CN102746281A - 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，结构如式I所示，该类化合物具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是目前人类健康的一大威胁。在中国，伴随环境污染的加剧，恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势，医疗费用逐年上升，严重制约着国家的可持续发展。据卫生部最新发布的《中国慢性病报告》显示，近20年来，我国癌症死亡率上升了29％。癌症患者的平均5年生存率仍然很低，据中国医学科学院肿瘤医院统计，目前我国癌症治愈率(5年生存率)仍徘徊在20％-30％左右。其中肺癌仅10％，肝癌3％左右。临床上对于恶性肿瘤的治疗，一般有外科手术、放疗、药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性组织癌变，临床应用十分广泛。但是传统的药物选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞，导致严重的毒副作用，制约了某些药物的使用。今年来随着分子生物学、蛋白质组学的发展，人类在确认癌症的某些关键性的治疗靶点方面取得了巨大的进步，导致了许多基于特定靶点的新型抗肿瘤药物的诞生，如针对拓扑异构酶I抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan)，干扰微管蛋白合成的异长春花碱(navelbine)，紫杉醇(taxol)，紫杉特尔(taxotere)等等。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)是一类特异性催化磷酯酰肌醇3-位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶，是肿瘤细胞信号转导中起着重要作用的调节因子。实验研究发现，通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制恶性肿瘤生长的目的。如体外实验发现典型的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂LY294002对胃癌细胞、胰腺癌细胞、食管癌细胞和肺癌细胞等有抑制生长促进凋亡的作用。
香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些则可通过合成方法制得。以香豆素为母核的药物目前多为口服抗凝血药物，它们的共同结构是4-羟基香豆素。
比如双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol)。这些药物在结构上和维生素K相似，可以成为维生素K环氧化物还原酶的竞争性抑制剂，通过抑制凝血因子维生素K在肝脏中的合成达到抗凝血作用。
正是基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点在癌症治疗领域的重要价值，本发明的发明人近年来开展了一系列基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点的小分子药物的设计和合成研究工作，合成了一系列新的香豆素衍生物。药理学实验表明，这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，结构如式I所示：
R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基；
R7独立的为环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、 
或 
X为S、O、S＝O、O＝S＝O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或C1～C8带卤素取代基的烷基；
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基芳香族环烃基或带有取代基芳香族环烃基取代磺酰基，所述芳香族环烃基环骨架为4～8个碳原子，所述芳香族杂环烃基环骨架为2～6个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S、O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的，R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、CF3、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；R7独立的为带有取代基的苯基、 或 
X为S、O、S＝O、O＝S＝O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代的C1～C8烷基；
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S、O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、F、Cl、Br或氨基；
R6独立的为H、C1～C8烷基；
R7独立的为带有取代基的苯基、 
或 
X为S、O或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、C1～C8烷基；
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基或氨基；
R6独立的为H或C1～C8烷基；
R7独立的为带有取代基的苯基、 
或 
X为S、O或N，取代基为H或C1～C8烷基；
R8独立的为H或C1～C8烷基；
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
最优的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧基或带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基或氨基；
R6为H；
R7独立的为 
R8为H。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体，结构如式II所示：
R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基。
优选的，R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基。
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基。
最优的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H。
进一步优选的，上述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体，结构如III所示：
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基。
最优的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H。
进一步优选的，上述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体，结构如IV所示：
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基；
R10为C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；
R10为C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基；R10为C1～C8烷基。
优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基；R10为C1～C8烷基。
最优的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H；R10为乙基。
4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体4-氯-6-乙氧基香豆素，结构如式V所示：
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式II、III、IV所示化合物的合成方法：
式II、III、IV所示化合物的4-卤素取代衍生物与叠氮钠反应即得。
反应溶剂优选为四氢呋喃、N-甲基吡唑烷酮；
用四氢呋喃作溶剂时反应温度25～50℃，用N-甲基吡唑烷酮时反应温度为室温。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式I所示化合物的合成方法：
方法一：式II所示4-叠氮基-香豆素衍生物与R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-铜粉作为催化剂，通过Huisgen-1，3-二偶极环加成反应制得。
溶剂优选为叔丁醇。
反应温度优选为70-80℃。
