CN105541792A - 多环类pi3k抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的多环类PI3K抑制剂、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4或R5如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。

Description

多环类PI3K抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的磷脂酰肌醇-3-羟激酶抑制剂化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防细胞增殖性疾病药物中的用途。
2、背景技术
PI3K-AKt-mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位，参与细胞调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命活动，在炎症、肿瘤、代谢类疾病和心血管疾病的发病机制中起着重要作用。该信号传导通路可以通过参与细胞自噬以及抑制细胞凋亡等机制诱导肿瘤发生(Amin等，RoleofthePI3K/Akt,mTOR,andSTK11/LKB1pathwaysinthetumorigenesisofsclerosinghemangiomaofthelung.,2008,38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信号通路中比较热门的三个蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以这三个蛋白作为抗肿瘤靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。
PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类，其中第Ⅰ类PI3K功能最为重要(下面所述PI3K指的都是第Ⅰ类PI3K)。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成。PI3K可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2)及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与Akt的PH(pleckstrinhomology)区结合来激活Akt。肿瘤抑制基因RTEN(phosphataseandtensinhomologue)表达产物可诱导3-磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K途径进行负调节。
通过抑制PI3K-AKt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用的药物比较多，包括PI3K/mTOR双重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409等，这些药物大多处在临床实验阶段；也有单独的mTOR抑制剂，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂，该抑制剂易带来真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制剂后，部分患者还会产生一种非特异性的肺部炎症—间质性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易对mTORC2的活性产生干扰，产生类似的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感等。PI3K-AKt-mTOR信号通路抑制剂中更优选药物是PI3K抑制剂，PI3K有亚型，其功能各不相同，而抑制肿瘤细胞生长的最佳方案是有选择的对突变亚型进行抑制，突变率最高的是PI3Kα，有研究报道，PI3Kα抑制剂也可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMCMedicine,Clinicaldevelopmentofphosphatidylinositol3-kinaseinhibitorsforcancertreatment,2012,10-161)。但也有研究报道，只抑制PI3Kα会导致胰岛素抵抗，带来高血糖等副反应(jiaS,LiuZ,ZhangS,etal,Nature,EssentialrolesofPI(3)K-P110βincellgrowth，metabolismandtumorigenesis,2008,454:776-779.)。另有研究发现抑制PI3Kβ的突变有利于抑制由PTEN缺失引发的肿瘤(KevinD.Courtney,RyanB.Corcoran,andJeffreyA.Engelman,journalofclinicaloncology,2010,28,1075-1083.)，如果可以对PI3K的多种亚型同时产生抑制作用，则可以产生多重治疗效果，对于针对该领域内的药物研发产生显著影响，并为临床多重疾病，特别是肿瘤的治疗提供更多的选择。
目前已有多个处在开发和临床实验阶段的单独抑制PI3K的化合物，比如Novartis公司的处于临床III期阶段的BKM-120，用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤癌等肿瘤，但BKM-120对PI3Kα的体外活性最高，对其他亚型，如PI3Kβ/δ/γ的体外活性偏低。其他化合物，如XL-499、SF-2626、HS-173和A66等，都还处在临床前研究，其临床效果未知。
因此，寻找一种新的单独抑制PI3K激酶，且对所有亚型都具有良好的抑制活性的抗肿瘤药物尤为重要。
3、发明内容
本发明提供了一种PI3K激酶抑制剂、其药物组合物及在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。具体方案如下：
通式(I)所示的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，或任选被1～3个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9，-N(R8)SO2R9，-OR6，-OC(O)R9或-OSO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，或任选被1～3个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、3～14元环烷基、3～14元杂环基、6～14元芳基、5～14元杂芳基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，任选被1～3个Q3取代的C1-6烷基，或N与R6、R7连接组成任选被1～3个Q3取代的3～14元杂环基、5～14元杂芳基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～3个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3～14元环烷基、3～14元杂环基、6～14元芳基、5～14元杂芳基；
Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
优选为：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或任选被1～3个Q1取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或任选被1～3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，任选被1～3个Q3取代的C1-4烷基，或N与R6、R7连接组成任选被1～3个Q3取代的5～10元杂环基、5～10元杂芳基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～3个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、5～10元环烷基、5～10元杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；
Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
优选为：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C1-4烷基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基或二C1-4烷基氨基磺酰基；R6、R7分别独立的选自氢原子，或任选被1～2个Q3取代的C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～2个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
优选为：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，或任选被1～2个Q3取代的C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～2个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
Q3、Q4分别独立的选自卤素，羟基或氨基。
优选为：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，氨基，甲基或卤代甲基；
R4选自NR6R7或-N(R8)COR9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，C1-4烷基，卤代甲基，甲氧基，C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子或C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基。
进一步优选为：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，氟原子，甲基或三氟甲基；
R4选自NR6R7或-N(R8)COR9；
R5选自氢原子，氟原子，氰基，甲醛基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，甲基羰基或甲基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，甲基或乙基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，甲基，乙基，甲氧基，甲基氨基或二甲基氨基。
