CN114206883A - 氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114206883A
CN114206883A CN202080056144.2A CN202080056144A CN114206883A CN 114206883 A CN114206883 A CN 114206883A CN 202080056144 A CN202080056144 A CN 202080056144A CN 114206883 A CN114206883 A CN 114206883A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorophenyl
oxo
pyridine
carboxamide
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080056144.2A
Other languages
English (en)
Inventor
柳贤
李政垠
高永玉
金用锡
朴慧彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weimaike Biology Co ltd
Original Assignee
Weimaike Biology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weimaike Biology Co ltd filed Critical Weimaike Biology Co ltd
Publication of CN114206883A publication Critical patent/CN114206883A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

根据本发明的式1所示的氧代吡啶稠环衍生物或其药学上可接受的盐能有效地抑制RON的活性，不仅能有效地抑制RON被激活的癌细胞系的细胞生长，而且还能有效地杀死癌细胞系。因此，根据本发明的式1所示的氧代吡啶稠环衍生物或其药学上可接受的盐可有利地用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病。

Description

氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种氧代吡啶稠环衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
蛋白质激酶是参与细胞代谢的酶，通过使其他蛋白质磷酸化来调节有关蛋白质的活性、位置和功能。蛋白激酶包括Ab1、ACK、ALK、Arg、ARK5、Aurora、Ax1、Bmx、BTK、CDK、CHK、c-Kit、c-MET、c-RAF、c-SRC、EGFR、FAK、Fes、FGFR、Flt3、GSK3、IGF、IKK、JAK、Lck、LIMK、Lyn、MEK、Mer、MK-2、P38alpha、PDGFR、PDK、Pim、PKA、PKB、PKCR、Plk-1/3、Ret、RON、Ros、Rse、Tie、Trk、Tyro3、VEGFR、YES等。这些蛋白激酶的功能障碍与癌症、免疫性疾病、神经性疾病、代谢性疾病以及感染机制导致的疾病密切相关。
其中，癌细胞中c-MET的异常激活与抗癌治疗的预后恶化密切相关，在一些癌中已经观察到c-MET的过度表达和突变，如非小细胞肺癌。因此，一直在研究抑制c-MET活性的治疗方法。
同时，RON(Recepteurd'OrigineNantais)是指属于c-MET家族的一种蛋白受体，是肝脏分泌的巨噬细胞刺激蛋白(MSP)的受体，能调节巨噬细胞的行为(ZhouYQ,HeC,ChenYQ,WangD,WangMH,Oncogene2003,22(2):186-197)。RON的活性在肿瘤的发展、进展和转移中也有重要作用。特别是，据报道，其在结直肠癌和乳腺癌中的过度表达或过度活跃有助于诱导肿瘤侵袭和转移，并抑制细胞死亡(Faham N.et al.,Cold Spring Harb Symp QuantBiol.2016；Wagh PK.et al.,Adv Cancer Res.2008；Wang MH.et al.,ActaPharmacologica Sinica.2006；Camp ER.et al.,Ann Surg Oncol.2005).
此外，虽然RON的活性受到作为配体的巨噬细胞刺激蛋白(MSP)的调控，但也可能受到选择性剪接的调控，这是真核生物中调节基因表达的重要过程之一。例如，RONΔ155、RONΔ160和RONΔ165是由选择性剪接引起的外显子跳转产生的突变形式，即使没有配体也会被构成性激活。
因此，需要针对包括结直肠癌在内的各种癌症开发基于抑制RON活性的分子的抗癌剂和抗体抗癌剂。
发明内容
技术问题
本发明人通过研究可作为蛋白激酶抑制剂的化合物，发现具有特定结构的氧代吡啶稠环衍生物可有效抑制蛋白激酶活性，可用于预防或治疗相关疾病，从而完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种新型氧代吡啶稠环衍生物以及包含该衍生物的药物组合物，其能抑制蛋白激酶的活性，从而可用于治疗与蛋白激酶相关的疾病。
问题的解决方法
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，提供了一种式1所示的氧代吡啶稠环衍生物，或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗与蛋白激酶活性有关的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式1所示化合物或其药学上可接受的盐。
发明的有利效果
本发明式1所示的氧代吡啶稠环衍生物或其药学上可接受的盐可以有效地抑制RON的活性，从而不仅有效地抑制了RON被激活的癌细胞系的细胞生长，而且还有效地杀死了该癌细胞系。因此，本发明式1所示的氧代吡啶稠环衍生物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗与蛋白激酶活性有关的疾病。
附图说明
图1显示了在用本发明实施例76、125、134、185、187和188的各化合物以5μM的浓度处理RON被激活的癌细胞系KM12C的情况下观察到的细胞死亡(％)。
图2显示了在用本发明实施例76、125、134、185、187和188的各化合物以5μM的浓度处理表达突变的RON(Δ160)的癌细胞系HT29的情况下观察到的细胞死亡(％)。
图3显示了在用本发明实施例76、125、134、185、187和188的各化合物以5μM的浓度处理表达突变RON(Δ155)的癌细胞系SW620的情况下观察到的细胞死亡(％)。
实施本发明的最佳方式
下面，将详细描述本发明。
在此，除非另有说明，术语"卤素"是指F、Cl、Br或I。
除非另有说明，术语"烷基"是指线性或支链的饱和碳氢化合物分子。例如，"C1-10烷基"是指具有1至10个碳原子骨架的烷基。具体地，C1-10烷基可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
除非另有说明，术语"卤代烷基"是指被一个或多个卤原子取代的烷基。具体地，卤代烷基可以为被两个或多个卤原子取代的烷基，这些卤原子可以相同的也可以不同。
除非另有说明，术语"烷氧基"是指具有式-O-烷基的基团，其中的烷基是上文定义的烷基，并通过一个氧原子连接到母体化合物。烷氧基的烷基部分可以有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-OC(CH3)3或-O-tBu)等。
除非另有说明，术语"芳基"是指通过从母体芳香环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的芳香烃基。例如，芳基可以有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。
术语"环烷基"是指环中只含有碳原子的饱和单环或多环。环烷基作为单环可以有3至7个碳原子，作为双环可以有7至12个碳原子，作为多环可以有多达约20个碳原子。
术语"杂环"是指具有一个或多个杂原子的芳香或非芳香环，它可以为饱和的或不饱和的，可以为单环的或多环的。例如，“4-至10-元杂环”是指具有包括至少一个杂原子和碳原子的总共4-至10-个原子的骨架的杂环。具体地，4-至10-元杂环的实例可包括氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑烷、咪唑、吡唑烷、吡唑、恶唑烷、恶唑、异恶唑烷、异恶唑、噻唑烷、噻唑、异噻唑烷、异噻唑、哌啶、吡啶、哌嗪、二嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷等。
术语"杂芳基"是指在环上有一个或多个杂原子的芳香杂环化合物。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、呋喃基(furinyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基(pyridazyl,)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)等(其中每个环上可以有一个或多个取代基)。
术语“杂环烷基”是指环中具有一个或多个杂原子的非芳香杂环基。杂环烷基可以在环中具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要该环不因它们的存在而变成芳香环。杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基等(它们中的每一个可以具有一个或多个取代基)。
术语“杂原子”是指除碳(C)以外的原子，具体可以为氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。上述杂环、杂芳基和杂环烷基含有一个或多个杂原子并且可以例如包含1、1至2、1至3或1至4个杂原子。
术语“取代”是指用取代基取代分子结构中的氢原子，使得由取代产生化学稳定的化合物同时不超过指定原子的化合价。例如，“基团A被取代基B取代”或“基团A具有取代基B”是指与构成基团A骨架的碳等原子键合的氢原子被取代基B取代，使得基团A和取代基B形成共价键。因此，对于没有可去除氢原子的基团来说，具有取代基基本上是困难的或不可能的。从这个角度来看，在本说明书中举例说明了各种基团(包括几乎没有取代物的基团)与取代基结合的情况，明显不可能被取代的基团与取代基的结合应解释为在该范围之外。
在本发明的一个方面，提供了一种式1所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003496680700000031
式中，
L为-NH-或-CH2-；
R1至R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-至9-元杂芳基或3-至9-元杂环烷基；
X为O、S、-CH(-Rx)-或-N(-Rx)-；
Rx为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或3-至9-元杂环烷基；
A为3-至12-元杂环；和
R5和R6各自独立地为氢、硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或5-到9-元杂芳基；
其中R5和R6各自独立地任选地被C1-6烷基取代，被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代，被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代；
环烷基或杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；和
杂环、杂芳基和杂环烷基各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
此外，C1-6烷基可包括C1-3烷基、C3-6烷基等。此外，C1-6烷氧基可包括C1-3烷氧基、C3-6烷氧基等。
此外，3-至12-元杂环可包括4-至12-元杂环、4-至10-元杂环、4-或7-元杂环、7-至12-元杂环等。此外，杂环可以包括芳香环或非芳香环。例如，3-至12-元杂环可包含一个或多个芳香环。例如，杂环可以为喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤、吲唑、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑烷、咪唑、吡唑烷、吡唑、恶唑烷、恶唑、异恶唑烷、异恶唑、噻唑烷、噻唑、异噻唑烷、异噻唑、哌啶、吡啶、哌嗪、二嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷等。
根据一个实施方案，式1中，R1至R4可以各自独立地为氢、C1-4卤代烷基或卤素。其中，卤素可以为F、Cl、Br或I。具体地，R1可以为氢、三氟甲基或氟；R2可以为氢；R3可以为氟；R4可以为氢。
根据另一个实施方案，式1中，X可以为O或-CH(-Rx)-并且Rx可以为氢或C1-6烷基。
根据又一个实施方案，式1中，A可以为喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑。
噻吩并吡啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000041
Figure BDA0003496680700000042
吡咯并吡啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000051
Figure BDA0003496680700000052
吡咯并嘧啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000053
Figure BDA0003496680700000054
二氢吡咯并嘧啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000055
Figure BDA0003496680700000056
吡咯并吡啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000057
Figure BDA0003496680700000058
吡咯并嘧啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000059
咪唑并吡啶可由下列结构式表示：
Figure BDA00034966807000000510
呋喃并吡啶可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000061
Figure BDA0003496680700000062
嘌呤可由下列结构式表示：
Figure BDA0003496680700000063
Figure BDA0003496680700000064
根据又一个实施方案，式1中，R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基或5-至9-元杂芳基，其中R5和R6可各自独立地任选地被C1-6烷基取代，被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代，被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代；所述环烷基或所述杂环烷基可任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；所述杂芳基和所述杂环烷基可各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
具体地，所述杂芳基可以为吡啶基、咪唑基或吡唑基；所述杂环烷基可以为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基或氧杂环丁烷基；所述环烷基可以为环丁基、环戊基或环己基。
此外，在所述杂芳基或所述杂环烷基含有一个或多个N原子的情况下，可以在任何一个N原子位置进行取代。然而，对此没有特别的限制。
根据又一个实施方案，式1中，R1和R2各自独立地为氢、C1-4卤代烷基或卤素；R3和R4各自独立地为氢或卤素；X为O或-CH(-Rx)-且Rx为氢或C1-4烷基；A为喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑；R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基或5至9元杂芳基，其中R5和R6可各自独立地任选地被C1-6烷基取代、被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代，被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代；所述环烷基或所述杂环烷基可任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；所述杂芳基和所述杂环烷基可各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
根据又一个实施方案，式1中，R5和R6各自独立地为氢、硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或5-至9-元杂芳基，其中，所述氨基、所述烷基、所述烷氧基、所述芳基和所述杂芳基可各自独立地任选地被C1-6烷基取代，被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代，被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代；所述环烷基或所述杂环烷基可任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；所述杂环、所述杂芳基和所述杂环烷基可以各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
根据又一个实施方案，式1中，R5和R6可以不同时为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或5-至9-元杂芳基。根据又一个实施方案，式1中，R5和R6可以不被以下基团同时取代：3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基；3-至9-元环烷基；或3至9元杂环烷基。作为具体实例，在R5含有芳基或杂芳基等环的情况下，R6可以不同时含有该环。此外，在R5被环烷基或杂环烷基等含环基团取代的情况下，R6可以不同时被含该环的基团取代。
作为更具体的实例，R5可以为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或5-至9-元杂芳基；R6可以为氢、硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基或C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基。此处，R5可任选地被C1-6烷基取代，或被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代。此外，R6可任选地被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代。此处，所述环烷基或所述杂环烷基可任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；所述杂芳基和所述杂环烷基可以各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
根据又一个实施方案，式1中，R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氰基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、5-或9-元杂芳基、Ax-(CH2)a-L1-(CH2)b-L2-或Ax-(CH2)a-L1-(CH2)b-L2-吡啶基；Ax为C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；L1和L2各自独立地为单键、-O-、-NH-、-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；a和b各自独立地为0至3的整数，条件是在b为0的情况下，L2为单键，其中所述环烷基、所述杂芳基和所述杂环烷基可各自独立地任选地具有一个或两个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟甲基、C1-6烷基、甲氧基、甲氧基甲基、二甲氨基和甲氧基乙基氨基甲基所组成的组的取代基；所述杂芳基和所述杂环烷基可各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子；所述杂芳基和所述杂环烷基可以各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
根据又一个实施方案，式1所示化合物可具有式1a所示的结构：
[式1a]
Figure BDA0003496680700000081
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4如式1中所定义，
B为含有1或2个N原子的5-或6-元芳族杂环，和
R7为C1-6烷基；或被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基，
其中，所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，和
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
式1a所示化合物的具体实例如下：
1)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
2)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
3)N-(3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
4)N-(3-氟-4-((2-吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
5)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
6)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
7)N-(3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
8)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
9)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
10)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
11)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
12)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
13)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
14)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
15)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
16)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
17)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
18)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
19)N-(4-((2-(5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
20)N-(4-((2-(5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
21)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
22)N-(4-((2-(5-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
23)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
24)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
25)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
26)N-(3-氟-4-((2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
27)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
28)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
29)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
30)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
31)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
32)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
33)N-(3-氟-4-((2-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
34)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
35)N-(4-((2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
36)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
37)N-(4-((2-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
38)N-(3-氟-4-((2-(5-((((3-羟基环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
39)N-(3-氟-4-((2-(5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
根据又一个实施方案，式1所示化合物可以具有式1b所示的结构：
[式1b]
Figure BDA0003496680700000111
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4如式1中所定义，
Y为-N＝或-CH＝，并且
R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基或C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，
其中，R5和R6各自独立地任选地被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代，
所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，和
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
式1b所示化合物的具体实例如下：
40)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
41)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
42)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
43)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(3-氟苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
44)N-(3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
45)N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
46)N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
47)N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
48)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
49)N-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
50)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
51)N-(4-((6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
52)N-(4-((6-乙酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
53)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
76)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
77)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
78)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
79)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
80)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
81)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
82)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
83)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
84)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
85)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
86)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
87)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
88)N-(4-((7-(3-(3-氰基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
89)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
90)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
91)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
92)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
93)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
94)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
95)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
96)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
97)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
98)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
99)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
100)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
101)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
102)N-(4-((7-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
103)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
104)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
105)N-(4-((7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
106)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
107)N-(4-((7-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
108)N-(3-氟-4-((7-(3-((3-羟基环丁基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
109)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((3-甲氧基环丁基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
110)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
111)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
112)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环戊基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
113)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环己基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
114)N-(3-氟-4-((7-(3-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
115)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
116)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
117)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
118)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
119)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
120)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
121)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
122)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
123)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
124)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
125)N-(4-((7-(2-(3-乙炔基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
126)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
127)N-(4-((7-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
128)N-(4-((7-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
129)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
130)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
131)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
132)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
133)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
134)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
135)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
136)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
137)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
138)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
139)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
140)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
141)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
142)N-(4-((7-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
143)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
144)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
145)N-(4-((7-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
146)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
147)N-(4-((7-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
148)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
149)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((3-甲氧基环丁基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
150)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
151)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
152)N-(3-氟-4-((7-(2-((4-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
153)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
154)N-(3-氟-4-((7-(2-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
155)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
156)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((4-甲氧基环己基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
157)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
158)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
159)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
160)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
161)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
162)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
163)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
164)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
165)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
166)N-(3-氟-4-((7-(甲基氨基甲酰基)-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
167)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
168)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
169)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
170)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
171)N-(4-((6-氯-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
172)N-(4-((6-氯-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
173)N-(4-((6-氰基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
174)N-(4-((6-氰基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
175)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
176)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
177)N-(3-氟-4-((6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
178)N-(3-氟-4-((6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
179)N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
180)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
181)N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
182)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
183)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-((7-乙酰氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
185)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
186)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
187)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
188)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
根据又一个实施方案，式1所示化合物可以具有式1c所示的结构：
[式1c]
Figure BDA0003496680700000191
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4如式1中所定义，
Y为-N＝或-CH＝，并且
R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氨基羰基或C1-6烷基氨基，
其中，R5和R6各自独立地任选地被3-至9-元杂环烷基取代，
所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，和
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
式1c所示化合物的具体实例如下：
54)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
55)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
56)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
57)N-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
58)N-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
59)N-(3-氟-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,2,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
60)N-(3-氟-4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
61)N-(3-氟-4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
62)N-(4-((3-氯-2-((3-吗啉丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
63)N-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
根据又一个实施方式，在式1所示化合物中，A可以为吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑；R5和R6可各自独立地为氢或5-至9-元杂芳基，其中，所述杂芳基可包含一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
根据所述实施方式的化合物的具体实例如下：
64)N-(3-氟-4-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
65)N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
66)N-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-氟-4-((2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
68)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
69)N-(3-氟-4-((呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
70)N-(3-氟-4-((2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
71)N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
72)N-(4-((9H-嘌呤-6-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
73)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
74)N-(4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
75)N-(3-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
