CN101230045A - 芳环并三嗪类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的芳环并三嗪类衍生物，具体涉及一系列苯并三嗪及吡啶并三嗪类衍生物及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物。式I的衍生物可制成组合物，含有上式I的吡唑并[1，5－a]嘧啶类衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物或作为活性成分，以及药物上可接受的赋型剂。该衍生物及其组合物可制成临床上可以接受的片剂、胶囊中、注射剂、软膏等，用于制备血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，制备用于治疗和/或预防癌症的药物。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及芳环并三嗪类衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，目前癌症的死亡率仍在上升，对常见的实体瘤还缺乏有效的药物。现有的化疗药物大多通过干扰细胞分裂过程的某些环节杀死癌细胞，其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并无本质区别，在杀死癌细胞的同时，也会产生毒副作用。
血管生成(angiogenesis)是指在业已存在的血管床基础上，内皮细胞分化生成新的血管组织，籍以向远离现存血管系统的新生组织提供血液供应。在成熟个体的生理状态下，除女性的月经周期外，血管内皮细胞处于稳定状态，无血管再生。持续的血管再生状态与肿瘤的生长、转移，伤口的愈合等病理状态密切相关。
血管生成受多种血管生长调节因子(TAF)的调节。目前已经分离和纯化了20多种血管生长因子和相关因子，近年研究较多的有血管内皮生长因子(vascular endothelial factor，VEGF)、转化生长因子(transformationgrowth factor，TGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生长素(angiogenin)、粒系-集落刺激因子(GCSF)、a-肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-8(IL-8)、增殖素(proliferin)、整和活化素(activators of integrins)、肝细胞生长因子(HGF)等。而血管生成抑制因子有血栓素(thrombospondin)、血管抑素(angiostatin)、内皮素(endostatin)等。
正常状态下，这些刺激因子和抑制因子作用达到平衡。当肿瘤组织内的血管生成刺激因子作用处于上调状态，血管生成抑制因子作用处于下调状态，血管生成作用机制则处于“开启”状态，即出现肿瘤血管新生。这就是hanahan等人提出的血管形成的开关平衡假说。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)可以由许多肿瘤细胞分泌，是血管生成的主要诱导物，因而在肿瘤血管生成中处于核心地位。VEGF需与其受体酪氨酸激酶结合实现血管内皮细胞信号转导，抑制VEGF受体酪氨酸激酶的活性可有效抑制肿瘤的血管生成。
VEGF受体酪氨酸激酶是很有前途的抗癌作用靶点，目前已经上市或正在进行临床研究的化合物如Sutent，Vatalanib succinate(PTK787/ZK222584)以及Zactima(ZD6474)等都具有VEGFR抑制活性。
合成苯并三嗪及吡啶并三嗪类衍生物用于抗肿瘤的文献未见报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一系列苯并三嗪及吡啶并三嗪类衍生物，并提供了其在抗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物，
其中
当X为CH时，Q1和Q2相同或不同，分别独立地选自氢、被R1取代的C1-C5烷氧基；
当X为N时，Q1和Q2相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、被R1取代的C1-C5烷氧基；
Y为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并且Y可以被1-3个相同或不同的R2任选取代；
R1为卤素、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子；
R2为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
本发明优选Q1为H，Q2为H，X为CH时，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R1任选取代的通式I衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
本发明还优选Q1为甲氧基，X为CH，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R1任选取代，Q2为被R2取代的C1-C5烷氧基；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键；
R2为卤素、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子。
本发明特别优选Q1为Cl，Q2为H，X为N时，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R1任选取代的通式I衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的芳环并三嗪类衍生物可以与酸生成它的药物上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；饱和杂环基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，环状体系可以是单环或多环的，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的特定衍生物可具有不对称中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的吡唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物或作为活性成分，以及药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。上式I的芳环并三嗪类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有一个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的分子是作为非对映体的外消旋混合物存在。单独的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，本发明的全部最终衍生物都是通过如下方法或与其类似的方法制备的
路线1
按照本发明的式I衍生物，在路线1中，各取代基如发明内容部分所定义。
该路线产品纯度高，原料易得，收率稳定。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
步骤A：1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-氰基苯基)三氮烯的制备
将1.18g(10mmol)邻氨基苯腈溶解于3.75mL浓硫酸中，油浴温热并搅拌使之溶解完全。另将0.75g(11mmol)亚硝酸钠缓缓加到冷至0℃的3.75mL浓硫酸中，加热至80℃反应完全(大约30min)，冷至室温，即得亚硝基硫酸溶液。把冷却至0℃的邻氨基苯腈的浓硫酸溶液逐滴加到冷却至0℃的亚硝基硫酸溶液中，加毕，控制反应温度0-5℃反应45min。用醋酸钠调反应液pH值至5-6后，控制反应温度在0-5℃下，逐滴加入用少量无水乙醇溶解的1.45g(10mmol)3-氯-4-氟苯胺，同时用醋酸钠保持pH值5-6不变。反应2h后，静置过夜。抽滤，水洗滤饼，至滤液无色，得粗品。以石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1为洗脱剂，经柱层析分离，得到0.6g橙黄色晶体，收率25.4％。
步骤B：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
将0.44g(2.0mmol)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-氰基苯基)三氮烯，30mL70％乙醇水溶液加入到反应瓶中，加热至回流反应1h，旋转蒸干溶剂。向蒸干的固体中加入20mL冰醋酸，加热至沸腾反应1h。抽滤，用水洗滤饼，至滤液无色。滤饼用无水乙醇重结晶，得到0.11g浅褐色粉末状晶体，收率25％。
MS：(M+Na)297.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.53(t，1H)，7.87(m，1H)，8.06(m，1H)，8.14(m，1H)，8.26(m，2H)，8.58(d，1H)，10.07(s，1H).
