JP2022515273A - Ｆａｋ阻害剤およびその併用薬物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）に示す重水素化化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であって、重水素化化合物は、重水素化前の化合物と比較して、より良好な薬物動態、より高い最高血中濃度、より高い曝露量およびより長い半減期を示し、より優れた代謝性能を有する。さらに、重水素化化合物は、ＦＡＫの活性を効果的に阻害することができ、ＦＡＫ阻害剤および／または癌を治療するための薬物の調製における応用には非常に将来性がある。同時に、重水素化化合物は、抗癌薬（例えばＰＤ－１阻害剤）と併用することで相乗効果を発揮することができ、腫瘍抑制効果を著しく向上させ、臨床での癌治療においてより優れた選択肢を提供する。JPEG2022515273000043.jpg54109

Description

本発明は薬物化学の分野に属し、具体的にはＦＡＫ阻害剤およびその併用薬物に関するものである。
接着斑キナーゼ（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ、ＦＡＫ）は、細胞内の非受容体型チロシンキナーゼであり、トランスフェクトされたＶ－Ｓｒｃニワトリ胚線維芽細胞で初めて発見された。ＦＡＫは多くの組織で高発現し、そのタンパク質配列は多くの種（ネズミ、ヒキガエル、ヒトなど）において高い相同性を有する。ＦＡＫは、腫瘍の形成、増殖、転移とアポトーシス、心血管疾患などの複数の生物学的プロセスに関与する、細胞内の複数のシグナル伝達経路の交差点であり、現在広く注目されている抗腫瘍標的の一つである。
近年の研究により、ＦＡＫはインテグリン、Ｇタンパク質共役型受容体など、様々な要因によって活性化され、同時に、ＦＡＫはキナーゼ依存性とキナーゼ非依存性の２つの経路を介して細胞内のＰ５３やＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲなどのシグナル伝達経路を調節し、腫瘍細胞の生存、増殖、転移などの生物学的プロセスに関与していることが発見された。最初の試みは、腫瘍細胞におけるＦＡＫの発現をダウンレギュレートすることによって腫瘍を抑制することを目的としたものであった。カルボキシ末端が不活性化されたＦＡＫ（ＦＡＫ－ＣＤ）をトランスフェクトしてＦＡＫをサイレンシングさせ、細胞の接着と増殖を減少させることで、ｉｎ ｖｉｖｏ実験において乳癌細胞の増殖を阻害する効果が得られる。また、ＦＡＫ－ｓｉｌｅｎｃｅｄ ＲＮＡ（ＦＡＫ－ｓｉＲＮＡ）を含むプラスミドをトランスフェクトすることによって、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて癌が抑制される。同時に、ＦＡＫおよびＦＡＫ下流シグナル分子（例えば、ＳＲＣ）の発現を抑制し、抗腫瘍効果を高めることができる。
腫瘍細胞におけるＦＡＫの重要な機能や、遺伝子トランスフェクションの信頼性、およびウイルスベクターの安全性への考慮から、ＦＡＫシグナル伝達経路に基づく低分子阻害剤が登場し、近年、良好な成果を得ている。現在では、複数のＦＡＫ阻害剤が抗腫瘍薬として使用されており、前臨床研究または臨床試験の段階にある。文献（「抗腫瘍の新しい標的接着斑キナーゼＦＡＫとその阻害剤に対する研究の進展」、陳瑛ほか）において、ＴＡＥ２２６はＮＶＰ－２２６とも呼ばれ、ＦＡＫとＡＴＰの結合部位、およびＦＡＫのＹ３９７とＹ８６１のリン酸化部位をブロックすることにより、ＦＡＫ活性を抑制できることが報告されている。しかしながら、当分野では、依然として、より優れた阻害活性またはより優れた薬力学的特性を備えたＦＡＫ阻害剤を開発する必要がある。
重水素化薬物とは、薬物分子中の一部の水素原子が重水素に置換されているものを指し、重水素（Ｄ）は、水素の安定同位体であり、重水素の薬物における形態および体積は水素と基本的に同じであるため、薬物分子中の水素原子の一部を重水素に置き換えても、薬物分子の活性は基本的に変わらない。また、重水素原子の質量は水素の２倍であるため、炭素－重水素結合（Ｃ－Ｄ）のゼロ点振動エネルギーは炭素－水素結合（Ｃ－Ｈ）のゼロ点振動エネルギーよりも低く、炭素－重水素結合のほうが安定している。そのため、薬物分子中の水素原子の一部を重水素に置き換えることで、薬物の分解プロセスを遅らせ、重水素化薬物を体内でより長く作用させ、薬物代謝速度または代謝経路を変更するという目的を達成し、それによって薬物動態を向上させ、薬物の代謝毒性を低下させる。腫瘍治療の分野におけるＦＡＫ阻害剤の重要な用途とその制限性に鑑み、重水素化薬物の技術と組み合わせて新しい分子実体を見出し、肝臓や腎機能への影響を低減させ、薬物の安全性および有効性を向上させることは、この種類の薬物のさらなる発展を促す研究の趨勢であり、応用の価値は大きい。
薬物の併用は治療効果を効果的に向上させる方法であるが、重水素化ＦＡＫ阻害剤を他の抗癌薬または抗癌方法と併用するという報告はまだない。
上記の課題を解決するため、本発明は重水素化化合物およびそのＦＡＫ阻害剤としての使用を提供し、さらに前述の重水素化化合物と他の抗癌薬とを併用する構想を提供する。
本発明は、式（Ｉ）に示す化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を提供し、
Figure 2022515273000002
ここで、Ｓ環は芳香環または五員複素環から選択され、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して炭素または窒素から選択され、Ｅは無しまたはメチレン基であり、
および／または、Ｒ６は水素または無しから選択され、Ｒ７は水素、窒素または無しから選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
および／または、Ｒ９は－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、アミド、水素または無しから選択され、Ｒ１０は水素または無しから選択され、Ｒ１１は－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、置換のピペラジンまたは水素から選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、Ｒ１２は－ＳＯ２Ｍｅまたは水素から選択され、Ｒ１３は－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、Ｎ－アルキルスルホンアミド、水素または無しから選択され、または、Ｒ１１とＲ１３が結合して環を形成し、
式（Ｉ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ａ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000003
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して炭素または窒素から選択され、Ｅは無しまたはメチレン基であり、
Ｒ１、Ｒ５は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ２、Ｒ４は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ３は水素、－ＣＯＮＨＭｅ、アルコキシアミド、モルホリン、メトキシ基、エチルアミンまたはスルホンアミドから選択され、または、Ｒ２とＲ３が結合して環を形成し、または、Ｒ３とＲ４が結合して環を形成し、
および／または、Ｒ６は水素または無しから選択され、Ｒ７は水素、窒素または無しから選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
および／または、Ｒ９は－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、アミド、水素または無しから選択され、Ｒ１０は水素または無しから選択され、Ｒ１１は－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、置換のピペラジンまたは水素から選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、Ｒ１２は－ＳＯ２Ｍｅまたは水素から選択され、Ｒ１３は－ＣＯＮＨＭｅ、Ｎ－アルキルスルホンアミド、水素または無しから選択され、または、Ｒ１１とＲ１３が結合して環を形成し、または、Ｒ１３とＲ３とＲ４が結合して環を形成し、
式（Ｉ－Ａ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｂ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000004
ここで、Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅは無しであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、メチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択され、
および／または、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲンであり、
Ｒ９、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅまたは水素から選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１１はハロゲン、水素、または置換のピペラジンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
式（Ｉ－Ｂ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｃ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000005
ここで、Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅはメチレン基または無しから選択され、
Ｒ９、Ｒ１３は水素、－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅまたは－ＣＯＮＨＭｅから選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１１は水素、置換のピペラジンまたはハロゲンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
および／または、Ｒ６は水素から選択され、Ｒ７は水素から選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
および／または、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ２は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ３は水素、－ＣＯＮＨＭｅ、アルコキシアミド、モルホリン、メトキシ基、エチルアミンまたはスルホンアミドから選択され、または、Ｒ２とＲ３が結合して環を形成し、
式（Ｉ－Ｃ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｄ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000006
ここで、Ｒ９、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅまたは水素から選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１１はハロゲン、水素または置換のピペラジンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅは無しであり、
および／または、Ｒ６は水素から選択され、Ｒ７は水素から選択され、Ｒ８はハロゲンであり、
および／または、Ｒ１４はメチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択され、Ｒ１５はメチル基または水素から選択され、Ｒ１６は水素であり、
式（Ｉ－Ｄ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｅ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000007
ここで、Ｂ、Ｚは炭素または窒素から選択され、Ｅはメチレン基であり、Ｙは窒素であり、Ｘ、Ａは炭素であり、
および／または、Ｒ６は無しであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロアルキル基であり、
および／または、Ｒ１、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－ＣＯＮＨＭｅであり、Ｒ４は水素であり、または、Ｒ３とＲ４が結合して環を形成し、
式（Ｉ－Ｅ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｆ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000008
ここで、式（Ｉ－Ｆ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である。
好ましくは、前記化合物は、式（Ｉ－Ｇ）に示す構造を有し、
Figure 2022515273000009
ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４のうちの１つまたは複数は、重水素で置換されている。
好ましくは、前記化合物は、重水素で置換された以下の化合物のうちの１つから選択されるが、これらに限定されない。
Figure 2022515273000010
Figure 2022515273000011

