CN113004210A - 喹唑啉-4-硒盐类化合物及制备方法和生物活性 - Google Patents

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CN113004210A CN202110329616.3A CN202110329616A CN113004210A CN 113004210 A CN113004210 A CN 113004210A CN 202110329616 A CN202110329616 A CN 202110329616A CN 113004210 A CN113004210 A CN 113004210A
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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物喹唑啉‑4‑硒盐类化合物及制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2、R3、R4、R5和M如说明书中所定义。本发明介绍了以4‑氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应一段时间后，再加入硼氢化钠或硼氢化钾或硼氢化锂或水合肼还原，合成喹唑啉‑4‑硒盐类化合物。本发明部分化合物对所测试癌细胞均有一定的增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。

Description

喹唑啉-4-硒盐类化合物及制备方法和生物活性
技术领域
本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物喹唑啉-4-硒盐类化合物及其制备方法和生物活性。
背景技术
喹唑啉环作为一类重要的含氮杂环化合物，其广泛的生物活性及多变的结构类型，具有独特的活性特点，尤其是在医药和农药领域发挥重要作用，一直受到科学家们的关注并得到深入研究。目前研究热点是利用协同作用将各类药效基团与喹唑啉结构有机结合，设计了许多含喹唑啉结构的新型衍生物在抗癌、抗氧化、增加耐受性、抗流感病毒及抑制植物病菌等方面均表现出优异的生物活性（P. Bhatia, V. Sharma, O. Alam, et al.Eur. J. Med. Chem., 2020, 204, 112640; W. Hou, Y. Ren, Z. Zhang, et al.Bioorg. Med. Chem., 2018, 26, 1740; M. Wang, G. Zhang, Y. Wang, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2020, 30, 127143.）。
在抗癌方面，含喹唑啉结构的替尼类药物具有优异的生物活性（L. Y. Zhang, Y.Zhang, Z.J. Wang, et al. Chin. J. Org. Chem., 2020, 40, 2804; L. Y. Zhang, Y.Zhang, Z. J. Wang, et al. Chin J Org Chem 2020, 40, 1967.）。2016年El-Messery将修饰后的2-氨基苯甲酸与异硫氰酸酯闭环、再与1-氯甲基-4-甲氧基苯合成含硫醚基团的喹唑啉目标化合物，生物活性测定表明展现出更广泛的抗癌活性（S. M. El-Messery, G.S. Hassan, M. N. Nagi, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016, 26, 4815）。2017年El-Gazzar在前期工作的基础上继续修饰喹唑啉-2-硫酮结构，新目标化合物表现出了对人体结肠癌细胞CaCo-2和乳腺肿瘤细胞MCF-7的显著抑制性（Y. I. El-Gazzar, H. H.Georgey, S. M. El-Messery, et al. Bioorg. Chem., 2017, 72, 282）。2019年Li和Buggana分别设计合成了一系列新型2, 4-二取代喹唑啉类化合物，对5种人肿瘤细胞(MDA-MB-231、MCF-7、PC-3、HGC -27和MGC-803)具有优良的抗肿瘤活性（E. D. Li, Q. Lin, Y.Q. Meng, et al. Eur. J. Med. Chem., 2019, 172, 36; S. J. Buggana, M. C.Paturi, H. Perka, et al. Comput. Biol. Chem., 2019, 79, 110）。2020年Matsumura合成一种含咪唑环或吡啶环的硒醚和二硒醚化合物，目标化合物表现出了良好的抗癌活性和具有非靶标细胞的低毒性特点（M. Matsumura, T. Takahashi, H. Yamauchi, et al.Beilstein J. Org. Chem., 2020, 16, 1075）。
本研究团队先后公开并授权了三个中国发明专利（CN 103191121B，授权日：2015-09-23; CN 104000828B, 授权日：2016-07-06; CN 104798808B, 授权日：2017-05-10），分别对二喹唑啉二硒醚类、喹唑啉二硒盐类衍生物及制备方法和生物活性，部分化合物表现出一定的抗癌活性。但同时也存在化合物溶解性不好、稳定性欠佳等问题，为改善其缺点，获得具有更高抗癌活性的含硒喹唑啉类化合物，本发明公开了将二喹唑啉二硒醚类、喹唑啉二硒盐类衍生物为基础，在4-位取代原子上依据电子等排原理，从O、N、S延伸到Se原子，设计并合成喹唑啉-4-硒盐类衍生物。
硒是人体必须的微量元素，具有广泛的生物学功能，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂（Kellen E, Zeegers M, Buntinx F. Int. J. Urol.,2006, 13, 11802-11804; Wu X-W, Yu Z-K. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1500-1503)。硒化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越引起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al. Coordin. Chem. Rev., 2011, 255, 2968-2990; Bijian K, Zhang Z-W, Xu B, et al. Eur. J. Med. Chem., 2012, 48, 143-152)。
本发明公开研究发现把硒原子引入到喹唑啉环的4位，并形成硒盐类化合物，大大增加了该类化合物的溶解度和稳定性的问题，经初步抗癌活性筛选表明：目标化合物对测试的癌细胞均有一定的抑制活性，部分化合物有进一步深入研究的价值，这可能与硒原子和喹唑啉双重协同作用有关。
基于此，我们设计合成了一类喹唑啉-4-硒盐类新化合物，发展具有自主知识产权的创新抗癌药物。
发明内容
一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