发明详述：
本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实施例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的C1-6烷基通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实施例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述“C1-6烷基氨基”、“二C1-6烷基氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-；“C1-6烷基”如前文所定义，优选“C1-4烷基”，优选“C1-2烷基”。
本发明所述的“甲基氨基”、“二甲基氨基”、“C1-6烷基磺酰基氨基”分别是指CH3NH-、(CH3)2N-、C1-6烷基-SO2-NH-。
本发明所述“氨基磺酰基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”和“二C1-6烷基氨基磺酰基”分别是指NH2-SO2-、C1-6烷基-NH-SO2-和(C1-6烷基)2N-SO2-；“C1-6烷基”如前文所定义，优选“C1-4烷基”，优选“C1-2烷基”。
本发明所述“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基氨基”分别是指C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷氧基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-NH-。“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”如前文所定义，优选“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基”。
本发明所示的“3～14元环烷基”指3～14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3～8元环烷基、6～14元并环环烷基。
“3～8元环烷基”，是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的饱和或部分饱和的环状烷基，3～8元饱和环烷基的实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等；3～8元部分饱和环烷基的实例包括但不限于：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。
“6～14元并环环烷基”，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6～14元饱和或部分饱和环状基团，6～14元饱和并环环烷基的实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等；6～14元部分饱和并环环烷基，是指至少含有一个双键且整个环系不具有芳香性的环状基团，其具体实例包括但不限于：八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“5～10元环烷基”、“5～8元环烷基”、“5～6元环烷基”指的是上述实例中含有5～10个、5～8个、5～6个碳原子的具体实例。
本发明所述“3～14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3～14元饱和或部分饱和环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3～8元杂环基和6～14元稠杂环基。
“3～8元杂环基”，是指含有3～8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的饱和或部分饱和杂环基，3～8元饱和杂环基的实例包括但不仅限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢咪唑基、吡唑烷基、二氢咪唑基、噁唑烷基、二氢噁唑基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等；3～8元部分饱和杂环基，是指至少含有一个双键且不具有芳香性的杂环基团，其实例包括但不仅限于二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、2,3-二氢吡唑基、4,5-二氢吡唑基、2,3-二氢咪唑基、4,5-二氢咪唑基、2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-噻喃基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、1,2-二氢吡啶、3,4-二氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3,4,5-四氢吡啶、1,2,-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、1,2,5,6-四氢嘧啶、1,2,3,4-四氢嘧啶；优选5～8元、5～6元杂环基。
“6～14元稠杂环基”，是指含有6～14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的饱和或部分饱和稠环结构，优选6～10元稠杂环基，如苯并3～8元杂环基形成的结构，3～8元杂环基并3～8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等；
本发明所述“5～10元杂环基”、“5～8元杂环基”、“5～6元杂环基”指上述“3～14元杂环基”中环原子数为5～10元、5～8元、5～6元的具体实例。
本发明所述的“6～14元芳基”是指环原子为6～14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到基团，包括6～8元芳基和8～14元稠环芳基。6～8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，包括萘基、蒽基和菲基等；
本发明所述“6～10元芳基”、“6～8元芳基”，是指上述“6-14元芳基”中环原子数为6～10元、6～8元的具体实例。
本发明所述的“5～14元杂芳基”，是指包含一个或多个杂原子的环原子数为5～14元的环状芳香族基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5～8元杂芳基和8～14元稠杂芳基。
“5～8元杂芳基”，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；优选5～6元杂芳基。
“8～14元稠杂芳基”，是指含有8～14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上芳环(至少有一个为杂芳环)彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等；
本发明所述“5～10元杂芳基”、“5～6元杂芳基”，是指上述“5～14元杂芳基”中环原子数为5～10元、5～6元的具体实例。
特别优选的化合物或其立体异构体其药学上可接受的盐包括：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
制备方法1：
反应步骤：
步骤1：中间体1的制备
将吗啉溶于芳香烃类溶剂和水的混合溶剂中，加入原料1的溶液，升温搅拌，冷却，旋蒸，纯化得中间体1。
步骤2：中间体2的制备
将中间体1、联硼酸频哪醇酯和醋酸钾加入到腈类溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，升温搅拌，过滤，旋蒸，洗涤得中间2。
步骤3：式(I)化合物的制备
将中间体2、原料3及和合适的催化剂加入到环醚类溶剂中，升温搅拌，冷却，过滤，浓缩，纯化得式(I)化合物。
制备方法2：
反应步骤：
步骤1：中间体1的制备
将吗啉溶于芳香烃类和水的混合溶剂中，加入原料1的溶液，升温搅拌，冷却，旋蒸，纯化得中间体1。
步骤2：中间体4的制备
将原料3和原料2溶于环醚类溶剂中，加入钯催化剂，升温搅拌，过滤，浓缩，纯化得中间体4。
步骤3：式(I)化合物的制备
将中间体1和中间体4溶于环醚类溶剂中，加入钯催化剂，升温搅拌，旋蒸，纯化得式(I)化合物。
反应流程图中的R1、R2、R3、R4、R5如前文所述。
原料3来源于市购或制备。
本发明上述通式(I)任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、天冬氨酸、甘油磷酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、新戊酸、酸性天然氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸等)等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、碱性天然氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等)等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明还包括通式(I)所述任一化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体组成药物组合物。所述的药物组合物可通过常规的方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等任何种类的制剂助剂制备成临床上或药学上可接受的任一剂型，可经过口服、肠胃外、雾化、直肠、阴道、腹膜或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。所述的肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或其他输液技术。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为但不限于0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明还包括通式(I)所述任一化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗活性剂组成的药物组合物所述的治疗活性剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；为激素药，选自雌激素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲普瑞林、米非司酮；为生物药，选自免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因、癌疫苗；为HDAC抑制剂，选自SAHA、西达本胺、恩替诺特。
