CN104000828A - 喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性，是由式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5和M如说明书中所定义。本发明介绍了以4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成喹唑啉二硒盐类化合物。本发明化合物n、h对乳腺癌细胞MDA-MB-231有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物喹唑啉二硒盐类化合物及其制备方法和生物活性。
背景技术
喹唑啉类化合物每年有大量的文献、专利、论文等报道，表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。在医药方面，商品化的Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、PD153035、PD169414表现出强的抗癌活性。喹唑啉类化合物广泛的生物活性引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。2010年Chilin等合成了一系列含二氧戊环、二氧己环、二氧庚环的4-芳胺基喹唑啉衍生物，大部分化合物对EGF诱导的EGFR磷酸化抑制活性与PD153035相当（Chilin, A.;
Conconi, M. T.; Marzaro, G.; Guiotto, A.; Urbani, L.; Tonus, F.; Parnigotto, P.
Medicine of Chemistry. 2010, 53(4): 1862-1866.）。2011年，Noolvi等根据EGFR的ATP结合位点特征，在喹唑啉的3-位引入大体积的基团，报道了2-呋喃-3-取代喹唑啉-4-酮类化合物，某目标化合物对绝大多数测试细胞系的抑制活性IC50值在1.8-15.2 μmol/L对卵巢癌OVCAR-4、非小细胞肺癌NCI-H522的抑制活性IC50值分别为1.8和2.1 μmol/L（Noolvi, M. N.; Patel, H. M.; Bhardwaj, V., et al.
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硒是人体必须的微量元素，具有广泛的生物学功能，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei
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(Azad G K, Balkrishna S J, Sathish N, et al. Biochem.
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2012, 48, 143-152)。
我们在之前的研究中已经合成了一系列的二喹唑啉二硒醚类化合物，并进行了体外抗癌活性的筛选研究，获得了中国发明专利（CN
102627614A，2012.08.08）。对于化合物二(唑啉-4-基)二硒醚化合物还申请了其抗癌活性的发明专利（CN 103191121A，2013.07.10），已公开。在这部分工作中，我们发现始终有副产物产生，且有机溶解性较差，对此我们深入研究发现，此类化合物为二硒盐类化合物，活性测试表明具有较好的抗癌活性。基于此，我们设计合成了一类喹唑啉二硒盐类新化合物，发展具有自主知识产权的创新抗癌药物。
发明内容
一种用于抗肿瘤的药物，其特征是这种药物是喹唑啉二硒盐类化合物，由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自是氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，M是钠、锂、钾。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，M为钠，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C1-6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，M为钠，R2和R4选自卤原子。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R5为甲基，M为钠，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征是部分合成的化合物如下：
a. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
b. 6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
c. 2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
d. 2-甲基-6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
e. 2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
f. 2-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
g. 6-氯喹唑啉-4-二硒钠，
h. 6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
i. 2-甲基-6-氯喹唑啉-4-二硒钠，
j. 2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
k. 2,6-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
l. 2,6,8-三氯喹唑啉-4-二硒钠，
m. 6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
n. 6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠，
o. 2-甲基-6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
p. 2-甲基-6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠，
q. 2-氯-6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
r. 2-氯-6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠。
以上所述的一种用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于以4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成：在制备好的二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂的溶液中，20-120℃下分批加入4-氯代喹唑啉，回流反应3-36h，冷却，抽滤，得棕红色固体，用N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得到桔黄色到棕红色晶体，即为产品喹唑啉二硒盐类化合物。合成化学反应方程式如下：
本步骤适用于所有上述喹唑啉二硒盐类化合物的合成。
以上所述的一种用于抗肿瘤药物，在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌。
以上所述的一种用于抗肿瘤药物，可为一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中所述的通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式（I）化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
具体实施方式
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需要强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。
以下实施例显示了本发明的不同侧面，所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物纯度通过红外光谱和核磁共振氢谱确证了其结构。
实施例1、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为a）。
在装有回流冷凝管的150 mL三口瓶中依次加入0.3 g（3.8 mmol）硒、0.1 g（2.6mmol）硼氢化钠、15 mL无水乙醇，冰水浴温度控制3 ℃以下，溶液由黑变棕，约10min后溶液变为红棕色，撤去冰浴，升温搅拌回流1.5 h溶液变为深棕色。分批加入1.3
mmol 6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，约1 h加完，溶液变为深砖红色，回流反应24 h，冷至室温，用冰醋酸调节反应体系pH=5-6，减压脱溶得土黄色固体，用DMF和水重结晶（VDMF/H2O=5：1），得桔黄色晶体，即为产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，产率62.9%，熔点252-254℃。IR (KBr) v:
