CN108047119A - 3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用 - Google Patents

3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用 Download PDF

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CN108047119A CN201711210404.3A CN201711210404A CN108047119A CN 108047119 A CN108047119 A CN 108047119A CN 201711210404 A CN201711210404 A CN 201711210404A CN 108047119 A CN108047119 A CN 108047119A
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体为3‑氟烯基氧化吲哚‑3‑三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用。其中，3‑氟烯基氧化吲哚‑3‑三氟甲基氧化吲哚化合物的结构式如下所示：

Description

3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体为3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。其中99％发生在女性，男性仅占1％。全世界每年约有120万妇女确诊乳腺癌，占女性所有肿瘤的18％。乳腺癌患者治疗后容易复发转移，晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18-30个月。近年我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。与其他众多肿瘤一样，乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发具有乳腺癌家族史、月经初潮早、绝经迟、患乳腺良性疾病未及时诊治、携带与乳腺癌相关突变基因等的女性容易患乳腺癌。
目前，治疗乳腺癌的方法主要有：手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、内分泌治疗等传统的治疗手段。其中，手术治疗手段具有高风险、对人体创伤大、术后患者免疫力低及易产生一系列手术并发症等缺陷，仅适用于乳腺癌早期患者；放射疗法对肿瘤的局部控制效应因乳腺癌容易复发和转移而比手术疗法更差；化学药物治疗和内分泌治疗都是一种应用抗癌药物去抑制癌细胞分裂并破坏癌细胞或调节机体内分泌功能来减少内分泌激素的分泌量，从而最终达到治疗乳腺癌的方法。由此，发展新型低毒高效抗乳腺癌活性药物就成为了医药研发工业的一个重要挑战。
3,3’-二取代氧化吲哚结构存在于许多天然生物碱和药物候选物中，这些化合物展示了广泛的生理活性。例如：抗肿瘤、抗病毒及抗焦虑等活性(J.Med.Chem.,2010,53,7140–7145；J.Med.Chem.,2003,46,2494–2501；Med.Chem.Res.,2007,15,492–510；Br.J.Pharmacol.,2008,154,797–811.)。同时，3-烷烯基氧化吲哚也是药物活性分子中的重要骨架，例如Sunitinib和Meisoindigo都是抗肿瘤的药物(Eur.J.Org.Chem.,2010,4527–4547；Br.J.Haematol.,2000,111,711–712.)。此外，在药物研发领域领域，向生理活性分子中引入氟原子或含氟基团已能改变母体化合物的化学、物理及生物性质，且众多尝试表明这些改变往往能够增加母体分子的药效，所以引入引入氟原子或含氟基团成为新药研发的一个重要策略。
考虑到目前治疗乳腺癌的药物候选物较少，且已发现大量海洋天然产物含有二氧化吲哚结构且具有很好的抗癌等生理活性(J.Org.Chem.,1988,53,3116–3118；J.Org.Chem.,1992,57,4772–4775.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,2068–2073.)。因此有必要组合上述有益化合物骨架去探索一种3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物的抗乳腺癌活性，从而为临床上治疗乳腺癌提供一种有效手段。
发明内容
本发明基于以上技术问题，提供3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物，将该化合物具有优良的抑制乳腺癌细胞生长的效果，可用于治疗乳腺癌疾病的药物中，为临床上治疗乳腺癌提供可能。
为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案如下：
3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物，其结构式如式(I)所示：
其中，R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合，所述的苯环用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代，取代基的位置为邻位、间位或对位。
所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。
所述的酰基为乙酰基或2,2-二甲基丙酰基。
所述结构中的3位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
作为优选，所述的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物具体为：
以上所述的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物对人乳腺癌细胞株的生长具有显著的抑制作用，有10个化合物的IC50值与阳性药物紫杉醇接近，其中有2个化合物的活性约是阳性药物的两倍，最好的能达7.75μM。因此，将3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物能用于制备抗乳腺癌药物，具有良好的开发应用前景。
本发明的积极效果体现在：
(一)、提供一类结构新颖的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及该化合物的用途。
(二)、具有优良的抑制乳腺癌细胞生长的效果，可用于乳腺癌疾病的治疗。
(三)、由于3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物的抗乳腺癌活性，为临床上治疗乳腺癌提供一种有效手段。
具体实施方式
下面结合具体实施例和比较例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解为，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下实施例中所涉及的化合物3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚的制备方法参见文献(Liu Y.et al.,2016.Synthesis of3-Fluoroalkenyl-3-trifluoromethyl-2-oxindoles by the Reaction of Indoline-2,3-diones with DifluoromethylenePhosphabetaine.Chemical Communications 52(35),5969–5972.)。