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例2-实施例10化合物。
实施例2：4-(4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)241.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.31(t，2H)，7.90(m，2H)，8.03(m，1H)，8.12(m，1H)，8.20(d，1H)，8.59(d，1H)，9.99(s，1H).
实施例3：4-(2-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)241.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.41(m，1H)，7.61(t，1H)，8.03(m，1H)，8.13(m，1H)，8.21(d，1H)，8.53(d，1H)，10.09(s，1H).
实施例4：4-(3-氯苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)257.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.26(m，1H)，7.49(t，1H)，7.89(m，1H)，8.06(m，1H)，8.14(m，2H)，8.24(d，1H)，8.63(d，1H)，10.04(s，1H).
实施例5：4-(3，5-二氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)259.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.05(m，1H)，7.83(m，2H)，8.09(m，1H)，8.17(m，1H)，8.27(d，1H)，8.62(d，1H)，10.14(s，1H).
实施例6：4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)307.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.48(d，2H)，8.05(m，3H)，8.14(m，1H)，8.24(d，1H)，8.62(d，1H)，10.09(s，1H).
实施例7：4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)307.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.19(d，1H)，7.59(t，1H)，8.02(m，1H)，8.07(m，1H)，8.13(m，1H)，8.18(m，1H)，8.26(d，1H)，8.64(d，1H)，10.11(s，1H).
实施例8：4-(3-氟-4-溴苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)319.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.78(m，2H)，8.07(m，1H)，8.18(m，2H)，8.18(m，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)，10.13(s，1H).
实施例9：4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)309.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.63(t，1H)，8.07(m，1H)，8.15(m，1H)，8.25(d，1H)，8.33(m，1H)，8.40(m，1H)，8.59(d，1H)，10.16(s，1H).
实施例10：4-(3，5-二氯苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)291.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.41(s，1H)，8.14(m，5H)，8.27(d，1H)，8.62(d，1H)，10.10(s，1H).
实施例11：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
步骤A：3-甲氧基-4-正丁氧基苯腈的制备
将0.25g(1.67mmol)2-甲氧基-4-氰基苯酚，2mL干燥的DMF加入到圆底烧瓶中，置于冰水浴中搅拌。分批加入0.347g(2.5mmol)无水碳酸钾，然后在20℃反应1小时。加入0.23mL(2.14mmol)正丁基溴，于25℃反应过夜。加热至37℃反应6小时。将反应液倾入25mL冰水中，搅拌10分钟，抽滤，取滤饼。自然干燥后，得到白色固体0.316g，收率92％。
步骤B：2-硝基-4-正丁氧基-5-甲氧基苯腈的制备
将1.282g(6mmol)3-甲氧基-4-正丁氧基苯腈，6mL硝酸加入到圆底烧瓶中，加热至30℃搅拌反应2小时，将反应液倾入到大量冰水中，充分搅拌后，抽滤。滤饼自然干燥，得浅黄色固体1.495g，收率96％。
步骤C：2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯胺的制备
向圆底烧瓶中加入0.563g(2.24mmol)2-硝基-4-正丁氧基-5-甲氧基苯腈，0.035gPd/C，25mL干燥无水乙醇，搅拌加热至回流。加入1.15mL环己烯，回流，并用TLC监测至反应完全。抽滤，用无水乙醇洗滤饼，收集滤液。减压蒸除滤液中的溶剂。向蒸除溶剂的反应瓶中加入4mL无水乙醇，加热至40℃反应30分钟，静置至室温，抽滤。滤饼自然干燥。得0.352g浅黄色固体，收率71％。
步骤D：1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯的制备
向圆底烧瓶中加入0.22g(1mmol)2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯胺，3mL盐酸(10mol/L)，置于冰盐浴中充分冷却。将0.072g(1mmol)亚硝酸钠溶于1mL水后，滴加到反应瓶中，并搅拌反应20分钟。用醋酸钠调反应液pH值至5-6后，控制反应温度在0-5℃下，逐滴加入用少量无水乙醇溶解的0.093g(1mmol)苯胺，同时用醋酸钠保持pH值5-6不变。反应2h后，静置过夜。抽滤，水洗滤饼，至滤液无色，得粗品。以石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1为洗脱剂，经柱层析分离，得到0.154g橙黄色晶体，收率47.5％。
步骤E：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
将0.154g(0.47mmol)1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯，30mL70％乙醇水溶液加入到反应瓶中，加热至回流反应1h，旋转蒸干溶剂。向蒸干的固体中加入20mL冰醋酸，加热至沸腾反应1h。抽滤，用水洗滤饼，至滤液无色。滤饼用无水乙醇重结晶，得到0.121g浅褐色粉末状晶体，收率78.6％。
MS：(M+H)325.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.51(m，2H)，1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.18(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(s，1H)，7.83(d，2H)，7.92(s，1H)，9.59(s，1H).
按照实施例11的制备方法，选择适当的原料，制得实施例12-实施例77化合物。
实施例12：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)421.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.61(s，1H)，7.67(m，1H)，7.76(m，1H)，7.89(s，1H)，8.14(d，1H)，9.75(s，1H).