方法二：式II所示4-叠氮基-香豆素衍生物和R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-维生素C钠盐作为催化剂，通过Huisgen-1，3-二偶极环加成反应制得。
溶剂优选为叔丁醇和H2O，用量比例优选为叔丁醇∶H2O为1∶1(体积比)。
催化剂加少量水溶解后再加入反应体系。
反应温度优选为40～50℃。
本发明所要解决的第五个技术问题是要提供式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。药效学实验表明，式I所示化合物都有较强的体外抗肿瘤活性。
药物组合物，以式I所示化合物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
本发明的有益成果为：本发明式I所示化合物具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1 4-叠氮基-6-溴香豆素的制备
合成路线如下所示：
1、对-溴乙酸苯酚酯的制备
由对溴苯酚按照现有公开的办法制备得到，例如：将对溴苯酚(10g，57.8mmol)和乙酸酐(25ml，232mmol)混合后，加入到吡啶(22ml)中。加完后，混合物升温至100℃下反应3.5小时。反应完毕后，冷却反应，加入150ml水，用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层直至无气泡产生。用无水硫酸钠干燥有机层，旋干，室温下减压干燥得无色油状液体(12.1g，产率96％)。
对-溴乙酸苯酚酯也可购买得到。
2、5-溴-2-羟基苯乙酮的制备
由对-溴乙酸苯酚酯按照现有公开的办法制备得到，例如：将对-溴乙酸苯酚酯(10g，46mmol)与无水氯化铝(9g，69mmol)混合后，升温至150℃反应3.5小时。反应完毕后，稍冷却后慢慢加稀盐酸，淬灭无水氯化铝，等到固体全溶。用乙酸乙酯萃取，有机层水洗一次、饱和食盐水洗一次，旋干冷却得深黄色固体粗品。粗品用活性炭脱色，正己烷重结晶。常温下减压干燥得浅黄色固体(7g，产率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.63(s，3H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4Hz、8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，12.17(br、s，1H)
5-溴-2-羟基苯乙酮也可以购买得到。
3、4-羟基-6-溴香豆素的制备
由5-溴-2-羟基苯乙酮按照现有公开的办法制备得到，例如：将5-溴-2-羟基苯乙酮(5g， 23.1mmol)与碳酸二乙酯(4.14g，34.7mmol)混合，加入甲苯(10ml)溶解。氢化钠(4.7g，质量分数为60％，115mmol)与甲苯(50ml)混合好后，将甲苯溶解的5-溴-2-羟基苯乙酮与碳酸二乙酯混合溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后，反应升温至100℃反应4小时。反应完毕后，滤出固体不溶物，滤饼层先反复用甲苯洗，接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得黄色固体(3.9g，粗产率70％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：5.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.4Hz、8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2Hz，1H)，12.82(br、s，1H)
4、4-氯-6-溴香豆素的制备
将4-羟基-6-溴香豆素(2.42g，10mmol)与15ml三氯氧磷混合，于室温搅拌下滴加三乙胺(1.2g，12mmol)作为引发剂。然后升温至回流，约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭，析出的固体用活性炭脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(1.93g，产率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.65(s，1H)，7.26(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.00(q，J＝1.2Hz，1H)
5、4-叠氮基-6-溴香豆素的制备
将4-氯-6-溴香豆素2.58g，10mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后，加入叠氮钠(960mg，14.8mmol)，室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后，加入大量水，滤出固体不溶物，反复用水洗，用甲醇洗，直至固体颜色变为浅红色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅红色针状晶体(1.85g，产率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.15(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝12.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，
实施例2 化合物Ia：4-(4-(((邻甲氧甲酰基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与4-(3-丙炔氧基)苯甲酸甲酯 (74.1mg，0.39mmol，2.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至72℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析，经干燥后得灰白色固体(95mg，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.02(s，3H)，5.35(s，2H)，6.44(s，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31～7.38(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.17(s，1H)
实施例3 化合物Ib：4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(对氟苯氧基)丙炔(59mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析，经干燥后得无色片状固体(97mg，产率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.31(s，2H)，6.57(s，1H)，7.02(m，J＝9.2Hz，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.08(t，J＝4.1Hz，2H)
实施例4 化合物Ic：4-(4-((邻溴苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(邻溴苯氧基)丙炔(82mg， 0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至70℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(104mg，产率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.44(s，2H)，6.61(s，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.31～7.38(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.17(s，1H)
实施例5 化合物Id：4-(4-((邻羟基苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-((邻羟基)苯氧基)丙炔(58mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得浅红色固体(104mg，产率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.34(br、s，2H)，5.42(s，2H)，6.57(s，1H)，6.87～6.91(m，2H)，6.94～6.99(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0Hz、9.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例6 化合物Ie：4-(4-((对乙基苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-((对乙基)苯氧基)丙炔 (62.4mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得浅黄色片状固体(100mg，产率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，2.68(q，J＝6.8Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.57(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.12(s，1H)