Figure 2022515273000012
好ましくは、前記化合物は、以下の化合物のうちの１つまたは重水素で置換された以下の化合物のうちの１つから選択されるが、これらに限定されない。
Figure 2022515273000013
Figure 2022515273000014

Figure 2022515273000015

Figure 2022515273000016
Figure 2022515273000017
本発明はまた、前述の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物の、ＦＡＫ阻害剤の調製における使用を提供し、好ましくは、ＦＡＫ阻害剤は、癌を治療するための薬物である。
ここで、前記癌は固形腫瘍であり、
前記固形腫瘍には、中皮腫、膵臓癌、軟部組織腫瘍、転移性腫瘍、非固形癌、肉腫、腺癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、胃腸管癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌、卵巣癌が含まれ、前記胃腸管癌には結腸癌が含まれ、前記泌尿生殖器癌には腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍が含まれ、前記卵巣癌には進行性卵巣癌が含まれ、
前記中皮腫には、神経線維腫、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、乳癌、神経系腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、神経腫、腺様嚢胞癌、上衣腫、上衣腫瘍、悪性胸膜腫瘍、悪性胸膜中皮腫、三連体腫、陰性乳癌、非血液悪性腫瘍、黒色腫、結腸直腸癌、白血病、腺癌、固形の腫瘍が含まれ、
前記黒色腫には局所進行性黒色腫、局所変異Ｎ－Ｒａｓ誘発性黒色腫、転移型悪性皮膚黒色腫が含まれ、前記結腸直腸癌には転移性結腸直腸癌が含まれ、前記白血病には急性骨髄性白血病が含まれ、前記腺癌には腺癌が含まれ、前記固形の腫瘍には局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌が含まれる。
本発明はまた、同じまたは異なる規格単位製剤である同時または別々の投与に用いる前述の化合物および抗癌薬、ならびに薬学的に許容される担体を含む、腫瘍を治療するための併用薬物を提供する。
前記抗癌薬は免疫療法用薬物、化学療法用薬物または放射線療法用薬物である。
前記免疫療法用薬物は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４を阻害する抗体、ＴＩＭ３を阻害する抗体、ＬＡＧ３を阻害する抗体、ＴＩＧＩＴを阻害する抗体、チェックポイント標的遮断抗体、共刺激抗体、またはＣＡＲ－Ｔ療法用細胞から選択される。
前記ＰＤ－１阻害剤または前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤には、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ニボルマブ）、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ペンブロリズマブ、ペムブロリズマブ）、ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ピジリズマブ）、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１ ８Ｃ、ＭＰＤＬ－３２８０Ａ、ＳＨＲ－１２１０、ＩＢＩ３０８、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＪＳ００１、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ２２６ゲプタノリマブ、ＨＬＸ１０、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５、ＡＫ１１２、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＫＮ０３５、ＳＨＲ１３１６、ＴＱＢ２４５０、ＫＬ－Ａ１６７、ＣＳ１００１、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＪＳ００３、ＡＫ１０６、ＨＬＸ－０９、ｍＰＤ－１抗体が含まれるが、これらに限定されず、
前記チェックポイント標的遮断抗体にはＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１が含まれ、
前記共刺激抗体にはａｎｔｉ－４－ｌＢＢ抗体、ａｎｔｉ－ＯＸ４０抗体、ａｎｔｉ－ＧＩＴＲ抗体、ａｎｔｉ－ＣＤ２７抗体、ａｎｔｉ－ＣＤ４０抗体が含まれる。
前記化学療法用薬物は、毒性薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、ホルモン療法薬、天然物抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害薬、免疫薬、白金錯体薬、キナーゼ阻害剤、抗増殖薬、抗体、インターフェロン、またはアンドロゲンシグナル伝達経路を調節する薬物である。
前記毒性薬には、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（ゲムシタビン）、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（パクリタキセル）、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（ドセタキセル）が含まれるが、これらに限定されず、
前記キナーゼ阻害剤には、ＭＥＫキナーゼ阻害剤、ｃＭｅｔ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、
前記アンドロゲンシグナル伝達経路を調節する薬物には、アンドロゲン合成阻害剤、ＣＹＰ１７Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＲＯＲγ阻害剤、ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤、ＢＭＸ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、好ましくは、前記アンドロゲン受容体阻害剤には、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（エンザルタミド）、Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ（アパルタミド）、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（ビカルタミド）、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ（アビラテロン）、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＯＮＣ１－１３Ｂ、ＥＭ－５８５４、ＪＮＪ－６３５７６、ＴＡＳ－３６８１、ＨＣ－１１１９、プロキシアルタミド、ＳＨＲ３６８０が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、前述の併用薬物の、癌を治療するための薬物の調製における使用を提供する。
ここで、前記癌は固形腫瘍であり、
前記固形腫瘍には、中皮腫、膵臓癌、軟部組織腫瘍、転移性腫瘍、非固形癌、肉腫、腺癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、胃腸管癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌、卵巣癌が含まれ、前記胃腸管癌には結腸癌が含まれ、前記泌尿生殖器癌には腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍が含まれ、前記卵巣癌には進行性卵巣癌が含まれ、
前記中皮腫には、神経線維腫、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、乳癌、神経系腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、神経腫、腺様嚢胞癌、上衣腫、上衣腫瘍、悪性胸膜腫瘍、悪性胸膜中皮腫、三連体腫、陰性乳癌、非血液悪性腫瘍、黒色腫、結腸直腸癌、白血病、腺癌、固形の腫瘍が含まれ、
前記黒色腫には局所進行性黒色腫、局所変異Ｎ－Ｒａｓ誘発性黒色腫、転移型悪性皮膚黒色腫が含まれ、前記結腸直腸癌には転移性結腸直腸癌が含まれ、前記白血病には急性骨髄性白血病が含まれ、前記腺癌には腺癌が含まれ、前記固形の腫瘍には局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌が含まれる。
本発明において、「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。
本発明において、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）に示す化合物を指す。この用語はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、光学異性体、互変異性体、プロドラッグを含む。
本発明において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物と酸または塩基とで形成される、医薬品としての使用に適した塩を意味する。薬学的に許容可能な塩には、無機塩および有機塩が含まれる。好ましい塩は、本発明の化合物とアルカリ金属とで形成される塩である。塩の形成に適したアルカリ金属には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物または薬物組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、および局所投与が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
本発明は、重水素化前の化合物と比較して、より優れた薬物動態、より高い最高血中濃度、より高い曝露量およびより長い半減期を示し、より優れた代謝性能を有する重水素化化合物を提供する。さらに、本発明の重水素化化合物は、ＦＡＫの活性を効果的に阻害することができ、ＦＡＫ阻害剤および／または癌を治療するための薬物の調製における応用には非常に将来性がある。同時に、本発明の重水素化化合物は、抗癌薬（例えばＰＤ－１阻害剤）と併用することで相乗効果を発揮することができ、腫瘍抑制効果を著しく向上させ、臨床での癌治療においてより優れた選択肢を提供する。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
以下、実施例という形の発明を実施するための形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
図１は、ＭＣ３８腫瘍の動物モデルにおける本発明の重水素化化合物の薬効試験を示している。 図２は、ＰＡＮ０２腫瘍の動物モデルにおける本発明の重水素化化合物の薬効試験を示している。
本発明で使用される原材料および装置はすべて市販の製品を購入したものである。
実施例１ Ｎ－トリデューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸アミド（化合物２５）の合成
Figure 2022515273000018
ステップ１：化合物２５－２の合成
２５－１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２９ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。系を油浴で２４ｈ還流反応させた。翌日、室温まで冷却し、ジクロロメタンと０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、抽出し、その後静置して層分離させ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した後に、溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーで粗生成物を分離して、類白色の固体の２５－２（１３６ｍｇ、収率：４２．８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：８１１．２。
ステップ２：化合物２５－３の合成
２５－２（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、重水素化メチルアミン塩酸塩（１８９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で撹拌した。その後、そこにＤＢＵ（６１３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に溶解させて清澄させた。次いで、系を油浴に入れ、一晩還流反応させた。翌日、室温まで冷却し、回転蒸発により溶媒を除去した後、ジクロロメタンおよび０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を系に加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、有機相を精製水および飽和食塩水それぞれで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、Ｐｒｅ－ＴＬＣにより分離精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の固体の２５－３（４２ｍｇ、収率３５．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ－Ｂｏｃ＋１）：６１４．２。
ステップ３：化合物２５の合成