本发明包括式1所示化合物的药学上可接受的盐。
所述药学上可接受的盐对人体应具有低毒性，并且不应对其母体化合物的生物活性和理化性质产生任何负面影响。
例如，所述药学上可接受的盐可以为与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。
作为游离酸，可以使用无机酸或有机酸，其中无机酸可以为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等；有机酸可以为乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、双羟萘酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将式1所示化合物溶解在过量的酸性水溶液中，并使用与水混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，由此形成盐沉淀。
此外，药学上可接受的盐可以为碱金属盐(如钠盐)或碱土金属盐(如钾盐)。
碱金属盐或碱土金属盐可以通过例如将式1所示化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物的盐，然后蒸发和干燥滤液而得到。
此外，本发明的化合物可以具有一个手性碳中心，因此可以以R或S异构体、外消旋化合物、单个对映异构体或其混合物、或单个非对映异构体或其混合物的形式存在。所有这些立体异构体及其混合物都可以包括在本发明的范围内。
此外，本发明的化合物可以包括式1所示化合物的水合物和溶剂化物。水合物和溶剂化物可以使用已知方法制备，并且优选无毒的和水溶性的。特别地，水合物和溶剂化物可以优选通过将1至5个分子的水和醇溶剂(特别是乙醇等)分别结合到化合物上而得到。
本发明式1所示化合物的具体实例如下，其药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内：
1)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
2)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
3)N-(3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
4)N-(3-氟-4-((2-吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
5)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
6)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
7)N-(3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
8)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
9)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
10)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
11)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
12)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
13)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
14)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
15)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
16)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
17)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
18)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
19)N-(4-((2-(5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
20)N-(4-((2-(5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
21)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
22)N-(4-((2-(5-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
23)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
24)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
25)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
26)N-(3-氟-4-((2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
27)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
28)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
29)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
30)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
31)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
32)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
33)N-(3-氟-4-((2-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
34)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
35)N-(4-((2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
36)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
37)N-(4-((2-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
38)N-(3-氟-4-((2-(5-((((3-羟基环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
39)N-(3-氟-4-((2-(5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
40)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
41)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
42)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
43)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(3-氟苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
44)N-(3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
45)N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
46)N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
47)N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
48)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
49)N-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
50)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
51)N-(4-((6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
52)N-(4-((6-乙酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
53)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
54)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
55)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
56)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
57)N-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
58)N-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
59)N-(3-氟-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,2,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
60)N-(3-氟-4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
61)N-(3-氟-4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
62)N-(4-((3-氯-2-((3-吗啉丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
63)N-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
64)N-(3-氟-4-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
65)N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
66)N-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-氟-4-((2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
68)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
69)N-(3-氟-4-((呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
70)N-(3-氟-4-((2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
71)N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
72)N-(4-((9H-嘌呤-6-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
73)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
74)N-(4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
75)N-(3-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
76)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
77)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
78)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
79)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
80)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
81)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
82)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
83)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
84)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
85)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
86)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
87)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
88)N-(4-((7-(3-(3-氰基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
89)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
90)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
91)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
92)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
93)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
94)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
95)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
96)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
97)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
98)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
99)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
100)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
101)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
102)N-(4-((7-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
103)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
104)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
105)N-(4-((7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
106)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
107)N-(4-((7-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
108)N-(3-氟-4-((7-(3-((3-羟基环丁基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
109)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((3-甲氧基环丁基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
110)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
111)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
112)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环戊基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
113)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环己基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
114)N-(3-氟-4-((7-(3-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
115)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
116)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
117)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
118)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
119)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
120)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
121)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
122)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
123)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
124)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
125)N-(4-((7-(2-(3-乙炔基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
126)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
127)N-(4-((7-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
128)N-(4-((7-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
129)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
130)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
131)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
132)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
133)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
134)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
135)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
136)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
137)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
138)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
139)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
140)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
141)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
142)N-(4-((7-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
143)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
144)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
145)N-(4-((7-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
146)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
147)N-(4-((7-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
148)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
149)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((3-甲氧基环丁基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
150)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
151)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
152)N-(3-氟-4-((7-(2-((4-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
153)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
154)N-(3-氟-4-((7-(2-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
155)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
156)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((4-甲氧基环己基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
157)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
158)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
159)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
160)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
161)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
162)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
163)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
164)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
165)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
166)N-(3-氟-4-((7-(甲基氨基甲酰基)-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
167)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
168)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
169)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
170)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
171)N-(4-((6-氯-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
172)N-(4-((6-氯-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
173)N-(4-((6-氰基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
174)N-(4-((6-氰基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
175)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
176)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
177)N-(3-氟-4-((6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
178)N-(3-氟-4-((6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
179)N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
180)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
181)N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
182)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
183)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-((7-乙酰氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
185)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
186)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
187)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
188)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
此外，在本发明的另一方面，提供了一种制备式1所示化合物的方法。
优选地，式1所示的化合物可以使用如下方案所示的方法制备。然而，本发明并不限于通过该方法制备化合物的情况。特别地，本领域技术人员将能够充分理解，本发明的式1所示化合物可以使用本领域公知的技术通过各种方法制备。
下述的过程显示了在各个制备步骤中制备本发明代表性化合物的方法，本发明的各化合物可以通过改变以下制备步骤中使用的试剂和溶剂或改变反应顺序来制备。另外，部分实施例中本发明化合物的制备方法不包括在以下流程的范围内，这些化合物的详细制备方法在各实施例中都有详细说明。
根据一个实施方案，式1化合物可以根据方案1和2中的过程制备。
[方案一]
Figure BDA0003496680700000321
方案1中，R1、R2和X如式1中所定义。
根据方案1，使用容易商业获得或通过已知方法制备的内酯类化合物(2)作为起始原料制备羧酸化合物(6a)。
关于方案1，各步骤的详细描述如下。
步骤1中，使用二甲基二甲氧基乙缩醛使对市售易得的化合物(2)进行甲酰化反应以制备化合物(3)。反应一般可在高温下进行；然而，这是不利的，因为需要很长的反应时间。因此，该反应使用微波反应器进行。
步骤2中，使用步骤1中的甲酰化内酯化合物(3)和市售易得的三乙基氧鎓四氟硼酸盐制备化合物(4)。该反应在无水条件下进行，优选使用不会对反应产生不利影响的溶剂，例如N，N-二氯甲烷或氯仿。对于反应温度，反应一般在室温下进行。步骤3中，将步骤2中制备的化合物(4)与已知方法制备的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯化合物在乙醇钠存在下进行反应，制备环化化合物(5)。该反应优选使用不会对反应产生不利影响的乙醇溶剂进行。反应温度没有特别限制。反应通常可以在冷到暖的温度下进行，优选在室温下进行。
或者，为了制备环化化合物(5)，如步骤4中，在四氯化钛和吡啶的存在下，可以将市售易得并作为起始原料的内酯类化合物(2)与用已知方法制备的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯化合物反应，制备化合物(6)。该反应优选在使用不会对反应产生不利影响的二氯甲烷中进行。反应温度没有特别限制；反应一般可以在冷至室温下进行，优选在冷温至室温下开始。
此后，步骤5中，将步骤4中制备的化合物(6)使用二甲基二甲氧基乙缩醛进行甲酰化和环化，以制备化合物(5)。反应通常可以在温热或高温下进行，优选在温热下进行。
步骤6中，将步骤3和步骤5中制备的环化化合物(5)进行水解，以制备羧酸化合物(6a)。通常，水解使用碱性水溶液如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液进行。在可用于水解的氢氧化锂水溶液存在下，使用不会对反应产生不利影响的溶剂进行该反应，例如乙醇、甲醇或四氢呋喃。反应温度没有特别限制。该反应通常可以在室温或温热的温度下进行，优选在温热的温度下进行，以制备羧酸化合物(6a)。
[方案二]
Figure BDA0003496680700000341
方案2中，R1至R6、A和X如式1中所定义，且W为离去基团。
方案2具体显示了制备本发明所需化合物(10)的每个步骤。
步骤1中，在碳酸钾等碱的存在下，使市售易得或通过已知方法制备的单环或双环化合物(7)与市售易得的硝基苯酚化合物反应，得到苯氧基化合物(8)。该反应通常是苯酚化合物的醚化，并且在可用于醚化的碱的存在下进行。可用于此目的的碱的实例包括氢化钠(NaH)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醇钠或醇钾等。此外，反应优选在对反应没有不利影响的溶剂的存在下进行。例如，使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二苯醚等溶剂下进行反应。反应温度没有特别限制。该反应通常可以在室温或温热的温度下进行，优选在温热的温度下进行。
步骤2中，将步骤1制备的硝基苯酚化合物(8)在铁和氯化铵的存在下还原，以制备胺化合物(9)。该反应通常是将硝基化合物还原为胺，并且可以使用各种还原剂如氢气、铁、氯化锡(II)和锌来进行。此外，对于该反应，需使用不会对反应产生不利影响的溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。视情况而定，反应使用水作为共溶剂来进行。反应温度没有特别限制。该反应通常可以在室温或温热的温度下进行，优选在温热的温度下进行。
步骤3中，进行常见的酰胺化反应，其中步骤2中制备的胺化合物(9)与方案1中制备的羧酸化合物(6a)使用偶联剂进行反应，以制备所需化合物(10)。通常，该反应是使用偶联剂进行的，该试剂市售易得，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1-羰基二咪唑(CDI)，或4-(3-((5-(2-氟-4-[5-(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓)3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。该反应可以在不使用碱的情况下进行；但是，该反应在常用碱的存在下使用不会对反应产生不利影响的溶剂来进行，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，该碱为可用于酰胺化反应的碱，例如4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基吗啉或二甲基苯胺。反应温度没有特别限制。反应一般在室温或温热的温度下进行，优选在温热的温度，以制备所需化合物(10)。
在本方案中制备的所需化合物可以用常规方法进行分离和纯化，例如柱层析、重结晶等。
式1所示化合物或其药学上可接受的盐对蛋白激酶活性具有极好的抑制作用。因此，该化合物或包含该化合物的药物组合物可用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病。
这里的“预防”是指任何抑制或者延缓疾病的发生、蔓延和复发的行为；并且“治疗”是指通过施用化合物来改善或有益地改变疾病症状的任何行为。
在本发明的又一方面，提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的用途。
在本发明的又一方面，提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐用于抑制蛋白激酶活性的用途。
在本发明的又一方面，提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明的又一方面，提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物中的用途。
在本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用式1所示化合物或药学上可接受的其盐。
在本发明的又一方面，提供了一种抑制蛋白激酶活性的方法，包括向有需要的受试者施用式1所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在此，术语“有需要的受试者”是指任何动物，特别是哺乳动物，例如猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，包括人(患者)，他们已经或可能患有与蛋白激酶活性相关的疾病。此外，有需要的受试者可以指生物样本。
此外，“给药”是指通过任何适当的方法向有需要的受试者提供预定的物质，本发明化合物的给药可以通过任何常见的途径实现，只要该途径允许物质到达靶组织。
在本发明的又一方面，提供了一种用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式1所示化合物或其药学上可接受的盐。
所述药物组合物可用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病。或者，所述药物组合物可用于抑制蛋白激酶活性。
被抑制的蛋白激酶的实例包括ALK、Aurora B、AXL、DDR1、FLT3、KIT、LCK、LTK、MEK、MER、c-MET、RET、VEGFR2、TIE1、Tyro3等(参见Purnima Wagh et al.,Adv CancerRes.2008,100:1-33)。优选地，本发明的化合物或药物组合物所抑制的蛋白激酶可以为酪氨酸激酶，其为c-MET家族的成员，更具体地为RON酪氨酸激酶。
同时，一般来说，在大约60％的结直肠癌中，癌细胞通过由表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和表皮生长因子(epidermal growthfactor，EGF)之间的结合产生的信号通路进行增殖。具体而言，当EGFR和EGF相互结合时，KRAS基因被激活，导致癌细胞有丝分裂。西妥昔单抗(Cetuximab)是一种靶向EGFR的抗体，通过阻断EGFR和EGF之间的结合来抑制KRAS基因的激活。然而，在由于KRAS基因的突变，而在EGFR和EGF之间没有结合的情况下，KRAS基因被激活，即使施用西妥昔单抗，癌细胞也会增殖。在KRAS基因突变的情况下，使用其他靶向治疗药物，例如靶向间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)的克唑替尼。特别是，RON在结直肠癌或乳腺癌中过度表达或过度激活。因此，在这方面，在由于KRAS基因突变而不能使用西妥昔单抗的情况下，本发明的化合物或药物组合物可用作替代抗癌剂。
所述与蛋白激酶活性相关的疾病可以为癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病。具体地，癌症可以选自由乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌、头颈癌和甲状腺癌所组成的组。
所述药物组合物可包含作为活性成分的式1所述化合物或其药学上可接受的盐，其用量为组合物总重量的0.1％至90％(重量)，具体地为0.1％至75％(重量)，更具体地为1％至50％(重量)。
所述药物组合物可包含常规且无毒的药学上可接受的添加剂，其根据常规方法混合到制剂中。例如，药物组合物还可包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
用于所述药物组合物的添加剂的实例可包括甜味剂、粘合剂、溶剂、溶解助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、调味剂等。例如，添加剂可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂、硬脂酸镁、铝硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙香精、草莓香精、香草香精等。
所述药物组合物可以制成各种剂型，用于口服给药(例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂)或肠胃外给药(例如肌肉注射、静脉注射或皮下注射)。
优选地，所述药物组合物可制成口服制剂，其中使用的添加剂可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。
具体地，用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，所述固体制剂可以通过将组合物与至少一种赋形剂混合而配置，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶。此外，除了简单的赋形剂外，还可使用润滑剂，如硬脂酸镁和滑石粉。
此外，作为用于口服给药的液体制剂，例如混悬剂、乳剂、糖浆剂等，其中除了通常使用的简单稀释剂水和液体石蜡外，还可包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂等。
此外，用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳剂、冻干制剂和栓剂。作为非水溶液或悬浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、注射用酯(如油酸乙酯)等。作为栓剂的基质，可以使用Witepsol、Macrogol、Tween 61、可可脂、月桂脂、甘油胶等。另一方面，注射剂可包含常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明的化合物或药物组合物可以以治疗有效量或药学有效量施用于患者。
此处，所述“治疗有效量”或所述“药学有效量”是指有效预防或治疗目标疾病的化合物或组合物的量，该量足以以合理的效益/风险比治疗该疾病，即适用于医疗，不会造成不良影响。有效量的水平可以根据多种因素确定，包括患者的健康状况、疾病类型、疾病严重程度、药物活性、药物敏感性、给药方法、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间，以及同时或联合使用的药物，以及医学领域众所周知的其他因素。
本发明的化合物或药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂联合给药，可以与常规治疗剂依次或同时给药，并且可以一次或多次给药。重要的是，考虑到上述所有因素，以最小量获得最大效果而没有副作用的量是重要的，并且该量可以由本领域技术人员容易地确定。
具体而言，药物组合物中所含化合物的有效量可根据患者的年龄、性别和体重而变化。通常，所述化合物的给药量可以以每公斤体重0.1mg至1000mg，或5mg至200mg，每天或每隔一天，或每天一次或三次给药。然而，有效量可根据给药途径、疾病严重程度、患者的性别、体重和年龄等增加或减少。因此，本发明的范围不限于此。
优选地，本发明的化合物或药物组合物可以用于肿瘤疗法，与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其他生物疗法、手术干预或其组合一起施用。例如，本发明的化合物或组合物可作为辅助治疗与其他长期治疗策略联合，也可用于在肿瘤消退后维持病人的病情，或用于危重病人的化学预防治疗。
优选地，药物组合物可额外包含一种或多种活性成分，额外的活性成分可以为但不限于抗增殖化合物，例如芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性化合物、烷基化化合物、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、诱导细胞分化过程的化合物、环氧合酶抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂类化合物、靶向或降低蛋白质活性或脂质激酶活性的化合物、抗血管生成的化合物、靶向、降低或抑制蛋白质活性或脂质磷酸酶活性的化合物、促性腺激素激动剂、抗雄激素、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂、双膦酸盐、生物反应调节剂、抗增殖抗体、乙酰肝素酶抑制剂、Ras致癌亚型抑制剂、端粒酶抑制剂，蛋白酶体抑制剂，用于治疗恶性血液病的化合物、靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物、HSP90抑制剂、驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂、MEK抑制剂、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、止血类固醇、皮质类固醇、另一种化疗化合物或光敏性化合物。
优选地，所述额外的活性成分可以为已知的抗癌剂。抗癌剂的非限制性实例包括DNA烷化剂，例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯丙氨酸(phenylalanine)、芥子气(mustard)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、链脲霉素(streptozotocin)、白消安(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；抗癌抗生素，例如更生霉素(dactinomycin)(放线菌素D，actinomycin D)、阿霉素(doxorubicin，adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、博来霉素(bleomycin)；植物生物碱，例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)；等。
所述药物组合物可以与靶向RON之外的蛋白激酶的化合物或抗体联合施用。具体地，所述药物组合物可以与靶向EGFR的西妥昔单抗联合施用。
具体实施方式
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明目的，本发明的范围不限于此。
关于用于合成本发明化合物的起始原料，其各种合成方法是已知的。在原料为市售品的情况下，可以从供应商处购买并使用。试剂供应商包括但不限于Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等。
首先，以下实施例中用于合成的化合物是按照以下方法制备的。以下制备例中的步骤可根据使用此类化合物的实施例中的结构进行适当的修改。
制备例1：5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸
步骤1：合成3-((二甲基氨基)亚甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0003496680700000381
将γ-丁内酯(2.69mL，35.0mmol)与二甲基二甲氧基乙缩醛(11.62mL，87.5mmol)一起搅拌，于微波反应器中在230℃的温度下反应70分钟或更长时间。浓缩反应混合物以除去过量的二甲基二甲氧基乙缩醛。用乙醚固化，过滤沉淀的固体，同时用二乙基乙醚洗涤。过滤后的固体经减压浓缩得到标题化合物(2.9g，产率59％，褐色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.03(s,6H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(t,J＝1.5Hz,1H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.06(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(s,3H)
步骤2：合成3-((二甲氨基)亚甲基)-2-(3H)-二氢呋喃乙基氧鎓四氟硼酸盐
Figure BDA0003496680700000382
将步骤1得到的化合物(1.085g，7.68mmol)溶于8mL氯仿中。然后加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.729g，7.68mmol)，并在氮气下于室温搅拌1天或更长时间。反应混合物减压浓缩后，用核磁共振仪检测原料和产物的生成比例是否大约为15:85。无需纯化即可进行下一步反应。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),4.86-4.82(m,2H),4.51(q,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.30(t,J＝8.5Hz,2H),3.26(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)
步骤3：合成5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BDA0003496680700000391
将步骤2中获得的粗制混合物(1.96g)溶解在10mL乙醇中。然后于0℃水浴中加入乙醇钠(20wt％的乙醇溶液，2.56mL，6.53mmol)，缓慢搅拌30分钟至室温。向反应混合物中加入3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(1.47g，6.53mmol)，并在室温下搅拌20小时或更长时间。减压浓缩反应混合物并用水和二氯甲烷萃取。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物以获得标题化合物(900mg，产率：39％(基于步骤2和3的总产率)/46％(基于步骤3的产率)，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝1.5Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.31(m,2H),4.74(t,J＝8.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(td,J＝8.0Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)
步骤4：合成5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BDA0003496680700000392
将步骤3得到的化合物(0.9g，2.97mmol)溶于10mL乙醇和5mL蒸馏水中。加入氢氧化锂一水合物(249mg，5.94mmol)，并将混合物加热至50℃搅拌4小时或更长时间。减压浓缩反应混合物，并用水和二氯甲烷萃取。向分离的水层中加入1N盐酸溶液。再用水和二氯甲烷进行萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。对于浓缩的残余物，用少量二氯甲烷和乙醚沉淀出固体，并过滤。然后，将过滤的固体干燥，得到标题化合物(680mg，产率：84％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.5(bs,OH),7.97(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.41-7.37(m,2H),4.90(t,J＝8.5Hz,2H),3.11(td,J＝8.5,1.0Hz,2H)
制备例2：6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BDA0003496680700000393