实施例13：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)393.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，7.36(s，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.10(s，1H)，9.72(s，1H).
实施例14：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)361.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，7.00(t，1H)，7.62(s，1H)，7.76(d，2H)，7.91(s，1H)，9.81(s，1H).
实施例15：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)393.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.50(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.61(s，1H)，7.70(d，1H)，7.91(m，2H)，8.31(m，1H)，9.71(s，1H).
实施例16：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)359.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.50(d，2H)，7.58(s，1H)，7.91(d，3H)，9.64(s，1H).
实施例17：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)393.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.50(d，1H)，7.60(s，1H)，7.71(t，1H)，7.90(s，1H)，8.29(m，2H)，9.77(s，1H).
实施例18：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)393.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.98(t，3H)，1.50(m，2H)，1.82(m，2H)，4.05(s，3H)，4.26(t，2H)，7.62(s，1H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.16(d，2H)，9.80(s，1H).
实施例19：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)409.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25 (t，2H)，7.15(d，1H)，7.57(m，2H)，7.93(m，2H)，8.01(s，1H)，9.74(s，1H).
实施例20：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)409.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.46(d，2H)，7.58(s，1H)，7.90(s，1H)，7.98(d，2H)，9.69(s，1H).
实施例21：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)359.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.21(d，1H)，7.47(t，1H)，7.59(s，1H)，7.86(m，2H)，8.10(s，1H)，9.64(s，1H).
实施例22：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)377.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.50(m，2H)，1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.22(t，2H)，7.51(m，1H)，7.54(s，1H)，7.86(m，2H)，8.18(d，1H)，9.66(s，1H).
实施例23：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)411.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.62(m，2H)，7.87(s，1H)，8.29(m，2H)，9.78(s，1H).
实施例24：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)343.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.01(s，3H)，4.24(t，2H)，7.35(m，3H)，7.59(m，2H)，7.87(s，1H)，9.66(s，1H).
实施例25：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)403.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t，2H)，7.39(m，2H)，7.59(s，1H)，7.90(m，2H)，8.22(s，1H)，9.66(s，1H).
实施例26：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)343.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.29(t，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，3H)，9.59(s，1H).
实施例27：6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)339.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.02(s，3H)，4.24(t，2H)，7.25(d，2H)，7.54(s，1H)，7.70(d，2H)，7.90(s，1H)，9.51(s，1H).
实施例28：6-甲氧基-7-乙氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)297.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.03(s，3H)，4.31(m，2H)，7.18(t，1H)，7.45(t，2H)，7.55(s，1H)，7.83(d，2H)，7.92(s，1H)，9.59(s，1H).
实施例29：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)393.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.31(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(m，2H)，7.89(s，1H)，8.14(d，1H)，9.74(s，1H).
实施例30：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)365.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.36(s，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.10(s，1H)，9.71(s，1H).
实施例31：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)333.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.45(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.00(t，1H)，7.62(s，1H)，7.75(d，2H)，7.88(s，1H)，9.75(s，1H).
