 48, em
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170/212 que o agente que sobrerregula a expressão de HER2 é selecionado de gencitabina e tamoxifeno.
50. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um inibidor de AXL-quinase (AXLi).
51. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 50, em que o AXLi é selecionado de BGB324 (bemcentinib), TP0903, Gilteritinib (ASP2215), Cabozantinib (XL184), SGI7079, Merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI606), MGCD265, e foretinib (GSK1363089/XL880).
52. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um inibidor de BRAF (BRAFi).
53. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 52, em que o BRAFi é selecionado de vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib e GDC0879.
54. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 30, em que o agente secundário é um inibidor de MEK (MEKi).
55. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 54, em que o AXLi é selecionado de Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib, PD325901, Cl-1040, PD035901, U0126, e TAK-733.
EXEMPLOS
[0498]Nos seguintes exemplos:
-a FTP é de preferência AXL.
-As linhagens celulares que expressam AXL adequadas para uso nos exemplos incluem MDA-MB231, NCI-H1299 e SN12C.
-Doença A-Colorretal
-Doença B-Câncer gástrico
Doença C-Câncer Pancreático
Exemplo 1
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[0499]Para mostrar que um PBD-ADC pode induzir ICD e, portanto, pode ser um agente de combinação adequado com drogas imuno-oncológicos (IO), as linhagens celulares que expressam a primeira proteína alvo (FTP) serão incubadas por 0, 6, 24 e 48 horas com etoposídeo (controle negativo) e oxaliplatina (controle positivo), 1 pg/mL de ADC, 1 pg/mL de anti-FTP (o anticorpo no ADC) e 1 pg/mL de B12-SG3249 (um ADC de controle sem ligação com a mesma carga útil de PBD que ADC).
[0500]Após a incubação, a quantidade de AnnexinV-/PI+ (células apoptóticas precoces) será medida por citometria de fluxo, juntamente com a sobrerregulação da calreticulina de superfície e HSP-70. O estresse de ER será medido por análises de Northern blot da fosforilação de IRE1, fosforilação de ATF4 e JNK.
Exemplo 2
[0501 ]Em um experimento separado, as linhagens celulares que expressam FTPs serão incubadas por 0, 6, 24 e 48 horas com etoposídeo (controle negativo) e oxaliplatina (controle positivo), 1 pg/mL de ADC (ADC direcionado ao FTP com uma ogiva de dímero de PBD), 1 pg/mL de anti-FTP (o anticorpo no ADC) e 1 pg/mL de B12-SG3249 (um ADC de controle sem ligação com a mesma carga útil de PBD que ADC).
[0502]Após a incubação, as células são lavadas e alimentadas com células dendríticas humanas (DCs) por mais 24 horas. A ativação das DCs é subsequentemente medida pelo aumento da expressão da superfície de CD86 na população de DC (conforme determinado por citometria de fluxo) e medindo a liberação mediada por DC de IL-8 e MIP2.
Exemplo 3
[0503]0 objetivo deste estudo é avaliar preliminarmente a segurança, tolerabilidade, atividade farmacológica e clínica dessa combinação.
[0504]0s seguintes tipos de câncer foram escolhidos para estudo: Doença A,
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Doença B e Doença C
[0505]Existem evidências de eficácia como agentes únicos para ambos os drogas:
•ADC (ver, por exemplo, GB1702029.8, GB1719906.8 e PCT/EP2018/053163.) •Agente secundário (ver KS Peggs et al.2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
[0506]0 objetivo principal deste estudo é explorar se esses agentes podem ser combinados com segurança e, em caso afirmativo, identificarão a(s) dose(s) e os regimes apropriados para estudos futuros. O estudo também avaliará se cada combinação induz alterações farmacológicas no tumor que sugerem potencial benefício clínico.
[0507]Além disso, fornecerá evidências preliminares de que uma combinação pode aumentar a taxa de resposta e a durabilidade da resposta em comparação com os dados publicados para tratamento com ADC de agente único ou agente secundário.
[0508]Cada grupo de doença pode incluir um subconjunto de pacientes tratados anteriormente com o agente secundário para explorar se a terapia combinada pode superar a resistência à terapia com agente secundário. Para cada doença, não pretende-se aplicar seleção molecular específica, pois os dados disponíveis no momento geralmente não suportam a exclusão de pacientes com base em testes de diagnóstico molecular aprovados.
Justificativa para a dose inicial de ADC
[0509]0 RDE já estabelecido para ADC (em ug/kg administrado a cada três semanas) será usado para todos os pacientes deste estudo. Para garantir a segurança do paciente, será usada uma dose inicial abaixo de RDE; o nível da dose inicial será aquele em que o benefício do paciente ainda possa ser demonstrado no estudo de ADC1, sugerindo que os pacientes inscritos nesse nível de dose obterão
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173/212 pelo menos algum benefício ao participar.
Justificativa para a dose inicial do agente secundário
[0510]O RDE já estabelecido para o agente secundário (em ug/kg administrado a cada três semanas) será usado para todos os pacientes deste estudo. Para garantir a segurança do paciente, será usada uma dose inicial abaixo de RDE; o nível da dose inicial será aquele em que o benefício do paciente ainda possa ser demonstrado no estudo de SA1, sugerindo que os pacientes inscritos nesse nível de dose obterão pelo menos algum benefício ao participar.
Objetivos e pontos finais do teste relacionados
Objetivo Ponto final
Objetivo primário Caracterizar a segurança e a tolerabilidade do ADC em combinação com o agente secundário e identificar a dose e os horários recomendados para estudos futuros Frequência e gravidade dos EAs e SAEs emergentes do tratamento Alterações entre os parâmetros laboratoriais da linha de base e após a linha de base e os sinais vitais Incidência de toxicidade limitante da dose (DLTs) durante o primeiro ciclo de tratamento (somente escalonamento da dose) Frequência de interrupções e reduções de dose
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Objetivos secundários Avaliar a atividade clínica da combinação de ADC com o agente secundário Caracterizar o perfil farmacocinético (PK) de cada um dos dois compostos dentre ADC e o agente secundário Evidências de imunogenicidade e ADAs para ADC ORR, DOR, PFS, OS AUC e Cmáx para cada composto Anticorpos Antidrogas (ADAs) antes, durante e após o tratamento com ADC
Objetivos Exploratórios Examinar a correlação potencial dos perfis farmacocinéticos com segurança/tolerabilidade e eficácia Caracterizar alterações no infiltrado imunológico nos tumores Caracterizar alterações nos níveis circulantes de citocinas no plasma e marcadores de ativação nas células imunes em circulação Coeficientes de correlação entre AUC e/ou Cmáx de cada composto ou medida de composto e qualquer uma das variáveis de segurança ou eficácia Imuno-histoquímica de biópsias de tumores antes e durante o tratamento, Medições (por exemplo, via ELISA) de citocinas imunologicamente relevantes no plasma ou soro; níveis de coloração para marcadores de ativação de células imunes circulantes (por exemplo, FACS)
Modelo de estudo
[0511]Esta fase lb, estudo multicêntrico, de rótulo aberto, é para caracterizar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (DP) e atividade antitumoral do ADC em combinação com o agente secundário, em pacientes com doença A, doença B, e doença C.
[0512]O estudo é composto por uma parte de escalonamento de dose seguida
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175/212 por uma parte da expansão de dose.
[0513]O aumento da dose começará com doses iniciais reduzidas (em comparação com os respectivos níveis recomendados de fase 2 ou dose licenciada), tanto para a ADC quanto para o agente secundário, para garantir a segurança do paciente. As doses iniciais serão de 33% (ou 50%) do RDE para cada composto. Posteriormente, as doses serão escaladas primeiro para o agente secundário até que o RDE ou a dose licenciada seja atingida ou uma dose mais baixa, se necessário, por razões de tolerabilidade. Em seguida, a dose de ADC será aumentada, até que o RDE para o tratamento combinado seja alcançado. Isso é visualizado no diagrama abaixo:
Aumento da dose do composto 2 W V./ L7 íÊf /......./ '......../' É proposta uma dose inicial segura percebida de 33% da dose eficaz pretendida para ambos os compostos, mas isso pode precisar de adaptação para menor ou maior, conforme pode ser o perfil de risco individual para a combinação. 0 composto 1 deve ser o composto para o qual uma dose clínica eficaz foi firmemente estabelecida (a 100%) e, portanto, deve ser alcançada rapidamente nos pacientes do estudo, aumentando primeiro a dose deste composto.