采用与制备例1相同的合成路线制备标题化合物(产率：23％，灰白色固体)，只是在步骤3中用3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯代替3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.6(bs,OH),7.98(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.46(m,2H),4.92(d,J＝10.0Hz,2H),3.14(d,J＝10.0Hz,2H)
制备例3：6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BDA0003496680700000401
采用与制备例1相同的合成路线制备标题化合物(产率：2％，灰白色固体)，只是在步骤3中用3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸乙酯代替3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),4.92(t,J＝8.0Hz,2H),3.13(t,J＝8.0Hz,2H)
制备例4：5-(3-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BDA0003496680700000402
采用与制备例1相同的合成路线制备标题化合物(产率：15％，灰白色固体)，只是在步骤3中用3-氧代-3-(3-氟苯基氨基)丙酸乙酯代替3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(bs,1H),7.63-7.57(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.32(m,2H),4.91(t,J＝8.0Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H)
制备例5：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-羧酸
步骤1：合成2-亚环戊基-3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0003496680700000403
将5.0mL的3-(4-氟苯基)氨基-3-氧代丙酸乙酯(113mg，0.50mmol)的二氯甲烷溶液和500mg的
Figure BDA0003496680700000404
分子筛降温至0℃。在10分钟内，使用注射器缓慢加入氯化钛(1M二氯甲烷溶液，0.55mL，0.55mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入环戊酮(48μL，0.55mmol)。在0℃下进一步搅拌10分钟，然后缓慢加入无水吡啶(81μL，1.00mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌，然后用乙酸乙酯和冰水萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。所得残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(223mg，产率77％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.55–7.52(m,2H),7.04–7.00(m,2H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),1.74–1.73(m,4H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)
步骤2：合成2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-羧酸乙酯
Figure BDA0003496680700000411
将步骤1得到的化合物(223mg，0.765mmol)溶解在0.8mL甲苯中，加入二甲基二甲氧基乙缩醛(0.20mL，1.530mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌12小时或更长时间。反应混合物减压浓缩除去残留的二甲基二甲氧基乙缩醛，柱层析纯化得到标题化合物(175mg，产率90％，黄色液体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(br,1H),7.46–7.43(m,2H),7.36–7.32(m,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(t,J＝7.0Hz,2H),2.02–1.96(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)
步骤3：合成2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-羧酸
Figure BDA0003496680700000412
将步骤2得到的化合物(175mg，0.688mmol)溶于3.0mL乙醇和1.5mL蒸馏水中。加入氢氧化锂一水合物(29mg，0.688mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌3小时或更长时间。减压浓缩反应混合物并用水和二氯甲烷萃取。向分离的水层中加入1N盐酸溶液。用水和二氯甲烷进行萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。对于浓缩的残余物，用少量二氯甲烷和乙醚沉淀出固体，并过滤。然后将过滤的固体干燥，得到标题化合物(158mg，产率：84％，淡橙色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(br,1H),7.59–7.56(m,2H),7.43–7.39(m,2H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H,与DMSO的峰重叠),2.09–2.03(m,2H)
制备例6：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
步骤1：合成4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003496680700000413
向0.60mL的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(151mg，0.60mmol)和二异丙胺(0.10mL，0.60mmol)的N-甲基-2-吡咯烷溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(104mm，0.066mmol)。在110℃下搅拌24小时或更长时间。将反应混合物浓缩并用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得的残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(201mg，产率89％，淡黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),8.24(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),7.76(t,J＝10.0Hz,1H),7.60(s,1H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.86(s,3H)
步骤2：合成4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003496680700000421
向步骤1中获得的化合物(201mg，0.55mmol)在5mL乙醇和2.5mL蒸馏水中的溶液中加入铁(92mg，1.65mmol)和氯化铵(294mg，5.50mmol)，并在100℃的温度下搅拌2小时或更长时间。使用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。用二氯甲烷和水萃取浓缩的滤液。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。向所得残余物中加入少量二氯甲烷和己烷，以沉淀出固体。过滤固体，用己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(180mg，产率95％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝5.5Hz,1H),8.59(s,1H),7.52(s,1H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),6.55(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),6.48-6.46(m,2H),5.54(s,2H,-NH2),3.98(s,3H),3.89(s,3H)
步骤3：合成4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000422
将步骤2得到的化合物(110.0mg，0.32mmol)、氨水(1mL)、甲醇(1mL)和二甲亚砜(0.3mL)放入密闭试管中，在90℃下搅拌12小时或更长时间。将反应混合物冷却至室温，用水和二氯甲烷进行萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(72.0mg，产率：68％，棕色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.10(t,J＝5.0Hz,1H),6.55(d,J＝15.0Hz,1H),6.48-6.44(m,2H),5.53(s,2H),4.02(s,3H)
制备例7：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000423
向0.35mL制备例3步骤2中得到的化合物(50mg，0.146mmol)的N-甲基-2-吡咯烷溶液中加入过量的33wt％甲胺(0.4mL，26.6mmol)，并在40℃下搅拌16小时或更长时间。将反应混合物浓缩并用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(34mg，产率：68％，褐色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.38-8.37(m,1H),7.50(s,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),6.55(dd,J＝13.5,2.0Hz,1H),6.47(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.44(d,J＝5.5Hz,1H),5.53(s,2H,-NH2),4.01(s,3H),2.84(d,J＝4.5Hz,3H)
制备例8：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000431
将制备例3步骤2中得到的化合物(100mg，0.29mmol)溶于1mL乙醇和0.5mL蒸馏水中。加入氢氧化锂一水合物(49mg，1.17mmol)。将混合物加热至50℃搅拌4小时或更长时间。减压浓缩反应混合物，并用1N盐酸溶液和二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。向1.5mL的浓缩残余物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，84mg，0.44mmol)、二异丙胺(76μL，0.44mmol)和HOBt(59mg，044mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入二甲胺(40wt％，溶于水(H2O)，74μL，0.58mmol)，在室温下搅拌15小时或更长时间。减压浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯和氯化铵水溶液萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(14mg，产率：13％，褐色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),6.55(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),6.47-6.44(m,2H),5.52(s,2H,-NH2),3.97(s,3H),3.02(s,3H),2.80(s,3H)
制备例9：4-氯-7-甲氧基-N-(2-吗啉基乙基)喹啉-6-甲酰胺
步骤1：合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸
Figure BDA0003496680700000432
将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.79mmol)和氢氧化锂一水合物(66.7mg，1.59mmol)加入到6mL四氢呋喃/甲醇/水(3:2:1)溶液中，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1M)，调节PH至5。用水过滤得到标题化合物(157mg，产率：83％，象牙色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),3.99(s,3H)
步骤2：合成4-氯-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000433
将步骤1中得到的化合物(100mg，1.03mmol)溶解在4mL二氯甲烷溶液中。向混合物中加入草酰氯(0.05mL，0.63mmol)并加入催化量的DMF。在室温下搅拌30分钟。随后，在0℃下加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.22mL，1.68mmol)并在室温下搅拌16小时。然后，用水和二氯甲烷萃取反应混合物。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(125mg，产率：85％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),7.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(s,1H),4.06(s,3H),3.61(t,J＝4.5Hz,4H),3.45(dd,J＝12.0,6.5Hz,2H),2.50(m,2H,与DMSO的峰重叠),2.45(s,4H)
制备例10：合成4-氯-7-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000441
除了在步骤2中以4-氨基四氢吡喃为起始原料外，采用与制备例9相同的合成路线得到标题化合物(39mg，产率：76％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.66(d,J＝4.5Hz,1H),7.59(s,1H),4.01(s,3H),3.89-3.85(m,2H),3.45-3.40(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.60-1.52(m,2H)
制备例11：合成4-氯-N-乙基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000442
除了在步骤2中以乙胺(2M)为起始原料外，采用与制备例9相同的合成路线得到标题化合物(158mg，产率：95％，象牙色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),4.02(s,3H),3.31(m,2H,与H2O的峰重叠),1.147(t,J＝7.0Hz,3H)
制备例12：N-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)乙酰胺
步骤1：合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-胺
Figure BDA0003496680700000443
将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(400mg，1.68mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.35mL，2.52mmol)中。然后向该混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(0.54mL，2.52mmol)，并在室温下搅拌2小时。2小时后，向其中加入水(1.3mL)，并在100℃的温度下搅拌1小时。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(66mg，产率：18％，红色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),5.77(s,2H),3.96(s,3H)
步骤2：合成N-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003496680700000451
将步骤1中得到的化合物(64mg，0.3mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和三乙胺(0.12mL，0.92mmol)中。然后加入乙酸酐(0.05mL，0.61mmol)，在40℃的温度下搅拌4小时20分钟。反应混合物用水和二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(74mg，产率：98％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ9.21(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(bs,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),4.06(s,3H),2.29(s,3H)
制备例13：N-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-吗啉乙酰胺
Figure BDA0003496680700000452
吗啉-4-基-乙酸(173.9mg，1.19mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(HATU，455.5mg，1.19mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.6mL)中。然后依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.87mmol)和制备例9步骤1中制备的化合物(100mg，0.47mmol)，室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。然后，将分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(160.0mg，产率：82％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.07(s,1H),8.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.57(s,1H),4.11(s,3H),3.69(t,J＝4.4Hz,4H),3.24(s,2H),2.50(t,J＝2.0Hz,4H)
制备例14：7-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0003496680700000461
将4-溴-2-氟吡啶(200mg，1.11mmol)溶解在二甲亚砜(3.78mL)中。然后加入4-氨基四氢吡喃(0.135mL，1.31mmol)和碳酸铯(747mg，2.27mmol)，在90℃下搅拌2小时30分钟。浓缩反应混合物，并用盐水、水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(107mg，产率：36.6％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝5.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),6.64-6.63(dd,J＝2.0Hz,J＝5.5Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.40-3.35(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.42-1.34(m,2H)
制备例15：6-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-胺
步骤1：合成4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
Figure BDA0003496680700000462
将4,6-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(211mg，1.34mmol)和碳酸钾(278mg，2.01mmol)加入到二甲基甲酰胺溶液(3mL)中。在80℃的温度下搅拌3小时。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。然后，分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(277mg，产率77％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝0.5Hz,1H),8.42(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.0Hz,1H)
步骤2:合成6-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0003496680700000463
将4-氨基-1-甲基哌啶(176mg，1.541mmol)和碳酸钾(284mg，2.05mmol)加入乙腈(10mL)中，室温下搅拌10分钟。然后，加入步骤1中得到的化合物(277mg，1.027mmol)，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(83mg，产率：23％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),8.16-8.14(m,1H),8.12(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.07(s,1H),2.85(s,2H),2.27(s,3H),2.19(s,2H),1.88(d,J＝11.5Hz,2H),1.50(d,J＝8.5Hz,2H)
制备例16：3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(3-吗啉丙基)吡啶-2-胺
除步骤1中使用3,4-二氯吡啶-2-胺作为起始原料和在步骤2中使用4-(3-氯丙基)吗啉作为起始原料外，使用与制备例16相同的合成路线，得到标题化合物(43mg，产率：11％，棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000471
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),3.77(t,J＝4.4Hz,4H),3.62-3.57(m,2H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(s,4H),1.87-1.84(m,2H)
制备例17：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺
步骤1：合成4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺
Figure BDA0003496680700000472
将4-氨基-2-氟苯酚(301mg，2.37mmol)溶解在二甲基乙酰胺(7.0mL)中。然后，向其中加入叔丁醇钾(350mg，2.86mmol)，并在室温下搅拌30分钟。30分钟后，加入2,4-二氯吡啶(300mg，2.02mmol)，80℃下搅拌3小时。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(350mg，产率：72％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(t,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.91-6.89(dd,J＝2.0Hz,J＝5.5Hz,1H),6.53-6.49(dd,J＝3.0Hz,J＝13.5Hz,1H),6.43-6.41(dd,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz,1H),5.52(s,2H)
步骤2：合成4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003496680700000473
将步骤1中得到的化合物(215mg，0.90mmol)、4-氨基-1-甲基哌啶(0.22mL，1.80mmol)和碳酸钾(249mg，1.80mmol)溶解在二甲亚砜(3.0mL)中，然后在200℃的温度下搅拌2天。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(20mg，产率：7％，红色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(t,J＝9.0Hz,1H),6.94-6.45(dd,J＝2.5Hz,J＝13.5Hz,1H),6.40-6.36(m,2H),6.08-6.07(dd,J＝2.0Hz,J＝5.5Hz,1H),5.74(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),2.67(d,J＝11.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.94(t,J＝11.0Hz,2H),1.80-1.77(dd,J＝2.0Hz,J＝12.5Hz,2H),1.36-1.29(m,2H)
制备例18：4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成4-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000481
1-叔丁氧羰基-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼烷-2-基)吡唑(300mg,0.82mmol)，6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(361mg，1.23mmol)，二碳酸二丁酯(44mg，0.20mmol)和无水碳酸钾(226mg，1.64mmol)溶于四氢呋喃。然后，加入二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(26mg，0.04mmol)，并在60℃的温度下搅拌24小时或更长。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(130mg，产率：35％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.38(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.75(s,1H),6.87(t,J＝10.0Hz,1H),4.14(s,3H),1.57(s,9H)
步骤2：合成4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000482
将步骤1中制备的化合物(130mg，0.29mmol)溶于乙醇和水中。然后，在室温下依次加入铁(48mg，0.86mmol)和氯化铵(153mg，2.87mmol)。升温至100℃，搅拌3小时。反应完成后，使用硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后，用正己烷进行过滤，得到标题化合物(90mg，产率：74％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d3)δ12.98(s,1H),8.19(brs,1H),8.08(brs,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),6.94(s,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),6.39(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.04(s,3H)
制备例19：7-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0003496680700000491
将4-氯吡啶-2,3-二胺(300mg，2.08mmol)、多聚磷酸(1.04mL，21.9mmol)和乙酸(0.178mL，3.12mmol)混合，在150℃下进行搅拌1小时30分钟。浓缩反应混合物，并用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(313mg，产率：89％，象牙色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ12.04(bs,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.5Hz,1H),2.75(s,3H)
制备例20：合成4-氯-7-羟基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
步骤1：合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸
Figure BDA0003496680700000492
将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(7g，28mmol)和氢氧化锂一水合物(2.34g，55.63mmol)加入到200mL四氢呋喃/甲醇/水(3:2:1)溶液中，并且在室温下搅拌3小时或更长时间。向其中加入盐酸水溶液(1M)，将pH调节至5。然后，用水过滤，得到标题化合物(5.968g，产率：90％，象牙色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),3.99(s,3H)
步骤2：合成4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000493
将步骤1中得到的化合物(500mg，2.1mmol)溶解在20mL二氯甲烷溶液中。然后向混合物中加入草酰氯(0.27mL，3.16mmol)并加入催化量的DMF。在室温下搅拌30分钟。随后，在0℃的温度下加入甲胺盐酸盐(568mg，8.42mmol)，并在室温下搅拌16小时。然后，用水和二氯甲烷萃取反应混合物。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(527mg，产率：100％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,2H),7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(s,1H),4.02(s,3H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H)
步骤3：合成4-氯-7-羟基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000501
将步骤2中得到的化合物(200mg，0.8mmol)溶于4mL二氯乙烷溶液中。然后，在0℃的温度下加入1M三溴化硼溶液，并在50℃下搅拌4小时或更长时间。反应混合物用二氯甲烷和甲醇过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(155mg，产率82％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),2.90(d,J＝5.2Hz,3H)
制备例21：4-氯-6-甲氧基-N-甲基喹啉-7-甲酰胺
除在步骤1中使用5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，使用与制备例20至步骤2相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000502
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(s,1H),3.88(s,3H),2.91(d,J＝4.8Hz,3H)
制备例22：4氯-6-羟基-N-甲基喹啉-7-甲酰胺
除使用制备例21的4-氯-6-甲氧基-N-甲基喹啉-7-甲酰胺作为起始原料外，使用与制备例20的步骤3相同的合成路线获得标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000503
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.51(s,1H),9.17(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.61(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(s,1H),2.89(d,J＝4.4Hz,3H)
制备例23：4-氯-6-氟喹啉-7-醇
步骤1：合成5-(((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0003496680700000504
将4-氟-3-甲氧基苯胺(1.0g，7.08mmol)溶解在乙腈(10.0mL)中。然后，加入麦氏酸(1.12g，7.79mmol)和原甲酸三甲酯(0.92mL，8.49mmol)，在80℃的温度下搅拌4小时40分钟。降低温度。所得固体用乙腈溶剂洗涤，得到标题化合物(1.78g，产率：85％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.24(d,J＝14.0Hz,1H),8.56(d,J＝14.5Hz,1H),7.14-7.11(dd,J＝9.0Hz,J＝10.5Hz,1H),6.82-6.80(dd,J＝2.5Hz,J＝7.0Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),3.93(s,3H),1.76(s,6H)
步骤2：合成4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉
Figure BDA0003496680700000511
将步骤1得到的化合物(1.57g，4.86mmol)溶于二苯醚(6.0mL)，在230℃下搅拌1小时10分钟。降低温度。然后，加入正己烷并进行固化。然后，将过滤得到的化合物(940mg，5.31mmol)溶于磷酰氯(2.6mL)中，在110℃下搅拌40分钟。向反应液中加入碳酸钠，将PH调至7，用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(570mg，产率：50％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(d,J＝11.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.04(s,3H)
步骤3：合成4-氯-6-氟喹啉-7-醇
Figure BDA0003496680700000512
将步骤2中得到的化合物(525mg，2.48mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(2.4mL)中。然后，在0℃的温度下加入1M的BBr3(7.44mL，7.44mmol)，并在100℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入甲醇以除去BBr3。然后，用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(490mg，产率：100％，棕色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(bs,1H),8.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(d,J＝11.5Hz,1H),7.70(d,J＝5.0,1H),7.55(d,J＝8.5,1H)
制备例24：4-氯-6-(三氟甲基)喹啉-7-醇
除在步骤1中使用3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺作为起始原料外，使用与制备例21相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000513
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.82(d,J＝4.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(s,1H)
制备例25：4,6-二氯喹啉-7-醇
除在步骤1中使用4-氯-3-甲氧基苯胺作为起始原料外，使用与制备例21至步骤3相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000521
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.52(s,1H)
制备例26：合成4-氯-7-羟基喹啉-6-甲腈
除在步骤1中使用4-氨基-2-甲氧基苯腈作为起始原料外，使用与制备例21相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000522
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(s,1H),7.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.49(s,1H)
制备例27：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇
步骤1：合成2-甲氧基-4-硝基苯基乙酸酯
Figure BDA0003496680700000523
将2-甲氧基-4-硝基苯酚(1.0g，5.91mmol)和吡啶(0.52mL，6.50mmol)溶解在3mL二氯甲烷溶液中。然后，在0℃的温度下加入乙酸酐(0.62mL，6.50mmol)，保持15分钟，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用水和乙酸乙酯萃取。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.25g，产率：100％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(s,3H),2.32(s,3H)
步骤2：合成4-氨基-2-甲氧基苯基乙酸酯
Figure BDA0003496680700000524
将步骤1得到的化合物(1.25g，5.91mmol)溶于10mL乙醇溶液中。然后，向其中加入钯/碳(43mg)，并在室温、氢气下搅拌17小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(1.07g，产率：100％，棕色液体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.05(s,2H),3.65(s,3H),2.16(s,3H)
步骤3：合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基乙酸酯
除将步骤2中得到的化合物(1.07g，5.92mmol)用作起始原料外，使用与制备实施例21至步骤2相同的合成路线，得到标题化合物(450mg，产率：32％，象牙色固体)。
Figure BDA0003496680700000531
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.66-7.64(m,2H),3.97(s,3H),2.35(s,3H)
步骤4：合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇
Figure BDA0003496680700000532
将步骤3中得到的化合物(450mg，1.79mmol)和氢氧化锂一水合物(83mg，1.97mmol)加入到15mL甲醇/水(4:1)溶液中，并在室温下搅拌2小时或更长时间。通过添加盐酸水溶液(1M)实现中和。然后，将反应混合物减压浓缩并用水过滤以获得标题化合物(370mg，产率：99％，象牙色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),3.96(s,3H)
制备例28：4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉
除在步骤1中使用3-甲氧基-4-硝基苯胺作为起始原料之外，使用与制备例23至步骤2相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000533
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.65(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.10(s,3H)
制备例29：合成4-氯-6-甲氧基-7-硝基喹啉
除在步骤1中使用4-甲氧基-3-硝基苯胺作为起始原料之外，使用与制备例23至步骤2相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000534
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.11(s,3H)
制备例30：合成6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉
除在步骤1中使用4-溴-3-甲氧基苯胺作为起始原料外，使用与制备例23至步骤2中相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000541
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(s,1H),4.04(s,3H)
实施例1：N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐
步骤1：合成N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基乙烷-1-胺
Figure BDA0003496680700000542
将6-溴吡啶-3-甲醛(5g,26.88mmol)溶解在1,2-二氯乙烷中。然后，依次加入2-甲氧基乙胺(3.5mL，40.32mmol)和乙酸(1.6mL，28.76mmol)，搅拌20分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.5g，40.32mmol)，并在室温下搅拌2小时。1N盐酸水溶液淬灭反应，用2N氢氧化钠水溶液将pH调节至9。然后，用二氯甲烷进行萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(4.05g，产率：70％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(dd,J＝10.0and 5.0Hz,1H),7.58(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,1H),3.22(s,3H),2.60(d,J＝5.0Hz,2H)
步骤2：合成((6-溴吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000543
将步骤1制备的化合物(4.05g，16.52mmol)溶解在四氢呋喃中。然后，加入二碳酸二叔丁酯(3.9mL，17.02mmol)，并在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(5.52g，产率：97％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.64-7.59(m,2H),4.40(s,2H),3.40(m,4H),3.21(s,3H),1.42-1.31(m,9H)
步骤3：合成((6-(7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000551
将7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(5.4g,31.86mmol)溶解在四氢呋喃中。然后，在-78℃的温度下缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.7mL，31.86mmol)，搅拌30分钟。缓慢加入1M氯化锌的乙醚溶液(31.9mL，31.86mmol)。10分钟后，逐渐升温至室温，搅拌1小时。随后，加入四(三苯基膦)钯(920mg，0.79mmol)和步骤2制备的化合物(5.5g，15.93mmol)，并将混合物回流2小时。将回流的混合物冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用乙腈过滤并干燥，得到标题化合物(5.2g，产率：75％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(dd,J＝10.0and 5.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.45-3.36(m,4H),3.23(s,3H),1.45-1.34(m,9H)
步骤4：合成((6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000552
将步骤3制备的化合物(2.0g，4.61mmol)溶解在二苯醚中。然后，依次加入无水碳酸钾(765mg，5.53mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(1.4g，9.22mmol)，在160℃的温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得残余物溶解在四氢呋喃中。然后，加入二碳酸二叔丁酯(1.06mL，4.61mmol)，并在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(1.2g，产率：46％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.50-8.48(m,2H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(d,J＝10.0and 5.0Hz,1H),7.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.72(t,J＝10.0Hz,1H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.43-3.35(m,4H),3.23(s,3H),1.44-1.33(m,9H)
步骤5：合成((6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000561
将步骤4中制备的化合物(1.2g，2.16mmol)溶于乙醇和水中。然后，在室温下依次加入铁(363mg，6.49mmol)和氯化铵(1.16g，21.64mmol)。升温至100℃，搅拌3小时。反应完成后，使用硅藻土垫在温热状态下过滤反应混合物，并减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并用乙醚过滤，得到标题化合物(833mg，产率：73％，灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.49(m,2H),8.30(s,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(dd,J＝10.0and 5.0Hz,1H),7.13(t,J＝10.0Hz,1H),6.60(d,J＝5.0Hz,1H),6.53(dd,J＝15.0and 5.0Hz,1H),6.45(dd,J＝10.0and 5.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.48(s,2H),3.43-3.33(m,4H),3.23(s,3H),1.44-1.34(m,9H)
步骤6：合成((6-(7-(2-氟-4-(5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496680700000562