实施例32：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)365.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.31(m，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H)，7.91(m，2H)，8.31(m，1H)，9.71(s，1H).
实施例33：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)331.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.03(s，3H)，4.29(m，2H)，7.53(m，3H)，7.91(m，3H)，9.68(s，1H).
实施例34：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)365.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.45(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.52(d，1H)，7.60(s，1H)，7.69(t，1H)，7.92(s，1H)，8.29(m，2H)，9.78(s，1H).
实施例35：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)365.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.45(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.60(s，1H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.16(d，2H)，9.80(s，1H).
实施例36：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)381.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.45(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.15(d，1H)，7.57(m，2H)，7.93(m，2H)，8.04(s，1H)，9.73(s，1H).
实施例37：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)409.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.30(m，2H)，7.46(d，2H)，7.57(s，1H)，7.90(s，1H)，7.98(d，2H)，9.69(s，1H).
实施例38：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)331.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.30(m，2H)，7.21(d，1H)，7.47(t，1H)，7.59(s，1H)，7.84(d，1H)，7.90(s，1H)，8.09(s，1H)，9.65(s，1H).
实施例39：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)349.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.03(s，3H)，4.30(m，2H)，7.51(m，1H)，7.54(s，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，8.18(d，1H)，9.66(s，1H).
实施例40：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)383.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.31(m，2H)，7.60(m，2H)，7.88(s，1H)，8.28(m，2H)，9.79(s，1H).
实施例41：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)315.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.45(t，3H)，4.02(s，3H)，4.31(m，2H)，7.36(m，3H)，7.59(m，2H)，7.88(s，1H)，9.67(s，1H).
实施例42：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)375.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.31(m，2H)，7.39(m，2H)，7.58(s，1H)，7.90(m，2H)，8.21(s，1H)，9.64(s，1H).
实施例43：6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)311.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：1.44(t，3H)，4.02(s，3H)，4.30(m，2H)，7.25(d，2H)，7.53(s，1H)，7.70(d，2H)，7.90(s，1H)，9.50(s，1H).
实施例44：6-甲氧基-7-戊氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制备MS：(M+H)339.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.39(m，4H)，1.82(m，2H)，4.03(s，3H)，4.23(t，2H)，7.18(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(s，1H)，7.83(d，2H)，7.92(s，1H)，9.59(s，1H).
实施例45：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)435.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.93(t，3H)，1.42(m，4H)，1.82(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.61(s，1H)，7.74(m，2H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H)，9.75(s，1H).
实施例46：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)407.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.93(t，3H)，1.41(m，4H)，1.82(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.36(s，1H)，7.61(s，1H)，7.88(s，1H)，8.09(s，1H)，9.72(s，1H).
实施例47：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)375.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，2H)，7.00(t，1H)，7.62(s，1H)，7.75(d，2H)，7.88(s，1H)，9.77(s，1H).
实施例48：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)407.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.82(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H)，7.91(m，2H)，8.31(m，1H)，9.71(s，1H).
实施例49：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)373.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.53(m，3H)，7.91(m，3H)，9.63(s，1H).
实施例50：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)407.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.93(t，3H)，1.43(m，4H)，1.84(m，2H)，4.06(s，3H)，4.25(t，2H)，7.52(d，1H)，7.61(s，1H)，7.70(t，1H)，7.92(s，1H)，8.30(m，2H)，9.79(s，1H).
实施例51：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)407.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，7.61(s，1H)，7.81(d，2H)，7.93(s，1H)，8.16(d，2H)，9.81(s，1H).
实施例52：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)423.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，2H)，7.15(d，1H)，7.57(m，2H)，7.92(m，2H)，8.04(s，1H)，9.72(s，1H).
实施例53：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)423.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.46(d，2H)，7.58(s，1H)，7.90(s，1H)，7.98(d，2H)，9.69(s，1H).
实施例54：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)373.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.04(s，3H)，4.23(t，2H)，7.21(d，1H)，7.47(t，1H)，7.59(s，1H)，7.84(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(s，1H)，9.66(s，1H).
实施例55：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)391.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.82(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.51(t，1H)，7.59(s，1H)，7.87(m，2H)，8.18(d，1H)，9.67(s，1H).
实施例56：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)425.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.60(m，2H)，7.88(s，1H)，8.29(m，2H)，9.78(s，1H).
实施例57：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)357.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.24(t，2H)，7.36(m，3H)，7.59(m，2H)，7.88(s，1H)，9.65(s，1H).
实施例58：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)417.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.82(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(t，2H)，7.39(m，2H)，7.59(s，1H)，7.91(m，2H)，8.21(s，1H)，9.63(s，1H).
