CN103965107A - 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途 - Google Patents

2-芳基取代喹啉类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

2-芳基取代喹啉类化合物及其用途。本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、R4、X、L、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及2-芳基取代喹啉类化合物较强的抑制c-Met激酶作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起的疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，目前全球恶性肿瘤的发病率和死亡率一直高居不下，并且呈现不断攀升的趋势。临床使用抗肿瘤药物多为细胞毒类，由于其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并没有本质区别，因此均表现出不同程度的毒副作用。近年来，已有多种与肿瘤密切相关的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)类抑制剂被应用于临床或者处于临床研究中。在众多的RTKs靶点中，c-Met受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子(HGF)与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。c-Met激酶小分子抑制剂的研究为许多类型的肿瘤提供了一种新的靶向治疗手段。
Met是位于人类第7号染色体长臂(7p31)编码异二聚体跨膜受体的酪氨酸激酶的一种原癌基因，其基因编码产物的高亲和配体叫做肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)。HGF是一种肝细胞特有的促血小板衍生有丝分裂剂，并且可作为一种可诱导上皮细胞分散(细胞离散和运动)的成纤维细胞衍生因子。成熟的HGF是一个由69kD的α链和34kD的β链通过二硫键连接的异二聚体结构，其基因位于第7号染色体上，其α链为一个短的可形成发卡结构的N末端区，而β链呈丝氨酸蛋白酶样，是与c-Met结合的位点。
c-Met在配体HGF的刺激下，会启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育。肝细胞生长因子刺激后，受体c-Met通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化，并且通过早期的内涵体腔运输，逐渐聚集在细胞核周围。
c-Met和/或HGF的下调或者调节异常、c-Met的过度表达与突变都和不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起到关键性的作用，大量的研究表明，c-Met在非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中会过度表达，这些都使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。
小分子c-Met抑制剂的研究起步虽然较晚，但是到目前为止已经有一个c-Met小分子抑制剂被FDA批准上市，而且还有10多个目前正处于临床研究阶段。在众多的c-Met小分子抑制剂中，Foretinib属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入II期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人结肠癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.004ug/mL。
本发明人在参考文献的基础上，以Foretinib为先导化合物，设计并合成了一系列新的2-芳基取代喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为0-4个相同或不同的选自氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被双(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、
(C1-C3)亚烷基二氧基；
X为O、S、NH、NCH3；
L为N、CH；
n为1-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、羧基、酯基、卤素、硝基、(C1-C6)烷氧基；
R3为0-4个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代的(C1-C4)烷基、被双(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基的取代基；
R4为0-4个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基。
本发明优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为0-2个相同或不同的选自氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R6取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R6取代。
R6为(C1-C3)烷基；
R3为氢、或1-2个相同或不同的选自卤素、三卤甲基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：X为O、S、NH；
R4为1-2个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基的取代基；
n为2-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立的选自氢、甲基、乙基、环丙基。
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：X为O、S；
R3为H、卤素、三卤甲基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选1个选自N、O和S的杂原子，任选被1个R6取代；
Ar为苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5任选取代。
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环基、哌啶环基、吗啉环基、哌嗪环基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为氢、或1-2个相同或不同的选自卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基；；
R4为H、卤素、三卤甲基、甲基、甲氧基。
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
R6为甲基。
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：L为CH；
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：L为N；
本发明还优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：n为3；
R3为H、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基；
R4为卤素；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
本发明特别优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：n为3；
R3为H、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基；
R4为卤素；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
本发明还特别优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：R4为F；
R3为H、卤素；
R5为氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明尤其优选涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：R3为H、F；
R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、2-羟基乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]-6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[3-氰基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(环丙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-6-硝基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氰基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[3-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-甲酰胺
本发明还优选涉及下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-溴-N-[4-[7-[-3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-(4-硝基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I喹啉类及噌啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌及乳腺癌等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体M和相应的中间体E通过取代反应制备得到。