Aumento da dose do composto 1
[0514]Se a combinação de doses for considerada segura, ela pode ser testada em pacientes adicionais para confirmar a segurança e a tolerabilidade nesse nível de dose. Pode ser realizada uma adaptação adicional da dose de cada composto e/ou o regime pode ser modificado.
[0515]A escala da dose da combinação será guiada por um Modelo de Regressão Logística Bayesiana (BLRM) com base em qualquer Toxicidade Limitadora
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176/212 de Dose (DLTs) observada nos primeiros (ou dois primeiros, TBC) ciclos de terapia. O uso de um BLRM é um método bem estabelecido para estimar a dose máxima tolerada (MTD)/dose recomendada para expansão (RDE) em pacientes com câncer. O BLRM adaptável será guiado pelo escalonamento com princípio de controle de superdosagem (EWOC) para controlar o risco de DLT em futuros pacientes do estudo. O uso de modelos adaptativos de resposta bayesiana para pequenos conjuntos de dados foi aceito pela FDA e EMEA (Guideline on clinical trials in small populations, February 1, 2007) e endossado por inúmeras publicações (Babb et al. 1998, Neuenschwander et al. 2008).
[0516]As decisões sobre novas combinações de doses são tomadas pelos pesquisadores e pela equipe do estudo patrocinador em uma chamada de segurança de escalonamento de dose (DESC) com base na revisão das informações de tolerabilidade e segurança do paciente (incluindo os resumos de BLRM de risco de DLT, se aplicável), juntamente com informações sobre PK, PD e atividades preliminares disponíveis no momento da decisão.
[0517]Depois que a MTD (s)/RDE é determinada para a combinação, a parte de expansão do estudo pode ser iniciada para avaliar melhor a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar.
^Para combinações com IO, as alterações no infiltrado imunológico nos tumores além disso será caracterizada após tratamento combinado nas indicaçãosde doença alvo.
[0518]Dada a experiência clínica prévia disponível com os agentes deste estudo, espera-se que na maioria dos casos uma dose combinada possa ser identificada sem testar um grande número de níveis ou programações de doses. Para avaliar a atividade farmacodinâmica das combinações, os pacientes serão solicitados a realizar uma biópsia de tumor na linha de base e novamente após aproximadamente dois ciclos de terapia.
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177/212 ^Para combinação de IO: A extensão da mudança na infiltração tumoral por células imunes, incluindo linfócitos e macrófagos, contribuirá para uma decisão sobre qualquer benefício potencial.
Parte de escalonamento de dose
[0519]Durante a parte de escalonamento de dose do estudo, os pacientes serão tratados com uma dose fixa de ADC administrada i.v. e doses crescentes do agente secundário até que o RDE do agente secundário seja atingido. Posteriormente, as doses de ADC são aumentadas (em diferentes coortes) enquanto a dose para o agente secundário é mantida constante.
[0520]Dois a aproximadamente 3 ou 4 pacientes com doença A, doença B ou doença C serão tratados em cada coorte do escalonamento até que seja determinada a determinação de MTD(s)/RDE(s).
[0521]Haverá uma observação de 24 horas antes de inscrever o segundo paciente no Nível de Dose 1. O período de observação de DLT em cada nível de dose é de 1 ciclo (3 semanas) ou 2 ciclos (6 semanas), conforme exigido pelas autoridades apropriadas para terapias de IO, após as quais será determinado se o escalonamento para o próximo nível de dose será mantido no nível de dose atual ou diminuído para o nível de dose anterior para a próxima coorte. Não haverá redução de escala do Nível de Dose 1. Não é permitido o aumento da dose entre pacientes.
[0522]O aumento da dose não é permitido, a menos que 2 ou mais pacientes tenham informações completas sobre DLT durante o primeiro ciclo em qualquer nível de dose. O escalonamento de dose será determinado usando um mCRM com uma taxa de DLT alvo de 30% e um intervalo de equivalência de 20% a 35%, e com o escalonamento de dose com controle de superdosagem (EWOC) e sem pular a dose.
[0523]Os pacientes serão designados para uma coorte que está se inscrevendo ativamente. O escalonamento de dose será realizado em cada combinação após a conclusão de um ciclo de tratamento. As avaliações de segurança,
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178/212 incluindo eventos adversos (AEs) e valores laboratoriais, serão monitoradas de perto para todos os pacientes inscritos, a fim de identificar quaisquer DLTs. Uma única MTD/RDE será definida; uma MTD/RDE específica da doença não será estabelecida.
[0524]O mCRM será implementado para DE sob a supervisão de um Comitê Diretor de Escalonamento de Dose (DESC). O DESC confirmará cada nível de dose escalonada após revisar todos os dados de segurança disponíveis. Dados de farmacocinética de pacientes nesse nível de dose e em níveis de dose anteriores também podem informar a tomada de decisão. O DESC pode interromper o aumento da dose antes da determinação de MTD com base em dados emergentes de PK, PD, toxicidade ou resposta.
[0525]Pacientes adicionais podem ser incluídos em qualquer nível de dose para avaliar melhor a segurança e a tolerabilidade se pelo menos 1 paciente no estudo tiver obtido uma resposta parcial ou melhor, ou se uma avaliação adicional dos dados de PK ou PD for considerada necessária pelo DESC para determinar o RDE.
[0526]O aumento da dose será interrompido após 3 coortes (ou pelo menos 6 pacientes) serem consecutivamente atribuídas ao mesmo nível de dose. Se MTD não for atingida, a dose recomendada para expansão (RDE) será determinada. Antes da determinação de MTD/RDE, um mínimo de 6 pacientes deve ter sido tratado com a combinação.
[0527]Pretende-se que biópsias tumorais emparelhadas sejam obtidas de pacientes durante o aumento da dose. A análise dessas biópsias contribuirá para uma melhor compreensão da relação entre a dose e a atividade farmacodinâmica da combinação.
Supervisão de Segurança pela Comitê Diretor de Escalonamento de Dose
[0528]Um DESC composto pela ADC Therapeutics e os pesquisadores analisará a segurança do paciente continuamente durante o DE para determinar se o cronograma de aumento da dose prescrito pelo mCRM justifica a modificação. Além
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179/212 das observações de segurança, os dados de PK e/ou PD também podem informar a tomada de decisão. Doses intermediárias podem ser atribuídas após acordo entre a ADC Therapeutics e os pesquisadores. O DESC pode continuar a supervisionar durante a Parte 2. Nenhum Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) formal será usado.
Parte de expansão de dose
[0529]Depois que a MTD/RDE for declarada, a parte da expansão da dose poderá começar. O principal objetivo da parte de expansão é avaliar ainda mais a segurança e a tolerabilidade do tratamento do estudo na MTD/RDE e obter uma compreensão preliminar da eficácia da combinação em comparação com os dados históricos de eficácia de um único agente.
[0530]Um objetivo exploratório importante é avaliar as alterações no infiltrado imune no tumor em resposta ao tratamento. Isso será avaliado em biópsias de tumor emparelhadas coletadas de pacientes, com um mínimo de dez pares de biópsias avaliáveis (as amostras de biópsia devem conter tumor suficiente para análise) em pacientes tratados na MTD/RDE. Se isso não for possível, a coleta dessas biópsias pode ser interrompida. Um mínimo de 10 a 20 pacientes está planejado para ser tratado em cada ramo de investigação,
[0531]Vários ramos de investigação diferentes serão abertos, um por doença. Um total de nove ramos de investigação pode ser executado na expansão da dose. Se a inscrição para qualquer um desses grupos não for viável, a inscrição nesse grupo poderá ser encerrada antes que a meta de 10 a 20 pacientes seja atingida.
[0532]Em cada grupo de tratamento, um máximo de aproximadamente seis pacientes que receberam e progrediram na administração única anterior (ou seja, não em combinação) poderá receber tratamento secundário. Esse número pode ser aumentado se uma combinação mostrar promessa de superação de resistência ao tratamento anterior com agente secundário de administração única.
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180/212
População de Pacientes
[0533]O estudo será realizado em pacientes adultos com Doença A, Doença B ou Doença C avançada, conforme descrito acima. O pesquisador ou designado deve garantir que apenas pacientes que atendam a todas as seguintes inclusões e nenhum dos critérios de exclusão recebam tratamento no estudo.
Critério de inclusão
[0534]Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
1.0 consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento
2.Idade 18 anos.