3038.5 (vAr-H), 2946.7 (v as CH3), 2846.3
(v s CH3), 1601.3-1468.7 (quinazoline skeleton
vibration), 1245.6 (v as Ar-O-C), 1135.8 (v s Ar-O-C),
782.6 (δAr-H) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 8.95 (s, 2H, quinazoline H-2), 7.54 (s, 2H, quinazoline
H-8), 7.26 (s, 2H, quinazoline H-5), 4.05 (s, 12H, 4OCH3)。
实施例2、6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为b）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,7-二乙氧基-4-氯喹唑啉，得到产品6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，桔黄色晶体，产率72.6%，熔点260-262℃。IR (KBr) v:
3037.9 (vAr-H), 2947.6 (v as CH3), 2934.5
(v as CH2), 2844.7 (v s CH3),
2834.6 (v s CH2), 1606.1-1466.4 (quinazoline
skeleton vibration), 1243.2 (v as Ar-O-C), 1132.7 (v s Ar-O-C),
786.7 (δAr-H) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 8.93 (s, 2H, quinazoline H-2), 7.62 (s, 2H, quinazoline
H-8), 7.30 (s, 2H, quinazoline H-5), 4.06 (s, 8H, 4OCH2), 1.31 (s,
12H, 4CH3)。
实施例3、2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为c）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，橙黄色晶体，产率63.8%，熔点248-251℃。IR (KBr) v:
3034.0 (vAr-H), 2952.4 (v as CH3), 2866.5
(v s CH3), 1615.6-1454.8 (quinazoline skeleton
vibration), 1243.8 (v as Ar-O-C), 1135.6 (v s Ar-O-C),
776.7 (δAr-H) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 7.68 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.36 (s, 2H, quinazoline
H-5), 3.88 (s, 12H, 4OCH3), 2.45 (s, 6H, 2CH3)。
实施例4、2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为e）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,7-二甲氧基-2,4-二氯喹唑啉，得到产品2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，橙红色晶体，产率68.2%，熔点278-279℃。IR (KBr) v: 3034.1 (vAr-H), 2956.1 (v as CH3),
2868.5 (v s CH3), 1618.2-1460.8 (quinazoline skeleton
vibration), 1250.4 (v as Ar-O-C), 1140.6 (v s Ar-O-C),
787.1 (δAr-H) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 7.66 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.42 (s, 2H, quinazoline
H-5), 3.90 (s, 12H, 4OCH3)。
实施例5、6-氯喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为g）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为4,6-二氯喹唑啉，得到产品6-氯喹唑啉-4-二硒钠，橙黄色晶体，产率63.0%，熔点>300℃。IR (KBr) v: 3038.9 (vAr-H), 1498.4-1571.2
(quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d6 ,
600 MHz) δ: 8.72 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.30
(s, 2H, quinazoline H-5), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-8),
7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-7)。
实施例6、6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为h）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为4,6,8-三氯喹唑啉，得到产品6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，橙黄色晶体，产率62.8%，熔点>300℃。IR (KBr) v: 3034.6 (vAr-H), 1475.5-1563.2
(quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d6 ,
600 MHz) δ: 8.75 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.60
(d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-7), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H,
quinazoline H-5)。
实施例7、2-甲基-6-氯喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为i）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-4,6-二氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6-氯喹唑啉-4-二硒钠，橙红色晶体，产率63.1%，熔点261-263℃。IR (KBr) v: 3034.0 (vAr-H), 2975.4 (v as CH3),
2862.8 (v s CH3), 1491.6-1580.2 (quinazoline
skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d6 ,
600 MHz) δ: 8.75 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.32
(s, 2H, quinazoline H-5), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-8),
7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-7), 2.47 (s, 6H, 2CH3)。
实施例8、2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为j）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-4,6,8-三氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，橙红色晶体，产率60.1%，熔点>300℃。IR (KBr) v: 3035.0 (vAr-H), 2972.2 (v as CH3),
2867.6 (v s CH3), 1467.5-1500.6 (quinazoline
skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d6 ,
600 MHz) δ: 8.78 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.75
(d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-7), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H,
