JP2024519626A - ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途｛Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール誘導体およびその使用に関する。本発明のヘテロアリール誘導体は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２に対して優れた阻害活性を示すので、前記ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療剤として有用に使用することができる。

Description

本発明は、ヘテロアリール誘導体化合物およびその医薬用途に関する。具体的には、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２阻害活性を有するヘテロアリール誘導体化合物に関する。
タンパク質キナーゼは、分子スイッチとして作用し、シグナル伝達経路に関与するが、細胞内において、キナーゼによる標的タンパク質の活性状態と非活性状態との間の切り替えが円滑に調節されなければならない。活性状態と非活性状態との間の切り替えが異常に制御されると、細胞内シグナル伝達が過度に活性化または非活性化され、制御不能な細胞分裂および増殖が誘導される。特に、タンパク質キナーゼ遺伝子の変異、増幅および／または過剰発現による異常な活性化は、様々な腫瘍の発生および進行を引き起こしたり、炎症性疾患、脳変性疾患、自己免疫疾患など、様々な疾患の発症において決定的な役割をする。
ＥｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼファミリー（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）である上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、大腸癌、直腸腺癌（ｒｅｃｔｕｍ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頭頸部癌、胃癌および前立腺癌を含む多数の上皮細胞腫瘍において異常に活性化し、前記ＥＧＦＲ－チロシンキナーゼ活性化が継続的な細胞増殖、周囲組織への侵入、遠隔転移、血管新生を引き起こし、細胞の生存を高めることが知られている。
また、ＥＧＦＲ突然変異であるＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒが、非小細胞肺癌と頭頸部癌の主な原因であることが知られており、これらの治療薬であるイレッサ、タルセバが開発され、現在臨床で使用されている。しかし、このような薬物を患者に使用した時、薬物構造に基づくＥＧＦＲの二次突然変異が起こる獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が観察されており、これが実際の薬剤耐性の主な原因であることも明らかになった。第１世代ＥＧＦＲ阻害剤を平均１０ヶ月程使用すると、ＥＧＦＲキナーゼのゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）に位置するＴ７９０Ｍ突然変異と呼ばれる獲得耐性ができ、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤が効かなくなる。すなわち、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異が発生し、従来の治療薬が効かなくなる。ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異による薬剤抵抗性に対して高い反応性を示す第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ標的薬であるオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）が開発されたが、これによる薬剤抵抗性が生じることが報告されている（Ｎｉｅｄｅｒｓｔ ＭＪ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，１７（２１）：３９２４－３９３３）。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異は、オシメルチニブに対する薬物耐性をもたらす主なメカニズムの１つとして提示され、臨床試験患者の約４０％がＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異を有することが報告されている（Ｔｈｒｅｓｓ ＫＳ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２１：５６０－５６２）。したがって、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲ ＤＣ）またはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲＬＣ）が主要標的となり得る。
加えて、稀なＥＧＦＲ突然変異（Ｒａｒｅまたはｕｎｃｏｍｍｏｎ）および薬剤耐性変異を発現するＬ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｌ７１８Ｑ、またはＧ７２４Ｓなども同様に潜在的な標的となり得る。
なお、ＨＥＲ２（Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２；ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリー（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）であって、ホモ二量体を形成したり、他のＥＧＦＲ受容体であるＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）またはＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）とホモ二量体を形成し、細胞内のチロシン残基での自己リン酸化によって活性化され、正常細胞および癌細胞における細胞増殖、分化および生存に重要な役割を果たす（Ｄｉ Ｆｉｏｒｅ ＰＰ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８７，２３７（４８１）：１７８－１８２）。ＨＥＲ２は、乳癌、胃癌および卵巣癌などの様々な癌腫において過剰発現することが知られている（Ｈａｒｄｗｉｃｋ ＲＨ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．１９９７，２３（１）：３０－３５；ＫｏｒｋａｙａＨ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８，２７（４７）：６１２０－６１３０；）。
このようにＥＧＦＲ活性（特にＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７ＳのようなＣ７９７Ｓ変異、稀なＥＧＦＲ突然変異、または薬物耐性変異など）および／またはＨＥＲ２を調節することで、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療に有効に活用できる新規化合物に対する未充足ニーズが高まっている。
本発明の目的は、新規な構造のヘテロアリール誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の調製方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の医薬用途を提供するものであって、具体的に、前記ヘテロアリール誘導体化合物を有効成分として含むＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防用薬学的組成物、前記化合物を用いたＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防の用途または前記化合物を投与する段階を含むＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明者らが研究努力した結果、下記化学式１で表されるへテロアリール誘導体化合物がＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２が活性化された細胞の増殖を阻害することを確認することにより、本発明を完成した。
ヘテロアリール誘導体化合物
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2024519626000001
前記化学式１中、
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
ＲＸは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（－Ｃ１－６アルキル）（－Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヒドロアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヒドロアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ６、－ハロ、＝Ｏ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい］｝；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはフェニルであり｛ここで、前記フェニル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ４およびＲＹ５は、互いに連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してアリールまたはヘテロアリールを形成することができ；
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の２以上の置換基が互いに連結され縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよい］｝；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｚ２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｚ３は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはシクロアルキルで置換されていてもよい｝。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
ＲＸは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（－Ｃ１－６アルキル）（－Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ６、－ハロ、＝Ｏ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい］｝；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、－Ｃ１－６アルキル、またはフェニルであり｛ここで、前記フェニル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結してシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してアリールを形成することができ；
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル 環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の２以上の置換基が互いに連結して縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはＺ１で置換されていてもよい］｝；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｚ２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｚ３は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはシクロアルキルで置換されていてもよい｝。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｘ１は、Ｎであり；
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
ＲＸは、－Ｈ、－ＮＨ２、または－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）である。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－シクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、 －Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－フェニル、－ハロ、＝Ｏ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい］｝；
ｎは、０または１であり；
ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結して３～６員環シクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してフェニルを形成することができるものである。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
ｍは、０または１であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは－ハロで置換されていてもよい］、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の２つ以上の置換基が互いに連結して縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはＺ１で置換されていてもよい］｝；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、３～７員環シクロアルキル、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択される一つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
Ｚ２は、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、３～７員環シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
Ｚ３は、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは３～７員環シクロアルキルで置換されていてもよい｝。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物が、以下に記載の表１に列挙される化合物からなる群から選択されるものであってもよい。
本発明において、「アルキル」は、特に断りがない限り、直鎖または分岐鎖の非環式、環式またはこれらが結合された飽和炭化水素を意味することができる。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを意味することができる。非環式アルキルは、一例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、または３級（ｔｅｒｔ）－ブチルなどを含むことができるが、これらに限定されるものではない。環式アルキルは、本明細書において「シクロアルキル」と交換可能に使用することができ、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基として－（Ｏ－アルキル）を意味することができ、ここで、アルキルは、前記で定義した通りである。例えば、「Ｃ１－６のアルコキシ」は、Ｃ１－６のアルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－６アルキル）を意味することができ、一例として、アルコキシは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）、ｎ－プロポキシ（ｎ－ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ（ｎ－ｂｕｔｏｘｙ）、イソブトキシ（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ）、ｓｅｃ－ブトキシ（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ）、またはｔｅｒｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ）などを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよい。
本発明において、「ハロアルキル」は、本明細書に定義するような一つ以上のハロで置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例としては、１つ以上のハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ（ＯＨ）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ヒドロキシアルキルの例としては、１つ以上の－ＯＨで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「アミノアルキル」は、アミノ（ＮＲ′Ｒ′′）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。ここで、Ｒ′およびＲ′′は、それぞれ独立して、水素、および Ｃ１－６アルキルからなる群から選択することができ、前記選択されたＲ′およびＲ′′は、それぞれ独立して、置換または非置換されることができる。
