KR20110045688A - 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 종양질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 인돌 화합물은 성장 인자 신호 전달에 관여하는 다양한 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
인돌, 단백질, 키나아제, 억제제, 비정상 세포 성장 질환

Description

단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 {Novel 1,6-disubstituted indole compounds as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 종양 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, Flt3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 있다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518 종이 존재하는 것으로 추정된다 (Manning et al, Science, 2002, 298, 1912). 인간 단백질 키나아제는 크게 티로신 단백질 키나아제와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분한다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에는 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에는 티로신 잔기를 인산화 할 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 수용체 티로신 키나아제 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 티로신 키나아제는 중합체를 형성하고 세포질의 티로신 잔기는 자가인산화 된다. 그리고 하위 계열 단백질들의 순차적인 인산화를 통해 신호 전달이 핵 내로 진행되어서 종국에는 암을 유발하는 전사인자들이 과발현 된다.
Raf는 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나아제이며, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체가 보내는 생체 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 담당한다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호 전달 체계는 세포 증식, 분열, 생존, 세포사멸 등에 필수적이다. MAPK 신호 전달 체계는 크게 세 가지 키나아제의 인산화 과정에 의해 형성되는데, 즉 MAPK 키나아제 키나아제 (MAPKKK), MAPK 키나아제 (MAPKK), 그리고 MAPK의 순차적인 인산화 과 정으로 형성된다. Raf는 MAPK 키나아제 키나아제 (MAPKKK)이고, MEK는 MAPK 키나아제 (MAPKK) 이고, 세포 밖 신호 조절 키나아제 (extracellular signal-regulated kinase; ERK)는 MAPK이다. 수용체가 활성화 되면 작은 GTP 결합 단백질 (small GTP-binding protein)인 Ras가 활성화되고, Raf-MEK-ERK의 순차적인 인산화를 통해 핵 내로 MAPK 신호 전달이 된다.
항상 활성화 상태를 유지하는 Ras 종양유전자 (특히 k-Ras)는 췌장암 (약 90%), 직장암 (약 45%), 간암 (약 30%), 비소세포성 폐암 (35%), 신장암 (약 10%) 등의 고형암 유발과 밀접한 관계가 있다.
Raf-1이 활성화된 Ras와 결합하고 Raf-1의 338번 세린이 인산화 (Avruch, J. Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56, 127) 되면 Raf-1이 활성화된다. 반면 259번 세린이 인산화된 Raf-1에 14-3-3 단백질이 결합하면 Raf-1은 비활성화 된다.
또한 Raf 키나아제는 핵인자-kB(NF-kB) 신호 전달 체계에도 관여하는데, 이는 면역반응, 염증에 중요한 역할을 한다 (Caraglia, M. et al, Annals of Oncology, 2006, 17, 124). 즉 Raf는 비활성화된 IkB 단백질을 인산화시키고, NFkB 단백질을 핵 내로 위치변경을 유도해서 궁극적으로 세포사멸을 억제하는 전사인자를 촉진한다.
Raf의 세포사멸 억제의 다른 기전은 다음과 같다. Raf는 Bcl-2와 이합체를 형성해서 미토콘드리아로 위치변경을 하고, 그 곳에서 Bad를 인산화시키고 치환하면 Bcl-2의 세포사멸 억제가 작동한다. 그래서 Raf는 Bcl-2와 함께 면역침강 (Yuryev, A. et al, Mol. Cell. Biol., 2000, 20, 4870) 한다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형 (A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1)들은 N-말단 조절 도메인과 C-말단 키나아제 도메인에 3 개의 (CR1, CR2, CR3) 보존된 영역을 갖고 있다. CR1은 시스테인이 풍부한 도메인 (Cystein-rich domain, CRD)과 같은 Ras 결합 도메인 (Ras-binding domain, RBD)을 포함하며, CR2는 14-3-3 단백질이 결합하는 자리 (Raf-1의 259번 세린 등)를 갖고 있고, CR3는 촉매 도메인 (catalytic domain)을 함유 (Tran et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 16244)하며, 두 개의 활성-단편 인산화 자리 (Raf-1의 491번 트레오닌과 494번 세린)를 보유 (Wellbrock, C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5, 875)하고 있다. Raf 단백질의 세 가지 아류형들이 발현되는 조직이 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는 반면 A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁, 전립선)에서 발현되고 B-Raf는 신경, 비장, 조혈 조직에서 주로 발현된다 (Jaiswal, R.K. et al, J. Biol. Chem., 1966, 271, 23626).
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 7% 정도로 연관이 있다. 특히 피부암의 일종인 흑색종에서 높은 (약 70%) 빈도로 B-Raf의 돌연변이가 관찰된다. B-Raf의 돌연변이 중에서 엑손 15번에 위치한 발린600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-Raf-V600E 돌연변이종이 주로 (약 90%) 흑색종을 유발 (Davies, H. et al, Nature 2002, 417, 949) 한다. 야생형의 B-Raf와 비교하면, B-Raf-V600E의 시험관 키나아제 활성은 약 500배 높다. 따라서 야생형의 B-Raf와 비교해서 B-Raf-V600E는 MAPK 키나아제 신호전달체계의 과활성화를 유도해서 암을 유발하게 된 다. B-Raf-V600E의 키나아제 활성이 높은 이유는 다음과 같다. 점돌연변이로 치환된 글루타민산600번이 활성단편 (activation segment)에 위치한 인산화 자리 (트레오닌598번과 세린601) 사이에서 인산기 모조 역할을 해서, 항상 활성된 B-Raf 키나아제 도메인의 입체배좌 (structural conformation)를 유발 (Tuveson, D.A., Cancer Cell, 2003, 4, 95) 한다. 한편 현재까지 확인된 B-Raf 돌연변이종은 약 40 개 (주로 키나아제 활성 도메인에 위치한 활성단편 부위와 글리신이 풍부한 G-루프에서 발생) 인데, V600E이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다. 직장암에서 B-Raf 돌연변이종의 약 10% 정도가 키나아제 도메인의 G-루프에서 발생 한다 (Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934).