按照本发明的式I化合物，当X为O，L为CH时，中间体M-1的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为O，L为N时，化合物M-2的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为S，L为CH时，化合物M-3的制备可由路线2中的中间体VII与2-氟_4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当X为S，L为N时，化合物M-4的制备可由路线3中的中间体XII氯代后，与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当X为NH，L为CH时，化合物M-5的制备可由路线2中的中间体XII与2-氟-4-硝基苯胺经取代、还原两步反应制得。
当X为NH，L为N时，化合物M-6的制备可由路线3中的中间体XII氯代后，与2-氟-4-硝基苯胺经取代、还原两步反应制得。
中间体E的制备方法如路线4所示。
以上四条路线中所有中间体的取代基R1、R2、R3、R5如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1实施例1-53化合物结构
实施例1：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
步骤A1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(II)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5moL)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48小时，得白色粉末695.5g，收率：92.5％。
步骤B 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(III)
将中间体II(200g，0.82MoL)加入至CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使中间体II全部溶解，然后将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06moL)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％。
步骤C(E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(IV)将中间体III(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使中间体III完全溶解，再加入DMF-DMA(414.2g，3.476moL)，加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基_4(1H)-喹啉酮(V)
将中间体IV(150g，0.44moL)加入至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待中间体IV完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20moL)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，趁热抽滤反应液，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％。
步骤E6-(甲氧基)-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)_4(1H)-喹啉酮(IV)
将中间体V(62g，0.232moL)、哌啶(98.6g，1.16moL)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5％。
步骤F4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(VII)
将中间体VI(64g，0.19moL)、POCl3(5v/w，315mL)加入至乙腈(5v/w，315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％KOH溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87％。
步骤G4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(VIII)
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234moL)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加入中间体VII(62.5g，0.2moL)，此温度下反应20小时。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于CH2Cl2中，用饱和K2CO3溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9％。
步骤H3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(M-1)
将铁粉(61.42g，1.1moL)、6mL盐酸加入至90％EtOH(25v/w，1210.5mL)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体VIII(49.5g，0.11moL)，加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体44g，收率95％。
步骤I吲哚-2，3-二酮(a)
将45g(0.27mol)水合氯醛溶于965mL水中，依次加入286g无水硫酸钠、苯胺或对氟苯胺盐酸盐水溶液(由0.25mol苯胺分散于150mL水中再加入26g盐酸制得)与盐酸羟胺水溶液(由55g盐酸羟胺溶于250mL水制得)，升温至回流，继续反应2分钟，冷却至室温，析出固体，抽滤，干燥，得2-羟亚胺基-N-苯基(或4-氟苯基)乙酰胺，收率83％～85.4％。
将0.43mol 2-羟亚胺基-N-苯基(或4-氟苯基)乙酰胺于搅拌下缓慢加至300mL硫酸中，期间控制溶液温度60-70℃，加毕，升温至80℃，反应10分钟，冷却至室温，缓慢加至2500g碎冰中，搅拌2小时，析出固体，抽滤，干燥，得橙色固体，收率31.9％～35.2％。
步骤J2-苯基基喹啉-4-甲酸(b)
将3g(0.02mol)吲哚-2，3-二酮溶于10mL33.3％氢氧化钾水溶液，搅拌下滴加30mL取代苯乙酮(1.1equiv.)的乙醇溶液，升温至回流反应24-72h。反应完毕，蒸除大部分溶剂，加入100mL水溶解，用100mL乙醚洗涤三次，水溶液用冰醋酸调pH5，析出固体，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得中间体2-苯基喹啉-4-甲酸。
步骤K2-苯基基喹啉-4-甲酰氯(E)
将2-苯基喹啉-4-甲酸(0.01mol)溶于15mL氯化亚砜中，回流反应5-7h，蒸干，所得固体真空干燥保存，得中间体2-苯基喹啉-4-甲酰氯(E)。
步骤LN-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例1)
将化合物M-10.2g(0.48mmoL)、化合物E(0.58mmoL)、三乙胺0.68g(0.58mmoL)加入10mL干燥的二氯甲烷中，室温反应10h。反应完毕后，有机层用5％的碳酸钾水溶液洗、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干得灰白色固体0.28g。将所得固体溶于10mL丙酮中，冰浴下滴加2mL盐酸丙酮的饱和溶液，析出大量固体，滴毕，搅拌半小时抽滤，滤饼用丙酮洗，干燥，得N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例1)0.31g，收率84.1％。
ESI-MS[M+H](m/z)587.9，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H，Ph-NH-CO)，8.41(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.15(t，1H，J＝8.0Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.14(d，J＝82Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.93(s，1H，2-Ph-Qunlinyl-3-H)，8.08、7.72、7.50(m，3H，Ph-H)，8.07、7.47、7.46(m，5H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.62(t，1H，J＝8.2Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.53(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.34(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.26(t,J＝8.0Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.11(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.0(s，3H，CH3O)，2.63(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.53、1.63、1.43(m，10H，Piperidinyl)，2.14(p，2H，OCH2CH2CH2N).