3. Pacientes com câncer avançado/metastático, com doença mensurável determinada pelo RECIST versão 1.1, que progrediram apesar da terapia padrão ou que são intolerantes à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. Os pacientes devem se enquadrar em um dos seguintes grupos:
•Doença A •Doença B •Doença C
4. Estado de desempenho de ECOG 0-1 (ou 2 TBC)
5. TBC: O paciente deve ter um local de doença passível de biópsia e ser candidato à biópsia de tumor de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor na linha de base e novamente durante a terapia neste estudo.
6. É permitida a terapia prévia com o agente secundário ou compostos relacionados (ou seja, o mesmo MOA)
Critério de exclusão
[0535]Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum
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181/212 dos seguintes critérios:
.História de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs (OR para o mesmo mAb de coluna vertebral que no ADC OR para o mesmo mAb IO, se aplicável)
2. História conhecida de ADA humano sérico positivo na coluna vertebral do mAb, como no ADC
3. Apenas doença do Sistema Nervoso Central (CSN) (se aplicável)
4. Metástases sintomáticas do CSN ou evidência de doença leptomeníngea (ressonância magnética cerebral ou citologia do líquido cefalorraquidiano (CSF) previamente documentada) >São permitidas metástases do CSN assintomáticas previamente tratadas, desde que o último tratamento (terapia sistêmica anticâncer e/ou radioterapia local) tenha sido concluído > = 8 semanas antes de Γ dia da administração, exceto no uso permitido de baixa dose de esteroides em um afunilamento) >Pacientes com metástases durais discretas são elegíveis.
5. Paciente com valores laboratoriais fora da faixa definidos como:
•Creatinina sérica <= 1,5 x ULN. Se creatinina sérica > 1,5, a depuração da creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) deve ser > 60 mL/min/1,73m2 para que um paciente seja elegível •Bilirrubina total > 1,5 x ULN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total > 3,0 x ULN ou bilirrubina direta > 1,5 x ULN •Alanina aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, exceto pacientes com envolvimento hepático do tumor, que são excluídos se ALT > 5 x ULN •Aspartato aminotransferase (AST) > 3 x ULN, exceto pacientes com envolvimento do tumor no fígado, que são excluídos se AST > 5 x ULN •Contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 10e9/L •Contagem de plaquetas < 75 x 10e9/L •Hemoglobina (Hgb) < 8 g/dL
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182/212 •Anormalidade em potássio, magnésio, cálcio ou fosfato > CTCAE grau 1, apesar da terapia de reposição apropriada
6.Função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
•Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (NYHA grau III ou IV) ou hipertensão não controlada definida por uma pressão arterial sistólica (PAS) de 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) de 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva.
•QTcF > 470 mseg para mulheres ou > 450 mseg para homens na triagem de ECG usando a correção de Fridericia, síndrome de QT longo congênita •Infarto agudo do miocárdio ou angina de peito instável < 3 meses (meses antes da entrada no estudo) •Doença valvular clinicamente significativa com comprometimento documentado da função cardíaca •Pericardite sintomática •História ou cardiomiopatia documentada em andamento •Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40%, conforme determinado por ecocardiograma (ECHO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) •História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas, por exemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidade de condução (qualificador do TBC:... exigindo um marcapasso ou não sendo controlada com medicação) •Presença de fibrilação atrial instável (taxa de resposta ventricular > 100 bpm).
>NOTA: Pacientes com fibrilação atrial estável podem ser incluídos desde que não atendam a outros critérios de exclusão cardíaca.
•Bloqueio completo do ramo esquerdo (LBBB), bloqueio bifascicular
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183/212 •Qualquer segmento ST clinicamente significativo e/ou anormalidades da onda T
7. Toxicidade atribuída à terapia IO anterior que levou à descontinuação da terapia. Pacientes tratados adequadamente para erupção cutânea relacionada à droga ou com terapia de reposição para endocrinopatias não são excluídos, desde que essas toxicidades não levem à interrupção do tratamento anterior.
8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. É permitido o registro de indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições que não se espera que ocorram na ausência de um fator externo, desde que o fator possa ser evitado.
9. Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV) >0 teste não é obrigatório ser elegível. O teste para o HCV deve ser considerado se o paciente estiver em risco de ter o HCV não diagnosticado (por exemplo, histórico de uso de drogas injetáveis).
10. Doença maligna, além da tratada neste estudo. As exceções a essa exclusão incluem o seguinte: doenças malignas que foram tratadas curativamente e não se repetiram nos 2 anos anteriores ao tratamento em estudo; câncer de pele de células escamosas de células basais e completamente ressecadas; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca requereu terapia; e carcinoma completamente ressecado in situ de qualquer tipo.
11. Terapia anticâncer sistêmica dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento em estudo. Para agentes citotóxicos com maior toxicidade retardada, por exemplo, mitomicina C e nitrosoureias, 4 semanas são indicadas como período de washout. Para pacientes que recebem imunoterapias anticâncer, como antagonistas de CTLA-4, 6 semanas são indicadas como o período de washout.
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12. Diarréia ativa CTCAE grau 2 ou uma condição médica associada à diarréia crônica (como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal)
13. Presença de 2: Toxicidade de CTCAE grau 2 (exceto alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se > = CTCAE grau 3) devido a terapia prévia contra o câncer.
14.Infecção ativa que requer antibioticoterapia sistêmica.
15. Ulceração ativa do trato Gl superior ou sangramento Gl
16. Diátese hemorrágica ativa ou medicação oral anti-vitamina K (exceto doses baixas de varfarina e aspirina ou equivalente, desde que o INR <= 2,0)
17. Doença autoimune ativa, neuropatia motora considerada de origem autoimune e outras doenças autoimunes do CSN
18. Pacientes que necessitam de agentes imunossupressores concomitantes ou tratamento crônico com corticoides, exceto:
Adose de reposição de esteroides no cenário de insuficiência adrenal
Aesteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos
19.0 uso de qualquer vacina viva contra doenças infecciosas (por exemplo, gripe, varicela, pneumococo) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (NB, o uso de vacinas vivas não é permitido durante toda a duração do estudo)
20.Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticos (por exemplo, G-CSF, GMCSF, M-CSF) < 2 semanas antes do início do medicamento em estudo. Um agente estimulador eritroide é permitido desde que tenha sido iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo.
.As principais cirurgias dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento em estudo (mediastinoscopia de NB, inserção de um dispositivo de acesso venoso central ou inserção de um tubo de alimentação não são consideradas cirurgias de grande porte).
22.Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento
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185/212 em estudo, exceto radioterapia paliativa para um campo limitado, como para o tratamento de dores ósseas ou uma massa sintonizadora de focagem dolorosa. Para permitir a avaliação da resposta ao tratamento, os pacientes devem ter uma doença mensurável remanescente que não foi irradiada.
23. Participação em um estudo experimental de intervenção dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
24. Qualquer condição médica que, no julgamento do pesquisador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo.
25. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto tomam remédio e por 90 dias após a interrupção do tratamento em estudo e não devem ter filhos nesse período. É necessário que o preservativo seja usado também por homens vasectomizados, a fim de impedir a administração do medicamento via fluido seminal.
26. Mulheres grávidas ou lactantes, em que a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo. Em casos raros de um tumor secretor endócrino, os níveis de hCG podem estar acima dos limites normais, mas sem gravidez no paciente. Nesses casos, deve-se repetir o teste sérico de hCG (com um resultado contínuo) e um ultrassom vaginal/pélvico para descartar a gravidez. Após confirmação dos resultados e discussão com o representante médico, esses pacientes podem entrar no estudo.
27. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptives altamente eficazes durante o tratamento em estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento em estudo. Métodos de contracepção
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186/212 altamente eficazes incluem:
• Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e abstinência não são métodos contraceptives aceitáveis • Esterilização feminina (teve ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubária pelo menos 6 semanas antes de fazer o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.
• Uso de métodos hormonais combinados orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados de contracepção ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intra-uterino (IUS) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
>No caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres devem permanecer estáveis na mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de fazer o tratamento no estudo.
>As mulheres são consideradas na pós-menopausa e não têm potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, histórico de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia) ou ligadura tubária há pelo menos 6 semanas. Somente no caso da ooforectomia, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado pela avaliação do nível
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187/212 hormonal de acompanhamento é considerado não ter potencial para engravidar.
Toxicidade limitadora de dose e diretrizes de modificação de dose
[0536]Uma toxicidade de limitação de dose (DLT) é definida como qualquer um dos seguintes eventos que se acredita estarem pelo menos possivelmente relacionados ao ADC por julgamento do pesquisador que ocorre durante o período de avaliação de DLT de 21 dias. A toxicidade que está clara e diretamente relacionada à doença primária ou a outra etiologia é excluída desta definição.