实施例59：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)357.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.82(m，2H)，4.03(s，3H)，4.23(t，2H)，7.29(t，2H)，7.55(s，1H)，7.82(m，2H)，7.88(s，1H)，9.60(s，1H).
实施例60：6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)353.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H)，4.02(s，3H)，4.23(t，2H)，7.25(d，2H)，7.53(s，1H)，7.69(d，2H)，7.90(s，1H)，9.50(s，1H).
实施例61：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)345.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.29(m，2H)，3.84(t，2H)，4.04(s，3H)，4.37(t，2H)，7.18(t，1H)，7.45(t，2H)，7.60(s，1H)，7.83(d，2H)，7.94(s，1H)，9.59(s，1H).
实施例62：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)443.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.05(s，3H)，4.38(t，2H)，7.66(s，1H)，7.76(m，2H)，7.92(s，1H)，8.13(d，1H)，9.77(s，1H).
实施例63：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H) 413.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.39(t，2H)，7.37(s，1H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H)，8.10(s，1H)，9.74(s，1H).
实施例64：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)381.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.39(t，2H)，7.00(t，1H)，7.68(s，1H)，7.75(d，2H)，7.92(s，1H)，9.80(s，1H).
实施例65：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)413.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.05(s，3H)，4.38(t，2H)，7.66(s，1H)，7.71(d，1H)，7.91(m，2H)，8.31(m，1H)，9.74(s，1H).
实施例66：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
-MS：(M+H)379.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.29(m，2H)，3.84(t，2H)，4.04(s，3H)，4.37(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(s，1H)，7.91(m，3H)，9.66(s，1H).
实施例67：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)413.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.39(t，2H)，7.51(d，1H)，7.66(s，1H)，7.71(t，1H)，7.94(s，1H)，8.27(m，2H)，9.81(s，1H).
实施例68：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)413.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.38(t，2H)，7.67(s，1H)，7.81(d，2H)，7.96(s，1H)，8.16(d，2H)，9.84(s，1H).
实施例69：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)429.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.38(t，2H)，7.15(d，1H)，7.57(m，2H)，7.92(m，2H)，8.05(s，1H)，9.75(s，1H).
实施例70：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)429.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.24(m，2H)，3.79(t，2H)，4.00(s，3H)，4.33(t，2H)，7.41(d，2H)，7.59(s，1H)，7.88(s，1H)，7.93(d，2H)，9.68(s，1H).
实施例71：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)379.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.32(m，2H)，3.70(t，2H)，4.05(s，3H)，4.38(t，2H)，7.22(d，1H)，7.47(t，1H)，7.64(s，1H)，7.85(d，1H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)，9.69(s，1H).
实施例72：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)397.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.04(s，3H)，4.38(t，2H)，7.51(t，1H)，7.64(s，1H)，7.82(m，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)，9.70(s，1H).
实施例73：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)431.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.05(s，3H)，4.38(t，2H)，7.62(m，2H)，7.91(s，1H)，8.29(m，2H)，9.82(s，1H).
实施例74：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1，23]三嗪的制备
MS：(M+H)363.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.28(m，2H)，3.83(t，2H)，4.01(s，3H)，4.36(t，2H)，7.34(m，3H)，7.59(m，2H)，7.88(s，1H)，9.68(s，1H).
实施例75：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)423.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.05(s，3H)，4.38(t，2H)，7.40(m，2H)，7.64(s，1H)，7.93(m，2H)，8.22(s，1H)，9.68(s，1H).
实施例76：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)363.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.29(m，2H)，3.84(t，2H)，4.03(s，3H)，4.37(t，2H)，7.29(t，2H)，7.61(s，1H)，7.84(m，2H)，7.91(s，1H)，9.63(s，1H).
实施例77：6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)359.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：2.29(m，2H)，3.84(t，2H)，4.03(s，3H)，4.37(t，2H)，7.25(d，2H)，7.59(s，1H)，7.70(d，2H)，7.93(s，1H)，9.56(s，1H).