按照实施例1的方法，以不同取代基的苯乙酮为原料，与中间体a经过一步反应得到不同取代基的化合物E，化合物E进而与不同取代基的化合物M-1反应制备得到实施例2-28化合物。
实施例2：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：659.9，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H，Ph-NH-CO)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.16(d，1H，J＝8.3Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.83(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.01、7.77、7.52(m，3H，Ph-H)，8.03、7.48、7.47(m，5H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.51(t，1H，J＝8.3Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.57(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.37(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.31(t，J＝8.3Hz，1H，2-Ph-Quinoliny1-6-H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.22(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.04(s，3H，CH3O)，2.57(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.71、2.46(m，8H，morpholinyl)，2.10(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实例3：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：689.9，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H，Ph-NH-CO)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.12(t，1H，J＝8.01Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.77(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，7.73、7.57(m，3H，Ph-H)，7.99、6.99(d，J＝8.9Hz，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.33(t，1H，J＝8.28Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.58(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.41(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.33(t，J＝8.6Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.46(d，J＝5.2 Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.24(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.05、3.89(s，6H，CH3O)，2.57(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.72、2.48(m，8H，morpholinyl)，2.12(p，2H，OCH2CH2CH2N)，
实施例4：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS [M+H](m/z)：689.9，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.50(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.45(s，1H，Ph-NH-CO)，8.20(t，2H，J＝8.01Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.94(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.01、7.64、7.04(m，3H，Ph-H)，7.79、7.72、7.58、7.51(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.42(t，1H，J＝8.28Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.58(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.42(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.32(t，1H，J＝8.7Hz，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.45(d，1H，J＝5.2Hz，Quinolinyl-2-H)，4.25(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.05、3.92(s，6H，CH3O)，2.58(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.72、2.49(m，8H，morpholinyl)，2.13(m，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例5：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：694，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s 1H，Ph-NH-CO)，846(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.19(d，2H，J＝87Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，8.12(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.02、7.80、7.44(m，3H，Ph-H)，7.99、790、7.61、745(m，5H，Quinolinyl-2-Ph H)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.57(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.38(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.20(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.04(s，3H，CH3O)，2.59(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.77、251(m，8H，morpholinyl)，2.12(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例6：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：659.9，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.86(s，1H，Ph-NH-CO)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H，Quiolinyl-2-H)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.97(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.00、7.52、7.32(m，3H，Ph-H)8.20、7.75(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.81(t，1H，J＝8.7Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.54(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.33(s,1H，Quinolinyl-5-H)，7.63(t，J＝8.Hz，1H，2PhQuinolinyl-6-H)，6.42((d，J＝52Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.17(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.55(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.71、2.47(m，8H，morpholinyl)，2.09(p，2H，CH2CH2CH2N).
实施例7：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：672.9，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.74(s，1H，Ph-NH-CO)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.82(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.03、7.74、7.57(m，3H Ph-H)，7.95、7.29(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.50(m，1H，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.58(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.41(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.24(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.05(s，3H，CH3O)，2.57(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.72、2.48(m，8H，morpholinyl)，2.44(s，3H，Quinolinyl-Ph-CH3)，2.09(p，2H，OCH2CH3CH2N).