Definições de DLT
Uma DLT hematológica é definida como:
Neutropenia febril de grau 3 ou 4 ou infecção neutropênica
Neutropenia de grau 4 com duração > 7 dias
Trombocitopenia grau 4
Trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo ou trombocitopenia de grau 3 que requer transfusão de plaquetas
Anemia de grau 3 que requer transfusão
Anemia de grau 4
Uma DLT não hematológica é definida como:
Toxicidade não hematológica de grau 4
Toxicidade não hematológica de grau 3 com duração > 3 dias, apesar dos cuidados de suporte ideais ou intervenção médica
Um caso da lei de Hy (AST e/ou ALT > 3x ULN e bilirrubina > 2x ULN, e sem achados iniciais de colestase (atividade da fosfatase alcalina sérica (ALP) < 2x ULN) e nenhum outro motivo que possa explicar a combinação de transaminases aumentadas e bilirrubina total sérica, como hepatite viral A, B ou C, doença hepática pré-existente ou aguda ou outro medicamento capaz de causar a lesão observada)
Reação relacionada à hipersensibilidade/infusão de grau 3 ou superior
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188/212 (independentemente da pré-medicação). Uma reação relacionada à hipersensibilidade/infusão de grau 3 que se resolve dentro de 8 horas após o início com tratamento clínico apropriado não se qualifica como DLT.
LVEF diminui para <40% ou > 20% da linha de base
Síndrome de lise tumoral de grau 4 (TLS de grau 3 não constituirá DLT, a menos que leve a danos irreversíveis em órgãos de extremidade)
[0537]As seguintes condições não são consideradas DLT não hematológicas: •Fadiga grau 3 por < 7 dias •Diarréia, náusea ou vômito de Grau 3, na ausência de pré-medicação, que responda à terapia e melhore em pelo menos 1 grau em 3 dias para eventos de Grau 3 ou < Grau 1 em 7 dias.
•Elevação de AST ou ALT > 5 x ULN, mas < 8 x ULN, sem elevação simultânea da bilirrubina, que diminui para < Grau 2 dentro de 5 dias após o início.
•Lipase sérica de grau 3 ou amilase sérica por < 7 dias se não houver sinais ou sintomas clínicos de pancreatite
[0538]Os pacientes que experimentam uma DLT que resolve ou se estabiliza com o tratamento médico apropriado podem continuar o tratamento a critério do pesquisador, em consulta com o patrocinador.
Modificações de dose
[0539]As diretrizes para o gerenciamento de toxicidades específicas estão detalhadas na tabela abaixo. Para o gerenciamento de eventos não especificados nas tabelas, o seguinte pode servir como orientação aos pesquisadores:
Grau de AE Diretriz de Gerenciamento de ADC
1 Não é necessário ajuste da dose.
2 Primeira ocorrência: Considere manter um ou ambos os drogas até melhorar para < Grau 1 ou de linha de base. Até 1 dose de um ou de ambos os drogas pode ser pulada para permitir melhorias. Se ocorrer uma melhora no < Grau 1 ou na linha de base dentro de 21 dias a partir da última dose
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programada (mas perdida) de um ou ambos os drogas, continue um ou ambos os drogas no nível de dose original designado nos ciclos de tratamento subsequentes. Se a melhora do < Grau 1 ou da linha de base não ocorrer dentro de 21 dias a partir da última dose programada (mas perdida), interrompa permanentemente um ou ambos os drogas. Segunda ocorrência: Mantenha um ou ambos os drogas até melhorar para < Grau 1 ou de linha de base. Até 1 dose de um ou dos dois drogas pode ser pulada para permitir a resolução. Se ocorrer uma melhora no < Grau 1 ou na linha de base dentro de 21 dias a partir da última dose programada (mas perdida), continue um ou ambos os drogas com 1 nível de dose abaixo da dose atribuída original nos ciclos de tratamento subsequentes. Se a melhora do < Grau 1 ou da linha de base não ocorrer dentro de 21 dias a partir da última dose programada (mas perdida), interrompa permanentemente um ou ambos os drogas. Terceira ocorrência: Interrompa permanentemente um ou ambos os drogas.
3 Primeira ocorrência: Mantenha um ou ambos os drogas até melhorar para < Grau 1 ou de linha de base. Até 1 dose de um ou de ambos os drogas pode ser pulada para permitir melhora e, em seguida, continue com 1 nível de dose abaixo da dose original atribuída nos ciclos de tratamento subsequentes. Segunda ocorrência: Interrompa permanentemente um ou ambos os drogas
4 Interrompa permanentemente um ou ambos os drogas.
EXEMPLO 4: Síntese do Intermediário 3
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Figure BR112019021880A2_D0047
Figure BR112019021880A2_D0048
[0540]Uma solução de álcool BCN (0,384 g, 2,55 mmole) em MeCN (25 mL) sob uma atmosfera de N2 foi resfriada a 0 °C e foi adicionado isocianato de clorossulfonila (CSI) gota a gota (0,255 mL, 415 mg, 2,93 mmole, 1,15 equiv.). Após agitação durante 15 minutos, EtaN foi adicionado gota a gota (1,42 mL, 1,03 g, 10,2 mmole, 4 equiv.) e a agitação continuou durante mais 10 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de ácido 2- (2- (2-aminoetóxi) etóxi) acético (1,0 g, 6,1 mmol, 2,4 equiv.) em H2O (5 mL) e agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente durante 2 horas. Após este tempo, foram adicionados CHCh (50 mL) e H2O (100 mL) e as camadas foram separadas. Á camada aquosa em um funil de separação foi adicionado CH2CI2 (100 mL) e 0 pH foi ajustado a 4 com HCI 1 N, antes da separação das camadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2ÔO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de balão em silica, eluição com CH2CI2 a 20% de MeOH em CH2CI2. Rendimento 0,42 g (1,0 mmole, 39%) de 3 como uma cera pegajosa incolor.
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Figure BR112019021880A2_D0050
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Figure BR112019021880A2_D0051
O composto 1 pode ser sintetizado como descrito no WO2014/057074 - ver composto 22.
a) Tetraquistrifenilfosfinade paládio (Pd (PPh3)4, 4,8 mg, 4,15 pmol) é pesada e colocada sob uma atmosfera inerte. Uma solução de pirrolidina (5,0 pL, 4,3 mg, 60 pmol) em DCM (1 mL) é desgaseificada borbulhando N2 através da solução. Uma solução de 1 (27 mg, 24 pmol) em DCM (6 mL) é desgaseificada borbulhando N2 através da solução. Enquanto ο N2 ainda está borbulhado através da solução, a solução desgaseificada de pirrolidina é adicionada. O Pd(PPh3)4 pesado é dissolvido em DCM (1 mL) e é adicionado 0,9 mL desta solução. Após 50 min borbulhando N2, adiciona-se DCM (25 mL) e a mistura é lavada com NH4CI aquoso saturado (25 mL). Após separação, a camada aquosa é extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo purificado por RP-HPLC (30-90% de MeCN (0,1% de ácido fórmico) em H2O (0,1% de ácido fórmico). As frações combinadas são passadas por colunas SPE(HCO3_) e
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193/212 concentradas. Após adição de MeCN (50 mL), a mistura é novamente concentrada. O resíduo resultante 2 é usado na próxima etapa.
[0541 ]A conversão da reação pode ser monitorada através de análise LCMS. Coluna: Coluna Intelligent Speed (IS) XBridge BEH C18, 130Â, 3,5 pm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), fase móvel B (0,1% de ácido fórmico). Detecção com PDA e ESI +. As amostras podem ser preparadas diluindo a mistura de reação com MeCN.
b) A uma solução do resíduo 2 anterior em CHCh ( 5 mL) adiciona-se uma solução de 3 (15 mg, 36 pmol, pm 418 g/mol) em CHCh (0,8 mL). A mistura resultante é adicionada a EDC.HCI sólido (4,7 mg, 25 pmol), CHCh (5 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos. DCM (30 mL) é adicionado e a mistura resultante é lavada com água (30 mL). Após separação, a fase aquosa é extraída com DCM (30 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2ÔO4) e concentradas. O resíduo é purificado por RP-HPLC (30 a 90% de MeCN (sem ácido) em H2O (0,01% de ácido fórmico). Os tubos de coleta de HPLC são cheios com 5% de (NH4)HCO3 aquoso antes da coleta. As frações de HPLC combinadas são extraídas com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2ÔO4) e concentradas. O produto 4 é obtido como óleo ligeiramente amarelo/branco (21 mg, 16 pmol, pm 1323 g/mol, 67% em duas etapas).