实施例7 化合物If：4-(4-((N-苯基)氨甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与N-苯基-3-丙炔胺(52mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至70℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得灰白色片状固体(62mg，产率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.66(br、s，1H)，6.52(s，2H)，6.61(s，1H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，2H)，7.35(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.05(s，1H)
实施例8 化合物Ig：4-(4-(对溴苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(对溴苯氧基)丙炔(82mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫 酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(106mg，产率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.31(s，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.975(s，1H)
实施例9 化合物Ih：4-(4-(((邻甲氧甲酰基)苯硫基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂，4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与2-(3-丙炔硫基)苯甲酸甲酯(80mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于其中。加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的维生素C钠盐，升至45℃反应过夜。TLC监测反应完全之后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(98mg，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.02(s，3H)，4.35(s，2H)，6.44(s，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.31～7.38(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.17(s，1H)
实施例10 化合物Ii：4-(4-((2-噻唑硫基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂，将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1 倍当量)与3-(2-噻唑硫基)丙炔(155mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于该溶剂中。加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的维生素C钠盐，升温至45℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得浅红棕色片状固体(76mg，产率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.53(s，2H)，6.61(s，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例11 化合物Ij：4-(4-苯氧基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(苯氧基)丙炔(52mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(91mg，产率88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.40(s，2H)，6.58(s，1H)，7.01～7.05(m，3H)，7.33～7.38(m，3H)，7.77(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例12 化合物Ik：4-(4-苯硫基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(苯硫基)丙炔(58mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(62mg，产率58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.35(s，2H)，6.44(s，1H)，7.355(t，J＝2.0Hz，3H)，7.41(d，J＝1.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，2H)，8.02(s，1H)
实施例13 化合物Il：4-(4-((对氟苯磺酰胺基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与N-(3-丙炔基)对氟苯磺酰胺(83mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉，升温至75℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(96mg，产率77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.44(d，J＝6.4Hz，2H)，5.29(br、t，J＝5.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz、8.8Hz，1H)，7.91～7.94(m，2H)，7.98(t，J＝2.4Hz，2H)
实施例14 化合物Im：4-(4-(对氨基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂，将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与对-(3-丙炔氧基)苯胺(58mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于该溶剂中，加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至50℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得浅黄固体(73mg，产率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.48(br、s，2H)，5.31(s，2H)，6.56(s，1H)，6.67(d， J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.10(s，1H)
实施例15 化合物In：4-(4-((3-吡啶氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂，将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与3-(3-吡啶氧基)丙炔(52mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于该溶剂中，加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至55℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色固体(52mg，产率50％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.49(s，2H)，6.61(s，1H)，7.33～7.36(m，1H)，7.44(dd，J＝2.0Hz、8.4Hz，1H)，8.07～8.11(m，3H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.49(s，1H)