本发明还包括通式(I)所述任一化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗增殖性疾病药物中的用途，所述的增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述的癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺导管瘤、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明的通式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐具有优良的PI3K抑制活性，它们除了可用于预防和/或治疗增殖性疾病之外，也用于预防和/或治疗其它由PI3K信号通路紊乱引起的疾病，例如炎性、疾病阻塞性呼吸道疾病、白细胞(特别是嗜中性粒细胞)以及B和T囊依赖性淋巴细胞功能异常的疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深层静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉局部缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变等疾病。
通过体外药理学实验进一步阐述本发明的有益效果但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果：
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；
EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸；
EDTA：乙二胺四乙酸
CHAPS：3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐
DTT：二硫苏糖醇；
PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DMSO：二甲基亚砜；
Tween-20：吐温20。
实验例1化合物的体外酶学抑制活性测定
测试物化合物1、2、8、10，其化学名称和结构见制备实施例；
对照药BKM120，结构式见背景技术。
mTOR酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，3mMMnCl2，0.01％Tween-20，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入mTOR激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为2.5nM或4nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物4EBP1和ATP，配制2倍底物溶液，4EBP1终浓度为50nM，ATP终浓度为10.8μM或6μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5检测液的配制：配制含2倍终浓度EDTA和4EBP1磷酸化抗体的检测液，EDTA终浓度为8mM，4EBP磷酸化抗体终浓度为2nM。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液，复孔；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4最后加入10μL检测液终止反应，60分钟后，Envision读取数据Lancesignal(665nM)。
3.数据处理
抑制率％＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为DMSO对照孔读数，“最小值”为不加激酶的对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
PI3Kα酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，3mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03％CHAPS，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kα激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为1.65nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5Kinase-Gloreagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4最后加入10μL检测溶液终止反应，缓慢震摇15分钟后，Flexstation读取数据RLU。
3.数据处理
抑制率％＝100－(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
PI3Kδ酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，3mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03％CHAPS，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kδ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为5.7nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5Kinase-Gloreagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育2小时；
2.4最后加入10μL检测溶液终止反应，缓慢震摇15分钟后，Flexstation读取数据RLU。
3.数据处理
抑制率％＝100－(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
PI3Kβ,PI3Kγ酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，3mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03％CHAPS，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中分别加入PI3Kβ或PI3Kγ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为PI3Kβ4.8nM，PI3Kγ7.6nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5ADP-Gloreagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4384孔板中每孔取出5μL反应液转移至新的384孔板，新加入反应液的的384孔板中每孔加入5μLADP-Gloreagent，缓慢震摇混匀，然后平衡40分钟。
2.5每孔加入10μL检测溶液终止反应，震摇1分钟，平衡60分钟后，synergy读取数据RLU。
3.数据处理
抑制率％＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最小值”为不加激酶的对照孔读数，“最大值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
表1.化合物的体外酶学活性(IC50,nM)
“—”表示未测定活性。
由表1可知，本发明化合物对于PI3K激酶具有很好的抑制活性，通过对于mTOR酶和PI3K酶的抑制活性比较，可以发现本发明化合物对于PI3K激酶具有较好的选择性和抑制活性。
实验例2本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试物化合物2，其化学名称和结构见制备实施例。
对照药BKM120，结构式见背景技术。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
U87MG：人脑星形胶质母细胞瘤细胞株；
PC-3：人前列腺癌细胞株；
HCT116：人结肠癌细胞株；
BT474：人乳腺导管瘤细胞株；
NCI-N87：人胃癌细胞株。
实验方法(CelltiterGloassay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞根据ATCC(美国模式培养物集存库)推荐的条件进行培养，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
移除细胞培养瓶中的培养基，磷酸缓冲液(PBS)润洗细胞，加入胰酶替代物(TrypLE)溶液离心分离，用含10％胎牛血清(FBS)的培养基重悬，计数并调整到合适浓度，只有细胞活力大于90％的细胞用于进一步实验。
表2.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，浓度见表3。
表3.测试化合物的储备液浓度(mM)
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM(或5mM)稀释至4mM，然后用DMSO4倍连续梯度稀释，共10个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的100倍，DMSO浓度为1％，最高浓度为40μM)
最大值为DMSO溶剂对照，空白孔只加培养基，不接种细胞。
2.3药物处理(细胞接种24小时后)
每孔加入50μL培养基，每孔培养基的总体积为150μL。每孔加入50μL工作储备液(4倍稀释，DMSO终浓度为0.25％)。
测试化合物的终浓度为：10000nM，2500nM，625nM，156.25nM，39.06nM，9.76nM，2.44nM，0.61nM，0.15nM，0.04nM。
NCI-N87细胞，5％CO2细胞培养箱中培养96小时；
其他细胞，5％CO2细胞培养箱中培养72小时。
3.检测
每孔移除80μL培养基，培养板在室温放置30分钟，每孔加入60μL试剂(CelltiterGloassaykit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育10分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表4.本发明化合物的体外细胞学活性(IC50,nM)
由表4可知，本发明化合物作用效果优于对照药，可以有效地抑制PC-3、HCT116、U87MG、BT474、NCI-N87等细胞的增殖。
4、具体实施方式
对照药5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺(BKM120)的制备