[0542]A conversão da reação pode ser monitorada através de análise LCMS. Coluna: Coluna Intelligent Speed (IS) XBridge BEH C18, 130Â, 3,5 pm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), fase móvel B (0,1% de ácido fórmico). Detecção com PDA e ESI +.
EXEMPLO 6: Modificação do anticorpo
Condições de reação
[0543]As condições de reação para 0 remodelamento de um pote são:
mg/mL de anticorpo (~ 0,1 mM)
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0,15 mg/mL de EndoSH (1% p/p) de Streptococcus pyogenes
1,13 mg/mL da enzima Galactose-N-acetil-transferase (GalNAcT) HisTnGalNAcT (7,5% p/p)
2.5 mM de 6-N3GalNAc-UDP (25 eq. em comparação com IgG)
MnCL 10 mM
TrisHCI 25 mM pH 8,0
NaCI 150 mM
Incubar 16 horas a 30 °C
Procedimento
[0544]Este exemplo está em uma escala de 25 mg, que pode ser alterada conforme necessário. Os componentes individuais são adicionados em ordem e misturados:
106.5 pL de Tris 25 mM, pH 8,0, NaC1150 mM (para obter um volume final de 1667 pL) mL de 25 mg/mL de anticorpo em Tris 25 mM pH 8,0, NaCI 150 mM
71.4 pL 3,5 mg/mL de EndoSH em Tris 25 mM pH 8,0
389 pL 4,82 mg/mL de His-TnGaINAcT em Tris 25 mM, pH 8,0
16,7 pL de MnCb 1 M em MQ
83.4 pL de 6-N3GalNAc-UDP 0,1 M em MQ
[0545]Esta mistura durante aproximadamente 16 horas a 30 °C. A conclusão do resíduo de galactose modificado pode ser avaliada submetendo uma amostra a análise de MS. Após a purificação por afinidade da proteína A, uma pequena amostra do produto pode ser reduzida com DTT e subsequentemente submetida a análise de MS. Um espectro de massa típico de uma reação de transferência bem sucedida mostra a formação de um produto principal de (90% da cadeia pesada total), resultante da transferência de galactose modificada para o núcleo GlcNAc (Fuc) substituído por Ab e um produto secundário (± 10% de cadeia pesada total), resultante da
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195/212 transferência de galactose modificada para o núcleo GlcNAc (sem Fucose) substituído por Ab.
Procedimento de purificação
Tampões
Tampão de ligação/lavagem (TBS pH 7,5):
TrisHCI 20 mM ph 7,5
NaCI 150 mM
Tampão de lavagem para remoção de endotoxina (TBS pH 7,5 + Triton-X100):
Tris-HCI 20 mM, pH 7,5
NaCI 150 mM
0,2% de Triton X-100
Tampão de eluição:
Glicina 0,1 M pH 2,7
Tampão CIP:
NaOH 0,5 M
Procedimento
1. Lavar a coluna de 5 mL MabSelectSure (5 mL/min) com os seguintes tampões para limpar a coluna antes de aplicar a amostra:
Lavar a coluna com pelo menos 5 volumes de coluna (CV) TBS pH 7,5
Lavar a coluna com 15 CV NaOH 0,5 M
Lavar a coluna com 5 CV TBS pH 7,5
Lavar a coluna com 5 CV de Glicina pH 2,7
Lavar a coluna com TBS pH 7,5 até obter um pH natural
2. Remover a precipitação da mistura de reação por centrifugação (5 min a
4.000 g) ou por filtração (filtro de 0,22 ou 0,45 pm)
3. Carregar a amostra a 2 mL/min e realizar as seguintes etapas com 5 mL/min:
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Lavar com pelo menos 20 CV TBS = 0,2% de Triton X-100
Lavar com pelo menos 20 CV TBS
Eluir com Glicina 0,1 M ph 2,7
4. Imediatamente neutralizar as frações adicionando 1/5 do volume de TricHC11 M ph 8,0 e misturar
5. Dialisar a amostra contra 3 x >50 volumes de PBS pH 7,4 a 4 °C (3 x > 1 hora)
6. Concentrar a amostra usando dispositivos spinfilter a ~ 20 mg/mL
EXEMPLO 7: Conjugação de 4 para anticorpo modificado para produzir ConjA
Condições de reação mg/mL de anticorpo modificado com azida (IgG 0,1 M)
0,5 mM 4 (5 eq. em comparação com IgG = 2,5 eq por azida)
10% de DMF ou 25% de propilenoglicol
PBS pH7,4
Procedimento
1. Adicionar 9 vols de anticorpo modificado com azida de 16,67 mg/ml em PBS pH7
2. Adicionar 1 vol de 5 mM de 4 em DMF e misturar imediatamente.
3. Incubar durante a noite.
4. Medir a conversão por RP-HPLC e MS.
EXEMPLO 8: Purificação de ADC
Preparação de amostra
[0546]Os seguintes requisitos devem ser atendidos antes de carregar na coluna:
Solvente orgânico < 5%
Volume total da amostra <3% do CV (<720 pL para Superdex 200 10/300 GL e <10 mL para Superdex 200 HiLoad 26/600)
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Sem precipitantes
[0547][00253]0s requisitos anteriores podem ser atendidos usando o seguinte procedimento:
1. Diluir a amostra com PBS pH 7,4 até uma concentração final de solvente orgânico de < 5%
2. Se o volume exceder 3% do CV, a amostra foi concentrada usando filtros Ultra centrífugos da Amicon (MWCO 10 kDa)
3. A precipitação potencial é removida por centrifugação (10 min a 13.000 rpm em uma centrífuga de mesa)
Purificação
[0548]A purificação foi realizada utilizando uma coluna Superdex 200 10/300 GL (CV = 23 mL, GE healthcare) em um purificador Akta-10. As seguintes etapas de lavagem são realizadas com uma vazão de 0,5 mL/min:
Lavar a coluna com 1 CV de água
Lavar a coluna com 1 CV NaOH 0,5 M
Equilibrar a coluna com PBS pH 7,4 (Sigma, D8537) até se obter pH neutro.
[0549]A amostra é injetada com 0,5 mL/min de PBS pH 7,4 e são coletadas frações de 1 mL (execução total = 1,5 CV). As frações de monômero são reunidas e dialisadas a 4 °C contra 3x1 L de tampão de formulação (histidina 30 mM, sorbitol 200 mM, tween-20 a 0,02% (p/v), pH 6,0). As amostras são esterilizadas por filtração usando filtro de 0,22 pm, congeladas instantaneamente usando nitrogênio líquido e armazenadas a -80 °C.
[0550]A análise espectral de massa da amostra digerida pelo fabricante mostrou um produto principal (massa observada 25691 Da, aproximadamente 90% do fragmento Fc/2 total), que corresponde ao fragmento Fc/2 conjugado. A análise de RP-HPLC da amostra reduzida indicou uma média de DAR de 1,98.
EXEMPLO 9: Citotoxicidade in vitro
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[0551 ]Células H1299 foram obtidas de ATCC (número ATCC CRL-5803). O meio H1299 foi Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Gibco FBS. As células foram cultivadas a 37 °C, 5% de CO2 em uma incubadora umidificada. As suspensões de células foram dispensadas em placas de fundo plano de 96 poços (104 células por poço). Preparou-se um conjunto de diluições de 8 x 10 vezes de ADC em estoque em meio de cultura celular. Cada diluição de ADC (50 μΙ_ por poço) foi dispensada em 4 poços de replicata da placa de 96 poços contendo suspensão celular. Os poços de controle foram preparados adicionando apenas 0 mesmo volume de meio de cultura. Após incubação durante 96 horas, a viabilidade celular foi medida por ensaio 3- (4,5-dimetiltiazol-2-iI) -5- (3- carboximetóxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazólio (MTS) (Promega, número de catálogo G5421) seguindo as instruções do fabricante. A absorbância foi medida a 490 nm. A sobrevivência celular (%) foi calculada a partir da absorbância média nos 4 poços tratados com ADC em comparação com a absorbância média nos 4 poços de controle (100%). As curvas de resposta à dose foram geradas a partir dos dados médios de 3 experiências replicadas e os valores de EC50 foram determinados ajustando os dados a uma curva sigmoidal dose-resposta com inclinação variável usando Prism (GraphPad, San Diego, CA). Barras de erro indicam desvio padrão (SD).