制备例1制备的羧酸(60mg，0.22mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，82mg，0.12mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。然后，依次加入N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.21mmol)和步骤5制备的化合物(57mg，0.11mmol)，在室温下搅拌24小时以上。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。然后，分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(21mg，产率：27％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,2H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.01(d,J＝15.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),6.70(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(s,2H),3.44(s,2H),3.23(s,3H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),1.44-1.34(m,9H)
步骤7：合成N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003496680700000571
向步骤6制备的化合物(20mg，0.02mmol)中加入25μL的4M盐酸的1，4-二恶烷溶液，并在室温下搅拌1小时或更长时间。将反应混合物减压浓缩并溶解在少量乙醇中。然后，加入乙醚。将所得固体过滤并干燥，得到标题化合物(15mg，产率：83％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.73(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝10.0Hz,1H),8.09(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(t,J＝10.0Hz,2H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.25(s,2H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.14-3.09(m,4H)
实施例2：N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐
除在步骤6中使用制备例2的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例1相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000572
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.73(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝10.0Hz,1H),8.09(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(t,J＝10.0Hz,2H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.25(s,2H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.14-3.09(m,4H)
实施例3：N-(3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以容易制备的3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺用作起始原料外，使用与实施例1步骤6相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000581
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝10.0Hz,1H),8.00(d,J＝15.0Hz,1H),7.96(d,J＝15.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46-7.43(m,3H),7.40-7.37(m,2H),6.70(d,J＝10Hz,1H)4.85(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例4：N-(3-氟-4-((2-吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以容易制备的3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺和制备实施例2的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000582
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J＝10.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,2H),7.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.48-7.44(m,6H),6.70(d,J＝10Hz,1H)4.85(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例5：N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐
除使用实施例1的步骤3、4和5可以很容易制备的3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基吡啶-2-基)-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6和7相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000583
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.66(brs,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(t,J＝5.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝10.0Hz,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.04-7.95(m,2H),7.88(s,1H),7.56-7.37(m,5H),6.77(dd,J＝5.0and 10.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.45(brs,2H),3.97(t,J＝15.0Hz,2H),3.83(t,J＝7.5Hz,1H),3.70(t,J＝12.5Hz,2H),3.11(t,J＝10.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,1H)
实施例6：N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐
除使用实施例1的步骤3、4和5可以容易制备的3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基吡啶-2-基)-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺和制备例2的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6和7相同的方法，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000591
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.25(brs,1H),8.57-8.53(m,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.97(d,J＝15.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.4.3(m,4H),7.13(t,J＝10.0Hz,1H),6.76(t,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝7.5Hz,1H),4.45(brs,3H),3.97(d,J＝10.0Hz,3H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例7：N-(3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以很容易制备的3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基吡啶-2-基)-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺和制备例5的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000592
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–8.03(m,1H),7.92(br,1H),7.87(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.57–7.55(m,2H),7.50–7.45(m,2H),7.42–7.39(m,2H),6.70(d,J＝5.0Hz,1H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.55(s,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(brs,4H),2.07–2.01(m,2H)
实施例8：N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以很容易制备的3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6相同的方法，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000601
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.87(d,J＝5.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.44-7.36(m,4H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),3.72(s,3H),3.10(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例9：N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以容易制备的3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺和制备例2的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000602
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J＝10.0Hz,2H),7.51-7.48(m,2H),7.39-7.31(m,5H),7.16(t,J＝10.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.98(t,J＝10.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.18(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例10：N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除使用实施例1的步骤3、4和5可以很容易制备的3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺作为起始原料外，使用与实施例1的步骤6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000611
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.88(t,J＝1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,4H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例11：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用氮杂环丁烷-3-醇作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000612
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ12.04(s,1H),8.53(s,1H),8.48-8.45(m,1H),8.02-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.15(m,3H,重叠),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.51-4.48(m,1H),3.7-3.68(m,4H),3.49(d,J＝2.8Hz,1H),3.17(t,J＝8.0Hz,2H),3.01(t,J＝5.2Hz,2H)
实施例12：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000613
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.53(m,2H),8.32(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(m,1H),7.88(s,1H),7.82(dd,J＝8.0 1,6Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.36(m,3H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),4.61(t,J＝5.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.13(d,J＝7.6Hz,2H),2.94(d,J＝6.4Hz,2H)
实施例13：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000621
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.53(m,2H),8.32(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝14.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.36(m,7H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝5.2Hz,1H),5.19(s,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),3.64(s,2H),3.21-3.17(m,3H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(d,J＝6.8Hz,1H),1.37(s,3H)
实施例14：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000622
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(S,1H),8.54(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,4H),7.26-7.16(m,3H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.8Hz,2H),4.10(q,J＝6.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.65-3.62(m,2H),3.26(s,3H),3.20(J＝8.8Hz,1H),3.01-2.98(m,2H)
实施例15：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000631
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),8.53(d,J＝1.6z,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01-7.98(dd,J＝2.8Hz,J＝12.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.37-7.32(m,4H),7.26-7.15(m,3H,重叠),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.63(s,2H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.77-2.71(m,1H)
实施例16：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000632
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(S,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝12.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.33(m,4H),7.26-7.18(m,3H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.26(d,J＝7.6Hz,2H),3.20-3.16(m,5H),3.10(d,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,3H)
实施例17：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000633
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.52–7.50(m,2H),7.45–7.43(m,2H),7.40–7.36(m,2H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),5.19(dp,doublet of pentets,J＝58.0,5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.70(s,2H),3.62–3.56(m,2H),3.23–3.16(m,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例18：N-(4-((2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000641
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),7.89–7.86(m,2H_2峰重叠),7.52–7.48(m,2H),7.47–7.44(m,2H),7.42–7.36(m,2H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,2H),3.68(d,J＝12.8Hz,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例19：N-(4-((2-(5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000642
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,2H),8.34(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.88(s,1H)7.84-7.82(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.36(m,4H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.65(s,2H),3.52-3.46(m,3H),3.37-3.31(m,2H,重叠),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例20：N-(4-((2-(5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000651
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,2H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.86(t,J＝1.2Hz,1H),7.83-7.80(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.45-7.35(m,4H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.62(s,2H),3.37(t,J＝7.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.87-2.77(m,3H),2.01(s,6H)
实施例21：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲基氮杂环丁盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000652
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,2H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.86(s,1H)7.82-7.80(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.44-7.35(m,4H),6.69(d,J＝5.2z,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.61(s,2H),3.37(t,J＝7.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.42(m,1H,重叠),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例22：N-(4-((2-(5-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000653
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-7.98(dd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H)7.73-7.71(m,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.17(m,3H,重叠),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.65(s,2H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),3.00(s,4H),1.24(s,6H)
实施例23：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-羟基吡咯烷作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000661
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(m,4H),7.26-7.18(m,3H),6.52(d,J＝4.0Hz,1H),5.01(t,J＝8.8Hz,2H),4.37(s,1H),3.70(s,2H),3.20(t,J＝8.8Hz,2H),2.92(q,J＝4.0Hz,1H),2.73(d,J＝10.0Hz,1H),2.62-2.59(m,1H),2.37(d,J＝6.4Hz,1H),2,24-2.17(m,1H)1.81(q,J＝7.2Hz,1H).
实施例24：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲基吡咯烷-3-醇作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000662
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.97(m,1H)7.87-7.84(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.45-7.33(m,4H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),4.52(s,1H),3.65(s,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.69-2.43(m,4H,重叠),1.74-1.64(m,2H),1.24(s,3H)
实施例25：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲氧基吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000671
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-7.98(dd,J＝2.8Hz,J＝12.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.15(m,3H,重叠),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.96-3.91(m,1H),3.67(s,2H),3.27(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.61-2.58(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.86-1.79(m,1H)
实施例26：N-(3-氟-4-((2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用吡咯烷作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000672
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.56-8.54(m,2H),8.45-8.43(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),8.13-8.09(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.34(m,4H),7.31-7.22(m,3H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),4.99(t,J＝8.4Hz,2H),4.37-4.36(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.98-2.92(m,2H),2.29-2.26(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.69(bs,2H)
实施例27：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000681
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.88-7.86(m,2H),7.50-7.37(m,6H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.69(s,2H),3.11(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.21-2.08(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.17-1.14(m,1H)
实施例28：N-(4-((2-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000682
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝8Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.89-7.85(m,2H),7.52-7.35(m,6H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.71(s,2H),3.11(t,J＝8Hz,2H),2.91(t,J＝13.6Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.32-2.23(m,2H)
实施例29：N-(3-氟-4-((2-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000683
1H NMR(400MHzDMSO-d6)δ11.91(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.87(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.45-7.35(m,4H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.55(d,J＝4.0Hz,1H),3.52(s,2H),3.17(d,J＝5.6Hz,1H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.68-3.66(m,2H),2.08(t,J＝8.0Hz,2H),1.72-1.69(m,2H),1.44-1.36(m,2H)
实施例30：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000691
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.54-8.51(m,2H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.88(s,1H)7.86-7.83(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.44-7.34(m,4H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.61(d,J＝5.2Hz,1H),3.60-3.44(m,3H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(d,J＝7.6Hz,1H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),1.90(t,J＝7.6Hz,1H),1.79-1.73(m,2H),1.64-1.60(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.11-1.03(m,1H)
实施例31：N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-甲氧基哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000692
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.84-7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.36-7.15(m,4H),7.26-7.15(m,3H,重叠),6.52(d,J＝5.6z,1H),4.98(t,J＝8.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.33(s,3H),3.25-3.15(m,3H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.19(t,J＝9.2Hz,2H),1.91-1.88(m,2H),1.62-1.56(m,2H,重叠)
实施例32：N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-甲氧基哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000701
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),8.53(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.99-7.96(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.35-7.31(m,4H),7.26-7.15(m,3H,重叠),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.96(t,J＝8.4Hz,2H),3.56(s,2H),3.33(s,3H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),2.90-2.88(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.12-1.92(m,4H),1.75-1.56(m,1H,重叠),0.86-0.80(m,2H)
实施例33：N-(3-氟-4-((2-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用哌啶作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000702
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.02-7.98(dd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H)7.78(m,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.18(m,3H,重叠),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.17(t,J＝8.8Hz,2H),2.40(bs 4H),1.61-1.56(m,4H,重叠),1.45-1.44(m,2H)
实施例34：N-(3-氟-4-((2-(5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氟哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000703
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),8.54(s,1H),8.46-8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.72(m,1H)7.35-7.31(m,4H),7.26-7.13(m,3H,重叠),6.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.95(t,J＝8.4Hz,2H),4.76-4.60(m,1H),3.53(s,2H),3.15(t,J＝8.0Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(t,J＝5.6Hz,2H),1.94-1.82(m,4H)
实施例35：N-(4-((2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4,4-二氟哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000711
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.52-7.35(m,6H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.64(s,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.67-5.65(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.99-1.97(m,4H)
实施例36：N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-甲基哌啶作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000712
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.49-8.48(m,2H),8.28(s,1H),8.20-8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.83-7.79(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.37-7.32(t,J＝8.8Hz,2H),6.66-6.64(d,J＝5.6Hz,1H),4.83-4.79(t,J＝8.0Hz,2H),3.48-3.45(d,J＝13.6Hz,2H),3.09-3.05(d,J＝8.4Hz,2H),2.75-2.72(d,J＝11.2Hz,2H),1.95-1.89(m,2H),1.55-1.52(d,J＝10.8Hz,2H),1.15-1.09(m,3H),0.86-0.84(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例37：N-(4-((2-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4,4-二甲基哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000721
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.53-8.52(m,2H),8.32(s,1H),8.24-8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.87-7.83(m,2H),7.53-7.36(m,6H),6.69-6.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.87-4.83(t,J＝8.4Hz,2H),3.54(s,2H),3.13-3.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.38-2.35(t,J＝4.4Hz,4H),1.35-1.32(t,J＝11.2Hz,4H),0.90(s,6H)
实施例38：N-(3-氟-4-((2-(5-((((3-羟基环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3-(氨基甲基)环己醇作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000722
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.53–7.47(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,2H),6.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.77(bs,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.42–2.32(m,2H),1.98–1.90(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.72–1.62(m,2H),1.54–1.42(m,1H),1.22–1.12(m,1H),1.08–0.94(m,1H),0.80–0.68(m,2H)
实施例39：N-(3-氟-4-((2-(5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氨基四氢吡喃作为起始原料外，使用与实施例1的步骤1、3、4、5和6相同的方法，得到标题化合物(淡黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000731
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝14.0,1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.45–7.42(m,2H),7.40–7.36(m,2H),6.69(d,J＝4.4Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.85–3.80(m,4H),3.50–3.30(2H_与H2O的峰重叠),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.63–2.56(m,1H),1.84–1.74(m,2H),1.35–1.24(m,2H)
实施例40：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：合成4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉
Figure BDA0003496680700000732
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(200mg,0.89mmol)溶解在二苯醚中。然后，依次加入无水碳酸钾(147mg，1.07mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(280mg，1.78mmol)，在160℃的温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将减压浓缩得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(240mg，产率：78％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(d,J＝15.0Hz,1H),8.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.08(d,J＝5.0Hz,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H)
步骤2：合成4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺
Figure BDA0003496680700000733
将步骤1中制备的化合物(240mg，0.69mmol)溶于乙醇和水中。然后，在室温下依次加入铁(116mg，2.09mmol)和氯化铵(372mg，6.97mmol)。升温至100℃，搅拌2小时。反应完成后，在温热状态下使用硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并用乙醚过滤，得到标题化合物(170mg，产率：77％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.07(t,J＝10.0Hz,1H),6.55(d,J＝15.0Hz,1H),6.46(d,J＝10.0Hz,1H),6.39(d,J＝5.0Hz,1H),5.50(brs,2H),3.94(s,6H)
步骤3：合成N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000741
制备例1制备的羧酸(18mg，0.07mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，27mg，0.07mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。然后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.07mmol)和步骤2制备的4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(15mg，0.05mmol)，并在室温下搅拌24小时或更长时间。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(21mg，产率：26％，棕色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝15.0Hz,1H),7.88(brs,1H),7.52(s,1H),7.51-7.50(m,2H),7.43-7.37(m,5H),6.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),3.95(s,6H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例41：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例2的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000742
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.53(s,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.56-7.53(m,3H),7.50-7.42(m,6H),6.55(brs,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),3.96(s,6H),3.11(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例42：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000751
除在步骤3中使用制备例3的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(bs,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),7.95–7.93(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.952(s,3H),3.950(s,3H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例43：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(3-氟苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000752
除在步骤3中使用制备例4的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(bs,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.91(br,1H),7.62–7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.46–7.43(m,2H),7.42(s,1H),7.40–7.31(m,3H),6.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,6H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H)
实施例44：N-(3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-6-甲氧基喹啉作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000753
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(d,J＝10.0Hz,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝5.0Hz,1H),7.53-7.37(m,7H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝5.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.11(t,J＝5.0Hz,3H).