实施例78：6-氯-4-苯胺基吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
步骤A：2-氰基-3-硝基-6-氯吡啶的制备
将5g(26mmol)2，6-二氯-3-硝基吡啶，4.64g(0.59mmol)氰化亚铜及适量N-甲基吡咯烷酮构成的溶液迅速加热至180℃，反应15分钟。冷却至10℃，将反应液倒入200mL冷水中，充分搅拌30分钟。抽滤，水洗滤饼。抽干后，将滤饼放入圆底烧瓶中，加入50mL甲苯，加热至回流，反应10分钟，趁热抽滤，滤饼放回烧瓶中。重复操作3次，合并滤液。滤液用清水萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液萃取一次。有机层用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，减压蒸除滤液中的溶剂。蒸干后，加入乙醚/石油醚(4∶1)混合溶液后，抽滤，滤饼自然干燥。得橙黄色固体1.78g，收率37.55％。
步骤B：2-氰基-6-氯-3-吡啶胺的制备
向圆底烧瓶中加入4g(21.8mmol)2-氰基-3-硝基-6-氯吡啶，15mL浓盐酸及45mL乙醇，充分搅拌下，向其中分批加入4.27g(76.3mmol)还原铁粉，加入速度以保持瓶内微沸为准。加入完毕后，加热至回流反应30分钟。将反应液倒入650mL冷水中，充分搅拌后过滤。滤饼加入适量乙醚中，充分搅拌后过滤，滤液用无水硫酸镁干燥。滤液用浓氨水调至碱性后抽滤，滤液用乙醚萃取三次后，将有机层与之前的乙醚溶液合并，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除乙醚，得到白色略发黄的固体2.92g，收率87.42％。
步骤C：1-苯基-3-(2-氰基-6-氯-3-吡啶基)三氮烯的制备
向圆底烧瓶中加入0.153g(1mmol)2-氰基-6-氯-3-吡啶胺，3mL盐酸(10mol/L)，置于冰盐浴中充分冷却。将0.072g(1mmol)亚硝酸钠溶于1mL水后，滴加到反应瓶中，并搅拌反应20分钟。逐滴加入用少量无水乙醇溶解的0.093g(1mmol)苯胺，然后用醋酸钠调反应液pH值至5-6，控制反应温度在0-5℃。反应2h后，静置过夜。抽滤，水洗滤饼，至滤液无色，得粗品。以石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为洗脱剂，经柱层析分离，得到0.116橙黄色晶体，收率45.1％。
步骤D：6-氯-4-苯胺基吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
将0.116g(0.45mmol)1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯，30mL70％乙醇水溶液加入到反应瓶中，加热至回流反应1h，旋转蒸干溶剂。向蒸干的固体中加入20mL冰醋酸，加热至沸腾反应1h。抽滤，用水洗滤饼，至滤液无色。滤饼用无水乙醇重结晶，得到0.108g浅褐色粉末状晶体，收率93.1％。
MS：(M+H)258.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.22(t，1H)，7.45(t，2H)，8.00(d，2H)，8.19(d，1H)，8.66(d，1H)，10.36(s，1H).
按照实施例78的制备方法，选择适当的原料，制得实施例79-实施例93化合物。
实施例79：6-氯-4-(3-氟-4-溴苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)354.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.78(t，1H)，7.96(d，1H)，8.23(d，2H)，8.72(d，1H)，10.63(s，1H).
实施例80：6-氯-4-(3，5-二氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)350.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.43(s，1H)，8.24(d，1H)，8.28(s，2H)，8.74(d，1H)，10.65(s，1H).
实施例81：6-氯-4-(3，5-二氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+H)294.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.06(t，1H)，7.97(d，2H)，8.24(d，1H)，8.73(d，1H)，10.65(s，1H).
实施例82：6-氯-4-(3，4-二氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)350.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.72(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.46(d，1H)，8.72 (d，1H)，10.62(s，1H).
实施例83：6-氯-4-(4-氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)314.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.51(d，2H)，8.07(d，2H)，8.20(d，1H)，8.68 (d，1H)，10.49(s，1H).
实施例84：6-氯-4-(3-三氟甲基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)348.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.56(d，1H)，7.70(t，1H)，8.23(d，1H)，8.38(d，1H)，8.52(s，1H)，8.72(d， 1H)，10.66(s，1H).
实施例85：6-氯-4-(4-三氟甲基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)348.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.82(d，2H)，8.22(d，1H)，8.32(d，2H)，8.72(d，1H)，10.66(s，1H).
实施例86：6-氯-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)364.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.19(d，1H)，7.58(t，1H)，8.15(d，1H)，8.22(d，2H)，8.71(d，1H)，10.61(s，1H).
实施例87：6-氯-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)364.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.46(d，2H)，8.13(d，2H)，8.21(d，12H)，8.69(d，1H)，10.56(s，1H).
实施例88：6-氯-4-(3-氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)314.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.27(d，1H)，7.48(t，1H)，8.01(d，1H)，8.23(m，2H)，8.70(d，1H)，10.52(s，1H).
实施例89：6-氯-4-(3-氯-4-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)332.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.52(t，1H)，8.01(m，1H)，8.21(d，1H)，8.33(m，1H)，8.70(d，1H)，10.56(s，1H).