1)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(12.6mL,144mmol)溶于甲苯(22mL)和水(8.8mL)的混合溶剂中，称取2,4,6-三氯嘧啶(4.4g,24mmol)溶于甲苯(22mL)中，室温下缓慢滴加到上述混合液中，加料完毕后升温至83℃，搅拌反应3小时，降温，分液，有机相用盐酸(10mol/L)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(6.68g,产率98％)。
2)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(5.0g,17.6mmol)、联硼酸频哪醇酯(5.8g,22.8mmol)和醋酸钾(2.59g,26.4mmol)加入到乙腈(100mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(395mg,1.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(645mg,0.7mmol)，升温至84℃反应3小时，趁热抽滤，滤液旋干后加入甲苯(30mL)和石油醚(100mL)，搅拌，析出沉淀，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得标题化合物(3.8g,产率57.4％)。
3)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺的制备
称取N-溴代丁二酰亚胺(1.12g,6.3mmol)加入到四氢呋喃(7.25mL)中，降温至0℃，将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.97g,6mmol)溶于四氢呋喃(5.75mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌0.5小时，加入硫代硫酸钠(0.25g)的水溶液(4.75mL)淬灭，浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率83.3％)。
4)5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(414mg,1.1mmol)和5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺(120.5mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，搅拌下加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水溶液(10mL)，氮气保护下加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(20mg,0.027mmol)，缓慢升温至45℃，反应1小时，减压蒸除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯(80mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝1:1:0.01)纯化，得标题化合物(50mg,产率24.4％)。
分子式：C18H21F3N6O2分子量：410.4LC-MS(m/z)：411.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),6.78(s,1H),5.97(s,1H),4.79(s,2H),3.75-3.78(m,12H),3.59-3.61(m,4H).
实施例15-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物1)的制备
1)5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2胺的制备
将6-(三氟甲基)吡啶-2胺(972mg，6.0mmol)溶于氯仿(10mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.28g,7.2mmol)，室温下搅拌3小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得固体状标题化合物(0.58g,产率40.3％)。
2)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(3.13g,36.0mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，25℃下向其中缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.1g,6.0mmol)的甲苯(11mL)溶液，加料完毕后，升温至85℃反应2小时。降温，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(1.4g,产率81.9％)。
3)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0g,3.51mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.16g,4.57mmol)、乙酸钾(0.52g,5.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg,0.175mmol)和三环己基膦(98mg,0.35mmol)加入到乙腈(20mL)中，氮气保护下85℃反应2小时。反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得标题化合物(510mg,产率38.6％)。
4)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(125mg,0.33mmol)和2-氨基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶(80mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(215mg,0.66mmol)，氮气保护下室温反应2小时，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(70mg,产率52％)。
分子式：C18H21F3N6O2分子量：410.4LC-MS(m/z)：411(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55(d,J＝8.8,1H),6.67(d,J＝8.4,1H),6.63(s,2H),6.13(s,1H),3.60-3.65(m,12H),3.53-3.54(m,4H).
实施例25-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-氰基吡啶-2-胺(化合物2)的制备
1)2-氨基-6-氰基吡啶的制备
将2-氨基-6-溴吡啶(2.3g,13.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入锌粉(208mg,3.2mmol)、氰化锌(1g,8.55mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(295mg,0.53mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(243mg,0.266mmol)，氮气保护下加热至95℃，搅拌3小时。冷却至室温，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到固体标题化合物(1g,产率63％)。
2)2-氨基-5-溴-6-氰基吡啶的制备
将2-氨基-6-氰基吡啶(0.5g,4.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.82g,4.61mmol)，室温下搅拌3小时。浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到固体标题化合物(0.32g,产率38.5％)。
3)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(4.7g,54mmol)溶于甲苯(16mL)和水(6mL)的混合溶剂中，25℃搅拌，向其中缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.65g,9mmol)的甲苯(16mL)溶液，加完后升温至85℃反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(2g,产率78％)。
4)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0g,3.51mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.16g,4.57mmol)、乙酸钾(0.52g,5.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(130mg,0.14mmol)和三环己基膦(79mg,0.28mmol)加入到乙腈(20mL)中，氮气保护下85℃反应2小时。反应完毕后加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得标题化合物(480mg,产率36.4％)。
5)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4)-6-氰基吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(190mg,0.505mmol)和2-氨基-5-溴-6-氰基吡啶(100mg,0.505mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(33mg,0.051mmol)和碳酸铯(329mg,1.01mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。真空浓缩，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(125mg,产率68％)。
分子式：C18H21N7O2分子量：367.4LC-MS(m/z)：368(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(d,J＝9.2,1H),6.84(s,2H),6.73(d,J＝9.2,1H),6.45(s,1H),3.72-3.73(m,4H),3.58-3.65(m,12H).