实施例45：N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-甲氧基喹啉作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000761
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.23(d,J＝10.0Hz,1H),8.00(d,J＝15.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.43-7.39(m,5H),7.31(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),4.86(t,J＝7.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.12(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例46：N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000762
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),8.06(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.40-7.35(m,4H),7.26-7.19(m,3H),5.00(t,J＝8.5Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例47：N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例6的4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000763
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),8.67-8.66(m,2H),8.01(d,J＝15.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.76(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.45-7.37(m,4H),6.51(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.03(s,3H),3.11(t,J＝10.0Hz,3H)
实施例48：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例7的4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(橙色固体)。
Figure BDA0003496680700000771
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.40-8.38(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.44-7.43(m,1H),7.40-7.37(m,2H),6.52(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),4.02(s,3H),3.11(t,J＝8.5Hz,2H),2.84(d,J＝4.5Hz,3H)
实施例49：N-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例8的4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-6-甲酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(橙色固体)。
Figure BDA0003496680700000772
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.45-7.42(m,2H),7.40-7.37(m,2H),6.52(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.02(s,3H),2.80(s,3H)
实施例50：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例10的4-氯-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-甲酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(象牙色固体)。
Figure BDA0003496680700000781
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.70(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(t,J＝5.5Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.88(s,1H),7.56(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(d,J＝5.5Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),6.53(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.61(t,J＝4.5Hz,4H),3.45(dd,J＝12.0,6.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(m,2H,与DMSO的峰重叠),2.45(s,4H)
实施例51：N-(4-((6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例11的4-氯-N-乙基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(象牙色固体)。
Figure BDA0003496680700000782
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.43(t,J＝5.2Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.88(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.44-7.36(m,4H),6.51(d,J＝4.4Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.31(m,2H,与H2O的峰重叠),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),1.145(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例52：N-(4-((6-乙酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例12的N-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)乙酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(象牙色固体)。
Figure BDA0003496680700000783
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.49(s,1H),9.01(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝15.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.46(s,1H),7.44-7.36(m,4H),6.46(d,J＝5.5Hz,1H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),4.03(s,3H),3.10(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H)
实施例53：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例13的N-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-吗啉基乙酰胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000791
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),10.13(s,1H),9.12(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝13.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,4H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.10(s,3H),3.69(t,J＝4.4Hz,4H),3.22(s,2H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(bs,4H)
实施例54：N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用3,4-二氯吡啶酰胺作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000792
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(br s,1H),8.33-8.32(m,1H),8.08(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.78(m,1H),7.48-7.38(m,5H),6.87-6.86(m,1H),6.53-6.52(m,1H),4.87-4.85(m,2H),3.14-3.11(m,2H)
实施例55：N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
将实施例54的N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺化合物(42mg，0.08mmol)和碘代苯二乙酸酯(30mg，0.09mmol)溶解在乙酸乙酯、乙腈和水的混合溶液中，然后在室温下搅拌3小时或更长时间。此后，加入二氯甲烷和水进行萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到残余物。将残余物在丙酮乙醚中搅拌，然后过滤，得到标题化合物(42mg，产率：78％，黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000801
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(br s,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.45-7.39(m,4H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(br s,2H),5.71(d,J＝5.0Hz,1H),4.87-4.83(m,2H),3.12-3.09(m,2H)
实施例56：N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用2-氨基-4-氯吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000802
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.02(d,J＝15.0Hz,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.45(d,J＝10.0Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),6.68(d,J＝10.0Hz,2H),6.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.10(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例57：N-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用2-氨基-4-氯嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000803
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.51-7.48(m,3H),7.45-7.42(m,2H)7.37(d,J＝10.0Hz,1H),6.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.10(t,J＝10.0Hz,2H)
实施例58：N-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氨基-6-氯嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000811
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.51-7.43(m,4H),7.40(d,J＝5.0Hz,2H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(brs,2H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例59：N-(3-氟-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,2,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用WO2013/130976中的方法容易制备的6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000812
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.10(bs,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.31(d,J＝10.0Hz,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),5.83(bs,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.84(dd,J＝3.0Hz,J＝8.5Hz,2H),3.40-3.38(m,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),1.82(d,J＝12.5Hz,2H),1.41(d,J＝19.0Hz,2H)
实施例60：N-(3-氟-4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例14的4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000813
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.93-7.90(dd,J＝2.5Hz,J＝13.0Hz,1H),7.87(t,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.39-7.35(m,3H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),6.53(d,J＝5.5Hz,1H),6.17-6.16(dd,J＝1.5Hz,J＝5.5Hz,1H),5.78(d,J＝1.5Hz,1H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),3.82-3.78(m,2H),3.38-3.35(m,2H,与DMSO的峰重叠),3.11-3.08(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.36-1.28(m,2H)
实施例61：N-(3-氟-4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤2中使用制备例15的6-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000821
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.38(t,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),5.82(s,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(d,J＝11.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.02-1.94(m,4H),1.81(d,J＝11.0Hz,2H)
实施例62：N-(4-((3-氯-2-((3-吗啉丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤2中使用制备例16的3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(象牙色固体)。
Figure BDA0003496680700000822
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.93(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.40-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(s,1H),5.94(d,J＝5.6Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.61(s,4H),3.44-3.39(m,2H),3.10(t,J＝8.4Hz,2H),2.5(m,2H,与DMSO的峰重叠),2.45(s,4H),1.75(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例63：N-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例17的4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000831
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.93-7.90(dd,J＝2.5Hz,J＝13.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.39-7.36(m,3H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),6.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.14-6.13(dd,J＝2.5Hz,J＝6.0Hz,1H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.11(t,J＝8.5Hz,2H),2.66(d,J＝11.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.95(t,J＝10.5Hz,2H),1.80(d,J＝10.0Hz,2H),1.36-1.29(m,2H)
实施例64：N-(3-氟-4-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤3中使用制备例18的4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯化合物作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700000832
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.99(s,1H),11.77(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.18(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),7.12-7.07(qt,J＝10.0Hz,1H),6.86(t,J＝10.0Hz,1H),4.83(t,J＝10.0Hz,2H),4.07(s,3H),3.09(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例65：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-氮杂吲哚作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000833
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),11.77(brs,1H),8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40-7.36(m,4H),7.32(t,J＝10.0Hz,2H),6.37(d,J＝5.0Hz,1H),6.24-6.23(m,1H),4.85(t,J＝7.5Hz,2H),3.10(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例66：N-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000841
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.21(s,1H),11.91(s,1H),8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.95-7.92(dd,J＝2.0,1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.36(m,4H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例67：N-(3-氟-4-((2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例19的7-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000842
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(bs,1H),14.86(s,1H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝13.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40(t,J＝9.0Hz,3H),7.29(t,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝5.5Hz,1H),4.86(t,J＝8.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H,与DMSO的峰重叠)
实施例68：N-(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000851
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),11.92(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.01-7.98(dd,J＝1.5Hz,J＝13.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43(t,J＝2.5Hz,2H),7.40-7.35(m,2H),6.46(d,J＝5.5Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H)
实施例69：N-(3-氟-4-((呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000852
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz 1H),8.00-7.97(m,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.41-7.36(m,4H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(d,J＝5.5Hz,1H),4.84(t,J＝8.5Hz,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例70：N-(3-氟-4-((2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000853
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.59(s,1H),7.96(m,2H),7.87(s,1H),7.52(m,2H),7.40(m,3H),7.28(t,J＝9.0Hz,2H),6.36(d,J＝5.5Hz,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H)
实施例71：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7H-吡咯并[2,3-b]嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000861
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.87(s,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J＝12.0Hz,1H),7.53-7.50(m,3H),7.40-7.34(m,5H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),4.87(t,J＝8.5Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例72：N-(4-((9H-嘌呤-6-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用6-氯-9H-嘌呤作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000862
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),11.90(s,1H),8.51(brs,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J＝13.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,4H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例73：N-(4-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000863
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.21(s,1H),11.91(s,1H),8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.95-7.92(dd,J＝2.0Hz,J＝13.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.35(m,4H),4.85(t,J＝8.5Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例74：N-(4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000871
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.89(s,1H),7.86(t,J＝1.5Hz,1H),7.83(dd,J＝13.0,2.5Hz 1H),7.52-7.49(m,2H),7.40-7.36(m,3H),7.28(dd,J＝9.0,1.5Hz1H),7.20(t,J＝9Hz,1H),4.84(t,J＝8.5Hz,2H),3.56(t,J＝9.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.5Hz,2H),2.99(t,J＝9.0Hz,2H)
实施例75：N-(3-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用7-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶作为起始原料外，使用与实施例40相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000872
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.23(d,J＝5.0Hz,2H),7.88(s,1H),7.53(dd,J＝11.5,2.0Hz 1H),7.49-7.46(m,2H),7.39-7.32(m,4H),6.57(d,J＝2.5Hz,1H),6.46-6.45(d,J＝5.5Hz,1H),4.87(t,J＝8Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H)
实施例76：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：合成4-氯-6-甲氧基-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉
Figure BDA0003496680700000873
将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(5.0g，23.85mmol)和碳酸钾(9.9g，71.55mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。然后，加入4-甲氧基苄基氯(3.9mL，28.62mmol)，在70℃下搅拌5小时。过滤反应混合物，然后将获得的滤液用乙酸乙酯和水萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用甲醇固化，得到标题化合物(4.9g，产率：62％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,2H),5.22(s,2H),3.95(s,3H),3.76(s,3H)
步骤2：合成4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉
Figure BDA0003496680700000881
将步骤1中制备的化合物(4.9g，14.90mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(3.5g，22.3mmol)溶解在氯苯中。然后，加入二异丙基乙胺(5.2mL，29.80mmol)，并在145℃的温度下搅拌过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。然后，将分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物用丙酮固化，得到标题化合物(5.1g，产率：76％，象牙色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.48-8.44(d,J＝2.4Hz,J＝10.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(s,2H),7.44(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝5.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.91(s,3H),3.77(s,3H)
步骤3：合成3-氟-4-((6-甲氧基-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺
Figure BDA0003496680700000882
将步骤2制备的化合物(5.1g，11.30mmol)、铁(1.9g，33.90mmol)和氯化铵(6.05g，113.10mmol)溶于乙醇和水中，然后在80℃下搅拌过夜。反应混合物用碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用己烷固化，得到标题化合物(4.1g，产率：86％，淡黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(d,J＝12.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝13.2Hz,1H),6.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.39(d,J＝4.8Hz,1H),5.49(s,2H,NH2),5.20(s,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H)
步骤4：合成N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000891
将制备例1的羧酸化合物(3.2g，11.70mmol)溶于二氯甲烷中。然后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，4.5g，11.7mmol)，N,N-二异丙基乙胺(8.5mL，48.80mmol和步骤3制得的化合物(4.1g，9.750mmol)，并在室温下搅拌1小时30分钟。用水和二氯甲烷萃取反应混合物。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物用甲醇固化，得到标题化合物(6.0g，象牙色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.01-7.97(d,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,4H),7.46-7.36(m,6H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)
步骤5：合成N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000892
将步骤4制得的化合物(6.0g，8.860mmol)溶解在二氯甲烷中。然后，加入三氟乙酸(8.5mL，110.70mmol)，并在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，然后加入氢氧化钠水溶液(2N)。所得固体用水和丙酮过滤，并干燥得到标题化合物(4.6g，产率：55％(经步骤4和5)，象牙色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H,NH),11.13(bs,1H,OH),8.62(d,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝14.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.54-7.35(m,8H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H)
步骤6：合成N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000893
将步骤5中制备的化合物(2.6g，4.66mmol)、1,3-二溴丙烷(1.42mL，14.00mmol)和碳酸钾(1.93g，14.00mmol)溶于二甲基甲酰胺中，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。然后，分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.28g，产率：40％，粉红色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H,NH),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(d,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.54-7.38(m,8H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.35(t,J＝6.0Hz,2H)
步骤7：合成N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700000901
将步骤6制得的化合物(50mg，0.07mmol)、吗啉(19μL，0.22mmol)和碳酸钾(31mg，0.22mmol)溶于二甲基甲酰胺中，然后在80℃下搅拌3小时。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。然后，分离层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(22mg，产率：43％，白色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.45-7.37(m,5H),6.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.20(t,J＝5.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.61(m,4H),3.11(t,J＝10.0Hz,2H),2.51(m,4H,partially与DMSO的峰重叠),2.50(m,2H,与DMSO的峰重叠),2.01(m,2H)
实施例77：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺
除在步骤4中使用制备例5的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡橙色固体)。
Figure BDA0003496680700000902
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.06(dd,J＝12.0Hz,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H)7.40-7.36(m,3H),7.27-7.20(m,3H),6.68(d,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),4.11(brs,4H),4.06(s,3H),3.62(t,J＝6.0,2H),3.26(brs,4H),2.84(t,J＝7.0,2H),2.59(brs,4H),2.19(q,J＝7.5Hz,2H)
实施例78：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000911
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.54-7.49(m,3H),7.45-7.37(m,5H),6.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.32(brs,2H),3.95(s,3H),3.63(brs,4H),3.11(t,J＝10.0Hz,2H),2.52(m,2H,与DMSO的峰部分重叠),2.50(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例79：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤4中使用制备例2的羧酸，在步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000912
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝1.6Hz,J＝11.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.56-7.37(m,9H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.52-2.50(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例80：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-甲基哌嗪作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000913
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝13.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.39-7.34(m,4H),7.26(m,2H),7.20(t,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),5.01(t,J＝8.5Hz,2H),4.40(t,J＝5.5Hz,2H),4.05(s,3H),3.34(m,2H)3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.92-2.58(m,11H),2.11(m,2H)
实施例81：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用氮杂环丁-3-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000921
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(S,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H)7.38-7.34(m,4H),7.26-7.22(m,2H),7.17(t,J＝9.2Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.47(q,J＝5.6Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.02(q,J＝7.2Hz,2H)
实施例82：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000922
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(S,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H)7.38-7.34(m,4H),7.26-7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(d,J＝7.6Hz,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,3H)
实施例83：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000931
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(S,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.46-7.36(m,5H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(bs,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.10(m,5H),3.53(bs,2H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.83(bs,1H),2.09(m,5H)
实施例84：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000932
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(S,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.39-7.34(m,5H),7.26-7.22(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.0Hz,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),4.07-4.02(m,4H),3.70(bs,1H),3.26(s,3H),3.20(t,J＝8.8Hz,2H),2.96(bs,2H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.03(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例85：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例75相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000933
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(S,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.39-7.34(m,5H),7.34-7.22(m,2H),7.17(t,J＝9.2Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(t,J＝8.4Hz,2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.29(bs,1H),3.20-3.16(m,5H),3.06(bs,2H),2.73(bs,2H),2.04(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例86：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例75相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000941
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.47-8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝13.3,1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.33(m,5H),6.46-6.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.25-5.06(m,1H),4.87-4.83(t,J＝8.0Hz,2H),4.18-4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.63-3.55(m,2H),3.13-3.04(m,4H),2.64-2.60(t,J＝6.8Hz,2H),1.86-1.80(m,2H)
实施例87：N-(4-((7-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000942
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(S,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.40-7.37(m,5H),7.26-7.22(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.64(t,J＝11.6Hz,4H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,3H)
实施例88：N-(4-((7-(3-(3-氰基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用氮杂环丁烷-3-腈作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000943
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(S,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.40-7.37(m,5H),7.26-7.22(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.64(t,J＝11.6Hz,4H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,3H)
实施例89：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000951
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(S,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.46-7.36(m,5H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.09(q,J＝5.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.18(d,J＝5.6Hz,5H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.09(bs,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例90：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用DL-3-吡咯烷醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700000952
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.49(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,2H),4.38-4.36(m,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.20(td,J＝8.8,1.6Hz,2H),2.93-2.89(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.77-1.73(m,2H)
实施例91：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲基吡咯烷-3-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000963
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.45-7.21(m,7H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,2H),4.87(2H,与H2O的峰重叠)4.29(t,J＝6.4H,2H),4.00(s,3H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.93-2.77(m,2H),2.34-2.15(m,2H),1.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,3H)
实施例92：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲氧基吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000961
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.28(m,5H),6.50(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.24(t,J＝6Hz,2H),4.01(s,3H),3.99-3.97(m,1H),3.29(s,3H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),2.82-2.73(m,4H),2.17-2.06(m,4H)
实施例93：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用吡咯烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000962
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2Hz,1H),7.86(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.44-7.35(m,5H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(t,J＝8.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.67-2.65(m,2H),2.58-2.56(m,2H),2.32(t,J＝1.6Hz,2H),2.02-1.96(m,2H),1.70-1.68(m,4H)
实施例94：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700000971
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.4(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.50(dd,J＝5.6,1.2Hz),4.93(t,J＝8.8Hz,2H),4.25(t,J＝6Hz,2H),4.01(s,3H),3.20(td,J＝8.8,1.6Hz,2H),3.10-2.97(m,1H),2.84-2.73(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.29-2.01(m,4H)
实施例95：N-(4-((7-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000972
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.44-7.35(m,5H),6.46(d,J＝4.4Hz,1H),4.84(t,J＝8.4Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.11(t,J＝9.2Hz,2H),2.92(t,J＝13.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.19(m,2H),2.01-1.94(m,2H)
实施例96：N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000973
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.49(d,J＝4.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.74-2.68(m,2H),2.33(t,J＝2.8Hz,2H),2.09-1.91(m,4H),1.75-1.67(m,2H),1.45-1.33(m,2H)
实施例97：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000981
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.46(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.56(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.50-3.46(m,1H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.88-2.80(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.49-2.42(m,2H_重叠w/DMSO),2.00-1.91(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.48-1.35(m,1H),1.14-1.13(m,1H)
实施例98：N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-甲基哌啶-4-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000982