实施例90：6-氯-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)366.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.62(t，1H)，8.21(d，1H)，8.42(m，1H)，8.50(m，1H)，8.70(d，1H)，10.69(s，1H).
实施例91：6-氯-4-(2-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)298.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.36(m，3H)，7.71(t，1H)，8.21(d，1H)，8.68(d，1H)，10.36(s，1H).
实施例92：6-氯-4-(3-溴苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)358.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.42(m，2H)，8.05(m，1H)，8.21(d，1H)，8.38(s，1H)，8.70(d，1H)，10.50(s，1H).
实施例93：6-氯-4-(4-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制备
MS：(M+Na)298.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))：7.30(t，2H)，8.00(m，2H)，8.19(d，1H)，8.66(d，1H)，10.46(s，1H).
实施例94：本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤活性测试
1)细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)，于37℃水浴中迅速将细胞冻存液全部融化，使细胞迅速越过极易受损的0-5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞悬液放入离心管中，在1300r/min条件下离心3min，轻轻弃去上清液后加入新鲜培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，24h后换液一次。
2)细胞培养
人前列腺癌细胞(DU145，PC-3)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/L L-谷氨酰胺的RPMI1640培养液中。人乳腺癌细胞(T47D，MDA-MB231)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、5μg/mL胰岛素、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/LL-谷氨酰胺的RPMI1640培养液中。人乳腺癌细胞(MCF-7)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、5μg/mL胰岛素、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mol/LL-谷氨酰胺的DMEM培养液中。鼠Lewis肺癌细胞(LL/2)、鼠黑色素瘤细胞(B16FD)和微血管内皮细胞(MVEC)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、4.5g/Lglucose、1.5g/L NaHCO3、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及4mmol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养液中。上述所有细胞株均置于37℃，5％二氧化碳饱和湿度培养箱中孵育。
3)细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部为准。
4)细胞埋板
细胞生长贴满培养瓶底部时用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中，加入培养液以终止消化。将离心管于1300r/min条件下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为2×104个/mL。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余均加入100μL细胞混悬液。将96孔板置于培养箱中培养24h，使细胞贴壁伸展生长。
5)细胞加药
先将药物配制成80mmol/L的DMS储存溶液，然后用乙醇将其稀释成8mmol/L的溶液，再用细胞培养液将其依次稀释成160μmol/L，120μmol/L，80μmol/L，40μmol/L，20μmol/L和10μmol/L，并加入到96孔板中，每孔加入的药物溶液体积为100μl，因此药物加入细胞中的终浓度即为80μmol/L，40μmol/L，20μmol/L，10μmol/L，5μmol/L。每个浓度设3个平行孔，将96孔板放入培养箱中继续培养4天。
6)MTT法考察化合物的细胞生长抑制活性
将96孔板每孔中加入MTT(2mg/mL)50μL，放入培养箱中孵育4h后，弃去MTT(四氮唑)溶液，再加入DMSO200μL，于磁力振荡器上振荡10min，使存活细胞与MTT的反应产物甲臜充分溶解。选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔吸光度值(OD)，记录结果。以孔中细胞未加受试药物测得的OD值作为对照，由下述计算公式分别计算各个测试药物浓度下的细胞生长抑制率。本文中用半数生长抑制浓度(IG50值)(即对癌细胞生长产生50％抑制作用时的测试药物的浓度)来表示癌细胞的生长抑制作用。
加药细胞组OD值是孔中加入药物时测得的OD值
空白对照组OD值是细胞未加入药物时测得的OD值。
7)化合物对微血管内皮细胞(MVEC)的生长抑制活性结果见表1。
表1化合物抑制MVEC细胞生长的IG50值列表
| 实施例序号 | IG50(μmol/L) |
| 实施例13 | 3.17 |
| 实施例15 | 15.50 |
| 实施例22 | 17.35 |
| 实施例23 | 16.06 |
| 实施例25 | 16.8 |
| 实施例27 | 9.09 |
| 实施例32 | 14.34 |
| 实施例33 | 26.54 |
| 实施例36 | 23.28 |
| 实施例40 | 31.65 |
| 实施例47 | 27.93 |
| 实施例48 | 16.85 |
| 实施例49 | 25.34 |
| 实施例53 | 37.98 |
| 实施例55 | 14.77 |
| 实施例56 | 16.34 |
| 实施例63 | 28.84 |
| 实施例65 | 11.02 |
| 实施例66 | 38.59 |
| 实施例67 | 21.38 |
| 实施例69 | 24.86 |
| 实施例70 | 23.19 |
| 实施例72 | 7.98 |
| 实施例73 | 15.22 |
| 实施例76 | 23.05 |