实施例16 化合物Io：4-(4-((对羧基苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂，将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与4-(3-丙炔氧基)苯甲酸(69mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于该溶剂中，加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至50℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干 燥后得微黄色固体(77mg，产率67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.42(s，1H)，6.58(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝1.2Hz、8.8Hz，1H)，8.03～8.08(m，3H)，12.5(br、s，1H)
实施例17 化合物Ip：4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-(3-氨基苯基)香豆素的制备
取碳酸钠固体40mg溶于1ml水中配成碳酸钠溶液。将4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素(60mg，0.15mmol)与间氨基苯硼酸(25mg，0.18mmol)、碳酸钠溶液混合好之后，加入5ml甲苯、1ml乙醇，换气后加入四三苯基磷钯一小勺，升至110℃下反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得微黄色固体(50mg，78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.30(s，2H)，5.41(s，2H)，6.57(s，1H)，6.60(s，1H)，6.76～6.82(m，2H)，7.02(m，J＝9.2Hz，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.08(t，J＝4.1Hz，2H)
实施例18 化合物Iq：4-(4-((苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-(3-氨基苯基)香豆素的制备
取碳酸钠固体40mg溶于1ml水中配成碳酸钠溶液。将4-(4-((苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素(63mg，0.15mmol)与间氨基苯硼酸(25mg，0.18mmol)、碳酸钠溶液 混合好之后，加入5ml甲苯、1ml乙醇，换气后加入四三苯基磷钯一小勺，升至110℃下反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得微黄色固体(46mg，74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.31(s，2H)，5.42(s，2H)，6.58(s，1H)，6.72～6.77(m，2H)，7.01～7.05(m，3H)，7.33～7.38(m，3H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.77(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例19 化合物Ir：4-(4-((N-Boc)氨甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与N-Boc-3-丙炔胺(61mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得无色片状固体(77mg，产率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.46(s，9H)，4.53(d，J＝6Hz，2H)，6.55(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.0Hz、8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)8.08(d，J＝1.6Hz，1H)
实施例20 化合物Is：4-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg，0.26mmol，1倍当量)与苯乙炔(40mg，0.39mmol，1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65 ℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子，干燥后得黄色固体(52mg，产率54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.09(s，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51～7.58(m，3H)，7.94(dd，J＝2.6Hz、9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)
实施例21 N-(3-丙炔基)对氟苯磺酰胺的制备
将对氟磺酰氯(500mg，2.57mmol)用10ml二氯甲烷溶解，加入3-氨基丙炔(160mg，2.83mmol)和三乙胺(430mg，4.24mmol)。TLC监测反应在室温下几个小时反应完。用二氯甲烷萃取，稀盐酸、饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥。旋干有机层用乙酸乙酯-石油醚结晶得到浅灰色固体(383mg，产率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.09(t，J＝2.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.0Hz、6.0Hz，2H)，4.75(br、s，1H)，7.18～7.26(m，2H)，7.90～7.94(m，2H)
实施例22 3-苯硫基丙炔的制备
将苯硫酚(2.2g，20mmol)溶于适量DMF中，加入三溴丙炔(2.83g，24mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)，室温搅拌过夜，点板监测。待反应完全后，加水和乙酸乙酯分液三次，用水洗数次，合并有机层，浓缩，柱层析得到淡黄色油状液体(2.22g，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.53(t，J＝2.4Hz，1H)，4.70(d，J＝4.0Hz，2H)，6.98～7.03(m，3H)，7.26～7.34(m，2H)
实施例23 3-苯氧基丙炔的制备
将苯酚(1.88g，20mmol)溶于适量DMF中，加入三溴丙炔(2.83g，24mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)，60℃搅拌过夜，点板监测。待反应完全后，加水和乙酸乙酯分液三次， 用水洗数次，合并有机层，浓缩，柱层析得到无色油状液体(1.85g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.58(t，J＝2.4Hz，1H)，4.74(d，J＝2.4Hz，2H)，7.04～7.08(m，3H)，7.29～7.337(m，2H)
实施例24 4-叠氮基-7-甲氧基香豆素的制备
合成路线如下所示：
1、4-羟基-7-甲氧基香豆素的制备
将4-甲氧基-2-羟基苯乙酮(5g，30mmol)与碳酸二乙酯(5.3g，45mmol)混合，加入甲苯(120ml)溶解。氢化钠(7.2g，在矿物油中质量分数为60％，180mmol)与甲苯(40ml)混合好后，将甲苯溶解的4-甲氧基-2-羟基苯乙酮与碳酸二乙酯混合溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后，反应升温至100℃反应4小时。反应完毕后，滤出固体不溶物，滤饼层先反复用甲苯洗，接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得浅黄色固体(5g，粗产率86％)。不用再做纯化，直接投往下一步。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.83(s，3H)，5.51(s，1H)，6.92～6.96(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，12.51(br、s，1H)
2、4-氯-7-甲氧基香豆素的制备
将4-羟基-7-甲氧基香豆素(3g，15.6mmol)与15ml三氯氧磷混合，于室温搅拌下滴加三乙胺(1.9g，18.75mmol)作为引发剂。然后升温至回流，约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭，析出的固体用活性炭脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(2.31g，产率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.88(s，3H)，6.47(s，1H)，6.81～6.86(m，2H)，7.59 (d，J＝8.4Hz，1H)
3、4-叠氮基-7-甲氧基香豆素的制备
将4-氯-7-甲氧基香豆素(1.5g，7.14mmol)用N-甲基吡咯烷酮(40ml)溶解后，加入叠氮钠(700mg，10.7mmol)，室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后，加入大量水，滤出固体不溶物，反复用水洗，用甲醇洗，直至固体颜色变为乳白色。粗品用乙酸乙酯重结晶得乳白色针状晶体(1.34g，产率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.88(s，3H)，5.97(s，1H)，6.81～6.86(m，2H)，759(d，J＝8.8Hz，1H)
实施例25 化合物It：4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-7-甲氧基香豆素的制备
将4-叠氮基-7-甲氧基香豆素(50mg，0.23mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(52mg，0.35mmol)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析，经干燥后得浅灰色固体(91mg，产率89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.93(s，3H)，5.30(s，2H)，6.38(s，1H)，6.90～7.05(m，6H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)
实施例26 4-叠氮基香豆素的制备
合成路线如下所示：
1、4-氯香豆素的制备
将4-羟基香豆素(2.0g，12.3mmol)与10ml三氯氧磷混合，于室温搅拌下滴加三乙胺 (1.5g，14.8mmol)作为引发剂。然后升温至回流，约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭，析出的固体用活性炭脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到棕黄色晶体(1.86g，产率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.54(s，1H)，7.19～7.29(m，2H)，7.54～7.57(m，1H)，7.69(dd，J＝1.2Hz、8.0Hz，1H)
3、4-叠氮基香豆素的制备
将4-氯香豆素(1.64g，9.23mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后，加入叠氮钠(900mg，13.84mmol)，室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后，加入大量水，滤出固体不溶物，反复用水洗，用甲醇洗，直至固体颜色变为浅红紫色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅红紫色针状晶体(1.38g，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.13(s，1H)，7.26～7.32(m，2H)，7.57～7.61(m，1H)，7.71(dd，J＝1.2Hz、8.0Hz，1H)
实施例27 化合物Iu：4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)香豆素的制备
将4-叠氮基香豆素(100mg，0.54mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(120mg，0.80mmol)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析，经干燥后得灰白色固体(177mg，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.31(s，2H)，6.58(s，1H)，6.96～7.05(m，4H)，7.35～7.39(m，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67～7.71(m，1H)，7.86(dd，J＝1.2Hz、8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)
实施例28 4-叠氮基-6-乙氧基香豆素的制备
合成路线如下所示：
1、4-羟基-6-乙氧基香豆素的制备
将5-乙氧基-2-羟基苯乙酮(4.12g，23mmol)用碳酸二乙酯(70ml)溶解，氢化钠(7.36g，在矿物油中质量分数为60％，184mmol)与碳酸二乙酯(30ml)混合好后，将碳酸二乙酯溶解的5-乙氧基-2-羟基苯乙酮溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后，反应升温至回流反应4小时。反应完毕后，滤出固体不溶物，滤饼层先反复用甲苯洗，接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得浅黄色固体(4.54g，粗产率88％)。不用再做纯化，直接投往下一步。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，5.63(s，1H)，7.19～7.23(m，2H)，7.31(t，J＝4.8Hz，1H)，12.60(br、s，1H)
2、4-氯-6-乙氧基香豆素的制备
将4-羟基-6-乙氧基香豆素(3g，14.56mmol)与15ml三氯氧磷混合，于室温搅拌下滴加三乙胺(1.75g，17.48mmol)作为引发剂。然后升温至回流，约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭，析出的固体用活性炭脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(2.54g，产率78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.46(t，J＝6.8Hz，3H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，6.61(s，1H)，7.17(dd，J＝1.4Hz、9.2Hz，1H)，7.29(m，2H)
3、4-叠氮基-6-乙氧基香豆素的制备
将4-氯-6-乙氧基香豆素(2.0g，8.9mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后，加入叠氮钠(870mg，13.4mmol)，室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后，加入大量水，滤出固体不溶物，反复用水洗，用甲醇洗，直至固体颜色变为浅黄色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅黄色针状晶体(1.69g，产率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.43(t，J＝6.8Hz，3H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，6.21(s， 1H)，7.21(dd，J＝1.4Hz、9.2Hz，1H)，7.35(m，2H)
实施例29 化合物Iv：4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-)-6-乙氧基香豆素的制备
将4-叠氮基-6-乙氧基香豆素(50mg，0.22mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(52mg，0.35mmol)溶于叔丁醇(6ml)中，加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜，升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析，经干燥后得浅灰色固体(67mg，产率81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.51(t，J＝6.8Hz，3H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.51(s，1H)，7.21(dd，J＝1.4Hz、9.2Hz，1H)，7.35(m，2H)7.55(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.06(s，1H)
药效学实验部分
试验例 细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。本发明涉及的化合物由我实验室自行合成，体外实验时用DMSO配制成20mg/ml储存液，置于4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的肿瘤细胞株均购于美国ATCC公司。