实施例1：
化合物1-乙基-3-((1-乙基-5-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-乙基-5-甲基吲哚-2,3-二酮(1.89g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.60g，产率为72％。
mp 197–198℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.02(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),3.79(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.67–3.47(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.32(s,3F),-87.72(q,J＝20.6Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.8(d,J＝5.5Hz),164.2(d,J＝20.1Hz),161.1,158.3,143.3,139.3,132.3,131.7,131.0,130.2(d,J＝2.7Hz),126.2(d,J＝13.5Hz),125.6,123.0(qd,J＝285.6,2.8Hz),121.7,120.2,108.3,107.7,61.3-60.4(m),36.0,34.4,21.1,21.0,12.7,12.3.IR(KBr)max 3055,2980,2933,1733,1659,1620,1493,1348,1223,1176,1097,812,742,693cm-1；MS(EI)m/z 446.0[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C24H22F4N2O2,446.1617；Found,446.1611。
实施例2：
化合物1-乙基-3-((1-乙基-5-甲氧基-2-吲哚啉-3-亚基)氟乙基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-乙基-5-甲氧基-吲哚啉-2,3-二酮(2.05g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.89g，产率为79％。
mp 167–168℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),6.98(s,1H),6.97–6.88(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(td,J＝13.7,6.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝7.3Hz,1H),3.56(d,J＝7.0Hz,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.32(s,3F),-87.60(q,J＝20.8Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4(d,J＝6.2Hz),164.0(d,J＝19.6Hz),161.2,158.3,155.9,155.5(d,J＝5.5Hz),139.3,135.4,122.8(qd,J＝280.9,3.0Hz),122.6,120.8,115.5(d,J＝2.5Hz),115.1,112.2,111.9(d,J＝13.7Hz),108.9,108.4,61.3–59.9(m),56.0,55.8,36.1,34.4,12.6,12.3.IR(KBr)max 3061,2929,1728,1655,1491,1218,1176,1030,811,687cm-1；MS(EI)m/z 478.1[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C24H22F4N2O4,478.1516；Found,478.1510。
实施例3：
化合物1-苄基-3-((1-苄基-2-氧代吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-苄基吲哚啉-2,3-二酮(2.37g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.98g，产率为73％。
mp 178–179℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.42(m,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.30(dt,J＝17.2,8.4Hz,5H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),7.10(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(d,J＝16.0Hz,1H),4.86(d,J＝15.9Hz,1H),4.70(t,J＝16.1Hz,2H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-67.84(s,3F),-86.71(q,J＝20.3Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8(d,J＝4.5Hz),165.0(d,J＝20.1Hz),161.8,158.9,146.2,141.4,135.5(d,J＝8.5Hz),130.8,130.0(d,J＝2.5Hz),128.8,128.7,127.6(d,J＝4.1Hz),127.2,127.1,125.5,125.3,124.8,123.1,123.0(q,J＝285.9Hz),122.7,121.4,120.0,113.8(d,J＝17.6Hz),109.7,109.1,61.5–60.3(m),45.5,43.5.IR(KBr)max 3060,2925,1740,1660,1607,1480,1353,1252,1179,947,743,698cm-1；MS(EI)m/z 542.0[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd forC32H22F4N2O2,542.1617；Found,542.1614。
实施例4：
化合物1-烯丙基-3-((1-烯丙基-5-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-苄基吲哚啉-2,3-二酮(2.01g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.34g，产率为57％。