B-Raf의 N-말단에는 자가억제 (auto-inhibition) 도메인이 존재하지만, 활성화된 H-Ras가 결합하면 B-Raf는 항상 활성화 상태가 된다. 이는 세린 445번의 인산화를 통해서 형성되는데, C-Raf 세린 338번의 인산화는 B-Raf 세린 445번의 인산화에 상응한다. B-Raf V600E 돌연변이종은 B-Raf의 자가억제 기전을 방해해서 항상 활성인 상태가 유지된다.
또한 B-Raf-V600E 돌연변이종은 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer)에서 높은 (약 50%) 빈도로 발견된다 (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5175). 동시에 B-Raf-V600E 돌연변이종은 결장암 (약 20%), 자궁암 (약 30%) 유발과 밀접한 연관이 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이, C-Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma)에서 약 50%, 그리고 간암 (HCC)에서 100% 정도 관찰된다.
Bayer와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 소라페니브(Sorafenib) (BAY 43-9006, 상표명 Nexavar)는 C-Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Raf 모두를 강하게 억제한다. 또한 소라페니브(Sorafenib)는 수용체 티로신 키나아제인 혈소판유래성장인자수용체 (platelet-derived growth factor receptor), 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3), 섬유모세포성장인자수용체 (fibroblast growth factor receptor), Flt-3, c-Kit, RET등의 키나아제 활성을 저해한다. 키나아제 도메인의 DGF모티프가 비활성화 배좌 (inactive conformation)를 갖도록 안정화 시키는 기전을 통해서 소라페니브(Sorafenib)는 키나아제를 저해 한다 (Wan, P.T. et. al. Cell, 2004, 116, 855). 소라페니브(Sorafenib)는 2005년에 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 그런데 소라페니브(Sorafenib)의 신장암 치료 효과는 Raf 저해 보다 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3)를 비롯한 여러 키나아제들의 복합적 억제에 기인한다. 임상 2상 시험에서 소라페니브(Sorafenib)의 최대허용용량은 400 mg (하루 두 번 투여) 이었다. 600 mg (하루 두 번 투여)의 소라페니브(Sorafenib)는 등급 3의 피부 독성 부작용을 유발한다. 소라페니브(Sorafenib)의 흔한 부작용은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand-foot syndrome)이다. 한편 소라페니브(Sorafenib)는 2008년에 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 또한 소라페니브(Sorafenib)는 임상 2 상 시험에서 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암과 유방암 치료 효능을 보였다. 그러나 소라페니 브(Sorafenib)는 피부암인 흑색종 (melanoma)에 대한 치료 효능이 없다.
한편 플렉시콘 (Plexxikon)사의 7-아자인돌 유도체인 PLX4720은 1205Lu (Raf-V660E 과발현 세포주)와 같은 흑색종 세포주의 세포사멸을 유도한다 (Tsai, J. et. al., PNAS, 2008, 105, 3041). PLX4720은 Raf-V660E의 키나아제 활성을 강하게 (IC50 = 13 nM) 저해하고, 또한 A375 흑색종 세포주의 증식을 억제 (IC50 = 0.5 μM)한다.
노바티스(Novartis)/카이론(Chiron)사의 CHIR265 역시 B-Raf-V600E (IC50 = 19 nM), KDR (IC50 = 70 nM), PDGFR-b (IC50 = 30 nM), c-Kit (IC50 = 20 nM)의 키나아제 활성을 강하게 저해한다. CHIR265은 현재 흑색종 환자를 대상으로 임상 1상 시험 중이다.
한편 Raf 저해제의 내성 출현 문제가 대두된다. Montagut 등은 Raf 저해제(AZ628)와 B-Raf-V600E 돌연변이종을 갖는 M14 세포주 (인체 흑색종 세포주)의 배양을 통해서 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 클론을 획득해서 Raf 저해제의 내성 기전을 설명하였다. B-Raf가 저해되면 C-Raf의 단백질 발현량이 증가해서 B-Raf-V600E에 대한 약물 저해성이 떨어진다. 그런데 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 흑색종 세포주에서 HSP90 저해제인 겔다나마이신 (geldanamycin)의 감수성은 증가한다. 그래서 HSP90 저해가 Raf 저해제의 내성을 극복할 수 있는 방안이 될 수 있다 (Montagut, C. Cancer Research, 2008, 68, 4853).
혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (Vascular Endothelial Growth Factors Receptors, VEGFR)는 수용체 티로신 키나아제 (Receptor Tyrosine Kinase, RTK)로서 신생혈관생성 (angiogenesis)을 위한 중요한 조절인자이다. 혈관, 림프관의 발생과 항상성 유지에 관여하며 신경세포에도 중요한 효과를 가진다. VEGF는 저산소 상태 및 TGF, 인터루킨, PDGF와 같은 세포 성장 인자들의 자극에 의해 혈관내피세포, 조혈세포, 기질 (stromal) 세포에서 주로 생성된다. VEGF는 VEGF 수용체 (VEGFR)-1, -2, -3에 결합하고, 각각의 VEGF isoform은 특정 수용체에 결합하여 수용체의 동형 혹은 이형 접합체 형성을 유도한 뒤 각각의 신호전달체계를 활성화시킨다. VEGFR의 신호적 특이성은 뉴로필린 (neurophilin), 황산화 헤파란(heparan sulfate), 인테그린, 캐더린 (cadherin) 등과 같은 공동수용체에 의해 보다 더 미세하게 조절된다.