本明細書において、「シアノアルキル」は、シアノ（ＣＮ）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）、及びＳから選択された１つ以上を含有する環を意味することができ、飽和又は部分的に不飽和であってもよい。ここで、不飽和の場合、ヘテロシクロアルケンと称することができる。特に断りがない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、またはスピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環、または縮合（ｆｕｓｅｄ）環などの多環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味することができ、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、「アレーン」は、芳香族炭化水素環を意味することができる。アレーンは、単環式アレーンまたは多環式アレーンであってもよい。アレーンの環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下、または５以上１５以下であってもよい。アレーンの例としては、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ビベンゼン、テルベンゼン、クアテルベンゼン、キンクエベンゼン（ｑｕｉｎｑｕｅｂｅｎｚｅｎｅ）、セキシベンゼン、トリフェニレン、ピレン、ベンゾフルオランテン、クリセンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において、前記「アレーン」から水素原子１個を除去した残基を「アリール」と称する。
本発明において、「ヘテロアレーン」は、異種元素であって、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳのうちの１つ以上を含む環であってもよい。ヘテロアレーンの環形成炭素数は、２以上３０以下または２以上２０以下であってもよい。ヘテロアレーンは、単環式ヘテロアレーンまたは多環式ヘテロアレーンであってもよい。多環式ヘテロアレーンは、例えば、二環式または三環式構造を有するものであってもよい。ヘテロアレーンの例としては、チオフェン、プリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、サイアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ビピリジル、トリアジン、アクリジル、ピリダジン、ピラジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、フェノキサン、フタラジン、ピリミジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピラジンまたはピラゾロピリジン、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チエノチオフェン、ベンゾフラン、フェナントロリン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、テトラゾール、フェノサイアジン、ジベンゾシロール、ジベンゾフランなどがあるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、ヘテロアレーンはまた、ヘテロシクロアルキル環に縮合したアレーン環またはシクロアルキル環に縮合したヘテロアレーンを含む二環式ヘテロシクロアレーンを含むことができる。本明細書では、前記「ヘテロアレーン」から水素原子を１個を除去した残基を「ヘテロアリール」と称する。
本発明において、「ヒドロアリール」は、「アリール」に存在する１つ以上の二重結合が単一結合で置換されることを意味する。
本発明において、「ヒドロヘテロアリール」は、「ヘテロアリール」に存在する１つ以上の二重結合が単結合で置換されることを意味する。
本発明において、用語「光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」は、同一の化学式または分子式を有するが、立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このようなそれぞれの光学異性体およびそれらの混合物も同様に本発明の範囲に含まれる。特に断りがない限り、不斉炭素原子に連結された実線結合（－）は、立体中心の絶対配置を示す実線くさび形結合

または
破線くさび形結合

を含むことができる。
本発明において、用語「シス（ｃｉｓ）」は、環の２つの置換基の結合方向が同じ場合を意味し、用語「トランス（ｔｒａｎｓ）」は、環の２つの置換基の結合方向が異なる場合を意味する。
本発明における化学式１の化合物は、「薬学的に許容される塩」の形で存在することができる。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性がなく、無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因する副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機酸または無機酸付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過剰の酸水溶液に溶解させ、該塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトナイトリルを用いて沈殿させて調製する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させる、または析出された塩を吸引ろ過させることができる。
このとき、遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、または硝酸など用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボン酸、バニリック酸、またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができる。ただし、これらに制限されるものではない。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解させ、非溶解化合物の塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上、適しているが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、特に断りがない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などを含むことができ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、およびｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などがあり、当業界に知られた塩の調製方法を通じて調製することができる。
ヘテロアリール誘導体化合物の用途
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Figure 2024519626000004
本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、様々なキナーゼに対して阻害活性を示す。
本発明の一具体例によれば、前記化学式１で表されるヘテロアリール誘導体は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２キナーゼに対して優れた阻害活性を示すので、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患、特に、癌に対して治療または予防に有用に使用することができる。具体的には、前記化学式１の化合物は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２野生型または突然変異キナーゼを阻害することができ、これは後述する実験例によって裏付けられる。前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲ ＤＣ）またはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲ ＬＣ）のようなＣ７９７Ｓ突然変異であってもよいが、これに限定されるものではない。また、前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｌ７１８Ｑ、またはＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓであってもよいが、これに限定されない。また、前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０、 ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｃ７９７Ａ、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｄ７６１Ｙ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ７４７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ７９２Ｆ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、またはＥＧＦＲ Ｌ７９２Ｆ／Ｌ８５８Ｒであってもよいが、これに限定されない。
本発明において、前記癌は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２キナーゼ活性阻害により治療または予防効果を示すことができる全ての癌を含み、固形癌または血液癌であってもよい。癌の種類は限定されないが、例えば、偽粘液腫、肝内胆道癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫 、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻腔・副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質癌、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド癌、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポシ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、扁平上皮細胞肺癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上であることができる。また、前記癌は、原発性癌だけでなく転移性癌も含む。
本発明の一具体例によれば、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。具体的には、前記ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患は、癌であってもよい。前記癌の種類は、前述の通りである。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の他に、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上をさらに含むことができる。
本発明の医薬組成物は、臨床投与時に用いることができ、経口および非経口の様々な剤形で投与できるように調製することができる。
また、本発明の一具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する工程を含む、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患を治療または予防する方法を提供する。前記対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、ヒトを含む哺乳動物であってもよい。
本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防に有効な前記化学式１で表される化合物の量を指す。具体的には、「治療学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効な用量レベルは、個体の種類および重症度、年齢、性別、疾患の種類、薬物の活性、薬物に対する感度、投与時間、投与経路および排出率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野で知られた要素に応じて決定されることができる。本発明の医薬組成物は、個別の治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与することができ、市販の治療剤とは順次または同時に投与することができる。そして、単一または複数投与することができる。前記要素をすべて考慮し、副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定されることができる。本発明の医薬組成物の投与量は、患者の状態、年齢、性別および合併症などの様々な要因に応じて専門家によって決定されることができる。本発明の医薬組成物の有効成分は、安全性に優れるので、決定された投与量以上でも使用することができる。
また、本発明の一具体例によれば、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防に使用するための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の調製に使用するための、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途（ｕｓｅ）を提供する。薬剤を調製するための前記化学式１で表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤で調製し、活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、および治療方法にて言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明のヘテロアリール誘導体化合物は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２に対して優れた阻害活性を示すので、前記ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防に有用に使用することができる。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。ただし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するだけであり、本発明の内容はこれに限定されるものではない。
＜分析及び精製条件＞
本発明の実施例で合成された化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で精製または構造分析を行った。
１．ＨＰＬＣ条件
分析用ＨＰＬＣ条件（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）に、Ｗａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装備された装置を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は３０℃で進めた。
移動相Ａは、０．１％の蟻酸が含まれた水を用い、移動相Ｂは、０．１％の蟻酸を含むアセトニトリルを用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０－１００％Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２７６７ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎｇｅｒ，２５４５ ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装備された装置を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製のＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、カラム温度は室温で進めた。
移動相Ａは、０．０３５％のトリフルオロ酢酸が含まれた水を用い、移動相Ｂは、０．０３５％のトリフルオロ酢酸が含まれたメタノールを用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１５－１００％Ｂで１０分、移動速度＝２５ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐ－１５０ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ）装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製のＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温で進めた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（３－１００％Ｂで１２０分、移動速度＝４０ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ社製のＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製のＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温で進めた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０～１００％Ｂで１２０分、移動速度＝４２ｍｌ／ｍｉｎ）