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.35(m,5H),6.46(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.46(t,J＝7.2Hz,3H),2.42-2.36(m,4H),1.99-1.92(m,2H),1.47(t,J＝5.6Hz,4H),1.10(s,3H)
实施例99：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-甲氧基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000991
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.86(t,J＝1.2Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.44-7.36(m,5H),6.46(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.30(1H_与H2O的峰重叠),3.22(s,3H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.78-2.68(m,2H),2.50-2.44(bs,2H_与DMSO的峰重叠),2.18(bs,2H),2.04-1.19(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.52-1.36(m,2H)
实施例100：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲氧基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000992
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.50(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,2H),4.24(t,J＝6Hz,2H),4.01(s,3H),3.38(s,3H),3.20(td,J＝8.8,1.6Hz,2H),3.00-2.97(m,1H),2.78-2.68(m,4H),2.30-2.25(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.62-1.52(m,1H)
实施例101：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用哌啶-4-酮盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700000993
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(t,J＝6.0Hz,2H),2.06-1.99(m,2H)
实施例102：N-(4-((7-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用硫代吗啉1,1-二氧化物作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001001
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.11-3.04(m,6H),2.96-2.91(m,4H),2.67(t,J＝8.4Hz,2H),2.01-1.95(m,2H)
实施例103：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.46(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.64-2.36(m,6H_与DMSO的峰重叠),2.08-1.94(m,2H),1.64-1.48(m,4H),1.48-1.36(m,2H)
实施例104：N-(3-氟-4-((7-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-氟哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.82(bs,1H),7.49-7.45(m,3H),7.42-7.32(m,4H),6.42(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93-4.66(m,3H),4.16(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝8.8Hz,2H),2.65-2.50(m,4H),2.44-2.32(m,2H),1.98-1.80(m,4H),1.80-1.64(m,2H)
实施例105：N-(4-((7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4,4-二氟哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001011
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.54-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.23(bs,2H),3.95(s,3H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.78-2.50(m,6H),2.16-1.87(m,6H)
实施例106：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-甲基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001012
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.44-7.32(m,5H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),4.81(t,J＝8.4Hz,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.92-2.78(m,2H),2.56-2.40(m,2H_与DMSO的峰重叠),2.10-1.84(m,4H),1.62-1.48(m,2H),1.38-1.26(m,1H),1.18-1.14(m,2H),0.85(d,J＝7.2Hz,3H)
实施例107：N-(4-((7-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4,4-二甲基哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001021
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.95(t,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝6Hz,2H),4.02(s,3H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.13-2.94(m,4H),2.31-2.24(m,2H),2.21-2.01(m,2H)1.61(t,J＝6Hz,4H),1.05(s,6H)
实施例108：N-(3-氟-4-((7-(3-((3-羟基环丁基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氨基环丁醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001022
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39-7.20(m,5H),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),4.04-4.01(m,4H),3.20(td,J＝8.4,1.2Hz,2H),3.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.95-1.91(m,2H)
实施例109：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((3-甲氧基环丁基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-甲氧基环丁胺盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001023
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,5H),6.51(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.52(bs,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),4.06-4.01(m,4H),3.24(s,3H),3.20(td,J＝8.8,1.2Hz,2H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.29-2.13(m,4H)
实施例110：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(氧杂环丁-3-基氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氧杂环丁胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001031
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.50(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),4.28(t,J＝6Hz,2H),4.04-3.97(m,4H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(p,J＝6.4Hz,2H)
实施例111：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((氧杂环丁-3-基甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氧杂环丁烷甲胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001032
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.27(m,5H),6.51(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.85-4.82(m,2H),4.46(t,J＝6Hz,2H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),4.02-3.98(m,4H),3.20(td,J＝8,1.2Hz,2H),3.09(d,J＝7.6Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.16(p,J＝6Hz,2H)
实施例112：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环戊基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氨基环戊醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001033
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.38-7.27(m,5H),6.51(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.37-4.35(m,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.59-3.45(m,2H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.02(t,J＝8Hz,2H),2.23-2.17(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.73-1.49(m,4H)
实施例113：N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环己基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用4-氨基环己醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001041
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,6H),6.52(d,J＝4.4Hz,1H),4.93(t,J＝7.2Hz,2H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.14-3.12(m,2H),2.22-2.19(m,2H),2.15(t,J＝8Hz,2H),2.03-2.02(m,1H),1.62-1.52(m,2H)
实施例114：N-(3-氟-4-((7-(3-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氨基甲基环己醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001042
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,2H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.57-3.46(m,1H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.15(m,2H),2.05-2.02(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.35-1.15(m,2H),0.94-0.85(m,2H)
实施例115：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氨基四氢吡喃作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001051
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.4,2Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.23(m,5H),6.51(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.02-3.93(m,5H),3.44(td,J＝12,2Hz,2H),3.20(td,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.02(t,J＝6.8Hz,2H),2.94-2.89(m,1H),2.17(p,J＝6.4Hz,2H),1.97-1.93(m,2H),1.49(qd,J＝12.4,4.8Hz,2H)
实施例116：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤7中使用3-氨基甲基四氢吡喃作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001052
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,5H),6.52(dd,J＝5.6Hz,1.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.97-3.93(m,2H),3.43(td,J＝12,1.6Hz,2H),3.20(td,J＝8.4,1.2Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(d,J＝6.8Hz,2H),2.18(p,J＝6.4Hz,2H),1.89-1.82(m,1H),1.72-1.68(m,2H),1.37-1.26(m,4H)
实施例117：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用氮杂环丁-3-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001053
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.40-7.27(m,5H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.50(t,J＝6.4Hz,1H),4.30(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.56-3.52(m,2H),3.34-3.27(m,2H,与MeOH的峰重叠),3.20(t,J＝8.0Hz,2H).
实施例118：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001061
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.53(d,J＝4.4Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.85(d,J＝9.2Hz,2H),3.66(d,J＝10.8Hz,2H),3.36-3.30(m,2H,与MeOH的峰重叠),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.51(s,3H)
实施例119：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001062
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.41-7.28(m,5H),6.54(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.36(t,J＝4.4Hz,2H),4.12(t,J＝9.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.90(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(d,J＝4.4Hz,2H),3.53-3.49(m,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.96-2.92(m,1H)
实施例120：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001063
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47-8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.47-6.46(d,J＝4.8Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.95(s,3H),3.85-3.83(m,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H),2.73-2.65(m,1H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H)
实施例121：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.83(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.41-7.35(m,5H),6.46(d,J＝4.4Hz,1H),4.86(t,J＝8.4Hz,2H),4.13(t,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.13-3.05(m,6H),2.89(t,J＝4.8Hz,2H),1.37(s,3H)
实施例122：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.45(d,J＝6.8Hz,2H),3.34(m,2H,与H2O的峰重叠),3.24(s,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.63-2.56(m,1H)
实施例123：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.88(t,J＝1.2Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.45-7.36(m,5H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.71-3.64(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.92(t,J＝4.8Hz,2H)
实施例124：N-(4-((7-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001082
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.0Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.26(t,J＝4.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.84(t,J＝12.4Hz,4H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.14(t,J＝4.4Hz,2H)
实施例125：N-(4-((7-(2-(3-乙炔基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用氮杂环丁烷-3-腈作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001083
1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.39-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.77(t,J＝8.4Hz,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(t,J＝4.8Hz,2H)
实施例126：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001091
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.27(m,5H),6.50(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.0Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.33-4.30(m,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.34-3.29(m,2H,与MeOH的峰重叠),3.22(t,J＝8.8Hz,2H),3.01-2.97(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例127：N-(4-((7-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001092
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.39-7.28(m,5H),6.51(d,J＝5.0Hz,1H),4.93(t,J＝8.5Hz,2H),4.22(t,J＝5.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.25(s,4H),3.20(t,J＝8.5Hz,2H),3.04(t,J＝5.0Hz,2H),1.26(s,6H)
实施例128：N-(4-((7-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-二甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001093
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.48-3.44(m,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.88-2.82(m,4H),2.78-2.72(m,1H)
实施例129：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用DL-3-吡咯烷醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.24-4.19(m,3H),3.95(s,3H),3.13(t,J＝8.0Hz,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.83-2.79(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.55-2.54(m,2H,与DMSO的峰重叠),2.46(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.58-1.51(m,1H)
实施例130：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲基吡咯烷-3-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001102
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.53(s,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.76-2.72(m,1H),2.66-2.56(m,3H),1.78-1.65(m,2H),1.25(s,3H)
实施例131：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001103
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H,NH),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.24(m,2H,与CDCl3的峰重叠),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝4.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.40(bs,2H),4.02(s,3H),3.99(bs,1H),3.31(s,3H),3.17(t,J＝8.8Hz,4H),2.97-2.88(m,2H),2.16-2.10(m,1H),1.94(bs,1H)
实施例132：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001111
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.34(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(s,4H),1.88-1.84(m,4H)
实施例133：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001112
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.38-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),5.30(t,J＝5.6Hz,1H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),4.92(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.19-3.13(m,5H),2.99-2.88(m,1H),2.75(dd,J＝15.6 8.8Hz,1H),2.29-2.01(m,2H)
实施例134：N-(4-((7-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.47(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.11-3.02(m,4H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.29-2.21(m,2H)
实施例135：N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001122
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(s,1H),8.55(d,J＝6.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝12.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.41-7.33(m,5H),7.26-7.19(m,2H,与CDCl3的峰重叠),6.78(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.21(s,1H),4.11-4.05(m,4H),3.82-3.79(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.56-3.51(m,3H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(dd,J＝10.4,3.6Hz,,1H),2.82-2.78(m,3H),2.01-2.96(m,1H),1.91(t,J＝10.0Hz,1H),1.81-1.77(m,1H),1.64-1.60(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.12-1.02(m,1H)
实施例136：N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-羟基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001123
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.61(d,J＝4.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.50-3.43(m,1H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),2.82-2.78(m,3H),2.01-1.96(m,1H),1.91(t,J＝10.0Hz,1H),1.81-1.77(m,1H),1.64-1.60(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.12-1.02(m,1H)
实施例137：N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-甲基哌啶-4-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001131
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,3H),7.42-7.36(m,5H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),4.11(s,1H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,1H),2.50(m,4H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(t,J＝5.6Hz,4H),1.10(s,3H)
实施例138：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-甲氧基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001132
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H,NH),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.21(m,2H,与CDCl3的峰重叠),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝4.4Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.39(bs,2H),4.02(s,3H),3.34(s,3H),3.30(bs,1H),3.17(t,J＝8.8Hz,2H),3.03-2.95(m,4H),2.04(bs,2H),1.72(bs,2H),1.58(bs,2H,与H2O的峰重叠)
实施例139：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001141
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H,NH),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),7.37-7.34(m,4H),7.24-7.22(m,2H,与CDCl3的峰重叠),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.99(t,J＝8.4Hz,2H),4.41(bs,2H),4.03(s,3H),3.48(bs,1H),3.39(s,3H),3.23-3.08(m,4H),2.51(bs,2H),1.86(bs,4H),1.70(bs,2H)
实施例140：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用哌啶-4-酮盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001142
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.40-7.28(m,5H),6.51(d,J＝4.0Hz,1H),4.93(t,J＝8.5Hz,2H),4.38(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.20(t,J＝8.5Hz,2H),3.10(t,J＝5.5Hz,1H),3.03-2.99(m,3H),2.73(bs,2H),2.49(t,J＝6.5Hz,2H),1.84(dd,J＝11.0,5.5Hz,2H)
实施例141：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用哌啶-3-酮盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001143
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(d,J＝15.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.54-7.49(m,3H),7.44-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.13-3.09(m,2H),2.93(t,J＝5.2Hz,1H),2.80(t,J＝5.2Hz,1H),2.69-2.65(m,2H),2.33-2.30(m,2H),1.88-1.85(m,1H)
实施例142：N-(4-((7-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用硫代吗啉1,1-二氧化物作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001151
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.20(s,1H),8.49(d,J＝6.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.41-7.34(m,4H),7.27-7.22(m,3H,与CDCl3的峰重叠),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),5.02(t,J＝8.4Hz,2H),4.61(bs,2H),4.07(s,3H),3.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.52(bs,4H),3.37(bs,4H),3.25(bs,1H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例143：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001152
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,5H),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),4.02(s,3H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(t,J＝4.8Hz,2H),2.80(bs,4H),1.72-1.68(m,4H),1.55-1.54(m,2H)
实施例144：N-(3-氟-4-((7-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-氟哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001153
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.39-7.27(m,5H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.91(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.78-4.72(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.34(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.99-2.96(m,2H),2.86-2.81(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.40-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,2H)
实施例145：N-(4-((7-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4,4-二氟哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001161
1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ11.88(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.44-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝5.2Hz,4H),2.02-1.90(m,4H)
实施例146：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-甲基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(透明油状物)。
Figure BDA0003496680700001162
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(d,J＝6.5Hz,1H),8.00(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.36-7.27(m,5H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.92(t,J＝8.4Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.19-3.13(m,4H),2.99(t,J＝5.2Hz,2H),2.30(t,J＝11.6Hz,2H),1.72(d,J＝13.2Hz,2H),1.33-1.28(m,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例147：N-(4-((7-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4,4-二甲基哌啶盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.44-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.4Hz,2H),4.27(bs,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.85(bs,1H),2.54-2.50(m,5H,与DMSO的峰重叠),1.36(bs,4H),0.91(s,6H)
实施例148：N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氨基环丁醇盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.48-8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.88(t,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.47-6.46(m,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.13(t,J＝8.0Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.82-2.78(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.62-1.55(m,2H)
实施例149：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((3-甲氧基环丁基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-甲氧基环丁胺盐酸盐作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001173
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.47-6.46(d,J＝4.8Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.19(q,J＝6.0Hz,2H),3.95-3.01(m,4H),3.54-3.49(m,1H),3.13-3.09(m,5H),2.92-2.84(m,3H),2.08-1.91(m,2H),1.58-1.51(m,1H)
实施例150：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氧杂环丁胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.67(t,J＝6.4Hz,2H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.99-3.96(m,4H),3.13(t,J＝8.0Hz,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,2H)
实施例151：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氧杂环丁烷甲胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.65-4.61(m,2H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.13-3.02(m,3H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(d,J＝7.2Hz,1H)
实施例152：N-(3-氟-4-((7-(2-((4-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-氨基环己醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001191
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,5H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.0Hz,2H,与H2O的峰重叠),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.57-3.52(m,1H),3.20(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝5.2Hz,2H),2.64-2.59(m,1H),2.05-1.96(m,4H),1.37-1.21(m,4H)
实施例153：N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氨基环己醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.87(t,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.43-7.36(m,5H),6.47(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.55(bs,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.13-3.09(m,2H),3.00(t,J＝11.2Hz,2H),2.08-2.04(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.20-1.13(m,1H),1.08-0.83(m,3H)
实施例154：N-(3-氟-4-((7-(2-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氨基甲基环己醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001193
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.27(m,5H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,2H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.56-3.51(m,1H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,2H),2.63(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),2.06(d,J＝11.6Hz,1H),1.96(d,J＝13.6Hz,1H),1.83-1.75(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.21-1.14(m,1H),0.96-0.84(m,2H)
实施例155：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用3-氨基四氢吡喃作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,5H),6.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.95(s,1H),3.85-3.83(m,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H),2.73-2.67(m,1H),2.50(m,2H,与DMSO的峰重叠),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.30(d,J＝12.0Hz,2H)
实施例156：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((4-甲氧基环己基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤6中使用1,2-二溴乙烷、步骤7中使用4-甲氧基环己胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001202
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H,NH),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,4H),7.26-7.21(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.38-3.35(m,1H),3.30(s,3H),3.19-3.14(m,4H),2.64-2.60(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.90-1.88(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.28-1.16(m,1H)
实施例157：N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700001211
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,5H),7.31(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝10.0Hz,2H),4.28(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(t,J＝5.0Hz,4H),3.17(d,J＝5.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝5.0Hz,2H)
实施例158：N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(灰白色固体)。
Figure BDA0003496680700001212
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),7.88(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.38-7.35(m,5H),7.29-7.23(m,2H),7.21(dd,J＝5.0and 5.0Hz,1H),7.14(t,J＝10.0Hz,1H),4.99(t,J＝7.5Hz,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,2H),3.77(t,J＝5.0Hz,4H),3.18(t,J＝10.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(brs,4H),2.12-2.06(m,2H)
实施例159：N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉、步骤4中使用制备例5的羧酸化合物作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(淡橙色固体)。
Figure BDA0003496680700001213
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(bs,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,4H),7.30(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),app 3.40(重叠,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(bs,4H),2.07-2.01(m,2H),1.99-1.94(m,2H)
实施例160：N-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉、步骤7中使用4-甲基哌嗪作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001221
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.20(s,1H),8.59(d,J＝6.5Hz,1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),8.12(m,2H),7.41-7.35(m,5H),7.27-7.23(m,2H),7.23(m,2H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(t,J＝8.5Hz,2H),4.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.35(m,2H)3.22(m,2H),2.93(m,4H),2.85(s,3H),2.67(m,2H),2.05(m,2H)
实施例161：7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉、步骤7中使用哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001222
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.01-7.98(dd,J＝13.0,1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.36(m,5H)7.31-7.28(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.84(t,J＝8.5Hz,2H),4.23(bs,2H),3.50(bs,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.90(bs,3H),2.19(bs,3H),1.66(bs,5H),1.40(bs,1H)
实施例162：7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮
除在步骤1中使用4-氯-7-羟基喹啉、步骤7中使用4-甲基哌啶作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001231
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),8.01-7.98(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.49(dd,J＝9.0,5.0Hz,2H),7.44-7.42(m,2H),7.40-7.36(m,3H),7.31-7.28(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.86(t,J＝8.5Hz,2H),4.24(s,2H),3.51(s,2H),2.93(s,2H),2.22(s,3H),1.79(s,3H),1.60(s,2H),1.36(s,2H),0.92(d,J＝5.5Hz,3H)
实施例163：N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例20的4-氯-7-羟基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001232
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),9.28(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.38-7.34(m,4H),7.24-7.22(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝5.6Hz,1H),4.99(t,J＝8.4Hz,2H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.58(s,4H)
实施例164：N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例20的4-氯-7-羟基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001233