VEGF의 생물학적 기능은 type Ⅲ RTK, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), VEGFR-3 (Flt-4)을 통해 매개된다. EGFR은 Fms, Kit, PDGFR과 밀접하게 관련 되어 있다. VEGF는 각각 특정 수용체에 결합하는데, VEGF-A는 VEGFR-1, -2 및 수용체 이형 중합체와 결합하는 반면, VEGF-C는 VEGF-2, -3에 결합한다. 또한, PIGF와 VEGF-B는 VEGFR-1에 배타적으로, VEGF-E는 오직 VEGFR-2와 상호 작용한다. VEGF-F variant는 VEGFR-1 혹은 -2와 상호 작용한다. VEGF-A, -B, PIGF는 혈관 형성에 우선적으로 필요한 반면, VEGF-C, -D는 림프관 형성에 필수적이다. 신생혈관은 종양에 영양분과 산소를 공급하며 암세포 전이의 통로를 제공하여 그 증식과 전이에 필수적이다. 혈관형성은 정상적인 경우 생체 내에서 혈관생성 촉진물질(angiogenic stimulator)과 혈관생성 억제물질 (angiogenic suppressor)의 상호조절에 의해 균형을 이루고 있으나 암세포에서와 같이 그러한 균형이 깨진 경우 혈관내피세포에 가장 큰 영향을 미치는 성장인자 (VEGF: vascular endothelial growth factor)에 의해 그 수용체인 VEGFR이 활성화된다. 여러 작용 기전 중에 저분자 합성물질을 이용한 이러한 VEGF의 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 저해제가 다양하게 연구 개발되고 있으며 이들 대부분은 고형암(solid tumor)에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성과 암세포에서만 활성화된 신생혈관형성을 억제하므로 비교적 적은 부작용으로 효과적인 약효를 기대할 수 있는 장점을 가지고 있다.
Tie2는 수용체 티로신 키나아제의 일종인데, 신생혈관생성과 혈관배치 (vasculature)과 연관이 깊다. Tie2의 도메인 구조는 모든 척추동물에 매우 높게 보존되어 있다 (Lyons et al., 1998). Tie2의 리간드는 엔지오포에틴 (angiopoietins, Ang)이다. Ang2는 Tie2의 자가인산화를 유발하지 않고, Ang1이 유발하는 Tie2의 활성화를 방해한다. 내피세포에서 Ang2에 의한 Tie2의 활성화는 PI3K-Akt의 활성화를 유발한다 (Jones et al., 1999). Tie2의 주 신호전달 체계인 미토젠 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로에서, 어댑터 단백질인 GRB2와 단백질 티로신 포스파타제인 SHP2는 Tie2 수용체 티로신 키나아제의 자가인산화를 통한 이합체화 과정에서 중요한 역할을 한다. Ang/Tie2와 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로는 암세포의 신생혈관생성에 중요한 역할을 한다. Tie2는 혈관내피세포에 발현하는데, 특히 암세포가 침윤하는 자리에서 발현이 극대화된다. Tie2의 과발현 은 유방암 (Peters et al., 1998)에서 확인되었으며, 동시에 자궁암, 간암, 뇌암 등에서도 관찰되었다.
현재까지 인돌 구조를 모체로 하는 여러 화합물들이 합성된 바 있다. 하지만, 본 발명에서와 같이 인돌 모핵의 1,6-위치에 동시에 치환체를 가지고 있고, 특히 6-위치의 페닐기에 특정 치환체가 치환된 인돌 화합물은 신규 화합물에 해당된다. 또한, 본 발명이 제안하는 1,6-치환된 인돌 화합물은 신규 화합물으로 단백질 키나아제의 저해활성을 가짐을 실험적으로 확인하여 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음을 예고한 문헌은 당연히 발표된 바가 없다.