２．ＮＭＲ解析
ＮＭＲ解析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＨＤを用いて行い、データはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｉｏｎ（δ））で表した。
用いられた市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。本発明における室温または常温とは、５℃～４０℃、一例として、１０℃～３０℃、他の例として２０℃～２７℃程度の温度を指し、前記範囲内に厳密に限定されるものではない。減圧下、濃縮または溶媒留去には、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用した。
＜調製例１＞（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000005
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－３－フェニルプロポキシ）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（７．８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（２．５８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた。そして、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オール（５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくり滴下し、常温で７２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチルおよび塩水で抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．８ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．１７［Ｍ＋１］＋，ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５１
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
前記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－３－フェニルプロポキシ）カルバメート（２．５５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１３ｍｌ、２２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却した。そして、塩化メタンスルホニル（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間反応させた。反応混合物を塩水およびジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物を得て、精製せずに次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．１３［Ｍ＋１］＋，ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．６９
工程３：（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
前記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２．３ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）を添加し、常温で１時間反応させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた後、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／ｎ－ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．３ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．０８［Ｍ＋１］＋，ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．７２
＜調製例２＞（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000006
前記調製例１と同様の方法で調製例２の化合物を調製し、以下の［表１］に示す実施例の化合物の合成に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．０８［Ｍ＋１］＋，ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．７２
＜調製例３＞（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000007
工程１：３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
３－フルオロ安息香酸（９０ｇ、６４２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶解した後、Ｎ－メトキシメタンアミン（７５．１９ｇ、７７０．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＣｌ）を添加した。その後、１５℃で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ；１４７．７７ｇ、７７０．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝３：１）、出発物質が全て消失し、極性の低い新しいスポットが検出された。減圧濃縮し、ピリジン溶媒を除去し、ジクロロメタン（ＤＣＭ；５００ｍＬ）と塩酸（５００ｍＬ、２Ｎ）、塩水（２００ｍＬ）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油として標題化合物（１１０ｇ、６００．５０ｍｍｏｌ、９３．４９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：１－（３－フルオロフェニル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
前記工程１で得られた３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１１０ｇ、６００．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１Ｌ）に溶解した後、０℃でブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、６３０．５３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を一滴ずつ滴下した。その後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝４：１）、出発物質が全て消失し、極性の低い新しいスポットが検出された。塩酸（４Ｎ、５００ｍＬ）を添加し、反応を終了した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；２０００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）を用いて精製し、黄色油として標題化合物（８０ｇ、５３２．８０ｍｍｏｌ、８８．７３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：３－クロロ－１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１－オンの調製
前記工程２で得られた１－（３－フルオロフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（７１ｇ、４７２．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；７１ｍＬ）に溶解した後、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２９５．５４ｍＬ、２．５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝１０：１）、出発物質は全て消失し、標題化合物が検出された。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ；４５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ*５）を添加し、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色固体として標題化合物（７３ｇ、３９１．１９ｍｍｏｌ、８２．７３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４：（Ｓ）－３－クロロ－１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１－オールの調製
（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサボロール（１Ｍ，３２．１５ｍＬ、０．１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１．２Ｌ）に溶解した後、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ；１Ｍ、１８６．４８ｍＬ、０．６ｅｑ）を０℃で窒素気流下で一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物にテトラヒドロフランで希釈した前記工程３で得られた３－クロロ－１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（６０ｇ、３０９．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝５：１）、出発物質が全て消失し、標題化合物のスポットが検出された。０℃でメタノール（１００ｍＬ）を添加し、反応を終了させた後、溶媒を減圧下で吹き飛ばした。濃縮した化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ；１００ｍＬ*３）と塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液（３００ｍＬ）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝５０：１～５：１）を用いて精製し、無色油として標題化合物（１４０ｇ、６６４．２ｍｍｏｌ、７１．６５％収率、８９．４９％純度、６５．５％ｅ.ｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（５０．４ｇ、３７８．５２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５００ｍＬ）に溶解した後、０℃で窒素気流下で水素化ナトリウム（ＮａＨ；１５．８６ｇ，３９６．５５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１８０ｍＬ）で希釈した前記工程４で得られた（Ｓ）－３－クロロ－１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１－オール（６８ｇ、３６０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ添加し、１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝２：１）、出発物質は全て消失し、標題化合物が検出された。塩化アンモニウム水溶液（３Ｌ）を添加し、反応を終結した後、酢酸エチル（２０００ｍＬ）と塩水（２０００ｍＬ）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、明黄色の固体として標題化合物（１７６ｇ、６１６．８７ｍｍｏｌ、８５．５６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
前記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメート（８８ｇ、３０８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（９３．６３ｇ、９２５．３１ｍｍｏｌ、１２８．７９ｍＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；１Ｌ）に溶解した後、０℃でメタンスルホン酸無水物（８０．５９ｇ、４６２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝３：１）、出発物質は全て消失し、新しいスポットが検出された。水（２０００ｍＬ）を添加し、反応を終結した後、ジクロロメタン（ＤＣＭ；２００ｍＬ＊３）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝５０：１～５：１）で精製し、８２．５％ｅ．ｅ値を有する標題化合物８８ｇを抽出した。標題化合物をＳＦＣ（ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ ＊ ５０ｍｍ、１０ｕｍ）；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％，３．４ ｍｉｎ；３８０ｍｉｎ）により精製し、白色の固体として標題化合物（５１ｇ、１８９．６６ｍｍｏｌ、３０．７４％収率、９９．４％純度）を得た。
前記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの光学異性体の純度は、以下のＳＦＣ条件で分析した。
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ａｍｙｃｏａｔ ５０ × ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｐｈａｓｅ Ａ ｆｏｒ ＣＯ２，ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｂ ｆｏｒ ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）；
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ：ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）ｉｎ ＣＯ２ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ４０％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ｍＬ／ｍｉｎ；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ；
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：３５℃；Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：１００ Ｂａｒ
前記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの光学異性体の純度が低い場合は、以下のＳＦＣ条件で精製し、所望の黄色液体の光学異性体を得た。
Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ ＊ ３０ｍｍ、５ｕｍ）；
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％、３．８ｍｉｎ；６００ｍｉｎ
工程７：（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
前記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５０ｇ、１８５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（ＥＡ；２００ｍＬ）に溶解した後、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３００ｍＬ、６．４５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析の結果、出発物質が全て消失し、固体を得るために減圧濃縮し、白色固体として標題化合物（３２ｇ、１５０．２６ｍｍｏｌ、８０．８１％収率、９５．６２％純度、１００％ ｅ．ｅ． ＨＣｌ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ）。
前記工程７における化合物の光学異性体の精製または分析には、以下の条件を使用した。
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３ ５０ × ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｐｈａｓｅ Ａ ｆｏｒ ＣＯ２，ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｂ ｆｏｒ ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）；
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ：Ｂ ｉｎ Ａ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ４０％；