| 实施例77 | 17.08 |
| 实施例78 | 10.71 |
| 实施例79 | 9.56 |
| 实施例80 | 7.93 |
| 实施例81 | 10.33 |
| 实施例82 | 9.19 |
| 实施例83 | 10.50 |
| 实施例84 | 5.25 |
| 实施例85 | 8.06 |
| 实施例86 | 4.28 |
| 实施例87 | 11.49 |
| 实施例88 | 12.68 |
| 实施例89 | 9.85 |
| 实施例90 | 10.78 |
| 实施例91 | 10.83 |
| 实施例92 | 7.24 |
| 实施例93 | 11.7 |
| PTK787 | 38.15 |
8)化合物对人乳腺癌细胞(T47D，MDA-MB231，MCF-7)，人前列腺癌细胞(DU145，PC-3)，鼠Lewis肺癌细胞(LL/2)，鼠黑素瘤细胞(B16F0)，人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长抑制活性结果见表2。
表2化合物抑制B16F0，LL/2，DU145，PC-3，T47D，MCF-7，MDA-MB231
细胞生长的IG50值列表
| 实施例序号 | IG50(μmol/L) | |||||||
| B16F0 | HUVEC | LL/2 | DU145 | PC-3 | T47D | MCF-7 | MDA-MB231 | |
| 实施例27 | 22.15 | 5.06 | 15.70 | 15.10 | 15.76 | 18.44 | 6.17 | 19.64 |
| 实施例72 | 5.19 | 3.73 | 3.79 | 4.96 | 6.91 | 5.04 | ||
| 实施例84 | 4.28 | 3.02 | 4.79 | 5.90 | 6.90 | 5.87 | 3.95 | 5.10 |
| 实施例86 | 4.67 | 2.21 | 4.13 | 4.14 | 5.99 | 6.42 | 4.55 | 4.71 |
| PTK787 | 21.45 | ＞40 | 34.99 | 41.28 | 63.68 | 36.32 | 12.26 | 24.25 |
-9)急性毒性实验
动物：选用健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重为18-22g。动物由沈阳药科大学实验动物中心提供。合格证号：辽实合字第033号。
受试药物名称：实施例27，实施例84和实施例86。
药物配制：以0.2％聚山梨酯80(Tween-80)配成混悬液。受试物剂量以mg/kg表示。
给药途径：腹腔注射给药，给药容积为0.1mL/10g。采用多剂量一次给药。
试验周期和观察指标：给药后观察一周。观察期间逐日记录小鼠毒性反应情况，以小鼠死亡为主要指标。根据加权回归方法求得化合物给药一周后的半数致死剂量(LD50，mg/kg)。
10)化合物急性毒性实验结果见表3。
表3化合物LD50值列表
| 实施例序号 | LD50(mg/kg) | LD50的95％可信区间(mg/kg) |
| 实施例27 | 733.2 | 785.2-677.5 |
| 实施例84 | 423.5 | 358.6-487.1 |
| 实施例86 | 292.1 | 224.8-358.4 |
实施例95将本发明的制备产物和药学上常用的辅料和赋形剂结合利用现有技术既可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种常用的剂型。
Claims (11)
1.芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如I所示：
其中
当X为CH时，Q1和Q2相同或不同，分别独立地选自氢、被R1取代的C1-C5烷氧基；
当X为N时，Q1和Q2相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、被R1取代的C1-C5烷氧基；
Y为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，杂芳基可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并且Y可以被1-3个相同或不同的R2任选取代。
2.根据权利要求1所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：R1为卤素、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；R2为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基。
3.根据权利要求2所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子。
4.根据权利要求1所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：通式I中Q1为H，Q2为H，X为CH时，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R1任选取代；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
5.根据权利要求1所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：通式I中Q1为甲氧基，X为CH，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R1任选取代，Q2为被R2取代的C1-C5烷氧基；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键；
R2为卤素、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子。
6.根据权利要求1所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：通式I中Q1为Cl，Q2为H，X为N时，Y为苯基，并且Y可以被1-3个相同或不同的R2任选取代；
R1为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
7.根据权利要求1所述的芳环并三嗪类衍生物，其特征在于：该衍生物还包括其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物。
8.一种药用组合物，其特征在于：该组合物包含权利要求1-7中任何一项的芳环并三嗪类衍生物以及药物上可接受的赋型剂。
9.权利要求1-7中任何一项所述的芳环并三嗪类衍生物在制备用于治疗受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任何一项所述的芳环并三嗪类衍生物在制备血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
11.权利要求1-7中任何一项所述的芳环并三嗪类衍生物在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
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