２５－３（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに加え、室温で撹拌した（溶解せず、清澄していない）。次いで、そこに０．１ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸を加え、系を徐々に清澄させ、それを室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液を系に加え、激しく撹拌し、その後静置して層分離させたところ、測定された水相のｐＨ値は約７～８であった。有機層を水および飽和食塩水それぞれで２回ずつ洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、白色の固体の化合物２５（２４ｍｇ、収率：８０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．８６３（１Ｈ，ｓ），８．６８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），δ８．３１６（１Ｈ，ｓ），δ８．１８０（１Ｈ，ｓ），７．６６５－７．５９４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１９．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ），７．４７６－７．４５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），δ５．００１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２２１（３Ｈ，ｓ），３．１９９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４．２。
化合物に応じた原材料および化合物２５の製造方法に類似の方法により、化合物２６～４０を製造した。
実施例２ Ｎ－メチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸アミド（化合物４１）の合成
Figure 2022515273000019
ステップ１：Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド（化合物４１－１）の合成
重水素化メチルアミン塩酸塩（７．７５ｇ、１０９．９９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、同時にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。次いで、系を氷水浴に移して冷却、降温しながら撹拌し、１５ｍｉｎ後にトリエチルアミン（２１．７３ｇ、２１４．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を順に加え、完了した後、系を氷水浴で温度を保持しながら撹拌し続け、１０ｍｉｎ反応させた。そして、メタンスルホニルクロリド（１２．０ｇ、１０４．７６ｍｍｏｌ）を系に加え、完了した後、氷水浴を外し、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、ＴＬＣで反応の完了を検知し、系に対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対して酢酸エチルを少量ずつ用いて複数回溶出を行い、濾液を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去した後、酢酸エチル（９０ｍＬ）を系に加え、激しく撹拌した。１０ｍｉｎ後、系に対して再び吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対して酢酸エチルを少量ずつ用いて複数回溶出を行い、濾液を合わせ、真空中で濃縮して、Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド（１１．１６ｇ）の無色透明の油状液体を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。収率：９４．９％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２Ｈ４Ｄ３ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，１１３．１；Ｆｏｕｎｄ：１１３．３。
ステップ２：Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド（化合物４１－２）の合成
Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド（６．０ｇ、５３．５４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３シアノピラジン（６．２３ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、同時にアセトニトリル（３００ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。次いで、炭酸セシウム（２４．７１ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ）を系に加え、完了した後、系を８０℃の油浴に移し、加熱および攪拌を継続しながら反応させた。１．５ｈ後、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは原材料が完全に消費されたことを示した。加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。系に対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対してアセトニトリルを少量ずつ用いて複数回溶出を行った後、濾液を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去した。そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を系に加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、精製水（３０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（５．２９ｇ）の薄い赤褐色の油状液体を得た。収率：５５．１％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ５Ｄ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，２１６．１；Ｆｏｕｎｄ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５－８．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド（化合物４１－３）の合成
Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、そこにメタノール（２７０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、ウェットのパラジウム炭素（１ｇ）とアンモニア水（２０ｍＬ）を系に加えた。次いで、系に対して、真空排気してアルゴンガスを導入する操作を５回繰り返し、系内の不活性ガス雰囲気を確保した。そして、系に対して水素置換操作を行い、完了した後も室温で攪拌して反応させた。５ｈ後、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは原材料が完全に消費されたことを示した。反応を停止し、水素添加装置を取り外した。系に対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対してメタノールを用いて数回繰り返し溶出を行い、濾液を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去し、さらに、メタノールを用いて回転バンドにより系内の残留水分を複数回除去して、Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミドの薄黄褐色で透明な油状液体を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ９Ｄ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，２２０．１；Ｆｏｕｎｄ：２２０．１。
ステップ４：化合物ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（３．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、そこに５０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で撹拌した。次いで、系にＥＤＣＩ（４．８ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．５ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．３ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順に加えた。完了した後、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、モニタリングにより、原材料がすべて消費されたことを確認し、系に酢酸エチル（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、水相を酢酸エチルで逆抽出し（２０ｍＬ＊３）、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得た。その後、それをカラムクロマトグラフィーにより分離して類白色の固体のｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバメート２．１ｇを得た。収率：６６．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：化合物４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（５００．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、そこに１０ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で撹拌した。その後、系にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、完了した後、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、ＴＬＣは反応が終了したことを示した。濃縮して溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、且つジクロロメタンを用いて、系内に残留するトリフルオロ酢酸を系内が完全に固体になるまで回転バンドにより複数回除去し、類白色の固体の４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（５１０．０ｍｇ）を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。
ステップ６：化合物４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４９９．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、且つ系に１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。その後、系を氷水浴に移し、冷却、降温しながら撹拌し続け、１５ｍｉｎ後に系に臭化亜鉛（１．４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。完了した後、系を氷水浴で３０ｍｉｎ温度を保持しながら撹拌し続けた。その後、前のステップで合成した４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩およびトリエチルアミン（６４８．０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を系に加えた。加えた後、氷水浴を外し、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、モニタリングにより、反応が完了したことを確認し、回転蒸発により溶媒を除去して、系に酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置して層分離させた後、水層を酢酸エチルで逆抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合わせ、水（１５ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。その後、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して類白色の固体の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド２８０．０ｍｇを得た。収率：４２．３％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７： 化合物Ｎ－メチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド基）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（化合物４１－３、６５．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が入った２５ｍＬの一口丸底フラスコに、５ｍＬの１，２－ジクロロエタン、５ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールを加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、系に４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１６．３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を順に加え、加えた後、系を８０℃の油浴に移して還流反応させた。８ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより、原材料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、系が室温まで冷却された後、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得た。その後、Ｐｒｅ－ＴＬＣによりこれを分離精製して、類白色の固体のＮ－メチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物４１）１２ｍｇを得た。収率：７．８％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４１－７．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物に応じた原材料および化合物４１の製造方法に類似の方法により、化合物４２、４３を製造した。
実施例３ Ｎ－トリデューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸アミド（化合物４４）およびその塩酸塩の合成
Figure 2022515273000020
ステップ１：（４－（トリデューテロメチルカルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物４４－１）の合成
Ｎ－Ｂｏｃ－４－アミノ安息香酸（６．０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．２７ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、同時にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。次いで、系にトリエチルアミン（６．４０ｇ、６３．２２ｍｍｏｌ）、重水素化メチルアミン塩酸塩（１．９６ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）を加え、完了した後、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を系に加え、激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、類白色の固体の（４－（デューテロメチルカルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９２ｇ）を得た。収率：７６．８％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５Ｄ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，２５４．２；Ｆｏｕｎｄ：２５４．２。
ステップ２：４－アミノ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物４４－２）の合成
（４－（デューテロメチルカルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、同時にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。次いで、系にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、完了した後、系を室温で撹拌して反応させた。５ｈ後、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。回転蒸発により溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、且つジクロロメタンを用いて、残留したトリフルオロ酢酸を回転バンドにより繰り返し除去し、類白色の固体の４－アミノ－Ｎ－デューテロメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。
ステップ３：４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミド（化合物４４－３）の合成
２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（２．８３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、同時に１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、系を氷水浴に移して冷却、降温しながら撹拌し続け、系内の温度が約０°Ｃまで低下した後、系に臭化亜鉛（８．０ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）を加え、完了した後、系を氷水浴で温度を保持しながら３０ｍｉｎ反応させた。次いで、系に前のステップの反応で調製した４－アミノ－Ｎ－デューテロメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩およびトリエチルアミン（３．８３ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷水浴を外し、系を室温で一晩撹拌し、反応させた。翌日、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは原材料が完全に消費されたことを示し、反応を停止した。回転蒸発により溶媒を除去し、系に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、その後静置して層分離させた後、水相を酢酸エチルで逆抽出し（３０ｍＬ＊３）、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、類白色の固体の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－デューテロメチルベンズアミド（３．２３ｇ）を得た。ステップ２～３の反応の収率：８１．８％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ７Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３３４．０；Ｆｏｕｎｄ：３３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－トリデューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物４４）の合成
４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－デューテロメチルベンズアミド（３．１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、次いで、そこに１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（８０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。その後、系にジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）を加え、完了した後、系を８０℃の油浴に移して、一晩還流・撹拌・反応させた。翌日、サンプルをプレートに滴下したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を系に加え、激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチルで逆抽出し（５０ｍＬ＊３）、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、類白色の固体の目的化合物（２．３６ｇ）を得た。そして、この固体を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、室温で攪拌してスラリー化した。３ｈ後、これに対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対して酢酸エチル（４５ｍＬ）を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、それを真空乾燥オーブンに入れて低温で乾燥させ、白色の固体のＮ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（２．１１ｇ）を得た。収率：４４．０％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｄ６Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，５１７．２；Ｆｏｕｎｄ：５１７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：Ｎ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩の合成
化合物４４（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、そこにメタノール（２５ｍＬ）を加え、室温で均一に攪拌した。次いで、塩化水素のエタノール溶液（２．２５ｍＬ、２．０Ｍ）をゆっくりと系に滴下し、完了した後、系を室温で継続して攪拌し、反応させた。１．５ｈ後、系に対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対してメタノール（１５ｍＬ）を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、それを真空乾燥オーブンに入れて低温で乾燥させ、類白色の固体のＮ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル塩酸塩（５１７ｍｇ）を得た。収率：９６．６％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｄ６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，５１７．２；Ｆｏｕｎｄ：５１７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｂｒ，６Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４ Ｎ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）デューテロメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ））ベンズアミド（化合物４５）の合成
Figure 2022515273000021
ステップ１：化合物Ｎ－（３－（アミノジデューテロメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（４５－１）の合成
化合物４１－２（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、且つ５ｍＬの重水素化メタノールを加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、系にウェットのパラジウム炭素（重水処理）２０．０ｍｇ、トリエチルアミン（１８８．２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を順に加え、系に対して水素置換操作を１０回繰り返して行った。完了した後、系を室温で撹拌して反応させた。７２ｈ後、モニタリングにより反応が完了したことを確認した。系に対して吸引濾過操作を行い、濾過ケークに対して重水素化メタノール（１０ｍＬ）を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、濾液を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去し、薄黄褐色の油状液体のＮ－（３－（アミノデューテロメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミドを得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：化合物Ｎ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）デューテロメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ））ベンズアミド（４５）の合成
Ｎ－（３－（アミノデューテロメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド（２２．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が入った２５ｍＬの一口丸底フラスコに２ｍＬの１，２－ジクロロエタン、２ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールを加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、系に化合物４４－３（３３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を順に加え、加えた後、系を８０℃の油浴に移して還流反応させた。８ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより、原材料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、系が室温まで冷却された後、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得て、その後Ｐｒｅ－ＴＬＣにより分離精製して類白色の固体のＮ－デューテロメチル－４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ））ベンズアミド８．１ｍｇを得た。収率：１５．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５ ４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物５２）の合成
Figure 2022515273000022
ステップ１：化合物４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（５２－２）の合成
２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口丸底フラスコに量り取り、且つ系に１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。その後、系を氷水浴に移し、冷却、降温しながら撹拌し続け、１５ｍｉｎ後に系に臭化亜鉛（１．２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。完了した後、系を氷水浴で３０ｍｉｎ温度を保持しながら撹拌し続けた。その後、前のステップで合成した４－アミノベンズアミド（２３７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を系に加えた。加えた後、氷水浴を外し、系を室温で一晩撹拌して反応させた。翌日、モニタリングにより、反応が完了したことを確認し、回転蒸発により溶媒を除去して、系に酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、水層を酢酸エチルで逆抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合わせ、水（１５ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。その後、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して類白色の固体の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド２９４ｍｇを得た。収率：５３．４％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：化合物４－（（４－（（（３－（Ｎ－トリデューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（５２）の合成
上記で調製した化合物５２－２が入った２５ｍＬの一口丸底フラスコに５ｍＬの１，２－ジクロロエタン、５ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールを加え、室温で撹拌して溶解させ、清澄させた。次いで、系に化合物４４－３（６３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順に加え、加えた後、系を８０℃の油浴に移して還流反応させた。翌日、ＴＬＣモニタリングにより、原材料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、系が室温まで冷却された後、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得て、その後Ｐｒｅ－ＴＬＣにより分離精製して類白色の固体の４－（（４－（（（３－（Ｎ－デューテロメチルメタンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ））ベンズアミド２２ｍｇを得た。収率：２２．０％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４１－７．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
既知の化合物４－アミノ－３，５－ジデューテロ安息香酸、４－アミノ－２，６－ジデューテロ安息香酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、５３（１１－１２）、６６８－６７３；２０１０）を原材料として、上記実施例の方法に従って調製し、化合物４８～５０、５３～５５を得た。既知の化合物４－アミノ－２，３，５，６－テトラデューテロ安息香酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、７９（６）、１５３２－１５３７；２０１６）を原材料として、上記実施例の方法に従って調製し、化合物５９～６１を得た。
以下の試験例により、本発明の有益な効果を実証する。
試験例１ 本発明の重水素化化合物のＦＡＫに対する阻害活性
（１）試験方法
文献の方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１９３５）を参照し、ＦＡＫ酵素の阻害活性実験を行った。具体的には以下のとおりである。被験化合物を１０００ｎＭに希釈し、その後ＤＭＳＯで１：３の割合で段階的に希釈し、０．１Ｌの溶液を取って３８４ウェルプレートに入れ、各濃度につき２つのウェルを設けた。５Ｌの２倍ＦＡＫ酵素溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で１５分間インキュベートした。５Ｌの２倍基質溶液を加え、２５℃で６０分間インキュベートした。さらに、５ＬのＳａ－ＸＬ６６５溶液と５μＬのＴＫ抗体－Ｅｕ３＋を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートし、最後にＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーを使用して蛍光シグナルを読み取り、各化合物のＦＡＫ酵素に対する５０％阻害濃度ＩＣ５０を算出した。既知のＦＡＫ阻害剤ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ（デファクチニブ）を、対照として使用した。
（２）試験結果
各化合物のＦＡＫに対する阻害活性を表１に示す。本発明により製造された化合物は、ＦＡＫ酵素の活性を効果的に阻害することができ、本発明の重水素化化合物４１、４５は、重水素化されていない化合物ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂに比べて、ＦＡＫ酵素に対する阻害活性がより高いことが分かった。
Figure 2022515273000023
試験例２ 本発明の重水素化化合物のラット薬物動態試験
（１）試験方法
適量の被験薬物（１０ｍｇ）を精密に量り取り、まずＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）０．２５ｍｌを加えて溶解させ、次に０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）を５ｍｌまでゆっくりと加え、超音波またはボルテックスで均一に混合した。上記で調製した最終溶液０．２ｍｌを取り、－２０℃で保存した濃度測定用とした。
健康な雄の成体ＳＤラット３匹（１８０～２５０ｇ、成都達碩実験動物有限公司から購入）を、一晩絶食（自由飲水）させた後、胃内投与し、投与体積は５ｍｌ／ｋｇとした。投与する前および投与してから０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈ後に眼窩後静脈叢から０．１ｍｌ採血し、４℃で５ｍｉｎの遠心分離により血漿を分離し、－２０℃で保存して測定に備えた。そして、血漿中の被験化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。既知のＦＡＫ阻害剤ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂを対照として使用した。
（２）試験結果
Figure 2022515273000024
表２に示すように、本発明において製造された重水素化化合物２５、４４は、ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂと比較してより優れた薬物動態を示し、本発明の化合物はより高い最高血中濃度Ｃｍａｘ、より高い曝露量ＡＵＣ、およびより長い半減期を有する。従って、本発明によって製造された重水素化化合物は、ＦＡＫ阻害剤または癌を治療するための薬物の中でも、その応用の将来性はさらに明るい。
試験例３ 本発明の重水素化化合物とＰＤ－１阻害剤とを併用した腫瘍動物モデルにおける薬効試験
１．ＭＣ３８腫瘍モデル：
（１）試験方法
細胞の培養：ＭＣ－３８細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地で培養した。対数増殖期のＭＣ－３８細胞を収集し、適切な濃度となるようにＨＢＳＳで再懸濁し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下への腫瘍接種に用いた。
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス、雌、６～８週齢、体重約１８～２０ｇ、９６匹、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入。
腫瘍細胞の接種：対数増殖期の腫瘍細胞を収集し、ＨＢＳＳで細胞濃度を５×１０６／ｍＬに調整し、１ｍＬの注射器で０．１ｍＬを各マウスの右側の背部に近い皮下に接種した。すなわち５×１０５／匹である。その後、腫瘍体積を観察して測定し、マウスの平均腫瘍体積が５０～１００ｍｍ３に成長した後に、腫瘍体積に基づいて腫瘍担持マウスをランダムにグループ分けして投与した。詳細な情報は以下の表３に示すとおりであり、グループ分けし投与した当日を０日目と定義した。
腫瘍体積の算出：１８日目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出して腫瘍体積を測定し、各グループの腫瘍抑制率を算出した。
Figure 2022515273000025
（２）試験結果
動物に１８日間投与した後の薬効を図１に、算出した腫瘍抑制率を表３に示す。本発明の化合物４４単独の薬効はｍＰＤ－１抗体単独の薬効よりも優れていることが分かり、本発明の化合物を単独で投与した場合、ＭＣ３８腫瘍モデルのマウスに対して治療効果があることを示している。
また、化合物４４をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ５）、化合物４４単独（グループ４）またはｍＰＤ－１抗体単独（グループ２）の場合と比較して、腫瘍抑制効果が著しく向上し、相乗効果を発揮した。
また、本発明の化合物４４（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回投与）をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ５）、Ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ３）と比較して、腫瘍抑制効果がより高く、より優れた腫瘍抑制効果が得られた。すなわち、ＰＤ－１阻害剤と併用した場合、本発明の化合物は、Ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂの半分の投与量で、より優れた腫瘍抑制効果が得られたことから、本発明の化合物とＰＤ－１阻害剤との併用は、ＤｅｆａｃｔｉｎｉｂとＰＤ－１阻害剤との併用に比べて、ＭＣ３８の腫瘍モデルに対する抗腫瘍効果が著しく優れていることが示された。
２．ＰＡＮ０２腫瘍モデル
（１）試験方法
対数増殖期のＰＡＮ－０２細胞を採取し、ＰＢＳで２回洗浄し、その後予め冷却したＰＢＳに再懸濁して接種に用いた。実験動物はＣ５７ＢＬ／６マウス、雌、北京維通利華実験動物有限公司から購入した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを実験室環境に３日間適応させ、右脇部にＰＡＮ－０２細胞を皮下接種し、接種細胞量は１×１０６／匹とした。腫瘍が約１００ｍｍ３に成長した後にスクリーニングし、各グループ８匹ずつとしてランダムにグループ分けし、以下の表４のグループおよび投与計画に従って投与した。グループ分けして投与した当日を１日目と定義し、投与期間は３３日とした。
Figure 2022515273000026
（２）試験結果
動物に３３日間投与した後の薬効を図２に、算出した腫瘍抑制率を表４に示す。化合物４４をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ５）は、化合物４４単独（グループ４）またはｍＰＤ－１抗体単独（グループ２）の場合と比較して、腫瘍抑制効果が著しく向上した。
一方、本発明の化合物４４（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ５）、Ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）をｍＰＤ－１抗体と併用して投与した場合（グループ３）よりも、腫瘍抑制効果が著しく向上した。すなわち、ＰＤ－１阻害剤と併用した場合、本発明の化合物は、Ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂよりも低用量でより優れた腫瘍抑制効果が得られたことから、本発明の化合物とＰＤ－１阻害剤との併用は、ＤｅｆａｃｔｉｎｉｂとＰＤ－１阻害剤との併用よりもＰＡＮ－０２腫瘍モデルに対する抗腫瘍効果が著しく優れていることが示された。
以上のように、本発明は、重水素化前の化合物と比較して、より良好な薬物動態、より高い最高血中濃度、より高い曝露量およびより長い半減期を示し、より優れた代謝性能を有する重水素化化合物を提供する。さらに、本発明の重水素化化合物は、ＦＡＫの活性を効果的に阻害することができ、ＦＡＫ阻害剤および／または癌を治療するための薬物の調製における応用には非常に将来性がある。同時に、本発明の重水素化化合物は、抗癌薬（例えばＰＤ－１阻害剤）と併用することで相乗効果を発揮することができ、腫瘍抑制効果を著しく向上させ、臨床での癌治療においてより優れた選択肢を提供する。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）に示す化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 2022515273000027

    ここで、Ｓ環は芳香環または五員複素環から選択され、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して炭素または窒素から選択され、Ｅは無しまたはメチレン基であり、
    および／または、Ｒ６は水素または無しから選択され、Ｒ７は水素、窒素または無しから選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
    および／または、Ｒ９は－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、アミド、水素または無しから選択され、Ｒ１０は水素または無しから選択され、Ｒ１１は－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、置換のピペラジンまたは水素から選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、Ｒ１２は－ＳＯ２Ｍｅまたは水素から選択され、Ｒ１３は－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、Ｎ－アルキルスルホンアミド、水素または無しから選択され、または、Ｒ１１とＲ１３が結合して環を形成し、
    式（Ｉ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数である、化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  2. 前記化合物は、式（Ｉ－Ａ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000028

    ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して炭素または窒素から選択され、Ｅは無しまたはメチレン基であり、
    Ｒ１、Ｒ５は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ２、Ｒ４は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ３は水素、－ＣＯＮＨＭｅ、アルコキシアミド、モルホリン、メトキシ基、エチルアミンまたはスルホンアミドから選択され、または、Ｒ２とＲ３が結合して環を形成し、または、Ｒ３とＲ４が結合して環を形成し、
    および／または、Ｒ６は水素または無しから選択され、Ｒ７は水素、窒素または無しから選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
    および／または、Ｒ９は－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、アミド、水素または無しから選択され、Ｒ１０は水素または無しから選択され、Ｒ１１は－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ハロゲン、置換のピペラジンまたは水素から選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、Ｒ１２は－ＳＯ２Ｍｅまたは水素から選択され、Ｒ１３は－ＣＯＮＨＭｅ、Ｎ－アルキルスルホンアミド、水素または無しから選択され、または、Ｒ１１とＲ１３が結合して環を形成し、または、Ｒ１３とＲ３とＲ４が結合して環を形成し、
    式（Ｉ－Ａ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  3. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｂ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000029

    ここで、Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅは無しであり、
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、メチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択され、
    および／または、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲンであり、
    Ｒ９、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅまたは水素から選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、
    Ｒ１１はハロゲン、水素、または置換のピペラジンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
    式（Ｉ－Ｂ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  4. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｃ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000030

    ここで、Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅはメチレン基または無しから選択され、
    Ｒ９、Ｒ１３は水素、－ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＯＭｅまたは－ＣＯＮＨＭｅから選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１１は水素、置換のピペラジンまたはハロゲンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
    および／または、Ｒ６は水素から選択され、Ｒ７は水素から選択され、Ｒ８はハロアルキル基またはハロゲンから選択され、または、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成し、
    および／または、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ２は水素またはメトキシ基から選択され、Ｒ３は水素、－ＣＯＮＨＭｅ、アルコキシアミド、モルホリン、メトキシ基、エチルアミンまたはスルホンアミドから選択され、または、Ｒ２とＲ３が結合して環を形成し、
    式（Ｉ－Ｃ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  5. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｄ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000031

    ここで、Ｒ９、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨＯＭｅ、－ＣＯＮＨＭｅまたは水素から選択され、Ｒ１０、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１１はハロゲン、水素または置換のピペラジンから選択され、前記ピペラジン上の置換基はエタノール基であり、
    Ａ、Ｘ、Ｙは炭素または窒素から選択され、Ｅは無しであり、
    および／または、Ｒ６は水素から選択され、Ｒ７は水素から選択され、Ｒ８はハロゲンであり、
    および／または、Ｒ１４はメチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択され、Ｒ１５はメチル基または水素から選択され、Ｒ１６は水素であり、
    式（Ｉ－Ｄ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  6. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｅ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000032

    ここで、Ｂ、Ｚは炭素または窒素から選択され、Ｅはメチレン基であり、Ｙは窒素であり、Ｘ、Ａは炭素であり、
    および／または、Ｒ６は無しであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロアルキル基であり、
    および／または、Ｒ１、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－ＣＯＮＨＭｅであり、Ｒ４は水素であり、または、Ｒ３とＲ４が結合して環を形成し、
    式（Ｉ－Ｅ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  7. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｆ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000033

    ここで、式（Ｉ－Ｆ）に示すＤｘは、括弧内の化合物の少なくとも１つの炭素原子上の水素が重水素で置換されていることを表し、ｘが１以上の整数であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  8. 前記化合物は、式（Ｉ－Ｇ）に示す構造を有し、
    Figure 2022515273000034

    ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４のうちの１つまたは複数が、重水素で置換されていることを特徴とする、請求項７に記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
  9. 前記化合物は、重水素で置換された以下の化合物のうちの１つから選択されるが、これらに限定されず、
    Figure 2022515273000035

    Figure 2022515273000036

    Figure 2022515273000037

    好ましくは、前記化合物は、以下の化合物のうちの１つまたは重水素で置換された以下の化合物のうちの１つから選択されるが、これらに限定されないことを特徴とする、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物。
    Figure 2022515273000038
    Figure 2022515273000039

    Figure 2022515273000040

    Figure 2022515273000041
    Figure 2022515273000042
  10. 請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物またはその光学異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物の、ＦＡＫ阻害剤の調製における使用であって、好ましくは、前記ＦＡＫ阻害剤が、癌を治療するための薬物である、使用。
  11. 前記癌が固形腫瘍であり、
    前記固形腫瘍には、中皮腫、膵臓癌、軟部組織腫瘍、転移性腫瘍、非固形癌、肉腫、腺癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、胃腸管癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌、卵巣癌が含まれ、前記胃腸管癌には結腸癌が含まれ、前記泌尿生殖器癌には腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍が含まれ、前記卵巣癌には進行性卵巣癌が含まれ、
    前記中皮腫には、神経線維腫、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、乳癌、神経系腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、神経腫、腺様嚢胞癌、上衣腫、上衣腫瘍、悪性胸膜腫瘍、悪性胸膜中皮腫、三連体腫、陰性乳癌、非血液悪性腫瘍、黒色腫、結腸直腸癌、白血病、腺癌、固形の腫瘍が含まれ、
    前記黒色腫には局所進行性黒色腫、局所変異Ｎ－Ｒａｓ誘発性黒色腫、転移型悪性皮膚黒色腫が含まれ、前記結腸直腸癌には転移性結腸直腸癌が含まれ、前記白血病には急性骨髄性白血病が含まれ、前記腺癌には腺癌が含まれ、前記固形の腫瘍には局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌が含まれる、請求項１０に記載の使用。
  12. 同じまたは異なる規格単位製剤である同時または別々の投与に用いる請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物および抗癌薬、ならびに薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、腫瘍を治療するための併用薬物。
  13. 前記抗癌薬は、免疫療法用薬物、化学療法用薬物、または放射線療法用薬物である、請求項１２に記載の併用薬物。
  14. 前記免疫療法用薬物は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４を阻害する抗体、ＴＩＭ３を阻害する抗体、ＬＡＧ３を阻害する抗体、ＴＩＧＩＴを阻害する抗体、チェックポイント標的遮断抗体、共刺激抗体、またはＣＡＲ－Ｔ療法用細胞から選択される、請求項１３に記載の併用薬物。
  15. 前記ＰＤ－１阻害剤または前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤には、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１ ８Ｃ、ＭＰＤＬ－３２８０Ａ、ＳＨＲ－１２１０、ＩＢＩ３０８、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＪＳ００１、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ２２６ゲプタノリマブ、ＨＬＸ１０、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５、ＡＫ１１２、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＫＮ０３５、ＳＨＲ１３１６、ＴＱＢ２４５０、ＫＬ－Ａ１６７、ＣＳ１００１、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＪＳ００３、ＡＫ１０６、ＨＬＸ－０９、ｍＰＤ－１抗体が含まれるが、これらに限定されず、
    前記チェックポイント標的遮断抗体にはＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１が含まれ、
    前記共刺激抗体にはａｎｔｉ－４－ｌＢＢ抗体、ａｎｔｉ－ＯＸ４０抗体、ａｎｔｉ－ＧＩＴＲ抗体、ａｎｔｉ－ＣＤ２７抗体、ａｎｔｉ－ＣＤ４０抗体が含まれることを特徴とする、請求項１４に記載の併用薬物。
  16. 前記化学療法用薬物は、毒性薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、ホルモン療法薬、天然物抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害薬、免疫薬、白金錯体薬、キナーゼ阻害剤、抗増殖薬、抗体、インターフェロン、またはアンドロゲンシグナル伝達経路を調節する薬物である、請求項１３に記載の併用薬物。
  17. 前記毒性薬には、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、ｄｏｃｅｔａｘｅｌが含まれるが、これらに限定されず、
    前記キナーゼ阻害剤には、ＭＥＫキナーゼ阻害剤、ｃＭｅｔ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、
    前記アンドロゲンシグナル伝達経路を調節する薬物には、アンドロゲン合成阻害剤、ＣＹＰ１７Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＲＯＲγ阻害剤、ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤、ＢＭＸ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、好ましくは、前記アンドロゲン受容体阻害剤には、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＯＮＣ１－１３Ｂ、ＥＭ－５８５４、ＪＮＪ－６３５７６、ＴＡＳ－３６８１、ＨＣ－１１１９、プロキシアルタミド、ＳＨＲ３６８０が含まれるが、これらに限定されないことを特徴とする、請求項１６に記載の併用薬物。
  18. 請求項１２～１７のいずれか１つに記載の併用薬物の、癌を治療するための薬物の調製における使用。
  19. 前記癌が固形腫瘍であり、
    前記固形腫瘍には、中皮腫、膵臓癌、軟部組織腫瘍、転移性腫瘍、非固形癌、肉腫、腺癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、胃腸管癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌、卵巣癌が含まれ、前記胃腸管癌には結腸癌が含まれ、前記泌尿生殖器癌には腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍が含まれ、前記卵巣癌には進行性卵巣癌が含まれ、
    前記中皮腫には、神経線維腫、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、乳癌、神経系腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、神経腫、腺様嚢胞癌、上衣腫、上衣腫瘍、悪性胸膜腫瘍、悪性胸膜中皮腫、三連体腫、陰性乳癌、非血液悪性腫瘍、黒色腫、結腸直腸癌、白血病、腺癌、固形の腫瘍が含まれ、
    前記黒色腫には局所進行性黒色腫、局所変異Ｎ－Ｒａｓ誘発性黒色腫、転移型悪性皮膚黒色腫が含まれ、前記結腸直腸癌には転移性結腸直腸癌が含まれ、前記白血病には急性骨髄性白血病が含まれ、前記腺癌には腺癌が含まれ、前記固形の腫瘍には局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌が含まれる、請求項１８に記載の使用。
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