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ｍＬ／ｍｉｎ；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ；
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：３５℃；Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：１００ Ｂａｒ
＜調製例４～４４＞
前記調製例１～３と同様の方法で下記調製例４～４４の化合物を調製し、調製例１～４４の化合物を用いて本発明の実施例の化合物を調製した。
＜調製例４＞（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000008
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．０４－４．９８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１５．２ Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例５＞（Ｒ）－３－（２，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000009
＜調製例６＞（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000010
＜調製例７＞（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000011
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２－７．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２，７．２，１Ｈ）、７．５６－７．５１（ｓ，Ｊ ＝ １５．６，２Ｈ）、５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例８＞（Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000012
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６６－４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例９＞（Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000013
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８０－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４６－４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ，２Ｈ）。
＜調製例１０＞（Ｒ）－３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000014
＜調製例１１＞（Ｒ）－３－（３－エチニルフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000015
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１２＞（Ｒ）－３－メチル－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000016
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。
＜調製例１３＞（Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000017
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８７－６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７１－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７３－２．６４（３，１Ｈ）、２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１４＞（Ｒ）－３－（ナフタレン－１－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000018
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２３－５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）、４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１５＞（Ｒ）－３－（チオフェン－２－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000019
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．２３（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．９７－４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１１－３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１６＞（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000020
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４－５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔｄ，Ｊ ＝ ８．２，５．２ Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１７＞（Ｒ）－３－（ナフタレン－２－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000021
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．９１－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ）、５．８０－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１８＞（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000022
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ，Ｊ２ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｔ，Ｊ１ ＝ ８．０ Ｈｚ，Ｊ２ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例１９＞（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000023
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ ＭＨｚ）δ ７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ１ ＝ ４．４ Ｈｚ，Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｔ，Ｊ１ ＝ ５．２ Ｈｚ，Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例２０＞（Ｒ）－３－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000024
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）δ ７．５１（ｄｔ，Ｊ ＝ ６．８，８．４ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｔ，Ｊ ＝ ２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ ＝ ５．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６ －３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例２１＞（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000025
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ ＯＸＩＤＥ）δ ７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２９－５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例２２＞（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000026
＜調製例２３＞（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの調製
Figure 2024519626000027
＜調製例２４＞（Ｓ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000028
＜調製例２５＞（Ｒ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000029
＜調製例２６＞（Ｒ）－３－フルオロ－５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2024519626000030
＜調製例２７＞（Ｓ）－３－フルオロ－５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2024519626000031
＜調製例２８＞（Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000032
＜調製例２９＞（Ｒ）－３－（フラン－２－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000033
＜調製例３０＞（Ｒ）－３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000034
＜調製例３１＞（Ｓ）－３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000035
＜調製例３２＞（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000036
＜調製例３３＞（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000037
＜調製例３４＞（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000038
＜調製例３５＞（Ｓ）－３－ベンジルイソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000039
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ １２．７－１２．４（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１３．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．４，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例３６＞イソプロピル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾエートの調製
Figure 2024519626000040
次の＜調製例３６－１＞の３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸を中間体として、前記＜調製例３＞と同様の方法で標題の標題化合物を調製した。
＜調製例３６－１＞３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸の調製
Figure 2024519626000041
工程１：３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸の調製
イソフタル酸（４０ｇ、１ｅｑ）をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５０ｍＬ）に溶解した後、硫酸（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｈ２ＳＯ４；３８．５ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、有機溶媒を濃縮した後、酢酸エチル（ＥＡ；５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）を用いて精製し、透明油として標題化合物（２３．２５ｇ、４６．５％収率）を得た。
＜調製例３７＞（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸の調製
Figure 2024519626000042
前記の＜調製例３６＞から得られたイソプロピル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾエートを塩基水溶液で加水分解し、標題の標題化合物を調製した。
＜調製例３８＞（Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2024519626000043
前記の＜調製例３７＞から得られた（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸を用いてＨＡＴＵ等の方法でアミド官能基を導入し、標題の標題化合物を調製した。
＜調製例３９＞（Ｒ）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000044
次の＜調製例３９－１＞の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを中間体として、前記の＜調製例３＞と同様の方法で標題の標題化合物を調製した。
＜調製例３９－１＞３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
Figure 2024519626000045
工程１：３－（ベンジルオキシ）ベンゾエートメチルの調製
３－ヒドロキシベンゾエートメチル（２０ｇ、１．０ｅｑ）をアセトン（２６０ｍＬ）に溶解した後、（ブロモメチル）ベンゼン（１８．７６ｍｌ、１．２ｅｑ）と炭酸カリウム（５４．５ｇ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、出発物質がすべて消失し、標題化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ；３００ｍＬ＊２）と水（２００ｍＬ）を添加し、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をヘキサンを用いて再結晶し、白色固体として標題化合物（２９．２７ｇ、９２％収率）得た。
工程２：３－（ベンジルオキシ）安息香酸の調製
前記工程１で得られた３－（ベンジルオキシ）ベンゾエートメチル（２９ｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（ＭｅＯＨ；３００ｍｌ）に溶解した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ；６Ｍ、４．５ｅｑ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）、出発物質がすべて消失し、極性の低い新しいスポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）を添加し、塩酸（３Ｎ）を少しずつ滴下し、溶液をｐＨ１に酸性化させた。生成された沈殿物を減圧濾過した後、乾燥して白色の固体として標題化合物（２７ｇ、９９％収率）を得た。
工程３：３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
前記工程２で得られた３－（ベンジルオキシ）安息香酸（２０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；７００ｍｌ）に溶解した後、１，１－カルボキシルジイミダゾール（９．４０ｇ、１．１ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．６３ｇ、１．１ｅｑ）を添加し、４０℃で１８時間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析の結果、出発物質はすべて消失し、標題化合物が検出された。反応混合物を塩酸（１Ｎ、５００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、淡黄色油として標題化合物（９０ｇ、８５％収率）を得た。
＜調製例４０＞（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000046
前記＜調製例３９＞と同様の方法で標題の標題化合物を調製した。
＜調製例４１＞（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン塩酸塩の調製
Figure 2024519626000047
工程１：３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