본 발명의 목적은 인돌 모핵의 1,6-위치에 동시에 치환체를 갖는 있는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 종양 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
Figure 112009065814007-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X는 N; 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 -NR4C(O)-; -C(O)NR5-; -NR4C(O)NR5-; 또는 -NR4S(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Ra는 수소원자이거나; 또는 R1과 결합되어 5 내지 7각의 고리를 형성할 수 있고,
R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로고리기가 치환된 C1-C6 알킬기; 또는 -C(O)R4 로 이루어진 군으로부터 선 택되며,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
E는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기한 아릴, 헤테로아릴, 바이아릴 또는 헤테로고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; -CN; -NO2; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노 C1-C6 알킬기; -OR6; -O(CH2)nNR7R8 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR7R8; -NR6COR7; -NR5C(O)NR7R8; -C(O)R7; -C(O)OR7; -C(O)NR7R8; -C(O)NH(CH2)nNR7R8; -S(O)R7; -S(O)2R7; -S(O)2NR7R8; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴 기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR7R8은 R7 및 R8이 결합되어 있는 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 7각의 헤테로아릴 또는 헤테로고리기를 형성할 수 있으며, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물은 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, Src, EphA1, FGFR, Flt3, Itk, JAK2, Met, PDGFR, Plk, Ret, Syk, 또는 Trk 로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산 부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등) 과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기 부가염, 그리고 아미노산 부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표기되는 1,6-치환된 인돌 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로젠 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미 한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 헵틸, 사이클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로젠 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C6의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '바이아릴기'라 함은 바이페닐, 페녹시페닐, 벤조일페닐, 또는 페닐디아제닐페닐 을 포함하는 두 개의 아릴기가 결합된 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소타이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지 닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이스옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 다이벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈아이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로고리기'라 함은 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X는 N; 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 L은 -NR4C(O)-; -C(O)NR5-; -NR4C(O)NR5-; 또는 -NR4S(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 Ra는 수소원자이거나; 또는 R1과 결합되어 5 내지 7각의 고리를 형성할 수 있고, 상기 R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; C1-C6 알킬모폴리노기; 또는 -C(O)R4 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 E는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; 치환 또는 비치환된 옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 아이소옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 피라졸릴기; 치환 또는 비치환된 티아졸릴기; 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기한 치환된 페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노 C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; N-(C1-C6 알킬)피페리디닐옥시기; 모폴리노기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 치환된 페닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인돌 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 X는 N이고, 상기 Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 L은 -NHC(O)-; -NHC(O)NH-; 또는 -NHS(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 Ra는 수소원자이거나; 또는 Ra가 R1과 결합하여 피롤로[2,3- d]피리미딘 고리를 형성할 수 있고, 상기 R1은 수소원자; 메틸기; 에틸기; 사이클로프로필기; 모폴리노에틸기; 또는 -C(O)-사이클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자; 또는 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 E는 메틸기; 에틸기; 사이클로프로필기; 사이클로헥실기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; 치환 또는 비치환된 옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 아이소옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 피라졸릴기; 치환 또는 비치환된 티아졸릴기; 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기한 치환된 페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐기는 각각 독립적으로 수소원자; 클로로원자; 플루오로원자, 브로모원자; 메틸기; 트리플루오로메틸기; 시아노프로판-2-일기; 메톡시기; 메틸피페리디닐옥시기; 모폴리노기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 치환된 페닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴기는 각각 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인돌 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물에 있어서, 특히 바람직하기로는 상기 X는 N이고, 상기 Y는 CRa이고, 상기 L은 -NHC(O)-, 또는 -NHC(O)NH-이고, 상기 Ra는 수소원자이거나, 또는 Ra가 R1과 결합하여 피롤 로[2,3-d]피리미딘 고리를 형성할 수 있고, 상기 R1은 수소원자, 메틸기, 사이클로프로필기, 모폴리노에틸기, 또는 -C(O)-사이클로프로필기이고, 상기 R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 메틸기이고, 상기 E는 사이클헥실기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-클로로-4-트리플루오로페닐기, 3-트리플루오로-4-클로로페닐기, 3-모폴리노-5-트리플루오로페닐기, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로페닐기, 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐기, 또는 5-메틸아이소옥사졸-3-일기인 인돌 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아;
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-사이클로헥실우레아;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2,5-디메틸퓨란-3-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-클로로페닐)아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-브로모티오펜-2-카복스아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸벤젠설폰아마이드;
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-(3-(1-(6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-(3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
N-(6-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
N-(6-(6-(3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
N-(6-(6-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
N-(6-(6-(3-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
4-클로로-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도;
N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)벤즈아마이드;
N-(4-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)사이클로프로판카복스아마이드;
N-(6-(6-(5-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드; 또는
1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아; 또는
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물의 제조방법에 그 특징이 있는데, 그 대표적인 제조방법은 하기와 같다.
하기 반응식 1은 인돌 모핵의 C-6 위치에 치환된 페닐 그룹에 다양한 -L-E 치환기를 도입하는 방법으로, 하기의 2단계 제조과정을 통하여 수행된다.
즉, 하기 화학식 2로 표시되는 니트로 화합물을 환원 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계 (단계 1-1); 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물을 아이소시아네이트 화합물, 카르복시산 화합물, 또는 설포닐클로라이드 화합물과 결합 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 2,6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계 (단계 1-2); 를 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112009065814007-PAT00002
상기 반응식 1에서, X, Y, R1, R2, R3, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, L은 -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, 또는 -NHS(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 반응식 1에 따른 니트로기를 아민기로 환원하는 반응은 유기합성 분야에서 통상적으로 수행하게 되는 일반적 환원반응에 의해 진행된다. 예를 들면 라니니켈(Raney Ni) 존재하에서 수소기체(H2)를 주입하거나, 또는 염화주석(SnCl2)를 사용하여 환원반응을 수행할 수 있다.
그리고, 상기 반응식 1에 따른 결합반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드 등의 반응용매 하에서, 첨가제 존재하에서 또는 첨가제가 존재하지 않는 조건에서 수행할 수 있다. 이때, 첨가제로는 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 또는 K2CO3, NaHCO3 등의 무기염기, 또는 1,3-디싸이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등의 펩타이드 결합반응 시약, 또는 N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N,N-다이메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 촉매를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 본 발명이 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 니트로 화합물은, 하기 반응식 2의 제조방법을 통하여 제조하여 사용하였다.
하기 반응식 2에 의하면, 하기 화학식 5로 표시되는 6-브로모인돌 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 커플링 반응 (Suzuki coupling reaction)시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계 (단계 2-1); 하기 화학식 6으로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 염기를 이용한 결합 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계 (단계 2-2); 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아민화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계 (단계 2-3)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 2에서, X, Y, R1 및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z은 할로젠 또는 이탈기를 의미한다.