A EC50 de ConjA foi de 0,0554 pg/mL.
EXEMPLO 10: Estudo de ligação ao antígeno
[0552]As placas Maxisorp foram revestidas a +4°C durante a noite com 0 antígeno Axl humano (50 ng/poço; lote em PBS. Os sítios não reativos foram bloqueados com tampão SuperBlock (durante a noite a +4 °C ou a temperatura ambiente). Um conjunto de diluições de 8 x 3 ou 5 vezes de ADC de estoque foi preparado em tampão de amostra/PBS/Tween20. Cada diluição de ADC (60 pL/poço) foi dispensada em 4 poços de replicata da placa revestida. Os poços de controle foram preparados adicionando 0 mesmo volume de tampão de amostra/PBS/Tween20. O
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199/212 conjugado de peroxidase de rábano de IgG anti-humano kappa (HRP) foi usado como anticorpo secundário (1: 5000, 1 hora a temperatura ambiente). A HRP foi detectada com a solução de substrato Ultra-TMB-ELISA 1-Step (75 pL/poço; 5 minutos a temperatura ambiente). A reação do substrato foi interrompida com 0,6 M de HCI (75 pL/poço). A densidade óptica foi medida a 450 nm na Envision usando o programa Peroxidase 450 nm. As curvas de ligação ao antígeno foram geradas a partir dos dados médios de 3 experimentos de replicata utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). A Figura 2 mostra os resultados obtidos, em que ▲ é ConjA. Barras de erro indicam erro padrão da média (SEM). ConjA ligado com alta afinidade ao domínio extracelular de AXL revestido em placas.
EXEMPLO 11: Estudo de eficácia in vivo
[0553]5 x 106 células tumorais MDA-MB-231 foram implantadas subcutaneamente em camundongos nude atímicos fêmeas. A dosagem de ADC com veículo ou item de teste foi iniciada quando os volumes de tumor atingiram 88 a 172 mm3. O ConjA foi administrado por via intravenosa (iv) por injeção na veia da cauda uma vez a um nível de dose de 1 mg/kg. O volume de dosagem foi de 10 mL/kg de peso corporal e foi escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Os animais foram eutanasiados se o volume do tumor atingisse o volume final de 1.500 mm3 ou no final do estudo, o que ocorresse primeiro. O peso dos animais, os sinais de qualquer efeito adverso, os efeitos colaterais relacionados ao tratamento e os sinais clínicos foram monitorados durante o período do estudo. Para o cálculo do volume médio do tumor do grupo, aplicou-se a seguinte regra: quando um animal saiu do estudo devido ao tamanho do tumor, o volume final do tumor registrado para o animal foi incluído com os dados utilizados para calcular o volume médio no momento subsequente. Os valores do volume do tumor e do peso corporal não foram usados para calcular um volume médio de tumor do grupo/peso corporal quando menos de 50% dos animais em um grupo permaneceram no estudo. Prism (GraphPad, San
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200/212
Diego, CA) foi utilizado para apresentações gráficas e análises estatísticas. A Figura 3 mostra os resultados obtidos, em que ▲ é ConjA e O é o veículo sozinho. Barras de erro indicam SEM.
[0554]Uma dose única de 1 mg/kg de ConjA inibiu fortemente o crescimento do tumor, sendo que os camundongo 10/10 foram isentos de tumor 60 dias após a dosagem.
EXEMPLO 12: Estudo de toxicologia em ratos
Método
[0555]O ConjA foi avaliado em um único estudo de tolerância à dose intravenosa em ratos. Ratos machos sprague-dawley (n = 3/grupo) receberam 3 e 6 mg/kg para ConjA no dia 1, com necrópsia no dia 21 depois da dosagem. Pesos corporais e consumo de alimentos foram monitorados frequentemente com amostragem em vida para patologia clínica (sangue nos dias 8 e 21) e amostragem repetida para farmacocinética. Na necrópsia, observações macroscópicas foram realizadas com órgãos selecionados, pesados e retidos para possível histopatologia.
[0556]O ConjA foi clinicamente bem tolerado a 3 e 6 mg/kg. O ganho de peso corporal foi reduzido em 11 e 21% nos grupos de 3 e 6 mg/kg, respectivamente, consistente com a redução do consumo de alimentos. Vários parâmetros hematológicos foram reduzidos no dia 8, principalmente no grupo da dose de 6 mg/kg (reticulócitos (-76%), hemoglobina (-29%) glóbulos brancos (-66%) e plaquetas (37%)), com algumas evidências de recuperação até o dia 21. Na necrópsia, a redução do peso do timo foi observada em todos os animais. Portanto, a dose máxima tolerada (MTD) para o ConjA foi de 6 mg/kg.
EXEMPLO 13: Sinergia nas células SN12C (AXL de alta expressão) entre o ADCxAXL e cada um dentre Citarabina, Decitabina, Gencitabina, Olaparib e Fludarabina
[0557]As células foram plaqueadas no dia 1 a 10.000 células/poço em placas
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201/212 de 96 poços, três repetições por experimento e um total n de 3. O droga de combinação foi adicionado no dia 2 em várias doses (ver figuras) e incubado por 24 horas a 37°C, 5% de CO2. O controle apenas do droga foi adicionado na seguinte faixa de dosagem ao mesmo tempo, tudo com uma diluição de 10 vezes.
[0558]No dia 3, 0 ADCxAXL foi adicionado às células que contêm droga ou meio apenas como controle na faixa de dosagem 0,001 pM -100 nM em uma diluição de 10 vezes e incubadas por mais 5 dias (3 vezes 0 tempo de duplicação de células). A absorção foi analisada a 492nM em um leitor de placas Multiscan Ascent da Thermo Labsystems usando 0 ensaio de MTT.
[0559]Os dados foram analisados usando Graphpad Prims v5.02 e a sinergia foi plotada usando Calcusyn v2.11. Forte sinergia é indicativa de um valor de Cl <0,7 - sinergismo moderado apresenta um valor de Cl > 0,7 e <1.
[0560]0s resultados são mostrados na Figura 4 (Citarabina), Figura 5 (Fludarabina), Figura 6 (Decitabina), Figura 7 (Olaparib) e Figura 8 (Gencitabina).
EXEMPLO 14: Sinergia entre ADCxAXL e cada um dentre MEKi e BRAFi MEKi
[0561]Exemplos de inibidores de MEK adequados, tais como Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib, U0126 ou PD325901.
[0562]Os inibidores de MEK (MEKi) inibem as enzimas da proteína quinase ativadas por mitogênio MEK1 e/ou MEK2. Eles podem ser usados para afetar a via de MAPK/ERK, que geralmente é hiperativa em alguns cânceres. Defeitos na via MAP/ERK podem levar a um crescimento descontrolado, especialmente no melanoma. Assim, os inibidores de MEK têm potencial para 0 tratamento de alguns tipos de câncer, especialmente melanoma mutado com BRAF e câncer colorretal mutado com KRAS/BRAF (Wang et al., Biochim. Biophys Acta 1773 (8): 1248-1255 (2007). Curiosamente, de acordo com Miller et al (Cancer Discovery 6(4):382-399, 2016), a incubação de células tumorais com MEKi (U0126 ou PD325901) induziu um
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202/212 forte acúmulo de AXL na membrana das células tumorais.
Trametinib
[0563]O trametinib (nome comercial Mekinist) é um inibidor da MEK, inibindo MEK1 e MEK2. É aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma metastático mutado BRAF V600E. A mutação V600E torna o gene BRAF mutante constitutivamente ativo, proliferação acionada do melanoma. Ao inibir a via MAP/ERK, a proliferação celular é bloqueada e a apoptose (morte celular controlada) é induzida.
[0564]A combinação de o ADCxAXL, que tem como tumores AXL positivos alvos, com o MEKi é vantajosa, porque, por um lado, o ADCxAXL mata diretamente as células tumorais AXL positivas por meio de mecanismos que dependem da reticulação do DNA, resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, o MEKi irá induzir apoptose através da interferência com a proliferação celular através da inibição da via de sinalização celular de MAP/ERK. Além disso, a combinação de ADCxAXL com MEKi é vantajosa porque a sobrerregulação do AXL por MEKi aumentará a captação de ADCxAXL nas células tumorais, resultando em maior acúmulo de dímero de PBD e subsequente dano ao DNA, levando a maior morte de células cancerígenas.