３－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１０ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解した後、常温でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４ｇ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ；５．７ｍＬ、０．９ｅｑ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ；１１．５ｇ、１．２ｅｑ）を順次添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ジクロロメタン）、出発物質が全て消失し、極性の低い新しいスポットが検出された。酢酸エチル（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊２）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油として標題化合物（１１．２ｇ、９４．０％収率）を得た。
工程２：１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）プロフ－２－エン－１－オン
前記工程１で得られた３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１１．２ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２２０ｍＬ）に溶解した後、ブロモ（ビニル）マグネシウム（０．７Ｍ、９３ｍＬ、１．５ｅｑ）を０℃で一滴ずつ滴下した。その後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質がすべて消失し、極性の低い新しいスポットが検出された。塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、反応を終結した後、酢酸エチル（ＥＡ；３００ｍＬ）と塩酸（１Ｎ、４００ｍＬ＊２）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）を用いて精製し、無色油として標題化合物（７．９ｇ、７６％収率）を得た。
工程３：１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オンの調製
前記工程２で得られた１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）プロフ－２－エン－１－オン（７．９ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；１３ｍＬ）に溶解した後、０℃で塩酸（ＨＣｌ）／ジオキサン（４Ｍ、１３ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。次いで反応混合物を常温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質はすべて消失し、標題化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊２）を添加し、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油として標題化合物（８．９ｇ、９７％収率）を得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オールの調製
（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサボロール（１Ｍ，６．７ｍＬ，０．２ｅｑ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８４ｍＬ）に溶解した後、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ；１Ｍ、２１．８ｍＬ、１．３ｅｑ）を０℃で窒素気流下で１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフランで希釈した前記工程３で得られた１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オン（８．９ｇ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質がすべて消失し、標題化合物のスポットが検出された。２０℃でメタノール（２０ｍＬ）を添加し、反応を終了させた後、溶媒を減圧下で吹き飛ばした。濃縮した化合物を酢酸エチル（ＥＡ；３００ｍＬ）と塩酸（１Ｎ、４００ｍＬ＊２）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油として標題化合物（８．５ｇ、９５％収率）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（９．３ｇ、２．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；８０ｍＬ）に溶解した後、０℃で窒素気流下で水素化ナトリウム（ＮａＨ；３．１ｇ、６０％純度、２．４ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）で希釈した前記工程４で得られた（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オール（８．５ｇ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ添加し、常温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ジクロロメタン：ＥＡ＝９：１）、出発物質はすべて消失し、標題化合物が検出された。塩水（５０ｍＬ）を添加し、反応を終了した後、酢酸エチル（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊３）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油として標題化合物（９．２ｇ、７９％収率）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
前記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメート（９．２ｇ、１ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ；８．６ｇ，１．３ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；１１０ｍＬ）に溶解した後、０℃でジクロロメタン（ＤＣＭ；２０ｍＬ）で希釈したジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ；６．６ｇ、１．３ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ジクロロメタン（ＤＣＭ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝９：１）、出発物質はすべて消失し、新しいスポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：０～９：１）で精製し、黄色油として標題化合物（７．７ｇ、８８％収率）を得た。
工程７：（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン塩酸塩の調製
前記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（７．７ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；４０ｍＬ）に溶解した後、常温でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２８ｍＬ、５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を常温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析の結果、出発物質がすべて消失し、固体を得るためにジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加することにより形成された沈殿物をろ過および乾燥し、白色固体として標題化合物（５．３ｇ、収率８４％）を得た。
前記工程７における化合物の光学異性体の精製または分析には、以下の条件を用いた。
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３ ５０ × ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｐｈａｓｅ Ａ ｆｏｒ ＣＯ２，ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｂ ｆｏｒ ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）；
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ：Ｂ ｉｎ Ａ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ４０％；
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ ｍＬ／ｍｉｎ；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ；
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：３５℃；Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：１００ Ｂａｒ
前記工程７で得られた（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン塩酸塩（５．３ｇ）を以下のようなＳＦＣ条件で精製し、所望の光学異性体（１００％純度、１００％ ｅ．ｅ．）を得た。
Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ ＊ ３０ｍｍ，５ｕｍ）；
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％，３．８ｍｉｎ；６００ｍｉｎ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ ＝ ９．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔｄ，Ｊ ＝ ８．１，４．４ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２．４，７．９，４．４ Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ）。
＜調製例４２＞（Ｒ）－３－（３′，５－ジフルオロ－［１，１′－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩の調製
Figure 2024519626000048
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
前記＜調製例４１＞で得られた（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン塩酸塩（１ｇ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ；１．５ｍＬ、３ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した後、０℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ；１．０ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくり添加した。その後、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ＤＣＭ）、出発物質が全て消失し、異なる極性を有する新しいスポットが検出された。酢酸エチル（ＥＡ；７０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊２）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、淡黄色油として標題化合物（１．１ｇ、９５％収率）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３′，５－ジフルオロ－［１，１′－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
前記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１ｅｑ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１７０ｍｇ、１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｅｑ）を常温で窒素気流下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。その後、８０℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．１ｅｑ）を反応混合物に添加し、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果（ＤＣＭ）、出発物質が全て消失し、異なる極性を有する新しいスポットが検出された。酢酸エチル（ＥＡ；７０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊２）を用いて有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：５～０：１０）を用いて精製し、無色油として標題化合物（３２０ｍｇ、８８％収率）を得た。
工程３：（Ｒ）－３－（３′，５－ジフルオロ－［１，１′－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩の調製
前記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３′，５－ジフルオロ－［１，１′－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；２ｍＬ）に溶解した後、常温でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を常温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析の結果、出発物質がすべて消失し、固体を得るためにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して形成された沈殿物をろ過および乾燥し、白色固体として標題化合物（２４０ｍｇ、９１％収率）を得た。
＜調製例４３＞（Ｒ）－３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000049
前記＜調製例４２＞と同様の方法で標題の標題化合物を調製した。
＜調製例４４＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－チオモルホリノフェニル）イソオキサゾリジンの調製
Figure 2024519626000050
前記＜調製例４１＞の化合物を用いてＳＮＡｒ等の方法で化合物を調製した。
＜実施例１＞（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの調製
Figure 2024519626000051
工程１：（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
４，６－ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、１ｅｑ）と（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン（６３１ｍｇ、１．０５ｅｑ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、７ｍｌ）を溶媒に溶解した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１．４１ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。反応溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を用いて抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、透明な液体として標題化合物（８１０ｍｇ、７７％収率）を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの調製
前記工程１で得られた（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－フェニルイソオキサゾリジン（１３９ｍｇ、１ｅｑ）と４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５２ｍｇ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ、３ｅｑ）をｓｅｃ－ブタノール（１．８ｍｌ）に添加し、溶解した後、窒素下で５分間超音波処理し、ガスを除去した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；４７ｍｇ、０．１ｅｑ）およびＸ－ホス（Ｘｐｈｏｓ；５１ｍｇ、０．２ｅｑ）を添加した後、１００℃で１時間撹拌した。反応完了後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を濃縮した後、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７１ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，６．７ Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ）、２．７１（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２．２，７．９，４．４ Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２～２３７＞