Figure 840725DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自是氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，M是钠、钾、锂；但不包括R1、R2、R3、R4和R5均是氢，M是钠。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，M为钠、钾，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C1-6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，M为钠、钾，R2和R4选自卤原子。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，M为钠，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中，R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物的制备方法，其特征在于以取代4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成：在制备好的二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂的溶液中，20-120℃下分批加入取代4-氯代喹唑啉，回流反应3-24 h，再加入硼氢化钠或硼氢化钾或硼氢化锂或水合肼还原，继续回流反应1-8 h，冷却，脱除大部分溶剂，抽滤，得灰白色固体，用N,N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到白色固体，即为产品喹唑啉-4-硒盐类化合物。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物的制备方法，其特征在于合成化学反应方程式如下：
Figure 134697DEST_PATH_IMAGE002
本步骤适用于所有上述喹唑啉-4-硒盐类化合物的合成。
以上所述的用于抗肿瘤的药物化合物在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明内容中，所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌。
一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中所述的通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需要强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。
以下实施例显示了本发明的不同侧面，所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物通过红外光谱和核磁共振氢谱确证了其结构。
实施例1、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
在装有回流冷凝管的150 mL三口瓶中依次加入0.3 g（3.8 mmol）硒、0.1 g（2.6mmol）硼氢化钠、15 mL无水乙醇，冰水浴温度控制3 ℃以下，溶液由黑变棕，约10 min后溶液变为红棕色，撤去冰浴，升温搅拌回流1.5 h溶液变为深棕色。分批加入1.3 mmol 6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，约1 h加完，溶液变为暗红色，回流反应8 h，冷至室温，先加入0.3mmol 氢氧化钠使反应体系呈碱性，再加入2.6 mmol 硼氢化钠，反应液颜色逐渐变浅，继续回流反应2 h，减压脱除大部分溶剂，冷却得灰白色固体，用DMF和水重结晶，得白色固体，即为产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，产率69%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3038 (vAr-H),2947 (v asCH3), 2846 (v sCH3), 1601-1468 (quinazoline skeleton vibration), 1245(v asAr-O-C), 1135 (v sAr-O-C), 783 (δAr-H) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 8.90 (s,2H, quinazoline H-2), 7.51 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.22 (s, 2H, quinazolineH-5), 4.02 (s, 12H, 4OCH3)。
实施例2、6,7-二乙氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为b）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,7-二乙氧基-4-氯喹唑啉，得到产品6,7-二乙氧基喹唑啉-4-硒钠，白色晶体，产率77%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3038 (vAr-H), 2947 (v asCH3), 2934 (v asCH2), 2845 (v sCH3), 2835(v sCH2), 1606-1466 (quinazoline skeleton vibration), 1243 (v asAr-O-C), 1133(v sAr-O-C), 787 (δAr-H) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 8.91 (s, 2H,quinazoline H-2), 7.58 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.20 (s, 2H, quinazoline H-5), 4.02 (s, 8H, 4OCH2), 1.30 (s, 12H, 4CH3)。
实施例3、2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为c）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率68%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3034 (vAr-H), 2954 (v asCH3), 2866 (v sCH3), 1616-1454(quinazoline skeleton vibration), 1244 (v asAr-O-C), 1135 (v sAr-O-C), 776 (δAr-H) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 7.65 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.32 (s, 2H,quinazoline H-5), 3.86 (s, 12H, 4OCH3), 2.42 (s, 6H, 2CH3)。
实施例4、2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为d）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,7-二甲氧基-2,4-二氯喹唑啉，得到产品2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率71%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3034 (vAr-H), 2956 (v asCH3), 2868 (v sCH3), 1618-1461(quinazoline skeleton vibration), 1250 (v asAr-O-C), 1140 (v sAr-O-C), 787 (δAr-H) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 7.63 (s, 2H, quinazoline H-8), 7.40 (s, 2H,quinazoline H-5), 3.86 (s, 12H, 4OCH3)。