[0565]Para mostrar que o co-tratamento de linhagens celulares de câncer AXL-positivas com ADCxAXL e MEKi tem um efeito antitumoral aditivo ou sinérgico, um painel de linhagens celulares incluindo, mas não limitado a, MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 e O SKLU1 será pré-incubado com células com MEKi por até 24h (1 ou 10 uM) e, em seguida, serão adicionadas diluições em série de ADCxAXL (ou B12PL1601 como controle). Após a incubação, será medida a citotoxicidade in vitro das combinações (conforme determinado pelos ensaios CelITiter-GIo® ou MTS).
[0566]Alternativamente, um painel de linhagens celulares incluindo, mas não se limitando a, MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 e SKLU1 será co-tratado com uma faixa de concentrações de ADCxAXL e MEKi.
[0567]Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será
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203/212 co-tratado com uma faixa de concentrações de Trametinib ou com uma faixa de concentração de ADCxAXL e veículo.
[0568]Após a incubação, será medida a citotoxicidade in vitro das combinações (conforme determinado pelos ensaios CelITiter-GIo® ou MTS). A porcentagem de viabilidade celular é calculada em comparação com o controle não tratado. A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn.
BRAFi
[0569]Exemplos de inibidores de BRAF adequados, como vemurafenib e dabrafenib. Um inibidor de BRAF inibe diretamente a proteína B-RAF (mutada). Mutações na BRAF podem levar a um crescimento descontrolado, especialmente no melanoma.
Vemurafenib
[0570]Vemurafenib (nome comercial Zelboraf) inibe diretamente a B-RAF. É aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma em estágio avançado, impulsionado por um gene mutado V600E B-RAF. As mutações tornam o gene BRAF mutante constitutivamente ativo, acionando a proliferação do melanoma. Ao inibir o BRAF mutado, a proliferação celular é bloqueada e a apoptose (morte celular controlada) é induzida.
[0571 ]A combinação de ADCxAXL, que tem como tumores AXL positivos alvos, com Vemurafenib é vantajosa, porque, por um lado, o ADCxAXL mata diretamente as células tumorais AXL positivas por meio de mecanismos que dependem da reticulação de DNA, resultando em apoptose, enquanto, por outro lado, o vemurafenib irá induzir apoptose via interferência na proliferação celular através da inibição de BRAF.
[0572]Para mostrar que o ADCxAXL trabalha sinergicamente com o
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204/212
Vemurafenib, um painel de linhagens celulares AXL(+) incluindo, mas não se limitando a, células MDA-MB231, NCI-H1299 e SNU12, será co-tratado com uma gama de concentrações de ADCxAXL e Vemurafenib.
[0573] Como controles negativos, o mesmo painel de linhagens celulares será co-tratado com uma faixa de concentrações de Trametinib ou com uma faixa de concentração de ADCxAXL e veículo.
[0574]Após a incubação, a citotoxicidade in vitro das combinações será determinada por um ensaio de MTS. Para determinar a citotoxicidade, a viabilidade celular é medida adicionando MTS por poço e incubando por 4 horas a 37C. A viabilidade celular da porcentagem é calculada em comparação com o controle não tratado. A sinergia citotóxica é calculada transformando os dados de viabilidade celular em fração afetada e calculando o índice de combinação usando o programa de análise de CalcuSyn.
EXEMPLO 15: Sinergia contra células neoplásicas AXL+ve entre ADCxAXL e cada um dentre antagonistas de PD1 de agentes secundários de Imuno-oncologia (I/O), antagonistas de PDL1, antagonistas de CTLA4, agonistas de 0X40 e agonistas de GITR
Antagonistas de PD1
[0575]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de PD1 mostra efeito aditivo ou sinérgico, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singenêico em camundongos imunocompetentes (para AXL, modelos potencialmente adequados incluem 4T1, EMT-6, EMT-6-BRCA1 (-/-), EMT-6-BRCA1 (+/-), 4T1-BRCA1 (+/-), KLN 205, Lewis Lung, Madison109 Colon26, CT26, MC38, GL261, B16F10, CloudmanS91, Pan02, Renca, e MBT-2) Para este fim, um anticorpo reativo cruzado com AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e este ADC é administrado com o antagonista de PD1 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que expressa
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AXL. O ADC é administrado antes do antagonista de PD1, concomitantemente com o antagonista de PD1, ou após o antagonista de PD1, conforme decidido pelo pesquisador.
[0576]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de PD1 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou PD1. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0577]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou PD1.
Antagonistas de PDL1
[0578]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de PDL1 mostra efeito aditivo ou sinérgico, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este fim, um anticorpo reativo cruzado com AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e este ADC é administrado com o antagonista de PDL1 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que expressa AXL. O ADC é administrado antes do antagonista de PDL1, concomitantemente com o antagonista de PDL1, ou após o antagonista de PDL1, conforme decidido pelo pesquisador.
[0579]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de PD1 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou PDL1. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que
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206/212 respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0580]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou PDL1.
Antagonistas de CTLA4
[0581]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de CTLA4 mostra efeito aditivo ou sinérgico, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este fim, um anticorpo reativo cruzado com AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e este ADC é administrado com o antagonista de CTLA4 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que expressa AXL. O ADC é administrado antes do antagonista de CTLA4, concomitantemente com o antagonista de CTLA4, ou após o antagonista de CTLA4, conforme decidido pelo pesquisador.
[0582]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de CLTA4 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou CTLA4. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0583]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou CTLA4.
Aqonistas de 0X40
[0584]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um agonista de 0X40 mostra efeito aditivo ou sinérgico, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes, ou para
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207/212 este fim, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e este ADC é administrado com o agonista de 0X40 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que expressa AXL. O ADC é administrado antes do agonista de 0X40, concomitantemente com o agonista de 0X40, ou após o agonista de 0X40, conforme decidido pelo pesquisador.
[0585]Tipicamente, o ADC é administrado em dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o agonista de 0X40 é administrado em Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem o agonista de ADC ou de 0X40 isoladamente. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0586]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o agonista de ADC ou de 0X40.
Aqonistas de GITR
[0587]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um agonista de GITR mostra efeito aditivo ou sinérgico, a combinação é testada \n vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este fim, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e este ADC é administrado com o agonista de GITR a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que expressa AXL. O ADC é administrado antes do agonista de GITR, concomitantemente com o agonista de GITR, ou após o agonista de GITR, conforme decidido pelo pesquisador.
[0588]Tipicamente, o ADC é administrado em dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o agonista de GITR é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg.
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Os grupos de controle incluem apenas o agonista de ADC ou de GITR. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0589]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação tiveram um desempenho superior aos camundongos tratados apenas com o agonista de ADC ou de GITR.
EXEMPLO 16: Sinergia contra células neoplásicas AXL-ve entre ADCxAXL e cada um dos antagonistas de PD1 de agentes secundários Imuno-oncológicos (I/O), antagonistas de PDL1, antagonistas de CTLA4, agonistas de 0X40 e agonistas de GITR
[0590]0 AXL também é expresso em células imunes que se infiltram no ambiente do tumor local e que podem ter um impacto supressivo na resposta imune inata contra o tumor. Exemplos de tais células são células NK, células DC ou macrófagos. O ADCxAXL pode ser usado para atingir essas células imunológicas, o que mata as células imunossupressoras, aumentando a resposta imune.
[0591 ]Além desse efeito de liberação da supressão imunológica, a morte das células imunes pelo ADCxAXL liberará ogivas de PBD locais, matando as células neoplásicas vizinhas por meio da morte de observadores.
[0592]Portanto, através destes dois mecanismos, os tumores que não expressam AXL podem ser mortos ao atingir células imunes no ambiente do tumor local. Além disso, as células tumorais de AXL-ve mortas pelo PBD liberadas pelas células imunes vizinhas induzirão a morte celular imunogênica adicional, fortalecendo ainda mais a resposta imune antitumoral.
Antagonistas de PD1
[0593]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de PD1 mostra efeito aditivo ou sinérgico contra tumores que não
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209/212 expressam AXL, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este propósito, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e esse ADC é administrado com o antagonista de PD1 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que possuem altos níveis de células infiltrantes (por exemplo, células dendríticas, células NK ou macrófagos), como, entre outros, MC38 e CT26. O ADC é administrado antes do antagonista de PD1, concomitantemente com o antagonista de PD1, ou após o antagonista de PD1, conforme decidido pelo pesquisador.