前記実施例１と同様の方法で本発明の全ての実施例の化合物（実施例１～237化合物）を調製し、各実施例の化合物の化合物名、化学構造式、ＮＭＲ及びＬＣＭＳ分析の結果を、下記［表１］にまとめて表した。
Figure 2024519626000052
Figure 2024519626000053

Figure 2024519626000054

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Figure 2024519626000147
＜実験例１＞ＥＧＦＲ突然変異過剰発現のＢａ／Ｆ３細胞増殖阻害活性の評価
本発明による化合物のＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｌ７１８Ｑ、および／またはＧ７２４Ｓ突然変異を発現するＢａ／Ｆ３増殖に対する阻害活性を評価するために、以下の実験を行った。
Ｂａ／Ｆ３細胞は、１０％のＦＢＳと５ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を入れたＲＰＭＩ－１６４０を使用した。形質導入したＢａ／Ｆ３細胞は、同じ培地に１μｇ／ｍｌのｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて培養した。
細胞は化合物を処理する２４時間前に、３０００～５０００個の細胞を、 ｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注した。化合物はジメチルスルホキシドに希釈させ（３倍ずつ希釈、合計１２個濃度）、最終濃度が０．２ｎＭ－５ｕＭになるように１ｕｌずつ注入した。生細胞の測定は、化合物処理後７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｃｅｌｌ－ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して常温で１０分間保管してから、リーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ、Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて発光強度を測定した。各試験を３回繰り返した。結果値は、対照群と比較した細胞増殖率（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．０プログラムを用いてグラフを描き、ＧＩ５０値を計算した。
以下の表２は、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲ ＤＣ）およびＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ（ＥＧＦＲ ＬＣ）突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害活性評価結果を示すものである。
Figure 2024519626000148
Figure 2024519626000149

Figure 2024519626000150
以下の表３は、稀なＥＧＦＲ（Ｒａｒｅまたはｕｎｃｏｍｍｏｎ）および薬剤耐性変異を発現するＬ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｌ７１８Ｑ、またはＧ７２４ＳなどＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害活性評価結果を示したものである。
Figure 2024519626000151
以下の表４は、外部の受託機関であるＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ(https://www.reactionbiology.com/)に依頼して得られたＥＧＦＲファミリー変異酵素に対する活性値である。
Figure 2024519626000152
前記表２～４に示すように、本発明の実施例化合物がＥＧＦＲＣ７９７Ｓ突然変異および稀な突然変異などを含む過剰発現細胞株または酵素に対して高い阻害能を示すことが分かる。
以上、本発明を好ましい調製例、実施例及び実験例により詳細に説明したが、本発明の範囲は特定の実施例化合物に限定されるものではなく、添付された特許請求の範囲によって解釈されるべきである。また、この技術分野で通常の知識を習得した者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく多くの修正及び変形が可能であることを理解すべきである。

Claims (12)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024519626000153
    前記化学式１中、
    Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
    ＲＸは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（－Ｃ１－６アルキル）（－Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヒドロアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヒドロアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ６、－ハロ、＝Ｏ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい］｝；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはフェニルであり｛ここで、前記フェニル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
    ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ４およびＲＹ５は、互いに連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してアリールまたはヘテロアリールを形成することができ；
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の２以上の置換基が互いに連結して縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよい］｝；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｚ２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｚ３は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはシクロアルキルで置換されていてもよい｝。
  2. Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
    ＲＸは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（－Ｃ１－６アルキル）（－Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ６、－ハロ、＝Ｏ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい］｝；
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、－Ｃ１－６アルキル、またはフェニルであり｛ここで、前記フェニル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
    ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結してシクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してアリールを形成することができ；
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    ｍは、０、１、または２であり；
    環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の２以上の置換基が互いに連結して縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはＺ１で置換されていてもよい］｝；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｚ２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｚ３は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択された一つ以上を含有し、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはシクロアルキルで置換されていてもよい}；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ１は、Ｎであり；
    Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
    ＲＸは、－Ｈ、－ＮＨ２、または－ＮＨ（－Ｃ１－６アルキル）である；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙは、－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリールであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎアリール、－（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｎヒドロヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－シクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－フェニル、－ハロ、＝Ｏ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい［このとき、前記ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい］｝；
    ｎは、０または１であり；
    ＲＹ１～ＲＹ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＹ２およびＲＹ３は、互いに連結して３～６員環シクロアルキルを形成することができ、ＲＹ３およびＲＹ４は、互いに連結してフェニルを形成することができるものである；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または何でもない（ｎｕｌｌ）；
    ｍは、０または１であり；
    環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－ハロ、またはＺ１で置換されていてもよく［ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは－ハロで置換されていてもよい］、または前記アリール、ヘテロアリール、ヒドロヘテロアリール、３～７員環シクロアルキル、または５～７員環ヘテロシクロアルキル環の２以上の置換基が、互いに連結して縮合環またはスピロ環を形成することができ［ここで、前記縮合環またはスピロ環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたはＺ１で置換されていてもよい］｝；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｚ１は、３～７員環シクロアルキル、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、６～１０員環ヘテロスピロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、シクロアルキル、またはＺ２で置換されていてもよい｝；
    Ｚ２は、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６－１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、３～７員環シクロアルキル、またはＺ３で置換されていてもよい｝；
    Ｚ３は、５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルは、環内にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上を含有し、前記５～７員環ヘテロシクロアルキル、６～１０員環ヘテロビシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキル環の１つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは３～７員環シクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化学式１で表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の、化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩：
    （１）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２）（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （３）（Ｓ）－６－（３－ベンジルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （４）（Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （７）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリノフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （８）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－モルホリノフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０）（Ｒ）－１′－（４－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，４′－ビピペリジン］－４－アミン；
    （１１）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）－５－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４）（Ｒ）－２－（３－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル；
    （１５）（Ｒ）－２－（３－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル；
    （１６）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９）（Ｒ）－Ｎ１－（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－メチルベンゼン－１，４－ジアミン；
    （２０）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２２）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２４）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２５）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２６）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２７）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２８）（Ｒ）－６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２９）（Ｒ）－６－（３－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３０）（Ｒ）－６－（３－（２，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３１）（Ｒ）－６－（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３３）（Ｒ）－６－（３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３４）（Ｒ）－６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３５）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（チオフェン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （３６）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（ナフタレン－１－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （３７）（Ｒ）－６－（３－（３－エチニルフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （３８）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （３９）（Ｒ）－６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （４０）（Ｒ）－６－（３－（３－フルオロ－５－チオモルホリノフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （４１）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （４２）（Ｒ）－６－（３－メチル－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （４３）イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾエート；