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.66(d,J＝5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.27(bs,1H),8.02-7.99(dd,J＝2.5Hz,J＝12.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.49(m,3H),7.46-7.42(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.52(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),4.29(bs,2H),3.59(bs,4H),3.10(t,J＝8.5Hz,2H),2.85(d,J＝4.5Hz,3H),2.38(bs,4H),2.01(bs,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,2H)
实施例165：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例21的4-氯-6-甲氧基-N-甲基喹啉-7-甲酰胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001241
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.40-8.39(m,1H),8.20(s,1H),8.00-8.03(m,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.45-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,2H),6.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝5.2Hz,3H)
实施例166：N-(3-氟-4-((7-(甲基氨基甲酰基)-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例22的4-氯-6-羟基-N-甲基喹啉-7-甲酰胺作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001242
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.64-8.62(m,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.88(s,1H),7.75(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.45-7.37(m,4H),6.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(t,J＝4.8Hz,4H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.82(s,2H),2.5(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例167：N-(3-氟-4-((6-氟-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例23的4-氯-6-氟喹啉-7-醇、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001243
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,4H),6.54(d,J＝4.8Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),4.36(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.49(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例168：N-(3-氟-4-((6-氟-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例23的4-氯-6-氟喹啉-7-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001251
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.50-2.46(m,4H,与DMSO的峰重叠),2.39(bs,2H),1.99(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例169：N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例24的4-氯-6-(三氟甲基)喹啉-7-醇、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J＝14.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝5.2Hz,2H),2.52-2.49(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例170：N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例24的4-氯-6-(三氟甲基)喹啉-7-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J＝14.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.60(d,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.38(bs,4H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,2H)
实施例171：N-(4-((6-氯-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例25的4,6-二氯喹啉-7-醇、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001262
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),7.88(br,1H),7.62(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.44-7.36(m,4H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(t,J＝4.4Hz,4H)
实施例172：N-(4-((6-氯-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例25的4,6-二氯喹啉-7-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001263
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.00(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.44-7.36(m,4H),6.53(d,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),3.39-3.35(br,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.39(br,4H),2.03-1.97(m,2H)
实施例173：N-(4-((6-氰基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例26的4-氯-7-羟基喹啉-6-腈、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001271
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.80(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.45-7.44(m,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.43(t,J＝5.2Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.83(t,J＝5.2Hz,2H),2.56(t,J＝4.4Hz,4H)
实施例174：N-(4-((6-氰基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例26的4-氯-7-羟基喹啉-6-腈作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001272
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),8.70(s,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.37-7.35(m,4H),7.25-7.23(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),4.99(t,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.73(t,J＝4.0Hz,4H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(s,4H),2.14-2.11(m,2H)
实施例175：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例27的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.43-7.36(m,5H),6.46(d,J＝4.4Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.5(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例176：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例27的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝12.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.53-7.37(m,8H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.56(s,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(s,4H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例177：N-(3-氟-4-((6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-6-羟基喹啉、步骤6中使用1,2-二溴乙烷作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700001283
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(dd,J＝13.5,2.5Hz,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.62(d,J＝3.0Hz,1H),7.53-7.37(m,7H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.77(t,J＝5.5Hz,2H),2.5(m,4H,与DMSO的峰重叠)
实施例178：N-(3-氟-4-((6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用4-氯-6-羟基喹啉作为起始原料外，使用与实施例76相同的合成路线，得到标题化合物(棕色固体)。
Figure BDA0003496680700001291
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(t,J＝1.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.37(m,5H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.38(s,4H),1.96(m,2H)
实施例179：N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：合成3-氟-4-((7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)苯胺
Figure BDA0003496680700001292
将4-氨基-2-氟苯酚(220mg，1.73mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3.0mL)中。然后，加入1M叔丁醇钾(2.16mL，2.16mmol)，并在室温下搅拌30分钟。30分钟后，加入制备例28的4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉(340mg，1.44mmol)，在90℃的温度下搅拌1小时。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(240mg，产率：50％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.11(t,J＝9.2Hz,1H),6.57-6.54(m,2H),6.48-6.45(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.06(s,3H)
步骤2：合成N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001293
制备例1中制得的羧酸化合物(333mg，1.21mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，460mg，1.21mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中。然后，依次加入步骤1中制得的N,N-二异丙基乙胺(0.54mL，3.34mmol)和3-氟-4-((7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)苯胺(200mg，0.6mmol)，在室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。然后，分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(200mg，产率：56％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),8.82(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝14.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)
步骤3：合成N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001301
将步骤2中制得的N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(50mg,0.08mmol)溶于乙醇(0.6mL)和水(0.3mL)。然后，在室温下依次加入铁(14.2mg,0.25mmol)和氯化铵(45.6mg,0.85mmol)。温度升至90℃，并搅拌5小时。反应完成后，用硅藻土垫过滤残留物并减压浓缩。得到的残余物用二氯甲烷提取。分离的有机层减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(41mg，产量：86％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.98-7.95(dd,J＝2.0Hz,J＝13.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40-7.30(m,4H),7.25(s,2H),6.35(d,J＝4.8Hz,1H),5.49(s,2H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H)
实施例180：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001302
3-吗啉丙酸(14.16mg，0.08mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，33.8mg，0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.2mL)中。然后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.21mmol)和实施例179制得的N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(20mg，0.03mmol)，室温下搅拌至24小时或更长时间。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱和制备薄层色谱(PTLC)纯化得到的残余物，得到标题化合物(5mg，产率：24％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ9.25(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.44(s,1H),7.36-7.27(m,4H),6.98-6.95(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.95-4.89(m,2H,与DMSO的峰重叠),4.12(s,3H),3.81(t,J＝4.4Hz,4H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.69(m,4H),2.61(bs,4H)
实施例181：N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用制备例29的4-氯-6-甲氧基-7-硝基喹啉作为起始原料外，使用与实施例179相同的合成路线，得到标题化合物(粉色固体)。
Figure BDA0003496680700001311
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-7.98(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.37-7.33(m,4H),7.24-7.21(m,3H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.37(bs,2H),4.02(s,3H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H)
实施例182：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001312
除使用实施例181制得的N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺和吗啉-4-基乙酸作为起始原料外，使用与实施例180相同的合成路线，得到标题化合物(产率：60％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H,NH),10.18(s,1H,NH),9.11(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.37-7.35(m,5H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.10(s,3H),3.83(d,J＝3.2Hz,4H),3.24(s,2H),3.18(t,J＝8.0Hz,2H),2.69(d,J＝3.2Hz,4H)
实施例183：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001321
除使用实施例181制得的N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺作为起始原料外，使用与实施例180相同的合成路线，得到标题化合物(产率：60％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H,NH),10.66(s,1H,NH),9.14(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.37-7.36(m,4H),7.24-7.20(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.0Hz,2H),4.07(s,3H),3.85(t,J＝4.4Hz,4H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝5.2Hz,2H),2.67-2.62(m,6H)
实施例184：N-(4-((7-乙酰氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001322
除使用实施例181制得的N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺和醋酸酐作为起始原料外，使用与实施例180相同的合成路线，得到标题化合物(产率：60％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H,NH),9.50(s,1H,NH),8.78(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.2,\2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,4H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝8.4Hz,2H),4.04(s,3H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.21(s,3H)
实施例185：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：合成6-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉
Figure BDA0003496680700001323
将制备例30的6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(400mg，1.46mmol)溶于氯苯(10mL)中。然后，依次加入2-氟-4-硝基苯酚(461mg，2.930mmol)，在140℃的温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(220mg，产率：38％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.35-8.32(dd,J＝2.4Hz,J＝10.4Hz,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.07(s,3H)
步骤2：合成4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-胺
Figure BDA0003496680700001331
将步骤1制得的6-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(100mg,0.25mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.3mg,0.002mmol)和rac-BINAP(4.7mg,0.007mmol)混合。在氮气下将混合物溶于甲苯(3mL)中。加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.04mL，0.30mmol)，并在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(90mg，产量：81％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.31-8.28(dd,J＝2.0Hz,J＝10.0Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.98(s,1H),6.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.06(s,3H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.51(bs,4H)
步骤3：合成4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-胺
Figure BDA0003496680700001332
将步骤2制得的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-胺(90mg，0.20mmol)溶于乙醇(1.0mL)和水(0.5mL)。然后，在室温下依次加入铁(34mg，0.60mmol)和氯化铵(107mg，2.00mmol)。升温至80℃，搅拌2小时30分钟。反应完成后，使用硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷萃取。分离的有机层减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(63mg，产率：76％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.63-6.59(dd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),6.57-6.54(dd,J＝2.4Hz,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.72(t,J＝4.8Hz,4H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(bs,4H)
步骤4：合成N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003496680700001341
制备例1的羧酸化合物(26mg，0.09mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，37mg，0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.2mL)中。然后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.26mmol)和步骤3制得的4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉乙基)喹啉-6-胺(20mg，0.04mmol)，室温搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(16mg，产率：50％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.0(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝12.8Hz,1H),7.41-7.32(m,5H),7.26-7.22(m,2H,与DMSO的峰重叠),7.14-7.10(m,2H),6.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.74(t,J＝4.0Hz,4H),3.35(bs,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.51(bs,4H)
实施例186：N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤2中使用N-(3-氨基丙基)吗啉作为起始原料外，使用与实施例185相同的合成路线，得到标题化合物(黄色固体)。
Figure BDA0003496680700001342
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.0(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.00-7.96(dd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),7.41-7.29(m,5H),7.26-7.21(m,2H,与DMSO的峰重叠),7.14-7.10(m,2H),6.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝8.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.38-3.34(dd,J＝6.0Hz,J＝11.2Hz,2H),3.76(t,J＝8.0Hz,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(bs,4H),1.91(t,J＝6.4Hz,2H)
实施例187：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用6-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉作为起始原料外，使用与实施例185相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001351
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H,NH),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.42-7.35(m,5H),6.87(s,1H),6.27(d,J＝4.8Hz,1H),5.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),3.32-3.29(m,2H,与H2O的峰重叠),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.44(bs,4H)
实施例188：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺
除在步骤1中使用6-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉、步骤2中使用N-(3-氨基丙基)吗啉作为起始原料外，使用与实施例185相同的合成路线，得到标题化合物(白色固体)。
Figure BDA0003496680700001352
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H,NH),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40-7.34(m,5H),6.83(s,1H),6.34(t,J＝5.2Hz,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.63(t,J＝4.4Hz,4H),3.29-3.24(m,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.45-2.39(m,6H),1.81(t,J＝6.4Hz,2H)
实验例1：测量对RON酪氨酸激酶的酶抑制活性
为了测量实施例化合物对RON的酶抑制活性，使用荧光共振能量转移(FRET)测量化合物的IC50值。
具体地，首先将RON(Carna Bioscience)在激酶测定缓冲液(50mM的pH为7.5的HEPES，1mM的EGTA，10mM的MgCl2，2mM的DTT和0.01％的Tween-20)中稀释，使其浓度(0.4nM)是最终反应浓度的两倍。将稀释液以每孔5μL加入384孔板中。每个实施例的化合物在100％DMSO中的浓度为1mM，通过10倍稀释的方式逐步稀释8倍。每个化合物在激酶测定缓冲液中稀释到最终反应浓度的4倍。将稀释液以每孔2.5μL加入384孔板中，并在室温下培育15分钟。
此后，将浓度为0.25M的ATP溶液(Sigma Aldrich)在激酶测定缓冲液中稀释，使其浓度(60μM)为最终反应浓度的4倍。稀释酪氨酸肽底物(Perkin-Elmer)，使其浓度(400nM)为最终反应浓度的4倍。将稀释液以每孔2.5μL加入384孔板中。该384孔板在室温下培育，反应进行60分钟。然后，EDTA(Sigma Aldrich)的浓度(20mM)在TR-FRET检测缓冲液(Perkin-Elmer)中被稀释到最终反应浓度的两倍。在稀释的EDTA溶液中稀释含铕的磷酸酪氨酸抗体(Perkin-Elmer)，使其浓度(4nM)为最终反应浓度的两倍，这样就制备好RON反应的终止液。
在384孔板中，以每孔10μL加入终止液以淬灭反应，并在室温下培育60分钟。然后，在Victor X5(Perkin-Elmer)板阅读器上读取384孔板。此处，激发波长为340nm，发射波长为620nm和665nm。使用GraphPad Prism 5程序得出化合物的IC50值，其中IC50是通过表达波长为665nm的发射能量作为化合物浓度的函数而得出。结果显示在下列的表1中。
表1
Figure BDA0003496680700001361
Figure BDA0003496680700001371
如表1所示，经鉴定，本发明的大多数实施例化合物对RON激酶表现出极好的活性抑制作用，IC50值在10nM以下。
实验例2：测定实施例化合物在RON被激活的癌细胞系中的细胞生长抑制能力
将RON被激活的癌细胞系KM12C(80015，KCLB，MEM+10％FBS)用浓度为10μM的各实施例化合物处理，反应48小时。反应完成24小时后，取20μL的MTS溶液(细胞滴定96水溶液细胞增殖试验(CellTiter 96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)，产品编号：G3581，Promega)加入到每个孔中，并在37℃，5％CO2的培养箱中孵化4小时。然后，通过使用Victor X5板阅读器在490nm波长下测量其吸光度值，得出化合物的IC50值。使用WO2008/058229A1实施例1的化合物N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺作为阳性对照。结果如下表2所示。
表2
Figure BDA0003496680700001372
Figure BDA0003496680700001381
如表2所示，与阳性对照相比，大多数实施例化合物在RON被激活的癌细胞系KM12C中显示出优异的细胞生长抑制能力。
实验例3：测定实施例化合物在RON被激活的癌细胞系中的细胞杀伤力
将RON被激活的癌细胞系KM12C(80015，KCLB，MEM+10％的FBS)以1×105个细胞分配到每个60mm2的培养皿中。24小时后，各实施例化合物以1μM或5μM的浓度处理培养皿，同时进行培养基交换，然后反应48小时。48小时后，以1,500rpm的速度离心4分钟收集细胞和细胞液。此后，使用台盼蓝溶液(15250-061，Gibco)对活细胞和死细胞进行定量(n＝2)，并使用Excel-T-test进行统计分析。此处，仅使用溶剂(0.1％DMSO)作为阴性对照；使用WO2008/058229A1实施例1的化合物N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺作为阳性对照。结果如下表3所示。
表3
Figure BDA0003496680700001382
Figure BDA0003496680700001391
如表3所示，在RON被激活的癌细胞系KM12C中，与阳性对照相比，确认了实施例化合物具有优异的细胞杀伤效果。特别地，实施例76、125、134、185、187和188的化合物显示出很高的细胞杀伤力(见图1)。
实验例4：测定实施例化合物在RON突变的癌细胞系中的细胞杀伤力
将两个结直肠癌细胞系，即表达RON(Δ160)突变的癌细胞系HT29(30038，KCLB，RPMI+10％的FBS)和表达RON(Δ155)突变的癌细胞系SW620(CCL-227，ATCC，RPMI+10％的FBS)，以1×105个细胞分配到每个60mm2培养皿中。24小时后，各实施例化合物以1μM或5μM的浓度处理培养皿，同时进行培养基交换，然后反应48小时。48小时后，以1,500rpm的速度离心4分钟收集细胞和细胞液。此后，使用台盼蓝溶液(15250-061，Gibco)对活细胞和死细胞进行定量(n＝2)，并使用Excel-T-test进行统计分析。此处，仅使用溶剂(0.1％DMSO)作为阴性对照；使用WO2008/058229A1实施例1的化合物N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺作为阳性对照。结果如下表4所示。
表4
Figure BDA0003496680700001401
如表4所示，经鉴定，与阳性对照相比，即使在表达RON(Δ160)突变的癌细胞系HT29和表达RON(Δ155)突变的癌细胞系SW620中，实施例化合物也表现出优异的细胞杀伤效果。特别是，实施例76、125、134、185、187和188的化合物不仅在RON激活的癌细胞系中，而且在RON突变的癌细胞系中也显示出很高的细胞杀伤力(见图2和图3)。

Claims (28)

1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；
[式1]
Figure FDA0003496680690000011
式中，
L为-NH-或-CH2-；
R1至R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-至9-元杂芳基或3-至9-元杂环烷基；
X为O、S、-CH(-Rx)-或-N(-Rx)-；
Rx为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或3-至9-元杂环烷基；
A为3-至12-元杂环；和
R5和R6各自独立地为氢、硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或5-到9-元杂芳基；
其中R5和R6各自独立地任选地被C1-6烷基取代，被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代，被3-至9-元环烷基取代或被3-至9-元杂环烷基取代；
环烷基或杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；和
杂环、杂芳基和杂环烷基各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1至R4各自独立地为氢、C1-4卤代烷基或卤素。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、三氟甲基或氟；R2为氢；R3为氟；并且R4为氢。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X为O或-CH(-Rx)-并且Rx为氢或C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，3-至12-元杂环包含一个或多个芳香环。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A为喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基或5-至9-元杂芳基；
其中R5和R6各自独立地任选地被C1-6烷基取代；被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代；被3-至9-元环烷基取代；或被3-至9-元杂环烷基取代；
所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；并且
所述杂芳基和所述杂环烷基各自独立地含有由一个或多个选自N、O和S所组成的组的杂原子。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述杂芳基为吡啶基、咪唑基或吡唑基；所述杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基或氧杂环丁烷基；并且所述环烷基为环丁基、环戊基或环己基。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢、C1-4卤代烷基或卤素；R3和R4各自独立地为氢或卤素；X为O或-CH(-Rx)-并且Rx为氢或C1-4烷基；A为喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑；并且R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基或5至9元杂芳基，
其中R5和R6各自独立地任选地被C1-6烷基取代；被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基取代；被3-至9-元环烷基取代；或被3-至9-元杂环烷基取代；
所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基；并且
所述杂芳基和所述杂环烷基各自独立地含有一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式I所示的化合物具有如式1a所示的结构：
[式1a]
Figure FDA0003496680690000031
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述，
B为含有1或2个N原子的5-或6-元芳族杂环，并且
R7为C1-6烷基；或被C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、3-至9-元环烷基和3-至9-元杂环烷基中的任一个取代的C1-6烷基或C1-6烷基氨基-C1-6烷基，
其中，所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，并且
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式1a所示的化合物选自由以下化合物所组成的组：
1)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
2)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
3)N-(3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
4)N-(3-氟-4-((2-吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
5)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
6)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
7)N-(3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
8)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
9)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
10)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
11)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
12)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
13)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
14)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
15)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
16)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
17)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
18)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
19)N-(4-((2-(5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
20)N-(4-((2-(5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
21)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
22)N-(4-((2-(5-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
23)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
24)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
25)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
26)N-(3-氟-4-((2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
27)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
28)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
29)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
30)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
31)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
32)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
33)N-(3-氟-4-((2-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
34)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
35)N-(4-((2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
36)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
37)N-(4-((2-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
38)N-(3-氟-4-((2-(5-((((3-羟基环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
39)N-(3-氟-4-((2-(5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式1所示的化合物具有如式1b所示的结构：
[式1b]
Figure FDA0003496680690000061
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述，
Y为-N＝或-CH＝，并且
R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基或C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，
其中，R5和R6各自独立地任选地被3-至9-元环烷基或3-至9-元杂环烷基取代，
所述环烷基或所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，和
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式Ib所示的化合物选自由以下化合物所组成的组：
40)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
41)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
42)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
43)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(3-氟苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
44)N-(3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
45)N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
46)N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
47)N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
48)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
49)N-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
50)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
51)N-(4-((6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
52)N-(4-((6-乙酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
53)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
76)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
77)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
78)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
79)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
80)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
81)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
82)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
83)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
84)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
85)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
86)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
87)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
88)N-(4-((7-(3-(3-氰基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
89)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
90)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
91)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
92)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
93)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
94)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
95)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
96)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
97)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
98)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
99)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
100)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
101)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
102)N-(4-((7-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
103)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
104)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
105)N-(4-((7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
106)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
107)N-(4-((7-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
108)N-(3-氟-4-((7-(3-((3-羟基环丁基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
109)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((3-甲氧基环丁基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
110)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
111)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
112)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环戊基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
113)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环己基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
114)N-(3-氟-4-((7-(3-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
115)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
116)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
117)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
118)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
119)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
120)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
121)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
122)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
123)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
124)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
125)N-(4-((7-(2-(3-乙炔基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
126)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