实施例5、6-氯喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为e）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为4,6-二氯喹唑啉，得到产品6-氯喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率66%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3039(vAr-H), 1498-1571 (quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz) δ: 8.71 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.26 (s, 2H, quinazoline H-5), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-8), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-7)。
实施例6、6,8-二氯喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为f）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为4,6,8-三氯喹唑啉，得到产品6,8-二氯喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率68%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v:3034 (vAr-H), 1475-1563 (quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 ,500 MHz) δ: 8.72 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H,quinazoline H-7), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-5)。
实施例7、2-甲基-6-氯喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为g）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-4,6-二氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6-氯喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率66%，熔点 > 260℃。IR(KBr) v: 3034 (vAr-H), 2975 (v asCH3), 2862 (v sCH3), 1496-1582 (quinazolineskeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 8.73 (s, 2H,quinazoline H-2), 8.32 (s, 2H, quinazoline H-5), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H,quinazoline H-8), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-7), 2.45 (s, 6H,2CH3)。
实施例8、2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为h）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为2-甲基-4,6,8-三氯喹唑啉，得到产品2-甲基-6,8-二氯喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率67%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3035 (vAr-H), 2972 (v asCH3), 2867 (v sCH3), 1467-1501 (quinazolineskeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 8.75 (s, 2H,quinazoline H-2), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-7), 8.19 (d, J = 2.0Hz, 2H, quinazoline H-5), 2.40 (s, 6H, 2CH3)。
实施例9、6-溴喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为i）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6-溴-4-氯喹唑啉，得到产品6-溴喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率59%，熔点 > 260℃。IR (KBr) v: 3033(vAr-H), 1456-1590 (quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz) δ: 8.76 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.41 (s, 2H, quinazoline H-5), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-8), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H, quinazoline H-7)。
实施例10、6,8-二溴喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为j）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉换为6,8-二溴-4-氯喹唑啉，得到产品6,8-二溴喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率68%，熔点 > 260℃。IR (KBr)v: 3033 (vAr-H), 1455 -1656 (quinazoline skeleton vibration) cm-1. 1H NMR(DMSO-d 6 , 500 MHz) δ: 8.81 (s, 2H, quinazoline H-2), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H,quinazoline H-7), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 2H, quinazoline H-5)。
实施例11、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为50%的乙醇水溶液，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率62%，熔点 > 260℃。
实施例12、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度维持在80℃水浴中进行，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率60%，熔点 > 260℃。
实施例13、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇换为二甲亚砜，反应温度维持在80℃水浴中进行，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率53%，熔点 > 260℃。
实施例14、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钾的合成（化合物编号为ak）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把还原试剂硼氢化钠替换为硼氢化钾，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钾，白色固体，产率68%，熔点 > 260℃。