quinazoline H-5), 2.42 (s, 6H, 2CH3)。
实施例9、6-溴喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为m）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6-溴-4-氯喹唑啉，得到产品6-溴喹唑啉-4-二硒钠，橙红色晶体，产率57.5%，熔点226-229℃。IR (KBr) v:
3032.8 (vAr-H), 1456.8-1590.3 (quinazoline skeleton vibration) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 8.80 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.44 (s, 2H, quinazoline
H-5), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-8), 7.82 (d, J = 8.8
Hz, 2H, quinazoline H-7)。
实施例10、6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为n）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,8-二溴-4-氯喹唑啉，得到产品6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠，橙红色晶体，产率62.7%，熔点274-276℃。IR (KBr) v:
3032.7 (vAr-H), 1454.7 -1656.2 (quinazoline skeleton vibration) cm-1.
1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 8.83 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.70 (d, J = 2.0
Hz, 2H, quinazoline H-7), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-5)。
实施例11、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为50%的乙醇水溶液，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，桔黄色晶体，产率56.7%，熔点252-254℃。
实施例12、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度维持在80℃水浴中进行，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，桔黄色晶体，产率56.1%，熔点252-255℃。
实施例13、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为二甲亚砜，反应温度维持在80℃水浴中进行，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，桔黄色晶体，产率50.4%，熔点252-254℃。
实施例14、化合物n对乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制测定。
试验方法：将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将MDA-MB-231细胞消化后制成悬浮液4×104个/ml，取10ml加至一大培养皿中，待24h贴壁后，加药处理；24h后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基（10％FBS 1640）处理72h；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果：经测试，化合物n药剂浓度为10mmol/L时体外作用72h对MDA-MB-231细胞增殖抑制率达到99.19±9.96%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好得多，表现出极高的抗癌活性。
实施例15、化合物h对乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制测定。
试验方法同实施例15。
试验结果：经测试，化合物h药剂浓度为10mmol/L时体外作用72h对MDA-MB-231细胞增殖抑制率达到67.32±6.19%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好，表现出较高的抗癌活性。
Claims (10)
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自是氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，M是钠、锂、钾。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，M为钠，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，M为钠，R2和R4选自卤原子。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R5为甲基，M为钠，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根据权利要求2所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
7.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式（I）中，R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
8.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征是部分合成的化合物如下：
a. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
b. 6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
c. 2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
d. 2-甲基-6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
e. 2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠，
f. 2-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠，
g. 6-氯喹唑啉-4-二硒钠，
h. 6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
i. 2-甲基-6-氯喹唑啉-4-二硒钠，
j. 2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
k. 2,6-二氯喹唑啉-4-二硒钠，
l. 2,6,8-三氯喹唑啉-4-二硒钠，
m. 6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
n. 6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠，
o. 2-甲基-6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
p. 2-甲基-6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠，
q. 2-氯-6-溴喹唑啉-4-二硒钠，
r. 2-氯-6,8-二溴喹唑啉-4-二硒钠。
9.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于以取代4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成：在制备好的二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂的溶液中，20-120℃下分批加入取代4-氯代喹唑啉，回流反应3-36h，冷却，抽滤，得棕红色固体，用N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得到桔黄色到棕红色晶体，即为产品。
10.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途，可作为一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中所述的通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐。
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