mp 156–157℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.17(d,J＝6.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),5.99(qd,J＝10.1,5.0Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.0,10.6,5.2Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),5.27(d,J＝10.4Hz,1H),5.14(s,1H),5.11(d,J＝9.5Hz,1H),4.67(dd,J＝16.6,4.1Hz,1H),4.25(dd,J＝16.5,4.9Hz,1H),4.14(qd,J＝16.4,4.9Hz,2H),2.35(s,3H),2.30(s,3H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.11(s,3F),-87.34(q,J＝20.5Hz,1F).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.1(d,J＝5.3Hz),164.4(d,J＝19.9Hz),161.4,158.5,143.6,139.4,132.6,132.0,131.8,131.6,131.1,130.2,126.1(d,J＝13.5Hz),125.4,122.9(qd,J＝282.2,3.8Hz),121.4,120.0,117.5(d,J＝10.0Hz),113.8(d,J＝17.7Hz),109.3,108.7,60.97–60.01(m),43.9,42.2,21.1,21.0.IR(KBr)max 3084,2921,1727,1658,1608,1492,1345,1193,1109,929,805,738,690cm-1；MS(EI)m/z 470.0[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C26H22F4N2O2,470.1617；Found,470.1622。
实施例5：
化合物3-(氟(5-甲基-2-氧代-1-(2-炔丙基)吲哚啉-3-亚基)甲基)-5-甲基-1-(2-炔丙基)-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-苄基吲哚啉-2,3-二酮(1.99g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体2.03g，产率为74％。
mp 192–193℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝6.3Hz,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(d,J＝17.8Hz,1H),4.39–4.24(m,3H),2.40(s,3H),2.35(s,4H),2.19(s,1H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.07(s,3F),-86.76(q,J＝20.3Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5(d,J＝4.2Hz),163.86(d,J＝20.4Hz),161.5,158.6,142.6,138.2,133.2,132.6,131.4,130.4(d,J＝2.7Hz),126.1(d,J＝13.5Hz),125.6,122.74(qd,J＝283.0,2.6Hz),121.1,119.9(d,J＝1.4Hz),113.7(d,J＝17.9Hz),109.4,108.9,76.7,72.8,72.5,60.89–60.10(m),30.8,29.0,21.2,21.0.IR(KBr)max 3297,2922,1742,1660,1610,1494,1433,1343,1194,966,811,667cm-1；MS(EI)m/z466.0[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C26H18F4N2O2,466.1304；Found,466.1308。
实施例6：
采用MTT法评价3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物对人乳腺癌细胞株的生长抑制作用。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
受试细胞：PC-3
实验材料：10％胎牛血清：GIBCO；RPMI-1640：GIBCO；MTT清洗培养液及阳性药紫杉醇：sigma
方法：在5％CO2和37℃，10％胎牛血清(GIBCO)的RPMI-1640(GIBCO)培养基中培养癌细胞。将100μl细胞以3×10 4个细胞/ml的浓度种植在96孔板中。预先制备适当浓度(6.25,12.5,25,50,or 100μmol L-1)的化合物，并在第二天加入每个孔(每种浓度化合物的四次重复孔)，同时更新培养基(培养基相对于化合物的体积种类为90μl：10μl)。48小时后，用90μlRPMI-1640培养基和10μl5mg/ml MTT清洗培养液，以避免化合物和血清的干扰。在原来条件下孵育平板4小时，然后小心地取出培养基，并在每个孔中加入150μlDMSO，在室温下溶解晶体10分钟。最后将96孔板转移到读数器并测量490nm处的吸光度。通过GraphPadPrism 5软件计算IC50值。
结果：代表性化合物活性结果如下表所示
表：代表性受试化合物抑制人乳腺癌细胞株的生长活性
注：紫杉醇为阳性药。
由上表可知：
1)阳性药紫杉醇抑制人乳腺癌细胞生长的IC50为13.74μM
2)受试化合物6、7、8、9、18、19、25、26、30和31的活性与阳性药物接近，其中化合物19和31的活性约为阳性药物的两倍。
以上所述实例仅是本专利的优选实施方式，但本专利的保护范围并不局限于此。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利原理的前提下，根据本专利的技术方案及其专利构思，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。

Claims (6)

1.3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物，其特征在于：其结构式如式(I)所示：
其中，R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合，所述的苯环用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代，取代基的位置为邻位、间位或对位。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的酰基为乙酰基或2,2-二甲基丙酰基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述结构中的3位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
5.如权利要求1至4中任意一项权利要求所述的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物，其特征在于该化合物为：
6.如权利要求1至权利要求4中任意一项权利要求所述3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
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