实施例15、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒锂的合成（化合物编号为al）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把还原试剂硼氢化钠替换为硼氢化锂，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒锂，白色固体，产率69%，熔点 > 260℃。
实施例16、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，仅把还原试剂硼氢化钠替换为水合肼，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率59%，熔点 > 260℃。
实施例17、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠的合成（化合物编号为a）。
如实施例1的方法和条件合成，第一次回流反应时间不变，仅把第二次回流反应时间由2 h延长至5 h，得到产品6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硒钠，白色固体，产率72%，熔点 >260℃。
实施例18、化合物a对各类癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验方法：将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将癌细胞消化后制成悬浮液4×104个/ml，取10 mL加至一大培养皿中，待24 h贴壁后，加药处理；24 h后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基（10％FBS 1640）处理72 h；加1.5mL胰酶，消化4 min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。试验所使用的癌细胞株包括：MDA-MB-435（乳腺癌细胞）、A549（非小细胞肺癌细胞）、SiHa（子宫颈鳞癌细胞）、PC-3（前列腺癌细胞）、MFC（小鼠胃癌细胞）5种癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验结果：经测试，化合物a药剂浓度为10 mmol/L时对MDA-MB-435细胞增殖抑制率达到96.51±0.61%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好得多，表现出极高的抗癌活性；对A549细胞增殖抑制率达到70.15±1.52%，与阳性对照药物奥沙利铂效果相当，表现出良好的抗癌活性；对SiHa细胞增殖抑制率达到82.19±0.95%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好，表现出优良的抗癌活性；对PC-3细胞增殖抑制率达到86.42±2.14%，比阳性对照药物奥沙利铂效果要好，表现出优良的抗癌活性；对MFC细胞增殖抑制率达到42.05±3.18%，表现出一定的抗癌活性。
实施例19、化合物f对各类癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，化合物f药剂浓度为10 mmol/L时对MDA-MB-435细胞增殖抑制率达到76.12±2.65%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好，表现出较高的抗癌活性；对A549细胞增殖抑制率达到68.47±1.48%，与阳性对照药物奥沙利铂效果相当，表现出良好的抗癌活性；对SiHa细胞增殖抑制率达到72.49±2.18%，比阳性对照药物奥沙利铂效果好，表现出优良的抗癌活性；对PC-3细胞增殖抑制率达到58.16±3.17%，表现出一定的抗癌活性；对MFC细胞增殖抑制率达到38.42±1.56%，表现出一定的抗癌活性。
实施例20、化合物i对各类癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，化合物i药剂浓度为1 mmol/L时对各类癌细胞（MDA-MB-435、A549、SiHa、PC-3和MFC）均具有较低或没有增殖抑制活性；化合物i药剂浓度为10 mmol/L时对MDA-MB-435细胞增殖抑制率达到38.49±6.45%，对A549细胞增殖抑制率达到26.72±3.48%，对SiHa细胞增殖抑制率达到30.28±5.52%，对PC-3细胞增殖抑制率达到20.82±4.68%，对MFC细胞增殖抑制率达到18.26±3.58%，均表现出一定的抗癌活性。
实施例21、化合物ak对各类癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，化合物ak药剂浓度为10 mmol/L时对MDA-MB-435、A549、SiHa、PC-3和MFC细胞增殖抑制率分别为95.48±1.61%、71.42±1.68%、81.52±1.46%、85.57±3.59%和40.51±4.25%，均表现出优异的抗癌活性。化合物ak与化合物a相比，没有明显的增殖抑制活性差异，说明钠盐和钾盐对增值抑制活性不起决定性作用。

Claims (10)

1.一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
Figure 767067DEST_PATH_IMAGE002
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自是氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，M是钠、钾、锂；但不包括R1、R2、R3、R4和R5均是氢，M是钠。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，M为钠、钾，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，M为钠、钾，R2和R4选自卤原子。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，M为钠，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根据权利要求2所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
7.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中，R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
8.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物的制备方法，其特征在于以取代4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成：在制备好的二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂的溶液中，20-120℃下分批加入取代4-氯代喹唑啉，回流反应3-24 h，再加入硼氢化钠或硼氢化钾或硼氢化锂或水合肼还原，继续回流反应1-8 h，冷却，脱除大部分溶剂，抽滤，得灰白色固体，用N,N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到白色固体，即为产品喹唑啉-4-硒盐类化合物。
9.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物化合物在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
10.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中所述的通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐。
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