[0594]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de PD1 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou PD1. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0595]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou PD1.
Antagonistas de PD-L1
[0596]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de PDL1 mostra efeito aditivo ou sinérgico contra tumores que não expressam AXL, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este propósito, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e esse ADC é administrado com o antagonista de PDL1 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo que possuem altos níveis de células infiltrantes (por exemplo, células dendríticas, células NK ou macrófagos), como, entre
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210/212 outros, MC38 e CT26. O ADC é administrado antes do antagonista de PDL1, concomitantemente com o antagonista de PDL1, ou após o antagonista de PDL1, conforme decidido pelo pesquisador.
[0597]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de PDL1 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou PDL1. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0598]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou PDL1.
Antagonistas de CTLA4
[0599]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um antagonista de CTLA4 mostra efeito aditivo ou sinérgico contra tumores que não expressam AXL, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este propósito, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e esse ADC é administrado com o antagonista de CTLA4 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo conhecidas por terem altos níveis de células infiltrantes (por exemplo, células dendríticas, células NK ou macrófagos), como, entre outros, MC38 e CT26. O ADC é administrado antes do antagonista de CTLA4, concomitantemente com o antagonista de CTLA4, ou após o antagonista de CTLA4, conforme decidido pelo pesquisador.
[0600]Tipicamente, o ADC é administrado como uma dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o antagonista de CTLA4 é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o antagonista de ADC ou CTLA4. O
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211/212 volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0601 ]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o antagonista de ADC ou CTLA4.
Aqonistas de 0X40
[0602]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com um agonista de 0X40 mostra efeito aditivo ou sinérgico contra tumores que não expressam AXL, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este propósito, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e esse ADC é administrado com o agonista de 0X40 a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo conhecidas por terem altos níveis de células infiltrantes (por exemplo, células dendríticas, células NK ou macrófagos), como, entre outros, MC38 e CT26. O ADC é administrado antes do agonista de 0X40, concomitantemente com o agonista de 0X40, ou após o agonista de 0X40, conforme decidido pelo pesquisador.
[0603]Tipicamente, o ADC é administrado em dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o agonista de 0X40 é administrado em Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem o agonista de ADC ou de 0X40 isoladamente. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0604]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação superaram os camundongos tratados apenas com o agonista de ADC ou de 0X40.
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Aqonistas de GITR
[0605]Para testar se um ADC baseado em PBD contra AXL combinado com urn agonista de GITR mostra efeito aditivo ou sinérgico contra tumores que não expressam AXL, a combinação é testada in vivo em um modelo de tumor singênico em camundongos imunocompetentes. Para este propósito, um anticorpo reativo cruzado com o AXL de camundongo é conjugado com uma ogiva de PBD e esse ADC é administrado com o agonista de GITR a camundongos enxertados com uma linhagem de células tumorais de camundongo conhecidas por terem altos níveis de células infiltrantes (por exemplo, células dendríticas, células NK ou macrófagos), como, entre outros, MC38 e CT26. O ADC é administrado antes do agonista de GITR, concomitantemente com o agonista de GITR, ou após o agonista de GITR, conforme decidido pelo pesquisador.
[0606]Tipicamente, o ADC é administrado em dose única entre 0,1 e 1 mg/kg, enquanto o agonista de GITR é administrado Q3d x 3 em doses entre 1 e 10 mg/kg. Os grupos de controle incluem apenas o agonista de ADC ou de GITR. O volume tumoral e o peso corporal são subsequentemente medidos até 60 dias para todos os grupos e o número de camundongos sobreviventes livres de tumor (TFS) que respondem parcialmente (RP) e completamente (CR) é determinado em cada grupo.
[0607]A análise estatística (tipicamente um teste de log-rank) é realizada para determinar se os camundongos tratados com a combinação tiveram um desempenho superior aos camundongos tratados apenas com o agonista de ADC ou de GITR.

Claims (50)

1. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ADCxAXL e um agente secundário.
2. Primeira composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ADCxAXL para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um agente secundário.
3. Primeira composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agente secundário para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo ADCxAXL.
4. Uso de ADCxAXL CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende ADCxAXL, e em que o tratamento compreende administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende um agente secundário.
5. Uso de um agente secundário, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende um agente secundário, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo ADCxAXL.
6. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
um primeiro medicamento compreendendo ADCxAXL;
um segundo medicamento compreendendo um agente secundário; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para administração do primeiro
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2/7 medicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tratamento de câncer.
7. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um medicamento compreendendo ADCxAXL e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um agente secundário para o tratamento de câncer.
8. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um medicamento compreendendo um agente secundário e uma bula compreendendo instruções para administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo ADCxAXL para o tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ADCxAXL e um agente secundário.
10. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição conforme a reivindicação 9.
11 .Composição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo.
12. Uso da composição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
13. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composição de acordo com a reivindicação 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de câncer.
14. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o tratamento compreende a administração de ADCxAXL antes do agente secundário, simultaneamente com o agente secundário ou após o agente secundário.
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15. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterapêutico.
16. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo é humano.
17. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo tem um distúrbio ou foi determinado como tendo câncer.
18. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer CARACTERIZADO pela presença de um neoplasma compreendendo células AXL+ ve e AXL-ve.
19. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo possui, ou foi determinado como tendo, um câncer CARACTERIZADO pela presença de uma neoplasia que compreende ou é composta por células neoplásicas AXL-ve.
20. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
21 .Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumores AXL ou AXL +, como células infiltrantes AXL+.
22. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que as células infiltrantes AXL+ são células dendríticas, células NK ou macrófagos.
23. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação
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4/7 anterior, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado como tendo, um câncer que expressa PD-L1.
24. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o tratamento:
a) trata eficazmente uma ampla gama de distúrbios,
b) trata eficazmente distúrbios resistentes, refratários ou reincidentes,
c) tem uma taxa de resposta aumentada e/ou
d) aumentou a durabilidade;
em comparação com o tratamento com ADCxAXL ou o agente secundário sozinho.
25. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que compreende: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer renal, câncer de pâncreas, câncer uterino, câncer hepático, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de próstata, linfoma não Hodgkin, NHL, AML), distúrbio imune, distúrbio cardiovascular, trombose, diabetes, distúrbio do ponto de verificação imune e distúrbio fibrótico.
26. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é fludarabina.
27. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é citarabina.
28. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um antagonista de PD1.
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29. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o antagonista de PD1 é selecionado dentre pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (espartalizumab), camrelizumab, AUNP12, pidilizumab Cemiplimab (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (Tisleizumab) e BGB-108.
30. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um antagonista de PD-L1.
31 .Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o antagonista de PD-L1 é selecionado a partir de atezolizumab (Tecentriq), BMS-936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736 e MSB0010718C (Avelumab).
32. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um agonista de GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFR-Related protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide).
33. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que a GITR (Glucocorticoid-lnduced TNFRRelated protein-proteína Relacionada a TNFR Induzida por Glucocorticoide) é selecionada dentre MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 e INCAGN1876.
34. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um agonista de 0X40.
35. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agonista de 0X40 é selecionado dentre MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949,
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GSK3174998 e PF-04518600.
36. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um antagonista de CTLA-4.
37. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o antagonista de CTLA-4 é selecionado dentre ipilimumab e Tremelimumab.
38. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um agente de hipometilação.
39. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente de hipometilação é azacitidina.
40. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente de hipometilação é decitabina.
41 .Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um inibidor de PARP (PARPi).
42. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o PARPi é selecionado de Olaparib, CEP9722, BMN-673/talazoparib, Rucaparib, lniparib/SAR24-550/BSI-201, Veliparib (ABT888), Niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida, e E7016.
43. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um agente que sobrerregula a expressão de HER2.
44. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente que sobrerregula a expressão de HER2 é selecionado de gencitabina e tamoxifeno.
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7/7
45. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um inibidor de AXL-quinase (AXLi).
46. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o AXLi é selecionado de BGB324 (bemcentinib), TP0903, Gilteritinib (ASP2215), Cabozantinib (XL184), SGI7079, Merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI-606), MGCD265,e foretinib (GSK1363089/XL880).
47. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um inibidor de BRAF (BRAFi).
48. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o BRAFi é selecionado de vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib, e GDC0879.
49. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o agente secundário é um inibidor de MEK (MEKi).
50. Composição, método, uso ou kit, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADA(o) pelo fato de que o AXLi é selecionado de Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, e TAK-733.
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