상기한 스즈키 결합 (Suzuki coupling) 반응에서는 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 리간드로서 Xantphos (Cas number: 161265-03-8), Davephos (Cas number: 213697-53-1), Johnphos (Cas number: 224311-51-7), X-phos (Cas number: 564483-18-7), tert-Butyl Xphos (Cas 564483-19-8) 등을 사용할 수 있다. 그리고 염기로서 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 K2CO3, CsCO3, Na2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu 등을 사용할 수 있다. 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 200℃ 범위이며, 바람직하기로는 80℃ 내지 150℃ 범위를 유지하는 것이다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, Src, EphA1, FGFR, Flt3, Itk, JAK2, Met, PDGFR, Plk, Ret, Syk, Trk에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 종양 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 종양 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화 칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00004
단계 1: 6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00005
6-브로모-1H-인돌 (1.00 g, 5.10 mmol)과 탄산칼륨 (1.41 g, 10.2 mmol)을 DMF/물 (4:1, 10 mL) 혼합용액에 용해한 후, 혼합용액에 포함된 기체를 초음파와 질소기체를 이용하여 제거하였다. 3-니트로페닐붕소산 (853 mg, 5.61 mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (416 mg, 0.51 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 밀폐시켜 실온에서 교반하였다. 2시간 후 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4)로 정제하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 239.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (m, 1H), 8.32 (br, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.63 (m, 1H).
단계 2: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00006
6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (2 g, 8.39 mmol)과 4,6-디클로로피리미딘 (1.25 g, 8.39 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해한 후, 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 671 mg, 16.78 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반용용액에 얼음을 첨가하고 혼합용액을 얼음물에 투입하였다. 혼합용액을 실온에서 12시간 교반하고 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 공기 중에 건조하여 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (2.61 g)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 350.91; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.96 (d, 1H).
단계 3: 6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00007
밀폐반응용기에 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (1 g, 2.86 mmol)을 DMSO (15 mL)에 용해시켰다. 아이소프로판올에 용해되어 있는 암모니아 용액(2.0M ammonia solution in isopropanol, 15 mL, 30 mmol)을 첨가하고 반응액을 100 ℃에서 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 물 (70 mL)를 첨가한 후 1시간 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 공기 중에서 건조하여 6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (850 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 332.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (s, 1H).
단계 4: 6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00008
6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.21 mmol)을 메탄올/다이옥산 (1:1, 6 mL)에 용해시키고 라니 니켈을 첨가하였다. 수소기 체(1 기압)하에서 1.5시간 혼합용액을 교반하였다. 혼합액을 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 염화메틸렌을 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (158 mg)을 흰색 고체로 수득하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:1 → MC:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물을 추가로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 302.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H).
단계 5: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00009
6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (15 mg, 0.050 mmol)을 THF(1 mL)에 용해시켰다. 상온에서 2-메톡시페닐 아이소시아네이트(7.8 μL, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 상온에서 교반하였다. 15시간 후 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 고체화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-)-1H-인돌-6-일)페 닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아를 흰색 고체로 수득하였다. 여과액을 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 → MC:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 451.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 2: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00010
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 522.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (s, 1H).
실시예 3: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00011
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 439.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (s, 1H).
실시예 4: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00012
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 488.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (s, 1H).
실시예 5: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-사이클로헥실우레아
Figure 112009065814007-PAT00013
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 427.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
실시예 6: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00014
6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (15 mg, 0.050 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (16.8 mg, 0.075 mmol)와 HOBt (6.8 mg, 0.050 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 상온에서 EDCI (28.8 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 상온에서 15시간 교반한 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 투입하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(silica gel, EA:Hx=1:4 → MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 507.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H).
실시예 7: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00015
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 559.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.37 (m, 4H).
실시예 8: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00016
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 555.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.19 (d, 3H).
실시예 9: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00017
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 474.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 1.76 (s, 6H).
실시예 10: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00018
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 502.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.66 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
실시예 11: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00019
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 574.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 3.33 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.55 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.74 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, J = 3,46 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H).
실시예 12: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2,5-디메틸퓨란-3-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00020
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 424.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.47 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 3.86 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.41 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 13: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00021
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 411.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.05 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.91, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.23 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 14: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-클로로페닐)아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00022
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 507.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3.69 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.86 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H).
실시예 15: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00023
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 412.95; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.01, 6.62 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (t, J = 6.86 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.76 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H).
실시예 16: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00024
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 489.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.50 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.55 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.59 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.81 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H).
실시예 17: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00025
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 540.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 3.24 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.74 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.71 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).
실시예 18: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-브로모티오펜-2-카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00026
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 489.80; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.91, 7.04 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H).
실시예 19: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00027
상기 실시예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 587.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 3.29 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, J = 3.38 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
실시예 20: N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸벤젠설폰아마이드
Figure 112009065814007-PAT00028
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 520.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.94, 3.75 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.81, 7.96 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.90, 7.89 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.98 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.34 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.58, 9.09 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 21: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00029
단계 1: 6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00030
6-브로모-1H-인돌 (203 mg, 1.04 mmol)과 탄산칼륨 (287 mg, 2.08 mmol)을 DMF/물 (4:1, 2.5 mL) 혼합용액에 용해한 후, 혼합용액에 포함된 기체를 초음파와 질소기체를 이용하여 제거하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (300 mg, 1.14 mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.10 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 밀폐시켜 실온에서 교반하였다. 2시간 후 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4)로 정제하여 6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌 (170 mg)을 갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 252.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (NH, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
단계 2: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00031
상기 실시예 1의 단계 2에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 3: 6-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00032
상기 실시예 1의 단계 3에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 346.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00033
6-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.38 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후 SnCl2·2H2O (425 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 투입하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, MC:MeOH=20:1)로 정제하여 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (83 mg)을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 316.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.56 (s, 3H).
단계 5: 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00034
상기 실시예 1의 단계 5에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 465.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 22: 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00035
단계 1: N-메틸-6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00036
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐l)-1H-인돌 (200 mg, 0.57 mmol)와 탄산칼륨 (788 mg, 7.5 mmol)을 DMSO (5 mL)에 용해시켰다. 메틸아민 염산염 (192 mg, 2.85 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응액을 100 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 물을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 공기 중에서 건조하여 N-메틸-6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (193 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 346.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.88 (d, 3H).
단계 2: 6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00037
상기 실시예 21의 단계 4에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 316.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.87 (d, 3H).
단계 3: 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00038
상기 실시예 21의 단계 5에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목 적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 465.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (d, 3H).
실시예 23: 1-(3-(1-(6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
단계 1: N-사이클로프로필-6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00039
상기 실시예 22의 단계 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 372.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 2.66 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 1H).
단계 2: 6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-N-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00040
상기 실시예 22의 단계 2에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 342.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
단계 3: 1-(3-(1-(6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00041
상기 실시예 22의 단계 3에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목 적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 491.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.79 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
실시예 24: 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
단계 1: N-(2-모폴리노에틸)-6-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00042
상기 실시예 22의 단계 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 445.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (m, 4H).
단계 2: 6-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-N-(2-모폴리노에틸)피리미딘-4-아민
Figure 112009065814007-PAT00043
상기 실시예 22의 단계 2에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 415.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (m, 4H).
단계 3: 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00044
상기 실시예 22의 단계 3에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목 적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 564.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.79 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.41 (m, 4H).
실시예 25: 1-(3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00045
단계 1: 1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00046
6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (117 mg, 0.49 mmol)의 DMF (2 mL) 혼합용액에 수 소화나트륨 (60% in mineral oil, 40 mg, 0.98 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (68 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 (102 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.73 (s, 3H) ; MS m/z [M+1] 363.22.
단계 2: 1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009065814007-PAT00047
1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (91 mg, 0.251 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL)에 용해시켰다. 0 ℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (87 mg, 0.502 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 투입하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하여 1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (102 mg)을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 378.96.
단계 3: 4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민
Figure 112009065814007-PAT00048
1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (102 mg)에 아이소프로판올에 녹여 있는 암모니아 용액 (2.0 M in isopropanol)을 첨가하였다. 100 ℃에서 3시간 교반 후 상온으로 냉각하고, 반응액을 물에 투입하였다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민 (76.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z [M+1]331.99.
단계 4: 4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민
Figure 112009065814007-PAT00049
4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민 (76.8 mg, 0.232 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후 SnCl2·2H2O (262 mg, 1.159 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 투입하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, MC:MeOH=20:1)로 정제하여 4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민 (42 mg)을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 301.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.54 (d, 1H).
단계 5: 1-(3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00050
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 451.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 26: N-(6-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00051
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (13 mg, 0.029 mmol)에 피리딘을 첨가하였다. 상온에서 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (17 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 50 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel; EA:Hx=1:4 → DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(6-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카르복스아마이드를 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 519.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.91 (t, 4H).
실시예 27: N-(6-(6-(3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00052
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 507.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.53 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.35, 8.14 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.90 (t, J = 4.36 Hz, 4H).
실시예 28: N-(6-(6-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00053
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 557.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.74 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.43 Hz, 4H).
실시예 29: N-(6-(6-(3-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00054
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 495.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.45, 8.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.91 (t, J = 4.32 Hz, 4H).
실시예 30: 4-클로로-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00055
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 576.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 2.02, 8.42 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.43 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.75 Hz), 6.86 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 0.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
실시예 31: N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도
Figure 112009065814007-PAT00056
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 627.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.59 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.28 Hz, 4H), 2.08 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 3.72 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 3.44 Hz, 4H), 0.83 (d, J = 7.04 Hz, 2H).
실시예 32: N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00057
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 622.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.34 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.77 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.23(m,1H), 0.87(t, J = 3.5 Hz, 4H).
실시예 33: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00058
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 541.17; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.61 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.41, 8.21 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.48 (m, 1H), 0.86 (t, J = 4.92 Hz, 4H).
실시예 34: N-(4-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00059
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 518.57; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.72, 7.84 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.44, 7.63 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.48, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.91 (t, J = 3.96 Hz, 4H).
실시예 35: N-(6-(6-(5-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
Figure 112009065814007-PAT00060
상기 실시예 26에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 532.59; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.55 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 3.43 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.83 Hz, 4H).
실시예 36: 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
단계 1: (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112009065814007-PAT00061
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.651 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 온도를 낮추고, 반응액에 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 52 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 클로로메틸 피발레이트 (0.19 mL, 1.30 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1.5시간 실온에서 교반한 후 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 투입하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4)로 정제하여 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (170 mg, 0.635 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 268.01.
단계 2: (4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112009065814007-PAT00062
밀폐 반응용기에 6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (100 mg, 0.42 mmol), (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (112 mg, 0.42 mmol)를 1,4-다이 옥산 (5 mL)에 용해시킨 후 Cs2CO3 (270 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 초음파를 이용하여 용액의 기체를 제거하고, Xantphos (CAS No. 161265-03-8; 49 mg, 0.084 mmol) 와 Pd(OAc)2 (9.4 mg, 0.042 mmol)를 연속적으로 첨가한 후 반응액을 120 ℃에서 2시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, 염화메틸렌 100%)로 정제하여 (4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (177 mg, 0.377 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 470.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 6.71 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
단계 3: (4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112009065814007-PAT00063
(4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (166 mg, 0.35 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 염화주석(II) 이수화물 (SnCl2·2H2O; 80 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고 반응액을 80 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 암모니아수로 반응액을 pH 8로 염기화시킨 후, 에틸아세테이트와 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합액을 규조토 패드로 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 (4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (120 mg, 0.27 mmol)을 미백색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 440.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.54, 8.15 Hz), 7.10 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.82 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.08, 7.94 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
단계 4: 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112009065814007-PAT00064
(4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (30 mg, 0.068 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 실온에서 1-아이소시아네이토-2-메톡시벤젠 (32.6 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 50 ℃에서 3 시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 1 N NaOH (1 mL)와 MeOH (1 mL)를 첨가하고 혼합액을 상온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (24.3 mg, 0.051 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 475.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1,62, 7.82 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.34, 8.13 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.35, 8.03 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.48 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 37: N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009065814007-PAT00065
(4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (30 mg, 0.068 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (16.8 mg, 0.075 mmol)와 HOBt (9.2 mg, 0.068 mmol)을 THF(1 mL)에 용해시켰다. 상온에서 EDCI (39.2 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 1N NaOH (1 mL)와 MeOH (1 mL)를 첨가하고 혼합액을 상온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(29 mg, 0.055 mmol)을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 532.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.04, 8.45 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.54 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.59 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.62 Hz, 1H).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. B-Raf-V600E 키나아제 효소활성 측정
(1) B-Raf 에 의한 MEK1(K97R)의 활성화 과정
Base 반응 버퍼 용액 (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO, 2 mM DTT, 1% DMSO)을 준비하였다. 30 nM로 희석된 B-Raf (V600E) (Cell signaling #7663)을 최종농도 10 nM로 넣 고, MEK1(K97R) (Upstate #14-737)를 3 uM로 희석하여 최종농도 1 μM로 넣었다. 화합물은 10 mM농도의 디메틸설폭사이드(DMSO)로 준비한 다음에 순차적으로 희석해서 최종 부피를 20 μL로 맞추어 완전히 섞은 후 실온에서 30분 동안 반응시켰다.
(2) MEK1(K97R)의 인산화 과정
10분의 1로 희석된 [감마-32P] ATP (100μCi/용기)를 10 μL씩 넣었다. 완전히 섞은 후 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 섬광전용 용기(scintillation vial)에 P81 종이를 넣고 반응시킨 30 μL로 천천히 점을 찍었다. 0.75% 인산으로 10분씩 세 번 씻어내고 아세톤으로 10분 동안 한번 씻어냈다. 씻어낸 P81 종이가 들어있는 섬광전용 용기(scintillation vial)에 5 mL의 섬광전용 용액(scintillation cocktail)을 넣었다. 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 읽었다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E 키나아제 저해 활성을 나타내었다. 본 발명에 따른 대표 화합물들의 B-Raf 키나아제 저해 활성 (화합물 1 μM의 농도에서의 % 저해효과)은 하기 표 1과 같다.
실험화합물 B-Raf 키나아제 저해활성 (1μM에서의 저해 % )
실시예 21 > 50
실시예 22 > 50
실시예 26 > 50
실험예 2. A375P 세포주 (흑색종) 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 스톱용액(stop solution) 100 μL를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 멸균 희석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다(최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, IC50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며, GI50 범위는 0.020 내지 10 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 A375P의 증식 억제활성은 하기 표 2와 같다.
실험화합물 A375P 세포주
증식 억제활성(GI50, μM)
실시예 1-4 >10000
실시예 1 <10
실시예 2 <10
실시예 3 <10
실시예 4 <10
실시예 5 <10
실시예 6 <10
실시예 7 <10
실시예 8 <10
실시예 9 <10
실시예 10 <10
실시예 11 <10
실시예 12 <10
실시예 13 <10
실시예 14 <10
실시예 15 <10
실시예 16 <10
실시예 17 <10
실시예 18 <10
실시예 19 <10
실시예 20 <10
실시예 21 <10
실시예 22 <10
실시예 23 <10
실시예 24 <10
실시예 25 <10
실시예 26 <10
실시예 27 <10
실시예 28 <10
실시예 29 <10
실시예 30 <10
실시예 31 <10
실시예 32 <10
실시예 33 <10
실시예 34 <10
실시예 35 <10
실시예 36 <10
실시예 37 <10
또한, 첨부도면 도 1에는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아 (실시예 22)에 대한 농도별 A375P 세포주의 증식을 억제 활성을 도시하여 그래프로 나타내었다.
실험예 3. SK-MEL28 세포주 (흑색종) 증식 억제 활성 측정
SK-MEL28 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 스톱용액(stop solution) 100 μL를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 1/3로 멸균 희석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다(최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, IC50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 SK-MEL28의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며, GI50 범위는 0.070 내지 10 μM 이었다. 본 발명에 따른 대표 화합물들의 SK-MEL28의 증식 억제활성은 하기 표 3과 같다.