实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/ml，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜，次日分别用不同剂量的Ia～Iu(终浓度分别为20、10、5、2.5、1、25、0.625、0.312μM)处理细胞，同时设等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔，37℃，5％CO2培养。分别于培养48及72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/ml MTT试剂20μl，继续培养2h，弃上清液，再加入DMSO150μl，振荡摇匀15min，用 酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。以上各化合物对细胞增殖抑制作用，均采用细胞增殖抑制率(％)表示。
2、实验结果
化合物Ia～Iu在不同肿瘤细胞株上的半数抑制率IC50见表1(单位为μmol/L)。从表1可以看出，该类衍生物都有较强的体外抗肿瘤活性，其中Ib，Ik，It及Iu的活性最好，初步的体内抗肿瘤实验有明显的抗肿瘤活性。
表1 化合物Ia～Iu在不同肿瘤细胞株上的半数抑制率IC50
*NA为未做。
Claims (11)
1.4-2，3-三氮唑-香豆素衍生物，结构如式I所示：
R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基；
R7独立的为环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、
或
X为S、O、S＝O、O＝S＝O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或C1～C8带卤素取代基的烷基；
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基芳香族环烃基或带有取代基芳香族环烃基取代磺酰基，所述芳香族环烃基环骨架为4～8个碳原子，所述芳香族杂环烃基环骨架为2～6个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S、O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
2.根据权利要求1所述的4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，其特征在于：R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、CF3、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；
R7独立的为带有取代基的苯基、
或
X为S、O、S＝O、O＝S＝O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代的C1～C8烷基；
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S、O或N，取代基为H、CF3、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、F、Cl、Br或氨基；
R6独立的为H、C1～C8烷基；
R7独立的为带有取代基的苯基、
或
X为S、O或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
R8独立的为H、C1～C8烷基；
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
进一步优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基或氨基；
R6独立的为H或C1～C8烷基；
R7独立的为带有取代基的苯基、
或
X为S、O或N，取代基为H或C1～C8烷基；
R8独立的为H或C1～C8烷基；
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基，所述芳香族杂环烃基环骨架为3～5个碳原子和1～2个杂原子，杂原子为S或N，取代基为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基；
最优的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、C1～C8烷氧基或带有取代基的苯基，取代基为H、C1～C8烷基或氨基；
R6为H；
R7独立的为
R8为H。
3.权利要求1所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备时所用的中间体，结构如式II所示：
R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基。
4.根据权利要求3所述的中间体，其特征在于：R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；
进一步优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基；
再进一步优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基；
最优的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H。
5.根据权利要求3所述的中间体，其特征在于：R3为Br，结构如式III所示：
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基；
优选的，R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；
进一步优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基；
再进一步优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基；
最优的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H。
6.根据权利要求3所述的中间体，其特征在于：R3为-O-R10，结构如IV所示：
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF3、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基；
R10为C1～C8烷基；
优选的，R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、C1～C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1～C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3；
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1～C8烷基、卤素或带卤素取代C1～C8烷基；
R10为C1～C8烷基；
进一步优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1～C8烷氧基；R6独立的为H或C1～C8烷基；R10为C1～C8烷基；
再进一步优选的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H或C1～C8烷基；R10为C1～C8烷基；
最优的，R1、R2、R4独立的为H、C1～C8烷基、F、Cl、Br或C1～C8烷氧基；R6为H；R10为乙基。
7.权利要求3～6任一项所述中间体的合成方法，其特征在于：权利要求3～6任一项所述中间体的4-卤素取代衍生物与叠氮钠反应即得。
8.权利要求1或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物的合成方法，其特征在于：
方法一：权利要求3～6任一项所述中间体与R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-铜粉作为催化剂，通过Huisgen-1，3-二偶极环加成反应制得；
方法二：权利要求3～6任一项所述中间体和R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-维生素C钠盐作为催化剂，通过Huisgen-1，3-二偶极环加成制得。
9.权利要求1或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.药物组合物，以权利要求1或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
11.4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体，结构如式V所示：
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