实施例8：N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：687.9，1HNMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.74(s，1H，Ph-NH-CO)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.08(d，J＝84Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)7.82(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.03、7.74、7.57(m，3H，Ph-H)，7.95、7.29(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.50(m，1H，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.58(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.41(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.24(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.05(s，3H，CH3O)，2.57(t，2H，OCH2CH2CH2N)，3.72、2.48(m，8H，morpholinyl)，2.44(s，3H，Quinolinyl-2-Ph-CH3)2.09(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例9：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：711.7，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.88(s，1H，Ph-NH-CO)，848(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.09(d，2H，J＝125Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.80(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.11、7.75、7.58(m，3H，Ph-H),8.00、6.99(d，4H，J＝8.8Hz，Quinolinyl-2-Ph-H)，749(m，1H，J＝7.65Hz、0.72Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.57(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.38(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.32(t，J＝8.6Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.19(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.04、3.88(s，6H，CH3O)，2.61(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.47、1.62、1.46(m，10H，Piperidinyl)，2.13(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例10：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：711.7，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.76(s，1H，Ph-NH-CO)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)8.16(m，2H，J＝9.6Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinl-8-H)，7.87(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.02(dd，1H，J＝11.8，2.2Hz，Ph-3-H)，7.02(dd，1H，J＝7.92，2.2Hz， Ph-5-H)，7.76(m，1H，J＝7.8，1.3Hz Quinolinyl-2-Ph-4-H)，7.76(t，1H，J＝1.7Hz Quinolinyl-2-Ph-2-H)，7.58-7.52(m，3H，Quiolinyl-2-Ph-5-H，Quinolinyl-2-Ph-6-H，Ph-5-H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.56(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.37(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.19(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03、3.9(s，6H，CH3O)，2.54(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.44、1.60、1.45(m，10H，Piperidinyl)，2.12(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例11：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[m+H](m/z)：725.9，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.81(s，1H，Ph-NH-CO)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.99(s 1H，2-Ph-quinolinyl-3-H)，8.00、7.51、7.31(m，Ph-H)，8.22、7.55(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.81(m，1H，J＝7.08Hz、1.Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.53(s，1H，Quinolinyl-8-H)7.33(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.63(m，J＝7.08Hz、1.2Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.15(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.55(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.44、1.60、1.45(m，10H，Piperidinyl)，2.12(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例12：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：687.7，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.69(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-NH-CO)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.19(d，1H，J＝8.0Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H)，7.89(d，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.01、7.19、6.99(m，3H，Ph-H)，8.16-8.01、7.76、7.53(m，5H，2-Ph-Quinolinyl-8-H、Quinolinyl-2-Ph-H)，7.58(m，1H，J＝833Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.56(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.37(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.30(t，J＝8.3Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.19(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.04(s，3H，CH3O)2.57(t，2H，OCH2CH2CH2N)2.45、1.62、1.46(m，10H，Piperidinyl)，2.13(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例13：N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS [M+H](m/z)：712.6，1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：δ8.71(s，1H，Ph-NH-CO)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.25-8.18(m，2H，J＝9.0Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H、2-Ph-Quiolinyl-8-H)，7.95(d，1H，J＝2.1Hz，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.28、7.81、7.58(m，3H，Ph-H)，8.02-7.96、7.50(m，3H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.63(t，1H，J＝8.3Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.55(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.36(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.30(t，J＝8.3Hz，1H，2Ph-Quinolinyl-6-H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.20(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.82(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.70、1.85(m，8H，Pyrrolidineyl)，2.12(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例14：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：706.2，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.00(s，1H，Ph-NHCO)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.17(d，2H，J＝8.9Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，8.07(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.02、7.91、7.59(m，3H，Ph-H)，7.85、7.78、759、7.44(m，4H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.54(s，1H，Quinolinyl-8-H)，7.31(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.30(d，J＝85Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl6-H)，6.41(d，J＝52Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.13(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.95(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.57、2.15、2.02、1.63、1.31、0.92(m，12H，4-methy piperidine)，2.11(p，2H，OCH2CH2CH2N).
实施例15：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS [M+H](m/z)：726.6，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.98(s，1H，Ph-NH-CO)，8.43(d，J＝52Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，8.18(t，2H，J＝9.6Hz，2-Ph-Quinolinyl-5-H，2-Ph-Quinolinyl-8-H)，7.87(s，1H，2-Ph-Quinolinyl-3-H)，8.00、7.90、7.55(m，3H，Ph-H)，8.21、7.80、7.55(m，3H，Quinolinyl-2-Ph-H)，7.60(m，1H，J＝8.7Hz，2-Ph-Quinolinyl-7-H)，7.56(s，1H，Quinolinyl-8-H)，730(s，1H，Quinolinyl-5-H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H，2-Ph-Quinolinyl-6-H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H，Quinolinyl-2-H)，4.12(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.54(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.45、1.61、145(m，10H，piperidine)，2.10(p，2H，OCH2CH2CH2N)
实施例16：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：692.1.
实施例17：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：687.7.
实施例18：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：689.7.
实施例19：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：707.7.
实施例20：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：689.7.
实施例21：N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：657.7.