    （４４）（Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－３－（２－（６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンズアミド；
    （４５）（Ｒ）－６－（３－（３′，５－ジフルオロ－［１，１′－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （４６）（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－（２－メチル－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン；
    （４７）（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチル－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－アミン；
    （４８）（Ｒ）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－８－アミン；
    （４９）（６ａＲ，８Ｓ）－８－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－３－アミン；
    （５０）Ｎ－（４－（４－（５－エチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５１）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５２）（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５３）（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５４）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５５）（Ｒ）－Ｎ－（２－エトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５６）Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５７）Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５８）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （５９）Ｎ－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６０）（Ｒ）－１－（４－（１－（３－メトキシ－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    （６１）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロプロピル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６２）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６３）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６４）（Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６５）（Ｒ）－Ｎ－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６６）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－チオモルホリノフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６７）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６８）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アリルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （６９）Ｎ－（４－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （７０）Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （７１）（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （７２）（Ｒ）－（４－メチルピペラジン－１－イル）（４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）メタノン；
    （７３）（Ｒ）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （７４）Ｎ－（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （７５）（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－２－オン；
    （７６）（Ｒ）－２－メチル－５－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン；
    （７７）（Ｒ）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （７８）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン；
    （７９）（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （８０）（Ｒ）－Ｎ－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （８１）（Ｒ）－１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    （８２）Ｎ－（４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （８３）６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （８４）（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１′－（４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－［１，４′－ビピペリジン］－４－アミン；
    （８５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（ジメチルアミノ）－［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－４－メトキシフェニル）プロピオンアミド；
    （８６）３－クロロ－Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）プロパンアミド；
    （８７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）フェニル）プロピオンアミド；
    （８８）（Ｒ）－７－（５－メトキシ－２－メチル－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン；
    （８９）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（ナフタレン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （９０）（Ｒ）－６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９１）（Ｒ）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （９２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９３）（Ｒ）－６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９４）（Ｒ）－６－（３－（２，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９５）（Ｒ）－６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９６）（Ｒ）－６－（３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （９７）Ｎ－（４－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （９８）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （９９）Ｎ－（２－メトキシ－４－（（Ｒ）－２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１００）イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾエート；
    （１０１）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０２）（Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０３）（Ｒ）－６－（３－（２，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０４）（Ｒ）－６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０５）（Ｒ）－６－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０６）（Ｒ）－６－（３－（２，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０７）（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０８）（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－４－モルホリノフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１０９）（Ｒ）－Ｎ－（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１０）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１１）（Ｒ）－Ｎ４－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
    （１１２）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
    （１１３）（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ１－（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン；
    （１１４）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１５）（Ｒ）－１′－（３－メトキシ－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，４′－ビピペリジン］－４－アミン；
    （１１６）Ｎ－（４－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１７）（Ｒ）－Ｎ－（３－エチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１８）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１１９）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２０）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２１）（Ｒ）－２－（４－（１－（２－メトキシ－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール；
    （１２２）（Ｒ）－１－（４－（４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    （１２３）（Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２４）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２５）（Ｒ）－６－（３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２６）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２７）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２８）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１２９）（Ｒ）－６－（３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３０）（Ｒ）－６－（３－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３１）（Ｒ）－６－（３－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３２）（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３３）（Ｒ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３４）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート；
    （１３５）（Ｒ）－Ｎ－（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３６）Ｎ－（４－（６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３７）（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）オキサゾリジン－２－オン；
    （１３８）（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１３９）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４０）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４１）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４３）（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４４）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４５）（Ｒ）－１－（５－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－オン；
    （１４６）（Ｒ，Ｅ）－１－（５－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－オンＯ－メチルオキシム；
    （１４７）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４８）（Ｒ）－６－（３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１４９）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１５０）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５′－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３′－インドリン］－６′－アミン；
    （１５１）（Ｒ）－６′－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５′－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３′－インドリン］－２′－オン；