实施例35-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-胺(化合物3)的制备
1)5-溴-6-甲基吡啶-2-胺的制备
将6-甲基吡啶-2-胺(1.08g,10mmol)溶于冰醋酸(20mL)中，加入溴素(1.6g,10mmol)，25℃反应16小时。加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(800mg,产率42.8％)。
2)6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺的制备
将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(800mg,4.28mmol)溶解于1,4-二氧六环(30mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.3g,5.14mmol)、乙酸钾(1.26g,12.84mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(80mg)，90℃下搅拌反应16小时，滤去不溶物，浓缩，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得标题化合物粗品(350mg)，直接用于下一步反应。
3)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-胺的制备
将6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(350mg粗品)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(427mg,1.5mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(35mg)和碳酸铯(1.47g,4.5mmol)，70℃反应16小时，旋干，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:50)纯化，得白色固体状标题化合物(30mg,产率5.6％)。
分子式:C18H24N6O2分子量:356.4LC-MS(m/z):357.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.53(m,1H),7.42-7.44(m,1H),6.73(d,J＝7.2,1H),6.10(brs,1H),3.73-3.78(m,12H),3.54-3.56(m,4H),2.45(s,3H).
实施例45-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物4)的制备
1)2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶的制备
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(10.8g,50mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入无水三氯化铁(0.811g,5mmol)，氮气保护下，0℃下滴加甲基溴化镁(1mol/L乙醚溶液,50mL,50mmol)，升温至25℃搅拌2小时，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得黄色油状标题化合物(6.1g,产率62.4％)。
2)N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(6.1g,31.2mmol)加入微波管中，加入4-甲氧基苄胺(4.28g,31.2mmol)，160℃微波反应2小时，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得黄色固体状标题化合物(1.5g,产率16.2％)。
3)6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.5g,5.06mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中，25℃下搅拌1小时，旋干，得标题化合物(0.7g，产率78.6％)。
4)5-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.7g,3.97mmol)溶于乙腈(20mL)中，0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(0.711g,4mmol)，搅拌10分钟，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得标题化合物(0.5g,产率49.5％)。
5)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将5-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(255mg,1mmol)、4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(376.3mg,1mmol)、1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(25.4mg)和碳酸铯(977mg,3mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下加热至45℃，反应12小时。冷却至室温，滤去不溶物，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:50)纯化，得到目标化合物(35mg,产率8.27％)。
分子式:C19H23F3N6O2分子量:424.4LC-MS(m/z):213.1(M/2+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.62(s,1H),5.84(s,1H),4.68(s,2H),3.74-3.79(m,12H),3.56-3.58(m,4H),2.30(s,3H).
实施例51-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(化合物7)的制备
1)5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
0℃下，将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g,6.17mmol)溶于氯仿(10mL)中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.32g,7.40mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到白色固体标题化合物(0.70g,产率47％)。
2)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(3.0g,34.4mmol)溶入到甲苯(10mL)和水(4.0mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.05g,5.73mmol)的甲苯(11mL)溶液。加毕，升温至85℃反应2小时。减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(1.37g,产率84％)。
3)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
依次将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0g,3.51mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.16g,4.57mmol)、乙酸钾(0.52g,5.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg,0.18mmol)和三环己基膦(101mg,0.36mmol)加入到乙腈(60mL)中，氮气保护下85℃油浴反应4小时。反应完毕，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗品(0.96g)。
4)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(0.82mg,2.18mmol)和5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.50g,2.10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(76.83mg,0.105mmol)和碳酸铯(1.71g,5.25mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得标题化合物(0.40g,产率47％)。
4-1)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉粗品0.96g和5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.61g,2.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(95mg,0.13mmol)溶液和碳酸铯(1.7g,5.2mmol)，氮气保护下25℃搅拌2小时。将反应液浓缩，残余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得标题化合物(0.40g,两步产率27.8％)。
5)N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备
在封管中加入5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.2g,0.49mmol)和苯甲酰异氰酸酯(0.22g,1.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。升温至50℃，密闭反应12小时，冷却至室温，过滤，用甲醇(5mL)洗涤滤饼，滤饼干燥，得标题化合物(0.22g,产率81％)。
6)1-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲的制备
将N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(0.2g,0.36mmol)、碳酸钾(59.4mg,0.43mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，升温至70℃反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼用水(3mL)洗涤，干燥，得白色固体状标题化合物(145mg,产率89％)。
分子式：C19H22F3N7O3分子量：453.43LC-MS(m/z)：454.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),7.88-7.92(m,2H),6.71(s,2H),6.23(s,1H),3.60-3.65(m,16H).
实施例61-(6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲(化合物8)的制备
1)N-((6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备
将5-(2,6-二吗啉嘧啶-4)-6-氰基吡啶-2-胺(120mg,0.33mmol，制备方法参见实施例2)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入苯甲酰异氰酸酯(97mg,0.66mmol)，50℃下搅拌20小时。冷却后过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物粗品，直接用于下一步反应。
2)1-(6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲的制备
将N-((6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺溶于无水乙醇(10mL)中，加入碳酸钾(137mg,1mmol)，75℃下搅拌24小时。冷却后过滤，滤饼分别用水和甲醇洗涤，干燥，得到白色固体状标题化合物(68mg,产率50.4％)。
分子式：C19H22N8O3分子量：410.4LC-MS(m/z)：411(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.72(s,1H),8.33(d,J＝8.8,1H),8.03(d,J＝9.2,1H),6.61(brs,2H),6.57(s,1H),3.62-3.75(m,16H).
实施例7N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酰胺(化合物9)的制备
1)5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(972mg,6mmol)溶于氯仿(10mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.28g,7.2mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到固体标题化合物(0.58g,产率40％)。
1-1)5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g,6.2mmol)溶于氯仿(30mL)中，冷却至0℃，加入NBS(1.32g,7.4mmol)，25℃下反应3小时。将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE：EA＝2:1)得到标题化合物(0.6g,产率40.4％)。
2)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(3.13g,36.0mmol)溶于甲苯(11mL)和4水(4.4mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.1g,6.0mmol)的甲苯(11mL)溶液。加毕，转至85℃油浴反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得标题化合物(1.3g,产率76.1％)。
3)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉
依次将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0g,3.51mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.16g,4.57mmol)、乙酸钾(0.52g,5.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.13g,0.14mmol)和三环己基膦(78.8mg,0.28mmol)加入到乙腈(60mL)中，氮气保护下85℃油浴反应4小时。反应完毕，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗品(0.6g)。
4)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(312mg,0.83mmol)和5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,0.41mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(203mg,0.62mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时，真空浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(90mg,产率53.5％)。
5)N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酰胺的制备
室温下，将丙酰氯(101mg,1.1mmol)滴加到5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90mg,0.22mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，然后滴入三乙胺(110mg,1.1mmol)，继续室温搅拌反应2小时。反应完毕，反应液用NaHCO3溶液(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相用水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，TLC分离(PE:EA＝1:1)，得到标题化合物(14mg,产率13.7％)。
分子式：C21H25F3N6O3分子量：466.5LC-MS(m/z)：467.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,1H),3.75-3.80(m,12H),3.59-3.62(m,4H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例8N-(6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(化合物10)的制备
1)2-氨基-6-氰基吡啶的制备
将2-氨基-6-溴吡啶(4.6g,26.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入锌粉(416mg,6.4mmol)、氰化锌(2.0g,17.1mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(590mg,1.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(486mg,0.53mmol)，氮气保护下加热至95℃，搅拌3小时。冷却至室温，倒入水(25mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到固体标题化合物(2.2g,产率69.6％)。
2)2-氨基-5-溴-6-氰基吡啶的制备
将2-氨基-6-氰基吡啶(2.0g,16.8mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.28g,18.4mmol)，室温下搅拌3小时。浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到固体标题化合物(1.2g,产率36％)。
3)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(9.39g,108mmol)溶于甲苯(33mL)和水(13mL)的混合溶剂中，25℃搅拌，向其中缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(3.3g,18mmol)的甲苯(33mL)溶液，加完后升温至85℃反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(4.2g,产率82.4％)。
4)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(4.0g,14.04mmol)、联硼酸频哪醇酯(4.64g,18.3mmol)、乙酸钾(2.08g,21.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(520mg,0.56mmol)和三环己基膦(316mg,1.12mmol)加入到乙腈(80mL)中，氮气保护下85℃反应2小时。反应完毕后加水(40mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得标题化合物(2.1g,产率39.6％)。
5)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4)-6-氰基吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.52g,4.04mmol)和2-氨基-5-溴-6-氰基吡啶(0.8g,4.04mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(263mg,0.404mmol)和碳酸铯(2.63g,8.08mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。真空浓缩，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(0.9g,产率60.8％)。
6)N-(6-氰基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺的制备
将5-(2,6-二吗啉嘧啶-4)-6-氰基吡啶-2-胺(108mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺(88mg,0.87mmol)，冷却至0℃下，滴加丙酰氯(40mg,0.435mmol)，室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗，有机相旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到白色固体标题化合物(65mg,产率52.8％)。
分子式：C21H25N7O3分子量：423.5LC-MS(m/z)：424(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.07(s,1H),8.39-8.46(m,2H),6.62(s,1H),3.74-3.75(m,4H),3.62-3.65(m,12H),2.40-2.46(q,J＝7.5,2H),1.06(t,J＝7.4,3H).
实施例91-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-基)脲(化合物5)的制备
1)5-溴-6-氯吡啶-2-胺的制备
称取6-氯-吡啶-2-胺(2.58g,20.06mmol)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中溶解，称取N-溴代丁二酰亚胺(3.56g,20.00mmol)加入到上述溶液中，室温反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(3.60g,产率86.5％)。
2)5-溴-6-(甲硫基)吡啶-2-胺的制备
称取5-溴-6-氯吡啶-2-胺(3.30g,15.90mmol)加入到乙醇(10mL)中，加入质量分数20％的甲硫醇钠水溶液(13mL,37.09mmol)，升温至110℃封管反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，二氯甲烷(300mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(3.35g,产率96.2％)。
3)5-溴-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备
称取5-溴-6-(甲硫基)吡啶-2-胺(3.24g,14.79mmol)，溶解于丙酮(30mL)和冰乙酸(15mL)中，将高锰酸钾(6.21g,39.30mmol)溶解到水(50mL)中后滴加至上述溶液中。滴加完毕室温反应16小时。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得标题化合物(1.73g,产率46.6％)。
4)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备
将5-溴-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(302mg,1.20mmol)，4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(500mg,1.33mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(79mg,0.12mmol)和碳酸铯(787mg,2.42mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中。氮气保护下升温至45℃反应2小时，将反应液抽滤，滤液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得标题化合物(127mg,产率25.0％)。
5)N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备
将5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(90mg,0.21mmol)和苯甲酰异氰酸酯(63mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，升温至回流反应2小时。冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷(2mL)洗涤，真空干燥得标题化合物(60mg,收率49.4％)。
6)1-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-基)脲的制备
将N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(60mg,0.11mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，加入碳酸钾(30mg,0.22mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液真空浓缩，所得固体依次用水洗(5mL)，甲醇洗(3mL)，真空干燥得标题化合物(13mg,产率27.3％)。
分子式:C19H25N7O5S分子量:463.5LC-MS(m/z):464.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),7.92(s,2H),6.76(s,2H),6.29(s,1H),3.64-3.49(m,16H),3.30(s,3H).
实施例105-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(化合物6)的制备
1)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
称取2,4,6-三氯嘧啶(22.0g,119.96mmol)加入到甲苯(110mL)和水(44mL)中，降温至0℃，将吗啉(62.7g,719.86mmol)溶于甲苯(110mL)，缓慢滴加到上述溶液中，加热至回流反应2小时。分液得有机相，加入水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(32.7g,产率95.7％)。
2)5-溴-6-氯吡啶-2-胺的制备
称取6-氯吡啶-2-胺(1.29g,10.03mmol)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中溶解，称取N-溴代丁二酰亚胺(1.78g,10.00mmol)加入到上述溶液中，室温反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(1.78g,产率85.8％)。
3)5-溴-6-(甲硫基)吡啶-2-胺的制备
称取5-溴-6-氯吡啶-2-胺(1.65g,7.95mmol)加入到乙醇(18mL)中，加入质量分数20％的甲硫醇钠水溶液(7mL,19.97mmol)，升温至110℃封管反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，二氯甲烷(200mL)萃取，有机相饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(1.48g,产率84.9％)。
4)5-溴-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备
称取5-溴-6-(甲硫基)吡啶-2-胺(1.37g,6.25mmol)，溶解于丙酮(10mL)和冰乙酸(5mL)中，将高锰酸钾(2.67g,16.88mmol)溶解到水(28mL)中后滴加至上述溶液中，滴加完毕室温反应16小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(180mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得标题化合物(0.68g,产率43.4％)。
5)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备
将5-溴-6-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(100mg,0.40mmol)、4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(166mg,0.44mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(26mg,0.04mmol)和碳酸铯(262mg,0.81mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下升温至45℃反应2小时。将反应液抽滤，滤液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得标题化合物(21mg,产率12.5％)。
分子式:C18H24N6O4S分子量:420.5LC-MS(m/z):421.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.77(s,2H),3.77-3.73(m,10H),3.62-3.56(m,6H),3.27(s,3H).
实施例116-氨基-3-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物11)的制备
1)6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(2.16g,0.01mol)溶于吡啶(10mL)中，加入4-甲氧基苄胺(4.11g,0.03mol)，110℃反应18小时。浓缩，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到固体标题化合物(2.9g,产率91.6％)。
2)6-((4-甲氧基苄基)胺)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶的制备
将6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5g,7.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氰化锌(1.85g,15.8mmol)和四(三苯基磷)钯(0.73g,0.63mmol)，氮气保护下95℃反应16小时。冷却，倒入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(1.8g,产率74.3％)。
3)6-氨基-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶的制备
将6-((4-甲氧基苄基)胺)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(1.5g,4.89mmol)溶于三氟乙酸(8mL)中，50℃搅拌16小时。冷却至室温，真空浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.7g,产率76.9％)。
4)6-氨基-3-溴-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶的制备
将6-氨基-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.5g,2.67mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.57g,3.2mmol)，25℃搅拌3小时。真空浓缩，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，有机相合并，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(0.5g,产率70.4％)。
5)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(3.13g,36.0mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4mL)的混合溶剂中，25℃搅拌，向其中缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.1g,6.0mmol)的甲苯(11mL)溶液，加完后升温至85℃反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(1.45g,产率84.8％)。
6)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0g,3.54mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.16g,4.57mmol)、乙酸钾(0.52g,5.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg,0175mmol)和三环己基膦(98mg,0.35mmol)加入到乙腈(20mL)中，氮气保护下85℃反应2小时。反应完毕后加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得标题化合物(530g,产率40.2％)。
7)6-氨基-3-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(169mg,0.45mmol)和6-氨基-3-溴-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(120mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.044mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol)，氮气保护下室温反应2小时。真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(90mg,产率45.9％)。
分子式：C19H20F3N7O2分子量：435.4LC-MS(m/z)：436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.27(s,2H),7.10(s,1H),6.31(s,1H),3.64-3.55(m,16H).
实施例121-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(化合物12)的制备
1)5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g,6.17mmol)溶于乙腈(30mL)中，然后降至0℃，再将NBS(1.2g,6.74mmol)缓慢加入到体系中，加毕，升温至25℃反应2小时。反应完毕浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得标题化合物(1.25g,产率84.1％)。
2)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(2.85g,32.7mmol)溶入到甲苯(6mL)和水(2.2mL)的混合溶剂中，25℃搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.0g,5.45mmol)的甲苯(6mL)溶液。加毕，加热至85℃反应2小时。反应完毕后浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率77.3％)。
3)5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4-氯-2,6-二吗啉基嘧啶(1.0g,3.51mmol)、5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.27g,5.25mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.8g,7.1mmol)、碳酸铯(2.3g,7.05mmol)、醋酸钯(95mg,0.42mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(300mg,0.84mmol)，依次加入到甲苯和甲醇(40mL,1:1)混合溶剂中，氮气保护加热至70℃反应1小时。反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物(1.0g,产率69.4％)。
4)N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰)苯甲酰胺的制备
将苯甲酰异氰酸酯(0.57g,3.9mmol)加入到5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8g,1.95mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，然后加热至50℃封闭反应16小时。反应完毕后，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，干燥得标题化合物(900mg,产率82.8％)。
5)1-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲的制备
将N-((5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰)苯甲酰胺(0.15g,0.27mmol)和Cs2CO3(0.17g,0.52mmol)加入甲醇(10mL)中，然后加热至50℃反应2小时。反应完毕后，过滤，滤饼依次用水(15mL)和甲醇(30mL)洗涤，干燥得标题化合物(60mg,产率49.2％)。
分子式：C19H22F3N7O3分子量：453.4LC-MS(m/z)：454.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.25(s,1H),8.98(s,1H),8.48(s,1H),7.23(s,1H),6.23(s,1H),5.35(s,1H),3.79-3.84(m,12H),3.66(d,J＝4.4Hz,4H).

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，或任选被1～3个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9，-N(R8)SO2R9，-OR6，-OC(O)R9或-OSO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，或任选被1～3个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、3～14元环烷基、3～14元杂环基、6～14元芳基、5～14元杂芳基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，任选被1～3个Q3取代的C1-6烷基，或N与R6、R7连接组成任选被1～3个Q3取代的3～14元杂环基、5～14元杂芳基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～3个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3～14元环烷基、3～14元杂环基、6～14元芳基、5～14元杂芳基；
Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
2.如权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或任选被1～3个Q1取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或任选被1～3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，任选被1～3个Q3取代的C1-4烷基，或N与R6、R7连接组成任选被1～3个Q3取代的5～10元杂环基、5～10元杂芳基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～3个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、5～10元环烷基、5～10元杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；
Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
3.如权利要求2所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C1-4烷基磺酰基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，羟基，硝基，甲醛基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基或二C1-4烷基氨基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，或任选被1～2个Q3取代的C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～2个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
Q3、Q4分别独立的选自卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，羰基或羧基。
4.如权利要求3所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
R4选自-NR6R7，-N(R8)COR9或-N(R8)SO2R9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，或任选被1～2个Q3取代的C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，或任选被1～2个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
Q3、Q4分别独立的选自卤素，羟基或氨基。
5.如权利要求4所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，氨基，甲基或卤代甲基；
R4选自-NR6R7或-N(R8)COR9；
R5选自氢原子，卤素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，C1-4烷基，卤代甲基，甲氧基，C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子或C1-4烷基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基。
6.如权利要求5所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自氢原子，氟原子，甲基或三氟甲基；
R4选自NR6R7或-N(R8)COR9；
R5选自氢原子，氟原子，氰基，甲醛基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，甲基羰基或甲基磺酰基；
R6、R7分别独立的选自氢原子，甲基或乙基；
R8、R9分别独立的选自氢原子，氨基，甲基，乙基，甲氧基，甲基氨基或二甲基氨基。
7.如权利要求6所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药用载体。
9.含有权利要求1～7任一项所述的化合物或立体其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；为激素药，选自雌激素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲普瑞林、米非司酮；为生物药，选自免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因、癌疫苗；为HDAC抑制剂，选自SAHA、西达本胺、恩替诺特。
10.权利要求1～7任一项所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗增殖性疾病药物中的用途，所述的增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述的癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺导管瘤、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
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