실험화합물 SK-Mel-28 세포주
증식 억제활성(GI50, μM)
실시예 1 <10
실시예 2 <10
실시예 5 <10
실시예 6 <10
실시예 7 <10
실시예 8 <10
실시예 9 <10
실시예 13 <10
실시예 21 <10
실시예 22 <10
실시예 23 <10
실시예 24 <10
실시예 25 <10
실시예 26 <10
실시예 36 <10
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환 예를 들면, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
도면 1은 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아 (실시예 22 화합물)에 대한 A375P 세포주 저해활성을 도시한 그래프이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112009065814007-PAT00066
    상기 화학식 1에서,
    X는 N; 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 -NR4C(O)-; -C(O)NR5-; -NR4C(O)NR5-; 또는 -NR4S(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Ra는 수소원자이거나; 또는 R1과 결합되어 5 내지 7각의 고리를 형성할 수 있고,
    R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환 된 헤테로고리기가 치환된 C1-C6 알킬기; 또는 -C(O)R4 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    E는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기한 아릴, 헤테로아릴, 바이아릴 또는 헤테로고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; -CN; -NO2; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노 C1-C6 알킬기; -OR6; -O(CH2)nNR7R8 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR7R8; -NR6COR7; -NR5C(O)NR7R8; -C(O)R7; -C(O)OR7; -C(O)NR7R8; -C(O)NH(CH2)nNR7R8; -S(O)R7; -S(O)2R7; -S(O)2NR7R8; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR7R8은 R7 및 R8이 결합되어 있는 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 7각의 헤테로아릴 또는 헤테로고리기를 형성할 수 있으며, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 N; 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 L은 -NR4C(O)-; -C(O)NR5-; -NR4C(O)NR5-; 또는 -NR4S(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 Ra는 수소원자이거나; 또는 R1과 결합되어 5 내지 7각의 고리를 형성할 수 있고,
    상기 R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; C1-C6 알킬모폴리노기; 또는 -C(O)R4 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 E는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; 치환 또는 비치환된 옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 아이소옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 피라졸릴기; 치환 또는 비치환된 티아졸릴기; 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐기로 이루어진 군 으로부터 선택되며,
    상기한 치환된 페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노 C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; N-(C1-C6 알킬)피페리디닐옥시기; 모폴리노기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 치환된 페닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 N이고,
    상기 Y는 N; 또는 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 L은 -NHC(O)-; -NHC(O)NH-; 또는 -NHS(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 Ra는 수소원자이거나; 또는 Ra가 R1과 결합하여 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리를 형성할 수 있고,
    상기 R1은 수소원자; 메틸기; 에틸기; 사이클로프로필기; 모폴리노에틸기; 또는 -C(O)-사이클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자; 또는 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 E는 메틸기; 에틸기; 사이클로프로필기; 사이클로헥실기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; 치환 또는 비치환된 옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 아이소옥사졸릴기; 치환 또는 비치환된 피라졸릴기; 치환 또는 비치환된 티아졸릴기; 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기한 치환된 페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐기는 각각 독립적으로 수소원자; 클로로원자; 플루오로원자, 브로모원자; 메틸기; 트리플루오로메틸기; 시아노프로판-2-일기; 메톡시기; 메틸피페리디닐옥시기; 모폴리노기; 치환 또는 비치환된 페닐기; 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 치환된 페닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴기는 각각 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 N이고,
    상기 Y는 CRa이고,
    상기 L은 -NHC(O)-, 또는 -NHC(O)NH-이고,
    상기 Ra는 수소원자이거나; 또는 Ra가 R1과 결합하여 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리를 형성할 수 있고,
    상기 R1은 수소원자, 메틸기, 사이클로프로필기, 모폴리노에틸기, 또는 -C(O)-사이클로프로필기이고,
    상기 R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 메틸기이고,
    상기 E는 사이클헥실기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-클로로-4-트리플루오로페닐기, 3-트리플루오로-4-클로로페닐기, 3-모폴리노-5-트리플루오로페닐기, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로페닐기, 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐기, 또는 5-메틸아이소옥사졸-3-일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-사이클로헥실우레아;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2,5-디메틸퓨란-3-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-(4-클로로페닐)아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-5-브로모티오펜-2-카복스아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸벤젠설폰아마이드;
    1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-(3-(1-(6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(1-(6-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-(3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    N-(6-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    N-(6-(6-(3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    N-(6-(6-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    N-(6-(6-(3-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    4-클로로-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도;
    N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복시아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)벤즈아마이드;
    N-(4-(6-(3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    N-(6-(6-(5-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아; 또는
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 상기 청구항 1 내지 5항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, Src, EphA1, FGFR, Flt3, Itk, JAK2, Met, PDGFR, Plk, Ret, Syk, 또는 Trk 로부터 선택된 단백질 키나아제의 저해 기전을 통해 비정상 세포 성장으로 유발되는 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 비정상 세포 성장으로 유발되는 종양 질환이 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  9. 상기 청구항 1 내지 5항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 예방 및 치료제.
  10. 하기 화학식 2로 표시되는 니트로 화합물을 환원 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112009065814007-PAT00067
    상기 반응식에서, X, Y, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 아이소시아네이트 화합물, 카르복시산 화합물, 또는 설포닐클로라이드 화합물과 결합 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112009065814007-PAT00068
    상기 반응식에서, X, Y, R1, R2, R3, 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, L은 -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, 또는 -NHS(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    를 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 1,6-치환된 인돌 화합물의 제조방법.
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