    （１５２）（Ｒ）－１－（６－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシ－１′－メチルスピロ［インドリン－３，４′－ピペリジン］－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン；
    （１５３）（Ｒ）－６－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－７－メトキシスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２，１′－シクロプロパン］－３（４Ｈ）－オン；
    （１５４）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メトキシ－１′－メチルスピロ［インドリン－３，４′－ピペリジン］－６－アミン；
    （１５５）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１５６）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メトキシ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－９Ｈ－カルバゾール－２－アミン；
    （１５７）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１５８）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１５９）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６０）（Ｒ）－６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６１）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－(４－メチルピペラジン－１－イル）５－（（６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド；
    （１６２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６３）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（チオフェン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド；
    （１６４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６６）（Ｒ）－Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリノ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６８）（Ｓ）－６－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１６９）（Ｒ）－６－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７０）（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリル；
    （１７１）（Ｓ）－３－フルオロ－５－（２－（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリル；
    （１７２）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（（６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート；
    （１７３）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－２－メチルイソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７４）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７５）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（（６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート；
    （１７６）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－メチルイソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７７）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（（Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７８）（Ｒ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１７９）（Ｒ）－６－（３－（フラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８０）（Ｒ）－６－（３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８１）（Ｓ）－６－（３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８２）（Ｒ）－６－（３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８３）（Ｓ）－６－（３－（５－クロロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８４）（Ｒ）－６－（３－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８５）（Ｓ）－６－（３－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１８６）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート；
    （１８７）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート；
    （１８８）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （１８９）（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド；
    （１９０）（Ｒ）－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９１）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９３）（Ｒ）－６－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン；
    （１９４）（Ｒ）－３－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル；
    （１９５）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（９－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９６）（Ｒ）－Ｎ－（２，５－ジクロロ－４－（９－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９７）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９８）（Ｒ）－Ｎ－（５－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （１９９）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ビニルフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２００）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（５－エチニル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０１）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０３）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－モルホリノフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０４）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ４－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ２－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
    （２０５）（Ｒ）－４－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    （２０６）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－アリルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０７）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０８）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２０９）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１０）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１１）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３，３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジンー４－アミン；
    （２１２）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１３）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１４）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１５）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１６）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（Ｓ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１７）６－（（Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（（Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１８）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２１９） Ｎ－（４－（４－（６－エチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２２０） Ｎ－（４－（４－（３－エチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２２１）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２２２）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２２３）（Ｒ）－１－（１－（４－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン－２－オン；
    （２２４）（Ｒ）－４－（１－（４－（（６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン；
    （２２５）（Ｒ）－１－メチル－５－（２－（６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    （２２６）（Ｒ）－５－（２－（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    （２２７）（Ｓ）－１－メチル－５－（２－（６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    （２２８）（Ｓ）－５－（２－（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    （２２９）Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－２（３Ｈ）－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３０）Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（３－フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－２（３Ｈ）－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３１）（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（７－フェニル－５－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３２）（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（７－フェニル－５－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３３）（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（７－フェニル－５－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－アミン；および
    （２３４）（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－（７－フェニル－５－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－アミン。
    （２３５）（Ｒ）－６－（３－イソプロピルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；
    （２３６）（Ｓ）－６－（３－イソプロピルイソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン；および
    （２３７）（Ｒ）－６－（３－（２，３－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物。
  8. ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２を阻害するものである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｌ７１８Ｑ、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｃ７９７Ａ、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｄ７６１Ｙ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ７４７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ７９２Ｆ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｌ７９２Ｆ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、およびＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４からなる群から選択される１つ以上を阻害するものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記癌は、偽粘液腫、肝内胆道癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻腔・副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質癌、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド癌、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポシ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、扁平上皮細胞肺癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上である、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する工程を含む、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患を治療または予防する方法。
  12. ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２関連疾患の治療または予防に使用するための医薬の調製に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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