实施例22：N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：728.6;
实施例23：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：689.7;
实施例24：N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：679.7;
实施例25：N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：673.7;
实施例26：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：740.6;
实施例27：N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：701.8;
实施例28：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：675.7;
实施例29：6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：708.7;
实施例30：6-氟-N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：695.6;
实施例31：6-氟-N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：696.1;
实施例32：6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：710.1;
实施例33：6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：689.7;
实施例34：6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：705.6;
实施例35：N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]-6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：629.7;
实施例36：6-氯-N-[3-氰基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：699.2;
实施例37：N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(环丙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：799.7;
实施例38：N-[4-[7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：723.7;
实施例39：N-[2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-6-硝基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：729.7;
实施例40：6-氰基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：680.7;
实施例41：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：673.8;
实施例42：6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：691.8;
实施例43：6-甲氧基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：699.7;
实施例44：6-氯-N-[3-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：720.2;
实施例45：N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：615.8;
实施例46：6-氯-N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：651.1;
实施例47：N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：616.7;
实施例48：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-甲酰胺
实施例49：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
步骤M 2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯乙酮(IX)
将中间体III(72g，0.25moL)加入到600ml 95％的乙醇中，搅拌加热至60℃，分批将还原铁粉(112g，2moL)加入到反应液中，加毕，滴加盐酸2mL，升温至回流反应3h。反应完毕后，趁热抽滤，滤液冷却至室温，析出固体，抽滤得灰白色固体45g，收率70％。
步骤N 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基噌啉-4-酮(X)
将中间体IX(25.7g，0.1moL)加入到200mL的盐酸(2moL/L)中，冰浴条件下，控温在0℃左右，滴加亚硝酸钠的50mL水溶液(13.8g，0.2moL)。滴毕，转至室温反应4h，然后缓慢升温至75℃再反应2h。反应完毕，冷却反应液，抽滤，滤饼溶于100mL的10％氢氧化钠水溶液中，用2moL/L的盐酸调pH至7，抽滤，得灰色固体23g，收率85％。
步骤O 6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)噌啉-4-酮(XI)
将中间体X(26.8g，0.1moL)加入到乙腈300mL中，加入哌啶42g(0.5moL)，升温至回流反应反应4h。反应完毕后，减压蒸去乙腈，将残留物加入到大量乙醚中，室温搅拌两小时后，抽滤得白色固体30g，收率94％。
步骤P 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉(XII)
将中间体XI(37g，0.1moL)加入到DMF350mL中，室温下，分批加入叔丁醇钾(9g，0.12moL)，室温搅拌半个小时，然后加入3，4-二氟硝基苯(17.5g，0.11moL)，升温至90℃反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，滤液溶于1000mL水中，析出大量固体抽滤，得黄色固体40g，收率87％。
步骤Q 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)噌啉-4-氧基)苯胺(M-2)
将中间体XII(23g，0.05moL)加入到95％乙醇300mL中，搅拌升温至60℃，分批加入还原铁粉(22g，0.4moL)，盐酸1mL，升温至回流反应3h，反应完毕后，趁热抽滤，冷却析出大量固体，抽滤得黄白色固体19g，收率89％。
步骤RN-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺(实施例49)
室温下，将化合物M-20.2g(0.48mmoL)和化合物Q-1(0.58mmoL)溶于干燥的二氯甲烷10mL中，加入三乙胺0.068g(0.58mmoL)，室温反应10h。反应完毕后，有机层用5％的碳酸钾水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干得目标化合物N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺0.27g，收率81％；
ESI-MS[M+H](m/z)：688.7，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：898(s，1H，Ph-NH-CO)，818(t，2H，J＝96Hz，2-Ph-Cinnolinyl-5-H，2-Ph-Cinnolinyl-8-H)，7.87(s，1H，2-Ph-Cinnolinyl-3-H)，8.00、7.90、7.55(M，3H，Ph-H)，8.21、7.80、7.55(m，3H，Cinnolinyl-2-Ph-H)，7.60(M，1H，J＝8.7Hz，2-Ph-Cinnolinyl-7-H)，7.56(s，1H，Cinnolinyl-8-H)，7.30(s，1H，Cinnolinyl-5-H )，7.30(d，J＝8.7Hz，1H，2-Ph-Cinnolinyl-6-H )，6.40(d，J＝5.2Hz，1H，Cinnolinyl-2-H)，4.12(t，2H，OCH2CH2CH2N)，4.03(s，3H，CH3O)，2.54(t，2H，OCH2CH2CH2N)，2.45、1.61、1.45(m，10H，piperidine)，2.10(p，2H，OCH2CH2CH2N).