127)N-(4-((7-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
128)N-(4-((7-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
129)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
130)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
131)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
132)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
133)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
134)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
135)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
136)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
137)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
138)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
139)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
140)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
141)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
142)N-(4-((7-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
143)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
144)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
145)N-(4-((7-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
146)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
147)N-(4-((7-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
148)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
149)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((3-甲氧基环丁基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
150)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
151)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
152)N-(3-氟-4-((7-(2-((4-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
153)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
154)N-(3-氟-4-((7-(2-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
155)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
156)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((4-甲氧基环己基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
157)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
158)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
159)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
160)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
161)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
162)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
163)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
164)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
165)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
166)N-(3-氟-4-((7-(甲基氨基甲酰基)-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
167)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
168)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
169)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
170)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
171)N-(4-((6-氯-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
172)N-(4-((6-氯-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
173)N-(4-((6-氰基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
174)N-(4-((6-氰基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
175)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
176)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
177)N-(3-氟-4-((6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
178)N-(3-氟-4-((6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
179)N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
180)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
181)N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
182)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
183)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-((7-乙酰氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
185)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
186)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
187)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
188)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式I所示的化合物具有如式1c所示的结构：
[式1c]
Figure FDA0003496680690000141
式中，
X、L、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述，
Y为-N＝或-CH＝，并且
R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氨基羰基或C1-6烷基氨基，
其中，R5和R6各自独立地任选地被3-至9-元杂环烷基取代，
所述杂环烷基任选地具有一个或多个选自由卤素、氧代、氰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷基所组成的组的取代基，和
所述杂环烷基包含1至4个选自由N、O和S所组成的组的杂原子。
15.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式Ic所示的化合物选自由以下化合物所组成的组：
54)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
55)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
56)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
57)N-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
58)N-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
59)N-(3-氟-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,2,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
60)N-(3-氟-4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
61)N-(3-氟-4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
62)N-(4-((3-氯-2-((3-吗啉丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
63)N-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，A为吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤或吲唑；R5和R6各自独立地为氢或5-至9-元杂芳基，
其中，所述杂芳基包含一个或多个选自由N、O和S所组成的组的杂原子；或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式I所示的化合物选自由以下化合物所组成的组：
64)N-(3-氟-4-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
65)N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
66)N-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-氟-4-((2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
68)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
69)N-(3-氟-4-((呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
70)N-(3-氟-4-((2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
71)N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
72)N-(4-((9H-嘌呤-6-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
73)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
74)N-(4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
75)N-(3-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
18.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述式I所示的化合物选自由以下化合物所组成的组：
1)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
2)N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
3)N-(3-氟-4-((2-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
4)N-(3-氟-4-((2-吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
5)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
6)N-(3-氟-4-((2-(5-(吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
7)N-(3-氟-4-((2-(5-吗啉甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
8)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
9)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
10)N-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
11)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
12)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
13)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
14)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
15)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
16)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
17)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
18)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
19)N-(4-((2-(5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
20)N-(4-((2-(5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
21)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
22)N-(4-((2-(5-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
23)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
24)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
25)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
26)N-(3-氟-4-((2-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
27)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
28)N-(4-((2-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
29)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
30)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
31)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
32)N-(3-氟-4-((2-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
33)N-(3-氟-4-((2-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
34)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
35)N-(4-((2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
36)N-(3-氟-4-((2-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
37)N-(4-((2-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
38)N-(3-氟-4-((2-(5-((((3-羟基环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
39)N-(3-氟-4-((2-(5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
40)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
41)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
42)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
43)N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-5-(3-氟苯基)-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
44)N-(3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
45)N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
46)N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
47)N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
48)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
49)N-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
50)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
51)N-(4-((6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
52)N-(4-((6-乙酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
53)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
54)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
55)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
56)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
57)N-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
58)N-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
59)N-(3-氟-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,2,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
60)N-(3-氟-4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
61)N-(3-氟-4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
62)N-(4-((3-氯-2-((3-吗啉丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
63)N-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
64)N-(3-氟-4-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
65)N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
66)N-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-氟-4-((2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
68)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
69)N-(3-氟-4-((呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
70)N-(3-氟-4-((2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
71)N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
72)N-(4-((9H-嘌呤-6-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
73)N-(4-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
74)N-(4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
75)N-(3-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
76)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
77)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
78)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
79)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-氧代-5-苯基-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
80)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
81)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
82)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
83)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
84)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
85)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
86)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
87)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
88)N-(4-((7-(3-(3-氰基氮杂环丁-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
89)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲基氮杂环丁-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
90)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
91)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
92)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
93)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
94)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
95)N-(4-((7-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
96)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
97)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
98)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
99)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
100)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
101)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
102)N-(4-((7-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
103)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
104)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
105)N-(4-((7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
106)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
107)N-(4-((7-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
108)N-(3-氟-4-((7-(3-((3-羟基环丁基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
109)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((3-甲氧基环丁基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
110)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(氧杂环丁-3-基氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
111)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((氧杂环丁-3-基甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
112)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环戊基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
113)N-(3-氟-4-((7-(3-(3-羟基环己基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
114)N-(3-氟-4-((7-(3-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
115)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
116)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
117)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
118)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
119)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
120)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
121)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
122)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
123)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
124)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
125)N-(4-((7-(2-(3-乙炔基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
126)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
127)N-(4-((7-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
128)N-(4-((7-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
129)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
130)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
131)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
132)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
133)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
134)N-(4-((7-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
135)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
136)N-(3-氟-4-((7-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
137)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
138)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
139)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
140)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
141)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(3-氧代哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
142)N-(4-((7-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
143)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
144)N-(3-氟-4-((7-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
145)N-(4-((7-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
146)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
147)N-(4-((7-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
148)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
149)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((3-甲氧基环丁基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
150)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
151)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
152)N-(3-氟-4-((7-(2-((4-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
153)N-(3-氟-4-((7-(2-((3-羟基环己基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
154)N-(3-氟-4-((7-(2-(((3-羟基环己基)甲基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
155)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
156)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-((4-甲氧基环己基)氨基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
157)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
158)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
159)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酰胺；
160)N-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
161)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
162)7-(2-(3-氟-4-((7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-3,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6(2H)-酮；
163)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
164)N-(3-氟-4-((6-(甲基氨基甲酰基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
165)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
166)N-(3-氟-4-((7-(甲基氨基甲酰基)-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
167)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
168)N-(3-氟-4-((6-氟-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
169)N-(3-氟-4-((7-(2-吗啉乙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
170)N-(3-氟-4-((7-(3-吗啉丙氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
171)N-(4-((6-氯-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
172)N-(4-((6-氯-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
173)N-(4-((6-氰基-7-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
174)N-(4-((6-氰基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
175)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
176)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
177)N-(3-氟-4-((6-(2-吗啉乙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
178)N-(3-氟-4-((6-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
179)N-(4-((6-氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
180)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
181)N-(4-((7-氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
182)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙酰氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
183)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙酰胺基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-((7-乙酰氨基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
185)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
186)N-(3-氟-4-((7-甲氧基-6-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；
187)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((2-吗啉乙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺；和
188)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((3-吗啉丙基)氨基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2,3,5,6-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺。
19.一种用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物组合物，包括以下物质作为活性成分：
权利要求1至18任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述蛋白激酶是RON(Recepteur d'Origine Nantais)。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述与蛋白激酶活性相关的疾病为癌症、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病。
22.如权利要求21的药物组合物，其中，所述癌症选自由乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、头颈癌和甲状腺癌所组成的组中的任一种。
23.一种如权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的用途。
24.一种如权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与蛋白激酶活性有关的疾病的药物的用途。
25.一种如权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制蛋白激酶活性的用途。
26.一种如权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制蛋白激酶活性的药物的用途。
27.一种预防或治疗与蛋白激酶活性有关的疾病的方法，包括：
向有需要的受试者施用如权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
28.一种抑制蛋白激酶活性的方法，包括：
向有需要的受试者施用如权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
CN202080056144.2A 2019-08-02 2020-08-03 氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物 Pending CN114206883A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0094455 2019-08-02
KR20190094455 2019-08-02
PCT/KR2020/010204 WO2021025407A1 (ko) 2019-08-02 2020-08-03 옥소-피리딘 융합고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114206883A true CN114206883A (zh) 2022-03-18

Family

ID=74503219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080056144.2A Pending CN114206883A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220235064A1 (zh)
EP (1) EP4011885A4 (zh)
JP (1) JP2022543250A (zh)
KR (1) KR20210015730A (zh)
CN (1) CN114206883A (zh)
WO (1) WO2021025407A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115003307A (zh) * 2020-02-06 2022-09-02 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与kras突变相关的癌症的药物组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230099204A1 (en) * 2020-03-03 2023-03-30 Wellmarker Bio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer in which kras mutation and activated ron are present
CN116390729A (zh) * 2020-05-18 2023-07-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的非小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
KR20210142553A (ko) * 2020-05-18 2021-11-25 웰마커바이오 주식회사 Ron 돌연변이와 관련된 소세포 폐암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 방법
EP4154890A4 (en) * 2020-05-18 2023-12-06 Wellmarker Bio Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF PANCREATIC CANCER ASSOCIATED WITH RON MUTATION AND METHOD USING SAME
KR20220152155A (ko) * 2021-05-07 2022-11-15 웰마커바이오 주식회사 Ron 돌연변이와 관련된 담도암 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070197537A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-23 Blake James F Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
US20140088114A1 (en) * 2011-05-16 2014-03-27 OSI Pharmaceuticals ,LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
US20140206679A1 (en) * 2011-06-09 2014-07-24 Shanghai Huilun Life Science & Technology Co., Ltd Heterocyclic pyridone compound, and intermediate, preparation method and use thereof
CN103965107A (zh) * 2013-02-06 2014-08-06 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
US20140228379A1 (en) * 2011-08-10 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Pyrido-Pyrimidine Derivatives
US20150299219A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-22 Calitor Sciences, Llc Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use
US20170349583A1 (en) * 2014-12-25 2017-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
CN108314682A (zh) * 2018-01-31 2018-07-24 江西科技师范大学 6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物的制备及应用
CN109096250A (zh) * 2018-09-25 2018-12-28 辽宁大学 含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用
CN111295386A (zh) * 2018-03-08 2020-06-16 伟迈可生物有限公司 噻吩并吡啶衍生物及含有该衍生物的药物组合物
CN115209900A (zh) * 2020-03-03 2022-10-18 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗其中存在kras突变和活化ron的癌症的药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
US7851489B2 (en) 2006-11-08 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
CN106349217B (zh) 2012-03-01 2020-08-28 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2019101178A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070197537A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-23 Blake James F Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
US20140088114A1 (en) * 2011-05-16 2014-03-27 OSI Pharmaceuticals ,LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
US20140206679A1 (en) * 2011-06-09 2014-07-24 Shanghai Huilun Life Science & Technology Co., Ltd Heterocyclic pyridone compound, and intermediate, preparation method and use thereof
US20140228379A1 (en) * 2011-08-10 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Pyrido-Pyrimidine Derivatives
CN103965107A (zh) * 2013-02-06 2014-08-06 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
US20150299219A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-22 Calitor Sciences, Llc Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use
US20170349583A1 (en) * 2014-12-25 2017-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
CN108314682A (zh) * 2018-01-31 2018-07-24 江西科技师范大学 6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物的制备及应用
CN111295386A (zh) * 2018-03-08 2020-06-16 伟迈可生物有限公司 噻吩并吡啶衍生物及含有该衍生物的药物组合物
CN109096250A (zh) * 2018-09-25 2018-12-28 辽宁大学 含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用
CN115209900A (zh) * 2020-03-03 2022-10-18 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗其中存在kras突变和活化ron的癌症的药物组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115003307A (zh) * 2020-02-06 2022-09-02 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与kras突变相关的癌症的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021025407A1 (ko) 2021-02-11
US20220235064A1 (en) 2022-07-28
JP2022543250A (ja) 2022-10-11
EP4011885A4 (en) 2023-01-18
EP4011885A1 (en) 2022-06-15
KR20210015730A (ko) 2021-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114206883A (zh) 氧代吡啶稠环衍生物及包含该衍生物的药物组合物
AU2009217982B2 (en) Fused heterocyclic derivative and use thereof
CN111484480A (zh) 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN105732637B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
WO2005105814A1 (en) Tetracyclic inhibitors of janus kinases
JP6109880B2 (ja) 三環式アザインドール
AU2015243694B2 (en) (5,6-dihydro)pyrimido(4,5-e)indolizines
CN112142744A (zh) 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
JP2022526854A (ja) ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤
JP7247092B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
IL311024A (en) Modified tricyclic compounds as PARP inhibitors and their use
US20040152892A1 (en) Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
WO2021243421A1 (en) Dual kinase-bromodomain inhibitors
WO2021003314A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
TW202039484A (zh) 雜環化合物
WO2009001021A1 (en) Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases
JP6378138B2 (ja) Ｃ環修飾型三環式ベンゾナフチリジノン・タンパク質キナーゼ阻害薬及びこれらの使用
WO2022037630A1 (zh) 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
CN113968856B (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物
ES2962136T3 (es) Compuestos de pirimidina fusionados como moduladores de KCC2
WO2024006445A1 (en) Methods for treatment of cancer
US20230348462A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN115611898A (zh) 四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2024519626A (ja) ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途｛Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
JP2024510762A (ja) 血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination