CN113372334B - 2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用 - Google Patents

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及2‑(4‑甲氨酰基)苯胺基‑4‑氨基‑5‑三氟甲基嘧啶衍生物及其应用，本发明通过修饰嘧啶4位氨基取代基，获得了一种双重作用抗肿瘤抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性和抗血管生成活性，且部分衍生物的体外活性显著高于Defactinib，能够应用于制备治疗胰腺癌、肝癌、结直肠癌多种抗癌药物中，且本发明合成方法简单，步骤少、易控制。

Description

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其 应用
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用。
背景技术
黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂(Y15)能抑制FAK在Tyr397位点的自主磷酸化,从而抑制其下游信号蛋白激酶B(Akt)Ser 473位点的活化，参与FAK信号通路在癌症治疗、机械损伤和炎症反应中的调节作用。
目前研究的FAK抑制剂按其作用机制可分为ATP依赖型和ATP非依赖型FAK抑制剂两大类。其中Defactinib(VS-6063)是其中研究较多的一类FAK抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性，目前已进入II期临床研究，但是由于其单用效果不显著或严重的副作用，如恶心、腹泻、血胆红素过多等(Eur.J.Med.Chem.,2019,177,32-46)，极大地限制了其的实际应用。
专利申请号CN201710792397.6公开了一种苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物，及其在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用，该苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点，但该化合物合成步骤繁琐，且产率较低。
本发明人在前期“2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基嘧啶衍生物及应用”(专利申请号为2020114537489)的研究基础上，以优化产品安全性，提高抗肿瘤活性，同时发现新合成的FAK抑制剂具有显著的抗血管生成活性，对合成方法和衍生物结构进行了再研究。
发明内容
本发明针对肿瘤的发生机制，研发了一种新型的FAK抑制剂——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0003082681350000021
其中，R1选自质子、含1-5碳的烷基、含1-5碳的烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、羟基、
Figure BDA0003082681350000022
R2选自含1-5碳的烷基、含1-5碳的烷氧基、含1-5碳的烷胺基；X为N或O；n为0、1、2或3；A环选自苯、喹啉、嘧啶、吲哚、呋喃、吡喃、咪唑、吡嗪。
优选地，所述结构I中R1选自氟、氯、氨基、甲氧基；A环选自吲哚、喹啉、苯环；X为N或O；n为0或1。
进一步优选地，所述R1位2-甲氧基。
进一步优选地，所述A环和R1组合的基团为吲哚-4-氧基、4-甲氧基苯氧基、吲哚-5-氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-甲基苯氧基、2-氟苯氧基、邻氯苯氧基、间氟苯氧基、间氯苯氧基、对氟苯氧基、对氯苯氧基、喹啉-4-氧基、吡啶-4-氧基、2-氯苄胺、2-甲氧基苯胺中任一种。
优选地，所述2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物包括但不限于如下化合物：
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氯)苄氨基-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲氧基)苯氨基-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-5-氧基)-5-三氟甲基嘧啶。
本发明的第二个目的，提供了2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物的合成方法，具体为：取干燥的反应器，加入2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶、A环化合物、氢氧化钠、氧化亚铜，用DMF溶解，并充入氮气保护，于90℃油浴锅上搅拌，待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取3-4次，再用水反洗4-5次，浓缩后用硅胶柱层析分离，得白色固体，即2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物。
所述2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物的合成路线如下：
Figure BDA0003082681350000031
所述中间体4(2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-硝基嘧啶)的合成方法，包括如下步骤：
(1)中间体2(4-硝基-N-甲基苯甲酰胺)的合成：
取干燥的反应器，加入4-硝基苯甲酸，再加入草酰氯溶解，于60-70℃的油浴锅上搅拌反应(无水操作)，待溶液变为淡黄色透明液体时，将溶液减压旋干得到黄色固体，采用二氯甲烷溶解黄色固体，冰浴下缓慢加入三乙胺，再缓缓加入40％甲胺水溶液，室温搅拌至反应完全后，将溶剂减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解旋干的混合物并用乙酸乙酯萃取溶液5-6次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干,得白色棉絮状产物，即4-硝基-N-甲基苯甲酰胺；
(2)中间体3(4-硝基-N-甲基苯甲酰胺)的合成：
取干燥的反应器，加入4-硝基-N-甲基苯甲酰胺和水合氯化亚锡，再加入乙酸乙酯溶解，于80℃的油浴锅上搅拌反应至反应完全，再加入无水碳酸钠将pH调至8-9，萃取溶液8-10次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析纯化得白色晶体，即4-氨基-N-甲基苯甲酰胺；
(3)中间体4(2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶)的合成：
称取2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶置于茄型瓶中，并加入t-BuOH:DCM混合溶剂冷却至0-5℃，加入溴化锌搅拌，在0-5℃加入4-氨基-N-甲基苯甲酰胺，再缓慢滴加三乙胺，将温度升至室温并搅拌反应，待反应结束后将溶剂减压旋干，用乙酸乙酯溶解、浓缩、拌样，经硅胶柱层析纯化，得黄色粉末，即2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶；所述硅胶柱层析纯化用洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚。
所述2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶、溴化锌的摩尔比为1:(1～4)，混合溶剂t-BuOH:DCM与2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的体积质量比为15mL:50mg；2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺、三乙胺的摩尔比为1:(1～4):(2～4)。
本发明的第三个目的，提供了2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物在制备抗癌药物中的应用。
所述抗癌包括但不限于抗胰腺癌、肝癌、结直肠癌。
本发明的有益效果在于：
本发明通过修饰嘧啶4位氨基取代基，获得了一种双重作用抗肿瘤抑制剂——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物，其具有显著的抗肿瘤活性和抗血管生成活性的具有抗肿瘤和抗血管生成活性，因此在用于治疗胰腺癌、肝癌、结直肠癌时，具有双重作用。
本发明在“2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基嘧啶衍生物及应用”(专利申请号为2020114537489)的研究基础上，未采用吸电子取代基替换供电子三氟甲基的技术思路，而是利用A环化合物进行结构修饰，引入芳杂环来保证其显著的抗肿瘤活性，增强了A环与FAK活性位点的中DFG基序的相关作用，提高了对FAK激酶的抑制活性，从而增强了对多种肿瘤的抑制活性。同时，该类化合物具有显著的抗血管生成活性，能够有效抑制脐静脉内皮细胞的增殖。
本发明的衍生物制备简单，产率高，原料价格便宜、易得，能够用于胰腺癌、肝癌、结直肠癌抗癌药物的制备中，产品安全性高、毒副作用小。
附图说明
图1：2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1-18中化合物B即为2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物，通式如下：
Figure BDA0003082681350000061
其中，R1选自质子、含1～5碳的烷基、含1～5碳的烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、羟基、
Figure BDA0003082681350000062
R2选自含1～5碳的烷基、含1～5碳的烷氧基、含1～5碳的烷胺基；X为N或O；n等于0、1、2或3；A环选自苯、喹啉、嘧啶、吲哚、呋喃、吡喃、咪唑、吡嗪；
合成路线如下：
Figure BDA0003082681350000063
其中，用于实施例1-18的中间体4，即2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-硝基嘧啶，其合成方法包括如下步骤：
(1)中间体2(4-硝基-N-甲基苯甲酰胺)的合成：
Figure BDA0003082681350000064
取250mL干燥的反应器，加入6mmol 4-硝基苯甲酸1.00g，再加入草酰氯30mL溶解，于60-70℃的油浴锅上搅拌反应(无水操作)，待溶液变为淡黄色透明液体时，将溶液减压旋干得到黄色固体，采用二氯甲烷溶解黄色固体，冰浴下缓慢加入18mmol三乙胺1.82g，再缓缓加入5mmol 40％甲胺水溶液0.29g，室温搅拌30min，反应完全后，将溶剂减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解旋干的混合物并用乙酸乙酯萃取溶液5-6次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干,得白色棉絮状产物(0.51g，产率82％)，即4-硝基-N-甲基苯甲酰胺；
(2)中间体3(4-硝基-N-甲基苯甲酰胺)的合成：
Figure BDA0003082681350000071
取250mL干燥的反应器，加入5.6mmol 4-硝基-N-甲基苯甲酰胺1.00g和27.8mmol水合氯化亚锡6.26g，再加入乙酸乙酯溶解，于80℃的油浴锅上搅拌反应3h，反应完全后，加入无水碳酸钠将pH调至8-9，萃取溶液8-10次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析纯化得白色晶体(0.61g，产率67％)，即4-氨基-N-甲基苯甲酰胺；
(3)中间体4(2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶)的合成：
Figure BDA0003082681350000072
称取333μmol 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶5mg置于茄型瓶中，并加入10mL t-BuOH:DCM(1:1)混合溶剂冷却至0-5℃，加入995μmol溴化锌224mg搅拌30min，在0-5℃加入383μmol 4-氨基-N-甲基苯甲酰胺74mg，再缓慢滴加727μmol三乙胺74mg，将温度升至室温并搅拌反应20h，待反应结束后将溶剂减压旋干，用乙酸乙酯溶解、浓缩、拌样，经硅胶柱层析纯化，得黄色粉末(产率62％)，即2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶；所述硅胶柱层析纯化用洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝5:1。
实施例1化合物B1——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000081
合成方法：取50mL干燥的反应器，加入中间体4(100mg,303μmol)、4-羟基吲哚(86mg,650μmol)、氢氧化钠(19mg,455μmol)、氧化亚铜，用DMF溶解，并充入氮气保护，在90℃油浴锅上搅拌2h；反应完全后用乙酸乙酯和水萃取3-4次，再用水反洗4-5次，浓缩后用硅胶柱层析分离，得白色固体(产率：76％)；所述硅胶柱层析用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝6:1。
实施例2化合物B2——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000082
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为4-甲氧基苯酚即得到化合物B2，产率为59％。
实施例3化合物B3——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-5-氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000091
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为5-羟基吲哚即得到化合物B3，产率为64％。
实施例4化合物B4——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000092
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为2-甲氧基苯酚即得到化合物B4，产率为53％。
实施例5化合物B5——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000101
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为3-甲氧基苯酚即得到化合物B5，产率为75％。
实施例6化合物B6——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(4-甲基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000102
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为对甲酚即得到化合物B6，产率为72％。
实施例7化合物B7——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000103
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为邻甲酚即得到化合物B7，产率为55％。
实施例8化合物B8——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(3-甲基苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000111
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为间甲酚即得到化合物B8，产率为71％。
实施例9化合物B9——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氟苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000112
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为2-氟苯酚即得到化合物B9，产率为58％。
实施例10化合物B10——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氯苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000113
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为邻氯苯酚即得到化合物B10，产率为61％。
实施例11化合物B11——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(3-氟苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000121
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为间氟苯酚即得到化合物B11，产率为62％。
实施例12化合物B12——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(3-氯苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000122
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为间氯苯酚即得到化合物B12，产率为49％。
实施例13化合物B13——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(4-氟苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000123
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为对氟苯酚即得到化合物B13，产率为45％。
实施例14化合物B14——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(4-氯苯氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000131
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为对氯苯酚即得到化合物B14，产率为38％。
实施例15化合物B15——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(喹啉-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000132
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为4-羟基喹啉即得到化合物B15，产率为21％。
实施例16化合物B16——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(吡啶-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000141
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为4-羟基吡啶即得到化合物B16，产率为62％。
实施例17化合物B17——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氯)苄氨基-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000142
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为2-氯苄胺即得到化合物B17，产率为58％。
实施例18化合物B18——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲氧基)苯氨基-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成路线：
Figure BDA0003082681350000143
合成方法：参照化合物B1的制备，将4-羟基吲哚替换为2-甲氧基苯胺即得到化合物B18，产率为65％。
实验研究1：
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物的抗肿瘤活性
对实施例所得化合物B1-B18分别使用MTT法检测对人肺癌细胞(A549)、人胰腺癌细胞(PANC-1)、人肝癌细胞(HEPG2)以及脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抑制活性，具体如下：取生长状态较好且处于对数生长期的各肿瘤细胞，按照5×103/孔、每孔100μL的细胞密度将细胞接种于96孔板中，于5％CO2、37℃的细胞培养箱培养24h后将细胞分为：空白对照组、待测化合物的不同浓度组、以及阳性药物(Defactinib)组，每组均设置3个复孔。空白对照组加入100μL的完全培养基，待测化合物的不同浓度组加入含相应药物浓度的完全培养基100μL，不同浓度DMSO组加入含相应溶剂浓度的完全培养基，培养24h后加入10μL MTT染色4h后于波长为570nm的酶标仪下测出吸光度值，并根据吸光度值计算出细胞存活率，按下式计算：
Figure BDA0003082681350000151
实验结果见表1；
表1 2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物(μmol/L)抑制不同肿瘤细胞和脐静脉内皮细胞的IC50值.
Figure BDA0003082681350000152
Figure BDA0003082681350000161
从表1中可知，大部分化合物具有较好的抗肺癌肿瘤活性；实施例中的化合物具有非常显著的抗肿瘤活性，对人肺癌细胞、胰腺癌细胞、以及肝癌细胞均具有非常显著的抑制活性。其中，除化合物B7、B11、B12、B16之外，其余化合物的活性均比Defactinib更为明显。其中B1，B3，B17和B18均具有最为显著的抗肿瘤细胞活性，
在3种肿瘤中活性均明显强于Defactinib。此外，化合物B1，B3，B17和B18均具有非常显著的抗血管生成活性，比Defactinib高3～60倍，从而通过2个方面抑制肿瘤生长，具有更强的抗肿瘤作用。
在此有必要指出的是，以上实施例和试验例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和理解，不能理解为对本发明的技术方案做进一步的限定，本领域技术人员作出的非突出实质性特征和显著进步的发明创造，仍然属于本发明的保护范畴。

Claims (2)

1.2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物，其特征在于，所述2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物为如下化合物：
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氯)苄氨基-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲氧基)苯氨基-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶、
2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-5-氧基)-5-三氟甲基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物在制备胰腺癌、肝癌、肺癌的治疗 药物中的应用。
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