按照实施例49的方法，以不同取代基的苯乙酮为原料，与中间体a经过一步反应得到不同取代基的化合物E，化合物E进而与不同取代基的化合物M-2反应制备得到实施例50-54化合物。
实施例50：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：658.7;
实施例51：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(2，4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：694.7;
实施例52：N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：726.7;
实施例53：6-溴-N-[4-[7-[-3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：720.7;
实施例54：N-[3-氯-4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：653.1；
实施例55：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：676.7；
实施例56：6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：694.7；
实施例57：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-(4-硝基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
ESI-MS[M+H](m/z)：721.8；
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的喹啉和噌啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20，4，0.8，0.16，0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721活性结果见表2。
表2化合物对多种人肿瘤细胞的体外抑制活性
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mMMOPS，pH 7.4，5mM MgCl2，0.5raM MnCl2，100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mMDTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20min。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据见表3。
表3化合物对c-Met酶的抑制活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例58：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例59：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例60：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例3化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例61：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例62：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例10化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。实施例63：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例64：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例16化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例65：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例3化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例66：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例20化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (15)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，
其中：
Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为0-4个相同或不同的选自氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C1-C4) 烷氧基、任选被卤代的 (C1-C4) 烷基或 (C1-C4) 烷氧基、被双 (C1-C6) 烷基取代的氨基、(C1-C6) 烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双 (C1-C6) 烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3) 亚烷基二氧基；
X为O、S、NH、NCH3；
L为N、CH；
n为1-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10) 烷基、(C3-C7) 环烷基、(C2-C10) 烯基和 (C2-C10) 炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为 (C1-C6) 烷基、羧基、酯基、卤素、硝基、(C1-C6) 烷氧基；
R3为0-4个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、硝基、氨基、氰基、(C1-C6) 烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷氧基、卤代的 (C1-C4) 烷基、被双(C1-C6) 烷基取代的氨基、(C1-C6) 烷基酰胺基、(C1-C6) 烷基磺酰基、(C1-C6) 烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双 (C1-C6) 烷基取代的氨基甲酰基的取代基；
R4为0-4个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6) 烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6) 炔基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为0-2个相同或不同的选自氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C3) 亚烷基二氧基；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10) 烷基、(C3-C7) 环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R6取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1~3个相同或不同的R6取代；
R6为 (C1-C3) 烷基；
R3为氢、或1-2个相同或不同的选自卤素、三卤甲基、硝基、氰基、(C1-C6) 烷基、(C1-C6) 烷氧基。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O、S、NH；
R4为1-2个相同或不同的选自H、卤素、三卤甲基、(C1-C6) 烷基、(C1-C6) 烷氧基的取代基；
n为2-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立的选自氢、甲基、乙基、环丙基。
4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O、S；
R3为H、卤素、三卤甲基、(C1-C3) 烷基、(C1-C3) 烷氧基；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选1个选自N、O和S的杂原子，任选被1个R6取代；
Ar为苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5任选取代。
5.权利要求4的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环基、哌啶环基、吗啉环基、哌嗪环基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为氢、或1-2个相同或不同的选自卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C3) 亚烷基二氧基；；
R4为H、卤素、三卤甲基、甲基、甲氧基。
6.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
R6为甲基。
7.权利要求6的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为CH。
8.权利要求6的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
L为N。
9.权利要求6的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n为3；
R3为H、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基；
R4为卤素；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
10.权利要求9的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R4为F；
R3为H、卤素；
R5为氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(C1-C4) 烷基、(C1-C4) 烷氧基。
11.权利要求10的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R3为H、F；
R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、2-羟基乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
12.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3,4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3,4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3,4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2,4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3,4-二氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(2,4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3，4-二氯苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(3-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]-6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[3-氰基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(环丙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-6-硝基-2-(4-甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氰基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]-3-甲基苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[3-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-巯基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氯-N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氨基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-甲酰胺
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(2,4-二氟苯基)喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基-3-氟苯基]-2-(4-三氟甲基苯基)喹啉-4-甲酰胺；
6-溴-N-[4-[7-[-3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基噌啉-4-氧基]苯基]-6-氟-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-2-(4-硝基苯基)喹啉-4-甲酰胺。
13.一种药用组合物，包含权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求13所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
15.权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求13所述的组合物在制备治疗和/或预防在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织的药物中的应用。
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